CZ166893A3

CZ166893A3 - Pharmaceutical composition

Info

Publication number: CZ166893A3
Application number: CS931668A
Authority: CZ
Inventors: Ayuko Washington Odur
Original assignee: Radopath Ltd
Priority date: 1991-02-13
Filing date: 1992-02-13
Publication date: 1994-03-16
Also published as: ZA921037B; IS3814A; BR9205642A; GB2254554B; WO1992014454A1; TNSN92015A1; OA09535A; CN1064407A; HU9302347D0; NO932681D0; HUT65634A; GB9203084D0; DZ1559A1; FI933595A0; FI933595A7; IE920464A1; LTIP329A; EP0499467A3; SK87993A3; LT3197B

Description

171467/K3 'f: - i - rimceuzízku .< O ΓΓ. O O Z 1 C -i

Vynález se týká farmaceutické kompozice, zejména kompozice obsahující alespoň jeden chinon, a jejího použití při léčení r.emccí, zejména rakoviny a virových infekcí. ucsavacni sza-

Tradiční léčení rakoviny obvykle zahrnuje chirurgický zákrok, radioterapii, chemoterapii nebo kombinaci těchto léčebných postupů. I když jsou tyto postupy částo účinné při prodloužení pacientova života nebo někdy při vyléčení rakoviny, mají velmi dobře známé závažné vedlejší účinky. V poslední době byly vyvinuty alternativní přístupy k léčení některých typů rakovin. Jedna z takových technik, nazývaná imunoterapie, je určena k posílení vrozené schopnosti pacientova imunitního systému bojovat proti rakovině.

Zatímco se v posledních desetiletích významně zlepšily diagnostické a léčebné techniky, bylo zaznamenáno pouze velmi malé zlepšení celková doby přežití pacientů, a to zejména u těch pacientů s pevnými nárorv, kteří byli léčeni uvedenými orthodox-ními postupy. Kromě toho, jakkoliv se uvedené alternativní techniky, mezi které patří také uvedená imunoterapie,ukázaly slibnými, mohou takto vyvinuté postupy pomoci pouze omezenému počtu pacientů. I tyto alternativní postupy mají toxické vedlejší účinky nebc/a jsou složité a nákladné. V související mezinárodní patentové přihlášce PCT/G391/ 005 17, publikované pod číslem WO 9 1/1 5200 1 7. října 1991 a r.áro-kujici prioritu, mezi jinými, britské patentové přihlášky 91 03075.9 ze dne 13. února 1991, se popisuje a nárokuje použiti v terapii a profylaxi neoplasmů nebo virových infekcí u lidí a živočichů kcmoczice obsahující: jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce: X - ? ve kterém ? znamená trinitrofe.nylovou skupinu a X je zvolen z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, atom halogenu, sulio-skupinu, karboxylovou skupinu, metho-xyiovou skupinu a substituovanou nebo nesubstituovanou hydrazylovou skupinu obecného vzorce

Z

N

Y i ve kterém A znamená atom vodíku nebo nepárový elektron dusíkového atomu, Y znamená atom vodíku nebo organickou skupinu a Z znamená organickou skupinu nebo Y a Z tvoří společně s přilehlým dusíkovým atomem heterocyklus obsahující dusík, s výhradou, že když X znamená substituovanou nebo nesubstituovanou hydrazylovou skupinu, může být jedna ze skupin NO2 nahrazena sulío-skupincu, chincn, případně antrachinon mající glykosidový zbytek, výhodně kyselinu karminovou. V uvedené patentové přihlášce je rovněž popsáno a nároko- pcužití kompozice, obsahující antrachinonglykosid, případně kyselinu karminovou ve formě vodného roztoku o koncentraci 10 ^ až 10 ^ molu na litr, v terapii virových infekcí u lidí a 3 B) použití antrachinonglykosidu, případně kyseliny knrmincv v kompozici léčiva pro profylaxi nebo léčení virových infekcí.

