SK5802002A3 - Pharmaceutically active sulfonamide derivatives - Google Patents

Pharmaceutically active sulfonamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK5802002A3
SK5802002A3 SK580-2002A SK5802002A SK5802002A3 SK 5802002 A3 SK5802002 A3 SK 5802002A3 SK 5802002 A SK5802002 A SK 5802002A SK 5802002 A3 SK5802002 A3 SK 5802002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
sulfonyl
methyl
thien
piperidin
benzamide
Prior art date
Application number
SK580-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287058B6 (sk
Inventor
Stephen Arkinstall
Serge Halazy
Dennis Church
Montserrat Camps
Thomas Rueckle
Jean Pierre Gotteland
Marco Biamonte
Original Assignee
Applied Research Systems
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems filed Critical Applied Research Systems
Publication of SK5802002A3 publication Critical patent/SK5802002A3/sk
Publication of SK287058B6 publication Critical patent/SK287058B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Sulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka sulfónamidových derivátov na použitie ako farmaceutický účinných zlúčenín; vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich uvedené sulfónamidové deriváty. Bližšie sa vynález týka sulfónamidových derivátov, ktoré majú výrazný modulačný, najmä inhibičný účinok na JNK (Jun-kináza) funkciu alebo JNK reakčné dráhy a ktoré sú preto výnimočne užitočné na liečbu a/alebo prevenciu porúch autoimunitného a neurónového systému. Vynález sa ďalej týka nových sulfónamidových derivátov a spôsobov ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Výraz apoptóza znamená komplexné zošúverenie membrány a organel bunky, ktoré nastáva v procese programovaného zániku buniek. Počas uvedeného procesu bunka aktivuje program vlastného zániku a sama sa systematicky ničí. V tomto procese možno pozorovať postupnosť nasledujúcich javov:
• na povrchu bunky sa začínajú tvoriť pľuzgieriky a začína expresia profagocytových signálov. Celá apoptická bunka sa potom rozpadá (fragmentuje) na membránovo viazané mechúriky, ktoré sa rýchlo a čisto likvidujú fagocytózou tak, že nastáva iba minimálne porušenie okolitého tkaniva.
• Bunka sa potom oddelí od okolitých buniek.
Charakteristickej schéme morfologických zmien v priebehu genetického zániku podlieha tiež jadro bunky, chromatín sa kondenzuje a špecificky štiepi na fragmenty DNA.
Dôležitú úlohu v zabezpečení normálneho vývoja nervového systému má zánik neurónových buniek. Ukazuje sa, že zánik vyvíjajúcich sa neurónov závisí od veľkosti cieľa ktorý inervujú: bunky s málo synaptickými partnermi ľahšie hynú ako bunky ktoré vytvárajú početné synaptické partnerstvá. Môže sa jednať o odraz procesu, ktorým sa vyrovnáva vzájomný pomer pre- a post-synaptických neurónov
-2vo vyvíjajúcom sa nervovom systéme. Hoci sa zánik neurónovej bunky považuje za apoptický proces, iba nedávno sa podľa morfológie a fragmentáciou DNA presvedčivo preukázalo, že neuróny vo vyvíjajúcom sa mozgu hlodavca skutočne podliehajú apoptóze. Ak je jasné, že hynutie buniek nie je v priebehu vývoja patologický proces, potom je významné, že bunky skutočne prestávajú existovať. Po poškodení nervov úrazom alebo v priebehu neurodegeneratívneho ochorenia nastáva zánik neurónov buď apoptickými alebo nekrotickými procesmi. Kľúčovú úlohu v neurónovom riadení programovaného zániku buniek má veľa faktorov. Medzi zložky, ktoré vedú k neurónovej apoptóze patria zložky SAPK/JNK, ktoré sú členmi podskupiny MAP kináz (MAPK).
MAPK (mitogénmi aktivované proteínové kinázý) sú serínové/treonínové kinázý, ktoré sú aktivované dvojnásobnou fosforyláciou na treonínovom a tyrozínovom zvyšku. V bunkách cicavcov sú najmenej tri oddelené ale paralelné reakčné cesty, ktorými sa prepravuje informácia, generovaná mimobunkovými podnetmi k MAPK. Uvedené reakčné cesty pozostávajú z kinázových kaskád, vedúcich k aktivácii ERK (Extracellular Regulated Kinases), HJNK (c-Jun Nterminálnych kináz) a p38/CSBP kináz. Zatiaľ čo reakčné cesty JNK aj p38 sú zapojené v prenose mimobunkových signálov stresového typu, ERK reakčná cesta je primárne zodpovedná za transdukciu mitogénnych/diferenciačných signálov do bunkových jadier. SAPK kaskády predstavujú podskupinu skupiny mitogén aktivujúcich proteínových kináz, ktoré sa aktivujú rôznymi vonkajšími podnetmi, vrátane poškodenia DNA po UV ožiarení, TNF-a, ΙΙ_-1β, ceramidu, bunkového stresu alebo po účinku reaktívnych kyslíkových látok a majú určité substrátové špecifickosti. Transdukcia signálov MKK3/p38 cez MKK4/JNK má za následok fosforyláciu indukovateľných transkripčných faktorov c-Jun a ATF2, ktoré potom pôsobia ako homodiméry alebo heterodiméry na iniciáciu transkripcie v smere efektorov.
c-Jun je proteín vytvárajúci homodiméry a heterodiméry (napríklad s c-Fos) za vzniku transaktivujúceho komplexu AP, ktorý je potrebný na aktiváciu mnohých génov (napríklad matrixových metaloproteináz), zapojených do odozvy zápalového procesu. Uvedené JNK boli objavené vtedy, keď sa zistilo, že viac rôznych podnetov
-3(ako je UV svetlo a TNF-α) stimulovalo fosforyláciu c-Jun na určitých serínových zvyškoch v N-terminálnej časti proteínu.
V nedávnej publikácii autorov Xie X a ďalších ( Structure 6(8), 983-991 (1998)) sa naznačuje, že pre neurónovú apoptózu potkana, vyvolanú odčerpaním NGF je potrebná aktivácia stresom aktivovaných signálnych transdukčných dráh a horných cervikálnych ganglií (superior cervical ganglia, SCG) sympatických neurónových buniek. Inhibícia špecifických kináz, najmä MAP kinázovej kinázy 3 (MKK3) a MAP kinázovej kinázy 4 (MKK4), alebo c-Jun (časť kaskády MKK4) môže postačovať na blokovanie apoptózy (pozri tiež Kumagae Y. a ďalší v Brain Res. Mol. Brain Res. 67(1) 10-17 (1999) a Yang D. D. a ďalší v Náture 389(6653). 865870 (1997)). V priebehu niekoľkých hodín po znížení HGF v SCG neurónoch sa c-Jun vysoko fosforyluje a znižujú sa hladiny proteínov. Podobne v bunkách potkana PC-12 po znížení NGF, JNK a p38 podliehajú trvalej aktivácii, zatiaľ čo ERK sú inhibované. Zhodne s týmto sú JNK3 KO myší rezistentné k excytotoxicky vyvolanej apoptóze v hippokampe a ešte významnejšie, myši vykazujú značne znížené epilepsii podobné záchvaty v odozve na excytotoxickosť v porovnaní s normálnymi zvieratami (Náture 389, 865-870 (1997)). V poslednom období sa poukázalo na to, že JNK signálna dráha je zapojená do proliferácie buniek a môže mať dôležitú úlohu v autoimunitných ochoreniach (Immunity 9, 575-585 (1998); Current Biology 3, 116-125 (1999)), ktoré sú sprostredkúvané aktiváciou a proliferáciou T-buniek.
Prekurzorové CD4+ helper T (Th) bunky rozoznávajú špecifické MHCpeptidové komplexy na antigén prezentujúcich bunkách (APC) cez receptorový komplex T buniek (TCR). Ďalej, TCT-sprostredkovaný signál, ko-stimulačný signál, je prinajmenšom aspoň čiastočne umožnený ligáciou CD28, exprimovanými na T-bunkách s B7 proteínmi na APC. Kombinácia uvedených dvoch signálov indukuje expresiu klonových T-buniek.
Po 4 až 5 dňoch proliferácie sa prekurzorové CD4+ T-bunky diferencujú na efektorové Th bunky, ktoré sprostredkúvajú funkcie imunitného systému. Počas diferenciačného procesu nastáva podstatné preprogramovanie génovej expresie.
Na základe určitých rozdielnych cytokínových sekrečných obrazcov a imunomodulačných účinkov boli definované dve podskupiny efektorových Th buniek: Th1
-4bunky produkujú IFNy a LT (TNF-β), ktoré sú potrebné na bunkami sprostredkované zápalové reakcie; Th2 bunky vylučujú IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 a IL13, ktoré sprostredkujú B bunkovú aktiváciu a diferenciáciu. Tieto bunky majú ústrednú úlohu v imunitnej odozve. Uvedená JNK MAP kinázová dráha je po stimulácii antigénom indukovaná v Th1 ale nie v efektorových Th2 bunkách. Ďalej, u JNK1 a JNK2 deficitných myší je oslabená diferenciácia prekurzorových CD4+ T-buniek na efektorové Th1 ale nie na Th2 bunky. Preto sa v posledných rokoch usudzuje, že JNK kinázová dráha cez JNK1 a JNK2 je dôležitá pre rovnováhu Th1 a Th2 imunitnej odozvy.
Na základe zistenej inhibície JNK kinázovej dráhy sa v WO 98/49 188 uvádza použitie ľudského polypeptidu, to znamená JNK-interagujúceho proteínu (JIP-1), čo je biologický produkt, ktorý bol odskúšaný na prekonanie apoptóze príbuzných porúch. Hoci sa potvrdilo, že uvedené ľudské polypeptidy majú inhibičný účinok na JNK kinázovú dráhu, je s ich použitím spojený celý rad nevýhod:
- aktívne biopeptidy alebo bioproteíny možno získať iba veľmi zložitými a nákladnými biosyntézami, čo často následne obmedzuje ich použitie,
- peptidy sú známe svojou slabou membránovou penetráciou a nemusia byť schopné prekonať mozgovo-krvnú membránu,
- zásadnou nevýhodou použitia peptidových inhibítorov alebo antagonistov je problém nízkej biologickej využiteľnosti v dôsledku ich degradácie v črevách. Preto sa musia podávať parenterálne; a nakoniec
- peptidové inhibítory alebo antagonisty sa pre organizmus často javia ako vniknutý cudzí materiál, ktorý treba eliminovať vyvolaním autoimunitnej odozvy.
Aby sa predišlo všetkým hore uvedeným nevýhodám vyplývajúcim z použitia peptidov alebo proteínov, používajú sa v tomto vynáleze pomerne malé molekuly, ktoré sú ale vhodné na liečbu rôznych chorôb, najmä neurónových chorôb alebo chorôb príbuzných poruchám autoimunitného systému.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka najmä pomerne malých molekúl chemických zlúčenín, ktoré sú schopné modulovať, výhodne potláčať alebo inhibovať JNK (Jun kinázovú)
-5reakčnú dráhu tak, že sú vhodné na bežný spôsob liečby chorôb, ktoré sú prevážne sprostredkované funkciou JNK. Vynález sa cfalej týka spôsobov prípravy uvedených malých molekúl chemických zlúčenín. Vynález sa ešte ďalej týka novej skupiny farmaceutických prostriedkov na liečenie chorôb, prevážne sprostredkovaných funkciou JNK. Vynález sa konečne týka ich použitia na liečenie a/alebo prevenciu chorôb, ktoré spôsobujú poruchy autoimunitného a/alebo neurónového systému.
Hore uvedené znaky sa dosiahli ďalej uvedenými nezávislými nárokmi. Uvedené výhodné uskutočnenia sú v rozsahu závislých nárokov, ktoré sa tu zahŕňajú.
Nasledujúce odseky podávajú definície rôznych chemických zoskupení a výrazov, ktoré sa týkajú zlúčenín podľa tohto vynálezu a pokiaľ sa výslovne neuvádza inak, používajú sa jednotne v celom opise vynálezu a v patentových nárokoch.
Ci-6-alkyl- znamená jednoväzbovú alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 6 atómov uhlíka. Príkladmi pre tento výraz môžu byť skupiny ako je metyl-, etyl-, η-propyl-, izopropyl-, η-butyl-, izobutyl-, ŕerc-butyl-, n-hexyl- a podobné.
Aryl znamená nenasýtenú aromatickú skupinu s uhlíkovým kruhom s 6 až 14 atómami uhlíka, ktorá má jeden kruh (napríklad fenyl-) alebo viac kondenzovaných kruhov (napríklad naftyl-). Výhodný aryl je fenyl-, naftyl-, fenantrenyl a podobné.
Ci-6-alkyl-aryl znamená Ci.6-alkylovú, ktorá má arylový substituent, vrátane skupiny benzyl-, fenetyl- a podobné.
Heteroaryl znamená monocyklickú heteroaromatickú, alebo bicyklickú alebo tricyklickú kondenzovanú heteroaromatickú skupinu. Jednotlivé príklady heteroaromatických skupín zahŕňajú voliteľne substituované skupiny pyridyl-, pyrolyl-, furyl-, tienyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, izooxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, pyrazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 1,2,3-oxadiazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,2,5oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, 1,3,4-triazinyl-, 1,2,3-triazinyl-, benzofuryl-, [2,3-dihydro]benzofuryl-, izobenzofuryl-, benzotienyl-, benzotriazolyl-, izobenzotienyl-, indolyl-, izoindolyl-, 3/-/-indolyl-, benzimidazolyl-, imidazo[1,2-a]pyridyl-, benzotiazolyl-, benzooxazolyl-, chinolizinyl-, chinazolinyl-, ftalazinyl-, chinoxalinyl-, cinnolinyl-, naftyridinyl-, pyrido[3,4-b]pyridyl-, pyrido[3,2-b]pyridyl-, pyrido[4,3-b]-6pyridyl-, chinolyl-, izochinolyl-, tetrazolyl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolyl-, 5,6,7,8-tetrahydroizochinolyl-, purinyl-, pteridinyl-, karbazolyl-, xantenyl- alebo benzochinolyl-.
Výraz Ci-6-alkyl-heteroaryl- znamená C^-alkylové skupiny, ktoré majú heteroarylový substituent vrátane skupín 2-furylmetyl-, 2-tienylmetyl-, 2-(1 H-indol-3yl)-etyl- a podobné.
Výraz alkenyl znamená alkenylové skupiny, výhodne tie, ktoré majú 2 až 6 atómov uhlíka a ktoré sú na najmenej jednom alebo dvoch miestach alkenylovo nenasýtené. Výhodné alkenylové skupiny zahŕňajú etenyl (-CH=CH2), n-2-propenyl (alyl, -CH2CH=CH2) a podobné.
Výraz alkinyľ znamená alkinylové skupiny, ktoré majú od 2 do 6 uhlíkových atómov a ktoré sú na najmenej jednom až dvoch miestach alkinylovo nenasýtené; výhodné alkinylové skupiny zahŕňajú etinyi- (-C CH), propargyl- (-CH2C CH) a podobné.
Výraz acyl sa týka skupiny -C(O)R, kde R zahŕňa Ci.6-alkyl, aryl, heteroaryl, Ci_6-alkyl-aryl alebo Ci.6-alkylheteroaryl.
Výraz acyloxy- znamená skupinu -OC(O)R, kde R zahŕňa Ci_e-alkyl, aryl, heteroaryl, Ci-6-alkyl-aryl alebo C^-alkylheteroaryl.
Výraz alkoxy znamená skupinu -O-R, v ktorej R zahŕňa Ci_e-alkyl, aryl, heteroaryl, Ci_6-alkylaryl alebo C-|.6-alkylheteroaryl. Výhodné skupiny alkoxy zahŕňajú napríklad skupinu metoxy, etoxy, fenoxy a podobné.
Výraz alkoxykarbonyl sa týka skupiny -C(O)OR, v ktorej R zahŕňa C^-alkyl, aryl, heteroaryl, C-i_6-alkyl-aryl alebo Ci-6-alkyl-heteroaryl.
Výraz aminokarbonyľ znamená skupinu -C(O)NRR', kde každé R a R' vzájomne nezávisle jeden od druhého zahŕňa Ci_6-alkyl alebo aryl, heteroaryl, C-i-6alkylaryl alebo Ci.6-alkylheteroaryl.
Výraz acylamino znamená skupinu -NR(CO)R', kde každé R a R' vzájomne nezávisle jeden od druhého zahŕňa Ci_e-alkyl, aryl, heteroaryl, Ci-6-alkyl-aryl alebo Ci-6-alkyl-heteroaryl.
Výraz halogén znamená atómy fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Výraz sulfonyľ znamená skupinu -SO2-R, v ktorej R je vybrané zo skupiny zahrnujúcej: H, aryl, heteroaryl, Ci_6-alkyl, Ci-e-alkyl substituovaný halogénmi, napríklad skupinu -SO2CF3, Ci.6-alkyl-aryl alebo skupinu Ci-6-alkyl-heteroaryl.
-7Výraz sulfoxy znamená skupinu -S(O)-R, v ktorej R sa vyberie zo skupiny H, C-i-6-alkyl, C^alkyl substituovaný halogénmi, napríklad skupinu -SO-CF3, aryl, heteroaryl, Ci-6-alkyl-aryl, alebo Ci-6-alkyl-heteroaryl.
Výraz tioalkoxy znamená skupiny -S-R, kde R zahŕňa Ci-e-alkyl, aryl, heteroaryl, Ci-6-alkyl-aryl alebo C-|.6-alkyl-heteroaryl. Výhodné skupiny tioalkoxy zahŕňajú tiometoxy, tioetoxy a podobné.
Výrazy substituovaný alebo nesubstituovaný: pokiaľ sa neuvádza inak v definícii jednotlivých substituentov, hore uvedené skupiny ako alkyl, alkenyl, alkinyľ, aryl a heteroaryl a ďalšie môžu byť voliteľne substituované jedným až piatimi substituentami, vybranými zo skupiny: C-i-6-alkyl alebo Ci_6-alkyl-aryl, C-|_6alkyl-heteroaryl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, primárne, sekundárne alebo terciárne aminoskupiny alebo kvartérne amóniové skupiny, acyl, acyloxy, acylamino, aminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryl, heteroaryl, karboxyl, kyano, halogén, hydroxy, merkapto, nitro, sulfoxy, sulfonyl, alkoxy, tioalkoxy, trihalogénmetyl a podobné. Substitúcia môže alternatívne zahŕňať tiež stavy, v ktorých susedné substituenty spolu uzatvorili kruh, najmä ak susediace funkčné substituenty tvoria napríklad laktámy, laktóny, cyklické anhydridy, ale tiež acetáty, tioacetály, aminály tvorené uzavretím kruhu napríklad v snahe dosiahnuť vznik chránených skupín.
Výraz farmaceutický prípustné soli alebo komplexy znamená soli alebo komplexy ďalej uvedených zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré si zachovávajú vyžadovanú biologickú účinnosť. Príklady solí zahŕňajú, ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené: adičné soli s anorganickými kyselinami (napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou a podobnými) a soli tvorené s organickými kyselinami ako je kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina jablčná, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina trieslová, kyselina embónová, kyselina algínová, kyselina polyglutámová, kyselina naftalénsulfónová, kyselina naftaléndisulfónová a kyselina polygalakturónová. Uvedené zlúčeniny môžu byť podávané tiež ako farmaceutický prípustné kvartérne soli, známe odborníkom v danej oblasti techniky, ktoré jednotlivo zahŕňajú kvartérne amóniové soli vzorca [-NRR'R]+Z, v ktorom R, R', R sú vzájomne nezávisle od seba vodík, skupina alkyl alebo benzyl a
-8Z je protiión, vrátane chloridového, bromidového, jodidového, -O-alkylového, toluénsulfonátového, metylsulfonátového, fosforečnanového alebo karboxylátového iónu (ako je benzoát, sukcinát, acetát, glykolát, maleát, malát, fumarát, citrát, tartrát, askorbát, cinnamoát, mandeloát a difenylacetát).
Výraz farmaceutický účinné deriváty sa vzťahuje na každú zlúčeninu, ktorá po podaní príjemcovi je schopná priamo alebo nepriamo prejaviť aktivitu opísanú v tomto vynáleze.
Výraz enantiomérny nadbytok (skrátene ee) sa týka produktov, ktoré sa získali skutočne enantiomérnou syntézou alebo syntézou zahŕňajúcou enantioselektívny krok, pričom sa v produkte dosiahne nadbytok jedného enantioméru, najmenej približne 52 %. Ak sa enantiomérna syntéza nepoužije, získajú sa racemické produkty; tieto ale tiež majú zistenú účinnosť ako inhibítory JunK2 a/alebo 3.
Celkom neočakávane sa teraz zistilo, že sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca I sú vhodné farmaceutický účinné látky, nakoľko účinne modulujú, najmä znižujú až inhibujú účinok JNK, najmä JNK2 a/alebo JNK3.
η—N—(CH2)„—Ar2— SO—Y X Ŕ1 (D
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu, ktoré sú vhodné ako farmaceutické látky sú tie zlúčeniny, v ktorých
Ar1 a Ar2 nezávisle jeden od druhého sú substituované alebo nesubstituované arylové alebo heteroarylové skupiny,
X je O alebo S, výhodne O;
R1 je vodík alebo Ci.6-alkylová skupina, výhodne H, alebo R1 tvorí substituovaný alebo nesubstituovaný päť až šesť členný nasýtený alebo nenasýtený kruh s Ar1; n je celé číslo od 0 do 5, výhodne medzi 1 a 3 a najvýhodnejšie 1.
Y je v rámci všeobecného vzorca I nesubstituované alebo substituovaná 4 až 12 členná, nasýtená cyklická alebo bicyklická alkylová skupina, obsahujúca najmenej
-9jeden dusíkový atóm, pričom jeden dusíkový atóm v rámci uvedeného kruhu vytvára väzbu so sulfonylovou skupinou vo všeobecnom vzorca I a tak vytvára sulfónamid.
Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je Y piperidínová alebo piperazínová skupina vzorca
V uvedených piperidínových alebo piperazínových skupinách sú L1 a L2 vzájomne nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alebo pozostáva z H, substituovanej alebo nesubstituovanej C-i-6-alkylovej skupiny, substitutovanej alebo nesubstituovanej C2-6-alkenylovej skupiny, substituovanej alebo nesubstituovanej C2-6-alkinylovej skupiny, substituovanej alebo nesubstituovanej cyklickej C4-8-alkylovej skupiny voliteľne obsahujúcej jeden až tri heteroatómy a voliteľne kondenzované s arylovou alebo heteroarylovou skupinou; alebo L1 a L2 sa vzájomne nezávisle jeden od druhého vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa alebo pozostáva zo substituovanej alebo nesubstituovanej arylovej skupiny, substituovanej alebo nesubstituovanej heteroarylovej skupiny, aryl-Ci^-alkylovej skupiny, heteroaryl-Ci_6-alkylovej skupiny, skupiny -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)NR3,R3, -NR3iR3, -NR3’C(O)R3, -NR3,C(O)NR3,R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3, -SO2NR3,R3.
Pritom R3 a R3' sú substituenty vzájomne nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, substituovanú alebo nesubstituovanú C1.6alkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú C2-6-alkenylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú heteroarylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylC-i-6-alkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú heteroaryl-C-i_6-alkylovú skupinu.
R6 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, substituovanú alebo nesubstituovanú C-i_6-alkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú Ci-6-10alkoxylovú skupinu, skupinu -OH, halogén, nitro, kyano, sulfonyl, oxo (-0), sulfoxy, acyloxy, tioalkoxy a n' je celé číslo od 0 do 4, výhodne 1 alebo 2.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu Y znamená pyrolidínovú, azepanovú alebo 1,4-diazepanovú skupinu dalej uvedeného vzorca
V uvedených skupinách je L1 vybrané zo skupiny ktorá zahŕňa alebo pozostáva z H, substituovanej alebo nesubstituovanej Ci.6-alkylovej skupiny, substitutovanej alebo nesubstituovanej C2-6-alkenylovej skupiny, substituovanej alebo nesubstituovanej C2-6-alkinylovej skupiny, substituovanej alebo nesubstituovanej cyklickej C4-8-alkýlovej skupiny voliteľne obsahujúcej jeden až tri heteroatómy a voliteľne kondenzované s arylovou alebo heteroarylovou skupinou; alebo L1 a L2 sa vzájomne nezávisle jeden od druhého vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa alebo pozostáva zo substituovanej alebo nesubstituovanej arylovej skupiny, substituovanej alebo nesubstituovanej heteroarylovej skupiny, aryl-Ci_6-alkylovej skupiny, heteroaryl-Ci-6-alkylovej skupiny, skupiny -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)NR3,R3, -NR3,R3, -NR3,C(O)R3, -NR3,C(O)NR3,R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -nso2r3, -so2nr3,r3.
Pritom R3 a R3' sú substituenty vzájomne nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, substituovanú alebo nesubstituovanú Ci-ealkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú C2-6-alkenylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú heteroarylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylCi-6-alkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú heteroaryl-C-i-6-alkylovú skupinu.
R6 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, substituovanú alebo nesubstituovanú C^-alkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú C1-6-11 alkoxylovú skupinu, skupinu -OH, halogén, nitro, kyano, sulfonyl, oxo (=0), sulfoxy, acyloxy, tioalkoxy a n' je celé číslo od O do 4, výhodne 0.
Najvýhodnejšie azepanové alebo 1,4-diazepanové skupiny sú tie, v ktorých L1 je -NR3,R3 s tým, že R3 je vodík a R3, je C1.12-, výhodne C^-alkylová skupina, ktoré sú voliteľne substituované cykloalkylovou skupinou, arylovou alebo heteroarylovou skupinou.
Všetky hore uvedené arylové alebo heterarylové skupiny môžu byť voliteľne substituované najmenej jednou zo skupín vybraných z: nesubstituované alebo substituovaná Ci-6-alkylovä skupina ako je halogénmetyl, substituovaná alebo nesubstituované skupina Ci-6-alkoxy, acyloxy, substituovaná alebo nesubstituované C2-6-alkenylová, substituovaná alebo nesubstituované C2-6-alkenylová skupina, skupina amino, acylamino, aminokarbonyl, Ci.6-alkoxykarbonyl, aryl, karboxyl, kyano, halogén, hydroxy, nitro, sulfonyl, sulfoxy, Ci.6-tioalkoxy.
L1 a L2 môžu spolu tvoriť tiež 4 až 8 člennú nasýtenú cyklickú alkylová alebo heteroalkylovú skupinu ako sú triazolíny, tetrazolíny, oxazolíny, izoxazolíny, oxazoly alebo izoxazoly. Vo výhodnom uskutočnení tvoria L1 a L2 spolu 5 až 6 členný nasýtený cyklický alkylový kruh, obsahujúci dva až tri dusíkové atómy.
Vynález zahŕňa tiež geometrické izoméry, opticky aktívne formy, enantioméry, diastereoméry zlúčenín všeobecného vzorca I ako aj ich racemáty a tiež farmaceutický prípustné soli a farmaceutický aktívne deriváty sulfónamidových zlúčenín všeobecného vzorca I.
Výhodné Ar1 a Ar2 vo všeobecnom vzorci I sa vzájomne nezávisle jeden od druhého vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa fenyl, tienyl, furanyl, pyridyl, voliteľne substituovaný alebo nesubstituovaný C-i-6-alkyl ako je trihalogénmetyl, substituovaný alebo nesubstituovaný Ci-6-alkoxy, substituovaný alebo nesubstituovaný C2-6alkenyl, substituovaný alebo nesubstituovaný C2-6-alkinyl, amino, acylamino, aminokarbonyl, C-|.6-alkoxykarbonyl, aryl, karboxyl, kyano, halogén, hydroxy, nitro, sulfonyl, sulfoxy, acyloxy, Ci-6-tioalkoxy. Najvýhodnejšie Ar1 je substituovaný fenyl, napríklad 4-chlórfenyl, nitrofenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl, pyridyl, 3,4-dihydroxyfenyl, tioxodihydropyridín alebo jeho tautomér, pyrazol a najvýhodnejší Ar2 je nesubstituované alebo substituovaná tienylová alebo furanylová skupina.
-12Keď je Ar1 4-chlórfenyl, nitrofenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl, pyridyl, 3,4dihydroxyfenyl, tioxodihydropyridín alebo jeho tautomér, pyrazolová skupina, potom X je výhodne O, R1 je vodík, n je 1 a Ar2 je tienyl alebo furanyl.
Veľmi výhodné uskutočnenie tohto vynálezu sa týka sulfónamidových derivátov, v ktorých Y je substituovaný alebo nesubstituovaný piperidínový zvyšok,
pričom R6, n', L1 a L2 sú určené hore.
Vo viac výhodnom uskutočnení sulfónamidových derivátov všeobecného vzorca I Ar1 je 4-chlórfenyl, X je O, R1 je vodík, n je 1, Ar2 je tienyl, Y je
pričom L2 je H a L1 je päťčlenná cyklická skupina, obsahujúca 3 heteroatómy, výhodne triazolový kruh, ktorý je výhodne kondenzovaný na substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, napríklad benzotriazol; alebo L2 je -C(O)-R3 alebo -NHR3.
Pritom R3 je substituent, vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl-Ci_6-alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl-Ci-e-alkyl.
Uvedené arylové alebo heteroarylové skupiny môžu byť voliteľne substituované halogénom, skupinou hydroxy, nitro, sulfonyl, napríklad trifluórmetylsulfonylovou skupinou.
