SK6722003A3 - Physical mixtures and inclusion complexes comprising torasemide and cyclodextrins or cyclodextrin derivatives, method of producing thereof and pharmaceutical compositions comprising the same - Google Patents

Physical mixtures and inclusion complexes comprising torasemide and cyclodextrins or cyclodextrin derivatives, method of producing thereof and pharmaceutical compositions comprising the same Download PDF

Info

Publication number
SK6722003A3
SK6722003A3 SK672-2003A SK6722003A SK6722003A3 SK 6722003 A3 SK6722003 A3 SK 6722003A3 SK 6722003 A SK6722003 A SK 6722003A SK 6722003 A3 SK6722003 A3 SK 6722003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cyclodextrin
torasemide
inclusion complexes
derivatives
cyclodextrins
Prior art date
Application number
SK672-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Miljenko Dumic
Darko Filic
Bozena Klepic
Aleksandar Danilovski
Marija Tudja
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of SK6722003A3 publication Critical patent/SK6722003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Fyzikálne zmesi a inklúzne komplexy obsahujúce torasemid a cyklodextriny alebo cyklodextrínové deriváty, spôsoby ich výroby a farmaceutické formy ich obsahujúce
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka fyzikálnych zmesí a inklúzných komplexov, ktoré obsahujú torasemid, tj. N-(1-metyletylaminokarbonyl)-4-(3-metylfenylamino)-3pyridylsulfonamid, a cyklodextriny alebo cyklodextrínové deriváty, spôsobu ich výroby a farmaceutických foriem, ktoré obsahujú tieto fyzikálne alebo inklúzne zmesi. Uvedené zmesi a farmaceutické formy sa používajú ako diuretické činidlo a ako činidlá na predchádzanie poškodenia srdca alebo poškodenia srdcového tkaniva.
Doterajší stav techniky
Torasemid je nové účinné diuretikum v skupine takzvaných kľučkových diuretík, ktoré sú opísané v príklade 71 SRN patente č. 25 25 025. Štruktúrne je celkom odlišný od diuretík rovnakej skupiny, ako je furosemid, bumetanid a azosemid. Okrem diuretických vlastností má tiež antihypertenzitivne vlastnosti.
Ako diuretikum Henlovej kľučky je zaujímavý ako činidlo na predchádzanie poškodenia srdca alebo poškodenia srdcového tkaniva spôsobených metabolickými alebo iónovými abnormalitami súvisiacimi s ischémiou, pri liečení trombózy, angíny pektoris, astmy, hypertenzie, nefroedému, pľúcneho edému, primárneho a sekundárneho aldosteronizmu, Batterovho syndrómu, nádorov, glaukómu, zníženia vnútroočného tlaku, akútnej alebo chronickej bronchitídy, pri liečení cerebrálneho edému spôsobeného úrazom, ischémiou, otrasom mozgu, metastázami alebo epileptickými záchvatmi a pri liečení nosných infekcií spôsobených alergénmi.
Je dobre známe, že torasemid môže existovať v štyroch kryštálových modifikáciách, polymorfnej forme I [Acta Cryst. 1978, B34, 1304 až 1310 ], II [Acta Cryst. 1978, B34, 2659 až 2662 ], III (spis PCT/WO 00/20395) a V (Chorvátska patentová prihláška č. P 20000328A) a v jednej amorfnej modifikácii (Chorvátska patentová prihláška č. P 20000162A).
Modifikácie torasemidu (polymorfnej formy I až V) sú veľmi hydrofóbne a sú prakticky nerozpustné vo vode. Veľmi zlá rozpustnosť vo vode a zmáčanlivosť torasemidu predstavuje problém pri príprave farmaceutických prípravkov s dobrou rozpustnosťou a s jednotnou biologickou dostupnosťou.
Problém zvýšenia rýchlosti rozpustenia účinných látok, ktoré sú zle rozpustné vo vode, existuje v mnohých oblastiach, od fytofarmaceutických látok až k pesticídom, a všeobecne vo všetkých tých oblastiach, kde sa biologicky aktívne látky používajú.
Rýchlosť rozpustenia je daná fyzikálno-chemickými vlastnosťami účinnej látky a najmä jej rozpustnosti vo vode. Rýchlosť rozpustenia účinnej látky je teda obmedzujúcim faktorom v procese adsorpcie a v terapeutickej účinnosti látky. Ďalej potom tiež dezintegračné produkty účinnej látky, ktoré sa vytvoria vo farmaceutických prípravkoch, môžu spôsobovať rôzne vedľajšie účinky. Zvýšená rozpustnosť a stabilita, dosiahnutá prípravou vhodného prípravku, vedie k zvýšenej účinnosti účinnej látky. Vo farmaceutickom priemysle zvýšenie rýchlosti rozpustenia a stability zle rozpustných účinných látok bola riešená rozmanitými spôsobmi, napr. mikronizáciou, prípravou amorfných látok, klatrátov, chemickými modifikáciami, úpravou pH a veľmi často prípravou pevných prostriedkov účinnej látky a fyziologicky vhodných prísad, ktoré umožňujú žiaducu fyzikálno-chemickú transformáciu účinnej látky, tj. zlepšenie rýchlosti rozpustenia a zmáčanlivosti účinnej látky. Ako fyziologicky účinné prísady sa tu zvyčajne používa napr. polyvinylpyrolidón, karboxymetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a stále častejšie cyklodextríny, komerčne dostupné cyklické oligosacharidy pozostávajúce zo 6, 7 a 8 napojených glukopyranózových jednotiek (α-,β- a γ-cyklodextrinov a ich derivátov).