Tato přihláška rovněž nárokuje prioritu z britské paneno vé přihlášky 91 03075.9, podané 13. února 1991 a je řízena na přístup k problému léčení rakoviny, který zahrnuje použití nízkých koncentrací snadno dostupných chi.ocncvých sloučenin, jakou je kyselina karminová (bud samotných nebe v kombinaci). Předmět zde popsaný a nárokovaný je původním předmětem patentové přih.iá ky 91 03075.9, který nebyl nárokován v národně udělených patent výše zmíněné mezinárodní přihlášky.

Podstata vynálezu en na pre.-c samy o sob . činidla v o v pedsta a vysoké cnmxy, v Předmět této patentové přihlášky je tedy zaic pivém a novém zjištění, že chinor.ové sloučeniny jscu účinné, mezi jinými, jako protirakovinná a antivirov případi, že jsou podávány v nízkých koncentracích a bez ohledu na pacientovu tělesnou hmotnost. Toxicita náklady, spojené s léčebnými postupy známého stavu t tomto případě odpadají. Předmětem vynálezu je tedy farmaceutická kompozice, její podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jeden chincn rozpuš těný nebo dispergovaný v kapalném ředidle nebo nosiči v končent ci asi 10 ^ mol/1 nebo v koncentraci ještě nižší. my působící prcci nemoci icí nízkých koncentrací žších alespoň jednoho ch zcela objasněny, předpek dnem nebe několika z ná- I když mechanismus nebo mechan například protináderový účinek, za pc asi 10 mol/1 nebo koncentrací ještě nonu podle vynálezu nejsou zatím jest dá. se', ze tento účinek je založen na sledujících jevů: a) oůsobení volných radikálů v tělesné buněčné struktuře z .. A _ hmující například přímý cytotoxický účinek vcinvch radnká jejich produktů, o) modulace imunitní no systému zahrnujícr naořík^a^ ^ -í . > ~ cytokinů a c) účinek na dodávku krve, například dodávku krve do nádoru. V kompozici podle vynálezu muže bvt chir.cn nebe alesrcň jeden chinon v oxidované nebo redukované formě a je jím vÝhcd.rě:

antrachinonglykosid, výhodněji kyselina karminevá, sl i mina obecného vzorce I

ve erém R-o namená skup

"CH,N sk·.

5

-CHÍNI^JCC^H nebo skupinu -CH^NH^, R-> znamená methylovou skupinu nebo skupinu -CO^H, znamená atom vodíku, aminovou skupinu nebo skupinu SO^X, ve kzeré X znamená atom vodíku, Na nebo X, a R^a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo hvdroxy-skupinu, chinhvdron vzorce II

nebo jeho derivát, vzorce lila jakým je 2,3,5,6,7,8-hexahydroxyr.af tcchinon 6

(lila) nebo 1,2,3,4,5,5,7,S-oktahydroxyantrachinon vzorce Illb

Z

OH o CH

OH C H (111 b ) Výhodné sloučeni nyzu Ccccidae a suma y obecného vzorce I mohou být izcvany následujícím způsobem izolovány

ky", slina lakaová D vzorce IV

kyseliny lakacvé obecného vzorce V (IV)

lakaové kvselinv: kyselina lakacvá A: R = CH.NHAc i kyselina lakacvá 3 : R = CH2OH kyselina lakacvá C: R = CH(NE2)CO kyselina lakacvá Ξ : R = ch2nh2, kyselina kermesová vzorce v”

Me O ch

.<yse_ ma karmincvá vzorce VII 8

'Me' O OH

ΌΗ

Kyselina ceroalbolinová vzorce VIII

(Vili)

“-ytnrolakin vzorce IX

Cw

a deoxyerythrolakin vzorce X (IX) 9

OH (x) l_J-

Vynález tedy obecně zahrnuje polyhydroxylované chi nonv, která jsou schopné redoxní cyklizace a která snad také působí jedním nebo několika výše uvedenými mechanismy, například iniciu-í a šíří řetězová reakce volných radikálů v hostitelově těle při výše definovaných koncentracích. Výhodně kompozice podle vynálezu obsahuje pouze jeden chinon jako jedinou účinnou látku nebo alespoň jeden chinon. Výhodněji tato kompozice obsahuje jako účinou látku alespoň dva chino· ny. Výhodně jsou rovněž účinné látky, například chinony, přítomné v alespoň přibližně stejných množstvích.