Jednotlivé príklady zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňajú nasledujúce zlúčeniny:
- 13(1) (1) 4-chlór-A/-[5-(piperazín-1-sulfonyl)-tiofén-2-ylmetyl]-benzamid (2) 4-chlór-/V-{5-[4-(3-trifluórmetánsulfonyl-fenylamino)-piperidín-1-sulfonyl]-tiofén-2ylmetylj-benzamid (3) 4-chlór-/V-({5-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1-yl)sulfonyl]-tién-2-y}metyl)-benzamid (4) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín-1yl]-sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (5) 4-chlór-/V-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)-fenyl]piperazín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid (6) 4-chlór-/V-({5-[(4-{2-nitrofenyl}piperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (7) 4-chlór-/V-({5-[(4-{4-nitrofenyl}piperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (8) 4-chlór-N-[(5-{[4-(2-furoyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (9) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-hydroxyfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (10) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-oxo-2-pyrolidín-1-yletyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metylj-benzamid (11) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-morfolín-4-yl-2-oxoetyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl)tién-2-yl)metyljbenzamid (12) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(pyridín-4-ylmetyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (13) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-tién-2-yletyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (14) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}-tién-2-yl)metyl]benzamid (15) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(cyklohexylmetyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}-tién-2-yl)metyl]benzamid (16) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-1 -yl]su lfonyl}-tién-2-y I )mety I]benzamid (17) A/-({5-[(4-benzylpiperazín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlórbenzamid (18) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-fenyletyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (19) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-fluórbenzyl)piperazín-1 -yl]su lfonyl}tién-2-yl )metyl]benzamid (20) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-kyanofenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid
-14(21) 4-chló r-/V-{[5-({4-[4-ch lór-3-(trifl u órmetyl )fenyl]pipe razí n-1 -yl}su Ifonyl )tién-2yl]metyl}benzamid (22) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(3-piperidín-1-ylpropyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (23) 4-chlór-/\/-({5-[(4-{4-chlór-2-nitrofenyl}piperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (24) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (25) 4-chlór-/V-({5-[(4-hydroxy-4-fenylpiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (26) A/-({5-[(4-benzoylpiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlórbenzamid (27) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-1 -yl )piperid ín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (28) A/-({5-[(4-benzylpiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlórbenzamid (29) 4-chlór-/\/-({5-[(4-oxo-1 -fenyl-1,3,8-triazaspi ro[4.5]d ec-8-yl )sulfo nyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (30) 4-chlór-/V-{[5-({4-[2-(metylanilino)-2-oxoetyl]piperazín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (31) 4-chlór-A/-{[5-({4-[hydroxy(difenyl)metyl]piperidín-1 -yl}su Ifonyl )tién-2-yl] metyl} benzamid (32) 4-chlór-W-[(5-{[4-(3-kyanopyrazín-2-yl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (33) 4-chlór-A/-({5-[(4-{5-nitropyridín-2-yl}piperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (34) 4-chlór-A/-{[5-({4-[3-chlór-5-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]piperazín-1 -yljsulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid (35) 4-chlór-/V-{[5-({4-[5-(trífluórmetyl)pyridín-2-yl]piperazín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyljbenzamid (36) 4-chlór-ZV-{[5-({4-[3-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]piperazín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyljbenzamid (37) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2,4-difluórbenzoyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid
-15(38) metyl 5-{4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperazín-1 -yl}7-(trifluórmetyl)tieno[3.2-b]pyridín-3-karboxylát (39) etyl-2-{4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperazín-1-yl}-5kya ηο-6-metyl n i koti nát (40) 4-chlór-/V-{[5-({4-[5-kyano-4,6-bis(dimetylamino)pyridín-2-yl]piperazín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid (41) 4-chlór-A/-{[5-({4-[6-metyl-2-(trifl uórmetyl)chi nol í n -4-yl] pi perazí n-1 -yl}su Ifonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid (42) ŕerc-butyl-4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperazín-1karboxylát (43) kyselina 2-{4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperazín-1 yl}-8-etyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2.3-d]pyrimidín-6-karboxylová (44) kyselina 7-{4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperazín-1 yl}-1-etyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylová (45) kyselina 7-{4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperazín-1 yl}-1 -etyl-6-fluór-4-oxo-1,4-díhydrochinolín-3-karboxylová (46) 4-ch lór-/S/-[(5-{[4-(2,3-d ihyd ro-1,4-benzodioxín-2-ylkarbonyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (47) 4-chlór-/V-[(5-{[4-[(2E)-3-fenylprop-2-enyl]piperazín-1-yl}sulfonyl}tién-2-yl]metylj-benzamid (48) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-fenylpropyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (49) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (50) /V-[(5-{[4-(4-ŕerc-butylbenzyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid (51) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-fluórfenyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (52) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-hydroxyfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (53) 4-chlór-A/-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]piperazín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid
-16(54) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(5-kyanopyridín-2-yl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (55) ŕerc-butyl-1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4-ylkarbamát (56) 4-chlór-/V-({5-[(4-fenylpiperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (57) 4-chlór-/V-{[5-(piperidín-1-ylsulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid (58) 4-chlór-A/-[(5-{[4-( 1 -naftyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (59) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3,4-dichlórfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benz amid (60) 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]piperazín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid (61) 4-chlór-/V-{[5-({3-hyd roxy-4-[3-(trifl uórmetyl )feny I] pi perid í n-1 -yl}su Ifony I )tién-2 yl]metyl}-benzamid (62) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-metylfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (63) A/-[(5-{[(1/?,4ŕ?)-5-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid (64) A/-[(5-{[4-(benzyloxy)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlóľbenzamid (65) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(2-chlórdibenzo[b.f][1.4]oxazepín-11-yl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (66) A/-(4-chlórfenyl)-2-(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1/-/-benzimidazol-1-yl)piperidín-1ylsulfonyljacetamid (67) 4-chlór-A/-({5-[(4-hydroxypiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (68) /V-[(5-{[4-(4-acetylfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlór-benzamid (69) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyljbenzamid (70) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-metoxyfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (71) /V-({5-[(4-benzyl-4-hydroxypiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlórbenzamid
-17(72) /V-{[5-({4-[(2-ŕerc-butyl-1 H-indol-5-yl)amino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4-chlórbenzamid (73) 4-chlór-/V-{[5-({4-[(fenylacetyl)amino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid (74) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(tetrahydrofurán-2-ylkarbonyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2yl)metyl]-benzamid (75) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(6-chlórpyridín-2-yl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (76) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(4-chlórfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (77) Λ/-[(5-{[4-(2/7-1,2,3-benzotriazol-2-yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4chlórbenzamid (78) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-chlórbenzoyl)piperidín-1-yl]sulforiyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (79) 4-chlór-/V-({5-[(4-fenoxypiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (80) A/-{[5-({4-[benzyl(metyl)amino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4-chlórbenzamid (81) 4-chlór-A/-{[5-({4-[3-(2,4-dichlórfenyl)-1 Á7-pyrazol-5-yl]piperidín-1 -yljsulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid (82) 4-ch lór-/\/-[(5-{[4-(5-tié η-2-yl-1 A7-pyrazol-3-yl )pi pe rid í n-1 -yl]su Ifony l}tién-2-yl )metyl]-benzamid (83) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2,3,4,5I6-pentametylbenzoyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2yl)metyl]-benzamid (84) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(fenylacetyl)-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benz amid (85) 4-chlór-/V-{[5-({4-[5-(4-metoxyfenyl)-1H-pyrazol-3-yl]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl] metylj-benza m id (86) /V-({5-[(4-anilinopiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlór-benzamid (87) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-fenyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-piperazín-1 -yl]su lfonyl}tién-2-yl) metylj-benzamid (88) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-fenyletyl)-piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid
-18(89) 4-chlór-/V-({5-[(4-heptylpiperazín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlór-benzamid (90) 4-chlór-/V-({5-[(4-oktylpiperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlór-benzamid (91) Λ/-[(5-{[4-(1 /7-1,2,3-benzotriazol-1-yl)-piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4chlórbenzamid (92) 2-(5-{[4-(1 /7-1,2,3-benzotriazol-1 -yl)-piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)-A/-(4chlórfenyl)acetamid (93) kyselina 2-{1 -[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4yl}-2/7-1,2,3-benzotriazol-5-karboxylová (94) 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(5-ch lór-1 /7-1,2,3-benzotriazol-1 -yl )-piperid í n-1 -yl]su Ifonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (95) metyl-1-{1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4-yl}1 /7-1,2,3-benzotriazol-5-karboxylát (96) metyl-1-{1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4-yl}1/7-1,2,3-benzotriazol-6-karboxylát (97) metyl-2-{1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4-yl}1 /7-1,2,3-benzotriazol-5-karboxylát (98) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(6-chlór-1 /7-1,2,3-benzotriazol-1-yl)-piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (99) 4-chlór-A/-{[5-({4-[5-(trifluórmetyl)-1 /7-1,2,3-benzotriazol-1 -yl]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid (100) /V-[(5-{[4-(7-aza-1/7-benzimidazol-1-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]4-chlórbenzamid (101) kyselina 1 -{1 -[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4 yl}-1 /7-1,2,3-benzotriazol-5-karboxylová (102) kyselina 1-{1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4 yl}-1 H-1,2,3-benzotriazol-6-karboxylová (103) /V-[(5-{[4-(2-amino-9H-purín-9-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4chlórbenzamid (104) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(9/7-purín-9-yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid
-19(105) A/-[(5-{[4-(6-a m i no-9/-Y-pu rín-9-yl )pi perid í η-1 -yl]su lfonyl}tién-2-yl )metyl]-4chlórbenzamid (106) 4-chlór-/V-({5-[(4-{6-nitro-1 /7-benzimidazol-1 -yl}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2yl}metyl)benzamid (107) 4-chlór-/V-({5-[(4-{5-nitro-1 H-benzimidazol-1 -yl}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2yl}metyl)benzamid (108) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (109) A/-[(5-{[4-(1H-benzimidazol-1-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlór· benzamid (110) 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-propylanilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid (111) 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid (112) 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (113) metyl-3-({1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4-yl}· amino)benzoát (114) 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(metylsulfanyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (115) 4-chlór-/V-({5-[(4-{3-nitroanilino)piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (116) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-metoxyanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl)tién-2-yl)metyl]-benz amid (117) 3-({1 -[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4-yl]amino)-benzamid (118) 4-chlór-/V-{[5-({4-[2-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (119) 4-chlór-W-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluómietyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (120) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid
-20(121) 4-chlór-/V-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (122) 4-chlór-/V-({5-[(4-{4-[(trifIuórmetyl)sulfonyl]an iiino}piperid ín-1 -yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)benzamid (123) 4-ch lór-/V-({5-[(4-{2-n itroa n il i nojpipe rid ín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (124) /V-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4chlórbenzamid (125) 4-chlór-/V-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-yl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4-chlórbenzamid (126) A/-[(5-{[4-(3-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid (127) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (128) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(3-metoxyanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benz amid (129) 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(metylsulfonyl)anilino]piperidín-1 -yl}suIfonyl)tién-2-yl]metyljbenzamid (130) A/-{[5-[(4-{3-[amino(imino)metyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)4-chlórbenzamid (131) 4-chlór-/V-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién 2-yl}metyl)benzamid (132) /V-[(5-{[4-(2-aminoanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid (133) 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(2-hydroxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (134) 4-ch lór-/V-[(5-{[4-(4-hyd roxya n il ino)pi perid in-1 -yl]su Ifonyl}tién-2-yl )metyl]benzamid (135) 4-chlór-/V-({5-[(4-{3-[(trifl uórmetyl )su Ifa nyl]a n i I inojpi perid í n-1 -yl )su lfonyl]tién-2 yl}metyl)benzamid (136) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-toluidino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid
-21 (137) 4-chlór-/V-({5-[(4-{[3-chlór-5-(trifl u órmetyl )py rid í n-2-yl]a m i no}pi perid í n-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (138) 4-c hlór-/V-{[5-({4-[3-( 1,3-oxazol-5-yl )a n il ino] p iperid í n-1 -yljsu Ifonyl )tién-2-yl]metylj-benzamid (139) /V-[(5-{[4-(3-terc-butylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid (140) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (141) 4-chlór-/\/-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1,3-dihydro-2-benzotién-5-yl)amino]piperidín-1· yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid (142) 4-chlór-N-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1/7-indén-5-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién2-yl)metyl]-benzamid (143) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(4-propyla n il i no )p i pe rid í n-1 -yl]su lfonyl}tién-2-yl )metyl]-be nzamid (144) 4-chlór-/V-[(5-{[4-({3-nitropyridín-2-yl}amino)piperidín-1-yl]sulfonyl>tién-2-yl)metyl]-benzamid (145) A/-{[5-({4-[(3-aminopyridín-2-yl)amino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4 chlórbenzamid (146) Λ/-[(5-{[4-([1,1 '-bifenyl]-3-ylamino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4chlórbenzamid (147) /V-[(5-{[4-(3-benzylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid (148) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(pyrimidín-2-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (149) 4-chlór-/V-{[5-({4-[4-(morfolín-4-sulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2yl]metyl}-benzamid (150) 4-chlór-/V-({5-[(4-{[4-(trifluórmetyl)pyrimidín-2-yl]amino}piperidín-1 -yl)sulfonyl] tién-2-yl}metyl)benzamid (151) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-cyklohexyl-4-hydroxyanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2yl)metyl]-benzamid (152) A/-({5-[(4-{3-[(butyla m ino)su Ifonylja n i I i nojpi perid ín-1 -y I )su lfonyl]tién-2-y I}metyl)-4-chlór-benzamid
-22(153) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-etylan ilino)piperid í n-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (154) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-1-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl} tién-2-yl)metyl]-benzamid (155) A/-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4chlórbenzamid (156) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(chinolín-5-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (157) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(chinolín-8-ylamino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (158) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(3-propylfenoxy)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (159) 4-chlór-/V-{[5-({4-[(2E)-3-fenylpiOp-2-enoyl]piperazín-1 -yljsulfonyl)tién-2-yl]metyljbenzamid (160) 4-chlór-/V-({5-[(4-{4-nitrobenzoyl}piperazín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (161) /V-({5-[(4-benzoylpiperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlórbenzamid (162) 4-chlór-/\/-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)benzoyl]piperazín-1 -yljsulfonyI)tién-2-yl]metyljbenzamid (163) 4-chlór-/V-{[5-({4-[4-(dimetylamino)benzoyl]piperazín-1 -yljsuIfonyl)tién-2-yl]metyljbenzamid (164) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-fluórbenzoyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (165) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(2,6-difluórbenzoyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (166) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-fluórbenzoyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (167) 4-chlór-/S/-[(5-{[4-(2-naftoyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (168) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(1 -naftoyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (169) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-nitrobenzoyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid
-23(170) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(pyridín-3-ylkarbonyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (171) Λ/-[(5-{[4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-ylkarbonyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]- 4-chlór-benzamid (172) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2,4-difluorobenzoyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (173) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2,4,6-trifluorobenzoyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (174) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2,6-dichlórbenzoyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (175) 4-chlór-/V-({5-[(4-heptanoylpiperazín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (176) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(chinolín-8-ylsulfonyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (177) 4-nitro-A/-({5-[(4-{3-[(trifIuórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)-benzamid (178) Λ/-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3nitrobenzamid (179) 4-nitro-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)-benzamid (180) N- [(5-{[4-(2,4-d if I u ó rbenzoyl )piperid í n-1 -yl]su lfonyl}tién-2-yl )metyl]-4-nitrobenzamid (181) Λ/-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4nitrobenzamid (182) Λ/-[(5-{[4-(1 /-/-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3nitrobenzamid (183) 4-nitro-A/-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]aniiinojpiperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)-benzamid (184) Λ/-[(5-{[4-(2,4-d ifluórbenzoyl )p iperid í n-1 -y I] su lfonyl}tién-2-yl )metyl]-4-n itrobenzamid (185) A/-[(5-{[4-(1/-/-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4nitrobenzamid
-24(186) 3-nitro-/V-[(5-{[4-(3-metoxyanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (187) 3-nitro A/-{[5-({4-[3-(trifl uórmetyl )a n i I ino] piperid ín-1 -yljsu Ifonyl )tién-2-yl] metyl} benzamid (188) A/-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]piperidín-1 -yljsulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3nitrobenzamid (189) 3-nitro-A/-{[5-({4-[3-(metylsulfonyl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (190) 3-nitro-/V-{[5-({4-[3-(metylsulfanyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (191) A/-{[5-({4-[3-(a m i nosu Ifonyl )a n il ino] piperid í n-1 -y l}su Ifonyl )tién-2-yl] metyl}-3nitrobenzamid (192) metyl-3-{[1 -({5-[({3-nitrobenzoyl}amino)metyl]tién-2-yl}sulfonyl)piperidín-4-yl]aminojbenzoát (193) A/-{[5-({4-[3-(aminokarbonyl)anilino]piperidín-1 -yljsuIfonyl)tién-2-yI]metyl}-3nitrobenzamid (194) 3-nitro-/V-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (195) 3-nitro-/\/-[(5-{[4-(2-metoxyanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (196) 3-n itro-/V-{[5-({4-[2-(trifl uórmetyl )a nil ino] piperid In-1 -yIJsu Ifonyl )tién-2-yl]metyl} benzamid (197) 3-nitro-/V-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (198) A/-[(5-{[4-(4-chlóranilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitro-benzamid (199) 3-n itro-A/-{[5-({4-[4-(trifl uórmetyl )an il i no] pi perid í n-1 -yljsu Ifonyl )tién-2-y I] mety I} benzamid (200) 3-nitro-A/-({5-[(4-{4-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)-benzamid (201) /\/-{[5-({4-[4-(am inoka rbonyl Janil i no] pi perid í n-1 -yljsuIfonyl)tién-2-yl]metyl}-3nitrobenzamid
-25(202) A/-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid (203) /V-[(5-{[4-(3-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid (204) 4-nitro-/V-[(5-{[4-(3-metoxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (205) 4-nitro-/V-{[5-({4-[3-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}· benzamid (206) /V-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4nitrobenzamid (207) 4-nitro-A/-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (208) 4-nitro-A/-{[5-({4-[3-(metylsulfonyl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (209) 4-nitro-/V-{[5-({4-[3-(metylsulfanyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (210) /V-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4nitrobenzamid (211) metyl-3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)metyl]tién-2-yl}sulfonyl)piperidín-4-yl]aminojbenzoát (212) 3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)metyl]tién-2-yl}suifonyl)piperidín-4-yl]amino} benzamid (213) 4-nitro-/V-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (214) 4-nitro-/V-[(5-{[4-(2-metoxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (215) 4-nitro-/V-{[5-({4-[2-(trifluórmetyl)anilinojpiperidín-1 -yljsulfonyl)tién-2-yl]metyl}· benzamid (216) 4-nitro-/V-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (217) /V-[(5-{[4-(4-chlóranilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid
-26(218) 4-nitro-A/-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl} benzamid (219) 4-nítro-/V-({5-[(4-{4-[(trifIuórmetyl)sulfonyl]aniIino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)benzamid (220) /V-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4nitrobenzamid (221) /V-{[5-({4-[4-( 1,3-d itiola η-2-yl )a n il ino] pi pe rid í n-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4nitrobenzamid (222) /V-({5-[(4-{3-[amino(imino)metyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)·
3- nitrobenzamid (223) /V-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-nitrobenzamid (224) /V-({5-[(4-anilinopiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-nitrobenzamid (225) /V-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-nitrobenzamid (226) A/-({5-[(4-anilinopiperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-nitrobenzamid (227) /V-({5-[(4-{3-[amino(imino)metyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)·
4- nitrobenzamid (228) 3-nitro-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)benzamid (229) 4-nitro-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)benzamid (230) 3-nitro-/V-[(5-{[4-({3-nitropyridín-2-yl}amino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (231) Λ/-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1,3-dihydro-2-benzotién-5-yl)amino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3-nitrobenzamid (232) A/-[(5-{[4-(2,3-d i hyd ro-1 H-indén-5-ylamino)piperidín-1 -yl]su lfonyl}tién-2-yl )metyl]-3-nitrobenzamid (233) 3-nitro-/V-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (234) 3-nitro-A/-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid
-27(235) A/-[(5-{[4-(3-terc-butylanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid (236) 3-nitro-/V-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (237) 3-nitro-A/-[(5-{[4-(2-fenyletyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (238) A/-({5-[(4-{[3-chlór-5-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]amino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-nitrobenzamid (239) A/-[(5-{[4-([1,ľ-bifenyl]-3-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3nitrobenzamid (240) /V-[(5-{[4-(3-benzylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid (241) 3-nitro-A/-{[5-({4-[3-(morfolín-4-sulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}siilfonyl)tién-2yl]metyl}-benzamid (242) 3-nitro-/V-[(5-{[4-(3-propylfenoxy)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (243) 4-nitro-/V-[(5-{[4-(pyrimidín-2-ylamino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yI)metyl]benzamid (244) A/-{[5-({4-[(3-aminopyridín-2-yl)amÍno]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4 nitrobenzamid (245) 4-nitro-/V-[(5-{[4-({3-nitropyridín-2-yl}amino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyľjbenzamid (246) A/-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1 H-indén-5-ylamino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid (247) 4-nitro-A/-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (248) 4-nitro-/V-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (249) /V-[(5-{[4-(3-terc-butylanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid (250) 4-nitro-A/-{[5-({4-[3-( 1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (251) 4-nitro-/V-[(5-{[4-(2-fenyletyl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid
-28(252) /V-({5-[(4-{[3-chlór-5-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]amino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-nitrobenzamid (253) /V-[(5-{[4-([1,ľ-bifenyl]-3-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4nitrobenzamid (254) A/-[(5-{[4-(3-benzylanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid (255) 4-nitro-A/-{[5-({4-[3-(morfolín-4-sulfonyl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2yl]metyl}-benzamid (256) /V-[(5-{[4-(2-aminoanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid (257) 3-nitro-A/-[(5-{[4-(pyrimidín-2-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (258) /V-{[5-({4-[(3-aminopyridín-2-yl)amino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3 nitrobenzamid (259) /V-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)-metoxybenzamid (260) 3-nitro-/V-[(5-{[4-(3-fenylpropyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (261) 3-nitro-A/-({5-[(4-{[4-(trifluórmetyl)pyrimidín-2-yl]amino}piperidín-1-yl)sulfonyl]· tién-2-yl}metyl)benzamid (262) /V-[(5-{[4-(3-cyklohexyl-4-hydroxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid (263) A/-({5-[(4-{3-[(butylamino)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl )-3-n itrobe nza mid (264) /V-[(5-{[4-(3-etylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid (265) 3-nitro-/V-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-1 -ylamino)piperidín-1 -yl]suIfonyl} tién-2-yl)metyl]-benzamid (266) 4-nitro-/V-[(5-{[4-(3-propylfenoxy)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (267) /V-[(5-{[4-(2,4-difluórbenzoyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid
-29(268) /V-[(5-{[4-(2,4-difluórbenzoyl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (269) 2-hydroxy-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (270) Λ/-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -yI)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3metoxybenzamid (271) /V-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-l -yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-2· hydroxybenzamid (272) Λ/-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-yl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3nitrobenzamid (273) 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(3-metoxyanÍlino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (274) 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(3-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (275) /V-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3metoxybenzamid (276) 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3nitrobenzamid (277) 3-metoxy-/V-{[5-({4-[3-(metylsulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyljbenzamid (278) 3-metoxy-/V-{[5-({4-[3-(metylsulfanyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid (279) A/-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3metoxybenzamid (280) metyl-3-({1-[(5-{[(3-metoxybenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4 yl}amino)benzoát (281) /V-{[5-({4-[3-(aminokarbonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3metoxybenzamid (282) 3-metoxy-A/-[(5-{[4-(2-metoxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (283) /V-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenz amid
-30(284) 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(2-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (285) A/-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid (286) N-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3metoxybenzamid (287) Λ/-{[5-({4-[4-(1,3-d itiolan-2-yl)a nilinojpiperid í n-1 -y Ijsulfonyl )tién-2-yl] metyl}-3metoxybenzamid (288) W-[(5-{[4-(3-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxy-benz amid (289) /V-[(5-{[4-(4-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (290) 3-metoxy-A/-({5-[(4-{4-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (291) /V-({5-[(4-{3-[amino(imino)metyl]anilino}piperidín-1-yl)suifonyl]tién-2-yl}metyl)3-metoxybenzamid (292) A/-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid (293) 3-metoxy-A/-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (294) /V-({5-[(4-anilinopiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid (295) 3-metoxy-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (296) /V-[(5-{[4-(4-hydroxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (297) 3-nitro-/\/-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)benzamid (298) 4-nitro-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)benzamid (299) /V-[(5-{[4-(2-hydroxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid
-31 (300) 3-metoxy-A/-[(5-{[4-(pyrimidín-2-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metylj-benzamid (301) /V-{[5-({4-[(3-aminopyridín-2-yl)amino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3metoxybenzamid (302) /V-[(5-{[4-({3-nitropyridín-2-yl}amino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3metoxybenzamid (303) A/-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1,3-dihydro-2-benzotién-5-yl)amino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3-metoxybenzamid (304) A/-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1W-indén-5-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (305) 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (306) 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (307) /V-[(5-{[4-(3-ŕerc-butylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (308) /V-({5-[(4-{[3-chlór-5-(trif1uórmetyl)pyridín-2-yl]amino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid (309) 3-metoxy-/V-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2yl]metyl}-benzamid (310) Λ/-[(5-{[4-([1,1 '-bifenyl]-3-ylamino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3metoxybenzamid (311) 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(3-propylfenoxy)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (312) 3-metoxy-/V-{[5-({4-[3-(morfolín-4-sulfonyl)anilino]piperidín-1 -yljsulfonyl)tién2-yl]metyl}-benzamid (313) 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(2-fenyletyl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (314) A/-[(5-{[4-(3-benzylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (315) 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(3-fenylpropyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid
-32(316) 3-metoxy-/V-({5-[(4-{[4-(trifluórmetyl)pyrimidín-2-yl]amino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (317) /V-[(5-{[4-(3-cyklohexyl-4-hydroxyanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (318) /V-({5-[(4-{3-[(butylamino)sulfonyl]anilinojpiperidín-1 -yi)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid (319) /\/-[(5-{[4-(3-etylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (320) 3-metoxy-/\/-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-1-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (321) A/-[(5-{[4-(1 /7-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-5nitro-1 H-pyrazol-3-karboxamid (322) /V-[(5-{[4-( 1/7-1,2,3-benzotriazol-1 -y l)piperid í n-1 -y l]su lfonyl}tién-2-yl )metyl]-2oxo-1,2-dihydropyridín-3-karboxamid (323) /V-[(5-{[4-( 1/7-1,2,3-benzotriazol-1 -yi )piperid í n-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-2tioxo-1,2-dihydropyridín-3-karboxamid (324) Λ/-[(5-{[4-( 1/7-1,2,3-benzotriazol-1 -yi )piperid í n-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]3,4-d ihyd roxybenzamid (325) /V-[(5-{[4-( 1 /7-1,2,3-benzotriazol-1 -yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]pyrid í η-2-ka rboxamid (326) /V-[(5-{[4-(hexyloxy)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (327) A/-({5-[(4-heptanoylpiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl)metyl)-3-metoxybenzamid (328) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)metyl]benzamid (329) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}-2-fiiryl)metyl]benzamid (330) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-metoxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)metyl]-benzamid (331) 4-chlór-/\/-{[5-({4-[3-(trifluórmetyl )anil i no]piperid í n-1 -yl}sulfonyl)-2-furyl]metyl}benzamid (332) 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metyl}-benzamid
-33(333) 4-chlór-A/-{[5-({4-[3-(metylsulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metylj-benzamid (334) 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(metylsulfanyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metylj-benzamid (335) 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metyl}-4-chlórbenzamid (336) metyl-3-({1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}-2-furyl)sulfonyl]piperidín-4-yl}amino)benzoát (337) 3-({1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}-2-furyl)sulfonyl]piperidín-4-yl}amino)benzamid (338) 4-chlór-/V-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}metyl)-benzamid (339) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-metoxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)metyl]benzamid (340) 4-chlór-/V-{[5-({4-[2-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metyl}benzamid (341) 4-chlór-/V-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1 -yl)sulfonyl]-2-furyl}metyl)-benzamid (342) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)metyl]benzamid (343) 4-chlór-/V-{[5-({4-[4-(trifluómietyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metyl}benzamid (344) 4-chlór-/V-({5-[(4-{4-trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]-2furyl}metyl)-benzamid (345) /V-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metyl}-4chlórbenzamid (346) 4-chlór-A/-{[5-({4-[4-( 1,3-ditiolan-2-yl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)-2-furyl]metyljbenzamid (347) /V-({5-[(4-{3-[amino(imino)metyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]-2-furyl}metyl)4-chlórbenzamid (348) 4-chlór-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]-2fu ryljmetyl )-benza mid (349) A/-({5-[(4-anilinopiperidín-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}metyl)-4-chlórbenzamid
-34(350) 4-nitro-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]-2furyl}metyl)benzamid (351) 4-ch lór-/V-({5-[(3-{3-[(trifl uórmety I )su Ifonylja n i I inojpyrol id ín-1 -yl )su Ifo nyl]tién-2yl}metyl)benzamid (352) 4-chlór-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}azepan-1 -yl)sulfonyl]tién-2yl}metyl)benzamid.
Pritom najvýhodnejšie zlúčeniny sú tie, ktoré sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej:
4-chlór-/V-[(5-{[4-(2,4-difluórbenzoyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(fenylacetyl)-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid /V-({5-[(4-anilinopiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlórbenzamid Λ/-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)-piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metylJ-4-chlórbenzamid
A/-[(5-{[4-(1/-/-benzimidazol-1-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid
4-chlór-/V-{[5-({4-[3-propylanilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid
4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid
4-chlór-/V-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2yl}metyl)benzamid
A/-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4-chlórbenzamid
4-chlór-A/-[(5-{[4-(1-naftoyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid
4-nitro-/V-[(5-{[4-(3-metoxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid metyl-3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)metyl]tién-2-yl}sulfonyl)piperídín-4-yl]amino}benzoát /V-[(5-{[4-(1/-/-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl)tién-2-yl)metyl]-2hydroxybenzamid
A/-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid.
Vynález sa dalej týka použitia uvedených sulfónamidových derivátov všeobecného vzorca I na prípravu farmaceutických prostriedkov na moduláciu, najmä na potlačenie, napríklad až inhibíciu JNK funkcie alebo porúch spojených so signálnou dráhou najmä proti neurónovým poruchám a/alebo proti poruchám
-35imunitného systému; vynález sa ďalej týka aj vlastných farmaceutických prostriedkov. Výhodné JNK dráhy sú JNK 1 a/alebo JNK 2 a/alebo JNK 3.
Už bolo uvedené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vhodné na použitie ako liečivo. Niekoľko z týchto zlúčenín, vyhovujúcich hore uvedenému spoločnému vzorcu I už bolo zverejnených pred podaním tejto prihlášky vynálezu, pričom u 9 z nich nebola opísaná ani medicinálna ani biologická aktivita. Preto sa v tomto opise uvádza, že uvedené nové ale aj niekoľko už známych zlúčenín, ktoré vyhovujú zaradeniu pod uvedený všeobecný vzorec I sú skutočne vhodné na použitie v liečbe porúch autoimunitného a neurónového systému cicavcov, najmä ľudí. Bližšie, uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I, samotné alebo vo forme farmaceutického prostriedku sú užitočné na moduláciu JNK dráhy, ešte bližšie na liečbu alebo prevenciu porúch spojených s abnormálnou expresiou alebo aktivitou JNK, najmä JNK2 a JNK3. Uvedená modulácia zvyčajne výhodne zahŕňa inhibíciu JNK dráh, najmä JNK2 a/alebo JNK3. Abnormálna expresia alebo aktivita JNK môže byť spúšťaná celým radom podnetov (napríklad stresom, septickým šokom, oxidačným stresom, cytokínmi) a môže viesť k nekontrovateľnej apoptóze alebo autoimunitnému ochoreniu, ktoré je často zapojené v ďalej uvedených početných poruchách a chorobných stavoch. Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno preto použiť na liečenie porúch spojených s moduláciou JNK funkcie alebo signalizačných dráh. Uvedená modulácia JNK funkcie alebo dráh môže zahŕňať jej aktiváciu, ale výhodne zahŕňa potláčanie až inhibíciu JNK dráh, najmä JNK1 a/alebo JNK2 a/alebo JNK3. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I možno použiť samotné alebo v kombinácii s ďalšími farmaceutickými látkami, napríklad s ďalším JNK modulátorom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú výslovne užitočné na liečbu alebo prevenciu imunitných a/alebo neurónových ochorení alebo patologických stavov, v ktorých má inhibícia JNK2 alebo JNK3 kritickú úlohu; napríklad na liečbu alebo prevenciu epilepsie, neurodegeneračných ochorení vrátane Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby; chorôb sietnice; poranení miechy; úrazov hlavy, autoimunitných ochorení vrátane sklerózy multiplex, zápalových ochorení čriev (IBD), reumatoidnej artritídy, astmy, septického šoku; odmietania transplantov, rakoviny vrátane rakoviny pŕs, kolorektálneho traktu, pankreatických a
-36srdcovocievnych ochorení vrátane mŕtvice, mozgovej ischémie, artériosklerózy, infarktu myokardu, myokardiálneho reperfúzneho poškodenia.
Celkom neočakávane sa zistilo, že nájdené zlúčeniny všeobecného vzorca I sú významne aktívne ako inhibítory JNK2 a JNK3. Vo výhodnom uskutočnení sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu v podstate neaktívne z hľadiska dvoch ďalších, apoptózu modulujúcich enzýmov, to znamená enzýmu p38 a/alebo ERK2, patriacich mimochodom do tej istej skupiny ako JNK2 a JNK3. Preto zlúčeniny podľa tohto vynálezu ponúkajú možnosť selektívnej modulácie JNK dráhy a najmä liečby porúch spojených s JNK dráhami, pričom sú v podstate neúčinné z hľadiska ďalších cieľov ako sú uvedené enzýmy p38 a ERK2; preto sa na uvedené zlúčeniny možno pozerať ako na selektívne inhibítory. Toto má veľký význam, nakoľko uvedené príbuzné enzýmy sú vo všeobecnosti zapojené svojimi účinkami do rôznych porúch a potom na liečbu určitej choroby bude vhodné použiť zodpovedajúco selektívne liečivo.
Pred týmto opisom nebolo až doteraz v skutočnosti známe, že farmaceutický aktívne sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca I sú ako chemické zlúčeniny s malými molekulami použiteľné ako inhibítory JNK kinázovej dráhy.
Vynález sa ešte ďalej týka skutočne nových sulfónamidových derivátov vzorca I, to znamená takých sulfónamidových derivátov všeobecného vzorca I, ktoré neboli v doterajšom stave techniky zverejnené. Pritom spolu 9 zlúčenín bolo zverejnených spoločnosťou CEREP (www.cerep.fr) potiaľ, že sú spomenuté vo firemnom katalógu, ale bez akéhokoľvek medicínskeho indikovania.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I spoločnosti CEREP vo všeobecnosti sú tie, v ktorých Ar1 je 4-chlórfenyl a X je O, R1 je vodík, Ar2 je tienylová skupina, zatiaľ čo Y je skupina piperazino, 3-metylpiperazino, piperazino-3,5-dión alebo piperidino, substituované nasledujúcim spôsobom:
• ak Y je piperazínová skupina, L1 je skupina difenylmetyl, benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl, 4-metoxyfenyl, 2-hydroxyetyl, metyl, 4-chlórfenylmetyl, • ak Y je 3-metylpiperazino, L1 je skupina 4-chlórfenylmetyl, • ak Y je skupina piperazino-3,5-dión-, L1 je 2-fenyletyl, a • ak Y je skupina piperidino, L1 je vodík a L2 je 2-hydroxyetyl.