Pevné prostriedky účinnej látky/fyziologicky účinnej prísady sa môžu vyrábať zmiešaním, mletím, zrážaním, odparovaním, lyofilizáciou, sušením, rozprašovaním a tavením.
Vlastnosti cyklodextrínov sú dobre známe a boli podrobne opísané v súhrnných článkoch v časopisoch [Szejtli J.: Cyclodextrín Technology 1988, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht; Szejtli J.: Cyclodextríns in drug formulations: Part I,
Pharm. Techn. Int. 1991, 3, 15 až 22; Szejtli J,: Cyclodextrins in drug formulations:
Part II, Pharm. Techn. Int. 1991, 3(3), 16 až 24; T. Loftson: Pharmaceutical
Application of β-Cyclodextrín, Pharm. Techn. Eur. 1999, 11, 20; W. Saenger:
Cyclodextrín Inclusion Compounds in Research and Industry, Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. 1980, 19, 344.].
Cyklodextriny sú charakteristické tvarom ich molekuly vo forme valca. Vo vnútri valca je intramolekulárna dutina, ktoré je hydrofóbna, zatiaľ čo vonkajší povrch je hydrofilný. Hydrofóbny charakter intramolekulámej kavity umožňuje to, že ďalšie molekuly alebo časti molekúl, známe ako molekuly hosta, prenikajú do hostiteľskej molekuly, čím vytvoria inklúzne komplexy.
Inklúzny komplex môže byť stabilizovaný viacerými silami, medzi ktoré patrí tiež Van der Waalsove príťažlivé sily a vodíkové väzby. Inklúzne komplexovanie zodpovedajúcich molekúl hosta cyklodextrínmi môže viesť k mnohým fyzikálnochemickým zmenám vlastností molekuly hosta. Mení sa teplota topenia, IČ spektrum a rontgenové spektrá komplexu sú relatívne odlišné od spektier čistej molekuly hosta alebo od jednoduchej zmesi (nekomplexovanej) zmesi molekuly hostiteľa a molekuly hosta, Pomocou cyklodextrinového inklúzneho komplexu sa vo vode nerozpustné molekuly „hosta stávajú rozpustnejšie. V mnohých prípadoch sa chemicky nestabilné zlúčeniny inklúznym komplexovaním stabilizujú. Uvedené zmeny fyzikálno-chemických vlastnosti molekuly hosta pochádzajúce od inklúzneho komplexovania s cyklodextrínmi predstavujú dôkaz, že cyklodextrinový inklúzny komplex predstavuje jedinečnú formu pevného stavu molekuly hostiteľa.
Aj keď bolo vo veľkom počte zle rozpustných farmaceutický účinných látok pozorované, že príprava pevných prostriedkov účinná látka/fyziologicky vhodná prísada prospieva ku zvýšenej rýchlosti rozpustenia, nedá sa to brať ako pravidlo. Konkrétne - u každej účinnej látky a každej fyziologicky vhodnej prísady musí byť zistené, ktorý spôsob prípravy, ktorá fyziologicky vhodná prísada a aký molárny pomer účinnej látky/fyziologicky vhodná prísada, aké rozpúšťadlo, aký čas, aká teplota prípravy atď., poskytnú taký pevný prostriedok, ktorý bude mať žiadanú rýchlosť rozpustenia účinnej látky.
Pevné prostriedky cyklodextrínu s rôznymi farmaceutický zaujímavými účinnými látkami sú známe z patentov a rovnako z literatúry. Niekoľko prípadov je tu ďalej uvedených.
M. I. La Rotonda a spol. porovnávali pevné prostriedky nesteroidného protizápalového liečiva nimesulidu a β-cyklodextrínu (v molárnom pomere 1:1), pripravené fyzikálnym zmiešaním, odparením, lyofilizáciou, sušením rozprašovaním a miešaním, a opísali, že rýchlosť rozpustenia závisí od fyzikálno-chemických vlastností každého pevného prostriedku. Pri porovnaní s nimesulidom samotným bolo rozpúšťanie nimesulidu z pevných prostriedkov významne urýchlené a pevné prostriedky získané lyofilizáciou a sušením rozprašovaním dokázali, že ide o formy s najrýchlejším rozpúšťaním nimesulidu [S. T. P. Pharma. Sci. 2000, 10,157.].
P. R. Vavia a spol. porovnávali tiež pevné prostriedky nimesulidu s β-cyklodextrínom a ΗΡ-β-cyklodextrínom v molárnom pomere 1:1 (fyzikálne zmesi a lyofilizáty). Ako autori uvádzali, na rozdiel od fyzikálnych zmesí inklúzne komplexy pripravené lyofilizáciou zvyšovali rozpustenie nimesulidu a najmä inklúznym komplexom nimesulid/HP^-cyklodextrín bolo dosiahnuté významne vyššieho rozpustenia [Drug Develop. Ind. Pharm. 1999, 25, 543.].
J. R. Mayano a spol. pripravili fyzikálnym zmiešaním, sušením, rozprašovaním a hnetením pevné prostriedky liečiva oxazepamu s β-cyklodextrinom v molárnych pomeroch 1:1 a 1:2. Všetky pevné prostriedky zrýchľovali rozpustenie oxazepamu v porovnaní s oxazepamom samotným. V prípade fyzikálnych zmesi oba moláme pomery oxazepamu s β-cyklodextrínom vykazovali rovnaký vplyv na rozpustenie oxazepamu, zatiaľ čo pevné prostriedky pripravené hnetením a sušením rozprašovaním pri molárnom pomere 1:2 značne zvyšovali rozpustenie oxazepamu v porovnaní s tými, ktoré mali molámy pomer 1:1 [Int. J. Pharm. 1995, 114, 95.].