Obzvláště výhodnou kompozicí podle vynálezu je kompozice obsahující kyselinu karminovou, chinhydron a/nebo tetrahydroxych-ncn. Výhodněji taková kompozice obsahuje přibližně stáj t.c vi kyseliny karminová, chinhydronu a tetrahydroxychincr.. V kompozici podle vynálezu by účinná chi.nor.cvá sloučenina nebe každá z chi.nonových sloučenin měla být přítomna v určitě nízké koncentraci, při které dochází k reakcím volných radikálů vvch končen a.ice mcr.ou probíhat pri koncentracích od 10 1 mcl/1 a korr.ee:·: r\ podle vynálezu musí tedy používat aléspoň jeden chinon v kon;·,·.> traci asi 10 ^ mol/1 nebo v koncentraci ještě nižší. Při tak..·-tracích může účinný chinon nebo množina účinných c.ni· kt e re š n é n jsou í klad hemicky nonú iniciovat endogenní reakce volních radikálů v z hostiteli. Takové reakce selektivně zabíjejí buňky, rakovinovými buňkami, nebo které jsou jinak nemocné, na napadené viry nebo jinými mikroby nebo dokonce napadené například antioxidanty.

Koncentrace každého chmonu se pohybuje výhodné cd asi 10 -18 , -3 -1 ϊ, do asi 10 mol/litr, výhodněji od asi 10 do asi 10 " mel/li a nejvýhodněji od asi 10 0 do asi 10 °mol/iitr. vynálezu ý farma-mohou aras í- Ředidlem nebo nosičem může být v kompozici podle libovolné farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo libcvoln ceuticky přijatelný nosič. Tato ředidla nebo tyto nosiče tudíž zahrnovat vodu, polyethylenglykol, olej, například devý olej, nebo tekutý parafín. Výhodně je ředidlem nebo nosičem dvakrát nebo třikrát destilovaná deionizovaná voda nebo polyethylenglykol v případě, že je žádoucí pomalejší uvolňování účinné látky. I když je dvakrát nebo třikrát destilovaná veda výhodnou kapalinou pro přípra vu roztoku nebo suspenze účinné látky, mohou být stejně dobře použity i další ředidla nebo nosiče, jakými jsou roztek dimethyl sulfoxidu ve vodě, arašídový olej, olivový olej, rostlinný olej nebo kukuřicový olej.

Vynález rovněž z jeden chinon rozpuštěný jatelném kapalném prostř mcl/litr pro použití při a ostatních živočichu. 10 ahrnuje kompozici obsahující alespoň nebo dispergovaný ve farmaceuticky př edí v koncentraci cd asi 10 ^ do asi terapii nebc croíylaxi nemocí u lidí ér.a oererá' r.ě ntramuskulárně. oavkovem režimu -13' , ,, -. mci/xg : = .-53- iž byle uvedeno,

Kompozice podle vynálezu může být pccáv nebo parenterálr.ě, například subkutár.r.ě nebo i Účinné sloučeniny mohou být typicky použity v od asi 10 mol/kg tělesné hmotnosti do asi 10 né hmotnosti, i když jejich účinek není, jak j