-37Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré boli už zverejnené v doterajšom stave techniky spolu s medicínskou indikáciou sú tie, v ktorých • Y je skupina piperidino- alebo pyrolidino-, substituované v polohe β vzhľadom na sulfónamidový dusík jedným R6 = benzo[5,6]cyklohepta[1,2b]pyridín alebo benzo[5,6]cyklohept(3,4)én[1,2b]pyridín, pričom Ar1 je fenyl, Ar2 je tienyl, X je kyslík, R1 je vodík; L1 a L2 sú vodíky a n je 1; na liečbu proliferatívnych ochorení (WO 96/30 017).
• X je kyslík, R1 je vodík a n je 1, zatiaľ čo Y je skupina piperazino, pričom L1 je substituent ktorý zahŕňa fenyl povinne substituovaný skupinou -C(=NH)-NH2 (benzamidín) alebo jej chránenou formou s použitím ako inhibítory faktora XA (WO 99/16 751).
• Dve ďalšie zlúčeniny sú viac menej náhodne opísané vo WO 97/45 403 (2-{[2-(benzoylaminometyl)tiofén]-5-sulfonyl}-1,2,3,5,6,7-hexahydro-/V,/\/dipropylcyklopent[f]izoindol-6-amín ako selektívny dopamínový ligand) a vo WO 97/30 992 (/V-[[5-[[7-kyano-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1/7-imidazol-4-ylmetyl)-3-(fenylmetyl)-4/-/-1,4-benzodiazepín-4-yl]sulfonyl]-2-tienyl]metyl]benzamid a jeho hydrochlorid) s použitím na inhibíciu farnesyl-proteínovej transferázy).
• Nakoniec sa vo WO 98/53 814 opisujú zlúčeniny vzorca I, v ktorých X je kyslík a Y je 4 až 8 členná nasýtená cyklická alkylová skupina, obsahujúca jeden alebo dva dusíkové atómy; uvedené Y je povinne substituované skupinou amido (C=O)N(R,R') v polohe a vzhľadom na sulfónamidový dusík; uvedené zlúčeniny sa spomínajú ako užitočné na inhibíciu adhézie buniek.
Preto celkom nové sulfónamidové deriváty sú ďalej uvedené deriváty všeobecného vzorca I pričom hore uvedené známe zlúčeniny sú vylúčené
Ar1—n—N—(CH2)n—Ar2—SO—Y (I)
-38Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy nových sulfónamidových derivátov vzorca I, ktoré sú uvedené hore. Uvedené sulfónamidové deriváty podľa tohto vynálezu možno pripraviť z ľahko dostupných východiskových materiálov všeobecne známymi spôsobmi a postupmi.
Kde sú udané typické alebo výhodné experimentálne podmienky (to znamená reakčné teploty, čas, látkové množstvá reaktantov, rozpúšťadlá a ďalšie) je možné, pokiaľ sa neuvádza inak, použiť aj iné experimentálne podmienky. Optimálne reakčné podmienky môžu byť rozdielne v závislosti od jednotlivých použitých reaktantov a rozpúšťadiel; také podmienky môže odborník v danej oblasti určiť zvyčajnými optimalizačnými postupmi.
Vo výhodných spôsoboch syntézy sa sulfónamidové deriváty podľa vynálezu pripravia najprv viazaním amínu všeobecného vzorca II
R1HN - (CH2)n - Ar2 (II) kde Ar2 a R1 sú určené vyššie, s acylchloridom všeobecného vzorca III
Ar1—η—Cl 0 (IH) kde Ar1 je určené hore, za vzniku amidu všeobecného vzorca IV
R1
Ar1—η—N—(CH2)—Ar2 0 (IV)
Amíny všeobecného vzorca II sú známe zlúčeniny, alebo ich možno pripraviť zo známych zlúčenín bežnými spôsobmi. Ako východiskové materiály sú výhodné amíny zo skupiny, ktorá zahŕňa tién-2-ylmetylamín, furán-2-yl-metylamín, pyridyl-2-39yletylamín a podobné. Uvedené acylchloridy všeobecného vzorca III sú tiež bežne dostupné alebo sú to už v literatúre skôr opísané zlúčeniny. Výhodné acylchloridy zahŕňajú 4-chlórbenzoylchlorid, 4-fluórbenzoylchlorid, 4-trifluórmetylbenzoylchlorid a podobné. Halogenidy kyselín možno pripraviť reakciou príslušnej karboxylovej kyseliny s halogenidom anorganickej kyseliny, chloridom fosforitým alebo oxalylchloridom v bežných reakčných podmienkach.
Táto reakcia sa vo všeobecnosti uskutoční požitím 1 až 5 molových ekvivalentov halogenidu anorganickej kyseliny alebo oxalylchloridu, v čistej forme alebo v prostredí inertného rozpúšťadla ako je chlorid uhličitý, pri teplote v rozmedzí od približne 0 °C do približne 80 °C počas hodiny až 48 hodín. Pri uskutočnení tejto reakcie možno použiť aj katalyzátor ako je /V,/V-dimetylformamid.
Ak sa v uvedenej reakcii amínov použije acylhalogenid, acylhalogenid typicky reaguje s amínom všeobecného vzorca il v prítomnosti vhodnej zásady, ktorá má viazať kyselinu, uvoľňovanú v priebehu reakcie. Vhodné zásady zahŕňajú napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, /V-metylmorfolín a podobné. Na viazanie reakciou uvoľňovanej kyseliny možno voliteľne použiť nadbytok amínu všeobecného vzorca II.
Voliteľne možno v reakcii amínu použiť karboxylovú kyselinu zlúčeniny všeobecného vzorca III. Karboxylová kyselina zlúčeniny všeobecného vzorca III je zvyčajne komerčne dostupný reaktant, alebo ju možno pripraviť bežnými spôsobmi.
Reakcia amínu s karboxylovou kyselinou zlúčeniny všeobecného vzorca III (to znamená s acylchloridom) sa uskutoční s použitím bežného kopulačného činidla, napríklad karbodiimidov ako je dicyklohexylkarbodiimid, A/-(3-dimetylaminopropyl)-/V-etylkarbodiimid a ďalších reakciu podporujúcich látok ako je N,Nkarbonyldiimidazol alebo PyBOP. Reakcia sa môže uskutočniť s použitím alebo bez použitia známych prísad ako je /V-hydroxysukcínÍmid, 1-hydroxybenzotriazol a podobných, o ktoré sú známe, že uľahčujú reakciu karboxylových kyselín s amínmi.
Reakcia amínu s acylhalogenidom všeobecného vzorca III alebo jeho karboxylovou kyselinou sa výhodne uskutoční pri teplote od približne 0 °C do približne 6 °C po dobu jednej až 24 hodín. Reakcia sa typicky uskutoční v prostredí aprotického polárneho rozpúšťadla ako je /V,/V-dimetylformamid, dichlórmetán, chloroform, acetonitril, tetrahydrofurán a podobné s použitím 1 až 5 molových
-40ekvivalentov aminu vzhľadom na karboxylovú kyselinu alebo jej halogenid. Po ukončení reakcie sa karboxamid všeobecného vzorca IV získa bežnými spôsobmi, vrátane vyzrážania, chromatografie, filtrácie, destilácie a podobných postupov.
Sulfonylchlorid všeobecného vzorca V, ktorý je potrebný na prípravu sulfonylpiperidínov alebo piperazínov všeobecného vzorca I sa pripraví s použitím bežných sulfonačných spôsobov:
Ar'-rtí-(CH2>n—Aľ—S02d 0 (V)
Výhodné sulfonačné činidlo pre túto reakciu je kyselina chlórsulfónová. Sulfonačná reakcia sa typicky uskutoční pôsobením 5 až 10 molových ekvivalentov sulfonačného činidla na karboxamid všeobecného vzorca IV v prostredí inertného rozpúšťadla ako je dichlórmetán, pri teplote v rozmedzí od približne -70 °C do približne 50 °C. Je výhodné, ak sa pridávanie kyseliny chlórsulfónovej uskutočňuje pri -70 °C a vedie k vzniku medziproduktovej sulfónovej kyseliny. Zvýšenie teploty na 20 °C umožňuje potom vznik sulfonylchloridu všeobecného vzorca V.
V ďalšom výhodnom uskutočnení prípravy, najmä v prípade, keď hore uvedený spôsob prípravy vedúci najprv k syntéze sulfonylchloridu všeobecného vzorca V nie je použiteľný, sa potom sulfonylpiperidíny a sulfonylpiperazíny podľa tohto vynálezu pripravia nasledujúcimi reakčnými krokmi:
• ochranou amínovej funkčnej skupiny zlúčenín všeobecného vzorca II;
• chlórsulfonáciou aromatickej skupiny;
• vznikom sulfoamidovej skupiny;
• odstránením ochrannej skupiny;
• acyláciou vzniknutého voľného aminu.
Amíny všeobecného vzorca II sú chránené vhodnou ochrannou skupinou amínového zoskupenia za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca VI, v ktorom P znamená ochrannú skupinu.
-41 • a · • · · • · · • ···· • · ··· · · ·· ···· • · • ··· • · · · • · · ·· ··· ·· ·· • · · * • · · • · · ·
«. · · ·· ····
P—N-(CH2)—Ar2 R1 K (VI)
Veľký počet ochranných skupín P amínovej skupiny ako aj ich zavedenie a odštiepenie opísal napríklad Green T.W. a Wuts G.M, Protecting groups in Organic Synthesis, 3. vydanie, Wiley, New York 1998, vrátane odkazov, citovaných v uvedenej knihe. Výhodné sú ochranné skupiny, ktoré sú stále v kyselinách a zásadách a môžu byť odstránené použitím komplexov prechodných kovov ako sú paládiové komplexy, napríklad alylkarbamátová (Alloc) skupina alebo Ν,Ν1bisalylová skupina. Iná výhodná ochranná skupina je maleínimidová, ktorá je stála v celom rozmedzí experimentálnych podmienok.
Zavedenie uvedených ochranných skupín sa môže uskutočniť reakciou príslušného anhydridu bisalylkarbamátu, alebo alylbromidu alebo anhydridu kyseliny maleínovej v prítomnosti zásady ako je trietylamín, diizopropyletylamín, A/-metylmorfolín a podobné v aprotickom rozpúšťadle ako je /V,/V-dimetylformamid, dichlórmetán, chloroform, acetonitril, tetrahydrofurán a podobné, pri teplote v rozmedzí približne od 0 °C do 80 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa potom sulfonujú s použitím bežného veľmi mierneho sulfonačného postupu, ktorý umožňuje získanie sulfonylchloridu vzorca VII.
P—N-(CH2)-Ar—SO2CI
D1 κ (VII)
Chránený amín všeobecného vzorca VI sa typicky ďalej spracuje so zásadou ako je n-butyllítium alebo ŕerc-butyllítium v ochrannej inertnej atmosfére, v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, éter alebo dioxán pri teplote v rozmedzí od -70 °C do 0 °C počas 15 minút až 4 hodín. Na takto vytvorený anión sa pôsobí SO2CI2 alebo výhodnejšie SO2 prebublávaním reakčnou zmesou pri teplote v rozmedzí -70 °C až 20 °C počas 5 minút až hodiny. Získaný sulfonát sa potom
-42in situ privedením do styku s /V-chlórsukcínimidom premení pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 70 °C na sulfonylchlorid vzorca VII.
Sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca I sa pripravia z príslušného hore uvedeného sulfonylchloridu všeobecného vzorca V alebo VII reakciou so zodpovedajúcim cyklickým amínom, napríklad s piperazínovým alebo piperidínovým derivátom všeobecného vzorca VIII alebo IX («ϊ· /
HN \
(VIII) alebo
(IX) alebo s pyrolidínom, azepanom alebo 1,4-diazepanom nižšie uvedených vzorcov
pričom R6, n, L1 a L2 sú určené vuššie.
Hore uvedené cyklické amíny, najmä tie, ktoré majú všeobecný vzorec VII alebo IX sú alebo komerčne dostupné zlúčeniny, alebo zlúčeniny, ktoré možno pripraviť známymi spôsobmi.
Piperazíny typu všeobecného vzorca VIII možno typicky pripraviť použitím bežných spôsobov, známych odborníkom v danej oblasti.
Pre L1 a/alebo L2 = aryl sa vhodné spôsoby prípravy opisujú v Tetrahedron Lett. 37, 8487-8488 (1996) a tam citovanej literatúre.
Pre L1 a/alebo L2 = aryl-Ci-6-alkyl je ďalším vhodným spôsobom prípravy reakcia príslušného piperazínu alebo mono-/V-chráneného piperazínu so zlúčeninou všeobecného vzorca X
-43Aryl-(CH2)n-χ (X) kde X je Cl, Br, I, OTs, OMs.
Táto reakcia sa vo všeobecnosti uskutoční v prítomnosti zásady ako je trietylamín, diizopropyletylamín, uhličitan draselný a podobné v prostredí rozpúšťadla ako je /V,/V-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, /V-metylpyrolidón, etanol, acetonitril, pri teplote od približne 0 °C do 100 °C.
Pre L1 a/alebo L2 = -C(S)- je ďalším výhodným spôsobom prípravy premena zlúčenín typu všeobecného vzorca XI s použitím Lawessonovho činidla, ktoré umožňuje premenu amidovej skupiny na tioamidovú skupinu ako sa opisuje v Bull. Soc. Chim. Belgium 87, 229 (1978).
AA \—/ΊΓ ° (XI)
Sulfónamidy všeobecného vzorca I sa ľahko pripravia reakciou sulfonylchloridov všeobecného V s amínom všeobecného vzorca VIII v prítomnosti vhodnej zásady na viazanie kyseliny, vznikajúcej pri reakcii. Vhodné zásady zahŕňajú napríklad trietylamín, diizopropylamín, /V-metylmorfolín a podobné. Reakcia sa výhodne uskutoční v prostredí rozpúšťadla ako je /V,/V-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, /V-metylpyrolidón, etanol, acetonitril pri teplote od približne 0 °C do 100 °C.
Sulfónamidy všeobecného vzorca I možno alternatívne pripraviť z príslušného sulfonylchloridu všeobecného V alebo VII reakciou s piperidínom všeobecného vzorca IX. Piperidíny všeobecného vzorca IX sú alebo komerčne dostupné zlúčeniny alebo zlúčeniny, ktoré možno pripraviť známymi spôsobmi. Piperidín všeobecného vzorca IX možno typicky pripraviť použitím bežných spôsobov, známych odborníkom v danej oblasti a spôsobmi, opísanými napríklad v J. Pharm. Sci. 61, 1316 (1972); J. Heterocyclic Chem., 23, 73 (1986); Tetrahedron Lett. 37, 1297 (1996); patent US 5 106 983, WO 91/13 872 a WO 96/06 609.
-44Výhodné spôsoby prípravy piperidínov všeobecného vzorca IX sú;
Pre L1 = H a L2 = (CH2)n-aryl, kde n = 0, 1,2; pridaním organokovových zlúčenín ako je Ar3(CH2)nLi alebo Ar3(CH2)nMgBr k mono-chránenému 4-piperidónu a následnou redukciou vytvorenej dvojitej väzby, čo umožňuje vznik zlúčeniny typu všeobecného vzorca IX.
Pre L2 = -NR(CH2)n-aryl, kde n = 0, 1, 2; výhodným spôsobom je redukčná aminácia 4-piperidónu s amínmi typu aryl-(CH2)n-NR-H.
Ďalší výhodný spôsob prípravy v prípade, že n = 0 je postup podľa Mitsunobu väzbou aktivovaného anilínu typu všeobecného vzorca XII s mono-/V-chráneným 4-piperidolom ako sa opisuje v Tetrahedron Lett. 36, 6373-6374 (1995).
Odstránenie ochrany sulfamínovej skupiny sa potom uskutoční s použitím tiofenolu v prítomnosti uhličitanu draselného.
Pre L2 = -NR3,C(O)R3, -NR3'C(O)NR3,R3, NR3,SO2-R3 je výhodný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca IX reakcia komerčne dostupného /V-Boc-4aminopiperidínu s príslušnými acylchloridmi, izokyanátmi a sulfonylchloridom v bežných podmienkach, dobre známych odborníkom v danej oblasti techniky.
Pre L2 = -CO-aryl sa zlúčeniny všeobecného vzorca IX ľahko pripravia reakciou na vhodne zvolených aromatických alebo heteroaromatických kruhoch s medzi produktom všeobecného vzorca XIII
O
Cl (Xiii)
-45v prítomnosti Lewisovej kyseliny ako je chlorid hlinitý alebo chlorid titaničitý v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je dichlórmetán. Medziprodukt všeobecného vzorca XIII možno ľahko pripraviť najprv acetyláciou piperid-4-ylkarboxylovej kyseliny a potom pôsobením tionylchloridu za vzniku acylchloridu.
Sulfónamidy všeobecného vzorca I sa ľahko pripravia účinkom sulfonylchloridu všeobecného vzorca V na amín všeobecného vzorca IX v prítomnosti vhodnej zásady na odstraňovanie kyseliny, vznikajúcej pri reakcii. Vhodné zásady zahŕňajú napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, /V-metylmorfolín a podobné. Reakcia sa výhodne uskutoční v prostredí rozpúšťadla ako je /V,/V-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, /V-metylpyrolidón, etanol, acetonitril pri teplote od približne 0 °C do 100 ’C.
Sulfónamidy všeobecného vzorca XIV sa ľahko pripravia reakciou medzi sulfonylchloridom všeobecného vzorca VII s amínom všeobecného vzorca VIII alebo IX v prítomnosti vhodnej zásady, ktorá odstraňuje reakciou vznikajúcu kyselinu. Vhodné zásady zahŕňajú napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, /V-metylmorfolín a podobné. Reakcia sa výhodne uskutoční v prostredí rozpúšťadla ako je N,Ndimetylformamid, dimetylsulfoxid, /V-metylpyrolidón, etanol, acetonitril pri teplote od približne 0 ’C do 100 ’C. Použitie sulfonylchloridu všeobecného vzorca VII vedie k amínom, ktoré treba zbaviť ochrannej skupiny použitím v danej oblasti techniky známych postupov, aby sa získal amín všeobecného vzorca XIV.
R1HN—(CH,k—Ar2— SO,“ Y 2'n 2 (XIV) kde R1, Ar2, Y a n sú určené vyššie.
Deriváty všeobecného vzorca XIV sa potom acylujú opísanými spôsobmi na prípravu amidov kondenzáciou amínov s chloridmi kyselín alebo s karboxylovými kyselinami vo výhodných podmienkach opísaných hore, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I. V osobitnom prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, kde Y znamená piperazínový derivát je možný alternatívny spôsob prípravy, ktorý sa tiež považuje za súčasť tohto vynálezu; tento spôsob prípravy zahŕňa kondenzáciu piperazínového derivátu všeobecného vzorca XV
-461 (XV)
Ar π-NX R1 2 ΛΛ (CH2)„— Ar2— SO-NNH s elektrofilmi L1, ktoré sa vyberú v závislosti od podstaty L1 (pozri určenie pre L1 a L2 vyššie). Spôsoby a postupy na uskutočnenie týchto typov kondenzácie sú v odbore známe a boli dobre opísané v súvislosti so syntézami rôznych /V-substituovaných piperazínových derivátov.
Ak sa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I nedajú použiť hore uvedené všeobecné spôsoby, potom treba použiť vhodné spôsoby prípravy, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti techniky. Napríklad, ak Ar2 je fenyl, možno pri príprave sulfónamidových derivátov všeobecného vzorca I vychádzať z komerčne dostupného 4-kyanofenylsulfonylchloridu a použiť bežné postupy, známe odborníkom v tejto oblasti techniky. Vynález sa nakoniec týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na moduláciu JNK funkcie, alebo signálnych dráh a použitia uvedených zlúčenín na prípravu farmaceutických prostriedkov na moduláciu JNK reakčných dráh ako aj prostriedkov, obsahujúcich aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca I. Uvedená modulácia JNK dráh sa javí ako vhodný prístup k liečbe rôznych porúch. Ak sa sulfónamidové deriváty z tohto vynálezu použijú ako farmaceutické látky, potom sa typicky podávajú vo forme farmaceutického prostriedku. Farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prípustný nosič, riedidlo alebo iné pomocné látky sú preto tiež zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu. Odborník v tejto oblasti techniky má prehľad o celom rade takých nosičov, riedidiel alebo pomocných látok, vhodných na formuláciu farmaceutického prostriedku. Tento vynález sa teda týka aj zlúčenín na použitie ako liek. Bližšie, vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie ako JNK inhibítory, menovite JNK2 a JNK3, na liečbu porúch imunitného ako aj neurónového systému u cicavcov, najmä u ľudí a to buď samotných zlúčenín alebo v kombinácii týchto zlúčenín s ďalšími liečivami.
-47Zlúčeniny podľa vynálezu spolu s bežne používanými adjuvantami, nosičmi, riedidlami alebo excipientami môžu byť vo forme farmaceutického prostriedku a jeho jednotkových dávok a v tejto forme sa môžu použiť ako tuhé prostriedky, ako sú tablety alebo plnené kapsuly, alebo tekuté prostriedky ako roztoky, suspenzie, emulzie, elixíry alebo nimi plnené kapsuly, všetky na orálne podávanie, alebo vo forme sterilných injekčných roztokov na parenterálne (vrátane subkutánneho) podávanie. Tieto farmaceutické prostriedky a jednotkové dávkové formy môžu obsahovať prísady v bežných pomeroch, s alebo bez ďalších účinných látok alebo základov, a tieto jednotlivé dávkové formy môžu obsahovať vhodné množstvo účinnej látky, zodpovedajúce dennému rozsahu dávky.
Keď sa uvedené sulfónamidové deriváty podľa tohto vynálezu použijú ako farmaceutické látky, potom sú typicky podávané vo forme farmaceutického prostriedku. Tieto prostriedky možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v odbore farmácie dobre známe a obsahujú najmenej jednu účinnú látku. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa vo všeobecnosti podávajú vo farmaceutický účinnom množstve. Skutočne podané množstvo uvedených zlúčenín bude typicky určované lekárom podľa hľadiska patričných okolností, vrátane stavu ktorý sa má liečiť, zvoleného spôsobu podávania, podávanej zlúčeniny, veku, hmotnosti a odozvy jednotlivého pacienta, úpornosti pacientových symptómov a podobne.
Uvedené farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať rôznymi spôsobmi vrátane orálneho, transdermálneho, subkutánneho, intravenózneho, intramuskulárneho a intranazálneho podávania. V závislosti od zamýšľanej cesty dodania liečiva do organizmu sa zlúčeniny výhodne formulujú ako injekčné alebo orálne prostriedky. Prostriedky na orálne podávanie môžu mať formu tekutých roztokov alebo suspenzií, alebo ako prášky, častejšie sa budú uvedené prostriedky ale podávať v jednotkových dávkach, aby sa uľahčilo presné dávkovanie. Výraz jednotková dávková forma sa vzťahuje na fyzikálne diskrétne množstvo, vhodné na jednotkové dávkovanie pre ľudské objekty a ďalšie cicavce, každá jednotka obsahuje vopred určené množstvo účinného materiálu vypočítané tak, aby sa vyvolal vyžadovaný terapeutický účinok, pričom je v spojení s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami. Typické jednotkové dávkové formy zahŕňajú ampulky alebo injekčné striekačky vopred plnené odmeraným množstvom tekutých
-48prostriedkov, v prípade tuhých prostriedkov ďalej zahŕňajú napríklad tabletky, kapsuly a podobné. Sulfónamidová zlúčenina tvorí v týchto prostriedkov minoritnú časť (od približne 0,1 do približne 50 % hmotnostných, výhodne od približne 1 do približne 40 % hmotnostných) pričom ostávajúci podiel tvoria nosiče, riedidla a pomocné spracovateľské látky, ktoré pomáhajú vytvárať vyžadovanú dávkovú formu.
Tekuté formy, vhodné na orálne podávanie môžu zahŕňať vhodné vodné alebo nevodné rozpúšťadlo s tlmivými roztokmi, dispergátormi a dispenzátormi, farbivá, vonné látky a príchute a podobné. Tuhé formy môžu zahŕňať napríklad niektoré z nasledujúcich prísad alebo zlúčeniny s podobnými vlastnosťami: spojivo ako je mikrokryštalická celulóza, guma tragant alebo želatína; pomocné látky ako je škrob alebo laktóza, látky napomáhajúce rozpadu ako je kyselina algínová, Primogel alebo kukuričný škrob; lubrikačné látky ako je stearan horečnatý; glidanty ako je koloidný oxid kremičitý; sladidlá ako je sacharóza alebo sacharín; alebo príchute ako je matová alebo pomarančová príchuť alebo metylsalicylát.
Injekčné prostriedky sú typicky založené na injekčných sterilných soľných alebo fosforečnanom tlmených soľných alebo iných injektovateľných nosičoch, ktoré sú v odbore známe. Už bolo uvedené, že sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I je vo farmaceutickom prostriedku zastúpená ako minoritná zložka, často v rozsahu medzi 0,05 a 10 % hmotnostných a zvyšok tvorí injekčný nosič a podobné látky.
Hore opísané zložky na orálne podávanie alebo injekčné prostriedky sú iba predstaviteľmi mnohých ďalších. Ďalšie materiály ako aj spracovateľské postupy a podobné sa uvádzajú v 8. časti 17. vydania Remington's Pharmaceutical Sciences, Marek Publishing Company, Easton, Pennsylvania 1985, ktorá sa tu zahŕňa týmto odkazom. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať tiež vo forme s riadeným uvoľňovaním účinnej látky alebo s nepretržitým uvoľňovaním z dávkových systémov. Opis predstaviteľov materiálov na riadené uvoľňovanie možno nájsť v tu zahrnutých materiáloch v Remington's Pharmaceutical Sciences.
Vynález sa ďalej objasňuje pomocou príkladov, ktoré ale neznamenajú obmedzenia rozsahu tohto vynálezu.
-49Príklady uskutočnenia vynálezu
Protokol č. 1
Príklad 1
Príprava 4-chlór-/\/-[5-(piperazín-1-sulfonyl)tiofén-2-yl-metyl]benzamidu (zlúčenina 1)
4-Chlór-A/-tiofén-2-yl-metyl-benzamid (zlúčenina 1a)
Do roztoku 2-aminometyl-tiofénu (0,137 molu) a izo-Pr2NRt (0,25 molu) v CH2CI2 (200 ml) sa za miešania a pri teplote 0 °C pridal v priebehu 30 minút roztok
4- chlórbenzoylchloridu (0,114 molu) v 50 ml suchého CH2CI2. Vytvorila sa biela tuhá látka a reakčná zmes sa nechala v priebehu hodiny zohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa zriedila 200 ml dichlórmetánu, dva razy premyla roztokom HCI (chci = 0,1 mol.dm'3) a sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla sa získalo 28 g (98 % teoretického výťažku) v nadpise uvedeného benzamidu vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia produktu bola 153 až 154 °C.
1H NMR (CDCI3): δ 7,9 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 3,77, 1,13 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 3,39, 5,27 Hz, 1H), 6,62 (široký d, 1 H), 4,98 (d, J = 5,65 Hz, 2H).
5- ({[1-(4-Chlórfenyl)metanoyl]amino}metyl)tiofén-2-sulfonylchlorid (zlúčenina 1 b)
Do roztoku zlúčeniny 1a (10 g, 40 mmolov) v CH2CI2 (500 I) sa pri -70 °C po kvapkách pridávala kyselina chlórsulfónová (20,1 ml, 198 mmolov) v CH2CI2 (80 ml). Reakčná zmes sa potom nechala v priebehu 5 hodín zohriať na teplotu miestnosti. Potom sa naliala na ľad a rýchlo extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparilo do sucha, čím sa získalo 8,8 g (63 % teoretického výťažku) vyžadovaného sulfonylchloridu 1b. Teplota topenia produktu bola 133 až 135 °C.
-501H NMR (DMSO-de): δ 9,21 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,67, 2H), 7,53 (d, J = 8,67, 2H), 6,91 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 3,77, 2H).
4-Chlór-/V-[5-(piperazín-1-sulfonyl)-tiofén-2-yl-metyl]-benzamid (zlúčenina 1)
Roztok zlúčeniny 1b (1 g, 2,9 mmolu) v 0,5 ml DMF a 2 ml dichlórmetánu sa pomaly pridával pri 0 °C do roztoku piperazínu (985 mg, 11,4 mmolov) v dichlórmetáne (11 ml). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny a nechala sa zohriať na teplotu miestnosti. Potom sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa izolovalo 1,76 g (62% teoretického výťažku) zlúčeniny 1.
1H NMR (DMSO-de): δ 9,38 (J = 5,27 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,67 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,67, 2H), 7,46 (d, J = 3,77 Hz, 1H), 7,18 (d, J =4,14 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,03 Hz, 2H), 2,66-2,84 (m, 8H).
Príklad 2
Príprava 4-chlór-/V-{5-[4-(3-trifluórmetánsulfonylfenylamino)piperidín-1-sulfonyl]tiofén-2-ylmetyl}benzamidu (zlúčenina 2)
Do roztoku 4-((3-trifluórmetánsulfonyl)-fenylamino)piperidínu (580 mg, 1,88 mmolu) a izo-P^NEt (1,46 μ|, 8,6 mmolu) sa za miešania pridala zlúčenina 1b (600 mg, 1,71 mmolu) v DMF/CH2CI2 (1:3,15 ml). Po troch hodinách sa reakčná zmes premyla zriedeným roztokom HCI (cHci = 0,1 mol.dm'3) a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa filtroval cez silikagél s použitím cyklohexánu/octanu etylnatého ako elučného činidla. Zlúčenina 2 sa izolovala vo forme bielej tuhej látky (840 mg, 79% teoretického výťažku).
Teplota topenia produktu bola 198 až 199 °C.
1H NMR (DMSO-de): δ 9,38 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,6, 2H), 7,45-7,43 (m, 4H), 7,28 (d, J = 7,9, 1H), 7,06 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,00 (s široký, 1H), 3,71 (d, J
- 51 = 12,1 Hz, 2H), 3,32 (s, široký 1H), 2,62 (dd, J = 12,1 Hz, 2,26 Hz„ 2H), 2,11 (d, J = 13,56 Hz, 2H), 1,65-1,48 (m, 2H)„
M/Z APCI: 622,2 (M+1), 620,1 (M-1).
C24H23CIF3N3O5S3 vypočítané zloženie: 46,34 % C, 3,73 % H, 6,75 % N;
stanovené zloženie: 46,05 % C, 3,84 % H, 6,69 % N.
Zlúčeninu možno voliteľne syntetizovať technikou súbežných roztokových fáz (parallel solution phase approach). V 4 ml Alltech® skúmavke sa pretrepával 1 ekvivalent amínu s polymérne viazaným NMM (4 ekvivalenty) v 1,2 ml CH2CI2/DMF. Po 15 minútach sa pridal 1 ml zásobného roztoku zlúčeniny 1b v CH2CI2/DMF (1,2 ekvivalentu) a reakčná zmes sa miešala pretrepávaním. Po troch hodinách sa pridala Merryfieldova živica (0,4 ekvivalentu) a reakčná zmes sa nechala pretrepávať cez noc. Potom sa roztok filtroval, živica sa tri razy premyla dichlórmetánom a rozpúšťadlá sa odparili pri stredných teplotách vo vákuovej odstredivke (1 hodinu) typu Savant Vac® Plus.
Uvedeným spôsobom súbežných fáz podľa hore uvedeného príkladu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny (v nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté údaje HPLC a údaje z hmotnostnej spektroskópie uvedených príkladov *,**):
* podmienky HPLC: C8 symetria a) MeCN, 0,09 % TFA, 0 až 100 % hmotnostných (10 min); b) MeCN, 0,09 % TFA, 0 až 100 % (20 min); c) MeCN, 0,09 % TFA, 0 až 100 % (30 min).