Ďalej potom M. Guyot a spol. pripravili fyzikálne zmesi a inklúzne komplexy liečiva norfloxacinu a β-cyklodextrínu a ΗΡ-β-cyklodextrínu v molárnych pomeroch 1:1 a 1:2. Fyzikálne zmesi, rovnaké ako inklúzne komplexy, významne zvýšili rozpustenia pri porovnaní s norfloxacinom samotným. Nebol zaznamenaný žiadny vplyv molárnych pomerov na rozpustenie [Int. J. Pharm. 1995, 123, 53.].
Okrem toho M. Pedersen a spol. uviedli, že fyzikálne zmesi antimikotického mikonazolu a β-cyklodextrínu v molárnom pomere 1:2 vykazujú rýchlejšie rozpustenie v porovnaní s inklúznym komplexom s β-cyklodextrínom [Drug. Develop.
Ind. Pharm. 1999,25,1241.].
V USA patente č. 5 849 329 autori chránia spôsob výroby farmaceutických prostriedkov s regulovaným rozpustením, ktoré boli vyrobené rozomletím alebo zmiešaním za sucha účinných látok s tiež α-, β-, y- a ΗΡ-β-cyklodextrínmi a ich derivátmi. Ako účinné látky boli uvedené naftazon, terfenadin, karbamazepin, glicazid, glibenclamid, bifonazol a tiež nifedipin, diazepam a ketoprofén.
V USA patente č. 5 449 521 autori chránia farmaceutické prostriedky obsahujúce ako účinnú látku griseofulvin, piroxikam, diacerein, diltiazem, acetát megestrolu, nifedipin, nicergolin, ketoprofén, naproxén, diclofenac, ibuprofén, lorazepam a oxazepam, a zosieťovaný polymémy cyklodextrín. Citované farmaceutické prostriedky boli pripravené rozomletím účinnej látky a vhodnej prísady v mlynoch nasýtených parami rozpúšťadla alebo zmesou rozpúšťadiel.
Okrem toho v USA patente č. 5 010 064 autori chránia inklúzny komplex dipyrimidolu a β-cyklodextrínu (molárny pomer od 1:1 do 1:12), zatiaľ čo v USA patente č. 5 019 563 komplex sodnej soli ibuprofénu a β-cyklodextrínu (molárny pomer 1:0,2 až 1:0,75).
Ďalej potom v USA patente č. 5 674 854 autori opisujú a chránia prípravu inklúzneho komplexu farmaceutický vhodných solí diclofenacu a β-cyklodextrínu (molárny pomer 1:1) a v USA patente č. 5744 165 autori chránia inklúzne komplexy solí alkalického kovu a solí kovov alkalických zemín nimesulidu s α-, β-, a ycyklodextrínmi a ich derivátmi.
V patentovom spise WO 93/00097 autori nárokujú vhodné farmaceutické prípravky obsahujúce torasemid alebo jeho soli a prísady, ako je hydroxypropylcelulóza, polyvinylpyrolidón, sodná soľ kroskarmelózy, krospovidon, vápenatá soľ karboxymetylcelulózy, nízko susbtituovaná hydroxypropylcelulóza, modifikovaný škrob atď.
Cyklodetxríny nie sú v tomto patente citované.
Pri našom ďalšom výskume v oblasti torasemidu bolo prekvapujúco zistené, že fyzikálne zmesi modifikácií I až V torasemidu s cyklodextrinmi alebo cyklodextrínovými derivátmi sa vyznačujú rýchlejším rozpúšťaním torasemidu. Ďalej bolo prekvapivo zistené, že inklúzne komplexy modifikácií I až V torasemidu s cyklodextrinmi alebo cyklodextrínovými derivátmi sa vyznačujú rýchlejším rozpustením torasemidu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa prednostne týka fyziologicky vhodných fyzikálnych zmesí modifikácií I, II, III, IV alebo V torasemidu s cyklodextrinmi alebo cyklodextrínovými derivátmi alebo akýchkoľvek zmesí modifikácií I, II, III, IV a V torasemidu a cyklodextrínov alebo cyklodextrínových derivátov.
Cyklodextrínové deriváty vo fyzikálnych zmesiach sú α-, β- a γ-cyklodextrínmi a ich derivátmi. Vhodné deriváty α-, β- a γ-cyklodextrínov sú ich étery a zmesové étery, ktoré majú jednu alebo viac skupín anhydroglukózových častí cyklodextrínov substituovaných alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou metylom, etylom alebo izopropylom, hydroxyalkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou hydroxyetylom, hydroxypropylom alebo hydroxybutylom, karboxyalkylom s alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou karboxymetylom alebo karboxyetylom, alkylkarbonylom s alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou acetylom, alkoxykarbonylalkylom s alkoxyskupinou a alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo karboxyalkoxyalkylom s alkoxyskupinou a alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou karboxymetoxypropylom alebo karboxyetoxypropylom, alebo alkoxykarbonyloxyalkylom s alkoxyskupinou a alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou 2-acetoxypropylom. Zvlášť dôležité cyklodextríny alebo ich deriváty sú vybrané z α-, β- a γ-cyklodextrínov, 2-hydroxy-propyl-a-cyklodextrínu, 2hydroxypropyl^-cyklodextrinu, 2-hydroxypropyl-y-cyklodextrínu, 2-hydroxyetyl-3cyklodextrínu, 2-hydroxyetyl-y-cyklodextrínu, 2,6-dimetyl-3-cyklodextrínu a (2karboxymetoxy)-propyl- β -cyklodextrínu.