- 12 - ve kterém R znamená skupinu CCOH (kyselina karmincvá) r.ebo jinou organickou nebo anorganickou funkční skuoinu, jakou je νΗ3, S03 /X, H, Na/, a C-giykosidem je libovolný cukerný zbvtek. Namísto anthrachinonu může být případné be.nzochinon (jediný kruh) nebo naftochinon (dvojitý kruh). I když zde není snaha vázat se na nějaký přesný mechanismus, předpokládá se, že výše uvedené účinné sloučeniny oůsobí tak, že iniciuji a širr mechanismus volných radikálů, při kterém se produkují účinné chemické látky, které selektivně atakují buněčné struktury. V Cancer Research 36 (1978), 1745 až 1750 autoři Bachur a kol. popisuji možný mechanismus volných radikálů v souvislosti se známými biologickými účinky protirakovinových léčiv obsahujících chinony. Uvádí se zde, že tyto účinné látky mohou generovat kvslík-dependentní volné radikály, jakými jsou peroxide vá nebo hydroxylové radikály. V případě vynálezu je možné, že vyit zmíněné sloučeniny slouží jako katalyzátory pro redoxr.ě cv-k --ační mechanismus, který kontinuálně generuje volné radikály, jacvmi jsou peroxidové radikály. Tyto volné radikály nebo jejich vedlejší produkty mohou selektivně působit při destrukci rakovinových buněk nebo eliminaci účinku virů a podobně. Alternativně může být relevantní nebo dominantní jeden nebo několik dalších výše uvedených mechanismů.

Kyselina karminová byla použita v laboratoři pro barevné zn cení nukleových kyselin a její účinek na DNA je zajímavým způsobem inhibován, mezi jinými, také skavenžry volných radikálů (Lowr. a kol·/ 3iocrganic Chem. 8 (1979), 17 až 24.

Typickou jednotkovou dávkou kompozice podle vynálezu ve forma roztoku nebo suspenze je výhodně dávka asi 2 ml. Nicméně může být použita i jednotková dávka z rozmezí od asi 2,0 až asi 5,0 ml, která je obzvláště vhodná v případě, kdy je tato kcmcozice podávána injekcí. Jestliže je kompozice podle vynálezu podávána oerorálna, potom může být použito perorálnš přijatelné ředidlo, jakým je veda, za účelem převedení dávky do pitné formy, tj. upra- -13- vením objemu kompozice na asi ICO mi.

Tyto dávky mohou zřejmě být v podstatě nezávislé na tělesné hmotnosti hostitelského živočicha, přičemž se typicky podávají, například injekcí asi třikrát týdně a to doby, kdy nádor 2ni z í. Potom mohou být a to perorálr.ě a nejvý še čtyřikrát den r θ V rámci dalšího znaku vynálezu může být mechanismus řetězové reakce volných radikálů posílen podáním železa nebo libovolného jiného přechodového kovu, zejména mědi. Dalším použitelným katalyzátorem mechanismu volných radikálů je (v nízké koncentraci) polynenasycená mastná kyselina,která jevolnou karboxylovou kyselinou s dlouhým řetězcem obvykle obsaženou v lipidech.

Obecně se ukazuje, že kyselina karmincvá stimuluje ve výše uvedených terapeuticky účinných koncentracích imunitní systém. Kromě toho kyselina karmir.ová a další chinony mohou být použity v uvedených koncentracích společně se sloučeninou, která byla definována v mezinárodní patentové přihlášce PCT/G391/00517, tj. s alespoň jednou sloučeninou obecného vzorce X - P , ve které ? znamená trinitrcfenylovcu skupinu a X je zvolen z množiny zahrnující hydroxy-skupinu, aminovou skuoinu, atom ha-lcge.nu, sulio-skupinu, karboxylovou skupinu, skupinu OCH^ nebo substituovanou nebo nesubszitucvancu hycrazylovcu skupinu vzor- známena

ve kterem A znamená atom vodíku nebo nepárový elektron dusíkového atomu, i znamená atom vodíku nebo oroanickcu skuoinu a Z

- 14 - organickou skupinu nebo Y a Z společně s přilehlým i.:si -lovým atomem tvoří heterocyklus obsahující dusík, s výhradou spočívající v tom, že když X znamená substituovanou nebo nesubsti-tuovanou hydrazylovou skupinu, potom jedna ze skupin může být nahrazena sulfo-skupinou, přičemž každá z uvedených sloučenin je přítomna v koncentraci asi 10 ^ mol/iitr nebo v koncentraci ještě nižší.