** Hmotnostné spektrum APCI.
č. pr. Názov zlúčeniny Rt HPLC Čistota Gradient HPLC Hmotnosť (M+1) Hmotnosť M
3 4-chlór-N-({5-[(4-pyridin-2-ylpiperazín-1-yl)- sulfonyll-tién-2-y}metyl)-benzamid 17,87 97 e c 477
4 4-chlór-W-[(5-{[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín-1yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 15,53 96,2 b
5 4-chlór-W-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)-fenyl]piperazín- 1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid 15,82 93 b 545 543
6 4-chlór-W-({5-[(4-{2-nitrofenyl}piperaz(n-1-yl)- sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid 14,43 99 b 521 519
7 4-chlór-N-({5-[(4-{4-nitrofenyl}piperaz(n-1-yl)- sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid 13,99 93,3 b 522 520
8 4-chlór-A/-[(5-{[4-(2-furoyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 11,76 82 b 494 492
9 4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-hydroxyfenyl)piperazln-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 11,98 78 b 492 490
10 4-chlór-W-[(5-{[4-(2-oxo-2-pyrolidín-1-yletyl)- piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 11,05 90 b 511 509
11 4-chlór-N-[(5-{[4-(2-morfolín-4-yl-2-oxoetyl)- piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 10,44 89 b 527 525
12 4-chlór-N-[(5-{[4-(pyridín-4-ylmetyl)piperazín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 11,62 89 b 491 489
13 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-tién-2-yletyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 14,58 90 b 510 508
14 4-chlór-N-[(5-{[4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperaz(n-1- yl1sulfonyl}-tién-2-yl)metyl]-benzamid 14,04 93 b 536 534
15 4-chlór-N-[(5-{[4-(cyklohexylmetyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}-tién-2-yl)metyll-benzamid 17,27 88 b 496 494
16 4-chlór-N-[(5-{[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl)-tién-2-yl)metyll-benzamid 14,59 88 b 506 504
17 W-({5-[(4-benzylpiperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlórbenzam id 14,75 82 b 490 488
18 4-chlór-W-[(5-{[4-(2-fenyletyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 10,27 93 b 504 502
19 4-chlór-N-[(5-{[4-(4-fluórbenzyl)piperazin-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 14,82 91 b 508 506
20 4-chlór-W-[(5-{[4-(2-kyanofenyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 14,14 87 b 501 499
21 4-chlór-W-{[5-({4-[4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl]- piperazín-1-yl}sulfonyl,tién-2-yl]metyl}-benzamid 16,49 94 b 578,5 576,5
22 4-chlór-N-[(5-{[4-(3-piperidín-1-ylpropyl)piperazín- 1-yľ|sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 7,87 95 b 525 523
23 4-chlór-N-({5-[(4-{4-chlór-2-nitrofenyl}piperazin-1- yl)sulfonylltién-2-yl}metyl)-benzamid 15,38 99 b 555,5 553,4
24 4-chlór-N-[(5-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 9,3 91 b 491 489
25 4-chlór-/V-({5-[(4-hydroxy-4-fenylpiperidín-1- yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid 12,84 94 b 491 489
26 A/-({5-[(4-benzoylpiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}- metyl)-4-chlórbenzamid 14,35 90 b 503 501
27 4-chlór-/7-[(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benz- imidazol-1-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)- metyll-benzamid 12,22 93 b 531 529
28 W-({5-[(4-benzylpiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}- metyl)-4-chlórbenzamid 16,03 93 b 489 487
29 4-chlór-N-({5-[(4-oxo-1 -fenyl-1,3,8-triazaspirof4.51dec-8-yl)sutfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid 13,14 89 b 545 543
30 4-chlór-N-{[5-({4-[2-(metylanilino)-2-oxoetyl]- piperazín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid 9,86 97 b 547 545
31 4-chlór-/V-{[5-({4-[hydroxy(difenyl)metyl]piperidín- 1-Yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid 15,36 96 b 581 579
32 4-chlór-N-[(5-{[4-(3-kyanopyrazín-2-yl)piperazln- 1-yllsulfonyl}tién-2-yl)metylj-benzamid 13,06 86 b 503 501
33 4-chlór-N-({5-[(4-{5-nitropyrid[n-2-yl}piperazín-1- yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid 13,76 76 b 522 520
34 4-chlór-N-{[5-({4-[3-chlór-5-(trifluórmetyl)pyridín- 2-yl]piperazln-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}- benzamid 16,32 90 b 579,5 577,6
35 4-chlór-W-{[5-({4-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]- piperaz(n-1-yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-benzamid 14,88 80 b 545 543
36 4-chlór-W-{[5-({4-[3-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]- piperazin-1-yl}sulfonyl)tién-2-yľlmetyl}-benzamid 14,63 95 b 545 543
37 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2,4-difluórbenzoyl)piperidln-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 14,72 95 b 539 537
38 metyl 5-{4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién- 2-yl)sulfonyl]piperazln-1-yl}-7-(trifluórmetyl)- tieno[3.2-b]pyridín-3-karboxylát 16,13 93 b 659 657
39 etyl 2-{4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2- yl)sulfonyl]piperazin-1-yl}-5-kyano-6-metyl- nikotinát 14,97 89 b 588 586
40 4-chlór-N-{[5-({4-[5-kyano-4,6-bis(dimetylamino)- pyridín-2-yl]piperazín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]- metyl}-benzamid 12,79 85 b 588 586
41 4-chlór-W-{[5-({4-[6-metyl-2-(trifluórmetyl)chinolín- 4-yl]piperazln-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}- benzamid 15,88 96 b 609 607
42 ferc-butyl-4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}- tién-2-yl)sulfonyllpiperazín-1-karboxylát 14,04 94 b 500 498
43 kyselina 2-{4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}- tién-2-yl)sulfonyl]piperazín-1-yl}-8-etyl-5-oxo-5,8- dihydropyrido[2.3-dlpyrimidín-6-karboxylová 12,9 73 b 617 615
44 kyselina 7-{4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperazín-1-yl}-1-etyl-6-fluór-4oxo-1,4-dihydrof 1,81naftyridín-3-karboxylová 13,05 87 b 634 632
45 kyselina 7-{4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl)tién-2-yl)sulfonyl]piperazln-1-yl}-1-etyl-6-fluór-4oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová 13,1 96 b 633 631
46 4-chlór-N-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-2- ylkarbonyl)piperaz(n-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]- benzamid 13,5 95 b 562 560
47 4-chlór-/\/-[(5-{[4-[(2E)-3-fenylprop-2-enyl]- piperazín-1-yl}sulfonyl}tién-2-yllmetyl}-benzamid 10,65 93 b 516 514
48 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-fenylpropyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 10,61 97 b 518 516
49 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)piperazín- 1-yllsulfonyl}tién-2-yl)metyl1-benzamid 13,16 90 b 566 564
50 W-[(5-{[4-(4-terc-butylbenzyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyll-4-chlórbenzamid 11,81 95 b 546 544
51 4-chlór-A/-[(5-{[4-(4-fluórfenyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl)tién-2-yl)metyll-benzamid 14,93 90 b 494 492
52 4-chlór-N-[(5-{[4-(2-hydroxyfenyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 12,1 93 b 492 490
53 4-chlór-W-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]- piperazín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-benzamid 14,42 91 b 545 543
54 4-chlór-N-[(5-{[4-(5-kyanopyridín-2-yl)piperazín-1· yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 13,15 94 b 502 500
55 ŕerc-butyl-1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}- tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4-ylkarbamát 13,77 98 b 514 512
56 4-chlór-/V-({5-[(4-fenylpiperazín-1-yl)sulfonyl]tién- 2-yl)metyl)-benzamid 14,18 94 b 476 474
57 4-chlór-N-{[5-(piperidín-1-ylsulfonyl)tién-2-yl]- metyl}-benzamid 13,13 96 b 399 397
58 4-chlór-A/-[(5-{[4-(1-naftyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 16,38 75 b 526 524
59 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3,4-dichlórfenyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 16,48 81 b 545 543
60 4-chlór-/\/-{[5-({4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]piperaz[n- 1-yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-benzamid 15,86 93 b 544 542
61 4-chlór-A/-{[5-({3-hydroxy-4[3-(trifluórmetyl)-fenyl]- piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-benzamid 14,79 95 b 559 557
62 4-chlór-W-[(5-{[4-(2-metylfenyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl)tién-2-yl)metyn-benzamid 15,64 79 b 490 488
63 W-[(5-{[(ÍR,4R)-5-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]- hept-2-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenz- amid 9,51 97 b 502 500
64 /V-[(5-{[4-(benzyloxy)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2- yl)metyl]-4-chlórbenzamid 15,08 93 b 505 503
65 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-chlórdibenzo[b.f][1.4]oxazepín-11-yl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid 12,86 94 b 627,5 625,6
66 N-(4-chlórfenyl)-2-(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H- benzimidazol-1-yl)piperidín-1-ylsulfonyl}acetamid 12,76 84 b 531 529
67 4-chlór-N-({5-[(4-hydroxypiperidín-1-yl)sulfonyl]- tién-2-yl}metyl)-benzamid 10,35 95 b 415 413
68 N-[(5-{[4-(4-acetylfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}- tién-2-yl)metyl]-4-chlór-benzamid 13,15 96 b 518 516
69 4-chlór-A/-[(5-{[4-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)- piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid 13,89 92 b 546 544
70 4-chlór-W-[(5-{[4-(3-metoxyfenyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyllbenzamid 14,24 89 b 506 504
71 /V-({5-[(4-benzyl-4-hydroxypiperidín-1-yl)- sulfonylltién-2-yl}metyl)-4-chlór-benzamid 13,72 92 b 505 503
72 N-{[5-({4-[(2-ferc-butyl-ÍH-indol-5-yl)amino]- piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4-chlór- benzamid 11,55 97 b 585 583
73 4-chlór-A/-{[5-({4-[(fenylacetyl)amino]piperidín-1- yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-benzamid 12,61 88 b 532 530
74 4-chlór-/V-[(5-{[4-(tetrahydrofurán-2-ylkarbonyl)- piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 10,87 94 b 498 496
75 4-chlór-W-[(5-{[4-(6-chlórpyridín-2-yl)pÍperazín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyl1-benzamid 14,93 95 b 511 509
76 4-chlór-Ň-[(5-{[4-(4-chlórfenyl)piperaz(n-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 15,49 91 b 510 508
77 N-[(5-{[4-(2/7-1,2,3-benzotriazol-2-yl)piperidín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyll-4-chlórbenzamid 6,57 89 a 516 514
78 4-chlór-N-[(5-{[4-(4-chlórbenzoyl)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 6,99 92,1 b 537 535
79 4-chlór-N-({5-[(4-fenoxypiperid(n-1-yl)sulfonyl]- tién-2-yl}metyl)-benzamid 6,81 72 a 491 489
80 N-{[5-({4-[benzyl(metyl)amino]piperidín-1-yl}- sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4-chlórbenzamid 4,93 93,3 a 518 516
81 4- chlór-N-{[5-({4-[3-(2,4-dichlórfenyl)-1H-pyrazol- 5- yl]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid 6,89 92,6 a 609 607
82 4-chlór-N-[(5-{[4-(5-tién-2-yl-1/-/-pyrazol-3-yl)- piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 5,93 93,8 a 547 545
83 4-chlór-N-[(5-{[4-(2,3,4,5,6-pentametylbenzoyl)piperidín-1-yllsulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 7,48 90,6 a 573 571
84 4-chlór-W-[(5-{[4-(fenylacetyl)-1,4-diazepan-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 5,83 94,5 a 532 530
85 4-chlór-N-{[5-({4-[5-(4-metoxyfenyl)-1H-pyrazol-3- yl]piperid(n-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-banz- amid 5,72 92,7 a 571 499
86 W-({5-[(4-anilinopiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}- metyl)-4-chlór-benzamid 4,84 91 a 490 488
87 4-chlór-N-[(5-{[4-(3-fenyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)- piperaz[n-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 6,76 98,7 a 560 558
88 4-chlór-W-[{5-{[4-(2-fenyletyl)-piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 7,62 99 a 503 501
89 4-chlór-W-({5-[(4-heptylpiperazín-1-yl)sulfonyl]- tién-2-yl}metyl)-4-chlór-benzamid 5,29 99,1 a 498 496
90 4-chlór-/V-({5-[(4-oktylpiperazín-1-yl)sulfonyl]tién- 2-yl}metyl)-4-chlór-benzamid 5,59 97,8 a 512 510
-55Príklad 91
Príprava A/-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)-piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]4-chlórbenzamidu (zlúčenina 91)
4-(1/7-1 ,2,3-Benzotriazol-1-yl)-piperidíniumtrifiuóracetát (zlúčenina 91a)
Do roztoku Boc-4-hydroxy-piperidínu (2101 mg, 1 mmol), benzotriazolu (238 mg, 2 mmoly) a trifenylfosfínu (523 mg, 2 mmoly) v 15 ml THF sa pridal roztok dietylazodikarboxylátu (326 μΙ, 2 mmoly) v 10 ml THF. Žltý roztok sa miešal cez noc, rozpúšťadlo sa potom odparilo do sucha a surový zvyšok sa spracoval na géli kyseliny kremičitej (elučné činidlo AcOEt/cyklohexán 7:3). Izolovali sa podiely, ktoré obsahovali 1- a 2- regioizoméry.
Podiel 1 obsahujúci 2-benzotriazol-piperidínový izomér (250 mg, 82 % teoretického výťažku):
1H NMR (CDCIs): δ 7,84 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 4,90 (kvint., J = 6,8 Hz), 4,20 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,27 (m, 4H), 1,68 (s, 9H),
M/Z APCI: 303,2 (M+1), 247 (M-izobutyl + 1), 203 (M-Boc +1).
Podiel 2 obsahujúci 1-benzotriazol-piperidínový izomér (50 mg, 16 % teoretického výťažku):
1H NMR (CDCb): δ 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,3 Hz), 7,42 (t, J = 8,3 Hz), 5,25 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,55-2,25 (m, 4H), 1,66 (s, 9H).
M/Z APCI: 303,2 (M+1), 247 (M-izobutyl + 1), 203 (M-Boc +1).
Podiel 1 (250 mg, 0,82 molu) sa rozpustil v 5 ml CH2CÍ2. Po kvapkách sa pridal 1 ml TFA a roztok sa 3 hodiny miešal. Potom sa rozpúšťadlá odparili do sucha a olejovitý zvyšok sa vyzrážal dietyléterom, čím sa získalo 240 mg (95 % teoretického výťažku) zlúčeniny 91a.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9,10 (široký m, 1H), 8,72 (široký m, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,3 Hz, 7,40 (t, J =8,3 Hz,), 5,25 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,55-2,25 (m, 4H).
M/Z APCI: 203,2 (M+1).
-56Λ/-[(5-{[4-( 1 /7-1,2,3-Benzotriazol-1 -yl )pi perid í n-1 -yl] su lfonyl}tién-2-yl )metyl]-4-chlórbenzamid (zlúčenina 91)
Zlúčenina 91 sa syntetizovala podľa protokolu syntézy zlúčeniny 2. Po čistení rýchlou chromatografiou sa hlavná frakcia rekryštalizovala z prostredia CH2CI2/cyklohexánu. Izoláciou sa získalo 3,1 g (71 % teoretického výťažku) produktu s teplotou topenia 174 až 175 °C.
1H NMR (DMSO-de): δ 9,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61-7,54 (m, 3H), 7,52 (t, J = 3,77 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,70 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 2,80-2,64 (m, 2H), 2,34-2,17 (m, 4H).
M/Z APCI: 516,2 (M+1), 514,1 (M-1).
C23H22CIN5O3S2 vypočítané zloženie: 53,53 % C, 4,30 % H, 13,57 % N;
stanovené zloženie: 52,74 % C, 4,29 % H, 13,26 % N.
Zlúčenina 91 sa môže voliteľne syntetizovať spôsobom súbežných roztokových fáz podľa protokolu, použitého pre zlúčeninu 2.
Ďalej uvedené zlúčeniny sa pripravili súbežným spôsobom syntézy podľa hore uvedených príkladov. Nasledujúca tabuľka obsahuje údaje z HPLC a z hmotnostnej spektroskópie uvedených príkladov.
č. pr- Názov zlúčeniny Rt HPLC Čistota Gradient HPLC Hmotnosť (M+1) Hmotnosť M
92 2-(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)-piperidín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)-W-(4-chlórfenyl)acetamid 6,37 91 a 516 514
93 kyselina 2-{1 -[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}- tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4-yl}-2H-1,2,3-benzo- triazol-5-karboxylová 5,62 100 a
94 4-chlór-N-[(5-{[4-(5-chlór-íH-1,2,3-benzotriazol-1- yl)-piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benz- amid 6,46 99 a 550 548
95 metyl-1 -{1 -[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién2-yl)sulfonyl]piperidín-4-yl}-1 H-1,2,3-benzotriazol5-karboxylát 6,19 83,7 a 574 572
96 metyl-1 -{1 -[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién2-yl)sulfonyl)piperidín-4-yl}-1 H-1,2,3-benzotriazol6-karboxylát 6018 90,5 a 574 572
97 metyl 2-{ 1 -[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién2-yl)sulfonyl]piperidín-4-yl}-1 H-1,2,3-benzotriazol5-karboxylát 6,51 94,5 a 574 572
98 4-chlór-N-[(5-{[4-(6-chlór-1H-1,2,3-benzotriazol-1- yl)-piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benz- amid 6,53 96 a 550 548
99 4-chlór-N-{[5-({4-[5-(trifluórmetyl)-1 /7-1,2,3- benzotriazol-1-yl]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2- yllmetylj-benzamid 6,85 94,3 a 584 582
100 N-[(5-{[4-(7-aza-1H-benzimidazol-1-yl)piperidín-1- yľ|suIfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid 4,5 97,6 a 0 514
101 kyselina 1 -{1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4-yl}-1/7-1,2,3-benzotriazol-5-karboxylová 5,46 95,5 a 0 0
102 kyselina 1 -{1 -[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4-yl}-1 /7-1,2,3-benzotriazol-6-karboxylová 5,36 97,9 a 0 0
103 N-[(5-{[4-(2-amino-9/7-purín-9-yl)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid 4,07 94,6 a 532 530
104 4-chlór-/V-[(5-{[4-(9A7-purín-9-yl)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 4,67 98,4 a 517 515
105 N-[(5-{[4-(6-amino-9/7-purín-9-yl)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid 4,15 91,7 a 532 520
106 4-chlór-A/-({5-[(4-{6-nitro-1/7-benzimidazol-1- yl}piperidín-1-yl)sulfonylltién-2-yl}metyl)benzamid 5,31 67 a 0 558
107 4-chló r-/V-({5-[(4-{5-ni tro-1 H-benzimidazol-1 -yl}piperidín-1-yl)sulfonylltién-2-yl}metyl)benzamid 5,46 86,6 a 560 558
108 4-chlór-N-[(5-{[4-(2/7-1,2,3-triazol-2-yl)piperidín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 5,77 96,8 a 466 464
109 Λ/-[(5-{[4-(1 H-benzimidazol-1-yi)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyll-4-chlórbenzamid 4,43 99 a 515 513
Príklad 110
Príprava 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-propylanilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamidu (zlúčenina 110)
Trifluóracetátová soľ 4-(3-propylanilino)piperidínu (zlúčenina 110b)
Reakčná zmes Boc-piperidín-4-ónu (2,5 g, 12,5 mmolov), hydrochloridu
3-propylanilínu (2,15 g, 12,5 mmolov) a 2,1 ml DIEA v 15 ml DCE sa hodinu miešala. Do tohto roztoku sa potom pridal roztok kyseliny octovej (750 μΙ, 12,5 mmolov) a triacetoxybórhydridu sodného (3,72 g, 17,6 mmolov) a roztok sa v ochrannej atmosfére Ar miešal cez noc. Reakčná zmes sa potom zriedila dietyléterom a 12 ml roztoku NaOH (cNaoH = 2 mol.dm'3) sa upravilo pH na hodnotu 9 až 10. Organická fáza sa dva razy premyla roztokom soli a sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím zmesi éteru/EtOAc 7:3 ako elučného činidla. Izolovalo sa 3,7 g (94 % teoretického výťažku) zlúčeniny 110a vo forme bezfarebnej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de): δ 6,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,31-6,39 (m, 3H), 5,31 (d, J = 8,2, 1H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,33 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7,7 Hz, 2H),
-581,84 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,20 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
M/Z ESI: 319,2 (M+1).
Zlúčenina 110a (1,5 g, 4,71 mmoly) sa rozpustila v 20 ml dichlórmetámu, po kvapkách sa pridalo 5 ml TFA a roztok sa tri hodiny miešal. Potom sa rozpúšťadlá odparili do sucha a olejovitý zvyšok sa zrážal dietyléterom, čím sa získalo 1,45 g (92 % teoretického výťažku) zlúčeniny 110b.
1H NMR (DMSO-de): δ 8,59 (m, 2H), 7,00 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,44-6,50 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,42 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,00 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,57-1,47 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
M/Z ESI: 219,2 (M+1).
4-Chlór-/V-{[5-({4-[3-propylanilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid (zlúčenina 110)
Zlúčenina 110 sa syntetizovala podľa protokolu, uvedeného na syntézu zlúčeniny 2. Po čistení rýchlou chromatografiou sa hlavné podiely rekryštalizovali z prostredia dichlórmetánu/cyklohexánu. izolovalo sa 430 mg (56 % teoretického výťažku) produktu s teplotou topenia 169 až 170 °C.
1H NMR (DMSO-de): δ 9,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,49-6,42 (m, 3H), 5,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,55 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,56-1,37 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H)..
M/Z APCI: 532,2 (M+1), 530,1 (M-1).
C26H30CIN3O3S2 vypočítané zloženie: 58,70 % C, 5,68 % H, 7,90 % N;
stanovené zloženie: 58,55 % C, 5,67 % H, 7,93 % N.
Zlúčeninu 110 možno voliteľne syntetizovať spôsobom súbežných roztokových fáz:
v 4 ml Alltech® skúmavke sa pretrepával 1 ekvivalent trifluóracetátovej soli piperidínu s polymérne viazaným NMM (4 ekvivalenty) v 1,2 ml CH2CI2/DMF. Po 15 minútach sa pridal 1 ml zásobného roztoku zlúčeniny 1b v CH2CI2/DMF (1,2
-59ekvivalentu) a reakčná zmes sa miešala pretrepávaním. Po troch hodinách sa pridal aminometyl-Merryfieldova živica (0,4 ekvivalentu) a reakčná zmes sa nechala pretrepávať cez noc. Pripadne prítomný ostávajúci amín sa odstránil polymérne viazaným izokyanátom (0,2 ekvivalentu). Zmes sa opäť pretrepávala (hodinu). Potom sa roztok filtroval, živica sa tri razy premyla dichlórmetánom a rozpúšťadlá sa odparili pri miernej teplote vo vákuovej odstredivke (1 hodinu) typu Savant Vac® Plus.
Uvedeným spôsobom súbežných fáz podľa hore uvedeného príkladu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny; v nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté údaje HPLC a údaje z hmotnostnej spektroskópie uvedených príkladov:
č. pr- Názov zlúčeniny Rt HPLC Čistota Gradient HPLC Hmotnosť (M+1) Hmotnosť M
111 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(trifluómrcetyl)anilino]piperidín- 1-yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyl)-benzamid 7,4 96 a 558 556
112 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]- piperidln-1-yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-benzamid 4,86 94,8 a 533 531
113 metyl-3-({1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}- tién-2-yl)sulfonyllpiperidín-4-yljamino)benzoát 6,33 96,6 a 548 546
114 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(metylsulfanyl)anilino]- piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-benzamid 6,07 97,4 a 536 534
115 4-chlór-A/-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidín-1 -yl)sulfonylltién-2-yl}metyl)benzamid 6,93 88,3 a 535 533
116 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-metoxyanilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 5,12 96,2 a 520 518
117 3-({1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)- sulfonyllpiperidín-4-yllamino)-benzamid 4,52 69 a 533 531
118 4-chlór-A/-{[5-({4-[2-(trifluónrietyl)anilino]piperid[n- 1-yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-benzamid 7,7 97,5 a 558 556
119 4-chlór-N-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluórmetyl)sulfonyl]- anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)- benzamid 7,55 84,8 a 667 665
120 4-chlór-N-[(5-{[4-(4-chlóranilino)piperidín-1- yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid 6,6 86,2 a 524 522
121 4-chlór-/V-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)anilino]piperidín- 1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid 7,45 96,8 a 558 556
122 4-chlór-/V-({5-[(4-{4-[(trifluórmetyl)sulfonyl]- anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)- benzamid 7,3 95,5 a 622 620
123 4-chlór-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidín-1-yl)- sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid 7,13 92,8 a 535 533
124 /V-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilino]piperid(n-1- yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4-chlórbenzamid 4,9 74 a 533 531
125 4-chlór-/V-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-yl)anilino]- piperid(n-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4-chlór- benzamid 6,2 94,2 a 594 0
126 N-[(5-{[4-(3-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}- tién-2-yl)metyll-3-nitrobenzamid 6,68 97,8 a 535 533
127 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(3-chlóranilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 7,06 93,9 a 524 522
128 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-metoxyanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 5,4 92 a 519 517
129 4-chlór-/\/-{[5-({4-[3-(metylsulfonyl)anilino]- piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid 6,06 91,7 a 568 566
130 N-{[5-[(4-{3-[amino(imino)metyl]anilino}piperidín- 1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlórbenzamid 4,3 91,4 a 532 530
131 4-chlór-N-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyetyl)sulfonyl]- anilino}-piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl}- benzamid 5,16 92,3 a 598 596
132 W-[(5-{[4-(2-aminoanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}- tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid 4,63 78 a 506 504
133 4-chlór-A/-[(5-{[4-(2-hydroxyanilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 4,47 94,3 a 506 504
134 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(4-hydroxyanilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)rnetyll-benzamid 4,3 86,8 a 506 504
135 4-chlór-N-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]- anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)- benzamid 7.1 89,1 a 590 588
136 4-chlór-N-[(5-{[4-(3-toluidino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 4,73 85,3 a 504 502
137 4-chlór-W-({5-[(4-{[3-chlór-5-(trifluórmetyl)pyridín- 2-yl]amino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)- benzamid 7,58 99 a 593 591
138 4-chlór-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid 5,68 86,5 a 557 555
139 /V-[(5-{[4-(3-ŕerc-butylanilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlór-benzamid 5,77 98 a 546 544
140 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperid(n-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 6,42 96,1 a 532 530
141 4-chlór-/V-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1,3-dihydro-2- benzotién-5-yl)amino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién- 2-yllmetyl}-benzamid 5,47 95 a 580 578
142 4-chlór-N-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1H-indén-5-yl- amino)-piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]- benzamid 5,15 97,4 a 530 528
143 4-chlór-A/-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 5,49 98,7 a 532 530
144 4-chlór-/V-[(5-{[4-({3-nitropyridín-2-yl}amino)- piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 6,62 99,3 a 537 535
145 N-{[5-({4-[(3-aminopyridín-2-yl)amino]piperidín-1- yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4-chlórbenzarnid 4,37 96,1 a 506 504
146 /V-[(5-{[4-([1,ľ-bifenyl]-3-ylamino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid 6,25 92,4 a 566 564
147 N-[(5-{[4-(3-benzylanitino)piperidín-1-yl]sulfonyl}- tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid 7,29 96,1 a 589 587
148 4-chlór-N-[(5-{[4-(pyrimidín-2-ylamino)piperidín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 4,55 97,7 a 492 490
149 4-chlór-N-{[5-({4-[4-(morfolín-4-sulfonyl)anilino]- piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-benzamid 6,2 96,2 a 639 637
150 4-chlór-W-({5-[(4-{[4-(trifluórmetyl)pyrimidín-2-yl]- amÍno}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)- benzamid 6,06 94,2 a 560 558
151 4-chlór-A/-[(5-{[4-(3-cyklohexyl-4-hydroxyanilino)- piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 5,01 85,2 a 588 586
152 N-({5-[(4-{3-[(butylamino)sulfonyl]anilino}- piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlór- benzamid 6,05 99,7 a 626 624
153 4-chlór-N-[(5-{[4-(3-etylanilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 4,86 98,4 a 518 516
154 4-chlór-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-1- ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]- benzamid 5,36 86,9 a 544 542
155 /V-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}- sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4-chlórbenzamid 5,57 98,9 a 0 566
156 4-chlór-/V-[(5-{[4-(chinolín-5-ylamino)piperidín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 4,57 95,8 a 541 539
157 4-chlór-N-[(5-{[4-(chinolín-8-ylamino)piperidín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 5,65 97 a 541 539
Príklad 158
Príprava 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-propylfenoxy)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamidu (zlúčenina 158)
4-(3-Propylfenoxy)piperidínium trifluóracetát (zlúčenina 158a)
Do roztoku Boc-4-hydroxy-piperidínu (1 g, 4,97 mmolov), 3-propylfenolu (677 mg, 4,97 mmolov) a trifenylfosfínu (1,304 g, 4,97 mmolov) v 30 ml THF sa pridal roztok dietylazodikarboxylátu (866 mg, 4,97 mmolov) v 10 ml THF. Žltý roztok sa miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo do sucha a surový zvyšok sa eluoval na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého/cyklohexánu ako elučného činidla. Získalo sa 880 mg (56 % teoretického výťažku) čistej zlúčeniny 158a.
Zlúčenina 158a sa rozpustila v 10 ml dichlórmetánu a pridali sa 2 ml TFA. Po troch hodinách sa reakčná zmes odparila do sucha a olejovitý zvyšok sa vyzrážal dietyléterom, čím sa získalo 800 mg (92 % teoretického výťažku) čistej TFA soli 158a.
1H NMR (DMSO-de): δ 8,42 (široký m, 2H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,65 (m, 3H), 4,47 (m, 1H), 3,20-2,80 (široký m, 4H), 2,46 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
4-Chlór-A/-[(5-{[4-(3-propylfenoxy)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (zlúčenina 158)
Zlúčenina 158 sa syntetizovala podľa protokolu uvedeného na prípravu zlúčeniny 2. Po čistení rýchlou chromatografiou sa hlavné frakcie rekryštalizovali z prostredia dichlórmetánu/cyklohexánu. Izolovalo sa 24 mg (88 % teoretického výťažku) produktu.
1H NMR (DMSO-de): δ 9,38 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,1 Hz,
-621 Η), 6,85-6,66 (m, 3Η), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,87 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,00 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,56-1,37 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
M/Z APCI: 533,2 (M+1), 531,1 (M-1).
Protokol č. 2
Príklad 159
Príprava 4-chlór-/\/-{[5-({4-[(2E)-3-fenylprop-2-enoyl]piperazín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyljbenzamidu (zlúčenina 159)
Do roztoku zlúčeniny 1 (36 mg, 0,09 mmolu) a izo-Pr2NEt (32 μΙ, 0,189 mmolu) v CHCI3 (2 ml) sa zamiešania pridal [(2E)-3-fenylprop-2-enoyl]chlorid (15 mg, 0,09 mmolu). Po 4 hodinách sa reakčná zmes premyla zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (chci = 1 moLdrn3) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila nad bezvodým síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa filtroval gélom kyseliny kremičitej a eluoval AcEOt s 1 % MeOH, čím sa získala zlúčenina 159 vo forme bielej tuhej látky (10 mg, 20 % teoretického výťažku).
M/Z APCI: 531,2 (M+1, 529,1 (M-1). Analytická HPLC: rt = 6,18 min (spôsob a).
