HRP20000765A2 - Compositions of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides with increased release - Google Patents
Compositions of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides with increased release Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000765A2 HRP20000765A2 HR20000765A HRP20000765A HRP20000765A2 HR P20000765 A2 HRP20000765 A2 HR P20000765A2 HR 20000765 A HR20000765 A HR 20000765A HR P20000765 A HRP20000765 A HR P20000765A HR P20000765 A2 HRP20000765 A2 HR P20000765A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- torasemide
- derivatives
- inclusion complexes
- cyclodextrins
- Prior art date
Links
- -1 cyclic oligosaccharides Chemical class 0.000 title claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 11
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 title description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 117
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 claims description 60
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 43
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 43
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 39
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 35
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 32
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 claims description 30
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 8
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 6
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 6
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 2,6-di-o-methyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O3)[C@H](O)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012904 Bartter disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010062 Bartter syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039808 Secondary aldosteronism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009514 concussion Effects 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 22
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 8
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 210000000210 loop of henle Anatomy 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- TZGBBMBARSFJBG-UKTHLTGXSA-N naftazone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=N/NC(=O)N)/C=CC2=C1 TZGBBMBARSFJBG-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 1
- 229960001556 naftazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000000590 phytopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Izum se odnosi na sustave N-(l-metiletilfenilaminokarbonil)-4-(3-metil-fenilamino)-3-piridinsulfonamida (u daljnjem se tekstu navodi pod generičkim imenom "torasemid") i cikličkih oligosaharida s povećanim otpuštanjem, na postupke za njihovu pripravu, na farmaceutske oblike koji ih sadrže te na njihovu primjenu.
Torasemid je novi potentni diuretik u klasi tzv. "loop diuretika", a opisan je u primjeru 71 izuma DE 25 16 025. Strukturno se potpuno razlikuje od diuretika iz iste klase kao što su npr. furosemid, bumetanid i azosemid. Pored diuretskih posjeduje i antihipertenzivna svojstva.
Kao diuretik Henleove petlje zanimljiv je kao sredstvo za zaštitu srca ili srčanog tkiva od oštećenja uzrokovanih metaboličkim ili ionskim abnormalnostima povezanim sa ishemijom, pri tretiranju tromboze, angine pektoris, astme, hipertenzije, nefroedema, pulmonalnog edema, primarnog ili sekundarnog aldosteronizma, Bartterovog sindroma, tumora, glaukoma, sniženja intraokularnog tlaka, akutnog ili kroničnog bronhitisa, pri tretiranju cerebralnih edema uzrokovanih traumom, ishemijom, potresom mozga, metastazama ili epileptičnim napadajima, te pri tretiranju nazalnih infekcija uzrokovanih alergenima.
Poznato je da torasemid može postojati u četiri kristalne modifikacije:
polimorf 1 [Acta Cryst. B34, (1978) 1304-1310], polimorf II [Acta Cryst. B34, (1978) 2659-2662], polimorf III (PCT/WO 00/20395) i polimorf V (HR Pat. prijava P20000328A) te u jednoj amorfnoj modifikaciji (HR Pat. prijava P20000162A).
Modifikacije torasemida (polimorfi I-V) su jako hidrofobne i praktično netopljive u vodi. Vrlo slaba topljivost u vodi i močivost torasemida predstavlja problem pri pripravi farmaceutskih formulacija dobrog otpuštanja i ujednačene bioraspoloživosti.
Problem povećanja brzine otpuštanja aktivnih supstancija koje su slabo topljive u vodi obuhvaća mnoga područja, od fitofarmaceutika do pesticida i općenito sva ona područja u kojima se koriste bioaktivne supstancije.
Brzina otpuštanja određena je fizikalno-kemijskim karakteristikama aktivne supstancije i osobito s njenom topljivošću u vodi. Tako je brzina otpuštanja aktivne supstancije ograničavajući faktor pri apsorpcijskom procesu i njenoj terapeutskoj aktivnosti. Dodatno, i raspadni produkti aktivne supstancije nastali u farmaceutskim pripravcima mogu prouzročiti različite popratne efekte. Tako, povećanje topljivosti i stabilnosti pripravom odgovarajuće formulacije dovodi do povećanja efikasnosti aktivne supstancije. U farmaceutskoj industriji povećanje brzine otpuštanja i stabilnosti slabo topljivih aktivnih supstancija rješava se različitim metodama npr.: mikronizacijom, pripravom amorfa, klatrata, kemijskim modifikacijama, podešavanjem pH te vrlo često pripravom krutih sustava između aktivne supstancije i fiziološki pogodnih dodataka koji omogućavaju željenu fizikalno kemijsku transformaciju aktivne supstancije tj. poboljšavaju stupanj otpuštanja i močivost aktivne supstancije. Kao fiziološki pogodni dodaci uobičajeno se koriste npr. polivinilpirolidon, karboksimetil-celuloza, hidroksipropilceluloza, te sve češće ciklodekstrini, komercijalno dostupni ciklički oligosaharidi koji se sastoje od 6, 7 i 8 povezanih glukopiranoznih jedinica (α-, β- i γ-ciklodekstrini i njihovi derivati).
Kruti sustavi aktivna supstancija/fiziološki pogodan dodatak mogu se pripraviti miješanjem, mljevenjem, precipitacijom, uparavanjem, liofilizacijom sprej sušenjem ili taljenjem.
Svojstva ciklodekstrina su dobro poznata i detaljno su iznesena u revijalnim pregledima [Szejtli J., Cyclodextrin Technology (1988) Kluwer Academic Publishers, Dordrecht; Szejtli J., Cyclodexstrines in drug formulations: Part I, Pharm. Techn. Int. 3 (1991) 15-22; Szejtli J., Cyclodexstrines in drug formulations: Part II, Pharm. Techn. Int. 3 (3) (1991) 16-24; T. Loftson, Pharmaceutical Application of β-Cyclodextrin, Pharm. Techn. Eur., 11 (1999) 20, W. Saenger, Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry, Angew. Chem, Int. Ed, Engl.19 (1980) 344].