Kompozice podle vynálezu a jejich použití budou jící části popisu blíže objasněny konkrétními příklady, která ma jí pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Příkladv orovedení vvnálezu Př 'klad 1 Připraví se kompozice pro použití při léčení AIDS mající následující složení: kyselina karminová a dvakrát destilovaná deicnizovaná voda v množství nezbytném k dosažení koncentrace účinné látky 10 °mol/l Příklad 2 Při zkušební studí i byl třicetisedmilet kován jako HIV-pozitivní standardním testem EL šetře; ní v listopadu 1990 05.CÍ,^n,1“ ά f slizn. í raf pásovým oparem levého íaciálního r.er s pcserzením levé orbitální oblasti, zzrdiými cervikálními lymfazickými uzlinami a zvětšenými játry a slezinou. Potom byl rento oacienz léčen kyselinou kaminc/cu, obsaženou· v kompozici pcdle příkladu 1, za použití subkutánních injekcí. Po debu péci dnů pacient dě ;esti dnech zauz· lával vždy jednu 1,0 ml injekci denně. X ·. f Λ opakován stejný pětidenní cyklus (jedna injekce denně po co dobu pěti dnu). Po čtyřech cyklech (20 injekcí) byl pacient v dobrém všeobecném stavu. Již nebyl anemický a aftozní zánět ústní dutiny, ztvrdnutí cervikálních lymfatickýcn uzlin a inřekc pásového oparu odezněly. Slezina a játra byly normální a pacient přibral na hmotnosti. Došlo k významnému vzrůstu počtu bílých krvinek z 2000 buněk/mm ^ na 12 400 buněk/mm ^ při odpovídajícím zvýšení hemoglobinu (Hb) z 11,8 na 14,7 gramu na decilitr. 3

Byla připravena kompozice pro použití při léčení rakoviny mající následující složení: kyselina karminová a třikrát destilovaná deionizovaná voda v množství nezbytném k dosažení koncentrace 10 1^ mol/litr účinná látky. Příklad 4

Myši BDFI byly implantovány murinní lymfonická buňky P333 Mvsi byla subkutánnš podána jedna injekce 5 ml kompozice z příkladu 3. ?o uplynutí časové periody šesti měsíců byla myš ještě živa. Příklad 5 Šestatřicetiletá žena v domácnosti (AB) byla zdravá až co srpna roku 1991, kdy si všimla zvětšení lymfatickýcn uzlin na krku doprovázeného intraabdominálními vměstky. V této dccě provedené klinická vyšetření potvrdilo všeobecné zvětšení lym-fetických uzlin a zvětšenou slezinu a játra. Slezina a játra byla 3 cm, resp. 4 cm pod žeberním okrajem. Kistologické a CT-skanovací vyšetření potvrdilo diagnózu: lymfom nízkého stupně'· zasahující lymíatické uzliny, slezinu, játra a kostní. Pacientka odmítla chemoterapii. Byla jí proto nasazena kombinace kvselinv