Uvedeným spôsobom súbežných fáz podľa hore uvedeného príkladu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny; v nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté údaje HPLC a údaje z hmotnostnej spektroskópie uvedených príkladov:
Pr. Názov zlúčeniny Rt HPLC Čistota Gradient HPLC Hmotnosť (M+1) Hmotnosť M
160 4-chlór-A/-({5-[(4-{4-nitrobenzoyl}piperazin-1-yl)- sulfonyl]tién-2-yl)metyl)benzamid 12,75 96 b 549 547
161 /V-({5-[(4-benzoylpiperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}- metyl)-4-chlórbenzamid 85 b 504 502
162 4-chlór-N-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)benzoyl]- piperazín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyl}benzamid 98 b 572 570
163 4-chlór-N-{[5-({4-[4- (dimetylamino)benzoyl]piperaz(n-1- yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyljbenzamid 93 b 547 545
164 4-chlór-N-[(5-{[4-(2-fluórbenzoyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 98 b 522 520
165 4-chlór-A/-[(5-{[4-(2,6-difluórbenzoyl)piperazín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 96 b 540 538
166 4-chlór-N-[(5-{[4-(3-fluórbenzoyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 93 b 522 520
167 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-naftoyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}-tién-2-yl)metyll-benzamid 13,6 90 b 554 552
168 4-chlór-A/-[(5-{[4-(1-naftoyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}-tién-2-yl)metyl]-benzamid 13,44 93 b 554 552
169 4-chlór-N-[(5-{[4-(2-nitrobenzoyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 12,26 87 b 549 547
170 4-chlór-N-[(5-{[4-(pyridín-3-ylkarbonyl)piperazín- 1-yllsulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 9,17 84 b 505 503
171 N-[(5-{[4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-ylkarbonyl)- piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlór- benzamid 12,75 99 b 546 544
172 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2,4-difluorobenzoyl)piperazín-1- ynsulfonyl}tÍén-2-yl)metyll-benzamid 12,84 90 b 540 538
173 4-chlór-N-[(5-{[4-(2,4,6-trifluorobenzoyl)pÍperazín- 1-yllsulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 13,06 89 b 558 556
174 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2,6-dichlórbenzoyl)piperazín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 13,19 95 b 574 572
175 4-chlór-W-({5-[(4-heptanoylpiperazín-1-yl)- sulfonylltién-2-yl}rnetyl)-benzamid 6,35 99,4 a 512 510
176 4-chlór-W-[(5-{[4-(chinolín-8-sulfonyl)piperazín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 5,86 93,6 a 591 589
Protokol č. 3
Príklad 177
Príprava 4-nitro-A/-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién2-yl}metyl)benzamidu (zlúčenina 177) {[(3-Nitrobenzoyl)amino] metyl)tiofén-2-sulfonylchlorid (zlúčenina 177a)
Do roztoku 2-aminometyltiofénu (10,6 m, 103 mmolov) a pyridínu (9,1 ml, 104 mmolov) v 100 ml chloroformu sa pri 0 °C pridal roztok 3-nitrobenzoylchloridu (19,2 g, 103 mmolov) v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa potom v priebehu hodiny nechala zohriať na teplotu miestnosti a následne sa pri tejto teplote 3 hodiny miešala. Na vyzrážanie 3-nitro-/V-(tién-2-ylmetyl)-benzamidu (10,1 g) sa pridala voda. Tuhý podiel sa odfiltroval a premyl vodou. Organická vrstva sa premyla roztokom soli, sušila nad MgSO4 a odparila do sucha, čím sa získal ďalší podiel 3nitro-/V-(tién-2-ylmetyl)-benzamidu (15,2 g). Celkový výťažok produktu bol 25,3 g (99,9 % teoretického výťažku). 3-Nitro-A/-(tién-2-ylmetyl)-benzamid sa použil v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho čistenia.
-64Kyselina chlórsulfónová (5,62 ml, 84 mmolov) sa rozpustila v 20 ml dichlórmetánu a za intenzívneho miešania sa pridala do roztoku 3-nitro-/V-(tién-2-ylmetyl)benzamidu (11,0 g, 42 mmolov) v 100 ml dichlórmetánu. Vytvorila sa gumovitá látka a reakčná zmes sa 3 hodiny miešala. Reakcia sa zastavila pomocou ľadu, pridal sa ľadom vychladený roztok hydrogénuhličitanu sodného až sa dosiahlo pH 8,5. Vodná vrstva sa dva razy premyla dichlórmetánom. Do vodnej vrstvy sa pridal tetrabutylamóniumhydroxid (40%-ný vo vode) (32 ml, 50 mmolov), čím sa vyzrážala tuhá látka. Precipitát sa extrahoval do dichlórmetánu a vodná vrstva sa ešte dva razy premyla dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a odparili do sucha, čím sa získal tetrabutylamónium 5-{[(3nitrobenzoyl)amino] metyl}tiofén-2-sulfonát (24 g, (97 % teoretického výťažku).
Podľa spektra NMR sa jednalo o čistú zlúčeninu, ktorá sa použila v nasledujúcom chloračnom kroku.
Do roztoku tetrabutylamónium 5-{[(3-nitrobenzoyl)amino] metyl}tiofén-2sulfonátu (2,0 g, 3,4 mmolu) v 50 ml dichlórmetánu sa pridal trifosgén (800 mg, 2,7 mmolu, 2,3 ekvivalentu), rozpustený v 10 ml dichlórmetánu. Do reakčnej zmesi sa po v priebehu 10 minút po kvapkách pridal DMF (0,1 ml, 1,4 mmolu) pričom sa pozoroval únik plynu. Unikajúci plyn sa zachytával na výstupe z reakčnej nádoby v zriedenom roztoku hydroxidu sodného (CNaOH = 2 mol.dm'3). Reakčná zmes sa 3 hodiny miešala a surový produkt sa priamo filtroval gélom kyseliny kremičitej s použitím elučného činidla EtOAc/hexán 1:2. Izoloval sa tuhý oranžový produkt, ktorý sa rekryštalizoval z prostredia cyklohexánu/CHaCb. Získala sa zlúčenina 177a (730 mg, 60 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebných ihličiek.
1H NMR (CDCI3): δ 8,83 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 7,70-7,58 (m, 3H), 7,52-7,40 (m, 2H), 7,05 (t, J = 3,8 Hz, 1H).
4-Nitro-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (zlúčenina 177)
Suspenzia sulfonylchloridu 177a (573 mg, 1,58 mmolu), 4-(3-trifluórmetánsulfonylfenylamino)piperidínu (490 mg, 1,58 mmolu) a Et3N (330 μΙ, 2,38 mmolu) v dichlórmetáne (30 ml) sa 3 hodiny miešala pri 23 °C, kým sa suspenzia nepremenila na číry roztok. Štandardným spracovaním (HCl (chci = 1 mol.dm'3); roztok soli; síran
-65horečnatý) sa získal surový produkt vo forme žltej peny. Pena sa rozpustila v DMSO (1 ml) a CH3CN (3 ml) a roztok sa nastriekol na preparatívnu HPLC s reverznou fázou (C8, gradient H2O:CH3CN 60:40 0:100 v priebehu 40 minút, rt = 20 minút). Vhodné frakcie sa sušili vymrazovaním, čím sa získalo 667 mg (67 % teoretického výťažku) v nadpise uvedeného sulfónamidu vo forme svetložltého prášku.
1H NMR (DMSO-de): δ 9,69 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,72 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,41 (dd„ J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 3H), 6,52 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,73 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,57-3,42 (široký d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,523,33 (m, 1H), 2,62 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 2,00-1,90 (široký d, J = 10,6 Hz), 1,43 (kvd, J «10,2, 3 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 164,66 (s,C=O), 150,51 (s), 149,32 (s), 148,20 (s), 135,30 (s), 134,22 (s), 134,11 (d), 132,98 (d), 131,49 (d), 130,67 (d), 130,44 (s), 127,00 (d), 126,60 (d), 122,38 (d), 120,41(d), 119,81 (q, J = 326 Hz, CF3), 116,72 (d), 112,79 (d), 47,43 (d), 45,15 (t), 38,58 (t), 30,66 (t),
M/Z APCI = 633 (M+1), 631 (M-1).
Analytická HPLC, rt = 6,41 min (spôsob a).
C24H23F3N4OzS3 vypočítané zloženie: 45,56 % C, 3,66 % H, 8,86 % N;
stanovené zloženie: 45,30 % C, 3,73 % H, 8,85 % N.
V opísanom postupe sa pôvodne použitý 3-nitrobenzoylchlorid môže nahradiť inými acylačnými čindlami, ktoré zahŕňajú (ale neobmedzujú sa iba na:) 4-nitrobenzoyl, 4-chlórbenzoylchlorid, 3-metoxybenzoylchlorid, anhydrid kyseliny trifluóroctovej.
Uvedeným spôsobom súbežných fáz sa podľa hore uvedeného príkladu pripravili nasledujúce zlúčeniny; v nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté údaje HPLC a údaje z hmotnostnej spektroskópie uvedených príkladov:
č. pr. Názov zlúčeniny Rt HPLC Čistota Gradient HPLC Hmotnosť (M+1) Hmotnosť M
178 A/-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1- yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid 5,62 63,1 a 527 525
179 4-nitro-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}- piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid 6,77 87,3 a 633 631
180 A/-[(5-{[4-(2,4-difluórbenzoyl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyll-4-nitrobenzamid 6,3 92,7 a 550 548
181 /V-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1- yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid 5,6 77,3 a 527 525
182 N-[(5-{[4-( 1/-/-1,2,3-benzotriazol-1 -y I )pi perid ín-1 yllsulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid 5,62 63,1 a 527 525
183 4-nitro-A/-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}- piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid 6,77 87,3 a 633 631
184 N-[(5-{[4-(2,4-difluórbenzoyl)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid 6,3 92,7 a 550 548
185 N-[(5-{[4-( 1/-/-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1yllsulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid 5,6 77,3 a 527 525
186 3-nitro-A/-[(5-{[4-(3-metoxyanilino)piperid(n-1-yl]- sulfonyl}tíén-2-yl)metyl]-benzamid 4,86 88,3 a 533 531
187 3-nitro /V-{[5-({4-[3-(trifluórmety!)anilino]piperidín1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl)benzamid 7,03 91 a 568 566
188 N-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]piperidín-1-yl}- sulfonyl)tién-2-yllmelyl}3-nitrobenzamid 4,2 97,5 a 544 542
189 3-nitro-A/-{[5-({4-[3-(metylsulfonyl)anilinoJ- piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyl}benzamid 5,71 91,4 a 579 0
190 3-nitro-W-{[5-({4-[3-(metylsulfanyl)anilino]- piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid 5,64 92,2 a 547 0
191 W-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}- sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-3-nitrobenzamid 5,32 63 a 580 0
192 metyl 3-{[ 1 -({5-[({3-nitrobenzoyl}amino)metyl]tién2-yl}sulfonyl)piperidín-4-yllamino}benzoát 5,89 88,3 a 559 557
193 /V-{[5-({4-[3-(arninokarbonyl)anilino]piperidín-1- yl)sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-3-nitrobenzamid 4,44 65,2 a 0 542
194 3-nitro-/V-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperid(n-1-yl)- sulfonylltién-2-yl}metyl)-benzamid 6,53 88,4 a 546 544
195 3-nitro-N-[(5-{[4-(2-metoxyanilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 4,71 86,1 a 532 530
196 3-nitro-N-{[5-({4-[2-(trifluórmetyl)anilino]piperidín- 1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid 7,23 94,5 a 569 567
197 3-nitro-/V-({5-[(4-{2-nitroanílino}piperidín-1-yl)- sulfonylltién-2-yl}metyl)-benzamid 6,68 91,4 a 546 544
198 N-[(5-{[4-(4-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}- tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid 6,12 94,7 a 535 533
199 3-nitro-N-{(5-({4-[4-(trifluórmetyl)anilino]piperid[n- 1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid 7,09 91,3 a 569 567
200 3-nitro-A/-({5-[(4-{4-[(trifluónmetyl)sulfonyl]anilino}- piperidín-1-yl)sulfonylltién-2-yl}metyl)-benzamid 6,92 92,4 a 633 631
201 N-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilino]piperid(n-1- yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-3-nitrobenzamid 4,91 61,1 a 544 542
202 W-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}- tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid 5,44 81,3 a 543 541
203 N-[(5-{[4-(3-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}- tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid 6,18 92,5 a 535 533
204 4-nitro-N-[(5-{[4-(3-metoxyanilino)piperid(n-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 5,01 97 a 531 529
205 4-nitro-W-{[5-({4-[3-(trifluórmetyl)anilino]piperidín- 1-yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyl}benzamid 6,98 97,1 a 569 567
206 W-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]piperidln-1-yl}- sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-4-nitrobenzamid 4,23 89,7 a 544 542
207 4-nitro-N-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 5,44 97,5 a 543 541
208 4-nitro-N-{[5-({4-[3-(metylsulfonyl)anilino]- piperidín-1-yljsulfonyl)tién-2-yllmetyl)benzamid 5,36 92,1 a 579 577
209 4-nitro-W-{(5-({4-[3-(metylsulfanyl)anilino]- piperid[n-1-yljsulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid 5,29 90,1 a 547 545
-Q7-
210 W-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}- sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4-nitrobenzamid 4,96 90,8 a 580 578
211 metyl 3-{[1 -({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)metyl]tién2-yl}sulfonyl)piperidín-4-yl]amino}benzoát 5,5 99 a 559 557
212 3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)metyl]tién-2-yl}- sulfonyl)piperidín-4-yl]amino}benzamid 4,4 87 a 544 542
213 4-nitro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidín-1-yl)- sulfonylltién-2-yl}metyl)-benzamid 6,13 86,3 a 546 544
214 4-nitro-N-[(5-{[4-(2-metoxyanilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 4,4 97,8 a 531 529
215 4-nitro-N-{[5-({4-[2-(trifluórmetyl)anilino]piperidín- 1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl)benzamid 6,76 97,7 a 569 567
216 4-nitro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidín-1-yl)- sulfonylltién-2-yl}metyl)benzamid 6,66 99,5 a 546 544
217 N-[(5-{[4-(4-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}- tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid 6,11 99 a 535 533
218 4-nitro-N-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)anilino]piperidín- 1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid 6,62 94,7 a 569 567
219 4-nitro-N-({5-[(4-{4-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}- piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid 6,48 96,8 a 633 631
220 N-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilino]piperidín-1' yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-4-nitrobenzamid 4,92 96,7 a 543 541
221 W-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-yl)anilino]piperidín-1- yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4-nitrobenzamid 5,41 92,4 a 605 603
222 N-({5-[(4-{3-[amino(imino)metyl]anilino}piperidín- 1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-nitrobenzarnid 4,24 90,4 a 543 541
223 N-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyetyl)sulfonyl]anilino}- piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-nitro- benzamid 5,22 94,7 a 610 608
224 N-({5-[(4-anilinopiperídín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}- metyl)-3-nitrobenzamid 4,35 87,9 a 501 499
225 N-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyetyl)sulfonyl]anilino}- piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-nitro- benzamid 4,91 94 a 610 608
226 N-({5-[(4-anilinopiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}- metyl)-4-nitrobenzamid 4,34 94,4 a 501 499
227 N-({5-[(4-{3-[amino(imino)metyl]anilino}piperidín- 1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-nitrobenzamid 4,23 90,8 a 543 541
228 3-nítro-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]anilino}- piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid 7,23 88 a 601 599
229 4-nitro-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]anilino}- piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid 7,28 90,4 a 601 599
230 3-nitro-N-[(5-{[4-({3-nitropyridín-2-yl}amino)piperidfn-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 6,35 95,8 a 547 545
231 W-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1,3-dihydro-2-benzotién-5- yl)amino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3- nitrobenzamid 5,18 94,5 a 591 589
232 A/-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1/-/-indén-5-ylamino)- piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitro- benzamid 4,88 92 a 541 539
233 3-nitro-/V-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperid[n-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 6,14 90,2 a 543 541
234 3-nitro-N-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 5,23 93,2 a 543 541
235 N-[(5-{[4-(3-ŕerc-butylanilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid 5,5 94,4 a 557 555
236 3-nitro-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]- piperidín-1-yljsulfonyl)tién-2-yllmetyl}-benzamid 5,44 91,1 a 568 566
237 3-nitro-N-[(5-{[4-(2-fenyletyl)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 7,36 97,5 a 514 512
238 W-({5-[(4-{[3-chlór-5-(trifl uórmetyl)pyrid ίη-2-yl]amino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3nitrobenzamid 7,27 90,3 a 604 602
239 N-[(5-{[4-([1,1 '-bifenyl]-3-ylamino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid 5,97 82,3 a 577 575
240 W-[(5-{[4-(3-benzylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}- tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid 5,86 69 a 591 589
241 3-nitro-/V-{[5-({4-[3-(morfolín-4-sulfonyl)anilino]- piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid 5,92 96,4 a 650 648
242 3-nitro-/\/-[(5-{[4-(3-propylfenoxy)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 7,56 75 a 544 542
243 4-nitro-/V-[(5-{[4-(pyrimídín-2-ylamino)piperidín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 4,28 92 a 503 501
244 W-{[5-({4-[(3-aminopyridtn-2-yl)amino]piperidín-1- yl}sulfonyl)tién-2-yljmetyl}-4-nitrobenzamid 4,06 90 a 517 515
245 4-nitro-W-[(5-{[4-({3-nitropyridín-2-yl}amino)- pÍperidln-1-yllsulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 6,31 94,3 a 547 545
246 N-[(5-{(4-(2,3-dihydro-1/-/-indén-5'ylaniino)- piperid[n-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-nitro- benzamid 4,92 89,9 a 541 539
247 4-nitro-N-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 6,17 93,9 a 543 541
248 4-nitro-N-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 5,27 93,8 a 543 541
249 A/-[(5-{f4-(3-te/-c-butylanilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}-tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid 5,54 92,7 a 557 555
250 4-nitro-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]- piperid(n-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid 5,43 94,3 a 568 566
251 4-nitro-N-[(5-{[4-(2-fenyletyl)piperidfn-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 7,32 97,9 a 514 512
252 /V-({5-[(4-{[3-chlór-5-(trifluónmetyl)pyridín-2-yl]- amino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4- nitrobenzamid 7,29 86,1 a 604 602
253 W-[(5-{[4-([1,ľ-bifenyl]-3-ylamino)piperid(n-1-yl]- sulfonyI}tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid 6 85,2 a 577 575
254 N-[(5-{[4-(3-benzylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}- tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid 5,9 90,4 a 591 589
255 4-nitro-W-{[5-({4-[3-(morfolín-4-sulfonyl)anilino]- piperidín-1-yljsulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzannid 5,95 95,5 a 650 648
256 /V-[(5-{[4-(2-aminoanilino)piperidín-1-yl]-sulfonyl}- tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid 4,37 75,6 a 516 514
257 3-nitro-N-[(5-{[4-(pyrimidín-2-ylamino)piperidín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 4,24 89,1 a 503 501
258 N-{[5-({4-K3-aminopyridín-2-yl)amino]piperid(n-1- yl)sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3-nitrobenzamid 4,03 80 a 517 515
259 N-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifiuórmetyl)sulfonyl]anilino}- piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxy- benzamid 6,66 96,8 a 690 988
260 3-nÍtro-N-[(5-{[4-(3-fenylpropyl)piperazin-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 4,41 99,3 a 529 527
261 3-nitro-/V-({5-[(4-{[4-(trifluórmetyl)pyrimidín-2-yl]- amino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)- benzamid 5,78 99,3 a 571 569
262 W-[(5-{[4-(3-cyklohexyl-4-hydroxyanilino)piperidín- 1-yľ|sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid 4,78 81 a 599 597
263 /V-({5-[(4-{3-[(butylamino)sulfonyl]anilino}piperidln-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-nitrobenzamid 5,8 99,4 a 636 634
264 /V-[(5-{[4-(3-etylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién- 2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid 4,64 97,6 a 529 527
265 3-nitro-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-1- ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]- benzamíd 5,13 88,5 a 555 553
266 4-nitro-/V-[(5-{[4-(3-propylfenoxy)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 7,57 75,8 a 544 542
267 A/-[(5-{[4-(2,4-difluórbenzoyl)piperidín-1-yl]- sulfonyl}-tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid 6,33 97,7 a 550 553
Protokol č. 4
Príklad 268
Príprava /V-[(5-{[4-(2,4-difluórbenzoyl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3metoxybenzamidu (zlúčenina 268) {[(3-Metoxybenzoyl)amino]metyl}tiofén-2-sulfonyl chlorid (zlúčenina 268a)
V nadpise uvedený sulfonylchlorid sa pripravil podľa protokolu č. 3 syntézy (príklad 177). Po rýchlej chroatografii s použitím cyklohexánu/octanu etylnatého 1:1 ako elučného činidla sa hlavné frakcie rekryštalizovali z prostredia dichlórmetánu/cyklohexánu, čím sa získala čistá zlúčenina 268a.
1H NMR (CDCI3): δ 7,79 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,70-7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 5,07 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H).
A/-[(5-{[4-(2,4-Difluórbenzoyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (zlúčenina 268)
Zlúčenina 268 sa pripravila s použitím protokolu všeobecnej prípravy na prípravu zlúčeniny 2 a mohla byť izolovaná vo forme bezfarebnej tuhej látky s 98%ným výťažkom (62 mg).
M/Z APCI: 535 (M+1), 533 (M-1). Analytická HPLC: rt = 6,22 (spôsob a).
Príklad 269
Príprava 2-hydroxy-A/-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamidu (zlúčenina 269)
Dialyl-tiofén-2-ylmetylamín (zlúčenina 269a)
-70Do 3 litrovej reakčnej nádoby vybavenej spätným chladičom a účinným magnetickým miešaním sa vložil 2-aminometyl-tiofén (51,4 g, 956 mmolov) a izoPr2NEt (140 g, 1081 mmolov) v dichlórmetáne (1 liter). Potom sa pridal alylbromid (115,7 g, 454 mmolov); nastala mierne exotermická reakcia a zmes sa po dvoch hodinách samovoľne zohriala na teplotu varu. Zmes sa miešala cez noc (16 hodín), premyla (nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom soli), sušila (MgSO4) a skoncentrovala. Výsledná olejovitá látka sa filtrovala gélom kyseliny kremičitej (EtOAc/hexán 1:4). Filtrát sa skoncentroval a filtrácia sa opakovala, čím sa získalo 70,3 g (80 % teoretického výťažku) v nadpise uvedeného dialylamínu vo forme hnedožltej olejovitej látky.
1H NMR (CDCI3): δ 6,98 (široký dd, J = 5,1, 2,8 Hz, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 5,995,86 (m, 2H), 5,29-5,18 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,16 (dd, J = 6,3, 0,9 Hz, 4H).
5-Dialylaminometyl-tiofén-2-sulfonylchlorid (zlúčenina 269b)
Roztok alylom chráneného tiofénu 269a (6,2 g, 32,1 mmolov) v Et2O sa v kúpeli z acetónu a suchého ľadu ochladil na -70 °C. V priebehu 2 minút sa pridal roztok ŕerc-BuLi v pentáne (21,38 ml, 1,5 M roztok, 32,1 mmolov) pričom vnútorná teplota zmesi okamžite vzrástla na -50 °C a zmes sa sfarbila na oranžovo. Po 10 minútach sa zmes 2 minúty prebublávala SO2, čo viedlo k okamžitému vzniku hustého precipitátu. Teplota reakčnej zmesi sa potom nechala vystúpiť na 0 °C a pridala sa suspenzia NCS (4,63 g, 32,1 mmolov). Po 45 minútach pri teplote miestnosti sa reakčná zmes filtrovala oxidom kremičitým s použitím EtOAc ako elučným činidlom; odparením, zriedením s EtOAc/hexánom 1:5 a filtráciou oxidom kremičitým sa získalo 5,0 g (53 % teoretického výťažku) v nadpise uvedeného sulfonylchloridu (zlúčenina 269b) vo forme svetlohnedej olejovitej látky, ktorá sa bez čistenia použila v nasledujúcom reakčnom kroku.
/V,/V-Dialyl-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)amín (zlúčenina 269c)
Roztok 4-(3-trifluórmetánsulfonyl-fenylamino)-piperidínu (731 mg, 2,37 mmolu) a Et3N (0,5 ml, 3,58 mmolov) v dichlórmetáne (20 ml) sa pri 23 °C zmiešal s dialylaminosulfonylchloridom (zlúčenina 269b). V priebehu 5 minút vznikol hustý
-71 precipitát; zmes sa miešala cez noc (hoci reakcia bola úplná v priebehu 5 minút). Zriedila sa dichlórmetánom (50 ml), premyla (H2O, roztok soli) a odparila, čím sa získal produkt, ktorý sa filtroval gélom kyseliny kremičitej (AcOEt:cyklohexán 1:1). Získalo sa 1,15 g (86 % teoretického výťažku) v nadpise uvedeného bisalylamínu, ktorý sa bez čistenia použil v nasledujúcom reakčnom kroku.
2-Hydroxy-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (zlúčenina 269)
Roztok bisalylamínu 269c (1,15 g, 2,04 mmolu), kyseliny Α/,/7-dimetylbarbiturovej (NDMBA, 637 mg, 4,08 mmolu) a Pd(PPh3) (110 mg, 0,096 mmolu) v dichlórmetáne (20 ml) sa odplynil desaťminútovým prebublávaním s argónom. Reakčná zmes sa pri 23 °C miešala cez víkend (3 dni), skoncentrovala, zriedila s DMF (12 ml) a zmiešala s kyselinou salicylovou (290 mg, 2,10 mmolu), 1-hydroxybenzotriazolom (HOBt), 283 mg, 2,10 mmolu) a /V-etyl-/V-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidom (EDO, 402 mg, 2,10 mmolu) a 24 hodín miešala pri 23 °C. Po zriedení s EtOAc, premytí vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom soli, sušení (MgSO4) a odparení sa získal surový 3-hydroxybenzamid. Čistením preparatívnou HPLC s reverznou fázou (C8, H2O:CH3CN 60:40 00:100 počas 40 minút, r.t. = 23 minút) a vysušením vymrazovaním sa získalo 466 mg (38 % teoretického výťažku z 269c) v nadpise uvedeného hydroxybenzamidu vo forme bieleho prášku.
1H NMR (DMSO-de): δ 12,1 (s, 1H), 9,48 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (td, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,57-3,47 (široký d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,52-3,53 (široký m, 1H), 2,62 (t, J = 10,4, 2H), 2,07 (s,
1,2 H, zvyškový CH3CN), 2,02-1,92 (široký d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,47 (qd, J « 11,2,
3,6 Hz, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 167,52 (s, C=O), 158,36 (s), 148,98 (s), 147,85 (s), 132,83 (d), 132,74 (s), 131,74 (d), 130,00 (d), 128,98 (s), 127,09 (d), 125,52 (d), 124,83 (s), 118,92 (q, zvyškový CH3CN), 118,34 (q, J = 326 Hz, CF3), 117,75 (d), 116,24 (d),
-72115,23 (d), 114,19 (q), 111,33 (d), 45,93 (d), 43,66 (t), 36,66 (t), 29,18 (t), 0,00 (s, zvyškový CH3CN).
M/Z APCI: 604 (M+1), 602 (M-1). Analytická HPLC: r.t. = 6,60 minúty (spôsob a). C24H24F3N3O6S3.0,3 CH3CN vypočítané zloženie: 47,53 % C, 4,36 % H, 7,44 % N;
stanovené zloženie: 47,41 % C, 4,09 % H, 7,49 % N.
V tomto protokole možno kyselinu salicylovú nahradiť inými karboxylovými kyselinami, ktoré zahŕňajú (ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené): kyselinu 4-chlórbenzoovú, kyselinu 4-nitrobenzoovú, kyselinu 3-nitrobenzoovú, kyselinu 3metoxybenzoovú, kyselinu 5-nitro-1ŕ7-pyrazol-3-karboxylovú, kyselinu 2-hydroxynikotínovú, kyselinu 2-merkaptonikotínovú, kyselinu 3,4-dihydroxybenzoovú, kyselinu 2-pikolínovú.
Uvedeným spôsobom súbežných fáz sa podľa hore uvedeného príkladu pripravili nasledujúce zlúčeniny; v nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté údaje HPLC a údaje z hmotnostnej spektroskópie uvedených príkladov:
č. pr· Názov zlúčeniny Rt HPLC Čistota Gradient HPLC Hmotnosť (M+1) Hmotnosť M
270 /V-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1- yllsulfonyl}tÍén-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid 5,55 91,6 a 512 510
271 N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyl]-2-hydroxybenzamid 5,6 89,4 a 498 496
272 N-{[5'({4-[4-(1,3-ditiolan-2-yl)anilino]piperid(n-1- yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3-nitrobenzamid 5,74 88,1 a 605 603
273 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(3-metoxyanilino)piperidin-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 4,58 88,6 a 516 514
274 3-metoxy-N-[(5-{[4-(3-(trifluórmetyl)anilino]- piperidln-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl|-benzamid 6,5 97,5 a 554 552
275 A/-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]piperidín-1-yl}- sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-3-metoxybenzamid 4,4 83,1 a 530 528
276 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 5,29 93,3 a 528 526
277 3-metoxy-W-{[5-({4-[3-(metylsulfonyl)anilino]- piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid 5,59 95,7 a 564 562
278 3-metoxy-W-{[5-({4-[3-(metylsulfanyl)anilino]- piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid 5,5 97 a 532 530
279 A/-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperid(n-1-yl}- sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-3-metoxybenzamid 5,2 93,8 a 565 563
280 metyl-3-({ 1 -[(5-{[(3-metoxybenzoyl)amino]metyi)tién-2-yl)sulfonyllpiperidín-4-yl}amino)benzoát 5,76 96,8 a 544 542
281 N-{[5-({4-[3-(aminokarbonyl)anilino]piperidín-1- yl}sulfonyl)tién-2-yllmetyl}-3-metoxybenzamid 4,08 95,4 a 529 527
282 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(2-metoxyanilino)piperidín-1- yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 4,58 90,2 a 516 514
283 N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]- tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid 6,44 89,3 a 531 529
284 3-metoxy-A/-[(5-{[4-(2-(trifluórmetyl)anilino]- piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid 7,15 96,9 a 554 552
285 A/-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-yl)sulfonyl]- tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid 6,59 95,2 a 531 529
286 N-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilino]piperidín-1- yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3-metoxybenzannid 4,57 95,2 a 529 0
287 /V-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-yl)anilino]piperidín-1- yl)sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3-metoxybenzamid 5,64 96,6 a 599 597
288 A/-[(5-{[4-(3-chlčranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}- tién-2-yl)metyll-3-metoxybenzamid 6,57 97,7 a 520 518
289 N-[(5-{[4-(4-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}- tién-2-yl)metyll-3-metoxybenzamid 6,86 100 a 520 518
290 3-metoxy-N-({5-[(4-{4-[(trifluórmetyl)sulfonyl]- anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)- benzamid 6,88 98 a 618 616
291 N-({5-[(4-{3-[amino(imino)metyl]anilino}piperidín- 1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid 4,18 91,3 a 528 526
292 /V-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid 5,11 92,2 a 594 592
293 3-metoxy-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]- anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}rnetyl)- benzamid 6,55 88,1 a 618 616
294 N-({5-[(4-anilinopiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl )-3-metoxybenzam id 4,52 88,5 a 486 484
295 3-metoxy-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]- anilÍno}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)- benzamid 6,54 92,9 a 586 584
296 N-[(5-{[4-(4-hydroxyanilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}-tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid 3,98 88 a 502 500
297 3-nitro-A/-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]- anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)- benzamid 7,23 88 a 601 599
298 4-nitro-/V-({5-[(4-{3-[(trifluónmetyl)sulfanyl]- anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)- benzamid 7,28 90,4 a 601 599
299 N-[(5-{[4-(2-hydroxyaniľino)piperidin-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid 4,12 89,8 a 502 500
300 3-metoxy-N-[(5-{[4-(pyrimidín-2-ylamino}- piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 4,15 92,7 a 488 486
301 N-{[5-({4-[(3-aminopyridín-2-yl)amino]piperidín-1- yl}sulfonyl)tién-2-ylímetyl}-3-metoxybenzamid 3,96 93,1 a 502 500
302 A/-[(5-{[4-({3-nitropyridín-2-yl}amino)piperidín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid 6,22 100 a 532 530
303 N-{[5-{{4-[(2,2-dioxido-1,3-dihydro-2-benzotién-5- yl)amino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3- metoxybenzamid 5,04 98,5 a 576 574
304 N-[(5-{[4-(2,3-díhydro-1/7-indén-5-ylannino)- piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxy- benzamid 4,81 97,1 a 526 524
305 3-metoxy-N-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidín-1- yl]-sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 5,99 99 a 528 526
306 3-metoxy-N-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 5,15 97,9 a 528 526
307 /V-[(5-{[4-(3-ŕerc-butylanilino)piperidin-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyll-3-metoxybenzamid 5,41 98,9 a 542 540
308 A/-({5-[(4-{[3-chlór-5-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]- amino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3- metoxybenzamid 7,23 96,1 a 589 587
309 3-metoxy-N-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]- piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid 5,25 94,9 a 553 551
310 A/-[(5-{[4-([1,1 '-bifenyl]-3-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid 5,82 97,1 a 562 560
311 3-metoxy-/\/-[(5-{[4-(3-propylfenoxy)piperidín-1- yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 7,55 78,7 a 529 527
312 3-metoxy-W-{[5-({4-[3-(morfolin-4-sulfonyl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid 5,85 96,9 a 635 633
313 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(2-fenyletyl)piperidín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyll-benzamid 7,2 98,3 a 499 497
314 N-[(5-{[4-(3-benzylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}- tién-2-yl)metyll-3-metoxybenzamid 5,77 97,6 a 576 574
315 3-metoxy-W-[(5-{[4-(3-fenylpropyl)piperazín-1-yl]- sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid 4,33 99,7 a 514 512
316 3-metoxy-A/-({5-[(4-{[4-(trifluórmetyl)pyrimidín-2- yl]amino}piperid(n-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)- benzamid 5,69 100 a 556 554
317 N-[(5-{[4-(3-cyklohexyl-4-hydroxyanilino)piperidín- 1-yllsulfonyl}tién-2-yl)metyll-3-metoxybenzamid 4,76 91,7 a 584 582
318 N-({5-[(4-{3-[(butylamino)sulfonyl]anilino}- piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxy- benzamid 5,77 99,3 a 621 619
319 N-[(5-{[4-(3-etylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién2-yl )metyll-3-metoxybenzamid 4,54 94,4 a 517 512
320 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-1- ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]- benzamid 5,02 88,2 a 540 538
321 Λ/-[(5-{[4-(1/-/-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1- yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-5-nitro-íW-pyrazol-3- karboxamid 5,12 96,2 a 517 515
322 W-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ka rboxamid 4,15 93 a 499 497
323 N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperid(n-1yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-2-tioxo-1,2-dihydropyridín-3-karboxamid 4,43 85,8 a 515 513
324 /V-[(5-{[4-(1/-/-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidin-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)mety!l-3,4-dihydroxybenzamid 4,62 89,1 a 514 512
325 N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1- yllsulfonyl}tién-2-yl)metyll'pyridín-2-karboxamid 5,22 98,9 a 483 481
Príklad 326
Príprava A/-[(5-{[4-(hexyloxy)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamidu (zlúčenina 326) /V,/V-dialyl-A/-[(5-{[4-(hexyloxy)piperidín-1-yl]sulfonyl}metyl]amín (zlúčenina 326a)
Do roztoku 4-hydroxy-piperidínu (190 mg, 1,88 mmolu) a DIEA (0,87 ml, 5,13 mmolov) v 10 ml dichlórmetánu sa pridal roztok 5-({[1-(4-chlór-fenyl)-metanoyl]amino}-metyl)-tiofén-2-sulfonyl chloridu 1b (500 mg, 1,71 mmolu) v horúcom DCE. Reakčná zmes sa miešala 4 hodiny. Potom sa pridalo 100 ml EtOAc a nadbytok
-75amínov sa odstránil extrakciou s HCI (cHci = 1 mol.dm'3). Získaný sulfónamidový medziprodukt sa bez čistenia použil v ďalšom reakčnom kroku: 300mg (0,84 mmolu) sulfónamidu sa rozpustilo v bezvodom DMF v ochrannej armosfére argónu. Pridal sa tuhý NaH (60 mg, 50%-ný s parafínovým olejom, 1,01 mmolu). Reakčná zmes zmenila farbu do oranžová. Zmes sa miešala 15 minút kým sa pozoroval únik plynu. Potom sa pridal jódhexán (356 mg, 1,68 mmolu) rozpustený v 1 ml DMF a reakčná zmes sa cez noc zahrievala na 70 °C. DMF sa odparil do sucha a získal surový produkt, ktorý sa rozmiešal v CH2CI2. Organická vrstva sa dva razy premyla vodou, sušila nad bezvodým síranom horečnatým a odparila do sucha. Surový produkt sa čistil na géli kyseliny kremičitej s použitím zmesi cyklohexánu a EtOAc (3:1) ako elučným činidlom. Získalo sa 210 mg (59% teoretického výťažku) čistej zlúčeniny 326a vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
/V-[(5-{[4-(Hexyloxy)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (zlúčenina 326)
Roztok zlúčeniny 326a (134 mg, 0,3mmolu), kyseliny 1,3-dimetylbarbiturovaj (94 mg, 0,6 mmolu) v 3 ml dichlórmetánu a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (12 mg, 0,01 mmolu) sa miešali v ochrannej atmosfére argónu. Reakcia sa sledovala HPLC až vymizli východiskové látky. Surový produkt sa odparil do sucha a rozpustil v THF. Do tohto roztoku sa pridal DIEA (230 μΙ, 1,5 mmolu) a 3-anizoylchlorid (51 mg, 0,3 mmolu). Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny. Potom sa pridal EtOAc a organická vrstva sa extrahovala nasýteným vodným roztokom NaHCO3, HCI (Chci = 0,1 mol.dm'3) a roztokom soli. Vysušený roztok sa odparil a odparok sa čistil rýchlou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím zmesi cyklohexánu a EtOAc (7:3). Získalo sa 54 mg (37 % teoretického výťažku) zlúčeniny 326 vo forme olejovitej látky.