Ciklodekstrini su karakterizirani oblikom molekule u obliku cilindra. Unutar cilindra nalazi se intramolekularna šupljina koja je hidrofobna, dok je vanjska strana hidrofilna. Hidrofobna priroda intramolekularne šupljine omogućuje penetraciju drugih molekula ili dijelova molekula poznatih kao "gost" molekule, u molekulu domaćina stvarajući inkluzijske komplekse.
Inkluzijski kompleks može biti stabiliziran brojnim silama uključujući i Van der Waalsove privlačne sile i vodikove veze. Inkluzijsko kompleksiranje odgovarajuće "gost" molekule s ciklodekstrinima može kao posljedicu imati brojne fizikalno-kemijske promjene u svojstvima "gost" molekule. Dolazi do promjene u talištu, IR spektar i rentgenogram praha kompleksa su relativno različiti u odnosu na čistu "gost" molekulu ili jednostavnu (ne kompleksiranu) smjesu molekule "domaćina" i molekule "gosta". U vodi netopljive "gost" molekule postaju topljivije kroz ciklodekstrinski inkluzijski kompleks. U mnogim slučajevima kemijski nestabilni spojevi se stabiliziraju inkluzijskim kompleksiranjem. Navedene promjene u fizikalno-kemijskim svojstvima "gost" molekule inkluzijskim kompleksiranjem s ciklodekstrinima predstavljaju dokaz da ciklodekstrinski inkluzijski kompleks predstavlja jedinstveni oblik krutog stanja "gost" molekule.
Unatoč tome, što je povećanje stupnja otpuštanja pripravom krutih sustava aktivna supstancija/fiziološki pogodni dodatak primijećeno na velikom broju slabo topljivih farmaceutski aktivnih supstancija to se ne može prihvatiti kao pravilo. Naime, za svaku aktivnu supstanciju i fiziološki pogodni dodatak potrebno je odrediti koja metoda priprave, koji fiziološki pogodni dodatak, koji molarni omjer aktivna supstancija/fiziološki pogodni dodatak, otapalo, vrijeme, temperatura priprave itd., daju kruti sustav koji omogućuje željeni stupanj otpuštanja aktivne supstancije.
Već su od prije patentno i literaturno poznati kruti sustavi ciklodekstrina s različitim farmaceutski interesantnim aktivnim supstancijama, a od brojnih primjera ovdje navodimo tek neka.
Tako M. I. La Rotonda i suradnici uspoređuju krute sustave nesteroidnog antiinflamatornog lijeka nimesulida i β-ciklodekstrina (molarni omjer 1:1) pripravljene fizičkim miješanjem, uparavanjem, liofilizacijom, sprej sušenjem i "knidingom" te navode da fizikalno-kemijska svojstva pojedinog krutog sustava uvjetuju profil otpuštanja. U odnosu na sam nimesulid, otpuštanje nimesulida iz krutih sustava je signifikantno pospješeno, a kruti sustavi dobiveni liofilizacijom ili sprej sušenjem pokazali su se kao oblici s najbržim otpuštanjem nimesulida [S.T.P. Pharma Sci. 10(2000) 157].
P. R. Vavia i suradnici su također uspoređivali krute sustave nimesulida s β-ciklodekstrinom i HP-β-ciklodekstrinom uz molarni omjer 1:1 (fizičke smjese i liofilizati). Kako autori navode, za razliku od fizičkih smjesa, inkluzijski kompleksi pripravljeni liofilizacijom su povećali otpuštanje nimesulida, a posebice je signifikantno veće otpuštanje postignuto inkluzijskim kompleksom nimesulid/HP-β-ciklodekstrin [Drug Develop. Ind Pharm. 25 (1999) 543].
J. R. Mayano i suradnici pripravili su fizičkim miješanjem, sprej sušenjem i "knidingom" krute sustave lijeka oksazepama s β-ciklodekstrinom u molarnim omjerima 1:1 i 1:2, i svi kruti sustavi su pospješili otpuštanje oksazepama u odnosu na sam oksazepam. U slučaju fizičkih smjesa oba molarna omjera oksazepama i β-ciklodekstrina iskazala su jednak utjecaj na otpuštanje oksazepama, dok su kruti sustavi pripravljeni "knidingom" odnosno sprej sušenjem uz molami omjer 1:2 znatno pospješili otpuštanje oksazepama u odnosu na molarni omjer 1:1 [Int. J. Pharm. 114 (1995) 95].
Nadalje, M. Guyot i suradnici pripravili su fizičke smjese i inkluzijske komplekse lijeka norfloksacina s β-ciklodekstrinom i HP-p-ciklodekstrinom u molarnim omjerima 1:1 i 1:2. 1 fizičke smjese i inkluzijski kompleksi signifikantno su povećali otpuštanje u odnosu na sam norfloksacina. Nije primijećen utjecaj molarnih omjera na otpuštanje. [Int. J. Pharm. 123 (1995) 53].
Pored navedenoga M. Pedersen i suradnici objavili su da fizičke smjese antimikotika mikonazola i P-ciklodekstrina uz molarne omjere 1:2 u odnosu na inkluzijski kompleks s P-ciklodekstrinom iskazuju brže otpuŠtanje [Drug. Develop. Ind. Pharm. 25 (1999) 1241].
Patentom US 5,849,329 autori zaštićuju postupak za pripravu farmaceutskih sastava kontroliranog otpuštanja koje su pripravili mljevenjem ili suhim miješanjem aktivnih supstancija, pored ostalog i s α-, β-, γ- i HP-β ciklodekstrinima i derivatima. Kao aktivne supstancije navode naftazon, terfenadin, karbamapezin, glikazid, glibenklamid, bifonazol te nifedipin, diazepam i ketoprofen.
Patentom US 5,449,521 autori zaštićuju farmaceutske sastave koji sadrže kao aktivnu supstanciju grizeofulvin, piroksikam, diacerein, diltiazem, megestrol acetat, nifedipin, niceroglin, ketoprofen, naproksen, diklofenak, ibuprofen, lorazepam i oksazepam, a pored ostalog i umreženi polimerni ciklodekstrin.
lorazepam i oksazepam, a pored ostalog i umreženi polimerni ciklodekstrin. Navedene farmaceutske sastave pripravili su mljevenjem aktivne supstancije i pogodnog dodatka u mlinovima zasićenim paramajednog otpala ili smjesom više otapala.
