SK50832005A3 - Spôsob prípravy 7-trialkylsilylbaccatínu III - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nového efektívneho spôsobu prípravy 7-trialkylsilylbaccatínu III všeobecného vzorca T)

v ktorom všeobecné symboly R, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituované fenylovou skupinou, z 10-deacetylbaccatínu III.

Doterajší stav techniky

Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je opísaná J-N. Denisom a A. E. Greenom v J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917-5919, kde sa vychádza z 10-deacetylbaccatínu III vzorca «ΊΓ

najskôr sa ochráni selektívne hydroxylová skupina v polohe 7 pôsobením nadbytku trialkylsilylchloridu všeobecného vzorca III)

Cl-Si(R)₃ (III), kde všeobecné symboly R, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituované fenylovou skupinou, v pyridíne za vzniku 7-trialkylsilyl-10-deacetylbaccatínu III, ktorý sa izoluje a následne acetyluje nadbytkom acetylchloridu vpyridíne, čím sa získa 7-trialkylsilylbaccatín III. Celkový výťažok je 72 %.

Ďalší inovovaný spôsob prípravy 7-trialkylsilylbaccatínu III opísali J-P. Bastart a J-P. Leconte vo svetovej prihláške patentu WO 95 26967 (slovenský ekvivalent SK 280448), keď silyláciu a acetyláciu uskutočnili bez izolácie medziproduktu 7-trialkylsilyl-l 0-deacetylbaccatínu III, pričom celkový výťažok je 77 %.

Podstata vynálezu

Teraz sa zistilo, a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu, že zlúčenina všeobecného vzorca T sa môže získať oveľa efektívnejšie a v oveľa vyššom výťažku ako je udávané v literárnych údajoch.

V rámci vynálezu sa 10-deacetylbaccatín III uvedie do reakcie s trialkylsilylchloridom všeobecného vzorca ιΊΙΓ, a potom najprv s kyselinou octovou a následne s acetylchloridom alebo acetylbromidom bez izolácie medziproduktov. Výhodne sa reakcia uskutočňuje vpyridínovom roztoku. Všeobecne sa používa 1,5 až 2,5 molárneho nadbytku silylačného činidla. Potom sa pridá do reakčnej zmesi kyselina octová a po čase následne acetylchlorid alebo acetylbromid pri laboratórnej teplote. Výhodne sa použije 5 až 10 molárny nadbytok kyseliny octovej, s výhodou 6 molárny nadbytok, aje výhodné, keď sa následne použije 5 až 10 molárny nadbytok acetylchloridu alebo acetylbromidu. Prednostne je medzi pridaním kyseliny octovej a pridaním acetylchloridu alebo acetylbromidu časový rozdiel, optimálne 30 až 60 minút. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplotách -10 až 25 °C.

Na prekvapenie sme zistili, že postupným pridaním najprv kyseliny octovej a následne acetylchloridu sa výrazne zvýši výťažok na cca 95 % izolovaného produktu.

Nakoľko je všeobecne známe, že reakciou kyseliny octovej s acetylchloridom (resp. acetylbromidom) vzniká acetanhydrid, v podmienkach, ktoré opisuje vynález, je existencia acetanhydridu vylúčená, nakoľko sa výťažok výrazne zvýšil oproti použitiu len čistého acetanhydridu cca o 15 %. Najpravdepodobnejšie bude, že acetylácie sa zúčastňujú komplex kyseliny octovej s pyridínom spolu s komplexom acetylchloridu s pyridínom.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie vysvetlený pomocou konkrétneho príkladu jeho uskutočnenia, ktorý má iba ilustračný charakter a vlastný rozsah vynálezu, vymedzený formuláciou patentových nárokov, nijako neobmedzuje.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 7-trietylsilylbaccatínu III:

K roztoku 10-deacetylbaccatínu III (30 g) v sušenom pyrídíne (600 ml) sa pri laboratórnej teplote prikvapká trietylsilylchlorid (21 ml). Zmes sa nechá miešať 22 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí na 0 °C a k reakčnej zmesi sa pridá kyselina octová (18 ml) a nechá sa miešať pri laboratórnej teplote 1 hod., potom sa reakčná zmes znova ochladí na 0 °C a pridá sa acetylchlorid (21 ml) a zmes sa znovu nechá miešať 20 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes vleje do destilovanej vody (2000 ml) a extrahuje sa etylacetátom (5 x 500 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom sodným, prefiltrujú a zahustia na rotačnej vákuovej odparke do sucha. Odparok sa čistí kolónovou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza dichlórmetán - metanol v pomere 20:1. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a zahustia na rotačnej vákuovej odparke. Výťažok 36,6 gramu, 95 %.

PF TOg 3-ľo<

upravené podklady,

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob prípravy 7-trialkylsilylbaccatínu III všeobecného vzorca I v ktorom všeobecné symboly R, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne sú substituované fenylovou skupinou, vyznačujúci sa tým, že sa 10-deacetylbaccatín vzorca ΙΓ uvedie do reakcie so silylačným činidlom všeobecného vzorca ΙΙΓ

   Cl-Si(R)₃ (III), v ktorom všeobecné symboly R majú uvedený význam, a potom najprv s kyselinou octovou a následne s acetylchloridom alebo acetylbromidom bez izolácie medziproduktov.
2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že použité rozpúšťadlo je pyridín.
3. 3. Spôsob podľa nárokov 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že sa použije 5 až 10 molárny nadbytok kyseliny octovej, s výhodou 6 molárny nadbytok.
4. 4. Spôsob podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa následne použije 5 až 10 molárny nadbytok acetylchloridu alebo acetylbromidu.
5. 5. Spôsob podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že medzi pridaním kyseliny octovej a pridaním acetylchloridu alebo acetylbromidu je časový rozdiel, optimálne 30 až 60 minút.
6. 6. Spôsob podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje pri teplotách -10 až 25 °C.