1H NMR (CDCI3): δ 7,43-7,25 (m, 4H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,35 (d, J = 6,6, 2H), 3,35-3,23 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,30-1,20 (m, 8H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H). M/Z APCI: 495,22 (M+1).
-76Príklad 327
Príprava /V-({5-[(4-heptanoylpiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamidu (zlúčenina 327)
Metyl-1-({5-[(dialylamino)metyl]tién-2-yl}sulfonyl)piperidín-4-karboxylát (zlúčenina 327a)
5-Dialylaminometyl-tiofén-2-sulfonylchlorid (zlúčenina 269b) (270 mg, 1,88 mmolu) a DIEA (0,88 ml, 5,13 mmolu) sa rozpustili v 10 ml chloroformu. Do roztoku sa pridal metylizonipekoát (269 mg, 1,88 mmolu v 1 ml chloroformu. Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny, zriedila dichlórmetánom a extrahovala s HCI (chci = 0,1 mol.dm'3), nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a roztokom soli. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4 a odparila do sucha. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím zmesi cyklohexánu a EtOAc (1:1) ako elučným činidlom. Získalo sa 440 mg (65% teoretického výťažku) zlúčeniny 327a vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
1H NMR (CDCI3): δ 7,30 (d, J =3,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,6, 1H), 5,78 (m, 2H), 5,18 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,52 (m, 6H), 3,07 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,84 (m, 2H).
M/Z AP/CI:399,2 (M+1).
1-({5-[(Dialylamino)metyl]tién-2-yl}sulfonyl)-/V-metoxy-A/-metylpiperidín-4-karboxamid (zlúčenina 327b)
Zlúčenina 327a (390 mg, 1 mmol) a /V,O-dimetylhydroxylamín (148 mg, 1,52 mmolu) sa miešali pri -20 °C v prostredí bezvodého THF za pomalého pridávania izopropylmagnéziumchloridu v THF (2 M roztok, 1,65 ml, 3,23 mmolu). Reakčná zmes sa potom nechala počas 30 minút pomaly zohriať na teplotu miestnosti a ďalších 30 minút sa miešala pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastavila roztokom chloridu amónneho (20%-ný). Vodná vrstva sa extrahovala ŕerc-butylmetyléterom a spojené organické podiely sa premyli roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom horečnatým a odparili do sucha. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím zmesi cyklohexánu a EtOAc (1:1) ako elučným
-77činidlom. Získalo sa 380 mg (90% teoretického výťažku) zlúčeniny 327b vo forme bezfarebnej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-dg): δ 7,53 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,89 (m, 2H), 5,24 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 3,62 (m, 5H), 3,15 (m, 7H), 2,74 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,63 (m, 2H).
M/Z APCI: 428,1 (M+1).
1-[1-({5-[(Dialylamino)metyl]tién-2-yl}sulfonyl)piperidín-4-yl]heptán-1-ón (zlúčenina 327c)
Zlúčenina 327b (376 mg, 0,88 mmolu) sa rozpustila v bezvodom THF a roztok sa ochladil na -20 °C. Do ochladeného roztoku sa potom pri -20 °C po kvapkách pridalo hexyllítium (2 M roztok v hexáne) (2,46 ml, 6,2 mmolov). Reakčná zmes sa v priebehu 3 hodín nechala zohriať na teplotu miestnosti a naliala do 100 ml HCI/EtOH (5 %). Vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom a spojené organické vrstvy sa premyli roztokom NaOH (CNaOH = 2 mol.dm'3) a roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom horečnatým a odparili do sucha. Surový materiál sa čistil rýchlou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím zmesi cyklohexánu a EtOAc (4:1) ako elučným činidlom. Získalo sa 186 mg (47 % teoretického výťažku) zlúčeniny 327c vo forme hnedkastej olejovitej látky.
1H NMR (CDCI3): δ 7,40 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,95 (m, 2H), 5,50 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 3,70-3,50 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,32 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,30-1,12 (m, 6H), 0,80 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
M/Z APCI: 453,2 (M+1).
/V-({5-[(4-Heptanoylpiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid (zlúčenina 327)
Roztok zlúčeniny 327c (100 mg, 0,22 mmolu), kyseliny 1,3-dimetylbarbiturovej (69 mg, 0,44 mmolu) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (12 mg, 0,01 mmolu v 3 ml dichlórmetánu sa miešal cez noc. Odstraňovanie ochrannej skupiny sa sledovalo pomocou TLC. Po úplnom odštiepení ochranných skupín sa rozpúšťadlo odparilo do sucha. Surový produkt sa rozmiešal v THF, pridal sa DIEA (76 μΙ„ 0,33 mmolu) a nasledovalo pomalé pridanie 3-anizoylchloridu (38 mg, 0,22
-78mmolu) v THF. Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny, zriedila EtOAc a extrahovala vodným roztokom NaHCO3 a roztokom soli. Organické vrstvy sušili nad bezvodým síranom sodným a odparili do sucha. Surová zmes sa čistila rýchlou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím zmesi cyklohexánu a EtOAc (1:1) ako elučným činidlom. Získalo sa 30 mg (50 % teoretického výťažku) zlúčeniny 327 vo forme bezfarebného oleja.
1H NMR (CDCI3): δ 7,40-7,10 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,27 (t, J = 7,5 H,z, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,13 (m, 8H), 0,74 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
M/Z APCI: 506,3 (M+1).
Príklad 328
Príprava 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}-2-furyl)metyl]benzamidu (zlúčenina 328)
4- Chlór-/V-furylmetyl-benzamid (zlúčenina 328a)
Roztok 4-chlórbenzoylchloridu (3,2 g, 18,5 mmolov) v 50 ml bezvodého dichlórmetánu sa v priebehu 30 minút pridal za miešania do roztoku 2-furfurylamínu (2 g, 20,6 mmolu) a izoPr2NEt (7 ml, 41 mmolov) v dichlórmetáne (200 mi) pri 0 °C. Potom sa reakčná zmes v priebehu troch hodín nechala zohriať na teplotu miestnosti a zriedila sa 200 ml dichlórmetánu, premyla dva razy zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (cHci = 0,1 mol.dm'3) a sušila nad MgSO4. Odparením rozpúšťadla sa získali 4 g (83 % teoretického výťažku) v nadpise uvedeného benzamidu vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de): δ 9,05 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,40 (dd, J = 3,7, 1,1 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 3,7 Hz, 1H),
4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
M/Z APCI: 236,6 (M+1), 234,8 (M-1).
5- ({[ 1 -(4-Chlórfenyl)metanoyl]amino}metyl)furán-2-sulfonylchlorid (zlúčenina 328b
Do roztoku zlúčeniny 9a (500 mg, 2,12 mmolu) v CH2CI2 (20 ml) sa pri -80 °C po kvapkách pridala kyseliny chlórsulfónová (494 mg, 4,24 mmolu) v CH2CI2 (10
-79ml). Zmes sa potom nechala v priebehu 5 hodín zohriať na teplotu miestnosti. Nadbytok sulfónovej kyseliny sa odstránil ľadom a NaHC03. Pridal sa tetrabutylamóniumhydroxid (1,62 ml, 40%-ný vodný roztok, 2,54 mmolu) a vytvorená soľ sa extrahovala DCM. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a odparila do sucha. Červeno sfarbená olejovitá látka (1,11 g, 94 % teoretického výťažku) sa bez ďalšieho čistenia použila v nasledujúcom reakčnom kroku.
Medziprodukt, tetrabutylamóniová soľ sulfónovej kyseliny, (1,1 g, 1,97 mmolu) sa rozpustil v 20 ml DCM a roztok sa prepláchol argónom, pridal sa tuhý trifosgén (410 mg, 1,38 mmolu) a za ním sa pridal roztok 60 μΙ DMF v 2 ml DCM. Reakčná zmes sa potom 3 hodiny miešala v ochrannej atmosfére argónu. Potom sa pri zníženom tlaku odparilo rozpúšťadlo a surový olejovitý zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou s použitím zmesi PE/EtOAc (2:1) ako elučným činidlom. Z hlavných frakcií sa získalo 450 mg (69% teoretického výťažku) v nadpise uvedeného sulfonylchloridu 328b.
1H NMR (CDCI3): δ 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,43 (t, široký, 1H), 6,40 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
4-Chlór-/V-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)metyl]benzamid (zlúčenina 328)
Zlúčenina 328 sa syntetizovala podľa protokolu, uvedeného na syntézu zlúčeniny 2. Izolovalo sa 21 mg (82% teoretického výťažku) produktu. Analytická HPLC: r.t. = 5,34 minút (spôsob a). M/Z APCI: 516,2 (M+1), 514,1 (M-1).
Uvedeným spôsobom súbežných fáz sa podľa hore uvedeného príkladu pripravili nasledujúce zlúčeniny; v nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté údaje HPLC a údaje z hmotnostnej spektroskópie uvedených príkladov:
Pr. Názov zlúčeniny Rt HPLC Čistota Gradient HPLC Hmotnosť (M+1) Hmotnosť M
329 4-chlór-A/-[(5-{[4-(3-chlóranilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}-2-furyl)metyl]benzamid 6,41 97,8 a 508 506
330 4-chlór-A/-[(5-{[4-(3-metoxyanilino)piperidín-1- yl]sulfonyl}-2-furyl)metyl]benzamid 4,86 92 a 504 502
331 4-chlór-W-{[5-({4-[3-(trifluórmetyl)anilino]- piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metyl}-benzamid 6,73 96,8 a 542 540
332 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]- piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metyl}-benzamid 4,29 93,6 a 517 515
333 4-chlór-N-{[5-({4-[3-(metylsulfonyl)anilino]- piperidín-1yl}sulfonyl)-2-furyllmetyl)-benzamid 5,42 98 a 552 550
334 4-chlór-N-{[5-({4-[3-(metylsulfanyl)anilino]- piperidín-1-yí}sulfonyl)-2-furyl]metyl}-benzamid 5,46 96 a 520 518
335 4-chlór-N-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]- piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metyl}-4-chlór- benzamid 5,08 94 a 553 551
336 metyl-3-({1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}- 2-furyl)sulfonylIpiperidín-4-yl}amino)benzoát 5,64 98 a 532 530
337 3-({1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}-2- furyl)sulfonyllpiperidín-4-yl}amino)benzamid 4,3 97,1 a 517 515
338 4-chlór-/V-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidín-1-yl)- sulfonyll-2-furyl}metyl)-benzamid 6,22 87,4 a 519 517
339 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-metoxyanilino)piperidín-1- yllsulfonyl}-2-furyl)metyl]benzamid 4,56 98,4 a 504 502
340 4-chlór-N-{[5-({4-[2-(trifluónrietyl)anilino]- piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metyl}benzamid 6,86 97,6 a 542 540
341 4-chlór-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidín-1 -yl)sulfonyll-2-furyl}metyl)-benzamid 6,29 97,9 a 519 517
342 4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-chlóranilino)piperidín-1-yl]- sulfonyl}-2-furyl)metyllbenzamid 5,88 98,1 508 506
343 4-chlór-/V-{[5-({4-[4-(trifluónmetyl)anilino]- piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metyl}benzamid 6,73 96,9 542 540
344 4-chlór-A/-({5-[(4-{4-trifluórrnetyl)sulfonyl]- anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}metyl)- benzamid 6,57 99,1 606 604
345 N-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilino]piperidín-1- yl}sulfonyl)-2-furyl]metyl}-4-chlórbenzamid 4,61 94,3 517 515
346 4-chlór-/V-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-yl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyllmetyl}benzamid 5,55 96,7 578 576
347 N-({5-[(4-{3-[amino(imino)metyl]anilino}- piperidln-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}metyl)-4-chlór- benzamid 4,07 94,5 516 514
348 4-chlór-/V-({5-[(4-{3-[(trifluóimetyl)sulfonyl]- anilino}piperidfn-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}metyl)- benzamid 6,77 94,7 a 606 604
349 N-({5-[(4-anilinopiperidín-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}- metyl)-4-chlórbenzamid 4,52 93,8 474 472
350 4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]- anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}metyl)- benzamid 7,12 97 a 574 572
Príklad 351
Príprava 4-chlór-/V-({5-[(3-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}pyrolidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamidu (zlúčenina 351)
4-Chlór-A/-[(-{[(3ŕ?)-3-hydroxypyrolidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (zlúčenina 351a)
Do suspenzie /?-3-pyrolidinolhydrochloridu (530 mg, 4,29 mmolu) a DIEA (0,75 ml, 14,3 mmolov) v zmesi dichlórmetánu a DMF (1:1) sa pridal roztok 5-({[1-81 (4-chlórfenyl)-metanoyl]-amino}-metyl)-tiofén-2-sulfonylchloridu (zlúčenina 1b, 1,0 g, 2,86 mmolu). Na konci pridávania sa suspenzia vyčírila. Reakčná zmes sa miešala cez noc, potom sa pridalo 100 ml EtOAc a nadbytok amínu sa extrahoval zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (cHci = 1 mol.dm'3). Nasledovalo premytie roztokom soli. Organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a odparili do sucha, čím sa získala zlúčenina 351a (1,14 g, 99,9 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej peny.
1H NMR (DMSO-de): δ 9,34 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,65 (d, J =2,6 Hz, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 5H), 3,00 (m, 1H), 3,353,23 (m, 3H), 1,80-1,60 (m, 2H).
M/Z APCI: 401,2 (M+1), 398,9 (M-1).
4-Chlór-/V-({5-[(3-oxopyrolidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (zlúčenina 351b)
Pri -80 °C sa v bezvodom dichlórmetáne rozpustil oxalylchlorid (36 mg, 0,28 mmolu) a pomaly sa pridal DMSO (50 μΙ, 0,6 mmolu). Roztok sa 15 minút miešal v ochrannej atmosfére argónu. Zlúčenina 351a (100 mg, 0,25 mmolu) sa rozpustila v 2 ml dichlórmetánu a tento roztok sa pri -80 °C po kvapkách pridal do hore uvedenej reakčnej zmesi. Zmes sa 15 minút miešala pri uvedenej nízkej teplote, potom sa pridal DIEA (0,21 ml, 1,25 mmolu). Reakčná zmes sa pri -80 °C miešala 30 minút a potom sa nechala v priebehu dvoch hodín zohriať na teplotu miestnosti. Vytvoril sa tuhý biely podiel, reakcia sa ukončila pridaním vody a zmes sa niekoľko razy extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a odparili do sucha. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím EtOAc a cyklohexánu (2:1) ako elučným činidlom. Získalo sa 80 mg (80 % teoretického výťažku) zlúčeniny 351b vo forme bezfarebnej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3): δ 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,54 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,35-3,23 (m, 3H),
-822,95 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 5H), 1,30-1,20 (m, 8H), 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
M/Z APCI: 399,0 (M+1), 397,2 (M-1).
4-Chlór-/V-({5-[(3-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}pyrolidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamidu (zlúčenina 351)
Zlúčenina 351 sa pripravila podľa protokolu č. 1 príkladu 110 a zlúčenina sa izolovala vo forme bezfarebnej tuhej látky (15 mg, 84 % teoretického výťažku).
M/Z APCI: 609 (M+1), 607 (M-1).
Príklad 352
Príprava 4-chlór-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}azepan-1-yl)sulfonyl]tién2-yl}metyl)benzamidu
Zlúčenina 352 sa pripravila podľa protokolu č. 1 príkladu 110 a zlúčenina sa izolovala vo forme bezfarebnej tuhej látky (12 mg, 47 % teoretického výťažku).
M/Z APCI: 637 (M+1), 639 (M-1).
Príklad 353
Príprava farmaceutického prostriedku
Ďalej uvedené príklady farmaceutických formulácií sú predstaviteľmi farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu, ale neznamenajú jeho obmedzenie.
Prostriedok 1 - tablety
Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I sa vo forme suchého prášku zmieša so suchým želatínovým spojivom v približnom pomere 1:2 hmotnostné. Ako mastivo sa pridá malé množstvo stearanu horečnatého. Zmes sa tabletovacím lisom tvaruje do formy 240 až 270 mg tabliet (80 až 90 mg účinnej sulfónamidovej zlúčeniny v jednej tablete).
-83Prostriedok 2 - kapsuly
Sulfónamidové zlúčenina všeobecného vzorca I sa vo forme suchého prášku zmieša s riedidlom - škrobom, približne v pomere 1:1 hmotnostné. Zmes sa plní do 250 mg kapsúl (125 mg účinnej sulfónamidovej zlúčeniny v jednej tablete).
Prostriedok 3 - tekutina
Sulfónamidové zlúčenina všeobecného vzorca I (1 250 mg), sacharóza (1,75 g) a xantánová guma (4 mg) sa zmiešajú, preosejú sitom s otvormi 2 mm (10 mesh (US)) a potom sa zmiešajú s vopred pripraveným roztokom mikrokryštalickej celulózy a sodnej soli karboxymetylcelulózy (11:89, 50 mg) vo vode. Benzoan sodný (10 mg), príchuť a farbivo sa zriedili vodu a za miešania pridali do tekutiny. Potom sa celkový objem upravil vodou na 5 ml.
Prostriedok 4 - tablety
Sulfónamidové zlúčenina všeobecného vzorca I sa vo forme suchého prášku zmieša so suchým želatínovým spojivom v približnom pomere 1:2 hmotnostné. Ako mastivo sa pridá malé množstvo stearanu horečnatého. Zmes sa na tabletovacom lise tvarovala do 450 až 900 mg tabliet (150 až 300 mg účinnej sulfónamidovej zlúčeniny v jednej tablete).
Prostriedok 5 - injekcia
Sulfónamidová zlúčenina všeobecného vzorca I sa rozpustila v tlmenom sterilnom injektovateľnom vodnom prostredí na koncentráciu približne 5 mg.mľ1.
Príklad 354
Biologické skúšky
Výsledky biologických skúšok
Účinnosti nárokovaných sulfónamidových derivátov vzorca I sa hodnotili in vitro a in vivo biologickými skúškami.
JKNK 2 a 3 analýzy in vitro: JNK3 a/alebo JNK2 analýzy sa uskutočnili na 96 jamkových MTT platniach inkubáciou 0,5 μΙ rekombinantného, predaktivovovaného
-84GST-JNK3 akebo GST-JNK2 s 1 gg rekombinantného, bionylovaného GST-c-Jun a 2 μΜ 33γ-ΑΤΡ (2 ηΟί.μΓ1) v prítomnosti alebo neprítomnosti sulfónamidových inhibítorov v reakčnom objeme 50 μΙ, obsahujúcom 50 mM Tris-HCI, pH 8,0, 10 mM MgCI2, 1 mM ditiotreitolu a 100 μΜ NaVO4. Inkubácia trvala 120 minút pri teplote miestnosti a ukončila sa prídavkom 200 μΙ roztoku, ktorý obsahoval 250 μg perličiek so streptavidínovým povlakom (Amersham Inc.)*, 5 mM EDTA, 0,1 % Tritonu X-100 a 50 μΜ ATP v tlmivom roztoku soli s fosforečnanmi. Po 60 minútovej inkubácii sa perličky oddelili sedimentáciou v odstredivke (1 500 x g, 5 minút), znova dispergovali v 200 μΙ PBS obsahujúcom 5 mM EDTA, 0,1 % Tritonu X-100 a 50 μΜ ATP; po uvedenej sedimentácii perličiek sa rádioaktivita merala scintilačným β-čítačom. Nahradením GST-c-Jun biotinylovaným GST.-|ATF2 alebo myelínovým zásaditým proteínom možno tento analytický postup použiť tiež na stanovenie inhibície predaktivovaných p38 a ERK MAP kináz.
Príklad JNK3 JNK2 p38 ERK2
37 0,68 1,19 >30 >30
84 0,86 1,30 >30 >30
86 0,80 1,05 >30 >30
91 0,15 0,64 >30 >30
109 0,23 0,59 >30 >30
110 0,23 0,59 >30 >30
120 0,40 0,56 >30 >30
131 0,71 2,23 >30 >30
155 0,53 0,50 >30 >30
168 0,89 1,20 >30 >30
204 0,17 0,22 >30 >30
211 0,27 0,39 >30 >30
271 0,36 0,22 >30 >30
285 0,19 0,23 >30 >30
-85Stanovené hodnoty týkajúce sa JNK2 a JNK3, p38 a ERK 2 znamenajú IC50 (v μΜ), to znamená nevyhnutne potrebné množstvo účinnej látky na dosiahnutie 50%-nej inhibície uvedeného terča (napríklad JNK2). Z tabuľky možno odvodiť, že skúšané zlúčeniny vzorca I skutočne majú významný účinok na JNK2 aj JNK3, ale prakticky žiadny vplyv na p38 a ERK2; majú teda celkom selektívny inhibičný účinok.
Sympatická neurónová kultúra a analýza prežitia
Sympatické neuróny z horných cervikálnych uzlín (superior cervical ganglia, SCG) novorodených potkanov (p4) sa disociovali v dispase a naniesli s hustotou 104 buniek na cm2 na 48 jamkové MTT platne, pokryté kolagénom z chvosta potkana; kultivovalo sa v Leibowitzovom médiu, obsahujúcom 5 % potkanieho séra, 0,75 pg.mľ1 NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianopolis, IN USA) a arabonozín 105 M. Hynutie buniek sa vyvolalo štvrtý deň po nanesení na platne expozíciou kultúry médiu, ktoré obsahovalo 10 pg.mľ1 anti NGF protilátky (Boehringer Mannheim Corp., Indianopolis, IN USA) a bez NGF a bez arabinózy, v prítomnosti alebo neprítomnosti sulfónamidových inhibítorov. 24 hodín po vyvolaní úhynu buniek sa stanovovala životaschopnosť buniek hodinovou inkubáciou kultúr pri 37 °C v 0,5 mg.ml'1 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazóliumbromidu (MTT). Po inkubácii v MTT sa bunky opäť dispergovali v DMSO, preniesli na 96 jamkové MTT platne a životaschopnosť buniek sa stanovovala meraním optickej hustoty pri 590 nm.
Výsledky týchto analýz s rôznymi skúšanými zlúčeninami ukazujú, že zlúčeniny vzorca I chránia neuróny pred hynutím (životaschopných neurónov bolo medzi 10 a 80 %).
Analýza uvoľňovania IL-2
Kultivovali sa Jurkatovy bunky, ľudská T-bunková línia leukémických buniek (American Type Culture Collection, číslo TIB 152); kultivácia sa uskutočnila v RPMI 1640 prostredí (Gibco, BRL), doplnenom o 10 % teplom aktivovaného FCS, glutamínom a Penstrepom. Suspenzia buniek v uvedenom prostredí sa zriedila na
-86koncentráciu 2.106 buniek.mľ1. Bunky sa naniesli na 96 jamkové platne (2.105 buniek na jamku), obsahujúce v jamkách rôzne koncentrácie skúšaných zlúčenín (konečná koncentrácia zlúčenín bola 10, 3, 1, 0,3, 0,1 μΜ). Zmes sa 30 minút inkubovala pri 37 °C vo vlhčenej CO2 atmosfére. Bunky sa potom vystavili účinku 10 μΙ PMA + lónomycínu (0,1 μΜ a 1 μΜ konečná koncentrácia) vo všetkých jamkách okrem negatívnych kontrol. Do jamiek bez skúšaných zlúčenín sa pridalo 10 μΙ RPMI 2 % DMSO (= 0,1 % konečná koncentrácia). Pred tým, ako sa vykonala IL-2 ELISA supernatanta, bunky sa inkubovali 24 hodín pri 37 °C a získal sa supernatant (ktorý sa zmrazil pri -20 °C ak sa nepoužil ďalej hneď v ten istý deň).
Podmienky IL-2 ELISA
IL-2 uvoľnený do prostredia s PMA+lono-stimulovanými Jurkatovými bunkami v prítomnosti alebo neprítomnosti skúšaných zlúčenín sa hodnotil systémom ELISA. Postupovalo sa podľa ďalej uvedeného opisu:
Roztoky
Premývací roztok: PBS-Tween 0,05%-ný. Riedidlo: PBS-Tween 0,05%-ný. Substrátový roztok: kyselina citrónová 0,1 M/Na2HPO4 0,1 M. Zastavovací (stop) roztok: H2SO4 20%-ná.
Prispôsobené protilátkové páry/štandard:
od R&D Systems:
monoklonová protilátka anti-humánneho IL-2 (MAB602)(väzbová), biotinylovaná protilátka anti-humánneho IL-2 (BAF202)(detekčná), rekombinantný humánny IL-2 (202-IL-010) (štandard).
Príprava platne
100 μΙ väzbovej protiláky zriedenej v PBS na 5 pg.mľ1 sa prenieslo na 96 jamkovú ELISA platňu ktorá sa cez noc inkubovala pri teplote miestnosti. Každá jamka sa ašpirovala a tri razy premyla premývacím roztokom. Po poslednom premytí sa platne zvlhčili, vzorky sa nasýtili 200 μΙ PBS-10% FCS. Inkubovali sa hodinu pri teplote miestnosti. Premývanie sa zopakovalo.
-87Analytický postup
1. Pridanie 100 μΙ vzorky alebo štandardu (2 000, 1 000, 500, 250, 125, 62,5, 31,25 pg.mľ1) a inkubácia 2 hodiny pri teplote miestnosti.
2. Trojnásobné premývanie.
3. Pridanie 100 μΙ biotinylovaného anti-humánneho IL-2 v koncentrácii 12,5 ng.mľ1. Inkubácia 2 hodiny pri teplote miestnosti.
4. Trojnásobné premývanie.
5. Pridanie 100 μΙ stratavidínu-HRP (Zymed č. 43-4323) v 1:10 000). Inkubácia 30 minút pri teplote miestnosti.
6. Trojnásobné premývanie.
7. Pridanie 100 μΙ substrátového roztoku (kyselina citrónová/Na2HPO4 (1:1) + H2O2 1:2 000 + OPD). Inkubácia 20 až 30 minút pri teplote miestnosti.
8. Pridanie 50 μΙ zastavovacieho roztoku do každej jamky.
9.Stanovenie absorbancie použitím čítača mikrotitračných platní, nastaveného na 450 nm s korekciou pri 570 nm.
Výsledky týchto skúšok s rôznymi skúšanými zlúčeninami sú zhrnuté v tabuľke:
Príklad % inhibície produkcie IL-2 @ 3 μΜ
37 >30
84 >30
86 >30
91 >30
109 >30
110 >30
120 >30
131 >30
155 >30
168 >30
204 >30
211 >30
271 >30
285 >30
C-Jun Reportér analýza
Bunková kultúra
Hlr c-Jun HeLa bunky sa kultivovali vo vysoko Glc DMEM prostredí doplnenom 10% FCS (Sigma), 2 mM glutamínu (Gibco), P/S, hygromycínom b 100 μg.mľ1 a G418 250 μg.mľ1.
Príprava bunkovej kultúry
Skladovanie buniek
Bunky sa uchovávali zmrazené v kryoskúmavkách v tekutom dusíku v objemoch po 1,8 ml suspenzie buniek v kultivačnom prostredí obsahujúcom 10 % dimetylsulfoxidu. Bunky sa uchovávali v kultúre nie dlhšie ako 20 pasáži.
Topenie bunkovej kultúry
V prípade potreby sa zmrazená kultúra v skúmavke miernym potrepávaním pri 37 °C vo vodnom kúpeli rýchlo roztopila až do poloroztopeného stavu. Suspenzia buniek sa potom pridala do 10 ml kutivačného prostredia. Suspenzia buniek sa potom odstredila (5 minút, 1 200 otáčok za minútu), supernatant sa odstránil a
Q peletka buniek sa rekonštruovala v uvedenom prostredí a pridala sa do 175 cm banky, obsahujúcej 25 ml prostredia. Banky sa potom inkubovali pri 37 °C v atmosfére s 5 % CO2.
Pasážovanie buniek
Bunky sa subkultivovali v sérii (pasážovali) až sa dosiahlo 80%-né jednovrstvové pokrytie.
Prostredie z každej banky sa odstránilo a monovrstva sa premyla 10 až 15 ml roztoku fosforečnanového tlmivého roztoku (PBS). K bunkovej monovrstve sa potom pridal roztok trypsínu-EDTA, banky sa inkubovali pri 37 °C a občas mierne
-89striasali aby sa bunky uvoľnili. Úplné rozpojenie a desagregácia bunkovej monovrstvy sa overovala mikroskopickým hodnotením. Bunky sa potom resuspendovali v 10 ml úplného prostredia a odstredili (5 minút pri 1 200 otáčkach za minútu). Supernatant sa vylial, bunky sa znova dispergovali v kultivačnom prostredí a riedili 1/5 v 175 cm2 bankách.