Pored toga patentom US 5,010,064 autori zaštićuju inkluzijski kompleks dipirimidola i β-ciklodekstrina (molarni omjer od 1:1 do 1:12), dok je patentom US 5019563 zaštićen kompleks natrijske soli ibuprotena i β-ciklodekstrina (mol. omjer 1:0,2 do 1:0,75).
Nadalje u patentu US 5,674,854 autori opisuju i zaštićuju pripravu i inkluzijski kompleks farmaceutski pogodnih soli diklofenaka i β-ciklodekstrina (mol. omjer 1:1), a patentom US 5,744,165 autori zaštićuju inkluzijske komplekse alkalijskih i zemnoalkalijskih soli nimesulida s α-, β- i γ-ciklodekstrinima i njihovim derivatima.
Patentom WO 93/00097 autori zaštićuju stabilne farmaceutske pripravke koji sadrže torasemid ili njegove soli i dodatke kao što su hidroksipropilceluloza, polivinilpirolidon, natrij-kroskarmeloza, krospovidon, kalcij-karboksimetil-celuloza, niže supstituirana hidroksipropilceluloza, modificirani škrob itd. Ciklodekstrini se ne navode u patentu.
U nastavku naših istraživanja na području torasemida iznenađujuće smo pronašli da se fizičke smjese modifikacija I-V torasemida s ciklodekstrinima ili derivatima ciklodekstrina odlikuju bržim otpuštanjem torasemida. Isto tako, iznenađujuće smo pronašli da se i inkluzijski kompleksi modifikacija I-V torasemida s ciklodekstrinima ili derivatima ciklodekstrina odlikuju bržim otpuštanjem torasemida.
U skladu s prvenstvenim stajalištem ovaj se izum odnosi na fiziološki pogodne fizičke smjese modifikacija I, II, II, IV ili V torasemida s ciklodekstrinima ili derivatima ciklodekstrina ili bilo koje međusobne smjese modifikacija I, II, III, IV i V torasemida i ciklodekstrina ili derivata ciklodekstrina.
Ciklodekstrini koji su sadržani u fizičkim smjesama su α-, β- i γ-ciklodekstrini i njihovi derivati. Odgovarajući derivati α-, β- i γ-ciklodekstrina su njihovi eteri ili miješani eteri kojima je jedna ili više skupina anhidroglukoznih dijelova ciklodekstrina supstituirana s C1-6alkil posebno metil, etil ili izopropil; hidroksiC1-6alkil, posebno hidroksietil ili hidroksipropil ili hidroksibutil; karboksiC1-6alkil, posebno karboksimetil ili karboksietil; C1-6al-kilkarbonil, posebno acetil, C1-6alkoksikarbonil, C1-6alkil ili karboksiC1-6alkoksi-C1-6alkil, posebno karboksimetoksipropil ili kaboksietoksipropil; C1-6alkoksikarboniloksiC1-6alkil, posebno 2-acetiloksipropil. Osobito značajni ciklodekstrini ili njihovi derivati su α-, β- i γ-ciklodekstrini, 2-hidroksipropil-α-ciklodekstrin, 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin, 2-hidroksipropil-γ-ciklodekstrin, 2-hidroksietil-β-ciklodekstrin, 2-hidroksietil-γ-ciklodekstrin, 2,6-dimetil-β-ciklodekstrin i (2-karboksimetoksi)propil-β-ciklodekstrin.
Općenito, u fizičkim smjesama ovog izuma, molarni omjer modifikacija I-V torasemida i ciklodekstrina ili derivata ciklodekstrina može varirati od 1:0,1 do 1:5.
Prema sljedećem stajalištu, ovaj se izum odnosi na metodu za pripravu prije navedenih fizičkih smjesa modifikacija I-V torasemida i ciklodekstrina ili derivata ciklodekstrina. Metoda se može praktično izvesti u skladu sa sljedećim postupkom:
Modifikacija I, II, III, IV ili V torasemida i ciklodekstrini ili derivati ciklodekstrina ili bilo koja međusobna smjesa modifikacija I, II, III, IV i V torasemida i ciklodekstrini ili derivati ciklodekstrina se dodaju u određenom molarnom omjeru, homogeniziraju u tarioniku ili mješačima koji se uobičajeno koriste u farmaceutskoj industriji, pri temperaturi i tijekom vremena potrebnih za dobivanje smjese željenog stupnja disolucije torasemida.
Isto tako, u skladu s prvenstvenim stajalištem ovaj se izum odnosi na fiziološki pogodne inkluzijske komplekse modifikacija I, II, III, IV ili V torasemida s ciklodekstrinima ili denvatima ciklodekstrina ili bilo koje međusobne smjese modifikacija I, II, III, IV i V torasemida i ciklodekstrina ili derivata ciklodekstrina.
Ciklodekstrini koji su sadržani u inkluzijskim kompleksima su α-, β- i γ-ciklodekstrini i njihovi derivati. Odgovarajući derivati α-, β- i γ-ciklodekstrina su njihovi eteri ili miješani eteri kojima je jedna ili više skupina anhidroglukoznih dijelova ciklodekstrina supstituirana s C1-6alkil posebno metil, etil ili izopropil; hidroksiC1-6alkil, posebno hidroksietil ili hidroksipropil ili hidroksibutil; karboksiC1-6alkil, posebno karboksimetil ili karboksietil; C1-6alkilkarbonil, posebno acetil, C1-6alkoksikarbonilC1-6alkil ili karboksiC1-6alkoksi-C1-6alkil, posebno karboksimetoksipropil ili kaboksietoksipropil; C1-6alkoksikarboniloksiC1-6alkil, posebno 2-acetiloksipropil. Osobito značajni ciklodekstrini ili njihovi derivati su α-, β- i γ-ciklodekstrini, 2-hidroksipropil-α-ciklodekstrin, 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin, 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin, 2-hidroksietil-β-ciklodekstrin, 2-hidroksietil-γ-ciklodekstrin, 2,6-dimetil-β-ciklodekstrin i (2-karboksimetoksi)propil-β-ciklodekstrin.
Općenito, u inkluzijskim kompleksima ovog izuma, molarni omjer modifikacija I-V torasemida i ciklodekstrina ili derivata ciklodekstrina može varirati od 1:0,1 do 1:5.