- 16 - karminové, chinhydronu a tetrahydroxychinonu. V podávané formulaci byly uvedené tři účinné látky smíšeny ve stejných množstvích ve sterilní deionizovaná vodě v koncentraci 10 . Pacientka do stala 2 ml této formulace subkutánními injekcemi za použtzí čis-sté sterilní skleněné injekční stříkačky , přičemž tyto injekce byly aplikované první, třetí, pátý a sedmý den. Pacientka potom přešla na udržovací perorální terapii, při které jí byla podávána stejná formulace po dobu tří měsíců. V průběhu této perorální terapie přijala 100 ml výše uvedené formulace čtyřikrát cenně na plný žaludek (po jídle). K odezvě došlo bezprostředně a na konci třetího měsíce léčení byla u pacientky konstatována úplná klinická remise. V době, kdy byla psána tato zpráva (únor 1992), těšila se pacientka stále dobrému zdraví. Příklad 6 Šedesátpět let stará žena (GJ) s progresivním metastatic-kým maligním melanomem zasahujícím pravou čichovou dutinu a horní čelistní dutinu a četné oblasti kůže byla od 22. října 1991 léčena podle protokolu uvedeného v příkladu 5 potom, co se u ní nedostavila odezva na radioterapii a chemoterapii. V době vypracování této zprávy, tj. šest týdnů cd zapečetí uvedené terapie, u ní byla pozorována pozoruhodná odezva na tuto terapii. Všechny periferní násobné kožní léze zcela zmizely (nejvěcší měla rozměry 4,5 x 4,5 cm) a onemocnění dutin se hejí. Ctoky a zarudnutí zcela zmizelo. Pacientka dělá stále pokroky. Příklad 7 n o u ím Čtyřicetšest let stará žena (RB) s metastatickcu rakc děložr.ího hrdla stupně zahrnujícím levou ledví obratlích. Počínaje 22. 4 trpěla extensivním pánevním or.emcc nu a sekundárními depozity na bedern prosincem 1991 bvla léčena podle-pr kolu moci véna viční uvedeného šest týdnů jakékoliv velikost. v příkladu 5. Při opětovném vyhodnocení stavu po zapečetí léčení bylo konstatováno, že je bolesti, přičemž nádor na děicžním hrdle měl Pacientka pokračuje v uzdravování r.e- zba- pcio- bez komclikací.

- 17 - Příklad 8

Dvacetsedm let stará žena (VW) byla v roce 193 9 d i. i n · - ·-. šikována standardním testem ELISA, přičemž u ní byle zjištěno v;>nemocnění AIDS. 10 října 1991 byla přijata k nespita!izaci a ·, is-tentní horečkou, chronickým průjmem, silným kašlem, těžkým 2'zazním zánětem ústní dutiny a velkým úbytkem hmotnosti. Klinické vyšetření vedlo k závěru, že jde o velmi trpícího pacienta, ktav byl těžce anemický a trpěl obecným zvětšením iymíatických uzlin. Žena byla oslabená a trpěla těžkým aftózr.ím zánětem dutiny ústní doprovázeným krvácejícími boláky po celých ústech. Krevní test provedený v téže době potvrdil ar.emii: Ξ3 6,5c?í (normálně v rozmezí od 14,5 do 17,50 g%) a nízká hladina bílých krvinek 29 0 0/τωη'* (normálně v rozmezí 4 500 až 5 300/mm^). Počínaje 12 října 1991 bylo u této ženy zahájeno léčení podle protokolu uvedeného v příkladu 5. Když byla pacientka po osmi týdnech opětovně podrobeno prohlídce, všechny chorobné symtomy zmizely a přibrala na hmot” nosti. Byla mírně anemická, ale neměla zvětšení Ivmřetických uzlin ani aftózní zánět ústní dutiny. Měla Hb 13,2 c% a ocčst bílvch krvinek 4800/mm^. Pacientka stále pokračuje v uzdravování.

Claims

P A T E N T O V 1. Farmaceutická kompozic: obsahuje alespoň jeden chir.cn palném ředidle nebo nosiči v .· koncentraci ještě nižší. y z n a o e Γ. έ r ' -r / 2 e usněny nebe C Í Ξ CSrjCVSr. V v ka .utrácí asi IQ-3 mcl/litr nebo
2. .Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že alespoň jedním chir.or.em je anthrachincnclykcsid nebo sloučenina obecného vzorce

tersni R. 1 znamena atom »n O hyd rcxy-skupir.u yuex, napra.<_a: VZ C c s Cř., z* r / _Γ\ \_/ í~ - tfc kterém P- znamená skupinu -CH^NEAc, skupinu -CH-,CE, skupinu II -CHÍNH^JCO-H nebo skupinu -Cl^Ní^, ^2 znamená methylovou skupinu nebo skupinu -CC^H, R^ znamená atom vodíku, skupinu -CC^H, skupinu -NH2 nebo skupinu -SO^X, ve které X znamená H, Na nebo K, a R^ a Rg, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo hydroxy-skupinu.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 2, vyznačená tím, že alespoň jedním cninonem je kyselina karmincvá, kyselin iakacvá A, 3, C, D nebo E, kyselina kermesová, kyselina ceroalbol nová, erythrolakin nebo deoxyerythrolakin, chinhydron vzorce o