Deň 0 ráno
Príprava buniek na transfekciu. Bunky z banky takmer splynutých kultúr sa rozpojili a desagregovali pôsobením trypsínu ako sa uvádza hore. Bunky sa znova dispergovali v kultivačnom prostredí a stanovil sa ich počet. Suspenzia buniek sa zriedila prostredím tak, aby sa dosiahla koncentrácia približne 3,5.106 buniek v 1 ml. 1 ml suspenzie buniek sa naočkoval na dve desaťcentimetrové kultivačné misky, obsahujúce 9 ml kultivačného prostredia. Vzorky sa inkubovali pri 37 °C vo vlhčenej atmosfére vzduchu s 5 % CO2.
Deň 0 večer
Transfekcie
Kontrola: 0,2 μg pTK Renilla, 5,8 pg pBluescript KS, 500 μΙ Optimem (Gibco), 18 μΙ Fugén 6;
Indukované: 0,1 pg pMEKKI, 0,2 pg pTK Renilla, 5,7 pg pBluescript KS, 500 pl Optimem (Gibco), 18 pl Fugén 6; 30 minút, teplota miestnosti;
Transfekčná zmes sa pridala k inkubovaným vzorkám buniek. Vzorky sa inkubovali cez noc pri 37 °C vo vhlčenej atmosfére vzduchu s 5 % CO2.
Deň 1
Pripravila sa 96 jamková platňa obsahujúca 100 pl kultivačného prostredia v každej jamke. Negatívna kontrola (nosič): k 100 pl sa pridali vždy 2 pl DMSO (trojmo). Zlúčenina: k 100 pl sa pridali vždy 2 pl zriedeného zásobného roztoku príslušnej zlúčeniny (trojmo). Transfektované bunky sa trypsinovali a resuspendovali v 12 ml kultivačného prostredia. Do každej z 96 jamiek sa k 100 pl pridali jednotlivé
-90riedenia zlúčenín. Platňa sa inkubovala pri 37 °C vo zvhlčenej atmosfére vzduchu s 5 % CO2.
Riedenia hodnotených zlúčenín
Koncentrácie zásobných roztokov skúšaných zlúčenín boli: 3, 1 a 0,1 mM v 100%DMSO.
Deň 2
Skúška: dvojitý luciferázový™ reportérový analytický systém (Promega)
Z platne sa odstránilo prostredie a bunky sa dva razy premyli 100 μΙ PBS.
Premývací roztok sa celkom odstránil a potom sa pridalo PLB činidlo. Do každej jamky sa pridalo 5 μΙ 1X PLB. Kultivačná platňa sa vložila na trepačku s miernym režimom pretrepávania alebo kývania, aby sa zabezpečilo rovnomerné pokrytie monovrstvy buniek s 1X PLB. Pohyb kultivačnej platne sa udržiaval 15 minút. Potom sa po 20 ml lyzátu prenieslo do jamiek 96 jamkovej bielej opaknej platne. Pomocou luminometra sa odčítala luminiscencia: nástrek 50 μΙ luciferázového analytického činidla II, čakanie 5 sekúnd, odčítanie 10 sekúnd; nástrek 50 μΙ činidla stop & Glo”. čakanie 5 sekúnd, odčítanie 10 sekúnd.
Vyjadrí sa (RLU luciferáza/RLU Renilla)*1000
Výsledky analýz s rôznymi skúšanými zlúčeninami sú zhrnuté v tabuľke:
Príklad % inhibície produkcie IL-2 @ 3 μΜ
37 >30
84 >30
86 >30
91 >30
109 >30
110 >30
120 >30
131 >30
155 >30
168 >30
204 >30
211 >30
271 >30
285 >30
S LPS indukovaný endotoxínový šok myši
Schopnosť JNK inhibítorov, opísaných vzorcom I, výrazne znižovať hladinu zápalových cytokínov, vyvolaných s LPS sa hodnotila podľa nasledujúceho protokolu:
LPS (S. abortus-Galanos Lab) sa injekčné podal (200 pg.kg'1 i.v.) samcovi C57BL/6 na vyvolanie endotoxínového šoku a 15 minút pred podaním LPS sa intravenózne (10 ml.kg'1) podala skúšaná zlúčenina (0,1, 1 a 10 mg.kg'1) alebo roztok NaCl (200 μΜ). Z orbitálneho sínusu sa v rôznych časoch po podaní LPS odobrala krv. Heparínovaná krv sa odstredila pri 9 000 otáčkach za minútu pri 4 °C, aby sa získal supernatant na meranie produkcie cytokínov súpravou ELISA, napríklad IFNy (Duoset R&D Ref. DY485). Skúšané zlúčeniny preukázali významnú schopnosť znižovať zápalové cytokíny.
Globálna ischémia u pokusných zvierat (Gerbily)
Schopnosť JNK inhibítorov, opísaných vzorcom I chrániť pred odumieraním buniek počas mŕtvice sa hodnotila podľa nasledujúceho protokolu:
1. Postup > Chirurgia
- anestéza: halotan alebo izoflurán (0,5.4 %)
- oholenie hrdla a otvorenie kože
- z tkaniva sa uvoľnili karotidné tepny (ľavá a pravá)
- oklúzia tepien päťminútovým použitím mikrozvierok Bulldog
- dezinfekcia operačného poľa (Betadine®) a zošitie kože (Autoclip® alebo
Michelove háčiky)
-92- udržiavanie zvierat pod ohrievacou lampou až do zobudenia
- chovanie zvierat v zverincu v samostatných klietkach > Utratenie zvierat
- 7 dní po ischémií (dekapitáciou alebo predávkovaním pentobarbitálom)
- odobratie vzoriek mozgu > Histologické parametre
- zmrazenie vzoriek mozgu v izopentáne (-20 °C)
- zhotovenie rezov hippokampusu s použitím kryomikrotómu (20 pm)
- farbenie kresylovou violeťou a/alebo spôsobom TUNEL
- Zhodnotenie léz (v CA1/CA2 subčastiach hippokampu,
- vyhodnotenie modifikovaným Gerhardovým a Boastovým spôsobom, alebo
- počítaním buniek v CA1/CA2 > Biochemické parametre
- mikrorezy mozgových štruktúr
- stanovované parametre: fragmentácia DNA, laktát, penetrácia vápnika
- analytické postupy: ELISA, kolorimetria, enzymológia, rádiometria.
2. Liečba
- Podávanie skúšaných látok alebo iba nosiča: 15 minút po reperfúze, 5 až 10 minút po zotavení z anestézy)
- štandardný protokol:
zvierat: 5 skupín po 10 (skupina A: kontrola, Skupiny B až D: skúšané zlúčeniny v 3 dávkach a skupina E porovnávacia zlúčenina (ketamín 3x120 mg.kg'1, ip., alebo kyselina orotiková 3x300 mg.kg'1, ip).
Pri vyvolanej globálnej ischémii skúšané zlúčeniny preukázali významnú schopnosť chrániť neuróny pred apoptózou.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca I
    -N—(CH2)n—Ar—SO2—Y
    X R1 (i) s ich geometrickými izomérmi, v opticky aktívnej forme ako sú enantioméry, diastereoméry ako aj vo forme racemátov a farmaceutický prípustných solí, v ktorých
    Ar1 a Ar2 nezávisle jeden od druhého sú substituované alebo nesubstituované arylové alebo heteroarylové skupiny,
    X je O alebo S, výhodne O;
    R1 je vodík alebo C^-alkylová skupina, alebo R1 tvorí substituovaný alebo nesubstituovaný päť až šesť členný nasýtený alebo nenasýtený kruh s Ar1; n je celé číslo od 0 do 5, výhodne medzi 1 a 3 a najvýhodnejšie 1;
    Y je v rámci všeobecného vzorca I nesubstituované alebo substituovaná 4 až 12 členná nasýtená cyklická alebo bicyklická alkylová skupina, obsahujúca najmenej jeden dusíkový atóm, pričom jeden dusíkový atóm v rámci uvedeného kruhu vytvára väzbu so sulfonylovou skupinou vo všeobecnom vzorci I a tak vytvára sulfónamid, s podmienkou, ak Ar1 je 4-chlórfenyl, X je O, R1 je vodík, Ar2 je tienylová skupina, pričom Y je piperazínová skupina, L1 nemôže byť skupina difenylmetyl, benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl, 4-metoxyfenyl, 2-hydroxyetyl, metyl, 4-chlórfenylmetyl, a ak Y je 3-metylpiperazino, L1 nemôže byť 4-chlórfenylmetyl, a ak Y je piperazino-3,5-diónová skupina, L1 nemôže byť 2-fenyletyl, s ďalšou podmienkou, ak Ar1 je 4-chlórfenyl, X je O, R1 je vodík, Ar2 je tienylová skupina, pričom Y je skupina piperidino s L1 ktoré znamená vodík, L2 nemôže byť 2-hydroxyetyl; s ďalšou podmienkou,
    -94ak Y je skupina piperidinoskupina alebo pyrolidinoskupina, substituovaná v polohe β vzhľadom na piperidínový alebo pyrolidínový dusík skupinou benzo[5,6]cyklohepta[1,2b]pyridín, alebo benzo[5,6]cyklohept(3,4)én[1,2b]pyridín, pričom Ar2 je tienyl, X je kyslík, R1 je vodík a n je 1, Ar1 nemôže byť fenylová skupina; s ďalšou podmienkou, ak X je kyslík, R1 je vodík a n je 1, pričom Y je piperazínová skupina, uvedená piperazínová skupina nemôže byť na para-dusíku substituovaná skupinou obsahujúcou benzamid ín alebo jeho chránenú formu;
    s ďalšou podmienkou, že zlúčeniny (2-{[2-(benzoylaminometyl)tiofén]-5-sulfonyl}-1,2,3,5,6,7-hexahydro/V,/V-dipropylcyklopent[f]ízoindol-6-amín a /V-[[5-[[7-kyano-1,2,3,5-tetrahydro-l -(1Himidazol-4-yl-metyl)-3-(fenylmetyl)-4/-/-1,4-benzodiazepín-4-yl]sulfonyl]-2-tienyl]metyljbenzamid a jeho hydrochlorid sú vylúčené;
    s ďalšou podmienkou, ak X je kyslík a Y je 4 až 8 členná nasýtená cyklická alkylová skupina, obsahujúca jeden alebo dva dusíkové atómy; uvedené Y nemôže byť substituované skupinou -(C=O)N(R,R') v polohe a vzhľadom na sulfónamidový dusík.
  2. 2. Sulfónamidové deriváty všeobecného vzorca I
    Ar1N—(CH2)„— Ar—SO—Y s ich geometrickými izomérmi, v opticky aktívnej forme ako enantioméry, diastereoméry ako aj vo forme racemátov a farmaceutický prípustných solí, v ktorých Ar1 a Ar2 sú nezávisle jeden od druhého substituované alebo nesubstituované arylové alebo heteroarylové skupiny,
    X je O alebo S, výhodne O;
    R1 je vodík alebo C-i-6-alkylová skupina, alebo R1 tvorí substituovaný alebo nesubstituovaný päť až šesť členný nasýtený alebo nenasýtený kruh s Ar1; n je celé číslo od 0 do 5, výhodne medzi 1 a 3 a najvýhodnejšie 1,
    -95Y je v rámci všeobecného vzorca I nesubstituovaná alebo substituovaná 4 až 12 členná nasýtená cyklická alebo bicyklická alkylová skupina, obsahujúca najmenej jeden dusíkový atóm, pričom jeden dusíkový atóm v rámci uvedeného kruhu vytvára väzbu so sulfonylovou skupinou vo všeobecnom vzorci I a tak vytvára sulfónamid, na použitie ako liek;
    s podmienkou, ak Y je skupina piperidino alebo pyrolidino, substituovaná v polohe β vzhľadom na piperidínový alebo pyrolidínový dusík skupinou benzo[5,6]cyklohepta[1,2b]pyridín, alebo benzo[5,6]cyklohept(3,4)én[1,2b]pyridín, pričom Ar2 je tienyl, X je kyslík, R1 je vodík a n je 1, Ar1 nemôže byť fenylová skupina;
    s ďalšou podmienkou, ak X je kyslík, R1 je vodík a n je 1, pričom Y je piperazínová skupina, uvedená piperazínová skupina nemôže byť na para-dusíku substituovaná skupinou, obsahujúcou benzamidín alebo jeho chránenú formu;
    s ďalšou podmienkou, že zlúčeniny (2-{[2-(benzoylaminometyl)-tiofén]-5-sulfonyl}-1,2,3,5,6,7-hexahydro/V,/\/-dipropylcyklopent[f|izoindol-6-amín a /V-[[5-[[7-kyano-1,2,3,5-tetrahydro-l-(1Himidazol-4-yl-metyl)-3-(fenylmetyl )-4/7-1,4-benzodiazepin-4-yl]sulfonyl]-2-tienyl]metyljbenzamid a jej hydrochlorid sú vylúčené;
    s ďalšou podmienkou, ak X je kyslík a Y je 4 až 8 členná nasýtená cyklická alkylová skupina, obsahujúca jeden alebo dva dusíkové atómy; uvedené Y nemôže byť substituované skupinou -(C=O)N(R,R') v polohe a vzhľadom na sulfónamidový dusík.
  3. 3. Sulfónamidový derivát podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom Y je piperazínová alebo piperidínová skupina všeobecného vzorca alebo
    -96kde L1 a L2 sú vzájomne nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alebo pozostáva z H, substituovanej alebo nesubstituovanej Ci.6-alifatickej álkylovej skupiny, substitutovanej alebo nesubstituovanej C2^-alkenylovej skupiny, substituovanej alebo nesubstituovanej C2.6-alkinylovej skupiny, substituovanej alebo nesubstituovanej cyklickej C«-alkýlovej skupiny voliteľne obsahujúcej jeden až tri heteroatómy a voliteľne kondenzované s arylovou alebo heteroarylovou skupinou; alebo L1 a L2 sa vzájomne nezávisle jeden od druhého vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa alebo pozostáva zo substituovanej alebo nesubstituovanej arylovej skupiny, substituovanej alebo nesubstituovanej heteroarylovej skupiny, aryl-C-i-6-alkylovej skupiny, heteroaryl-Ci.6-alkylovej skupiny, skupiny -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)NR3,R3, -NR3,R3, -NR3,C(O)R3, -NR3,C(O)NR3,R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3, -SO2NR3,R3, pričom R3 a R3' sú substituenty vzájomne nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, substituovanú alebo nesubstituovanú C-i-6-alkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú C2.6-alkenylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú heteroarylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylCi_6-alkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú heteroaryl-C-i-6-alkylovú skupinu;
    uvedené arylové alebo heteroarylové skupiny môžu byť voliteľne substituované skupinou Ci_6-alkyl, Ci-6-alkoxy, C2-6-alkenyl, C2^-alkinyl, amino, acylamino, aminokarbonyl, Ci.6-alkoxykarbonyl, aryl, karboxyl, kyano, halogén, hydroxy, nitro, suifonyl, sulfoxy, Ci-6-tioalkoxy, alebo L1 a L2 spolu vytvárajú 4 až 8 člennú, substituovanú alebo nesubstituovanú nasýtenú cyklickú alkylovú alebo heteroalkylovú skupinu; a R6 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, substituovanú alebo nesubstituovanú Ci.6-alkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú C-i-6-alkoxylovú skupinu, skupinu OH, halogén, nitro, kyano, suifonyl, oxo (=0); a n' je celé číslo od O do 4, výhodne 1 alebo 2.
  4. 4. Sulfónamidový derivát podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom Y je pyrolidínová, azepanová alebo 1,4-diazepanová skupina ďalej uvedeného vzorca kde L1 je vybrané zo skupiny ktorá zahŕňa alebo pozostáva z H, substituovanej alebo nesubstituovanej C-|.6-alkylovej skupiny, substitutovanej alebo nesubstituovanej C2-6-alkenylovej skupiny, substituovanej alebo nesubstituovanej C2-6alkinylovej skupiny, substituovanej alebo nesubstituovanej cyklickej C^g-alkylovej skupiny voliteľne obsahujúcej jeden až tri heteroatómy a voliteľne kondenzované s arylovou alebo heteroarylovou skupinou; alebo L1 a L2 sa vzájomne nezávisle jeden od druhého vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa alebo pozostáva zo substituovanej alebo nesubstituovanej arylovej skupiny, substituovanej alebo nesubstituovanej heteroarylovej skupiny, aryl-Ci.6-alkýlovej skupiny, heteroaryl-C-|.6-alkylovej skupiny, skupiny -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3,R3, -NR3,R3, -NR3,C(O)R3, -NR3,C(O)NR3,R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, -NSO2R3, -SO2NR3,R3;
    pričom R3 a R3' sú substituenty vzájomne nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, substituovanú alebo nesubstituovanú C-|.6-alkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú C2.6-alkenylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú heteroarylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú arylCi-6-alkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú heteroaryl-Ci_6-alkylovú skupinu;
    R5 6 je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, substituovanú alebo nesubstituovanú Ci-6-alkylovú skupinu, substituovanú alebo nesubstituovanú Ci-6-alkoxylovú skupinu, skupinu OH, halogén, nitro, kyano, sulfonyl, oxo (=0), sulfoxy, acyloxy, tioalkoxy a n' je celé číslo od O do 4, výhodne 0.
  5. 5. Sulfónamidový derivát podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Ar1 a Ar2 sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa alebo pozostáva zo skupiny fenyl, tienyl, furyl, pyridyl, voliteľne substituovaný C1-6alkyl, výhodne trihalogénmetyl, Ci.6-alkoxy, C2-6-alkenyl, C2.6-alkinyl, amino,
    -98acylamino, aminokarbonyl, Ci-6-alkoxykarbonyl, aryl, karboxyl, kyano, halogén, hydroxy, nitro, sulfonyl, Cve-tioalkoxy.
  6. 6. Sulfónamidový derivát podľa nároku 5, kde Ar1 je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylová skupina.
  7. 7. Sulfónamidový derivát podľa nároku 5, kde Ar2 je nesubstituovaná alebo substituovaná tienylová alebo furanylová skupina.
  8. 8. Sulfónamidový derivát podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Ar1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej 4-chlórfenyl, nitrofenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl, pyridyl, 3,4-dihydroxyfenyl, tioxo-dihydropyridínovú skupinu alebo jeho tautomér, pyrazolovú skupinu a X je kyslík, R1 je vodik, n je 1, Ar2 je tienyl alebo furanyl.
  9. 9. Sulfónamidový derivát podľa nároku 8, kde Y je kde (R6)n. L1 a L2 sú určené vyššie.
  10. 10. Sulfónamidový derivát podľa nároku 9, v ktorom R6 je vodík, L2 je vodík, L1 je päťčlenná cyklická skupina obsahujúca 3 heteroatómy, výhodne triazolový kruh, ktorá je výhodne kondenzovaná s nesubstituovanou alebo substituovanou arylovou alebo heteroarylovou skupinou;
    alebo L1 je -C(O)-R3 alebo -NHR3;
    pričom R3 je substituent vybraný zo skupiny ktorá zahŕňa alebo pozostáva zo skupín Ci-12-alkyl, aryl, heteroaryl, aryl-Ci-6-alkyl, heteroaryl-Ci.6-alkyl;
    -99uvedené arylové alebo heteroarylové skupiny môžu byť voliteľne susbtituované halogénom, skupinou hydroxy, nitro, sulfonyl.
  11. 11. Sulfónamidový derivát podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vybraný z nasledujúcej skupiny zahrnujúcej:
    (1) (1) 4-chlór-/\/-[5-(piperazín-1-sulfonyl)-tiofén-2-ylmetyl]-benzamid (2) 4-chlór-/V-{5-[4-(3-trifluórmetánsulfonyl-fenylamino)-piperidín-1-sulfonyl]-tiofén-2ylmetylj-benzamid (3) 4-chlór-A/-({5-[(4-pyridín-2-ylpiperazín-1-yl)sulfonyl]-tién-2-y}metyl)-benzamid (4) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-fluórbenzoyl)-piperidín-1yl]-sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (5) 4-chlór-/V-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)-fenyl]piperazín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid (6) 4-chlór-/V-({5-[(4-{2-nitrofenyl}piperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (7) 4-chlór-/V-({5-[(4-{4-nitrofenyl}piperazín~1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (8) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-furoyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (9) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-hydroxyfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (10) 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(2-oxo-2-pyrolidín-1 -yletyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metylj-benzamid (11) 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(2-morfolín-4-yl-2-oxoetyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyljbenzamid (12) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(pyridín-4-ylmetyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (13) 4-ch lór-/V-[(5-{[4-(2-tién-2-yletyl )pi perazí n-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (14) 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(3,5-dimetoxyfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}-tién-2-yl)metyl]benzamid (15) 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(cyklohexylmetyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}-tién-2-yl)metyl]benzamid (16) 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-1 -yl]su lfonyl}-tién-2-yl )metyl]benzamid (17) /\/-({5-[(4-benzylpiperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlórbenzamid
    -100(18) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-fenyletyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (19) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-fluórbenzyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (20) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-kyanofenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (21) 4-chlór-/V-{[5-({4-[4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl]piperazín-1-yl}sulfonyl)tién-2yl]metyl}benzamid (22) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-piperidín-1-ylpropyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (23) 4-chlór-/V-({5-[(4-{4-chlór-2-nitrofenyl}piperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (24) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(6-metylpyridín-2-yl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (25) 4-chlór-/V-({5-[(4-hydroxy-4-fenylpiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (26) /V-({5-[(4-benzoylpiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlórbenzamid (27) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1/7-benzimidazol-1-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (28) A/-({5-[(4-benzylpiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlórbenzamid (29) 4-chlór-/\/-({5-[(4-oxo-1 -fenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (30) 4-chlór-A/-{[5-({4-[2-(metylanilino)-2-oxoetyl]piperazín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid (31) 4-chlór-/V-{[5-({4-[hydroxy(difenyl)metyl]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl} benzamid (32) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-kyanopyrazín-2-yl)piperazín-1-yl]sulfonyl)tién-2-yl)metyl]benzamid (33) 4-chlór-/V-({5-[(4-{5-nitropyridín-2-yl}piperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (34) 4-ch lór-/V-{[5-«4-[3-ch lór-5-(trif I u órmetyl )py rid í n -2-y I] pi pe razí n-1 -yl}su Ifonyl )tién-2-yl]metyl}benza m id
    - 101 (35) 4-chlór-/V-{[5-({4-[5-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]piperazín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyljbenzamid (36) 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]piperazín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyljbenzamid (37) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(2,4-difIuórbenzoyl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (38) metyl 5-{4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperazín-1 -yl} 7-(trifluórmetyl)tieno[3.2-b]pyridín-3-karboxylát (39) etyl-2-{4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperazín-1-yl}-5kyano-6-metylnikotinát (40) 4-chlór-/V-{[5-({4-[5-kyano-4,6-bis(dimetylamino)pyridín-2-yl]piperazín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid (41) 4-chlór-/\/-{[5-({4-[6-metyl-2-(trifluórmetyl)chinolín-4-yl]piperazín-1-yl}sulfonyl) tién-2-yl]metyl}-benzamid (42) ŕerc-butyl-4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperazín-1karboxylát (43) kyselina 2-{4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperazín-1 yl}-8-etyl-5-oxo-5,8-dihydropyrido[2.3-d]pyrimidín-6-karboxylová (44) kyselina 7-{4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperazín-1 yl}-1-etyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naftyridín-3-karboxylová (45) kyselina 7-{4-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperazín-1 yl}-1 -etyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylová (46) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-2-ylkarbonyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (47) 4-chlór-/V-[(5-{[4-[(2E)-3-fenylprop-2-enyl]piperazín-1 -yl}sulfonyl}tién-2-yl]metyl}-benzamid (48) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(3-fenylpropyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (49) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (50) /V-[(5-{[4-(4-terc-butylbenzyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid
    -102 (51) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-fluórfenyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tÍén-2-yl)metyl]-benzamid (52) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-hydroxyfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (53) 4-chlór-A/-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]piperazín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (54) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(5-kyanopyridín-2-yl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (55) ŕerc-butyl-1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4-ylkarbamát (56) 4-chlór-/V-({5-[(4-fenylpiperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (57) 4-chlór-/V-{[5-(piperidín-1-ylsulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid (58) 4-chlór-/V-[(5-{[4-( 1 -naftyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (59) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(3,4-dichlórfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (60) 4-chlór-/\/-{[5-({4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]piperazín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid (61) 4-chlór-/V-{[5-({3-hydroxy-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2yl]metyl}-benzamid (62) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(2-metylfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (63) Λ/-[(5-{[(1 /?,4ŕ?)-5-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid (64) /V-[(5-{[4-(benzyloxy)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid (65) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-chlórdibenzo[b.f][1.4]oxazepín-11 -yl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (66) A/-(4-chlórfenyl)-2-(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihydro-1/7-benzimidazol-1-yl)piperidín-1ylsulfonyljacetamid (67) 4-chlór-/V-({5-[(4-hydroxypiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl)metyl)-benzamid (68) A/-[(5-{[4-(4-acetylfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlór-benzamid (69) 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyljbenzamid
    -103(70) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(3-metoxyfenyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (71) /V-({5-[(4-benzyl-4-hydroxypiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlórbenzamid (72) /V-{[5-({4-[(2-terc- butyl-1 H-indol-5-yl)amino]piperidín-1 -yljsu Ifonyl )tién-2-yl]metyl}-4-chlórbenzamid (73) 4-chlór-/V-{[5-({4-[(fenylacetyl)amino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid (74) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(tetrahydrofurán-2-ylkarbonyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2yl)metyl]-benzamid (75) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(6-chlórpyridín-2-yl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (76) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-chlórfenyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (77) Λ/-[(5-{[4-(2Η-1,2,3-benzotriazol-2-yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4chlórbenzamid (78) 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(4-chlórbenzoyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (79) 4-chlór-/V-({5-[(4-fenoxypiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (80) A/-{[5-({4-[benzyl(metyl)amino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4-chlórbenzamid (81) 4-chlór-N-{[5-({4-[3-(2,4-dichlórfenyl)-1 H-pyrazol-5-yl]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid (82) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(5-tién-2-yl-1 W-pyrazol-3-yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (83) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2)3,4,5,6-pentametylbenzoyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2yl)metyl]-benzamid (84) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(fenylacetyl)-1,4-diazepan-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benz amid (85) 4-chlór-/V-{[5-({4-[5-(4-metoxyfenyl)-1 H-pyrazol-3-yl]piperidín-1 -yljsu Ifonyl )tién-2-yl]metyl}-benzamid (86) /V-({5-[(4-anilinopiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlór-benzamid
    -104(87) 4-ch lór-A/-[(5-{[4-(3-fe nyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)-piperazín-1 -yl]su lfonyl}tién-2-yl )metyl]-benzamid (88) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-fenyletyl)-piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (89) 4-chlór-A/-({5-[(4-heptylpiperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlór-benzamid (90) 4-chlór-/V-({5-[(4-oktylpiperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlór-benzamid (91) Λ/-[(5-{[4-( 1H-1,2,3-benzotriazol-1 -yl )-pi perid ín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl )metyl]-4chlórbenzamid (92) 2-(5-{[4-( 1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -yl )-piperid ín-1 -yl]su Ifony l}tién-2-yl )-N-(4chlórfenyl)acetamid (93) kyselina 2-{ 1 -[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4yl}-2/7-1,2,3-benzotriazol-5-karboxylová (94) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(5-chlór-1 /7-1,2,3-benzotriazol-1-yl)-piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (95) metyl-1-{1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4-yl}1 /7-1,2,3-benzotriazol-5-karboxylát (96) metyl-1 -{1 -[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4-yl}1 /7-1,2,3-benzotriazol-6-karboxylát (97) metyl-2-{1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4-yl}1H-1,2,3-benzotriazol-5-karboxylát (98) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(6-chlór-1 /7-1,2,3-benzotriazol-1 -yl)-piperidín-1 -yljsulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (99) 4-chlór-/V-{[5-({4-[5-(trifIuórmetyl)-1 /7-1,2,3-benzotriazol-1-yl]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid (100) /V-[(5-{[4-(7-aza-1/7-benzimidazol-1-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]4-chlórbenzamid (101) kyselina 1-{1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4· yl}-1 /7-1,2,3-benzotriazol-5-karboxylová (102) kyselina 1 -{1 -[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4· yl}-1 H-1,2,3-benzotriazol-6-karboxylová (103) A/-[(5-{[4-(2-amino-9/7-purín-9-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4chlórbenzamid
    - 105(104) 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(9/7-purín-9-yI)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (105) /V-[(5-{[4-(6-amino-9/7-purín-9-yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4chlórbenzamid (106) 4-chlór-/V-({5-[(4-{6-nitro-1H-benzimidazol-1-yl}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2yl}metyl)benzamid (107) 4-chlór-/V-({5-[(4-{5-nitro-1/7-benzimidazol’1-yl)piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2yl}metyl)benzamid (108) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2/7-1,2,3-triazol-2-yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (109) Λ/-[(5-{[4-(1 /7-benzimidazol-1-yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid (110) 4-ch I ó r-/V-{[5-({4-[3-p ro py la n i li no] pi pe rid í n-1 -yl]sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid (111) 4-ch lór-/\/-{[5-({4-[3-(trifI uórmetyl )a n i I i no] p i perid in-1 -yl}su Ifonyl )tién-2-yl]metylj-benzamid (112) 4-chlór-/\/-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]piperidín-1 -yl}suIfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (113) metyl-3-({1 -[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4-yl}· amino)benzoát (114) 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(metylsulfanyl)anilino]piperidín-1 -yl}suIfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (115) 4-chlór-/V-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperid í n-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (116) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-metoxyanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benz amid (117) 3-({1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4-yl]amino)-benzamid (118) 4-ch lór-/V-{[5-({4-[2-(trifluórmetyl )a n il i no] piperid in-1 -yl}su Ifonyl )tién-2-yl]metylj-benzamid (119) 4-chlór-/V-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid
    -106(120) 4-ch lór-/V-[(5-{[4-(4-ch!óran il i no)pi perid ín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (121) 4-chlór-/\/-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (122) 4-chlór-/V-({5-[(4-{4-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)benzamid (123) 4-chlór-/V-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (124) A/-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4chlórbenzamid (125) 4-chlór-A/-{[5-({4-[4-( 1,3-d itiolan-2-yl )an il i nojpipe rid í n-1 -yljsu Ifonyl )tién-2-yl]metyl}-4-chlórbenzamid (126) A/-[(5-{[4-(3-chlóranilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid (127) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(3-chlóranilinojpiperidtn-1 -yljsulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (128) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(3-metoxyanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benz amid (129) 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(metylsulfonyl)anilino]piperidín-1 -yljsu Ifony í )tién-2-yl]metyljbenzamid (130) A/-{[5-[(4-{3-[amino(imino)metyl]a n il i nojpi perid í n-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yIJmetyI)4-chlórbenzamid (131) 4-chlór-/V-({5-[(4-{3-[(2-hyd roxyetyl JsulfonylJa n il i nojpiperid í n-1 -yljsu Ifonyljtién· 2-yl}metyl)benzamid (132) A/-[(5-{[4-(2-aminoanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid (133) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-hydroxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (134) 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(4-hydroxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (135) 4-chlór-/V-({5-[(4-{3-[(trifl uórmetyl )su Ifa nyl]a n il i nojpi perid ín-1 -yl )su lfonyl]tién-2 yl}metyl)benzamid
    -107(136) 4-ch lór-A/-[(5-{[4-(3-tolu id ino)pi perid í η-1 -yl]su lfonyl}tién-2-yl )metyl]-be nzam id (137) 4-chlór-/V-({5-[(4-{[3-chlór-5-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]amino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (138) 4-chlór-A/-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidín-1-yl)sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (139) /V-[(5-{[4-(3-terc-butylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid (140) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (141) 4-chlór-/V-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1,3-dihydro-2-benzotién-5-yl)amino]piperidín-1 yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid (142) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1 ŕ/-indén-5-ylamino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién2-yl)metyl]-benzamid (143) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (144) 4-chlór-/V-[(5-{[4-({3-nitropyridín-2-yl}amíno)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metylj-benzamid (145) /V-{[5-({4-[(3-aminopyridín-2-yl)amino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4 chlórbenzamid (146) Λ/-[(5-{[4-([1,1 ’-bifenyl]-3-ylamino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4chlórbenzamid (147) /V-[(5-{[4-(3-benzylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid (148) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(pyrimidín-2-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (149) 4-chlór-/V-{[5-({4-[4-(morfolín-4-sulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2yljmetylj-benzamid (150) 4-chlór-/V-({5-[(4-{[4-(trifluórmetyl)pyrimidín-2-yl]amino}piperidín-1 -yl)sulfonyl] tién-2-yl}metyl)benzamid (151) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-cyklohexyl-4-hydroxyanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2yl)metyl]-benzamid