Prema sljedećem stajalištu, ovaj se izum odnosi na metodu za pripravu prije navedenih inkluzijskih kompleksa modifikacija I-V torasemida i ciklodekstrina ili derivata ciklodekstrina. Metoda se može praktično izvesti u skladu s sljedećim postupkom:
Modifikacija I, II, III, IV ili V torasemida ili bilo koja međusobna smjesa modifikacija I, II, III, IV i V torasemida se doda u vodenu otopinu ctklodekstrina ili derivata ciklodekstrina te se, uz ili bez dodatka vodene otopine amonijaka, miješa pri temperaturi i tijekom vremena potrebnog da se stvori inkluzijski kompleks. Nakon formiranja inkluzijskog kompleksa voda se uklanja liofilizacijom, sprej sušenjem, vakuum uparavanjem pri nižim temperaturama ih nekom drugom metodom poznatoj u farmaceutskoj struci.
Fizičke smjese modifikacija 1-V torasemida i ciklodekstrina ili derivata ciklodekstrina, inkluzijski kompleksi modifikacija I-V torasemida i ciklodekstrina ili derivata ciklodekstrina pripravljeni postupcima izuma moga se, kao pogodan oblik torasemida, primijeniti kao diuretik te kao sredstvo za zaštitu srca ili srčanog tkiva od oštećenja uzrokovanih mataboličkim ili ionskim abnormalnostima povezanim sa ishemijom, pri tretiranju tromboze, angine pektoris, astme, hipertenzije, nefroedema, pulmonalnog edema, primarnog ili sekundarnog aldosteronizma, Bartterovog sindroma, tumora, glaukoma, sniženja intraokularnog tlaka, akutnog ili kroničnog bronhitisa, pri tretiranju cerebralnih edema uzrokovanih traumom, ishemijom, potresom mozga, metastazama ili epileptičnim napadajima, te pri tretiranju nazalnih infekcija uzrokovanih alergenima.
Ovaj izum odnosi se također i na farmaceutske oblike, kao što su tablete, kapsule, injekcije ili sprejevi, koji sadrže kao aktivni sastojak fizičke smjese ili inkluzijske komplekse modifikacija I, II, III, IV ili V torasemida i ciklodekstrina ili derivata ciklodekstrina ili bilo koju međusobnu smjesu modifikacija I, II, III, IV i V torasemida s ciklodekstrinima ili derivatima ciklodekstrina, bez ili povezanih sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih dodataka kao što su šećer, škrob, derivati škroba, celuloza, derivati celuloze, sredstva za uklanjanje iz kalupa i antiadhezijska sredstva i eventualno sredstva za regulaciju tečljivosti.
Slika 1. je grafički prikaz DSC krivulje β-ciklodekstrina,
Slika 2. je grafički prikaz DSC krivulje modifikacije i torasemida,
Slika 3. je grafički prikaz DSC krivulje fizičke smjese modifikacije I torasemida i β-ciklodekstrina (1:1 mol. omjer),
Slika 4. je grafički prikaz DSC krivulje inkluzijskog kompleksa modifikacije I torasemida i β-ciklodekstrina (1:1 mol. omjer),
Slika 5. je grafički prikaz IR spektara β-ciklodekstrina snimljenog u KBr-u,
Slika 6. je grafički prikaz IR spektara modifikacije I torasemida snimljenog u KBr-u,
Slika 7. je grafički prikaz IR spektara fizičke smjese modifikacije I torasemida i β-ciklodekstrina (1:1 mol. omjer) snimljenog u KBr-u,
Slika 8. je grafički prikaz IR spektara inkluzijskog kompleksa modifikacije I torasemida i β-ciklodekstrina (1:1 mol. omjer) snimljenog u KBr-u,
Slika 9. je grafički prikaz rentgenograma praha β-ciklodekstrina,
Slika 10. je grafički prikaz rentgenograma praha modifikacije i torasemida,
Slika 11. je grafički prikaz rentgenograma praha fizičke smjese modifikacije I torasemida i β-ciklodekstrina (1:1 mol. omjer),
Slika 12. je grafički prikaz rentgenograma praha inkluzijskog kompleksa modifikacije I torasemida i β-ciklodekstrina (1:1 mol. omjer).
Ovaj je izum ilustriran sljedećim primjerima, koji ga ne ograničavaju m u kom pogledu.
Primjer 1
Modifikacija I torasemida (0,50 g) pripravljena u skladu s PCT/WO 00/20395 i ekvimolama količina β-ciklodekstrina homogenizira se u mješaču 24 sata.
Krivulja diferencijalne pretražne kalorimetrije (DSC) prikazana na slici 3, sadrži egzotermne pikove modifikacije I torasemida i β-ciklodekstrina. DSC analiza načinjena je na aparatu Perkin-Elmer, model DSC7, uz brzinu grijanja od 25 °C/min.
IR spektar prikazan na slici 7 sadrži karakteristične pikove modifikacije I torasemida i p-ciklodekstrina. IR spektar je snimljen na infracrvenom spektrofotometru firme Nicolet, model Magna 760, u području od 4000 do 600 cm-1.
Reprezentativni rentgenogram praha prikazanje na slici 11, a snimljen je na difraktometru firme PHILIPS, model PW 3710, u području 29 = 5-40° uz korištenje CuKα zračenja = 1,541 Å. Korak snimanja bio je 0,029° uz vrijeme snimanja 1s po koraku.
Primjer 2
Fizička smjesa modifikacije I torasemida i β-ciklodekstrina pripravljena u skladu s primjerom 1 ovog izuma podvrgnuta je testiranju oslobađanja djelatne tvari u vodi pri temperaturi od 37 °C (USP 24), a rezultati su prikazani u tablici 1.
Tablica 1: Oslobađanje torasemida iz fizičke smjese modifikacije I torasemida i β-ciklodekstrina (1:1 mol. omjer) u vodi (USP 24) (37 °C, 50 okr/min.,1000 ml)
[image]
Primjer 3
β-Ciklodekstrin (1,81 g) otopi se u 50 ml demineralizirane vode te se doda 10 kapi vodene otopine amonijaka. Zatim se u otopinu doda ekvimolarna količina modifikacije I torasemida pripravljene u skladu s PCT/WO 00/20395, otopina se intenzivno miješa tijekom 24 sata, a potom se profiltrira te se voda ukloni liofilizacijom.