. Ί
Vo fyzikálnych zmesiach podľa predloženého vynálezu molárny pomer modifikácií I až V torasemidu k cyklodextrínom alebo cyklodextrínovým derivátom môže byť všeobecne v rozmedzí od 1,0:1 do 1:5.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu výroby hore uvedených fyzikálnych zmesí modifikácií I až V torasemidu a cyklodextrínov alebo cyklodextrínových derivátov. V praxi sa tento spôsob vykonáva podľa nasledujúceho spôsobu:
Modifikácia I, II, III, IV alebo V torasemidu a cyklodextrínov alebo cyklodextrínových derivátov alebo akákoľvek zmes modifikácii I, II, III, IV alebo V torasemidu a cyklodextrínov alebo cyklodextrinových derivátov sa spojí v špecifickom molárnom pomere, zhomogenizuje sa v drviči alebo v mixéroch zvyčajne používaných vo farmaceutickom priemysle pri teplote a čase zvyčajne požadovanom na získanie zmesi s požadovanou rýchlosťou rozpustenia torasemidu.
Predložený vynález sa týka tiež fyziologicky vhodných inklúznych komplexov modifikácií I, II, III, IV alebo V torasemidu s cyklodextrínmi alebo cyklodextrínovými derivátmi alebo akejkoľvek zmesi modifikácii I, II, III, IV a V torasemidu a cyklodextrínov alebo cyklodextrinových derivátov.
Cyklodextrínové deriváty v inklúznych komplexoch sú α-, β- a y-cyklodextrínmi alebo ich derivátmi. Vhodné deriváty α-, β- a γ-cyklodextrínov sú ich étery alebo zmesové étery, ktoré majú jednu alebo viac skupín anhydroglukózových častí cyklodextrínov substituovaných alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou metylom, etylom alebo izzopropylom, hydroxyalkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou hydroxyetylom, hydroxypropylom alebo hydroxybutylom, karboxyalkylom s alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou karboxymetylom alebo karboxyetylom, alkylkarbonylom s alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou acetylom, alkoxykarbonylalkylom s alkoxyskupinou a alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo karboxyalkoxyalkylom s alkoxyskupinou a alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou karboxymetoxypropylom alebo karboxyetoxypropylom, alebo alkoxykarbonyloxyalkylom s alkoxyskupinou a alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou 2-acetoxypropylom. Zvlášť dôležité cyklodextriny alebo ich deriváty sú vybrané z α-, β- a γ-cyklodextrinov, 2-hydroxypropyl-a-cyklodextrinu,
2-hydroxypropyl-p-cyklodextrínu, 2-hydroxypropyl-7-cyklodextrínu, 2-hydroxyetyl-3cyklodextrínu, 2-hydroxyetyl-y-cyklodextrinu, 2,6-dimetyl-P-cyklodextrínu a (2karboxymetoxy)-propyl-3-cyklodextrínu.
V inklúznych komplexoch podľa predloženého vynálezu molárny pomer modifikácií I až V torasemidu k cyklodextrínom alebo cyklodextrínovým derivátom môže byť všeoobecne v rozmedzí od 1,0:1 do 1:5.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu výroby vyššie uvedených inklúznych komplexov modifikácií I až V torasemidu a cyklodextrínov alebo cyklodextrinových derivátov. V praxi sa tento spôsob vykonáva podľa nasledujúceho spôsobu:
Modifikácia I, II, III, IV alebo V torasemidu alebo akákoľvek zmes modifikácií I, II, III, IV a V torasemidu sa pridá do vodného roztoku cyklodextrínov alebo cyklodextrínových derivátov a buď bez pridania amoniaku alebo s pridaním roztoku vodného amoniaku sa mieša pri teplote a čase potrebnom na vytvorenie inklúzneho komplexu. Po tom, čo sa inklúzny komplex vytvorí, sa voda odstráni lyofilizáciou, vysušením rozprašovaním, odparením vo vákuu za nízkych teplôt alebo akýmkoľvek iným spôsobom známym v oblasti farmácie.
Fyzikálne zmesi modifikácií I až V torasemidu a cyklodextrínov alebo cyklodextrínových derivátov, rovnako ako inklúzne komplexy modifikácií I až V torasemidu a cyklodextrínov alebo cyklodextrínových derivátov pripravené podľa spôsobu predloženého vynálezu, sa môžu ako forma torasemidu používať ako diuretikum alebo ako činidlo na predchádzanie poškodenia srdca alebo poškodenia srdcového tkaniva spôsobeného metabolickými alebo iónovými abnormalitami súvisiacimi s ischémiou, pri liečení trombózy, angíny pektoris, astmy, hypertenzie, nefroedému, pľúcneho edému, primárneho a sekundárneho aldosteronizmu, Batterovho syndrómu, nádorov, glaukómu, zníženiu nitroočného tlaku, akútnej alebo chronickej bronchitídy, pri liečení cerebrálneho edému spôsobeného úrazom, ischémiou, otrasom mozgu, metastázami alebo epileptickými záchvatmi a pri liečení nosných infekcii spôsobených alergénmi.
Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutických foriem, ako sú tablety, tobolky, injekcie alebo spreje, ktoré obsahujú fyzikálne zmesi alebo inklúzne komplexy modifikácií I, II, III, IV alebo V torasemidu a cyklodextrínov alebo cyklodextrínových derivátov alebo akejkoľvek zmesi modifikácií I, II, III, IV a V torasemidu a cyklodextrínov alebo cyklodextrínových derivátov ako účinnej zložky, bez pridania prísad alebo v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými prísadami, ako je cukor, škrob, škrobové deriváty, celulóza, celulózové deriváty, činidlá uvoľňujúce pleseň a antiadhézne činidlá a poprípade činidlá regulujúce tekutosť.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ukazuje DSC krivku β-cyklodextrínu.
Obr. 2 ukazuje DSC krivku modifikácie I torasemidu.
Obr. 3 ukazuje DSC krivku fyzikálnej zmesi modifikácie I torasemidu a βcyklodextrinu (molárny pomer 1:1).
Obr. 4 ukazuje DSC krivku inklúzneho komplexu modifikácie I torasemidu a βcyklodextrínu (molárny pomer 1:1).
Obr. 5 ukazuje IČ spektrum β-cyklodextrínu merané v KBr.
Obr. 6 ukazuje IČ spektrum modifikácie I torasemidu meranej v KBr.
Obr. 7 ukazuje IČ spektrum fyzikálnej zmesi modifikácie I torasemidu a βcyklodextrínu (molárny pomer 1:1) meranej v KBr.
Obr. 8 ukazuje IČ spektrum inklúzneho komplexu modifikácie I torasemidu a βcyklodextrínu (molárny pomer 1:1) meranej v KBr.
Obr. 9 ukazuje rontgenové spektrum β-cyklodextrínu.
Obr. 10 ukazuje rontgenové spektrum modifikácie I torasemidu.
Obr. 11 ukazuje rontgenové spektrum fyzikálnej zmesi modifikácie I torasemidu a βcyklodextrinu (molárny pomer 1:1).
Obr. 12 ukazuje rontgenové spektrum inklúzneho komplexu zmesi modifikácie I torasemidu a (β-cyklodextrínu (molárny pomer 1:1).
Predložený vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi ale neobmedzujúcimi príkladmi.
K)
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Modifikácia I torasemidu podľa spisu PCT/WO 00/20395 (0.50 g) a ekvimolárne množstvo β-cyklodextrínu sa homogenizujú 24 hodín v mixéri.
DSC krivka (differential scanning calorimetry) uvedená na obr. 3 zahŕňa exotermné maximá modifikácie I torasemidu a β-cyklodextrínu. DSC analýza bola vykonaná na zariadení Perkin-Elmer, model DSC7, pri rýchlosti zahrievania 25 °C/minútu.
IČ spektrum na obrázku 7 ukazuje charakteristické maximá modifikácie I torasemidu a β-cyklodextrinu. IČ spektrum bolo zmerané na prístroji IR spectrophotometer Nicolet, model Magna 760, v rozmedzí od 4000 do 600 cm'1.
Reprezentatívne róntgenové spektrum je uvedené na obrázku 11 a bolo zmerané na difraktometri PHILIPS, model PW 3710, v rozmedzí 20 = 5 až 40 ° použitím CuKa paprskov = 0,1541 nm. Meranie bolo vykonávané po stupňoch po 0,029 0 a časom merania pre každý stupeň bola 1 sekunda.
Príklad 2
Fyzikálna zmes modifikácie I torasemidu a β-cyklodextrínu pripravená podľa príkladu 1 tohoto vynálezu bola podrobená testovaniu uvoľňovania účinnej látky vo vode pri teplote 37 °C (USP 24). Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Uvoľňovanie torasemidu z fyzikálnej zmesi modifikácie I torasemidu a β-cyklodextrinu (molárny pomer 1:1) vo vode (USP 24) (37 °C, 50 otáčok za minútu, 1000 ml)
čas (min.) % uvoľneného torasemidu
modifikácia I torasemidu fyzikálna zmes
0 0 0
15 0,7 32,2
30 20,3 57,1
45 38,5 70,2
60 51,8 80,6
90 68,5 89,1
120 78,7 93,8
Príklad 3 β-Cyklodextrín (1,81 g) bol rozpustený v 50 ml demineralizovanej vody. K tomuto roztoku sa pridá 10 kvapiek vodného roztoku amoniaku. Potom sa pridá ekvimoláne množstvo modifikácie I torasemidu pripravenej podľa spisu PCT/WO 00/20395 a výsledný roztok sa intenzívne mieša 24 hodín. Potom sa sfiltruje a voda sa odstráni lyofilizáciou.
Vytvorenie inklúzneho komplexu torasemidu a β-cyklodextrínu bolo preukázané údajmi získanými DSC, IČ analýzou a rôntgenovým spektrom.
DSC krivka uvedená na obrázku 4 neobsahuje silné maximá charakteristické pre modifikáciu I torasemidu a pre β-cyklodextrín.
IČ spektrum na obrázku 8 sa silne odlišuje od IČ spektra modifikácie I!
torasemidu a od IČ spektra β-cyklodextrínov uvedených na obr. 5 a 6.
Róntgenové spektrum uvedené na obr. 12 sa silne odlišuje od rontgenového spektra modifikácie I torasemidu a rontgenového spektra β-cyklodextrínu uvedených na obr. 10 a 11.