    -108 (152) /\/-({5-[(4-{3-[(butylamino)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl )-4-chlór-benzamid (153) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(3-etylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (154) 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-1 -ylamino)piperidín-1 -yljsulfonyl} tién-2-yl)metyl]-benzamid (155) A/-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4chlórbenzamid (156) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(chinolín-5-ylamino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (157) 4-chlór-/\/-[(5-{[4-(chinolíη-8-ylamino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyI]benzamid (158) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(3-propylfenoxy)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (159) 4-chlór-/\/-{[5-({4-[(2E)-3-fenylprop-2-enoyl]piperazín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyljbenzamid (160) 4-chlór-/V-({5-[(4-{4-nitrobenzoyl}piperazín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (161) A/-({5-[(4-benzoylpiperazín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlórbenzamid (162) 4-chlór-A/-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)benzoyl]piperazín-1 -yl}suIfonyl)tién-2-yl]metyljbenzamid (163) 4-chlór-/V-{[5-({4-[4-(dimetylamino)benzoyl]piperazín-1 -yljsuIfonyl)tién-2-yl]metyljbenzamid (164) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-fluórbenzoyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (165) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2,6-difluórbenzoyl)piperazín-1 -yljsulfonyl}tién-2-yl)metyljbenzamid (166) 4-chlór-W-[(5-{[4-(3-fluórbenzoyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (167) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-naftoyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (168) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(1 -naftoyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid
    - 109(169) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-nitrobenzoyl)piperazín-1 -yl]suIfonyljtiéη-2-yl)metyl]-benzamid (170) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(pyridίη-3-ylkarbonyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (171) A/-[(5-{[4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-ylkarbonyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]- 4-chlór-benzamid (172) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2,4-difluorobenzoyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (173) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2,4,6-trifluorobenzoyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (174) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2,6-dichlórbenzoyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (175) 4-chlór-/V-({5-[(4-heptanoylpiperazín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (176) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(chinolín-8-ylsulfonyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (177) 4-nitro-A/-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)-benzamid (178) Λ/-[(5-{[4-(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3nitrobenzamid (179) 4-n itro-/V-({5-[(4-{3-[(trif!uórmetyl )su ifonyl]a n il inojpi perid í n-1 -y I )su lfonyl]tién-2 yl}metyl)-benzamid (180) A/-[(5-{[4-(2,4-difluórbenzoyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid (181) Λ/-[(5-{[4-(1 /-/-1,2,3-benzotriazol-1 -yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4nitrobenzamid (182) Λ/-[(5-{[4-(1 /-/-1,2,3-benzotriazol-1 -yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3nitrobenzamid (183) 4-nitro-A/-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino)piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)-benzamid (184) /V-[(5-{[4-(2,4-difluórbenzoyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid
    -110(185) Λ/-[(5-{[4-(1 Η-1,2,3-benzotriazol-l-yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4nitrobenzamid (186) 3-nitro-/V-[(5-{[4-(3-metoxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (187) 3-nitro /\/-{[5-({4-[3-(trifluórmetyl )an il i no] pi pe rid ín-1 -yljsu Ifonyl )tién-2-yl] metyl}benzamid (188) /V-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3nitrobenzamid (189) 3-nitro-/\/-{[5-({4-[3-(metylsulfonyl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (190) 3-nitro-/V-{[5-({4-[3-(metylsulfanyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (191) /V-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3nitrobenzamid (192) metyl-3-{[1 -({5-[({3-nitrobenzoyl}amino)metyl]tién-2-yl}sulfonyl)piperidín-4-yl]aminojbenzoát (193) /V-{[5-({4-[3-(aminokarbonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3nitrobenzamid (194) 3-nitro-/V-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (195) 3-nitro-/V-[(5-{[4-(2-metoxyanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (196) 3-n itro-/V-{[5-({4-[2-(trifluórmetyl )a n il i no] pi perid í n-1 -yl}su Ifonyl )tién-2-yl] metyl}benzamid (197) 3-nitro-/V-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-benzamid (198) /V-[(5-{[4-(4-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitro-benzamid (199) 3-nitro-/V-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid (200) 3-nÍtro-/V-({5-[(4-{4-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2yl}metyl)-benzamid
    -111 (201) /V-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilinojpiperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3nitrobenzamid (202) /V-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid (203) /V-[(5-{[4-(3-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid (204) 4-nitro-A/-[(5-{[4-(3-metoxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (205) 4-nitro-/V-{[5-({4-[3-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid (206) A/-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4nitrobenzamid (207) 4-nitro-/V-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (208) 4-nitro-/V-{[5-({4-[3-(metylsulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]m e tyl}-benzamid (209) 4-nitro-/V-{[5-({4-[3-(metylsulfanyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid (210) /V-{[5-({4-[3-(a minosu Ifonyl )a n il i no] pi perid ín-1 -yl}su Ifonyl )tién-2-yl] metyl}-4nitrobenzamid (211) metyl-3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)metyl]tién-2-yl}sulfonyl)piperidín-4-yl]aminojbenzoát (212) 3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)metyl]tién-2-yl}sulfonyl)piperidín-4-yl]amino}· benzamid (213) 4-nitro-A/-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (214) 4-nitro-/V-[(5-{[4-(2-metoxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (215) 4-nitro-/V-{[5-({4-[2-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid (216) 4-nitro-/V-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid
    -112(217) A/-[(5-{[4-(4-chlóranilino)píperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid (218) 4-nitro-A/-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl} benzamid (219) 4-nitro-/V-({5-[(4-{4-[(trifluórmetyl)sulfonyl}anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)benzamid (220) /V-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4nitrobenzamid (221) /V-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-yl)anilino]piperidín-1 -yl}su Ifonyl )tién-2-yl]metyl}-4nitrobenzamid (222) W-({5-[(4-{3-[amino(imino)metyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)·
    3- nitrobenzamid (223) A/-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-nitrobenzamid (224) /V-({5-[(4-anilinopiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-nitrobenzamid (225) /V-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)siilfonyl]tién-2-yl}metyl )-4-nitrobenzamid (226) /V-({5-[(4-anilinopiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-nitrobenzamid (227) /V-({5-[(4-{3-[amino(imino)metyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)·
    4- nitrobenzamid (228) 3-nitro-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)benzamid (229) 4-nitro-/V-({5-[(4-{3-[(trífluórmetyl)sulfanyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)benzamid (230) 3-nitro-/V-[(5-{[4-({3-nitropyridín-2-yl}amino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (231) A/-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1,3-dihydro-2-benzotién-5-yl)amino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tíén-2-yl]metyl}-3-nitrobenzamid (232) /V-[(5-{[4-(2,3-dihydiO-1/7-indén-5-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid (233) 3-nitro-/V-[(5-{[4-(2-propylanilíno)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid
    -113(234) 3-nitro-/V-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (235) A/-[(5-{[4-(3-terc-butylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid (236) 3-nitro-/V-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (237) 3-nitro-/V-[(5-{[4-(2-fenyletyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (238) /V-({5-[(4-{[3-chlór-5-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]amino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-nitrobenzamid (239) A/-[(5-{[4-([1,ľ-bifenyl]-3-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3nitrobenzamid (240) /V-[(5-{[4-(3-benzylanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid (241) 3-nitro-A/-{[5-({4-[3-(morfolín-4-sulfonyl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2yl]metyl}-benzamid (242) 3-nitro-A/-[(5-{[4-(3-propylfenoxy)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (243) 4-nitro-/V-[(5-{[4-(pyrimidín-2-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (244) /V-{[5-({4-[(3-aminopyridín-2-yl)amino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4 nitrobenzamid (245) 4-nitro-/V-[(5-{[4-({3-nitropyridín-2-yl}amino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyljbenzamid (246) A/-[(5-{[4-(2,3-dihydro-1/-/-indén-5-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid (247) 4-nitro-A/-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (248) 4-nitro-A/-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (249) /V-[(5-{[4-(3-ŕerc-butylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-nitrobenzamid
    -114(250) 4-n itro-A/-{[5-({4-[3-( 1,3-oxazol-5-yl )a n il i no] pi perid í n-1 -yl}su Ifonyl )tién-2-yl]metyl}-benzamid (251) 4-nitro-/V-[(5-{[4-(2-fenyletyl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (252) /V-({5-[(4-{[3-chlór-5-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]amino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-nitrobenzamid (253) Λ/-[(5-{[4-([1,1 '-bifenyl]-3-ylamino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4nltrobenzamid (254) A/-[(5-{[4-(3-benzylanilino)piperidín-1-yl]siilfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-nitiObenzamid (255) 4-nitro-/V-{[5-({4-[3-(morfolín-4-sulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2yl]metyl}-benzamid (256) A/-[(5-{[4-(2-aminoanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid (257) 3-nitro-/V-[(5-{[4-(pyrimidín-2-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (258) /V-{[5-({4-[(3-aminopyrídín-2-yl)amino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3 nitrobenzamid (259) A/-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2yl}metyl)-metoxybenzamid (260) 3-nitro-/\/-[(5-{[4-(3-fenylpropyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (261) 3-nitro-/V-({5-[(4-{[4-(trifluórmetyl)pyrimidín-2-yl]amino}piperidín-1-yl)sulfonyl]· tién-2-yl}metyl)benzamid (262) A/-[(5-{[4-(3-cyklohexyl-4-hydroxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid (263) A/-({5-((4-{3-[(butylamino)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-nitrobenzamid (264) A/-[(5-{[4-(3-etylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid (265) 3-nitro-/V-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-1 -ylamino)piperidín-1 -yl]suIfonyl} tién-2-yl)metyl]-benzamid (266) 4-nitro-/V-[(5-{[4-(3-propylfenoxy)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid
    - 115(267) /V-[(5-{[4-(2,4-difluórbenzoyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-nitrobenzamid (268) A/-[(5-{[4-(2,4-difluórbenzoyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (269) 2-hydroxy-/V-({54(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (270) A/-[(5-{[4-( 1 /7-1,2,3-benzotriazol-1 -yl )piperid í n-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3metoxybenzamid (271) Λ/-[(5-{[4-(1 /7-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-2hydroxybenzamid (272) AZ-{[5-({4-[4-( 1,3-ditiolan-2-yl)aniiinojpiperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3nitrobenzamid (273) 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(3-metoxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (274) 3-metoxy-/7-[(5-{[4-(3-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (275) /V-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3metoxybenzamid (276) 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3nitrobenzamid (277) 3-metoxy-/V-{[5-({4-[3-(metylsulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}benzamid (278) 3-metoxy-/V-{[5-({4-[3-(metylsulfanyl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyljbenzamid (279) A/-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3metoxybenzamid (280) metyl-3-({1-[(5-{[(3-metoxybenzoyl)amino]metyl}tién-2-yl)sulfonyl]piperidín-4yl}amino)benzoát (281) /V-{[5-({4-[3-(aminokarbonyl)anilino]piperidín-1 -yljsulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3metoxybenzamid (282) 3-metoxy-/\/-[(5-{[4-(2-metoxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid
    -116 (283) A/-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid (284) 3-metoxy-/\/-[(5-{[4-(2-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metylj-benzamid (285) /V-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid (286) A/-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3metoxybenzamid (287) /V-{[5-({4-[4-( 1,3-d itiola η-2-yl )a n i I ino] piperid í n-1 -yljsu Ifonyl )tién-2-yl] mety l}-3metoxybenzamid (288) /V-[(5-{[4-(3-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxy-benz amid (289) /V-[(5-{[4-(4-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (290) 3-metoxy-/V-({5-[(4-{4-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)siilfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (291) N-({5-[(4-{3-[amino(imino)metyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)3-metoxybenzamid (292) A/-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid (293) 3-metoxy-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (294) /V-({5-[(4-anilinopiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid (295) 3-metoxy-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (296) /V-[(5-{[4-(4-hydroxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (297) 3-nitro-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2· yl}metyl)benzamid (298) 4-nitro-A/-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2 yl}metyl)benzamid
    -117(299) A/-[(5-{[4-(2-hydroxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (300) 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(pyrimidín-2-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (301) /V-{[5-({4-[(3-aminopyridín-2-yl)amino]piperidín-1 -yljsulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3 metoxybenzamid (302) A/-[(5-{[4-({3-nitropyridín-2-yl}amino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3metoxybenzamid (303) A/-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1,3-dihydro-2-benzotién-5-yl)amino]piperidín-1 -yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-3-metoxybenzamid (304) /V-[(5-{[4-(2,3-d i hyd ro-1 A7-ind én-5-yla m i no )piperid í n-1 -yl]su lfonyl}tién-2-yl )metyl]-3-metoxybenzamid (305) 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(2-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (306) 3-metoxy-A/-[(5-{[4-(4-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (307) /V-[(5-{[4-(3-terc-butylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (308) A/-({5-[(4-{[3-chlór-5-(trifluórmetyl)pyridín-2-yl]amino)piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid (309) 3-metoxy-/V-{[5-({4-[3-(1,3-oxazol-5-yl)anilino]piperidín-1 -yl}sulfonyi)tién-2yl]metyl}-benzamid (310) Λ/-[(5-{[4-([1,1 '-bifenyl]-3-ylamino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3metoxybenzamid (311) 3-metoxy-/\/-[(5-{[4-(3-propylfenoxy)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid (312) 3-metoxy-/V-{[5-({4-[3-(morfolín-4-sulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién2-yl]metyl}-benzamid (313) 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(2-fenyletyl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (314) /V-[(5-{[4-(3-benzylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl)tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid
    - 118(315) 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(3-fenylpropyl)piperazín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (316) 3-metoxy-A/-({5-[(4-{[4-(trifluórmetyl)pyrimidín-2-yl]amino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)benzamid (317) /V-[(5-{[4-(3-cyklohexyl-4-hydroxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (318) /V-({5-[(4-{3-[(butylamino)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid (319) A/-[(5-{[4-(3-etylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (320) 3-metoxy-/V-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrahydronaftalén-1-ylamino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid (321) /V-[(5-{[4-(1/7-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-5nitro-1 /7-pyrazol-3-karboxamid (322) Λ/-[(5-{[4-( 1ΛΥ-1,2,3-benzotriazol-1 -yl)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-2oxo-1,2-dihydropyridín-3-karboxamid (323) /V-[(5-{[4-(1ÁY-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-2tioxo-1,2-d i h yd ro py rid í η-3-ka rboxa m id (324) Λ/-[(5-{[4-(1/7-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]3,4-dihydroxybenzamid (325) A/-[(5-{[4-( 1/7-1,2,3-benzotriazol-1-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]py rid í η-2-karboxa m id (326) /V-[(5-{[4-(hexyloxy)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-3-metoxybenzamid (327) /V-({5-[(4-heptanoylpiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid (328) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-propylanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)metyl]benzamid (329) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)metyl]benzamid (330) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(3-metoxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)metyl]-benzamid (331) 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metyl}benzamid
    -119(332) 4-chlór-A/-{[5-({4-[3-(dimetylamino)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metylj-benzamid (333) 4-chlór-A/-{[5-({4-[3-(metylsulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metylj-benzamid (334) 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(metylsulfanyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metylj-benzamid (335) 4-chlór-/V-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]pipendín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]mety l}-4-ch lórbe nza m id (336) metyl-3-({1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}-2-furyl)sulfonyl]piperidín-4-yl}amino)benzoát (337) 3-({1-[(5-{[(4-chlórbenzoyl)amino]metyl}-2-furyl)sulfonyl]piperidín-4-yl}amino)benzamid (338) 4-chlór-/V-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}metyl)-benzamid (339) 4-chlór-/V-[(5-{[4-(2-metoxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)metyl]benzamid (340) 4-chlór-/V-{[5-({4-[2-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metyl}benzamid (341) 4-chlór-/V-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}metyl)-benzamid (342) 4-chlór-A/-[(5-{[4-(4-chlóranilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}-2-furyl)metyl]benzamid (343) 4-chlór-A/-{[5-({4-[4-(trifluórmetyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metyl}benzamid (344) 4-chlór-A/-({5-[(4-{4-trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]-2furyl}metyl)-benzamid (345) /V-{[5-({4-[4-(aminokarbonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metyl}-4chlórbenzamid (346) 4-chlór-/V-{[5-({4-[4-(1,3-ditiolan-2-yl)anilÍno]piperidín-1-yl}sulfonyl)-2-furyl]metyljbenzamid (347) /V-({5-[(4-{3-[amino(imino)metyl]aniIino}piperidín-1-yl)sulfonyl]-2-furyl}metyl)4-chlórbenzamid
    -120(348) 4-chlór-A/-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1 -yl)sulfonyi]-2furyl}metyl)-benzamid (349) A/-({5-[(4-anilinopiperidín-1 -yl)sulfonyl]-2-furyl}metyl)-4-chlórbenzamid (350) 4-nitro-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfanyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]-2furyl}metyl)benzamid (351) 4-ch ló r-A/-({5-[(3-{3-[(trifIuórmetyl)su Ifonylja n il i nojpyrol id í n-1 -yl)sulfonyl]tién-2yl}metyl)benzamid (352) 4-chlór-/V-({5-[(4-{3-[(trifluórmetyl)sulfonyl]anilino}azepan-1-yl)sulfonyl]tién-2yl}metyl)benzamid.
  12. 12. Sulfónamidový derivát podľa nároku 11, vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa:
    4-chlór-A/-[(5-{[4-(2,4-difluórbenzoyl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid
    4-chlór-/V-[(5-{[4-(fenylacetyl)-1,4-diazepan-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-benzamid /V-({5-[(4-anilinopiperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-4-chlórbenzamid /V-[(5-{[4-( 1 /7-1,2,3-benzotriazol-1 -yl )-p i perid ín-1 -yljsu Ifo nyl}tién-2-yl )metyl]-4-ch íórbenzamid
    A/-[(5-{[4-(1/7-benzimidazol-1-yl)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-4-chlórbenzamid
    4-chlór-/V-{[5-({4-[3-propylanilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-benzamid 4-chlór-/V-[(5-{[4-(4-chlóranilino)piperidín-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid 4-chlór-/V-({5-[(4-{3-[(2-hydroxyetyl)sulfonyl]anilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2yl}metyl)benzamíd /V-{[5-({4-[3-(aminosulfonyl)anilino]piperidín-1-yl}sulfonyl)tién-2-yl]metyl}-4-chlórbenzamid
    4-chlór-/V-[(5-{[4-(1-naftoyl)piperazín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid
    4-nitro-A/-[(5-{[4-(3-metoxyanilino)piperidín-1-yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]benzamid metyl-3-{[1-({5-[({4-nitrobenzoyl}amino)metyl]tién-2-yl}sulfonyl)piperidín-4-yl]amino}benzoát
    Λ/-[(5-{[4-(1 /7-1,2,3-benzotriazol-1 -y I )pi pe rid in-1 -yl]sulfonyl}tién-2-yl)metyl]-2hydroxybenzamid /V-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidín-1-yl)sulfonyl]tién-2-yl}metyl)-3-metoxybenzamid.
    -121 - (I)
  13. 13. Použitie sulfónamidového derivátu všeobecného vzorca η— N—(CH2)—Ar2— SO—Y X R1 v ktorom
    Ar1 a Ar2 nezávisle jeden od druhého sú substituované alebo nesubstituované arylové alebo heteroarylové skupiny,
    X je O alebo S, výhodne O;
    R1 je vodík alebo Ci.6-alkylová skupina, alebo R1 tvorí substituovaný alebo nesubstituovaný päť až šesť členný nasýtený alebo nenasýtený kruh s Ar1; n je celé číslo od 0 do 5, výhodne medzi 1 a 3 a najvýhodnejšie 1,
    Y je v rámci všeobecného vzorca I nesubstituovaná alebo substituovaná 4 až 12 členná nasýtená cyklická alebo bicyklická alkylová skupina, obsahujúca najmenej jeden dusíkový atóm, pričom jeden dusíkový atóm v rámci uvedeného kruhu vytvára väzbu so sulfonylovou skupinou vo všeobecnom vzorci I a tak vytvára sulfónamid, na výrobu lieku na moduláciu JNK dráhy.
  14. 14. Použitie podľa nároku 13 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu porúch spojených s abnormálnou expresiou alebo aktivitou JNK.
  15. 15. Použitie podľa nároku 14 na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu porúch spojených s abnormálnou expresiou alebo aktivitou JNK2 a/alebo JNK3.
  16. 16. Použitie sulfónamidov všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 15 na výrobu lieku na liečenie neurónových porúch vrátane epilepsie, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, chorôb sietnice, poškodenia miechy, úrazu hlavy.
  17. 17. Použitie sulfónamidov všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 15 na výrobu lieku na liečenie autoimunitných ochorení vrátane
    -122sklerózy multiplex, zápalových črevných ochorení (IBD), reumatoidnej artritídy, astmy, septického šoku, rejekcie transplantu.
  18. 18. Použitie sulfónamidov všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 15 na výrobu lieku na liečenie rakoviny vrátane rakoviny prsníkov, kolorektálnej rakoviny, pankreatickej rakoviny.
  19. 19. Použitie sulfónamidov všeobecného vzorca I najmä podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 15 na výrobu lieku na liečenie srdcovo-cievnych ochorení vrátane mŕtvice, artériosklerózy, infarktu myokardu, myokardiálneho reperfúzneho poškodenia.
  20. 20. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje najmenej jeden sulfónamidový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 12 a farmaceutický prípustný nosič, riedidlo alebo pomocnú látku.
  21. 21. Spôsob prípravy sulfónamidového derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúci sa tým, že sulfonylchlorid všeobecného vzorca V
    Ar1-TN-(CH2)n-^r2— SO2CI O M reaguje s aminom všeobecného vzorca VII alebo VIII (V) (RX
    Ah .
    HN N—L
    V7 (Vil) alebo (VIII) kde (R6)n> L1 a L2 sú určené vyššie.
    - 123 22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že sulfonylchlorid všeobecného vzorca V sa pripraví:
    a) viazaním amínu všeobecného vzorca II
    R*HN-(CH2)—Ar2 kde Ar2 a R1 sú určené vyššie, s acylchloridom všeobecného vzorca III
    Ar1—[J—Cl ° (III) kde Ar1 je určené vyššie, za vzniku amidu všeobecného vzorca IV
    R1
    Ar1—p—Ň-(CH2)^—Ar2 0 (IV)
    b) sulfonáciou amidu všeobecného vzorca IV za vzniku sulfonylchloridu všeobecného vzorca V
    Ar1—[pN-(CH2)^—Ar—SO2CI (V)
SK580-2002A 1999-09-28 2000-09-28 Sulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK287058B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99810869A EP1088821A1 (en) 1999-09-28 1999-09-28 Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
PCT/IB2000/001380 WO2001023378A1 (en) 1999-09-28 2000-09-28 Pharmaceutically active sulfonamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5802002A3 true SK5802002A3 (en) 2002-08-06
SK287058B6 SK287058B6 (sk) 2009-10-07

Family

ID=8243049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK580-2002A SK287058B6 (sk) 1999-09-28 2000-09-28 Sulfónamidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8012995B1 (sk)
EP (2) EP1088821A1 (sk)
JP (2) JP5015397B2 (sk)
KR (1) KR100827533B1 (sk)
CN (1) CN1189467C (sk)
AR (1) AR031531A1 (sk)
AT (1) ATE309998T1 (sk)
AU (1) AU777708B2 (sk)
BG (1) BG65797B1 (sk)
BR (1) BR0014641A (sk)
CA (1) CA2379575C (sk)
CZ (1) CZ2002880A3 (sk)
DE (1) DE60024115T2 (sk)
DK (1) DK1218374T3 (sk)
EA (1) EA005368B1 (sk)
EE (1) EE05109B1 (sk)
ES (1) ES2248114T3 (sk)
HK (1) HK1048306B (sk)
HU (1) HUP0203312A3 (sk)
IL (2) IL148876A0 (sk)
MX (1) MXPA02003199A (sk)
NO (1) NO324792B1 (sk)
NZ (1) NZ517424A (sk)
PL (1) PL212237B1 (sk)
SI (1) SI1218374T1 (sk)
SK (1) SK287058B6 (sk)
TR (1) TR200200789T2 (sk)
UA (1) UA74796C2 (sk)
WO (1) WO2001023378A1 (sk)
ZA (1) ZA200201509B (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1088822A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
EP1193268A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
EP1193256A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of JNK proteins
EP1193267A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein JunKinases
NZ526213A (en) * 2000-12-13 2005-05-27 Wyeth Corp Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production
US6657070B2 (en) 2000-12-13 2003-12-02 Wyeth Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids
DE60234510D1 (de) 2001-04-16 2010-01-07 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
AU2002331253B2 (en) * 2001-07-23 2008-04-03 Laboratoires Serono Sa Arylsulfonamide derivatives as C-JUN-N-terminal kinases (JNK'S) inhibitors
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
KR20050004214A (ko) 2002-05-31 2005-01-12 에자이 가부시키가이샤 피라졸 화합물 및 이것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물
CA2486581A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Wyeth Substituted phenylsulfonamide inhibitors of beta amyloid production
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
US7071223B1 (en) 2002-12-31 2006-07-04 Pfizer, Inc. Benzamide inhibitors of the P2X7 receptor
AU2004221812B2 (en) 2003-03-19 2010-02-18 Exelixis Inc. Tie-2 modulators and methods of use
CN101274926A (zh) 2003-03-31 2008-10-01 惠氏公司 β淀粉样蛋白生成抑制剂含氟和三氟烷基杂环磺酰胺及其衍生物
AU2004271741A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Laboratoires Serono Sa Sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
WO2005073198A1 (en) 2004-01-16 2005-08-11 Wyeth Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production containing an azole
WO2005074921A1 (en) * 2004-02-09 2005-08-18 University Of Zurich Treatment of atherosclerosis
CN1660811A (zh) * 2004-02-27 2005-08-31 中国科学院上海药物研究所 1，4－二取代苯类化合物及其制备方法和用途
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
BRPI0512781A (pt) 2004-06-29 2008-04-08 Pfizer Prod Inc método para preparação de derivados de 5-{4-(2-hidroxi-propil)-3,5-dioxo-4,5-diidro-3h-[1,2,4]tria zin-2-il}-benzamida através da desproteção dos precursores de protetores de hidroxila
US20060094753A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases for the treatment of glaucomatous retinopathy and ocular diseases
US7803824B2 (en) 2004-10-29 2010-09-28 Alcon, Inc. Use of inhibitors of Jun N-terminal kinases to treat glaucoma
US20060223807A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 University Of Massachusetts Medical School, A Massachusetts Corporation Therapeutic methods for type I diabetes
AU2011265521B8 (en) * 2005-07-15 2014-05-22 Merck Serono Sa JNK inhibitors for the treatment of endometreosis
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
US9598669B2 (en) 2005-12-29 2017-03-21 Anthrogenesis Corporation Composition for collecting placental stem cells and methods of using the composition
WO2007141224A2 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Laboratoires Serono Sa Jnk inhibitors for treatment of skin diseases
WO2011060321A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Chdi, Inc. Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1706174A3 (ru) * 1989-02-08 1995-10-10 Институт биохимии Литовской АН N-замещенные 5-фталимидонафталин-1-сульфамиды в качестве полупродуктов для получения n-замещенных аминонафталинсульфамидов
EP0594593A1 (en) 1990-03-15 1994-05-04 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Therapeutically useful heterocyclic indole compounds
US5106983A (en) 1990-04-30 1992-04-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Process of making carfentanil and related analgesics
US5576313A (en) 1994-08-29 1996-11-19 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5684013A (en) * 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
EP0889876B1 (en) * 1996-03-29 2001-07-25 G.D. SEARLE & CO. Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
CN1159292C (zh) * 1996-05-31 2004-07-28 法玛西雅厄普约翰美国公司 用作选择性多巴胺d3配体的芳基取代的环胺类化合物
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6043083A (en) 1997-04-28 2000-03-28 Davis; Roger J. Inhibitors of the JNK signal transduction pathway and methods of use
EP1001764A4 (en) * 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc Heterocyclic amides as cell adhesion inhibitors
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
GB9721437D0 (en) * 1997-10-10 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic compounds and their use in medicine
EP1144381A2 (en) * 1998-11-25 2001-10-17 MERCK PATENT GmbH Substituted benzo[de]isoquinoline-1,3-diones
ES2270867T3 (es) * 1999-09-23 2007-04-16 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina terapeuticos.
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1088815A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives
EP1088822A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
US6506901B2 (en) * 2000-07-17 2003-01-14 Wyeth Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
PL354169A1 (en) 2003-12-29
EP1218374A1 (en) 2002-07-03
EA200200417A1 (ru) 2002-10-31
EA005368B1 (ru) 2005-02-24
MXPA02003199A (es) 2002-10-31
BG65797B1 (bg) 2009-12-31
AU7307400A (en) 2001-04-30
NO20021530D0 (no) 2002-03-26
HUP0203312A2 (hu) 2003-01-28
HK1048306A1 (en) 2003-03-28
KR100827533B1 (ko) 2008-05-06
ES2248114T3 (es) 2006-03-16
DK1218374T3 (da) 2005-12-27
NO20021530L (no) 2002-03-26
EP1218374B1 (en) 2005-11-16
CA2379575A1 (en) 2001-04-05
SI1218374T1 (sl) 2006-02-28
BR0014641A (pt) 2002-06-11
SK287058B6 (sk) 2009-10-07
JP2012121904A (ja) 2012-06-28
NO324792B1 (no) 2007-12-10
CN1189467C (zh) 2005-02-16
ATE309998T1 (de) 2005-12-15
AU777708B2 (en) 2004-10-28
AR031531A1 (es) 2003-09-24
UA74796C2 (en) 2006-02-15
BG106527A (en) 2003-02-28
CA2379575C (en) 2011-03-15
DE60024115D1 (de) 2005-12-22
PL212237B1 (pl) 2012-08-31
DE60024115T2 (de) 2006-07-27
HK1048306B (zh) 2005-06-10
ZA200201509B (en) 2003-04-30
US8012995B1 (en) 2011-09-06
WO2001023378A1 (en) 2001-04-05
TR200200789T2 (tr) 2002-08-21
EP1088821A1 (en) 2001-04-04
EE200200165A (et) 2003-04-15
CN1377347A (zh) 2002-10-30
JP5015397B2 (ja) 2012-08-29
HUP0203312A3 (en) 2003-02-28
CZ2002880A3 (cs) 2002-06-12
KR20020062282A (ko) 2002-07-25
EE05109B1 (et) 2008-12-15
NZ517424A (en) 2004-01-30
JP2003510319A (ja) 2003-03-18
IL148876A0 (en) 2002-09-12
IL148876A (en) 2010-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK5802002A3 (en) Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
ES2438185T3 (es) Derivados de sulfonamida farmacéuticamente activos portadores de restos lipófilos e ionizables como inhibidores de proteína quinasas Jun
AU2006209712B2 (en) IGF-1R inhibitor
JP2005526802A (ja) キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体
AU2003269242A1 (en) 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors
DE10357510A1 (de) Heteroarylsubstituierte Benzole
CA2607874A1 (en) Quinoline derivatives as neurokinin receptor antagonists
JP2012506396A (ja) 痛みを治療するためのブラジキニンｂ１レセプター（ｂ１ｒ）インヒビターとしてのピリミジン−及びトリアジン−スルホンアミド誘導体
JP2012506395A (ja) 痛み、てんかん、及び尿失禁の治療のためのｋｃｎｑ２／３モジュレーターとしての置換された４，５，６，７−テトラヒドロチエノピリジン
EP1193256A1 (en) Pharmaceutically active benzsulfonamide derivatives as inhibitors of JNK proteins
PT2231640E (pt) Derivados beta-aminoácido para o tratamento de diabetes
US20080139588A1 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine cytokine inhibitors
JP2004510772A (ja) タンパク質Ｊｕｎ−キナーゼのインヒビターとしての医薬的活性親水性スルホンアミド誘導体
JP2012516860A (ja) ブラジキニンレセプター１モジュレータとしての置換されたインドール化合物

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: MERCK SERONO SA, COINSINS, VAUD, CH

Effective date: 20120709

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130928