Dokaz za formiranje inkluzijskog kompleksa torasemida i β-ciklodekstrina zasniva se na podacima dobivenim diferencijalnom pretražnom kalorimetrijom, IR-om i rentgenogramu praškastog uzorka.
Krivulja diferencijalne pretražne kalorimetrije (DSC) prikazana na slici 4 ne sadrži snažne pikove karakteristične za modifikaciju I torasemida i β-ciklodekstrin.
IR spektar prikazan na slici 8 uvelike se razlikuje od IR spektra modifikacije 1 torasemida i IR spektra P-ciklodekstrina prikazanim na slikama 5 i 6.
Rentgenogram praha prikazan na slici 12 uvelike se razlikuje od rentgenograma praha modifikacije I torasemida i rentgenograma praha β-ciklodekstrina prikazanim na slikama 10 i 11.
Primjer 4
β-ciklodekstrin ( 0,28 g) otopi se u 50 ml demineralizirane vode, otopina se zagrije uz intenzivno miješanje na 80°C, mijeŠa tijekom 60 minuta, a potom se doda tijekom 90 minuta ekvimolarna količina modifikacije I torasemida pripravljene u skladu s PCT/WO 00/20395. Vruća se otopina potom profiltrira, ohladi na sobnu temperaturu nakon čega se voda ukloni liofilizacijom.
IR spektar tako dobivenog uzorka identičan je IR spektm uzorka pripravljenog prema primjeru 3 ovog izuma.
Primjer 5
Inkluzijski kompleks modifikacije I torasemida i β-ciklodekstrina pripravljena u skladu s primjerom 3 ovog izuma podvrgnut je testiranju oslobađanja djelatne tvari u vodi pri temperaturi od 37 °C (USP 24), a rezultati su prikazani u tablici 2.
Tablica 1: Oslobađanje torasemida iz inkluzijskog kompleksa modifikacije 1 torasemida i P-ciklodekstrina (1:1 mol omjer) u vodi (USP 24) (37 °C, 50 okr./min.,1000ml)
[image]
Claims (27)
1. Fizičke smjese, naznačene time, da sadrže torasemid i ciklodekstrine ili derivate ciklodekstrina.
2. Fizičke smjese prema zahtjevu 1, naznačene time, daje torasemid izabran iz skupine koju sačinjavaju modifikacije I, II, III, IV i V ili njihova bilo koja međusobna smjesa.
3. Fizičke smjese prema zahtjevu 1, naznačene time, daje ciklodekstrin izabran iz skupinekoju sačinjavaju α-, β- i γ-ciklodekstrin.
4. Fizičke smjese prema zahtjevu 1, naznačene time, da su derivati ciklodekstrina izabrani iz skupine etera ili miješanih etera α-, β- i γ-ciklodekstrina kojima je jedna ili više skupina anhidroglukoznih dijelova ciklodekstrina supstituirana s C1-6alkil posebno metil, etil ili izopropil; hidroksi C1-6alkil, posebno hidroksietil ili hidroksipropil ili hidrdksibutil; karboksiC1-6alkil, posebno karboksimetil ili karboksietil; C1-6alkilkarbonil, posebno acetil, C1-6alkoksikarbonilC1-6alkil ili karboksiC1-6alkoksiC1-6alkil, posebno karboksimetoksipropil ili karboksietoksipropil; C1-6alkoksi-karboniloksiC1-6alkil, posebno 2-acetiloksipropil.
5. Fizičke smjese prema zahtjevu 1, naznačene time, da su derivati ciklodekstrina izabrani iz skupine 2-hidroksipropil-α-ciklodekstrin, 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin, 2-hidrdksipropil-γ-ciklodekstrin, 2-hidrdksietil-β-ciklodekstrin, 2-hidroksietil-γ-ciklodekstrin, 2,6-dimetil-β-ciklodekstrin i (2-karboksimetoksi)propil-β-ciklodekstrin.
6. Fizičke smjese prema zahtjevu 1, naznačene time, da se torasemid i ciklodekstrini ili derivati ciklodekstrina nalaze u molarnom omjeru od 1:0,1 dol:5.
7. Metoda za pripravu fizičkih smjesa prema zahtjevu 1, naznačenu time, da se torasemid i ciklodekstrini ili derivati cfklodekstrina homogeniziraju.
8. Postupak za pripravu fizičkih smjesa prema zahtjevu 7, naznačen time, da se navedeno homogeniziranje izvodi u tarioniku ili mješačima.
9. Postupak za pripravu fizičkih smjesa prema zahtjevu 7, naznačen time, da se navedeno miješanje izvodi pri temperaturama od 10 °C do 100 °C.
10. Postupak za pripravu fizičkih smjesa prema zahtjevu 7, naznačen time, da se navedeno miješanje izvodi od 0,1 sat do 24 sata.
11. Fizičke smjese prema zahtjevu 1, naznačene time, da se primjenjuju kao diuretik te kao, sredstva za zaštitu srca ili srčanog tkiva od oštećenja uzrokovanih metaboličkim ili ionskim abnormalnostima povezanim sa ishemijom, pri tretiranju tromboze, angine pektoris, astme, hipertenzije, nefroedema, pulmonalnog edema, primarnog ili sekundarnog aldosteronizma, Bartterovog sindroma, tumora, glaukoma, sniženja intraokulamog tlaka, akutnog ili kroničnog bronhitisa, pri tretiranju cerebralnih edema uzrokovanih traumom, ishemijom, potresom mozga, metastazama ili epileptičnim napadajima, te pri tretiranju nazalnih infekcija uzrokovanih alergenima.
12. Farmaceutski oblik, naznačen time, da kao aktivni sastojak sadrži fizičke smjese prema zahtjevu 1, povezane, za tu svrhu sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih dodataka kao što su šećer, škrob, derivati škroba, celuloza, derivati celuloze, sredstvima za uklanjanje iz kalupa i antiadhezijskim sredstvima i eventualno sredstvima za regulaciju tečljivosti.