Príklad 4 β-Cyklodextrín (0,28 g) sa rozpustí v 50 ml demineralizovanej vody. Tento roztok sa zahreje na 80 °C za intenzívneho miešania a mieša sa 60 minút. Potom sa počas 90 minút pridá ekvimolárne množstvo modifikácie I torasemidu pripravenej podľa spisu PCT/WO 00/20395. Následne sa horký roztok sfiltruje, ochladí sa na teplotu miestnosti, a potom sa voda odstráni lyofilizáciou.
IČ spektrum takto získaného vzorku bolo identické s IČ spektrom vzorky pripravenej podľa príkladu 3 predloženého vynálezu.
Príklad 5
Inklúzny komplex modifikácie I torasemidu a β-cyklodextrínu pripravený podľa príkladu 3 predloženého vynálezu bol podrobený testovaniu uvoľňovania účinnej látky vo vode pri teplote 37 °C (USP 24). Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Uvoľňovanie torasemidu z inklúzneho komplexu modifikácie I torasemidu a βcyklodextrínu (molárny pomer 1:1) vo vode (USP 24) (37 °C, 50 otáčok za minútu, 1000 ml)
Čas % uvoľneného torasemidu
(min.) modifikácia I torasemidu inklúzny komplex
0 0 0
15 0,7 95,8
30 20,3 98,2
45 38,5 97,9
60 51,8 98,3
90 68,5 98,8
120 78,7 98,5

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fyzikálne zmesi, vyznačujúce sa tým, že obsahujú torasemid a cyklodextríny alebo cyklodextrínové deriváty.
  2. 2. Fyzikálne zmesi podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že torasemid je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z modifikácií I, II, III, IV a V alebo z akejkoľvek ich zmesi.
  3. 3. Fyzikálne zmesi podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že cyklodextrín je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z α-, β- a γ-cyklodextrínu.
  4. 4. Fyzikálne zmesi podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že cyklodextrínové deriváty sú vybrané zo skupiny éterov alebo zmesných éterov a α-, β- a γcyklodextrínov, ktoré majú jednu alebo viac skupín anhydroglukózových častí cyklodextrínu substituovaných alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou metylom, etylom alebo izopropylom, hydroxyalkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou hydroxyetylom, hydroxypropylom alebo hydroxybutylom, karboxy-alkylom s alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou karboxymetylom alebo karboxyetylom, alkylkarbonylom s alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou acetylom, alkoxykarbonylalkylom s alkoxyskupinou a alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo karboxyalkoxyalkylom s alkoxyskupinou a alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou karboxymetoxypropylom alebo karboxyetoxypropylom, alebo alkoxykarbonyloxyalkylom s alkoxyskupinou a alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou 2-acetoxypropylom.
  5. 5. Fyzikálne zmesi podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že cyklodextrínové deriváty sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z 2-hydroxypropyl-acyklodextrínu, 2-hydroxypropyl^-cyklodextrinu, 2-hydroxypropyl-Pcyklodextrínu, 2-hydroxyetyl-p-cyklodextrínu, 2-hydroxyetyl^-cyklodextrínu, 2,6-dimetyl^-cyklodextrínu a (2-karboxymetoxy)-propyl^-cyklodextrínu.
  6. 6. Fyzikálne zmesi podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že torasemid a cyklodextríny alebo cyklodextrínové deriváty sú v molárnom pomere od 1,0:1 do 1:5.
  7. 7. Spôsob výroby fyzikálnych zmesí podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že torasemid a cyklodextríny alebo cyklodextrínové deriváty sú homogenizované.
  8. 8. Spôsob výroby fyzikálnych zmesí podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že homogenizácia sa vykonáva v drviči alebo v mixéri.
  9. 9. Spôsob výroby fyzikálnych zmesí podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa miešanie vykonáva pri teplote od 10 °C do 100 °C.
  10. 10. Spôsob výroby fyzikálnych zmesi podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa miešanie vykonáva od 0,1 do 24 hodín.
  11. 11. Fyzikálne zmesi podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa používajú ako diuretikum a ako činidlo na predchádzanie poškodenia srdca alebo poškodenia srdcového tkaniva spôsobených metabolickými alebo iónovými abnormalitami súvisiacimi s ischémiou, pri liečení trombózy, angíny pektoris, astmy, hypertenzie, nefroedému, pľúcneho edému, primárneho a sekundárneho aldosteronizmu, Batterovho syndrómu, nádorov, glaukómu, znížení vnútroočného tlaku, akútnej alebo chronickej bronchitíde, pri liečení cerebrálneho edému spôsobeného úrazom, ischémii, otrase mozgu, metastázach alebo epileptických záchvatoch a pri liečení nosných infekcii spôsobených alergénmi.
  12. 12. Farmaceutická forma, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje fyzikálne zmesi podľa nároku 1 v kombinácii s jednou alebo viacerými farmaceutický prijateľnými prísadami, ako je cukor, škrob, škrobové deriváty, celulóza, celulózové deriváty, činidlá uvoľňujúce pleseň a antiadhézne činidlá a poprípade činidlá regulujúce tekutosť.
  13. 13. Farmaceutická forma podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tablety, tobolky, injekcie alebo spreja.
  14. 14. Inklúzne komplexy, vyznačujúce sa tým, že obsahujú torasemid a cyklodextrín alebo cyklodextrínové deriváty.
  15. 15. Inklúzne komplexy podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že cyklodextrín je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z α-, β- a γ-cyklodextrínu.