OH

CH 0 tetrahydroxychinon vzorce H? v

OH

nebo jeho derivát, jakým je 2,3,5,6,?,8-hexahydroxynaítcchincn vzorce III

r.-:óc 1 , 2,3,4,5,6,7,8-oktahydroxyanthrachinon vzorce Illb
4. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejí- cích nároků, v y z n a č e n á t í m , že obsahuje alespoň dva c/incnv. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačená tím, že / jsou přítomné v přibližně stejných množstvích. o . cen·. t a/nebo tatr přibližně s ceutická kompozice podle nároku 4 nebo 5, v v z n a-í m , že obsahuje kyselinu karminovou, cninhydron hydroxychinor., přičemž výhodně kompozice obsahuje ejná množství kyseliny karminové, chinhydro.nu a netra- IV hydroxychinonu.
7. Farmaceutická kompozice podle některého z přeccházejících nároků, vyznačená tím, že koncentrace každého chi-nonu činí asi 10 až asi 10 mol/litr, výhodně asi 10 až asi 10 ^ 3 mol/litr.
8. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejí cích nároků, vyznačená tím, že ředidlo nebo nosič obsahují vodu, polyethylenglvkol, olej, jakým je arašídový ole' nebo tekutý parafín,„výhodně dvakrát nebo třikrát destilovanou deionizovanou vodu.
9. Farmaceutická kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že má formu jednotkové dávky, která obsahuje asi 2 až asi 5 ml, výhodně asi 2 ml, kompozice.
10. Farmaceutická kompozice obsahující alespoň jeden chincn rozouštěný nebo dispergovaný ve farmaceuticky přijatelném kapal-ném prostředí v koncentraci cd asi 10 do asi 10 mol/litr pro použití v terapii nebo profylaxi nemocí lidí a ostatních živočichů.
11. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 9 pro použití v terapii nebo profylaxi nemocí lidí a ostatních živočichů.
12. Farmaceutická kompozice podle nároku 10 nebo nároku 11 oro' oeroráiní nebo oarer.terální ooužití. 13. Farmaceutická komDOzice oodle některého z predchacejmch v nároků oro ccuzi11 oři lec*3r*i rakovin'/ ·ζ^οο cri iác^ri infekcí, zejména AIDS. 14 Farmaceutická kompozice podle některého nároků, vyznačená t í m , že zahrnuje lik sloučenin obecného vzorce předeháce jednu nebo í c í c h něko- X - ? ve kterém ? znamená trinitrofe.nylovou skupinu a X je zvolen z množiny zahrnující OK, NF^, atom halogenu, sulřc-skupinu, karboxy-lovou skupinu, OCK^ nebo substituovanou nebo nesubstituovancu hy-drazvlovou skuoinu obecného vzorce Z - N - N -1 í Y A ve kterém A znamená atom vodíku nebo nepárový elektron dusíkového atomu, Y znamená atom vodíku nebo organickou skupinu a Z znamená organickou skupinu nebo Y a Z společně s přilehlým dusíkovým atomem tvoří he-erocyklus obsahující dusík, s výhradou spočívající v tom, že když X znamená substituovanou nebo nesubsti-tuovar.ou hydrazylovou skupinu, potom jedna ze skupin N0? může být nahrazena suiřc-skupincu, přičemž každá ze sloučenin je přítomna v koncentraci asi 10 ^ mcl/litr nebo v koncentraci ješce nižší.
15. Použití kompozice pcdle oro vvrobu léčiva. renc z oreccnazejic naro.su

(I)

i I c OH (a) (II)