13. Farmaceutski oblik prema zahtjevu 12, naznačen time, daje tableta, kapsula, injekcija ili sprej.
14. Inkluzijske komplekse, naznačene time, da sadrže torasemid i ciklodekstrine ili derivate ciklodekstrina.
15. Inkluzijske komplekse prema zahtjevu 14, naznačene time, da je ciklodekstrin izabran iz skupine koju sačinjavaju α-, β- i γ-ciklodekstrin.
16. Inkluzijske komplekse prema zahtjevu 14, naznačen time, da su derivati ciklodekstrina izabrani iz skupine etera ili miješanih etera α, β- i γ-ciklodekstrina kojima je jedna ili više skupina anhidroglukoznih dijelova ciklodekstrina sapstituirana s C1-6alkil posebno metil, etil ili izopropil; hidroksi C1-6alkil, posebno hidroksietil ili hidroksipropil ili hidroksibutil; karboksiC1-6alkil, posebno karboksimetil ili karboksietil; C1-6alkilkarbonil, posebno acetil, C1-6alkoksikarbonilC1-5alkil ili karboksiC1-6alkoksiC1-6alkil, posebno karboksimetoksipropil ili karboksietoksipropil; C1-6alkoksikarboniloksiC1-6alkil, posebno 2-acetiloksipropil.
17. Inkluzijske komplekse prema zahtjevu 14, naznačene time, da su derivati ciklodekstrina izabrani iz skupine 2-hidroksipropil-α-ciklodekstrin, 2-hidrokstpropil-β-ciklodekstrin, 2-hidroksipropil-γ-ciklodekstrin, 2-hidroksietil-β-ciklodekstrin, 2-hidroksietil-γ-ciklodekstrin, 2,6-dimetil-β-ciklodekstrin i (2-karboksimetoksi)propil-β-ciklodekstrin.
18. Inkluzijske komplekse prema zahtjevu 14, naznačene time, da se torasemid i ciklodekstrini ili derivati ciklodekstrina nalaze u molarnom omjeru od 1:0,1 do 1:5.
19. Metodu za pripravu inkluzijskih kompleksa prema zahtjevu 14, naznačenu time, da torasemid i ciklodekstrini ili derivati ciklodekstrina reagiraju u vodi uz ili bez vodene otopine baze.
20. Postupak za pripravu inkluzijskih kompleksa prema zahtjevu 19, naznačen time, da se kao vodena otopina baze koristi vodena otopina amonijaka.
21. Postupak za pripravu inkluzijskih kompleksa prema zahtjevu 19, naznačen time, da se izvodi pri temperaturama od 10 °C do 100 °C.
22. Postupak za pripravu inkluzijskih kompleksa prema zahtjevu 19, naznačen time, da se izvodi od 0,1 sat do 7 dana.
23. Postupak za pripravu inkluzijskih kompleksa prema zahtjevu 19, naznačen time, da se voda i baza uklanjaju, nakon formiranja navedenog inkluzijskog kompleksa, sušenjem.
24. Postupak za pripravu mkluzijskihkompleksa prema zahtjevu 23, naznačen time, da se navedeno sušenje izvodi liofilizacijom, sprej sušenjem, vakuum uparavanjem ili vakuum sušenjem.
25. Inkluzijske komplekse prema zahtjevu 14, naznačene time, da se primjenjuju kao diuretik te kao, sredstva za zaštitu srca ili srčanog tkiva od oštećenja uzrokovanih metaboličkim ili ionskim . abnormalnostima povezanim sa ishemijom, pri tretiranju tromboze, angine pektoris, astme, hipertenzije, nefroedema, pulmonalnog edema, primamog ili sekundarnog aldosteronizma, Bartterovog sindroma, tumora, glaukoma, sniženja intraokulamog tlaka, akutnog ili kroničnog bronhitisa, pri tretiranju cerebralnih edema uzrokovanih traumom, ishemijom, potresom mozga, metastazama ili epileptičnim napadajima, te pri tretiranju nazalnih infekcija uzrokovanih alergenima.
26. Farmaceutski oblik, naznačen time, da kao aktivni sastojak sadrži inkluzijske komplekse prema zahtjevu 14, povezane, za tu svrhu sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih dodataka kao što su šećer, škrob, derivati škroba, celuloza, derivati celuloze, sredstvima za uklanjanje iz kalupa i antiadhezijskim sredstvima i eventualno sredstvima za regulaciju tečljivosti.