  16. 16. Inklúzne komplexy podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že cyklodextrínové deriváty sú vybrané zo skupiny éterov alebo zmesových éterov α-, β- a γ-cyklodextrínov, ktoré majú jednu alebo viac skupín anhydroglukózových častí cyklodextrinu substituovaných alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou metylom, etylom alebo izopropylom, hydroxyalkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou hydroxyetylom, hydroxypropylom alebo hydroxybutylom, karboxyalkylom s alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou karboxymetylom alebo karboxyetylom, alkylkarbonylom s alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou acetylom, alkoxykarbonylalkylom s alkoxyskupinou a alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo karboxyalkoxyalkylom s alkoxyskupinou a alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou karboxymetoxypropylom alebo karboxyetoxypropylom, alebo alkoxykarbonyloxyalkylom s alkoxyskupinou a alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou 2acetoxypropylom.
  17. 17. Inklúzne komplexy podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že cyklodextrínové deriváty sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z 2-hydroxypropyl-acyklodextrinu, 2-hydroxypropyl^-cyklodextrinu, 2-hydroxypropyl^cyklodextrínu, 2-hydroxyetyl^-cyklodextrínu, 2-hydroxyetyl^-cyklodextrínu, 2,6--dimetyl^-cyklodextrinu a (2-karboxymetoxy)-propyl^-cyklodextrinu.
  18. 18. Inklúzne komplexy podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že torasemid a cyklodextríny alebo cyklodextrínové deriváty sú v molárnom pomere od 1,0:1 do 1:5.
  19. 19. Spôsob výroby inklúznych komplexov podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že torasemid a cyklodextríny alebo cyklodextrínové deriváty sa nechajú reagovať vo vode bez alebo s vodným roztokom bázy.
  20. 20. Spôsob výroby inklúznych komplexov podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že sa ako vodný roztok bázy používa vodný roztok amoniaku.
  21. 21. Spôsob výroby inklúznych komplexov podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že sa vykonáva pri teplotách od 10 °C do 100 °C.
  22. 22. Spôsob výroby inklúznych komplexov podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že sa vykonáva v čase od 0,1 hodiny do 7 dní.
  23. 23. Spôsob výroby inklúznych komplexov podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že sa po vytvorení uvedeného inklúzneho komplexu voda a báza odstráni vysušením.
  24. 24. Spôsob výroby inklúznych komplexov podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že sa sušenie vykonáva lyofilizáciou, sušením rozprašovaním, odparením vo vákuu alebo vysušením vo vákuu.
  25. 25. Inklúzne komplexy podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že sa používajú ako diuretické činidlá a ako činidlá na predchádzanie poškodenia srdca alebo poškodenia srdcového tkaniva spôsobeného metabolickými alebo iónovými abnormalitami súvisiacimi s ischémiou, pri liečení trombózy, angíny pektoris, astmy, hypertenzie, nefroedému, pľúcneho edému, primárneho a sekundárneho aldosteronizmu, Batterovho syndrómu, nádorov, glaukómu, zníženiu vnútroočného tlaku, akútnej alebo chronickej bronchitídy, pri liečení cerebrálneho edému spôsobeného úrazom, ischémiou, otrasom mozgu, metastázami alebo epileptickými záchvatmi a pri liečení nosných infekcií spôsobených alergénmi.
  26. 26. Farmaceutická forma, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje inklúzne komplexy podľa nároku 14 v kombinácii s jednou alebo viacerými fyzikálne prijateľnými prísadami, ako je cukor, škrob, škrobové deriváty, celulóza, celulózové deriváty, činidlá uvoľňujúce pleseň a antiadhézne činidlá a poprípade činidlá regulujúce tekutosť.
  27. 27. Farmaceutická forma podľa nároku 26, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tablety, tobolky, injekcie alebo spreja.
    1/12
SK672-2003A 2000-11-10 2001-01-31 Physical mixtures and inclusion complexes comprising torasemide and cyclodextrins or cyclodextrin derivatives, method of producing thereof and pharmaceutical compositions comprising the same SK6722003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR20000765A HRP20000765A2 (en) 2000-11-10 2000-11-10 Compositions of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides with increased release
PCT/HR2001/000004 WO2002038186A1 (en) 2000-11-10 2001-01-31 Compositions of n-(methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6722003A3 true SK6722003A3 (en) 2003-10-07

Family

ID=10947206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK672-2003A SK6722003A3 (en) 2000-11-10 2001-01-31 Physical mixtures and inclusion complexes comprising torasemide and cyclodextrins or cyclodextrin derivatives, method of producing thereof and pharmaceutical compositions comprising the same

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7037928B2 (sk)
EP (1) EP1347780B1 (sk)
JP (1) JP2004513155A (sk)
KR (1) KR20030060929A (sk)
CN (1) CN1477977A (sk)
AR (1) AR026815A1 (sk)
AU (1) AU2001228721A1 (sk)
BG (1) BG107896A (sk)
BR (1) BR0115281A (sk)
CA (1) CA2428179A1 (sk)
CZ (1) CZ20031490A3 (sk)
DE (1) DE60125828T2 (sk)
EA (1) EA005111B1 (sk)
EE (1) EE200300197A (sk)
GE (1) GEP20043403B (sk)
HR (1) HRP20000765A2 (sk)
HU (1) HUP0400776A2 (sk)
IL (1) IL155818A0 (sk)
IS (1) IS6810A (sk)
MX (1) MXPA03004111A (sk)
NO (1) NO20032091L (sk)
PL (1) PL361667A1 (sk)
SK (1) SK6722003A3 (sk)
WO (1) WO2002038186A1 (sk)
YU (1) YU35303A (sk)
ZA (1) ZA200303601B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI21703A (en) * 2004-01-14 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia
ES2293530T3 (es) * 2004-01-22 2008-03-16 Pfizer, Inc. Derivados de sulfonamidas para el tratamiento de enfermedades.