27. Farmaceutski oblik prema zahtjevu 26, naznačen time, daje tableta, kapsula, injekcija ili sprej.
Priority Applications (26)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20000765A HRP20000765A2 (en) | 2000-11-10 | 2000-11-10 | Compositions of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides with increased release |
| ARP010100079A AR026815A1 (es) | 2000-11-10 | 2001-01-09 | Composiciones de n-(1-metiletilaminocaarbonil)-4-(3-metilfenilamino)-3-piridil-sulfonamida y oligosacaridos ciclicos con una mayor liberacion |
| CZ20031490A CZ20031490A3 (cs) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Fyzikální směsi a inkluzní komplexy obsahující torasemid a cyklodextriny nebo cyklodextrinové deriváty, způsoby jejich výroby a farmaceutické formy je obsahující |
| MXPA03004111A MXPA03004111A (es) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Composiciones de n-(1 -metiletilaminocarbonil)-4 -(3-metilfenilamino) -3-piridil-sulfonamida y oligosacaridos ciclicos con una mayor liberacion. |
| KR10-2003-7006357A KR20030060929A (ko) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Ｎ-(메틸에틸아미노카르보닐)-4-(3-메틸페닐아미노)-3-피리딜술폰아미드 및 시클릭 올리고사카라이드의 조성물 |
| HU0400776A HUP0400776A2 (hu) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | N-(Metiletilaminokarbonil)-4-(3-metilfenilamino)-3-piridilszulfonamid és gyűrűs oligoszacharidok kompozíciói, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| YU35303A YU35303A (sh) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Preparati n-(1-metiletilaminokarbonil)-4-(3-metilfenil-amino)-3-piridinsulfonamida i cikličnih oligosaharida |
| EP01993478A EP1347780B1 (en) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Compositions of n-(methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides |
| US10/416,303 US7037928B2 (en) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Compositions of N-(methylethylaminocarbonyl)-4-(-3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides |
| GE5156A GEP20043403B (en) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Compositions Of N-(Methyl-ethylaminocarbonyl)-4-(3-Methyl-phenylamino)-3-Pyridyl-Sulfonamide (Torasemide) and Cyclic Oligosaccharides |
| EA200300556A EA005111B1 (ru) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Композиции n-(метилэтиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридилсульфонамида и циклических олигосахаридов |
| ZA200303601A ZA200303601B (en) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Compositions of N-(methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides. |
| CNA018198309A CN1477977A (zh) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | N-(甲基乙基氨基羰基)-4-(3-甲基苯基氨基)-3-吡啶基磺酰胺及环状低聚糖的组合物 |
| EEP200300197A EE200300197A (et) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Torasemiidi ja tsüklodekstriinide või tsüklodekstriini derivaatide füüsikalised segud ja klatraadid, nende valmistamine ja kasutamine ning neid sisaldav ravimvorm |
| PCT/HR2001/000004 WO2002038186A1 (en) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Compositions of n-(methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides |
| PL01361667A PL361667A1 (en) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Compositions of n-(methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides |
| CA002428179A CA2428179A1 (en) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Compositions of n-(methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides |
| AU2001228721A AU2001228721A1 (en) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Compositions of N-(methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridyl-sulfonamide and cyclic oligosaccharides |
| JP2002540768A JP2004513155A (ja) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Ｎ−（メチルエチルアミノカルボニル）−４−（３−メチルフェニルアミノ）−３−ピリジルスルホンアミドと環状オリゴ糖の組成物 |
| SK672-2003A SK6722003A3 (en) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Physical mixtures and inclusion complexes comprising torasemide and cyclodextrins or cyclodextrin derivatives, method of producing thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
| IL15581801A IL155818A0 (en) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Compositions of n-(methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridyl-sulfonamide and cyclic oligosaccharides |
| BR0115281-5A BR0115281A (pt) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Composições de n-(metiletilaminocarbonil)-4-(3-metilfenilamino)-3piri dilsulfonamida e oligossacarìdeos cìclicos |
| DE60125828T DE60125828T2 (de) | 2000-11-10 | 2001-01-31 | Zusammensetzungen aus n-(methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamid und zyklischen oligonukleotiden |
| IS6810A IS6810A (is) | 2000-11-10 | 2003-05-08 | Samsetningar af N-(metýletýlamínókarbónýl)-4-(3-metýlfenýlamínó)-3-pýridýl-súlfonamíði og hringlagafásykrum |
| NO20032091A NO20032091L (no) | 2000-11-10 | 2003-05-09 | Blandinger av N-(metyletylaminokarbonyl)-4-(3- metylfenylamino)-3-pyridylsulfonamid og sykliske oligosakkarider |
| BG107896A BG107896A (bg) | 2000-11-10 | 2003-06-10 | Състави на n-(метилетиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридил-сулфона мид и циклични олигозахариди |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20000765A HRP20000765A2 (en) | 2000-11-10 | 2000-11-10 | Compositions of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides with increased release |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000765A2 true HRP20000765A2 (en) | 2002-06-30 |
Family
ID=10947206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000765A HRP20000765A2 (en) | 2000-11-10 | 2000-11-10 | Compositions of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides with increased release |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7037928B2 (hr) |
| EP (1) | EP1347780B1 (hr) |
| JP (1) | JP2004513155A (hr) |
| KR (1) | KR20030060929A (hr) |
| CN (1) | CN1477977A (hr) |
| AR (1) | AR026815A1 (hr) |
| AU (1) | AU2001228721A1 (hr) |
| BG (1) | BG107896A (hr) |
| BR (1) | BR0115281A (hr) |
| CA (1) | CA2428179A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ20031490A3 (hr) |
| DE (1) | DE60125828T2 (hr) |
| EA (1) | EA005111B1 (hr) |
| EE (1) | EE200300197A (hr) |
| GE (1) | GEP20043403B (hr) |
| HR (1) | HRP20000765A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0400776A2 (hr) |
| IL (1) | IL155818A0 (hr) |
| IS (1) | IS6810A (hr) |
| MX (1) | MXPA03004111A (hr) |
| NO (1) | NO20032091L (hr) |
| PL (1) | PL361667A1 (hr) |
| SK (1) | SK6722003A3 (hr) |
| WO (1) | WO2002038186A1 (hr) |
| YU (1) | YU35303A (hr) |
| ZA (1) | ZA200303601B (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI21703A (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia |
| ES2293530T3 (es) * | 2004-01-22 | 2008-03-16 | Pfizer, Inc. | Derivados de sulfonamidas para el tratamiento de enfermedades. |
| CN100372534C (zh) * | 2006-04-20 | 2008-03-05 | 南京海辰药业有限公司 | 托拉塞米冻干制剂及制备方法 |