CN100372534C (zh) * 2006-04-20 2008-03-05 南京海辰药业有限公司 托拉塞米冻干制剂及制备方法
BRPI0809655B8 (pt) 2007-04-13 2021-05-25 Millennium Pharm Inc uso de um composto e um agente terapêutico,composição farmacêutica,e,kit
BR102012009317B1 (pt) * 2012-04-20 2022-05-31 Universidade Federal De Minas Gerais - Ufmg Processo de preparação de compostos de inclusão envolvendo ciclodextrinas e fármacos, usando um sistema de fluxo contínuo
WO2020141226A1 (en) * 2019-01-04 2020-07-09 Sq Innovation Ag Pharmaceutical compositions of torsemide and uses thereof
CN113271923A (zh) 2019-01-04 2021-08-17 Sq创新股份公司 呋塞米的药物组合物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US576511A (en) * 1897-02-02 Georg steinike and friedrich schmidt
DE3529529A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid
WO1997021312A2 (en) * 1995-12-01 1997-06-12 Philips Electronics N.V. A digital cordless telephony system, a radio base station, and a combination of a radio base station and a cordless handset
US6828334B2 (en) * 2002-05-23 2004-12-07 Usv Limited Fenofibrate-cyclodextrin inclusion complexes and their pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
EA005111B1 (ru) 2004-10-28
DE60125828T2 (de) 2007-08-16
CA2428179A1 (en) 2002-05-16
JP2004513155A (ja) 2004-04-30
CN1477977A (zh) 2004-02-25
EA200300556A1 (ru) 2003-08-28
BG107896A (bg) 2004-01-30
KR20030060929A (ko) 2003-07-16
CZ20031490A3 (cs) 2003-08-13
PL361667A1 (en) 2004-10-04
EP1347780A1 (en) 2003-10-01
HRP20000765A2 (en) 2002-06-30
ZA200303601B (en) 2004-07-19
HUP0400776A2 (hu) 2004-08-30
AR026815A1 (es) 2003-02-26
MXPA03004111A (es) 2004-05-05
EE200300197A (et) 2003-08-15
GEP20043403B (en) 2004-06-10
US20040039204A1 (en) 2004-02-26
BR0115281A (pt) 2003-07-29
NO20032091D0 (no) 2003-05-09
US7037928B2 (en) 2006-05-02
WO2002038186A1 (en) 2002-05-16
AU2001228721A1 (en) 2002-05-21
EP1347780B1 (en) 2007-01-03
IL155818A0 (en) 2003-12-23
YU35303A (sh) 2006-03-03
IS6810A (is) 2003-05-08
DE60125828D1 (de) 2007-02-15
NO20032091L (no) 2003-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20110009362A1 (en) Solubility-enhanced forms of aprepitant and pharmaceutical compositions thereof
WO2014161131A1 (en) PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS
JP2019510059A (ja) パルボシクリブの医薬製剤およびその調製方法
US20160324831A1 (en) Pharmaceutical Composition Comprising Deferasirox
PL189324B1 (pl) Środek farmaceutyczny i nowe sole zyprazydonu
CZ79296A3 (en) Water soluble nimesulfide salt, aqueous solution thereof and pharmaceutical composition containing thereof, process for preparing such salt combination based on nimesulfide, pharmaceutical composition containing thereof and the use of the salt combination
US20110177161A1 (en) Pharmaceutical compositions of [5(s)-(2'-hydroxyethoxy)-20(s)-camptothecin
CA2039052C (en) Process for preparing piroxicam/cyclodextrin complexes, the products obtained and their pharmaceutical compositions
KR20030068203A (ko) 사이클로덱스트린 제제
SK6722003A3 (en) Physical mixtures and inclusion complexes comprising torasemide and cyclodextrins or cyclodextrin derivatives, method of producing thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
EP1513556B1 (en) A process for the preparation of piroxicam: b-cyclodextrin inclusion compounds
CA2190598A1 (en) Pharmaceutical composition
KR20210128939A (ko) 경구 생체 이용률이 증가된 니클로사마이드 함유 고체분산체 및 이의 제조방법
US6984632B1 (en) Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivatives
US6864246B2 (en) Anilide and cyclodextrin complexes, their preparation and their use as medicine in particular for treating dyslipidemiae
SI21703A (en) Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia
Walke et al. SULFOBUTYLETHER Β-CYCLODEXTRINE (SBE-Β-CD): A BREAKTHROUGH FOR SOLUBILITY ENHANCEMENT
JP2017518354A (ja) 感染症を治療するための方法
US20030091636A1 (en) Methods for coating pharmaceutical core tablets
Anitha Stidies on Physicochemical Characterization & Dissolution Properties of Ziprasiclone HCI Cyclodeytrin Solid Binary System
Arali Preparation, characterization and in vitro evaluation of nevirapine–β cyclodextrin solid complexes
Shirse Preparation and Evaluation of Cyclodextrin Inclusion Complexes of Water Insoluble Drug-Glimepiride
EP3079702A1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine
OA16350A (en) Pharmaceutical composition comprising deferasirox.