| BRPI0809655B8 (pt) | 2007-04-13 | 2021-05-25 | Millennium Pharm Inc | uso de um composto e um agente terapêutico,composição farmacêutica,e,kit |
| BR102012009317B1 (pt) * | 2012-04-20 | 2022-05-31 | Universidade Federal De Minas Gerais - Ufmg | Processo de preparação de compostos de inclusão envolvendo ciclodextrinas e fármacos, usando um sistema de fluxo contínuo |
| WO2020141226A1 (en) * | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Sq Innovation Ag | Pharmaceutical compositions of torsemide and uses thereof |
| CN113271923A (zh) | 2019-01-04 | 2021-08-17 | Sq创新股份公司 | 呋塞米的药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US576511A (en) * | 1897-02-02 | Georg steinike and friedrich schmidt | ||
| DE3529529A1 (de) * | 1985-08-17 | 1987-02-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid |
| WO1997021312A2 (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Philips Electronics N.V. | A digital cordless telephony system, a radio base station, and a combination of a radio base station and a cordless handset |
| US6828334B2 (en) * | 2002-05-23 | 2004-12-07 | Usv Limited | Fenofibrate-cyclodextrin inclusion complexes and their pharmaceutical composition |
-
2000
- 2000-11-10 HR HR20000765A patent/HRP20000765A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-09 AR ARP010100079A patent/AR026815A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-31 EP EP01993478A patent/EP1347780B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-31 BR BR0115281-5A patent/BR0115281A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-31 HU HU0400776A patent/HUP0400776A2/hu unknown
- 2001-01-31 MX MXPA03004111A patent/MXPA03004111A/es unknown
- 2001-01-31 AU AU2001228721A patent/AU2001228721A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-31 ZA ZA200303601A patent/ZA200303601B/xx unknown
- 2001-01-31 EE EEP200300197A patent/EE200300197A/xx unknown
- 2001-01-31 EA EA200300556A patent/EA005111B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-31 US US10/416,303 patent/US7037928B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-31 WO PCT/HR2001/000004 patent/WO2002038186A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-31 JP JP2002540768A patent/JP2004513155A/ja active Pending
- 2001-01-31 IL IL15581801A patent/IL155818A0/xx unknown
- 2001-01-31 DE DE60125828T patent/DE60125828T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-31 CN CNA018198309A patent/CN1477977A/zh active Pending
- 2001-01-31 CZ CZ20031490A patent/CZ20031490A3/cs unknown
- 2001-01-31 GE GE5156A patent/GEP20043403B/en unknown
- 2001-01-31 YU YU35303A patent/YU35303A/sh unknown
- 2001-01-31 PL PL01361667A patent/PL361667A1/xx unknown
- 2001-01-31 SK SK672-2003A patent/SK6722003A3/sk unknown
- 2001-01-31 KR KR10-2003-7006357A patent/KR20030060929A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-01-31 CA CA002428179A patent/CA2428179A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-05-08 IS IS6810A patent/IS6810A/is unknown
- 2003-05-09 NO NO20032091A patent/NO20032091L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-10 BG BG107896A patent/BG107896A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA005111B1 (ru) | 2004-10-28 |
| DE60125828T2 (de) | 2007-08-16 |
| CA2428179A1 (en) | 2002-05-16 |
| JP2004513155A (ja) | 2004-04-30 |
| CN1477977A (zh) | 2004-02-25 |
| EA200300556A1 (ru) | 2003-08-28 |
| BG107896A (bg) | 2004-01-30 |
| KR20030060929A (ko) | 2003-07-16 |
| CZ20031490A3 (cs) | 2003-08-13 |
| PL361667A1 (en) | 2004-10-04 |
| EP1347780A1 (en) | 2003-10-01 |
| ZA200303601B (en) | 2004-07-19 |
| HUP0400776A2 (hu) | 2004-08-30 |
| AR026815A1 (es) | 2003-02-26 |
| MXPA03004111A (es) | 2004-05-05 |
| EE200300197A (et) | 2003-08-15 |
| GEP20043403B (en) | 2004-06-10 |
| SK6722003A3 (en) | 2003-10-07 |
| US20040039204A1 (en) | 2004-02-26 |
| BR0115281A (pt) | 2003-07-29 |
| NO20032091D0 (no) | 2003-05-09 |
| US7037928B2 (en) | 2006-05-02 |
| WO2002038186A1 (en) | 2002-05-16 |
| AU2001228721A1 (en) | 2002-05-21 |
| EP1347780B1 (en) | 2007-01-03 |
| IL155818A0 (en) | 2003-12-23 |
| YU35303A (sh) | 2006-03-03 |
| IS6810A (is) | 2003-05-08 |
| DE60125828D1 (de) | 2007-02-15 |
| NO20032091L (no) | 2003-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2014161131A1 (en) | PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS | |
| US20110009362A1 (en) | Solubility-enhanced forms of aprepitant and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0153998A2 (en) | New compounds having antiinflammatory activity, obtained by complexation with beta-cyclodextrin, and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20050013548A (ko) | 유기 약제 및 베타-시클로덱스트린 유도체의 복합체 및 그제조 방법 | |
| US20110177161A1 (en) | Pharmaceutical compositions of [5(s)-(2'-hydroxyethoxy)-20(s)-camptothecin | |
| JP2019510059A (ja) | パルボシクリブの医薬製剤およびその調製方法 | |
| BR112015015758B1 (pt) | Dispersão sólida, formulação sólida de dose unitária, preparação farmacêutica e uso de uma dispersão sólida | |
| CA2162716C (en) | Inclusion complexes of taxol or taxotere or taxus extract formed with cyclodextrins, its preparation and use | |
| US20090275622A1 (en) | Nizatidine formulations | |
| US20090012284A1 (en) | Process for the Preparation of a Piroxicam: Betacyclodextrin Inclusion Compound | |
| JP2008524393A (ja) | ポリアルコキシスルホネート表面改変因子 | |
| HRP20000765A2 (en) | Compositions of n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridylsulfonamide and cyclic oligosaccharides with increased release | |
| Khalikov et al. | Strategies for solubility enhancement of anthelmintics | |
| Jafar et al. | Formulation of apigenin-cyclodextrin-chitosan ternary complex: physicochemical characterization, in vitro and in vivo studies | |
| Rajpoot et al. | Recent advancements in solubilization of hydrophobic drugs | |
| Arora et al. | Physicochemical characterization and evaluation of telmisartan: hydroxypropyl-βcyclodextrin: Tween 80 inclusion complex | |
| MXPA05004721A (es) | Conjugados ionicos polimericos solidos y semisolidos. | |
| Aiassa et al. | Cyclodextrin Multicomponent Complexes: Pharmaceutical Applications. Pharmaceutics 2021, 13, 1099 | |
| Sharma et al. | Preparation, physicochemical characterization, dissolution, formulation and spectroscopic studies of β-cyclodextrins inclusion complex | |
| SK279891B6 (sk) | Inklúzny komplex n-etoxykarbonyl-3-morfolínosydnon | |
| HRP980155A2 (en) | Pharmaceutical compositions containing propanamine derivatives and cyclodextrin | |
| US6864246B2 (en) | Anilide and cyclodextrin complexes, their preparation and their use as medicine in particular for treating dyslipidemiae | |
| RU2772939C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| Ong | Development of Non-Amorphous Solid Dispersions for Poorly-Soluble Drugs Using a Novel Excipient and Hot Melt Extrusion | |
| Dalai et al. | Techniques and Carriers used in Solubility Enhancement of Drugs: An Extensive Review |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |