SK4794A3 - 4-pyromidione derivatives salts and pharmaceutical compositions containing this derivatives - Google Patents
4-pyromidione derivatives salts and pharmaceutical compositions containing this derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK4794A3 SK4794A3 SK47-94A SK4794A SK4794A3 SK 4794 A3 SK4794 A3 SK 4794A3 SK 4794 A SK4794 A SK 4794A SK 4794 A3 SK4794 A3 SK 4794A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- salts
- tetrazol
- phenylethyl
- butyl
- derivatives
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- -1 1H-tetrazol-5-yl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- NWLPRJINWFMRHH-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrimidin-4-one Chemical compound CN1C=CC(=O)N=C1 NWLPRJINWFMRHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MLMOCRARWOHJFN-UHFFFAOYSA-N N(CCO)CCO.N1=CN=CC=C1 Chemical compound N(CCO)CCO.N1=CN=CC=C1 MLMOCRARWOHJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUZMWNFHQNWMJU-UHFFFAOYSA-N NC(CCCCN)C(=O)O.N1=CN=CC=C1 Chemical compound NC(CCCCN)C(=O)O.N1=CN=CC=C1 LUZMWNFHQNWMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- LTZNZBOEBQPMEQ-UHFFFAOYSA-N azide;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]=[N+]=[N-] LTZNZBOEBQPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich tautomérne formy sú opísané v európskej patentovej prihláške 0500409.
Prevod zlúčenina všeobecného vzorca I na soli s a 1kanoy1 am í nm i a bázickými aminokyselinami prekvapujúco zvyšuje ich rozpustnosť vo vode pufrovanej na hodnotu pH 6,8 a tiež prekvapujúco zlepšuje ich absorpciu v priebehu ich perorálneho podania.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, ktoré majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. Chemické štruktúry pripravených zlúčenín boli potvrdené výsledkami mikroanalýzy a infračervenej a nukleárnej magnet ickorezonančnej spektroskopie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-Aminoetanolová soľ 6-buty1-2-(2-fenylety 1)-5-//2'-(1H-tetrazol-5-yl)-/1,1'-bifenyl/-4-yl/mety 1/pyrimidín-4(1H)-ónu
K suspenzii 1,47 g (3 mmoly) 6-buty1-2-(2-feny1ety1)-5-//2'-(1H-tetrazol-5-yl)-/1,1'-bifenyl/-4-yl/metyl/pyrimidín4(1H)-ónu v 10 ml metanolu sa pridá 0,191 g (3,12 mmolu) 2-aminoetanolu v roztoku v 5 ml metanolu. Reakčná zmes sa mieša počas niekoľkých minút pri teplote okolia, následne sa zfiltruje cez bavlnu a odparí zavákua. Získaná pena sa rozpustí v 25 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa za dobrého miešania pridá 20 ml d i izopropy1 éter u. Reakčná zmes sa potom ponechá cez noc pri teplote okolia. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje 10 ml d i izopropy1 éter u a vysuší za vákua pri teplote 50 °C v prítomnosti oxidu fosforečného.
Získa sa 1,6 g produktu.
Teplota topenia : 127-130 °C.
Príklad 2
2,2'-iminobisetanolová soľ 6-buty1-2-(2-feny1ety1)-5-//2'-(1Htetrazol-5-yl)-/1,1'-bifenyl/-4-yl/metyl/pyrimidín-4(1H)-ónu
K 1,96 g (4 mmoly) 6-buty 1-2-(2-feny1ety1)-5-//2'-(1 H-tetrazol-5-yl)-/1,1'-bifenyl/-4-yl/metyl/pyrimidín-4(1H)-ónu sa pridá 0,42 g (4 mmoly) 2,2'-i m inobisetano1 u v roztoku v 30 ml metanolu. Získaní zmes sa mieša počas niekoľkých minút pri teplote okolia, následne sa zfiltruje cez papierový filter, premyje 10 ml metanolu a odparí za vákua. Zvyšok tvorený penou sa za tepla rozpustí v 20 ml izopropanolu a potom sa k získanému roztoku pomaly pridá za dobrého miešania 20 ml d i izopropy1 éter u . Vylúčená biela zrazenina sa odfiltruje, premyje 20 ml d i izopropy1 éter u a vysuší za vákua pri teplote 55 °C v prítomnosti oxidu fosforečného.
Získa sa 2,15 g produktu.
Tepolta topenia : 124-126 °C.
Príklad 3
L-( + )-lyzínová soľ 6-buty1-2-(2-fenylety 1)-5-//2'-(1H-tetrazol-5-yl)-/1,1'-bifenyl/-4-yl/metyl/pyrimidín-4(1H)-ónu
K 0,962 g (1,96 mmol) 6-buty1-2-(2-feny1ety1)-5-//2'-(1 H tetrazol-5-yl)-/1,1'-bifenyl/-4-yl/metyl/pyrimidín-4(1H)-ónu sa pridá 0,287 g (1,96 mmolu) L-(+)-lyzínu v roztoku v 15 ml metanolu. Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas niekoľkých minút, následne sa zfiltruje cez bavlnu, premyje 5 ml metanolu a odparí za vákua. Získaný biely prášok sa opätovne rozpustí v 15 ml dichlórmetánu a k získanému roztoku sa pomaly pridá za dobrého miešania 30- ml d i izopropy1úteru. Reakčná zmes sa ponechá počas troch dní pri teplote okolia vylúčená zrazenina sa následne odfiltruje. Materské lúhy sa odparia, získaný biely prášok sa rozpustí v 5 ml d i chlórmetánu a k získanému roztoku sa za dobrého miešania pomaly pridá 10 ml d i izopropyléteru. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Obe zrazeniny sa zlúčia a vysušia za vákua pri teplote 50 °C v prítomnosti oxidu fosforečného.
Získa sa 0,7 g produktu.
Teplota topenia : 80 až 120 °C (za rozkladu) /alfa/20 = + 5,1 ( c = 1 %, metanol).
Príklad 4
L-(+)-arginínová soľ 6-butyl-2-(2-fenylety1)-5-//2'-(1H-tetrazol-5-yl)-/1,1'-bifenyl/-4-yl/metyl/pyrimidín-4(1H)-ónu
Suspenzia 3,63 g (7,4 mmolov) 6-buty 1 -2-(2-feny1ety1)-5//2'-(1H-tetrazol-5-yl)-/1,1'-bifenyl/-4-yl/metyl/pyrimidín4(1H)-ónu a 1,29 g (7,4 mmolov) L-(+)-arg inínu v 75 ml metanolu sa mieša pri teplote okolia až do okamihu, kedy je rozpustená celý pevný podiel. Reakčná zmes sa potom zahustí za vákua, zvyšná pena sa vyberie 80 ml teplého d i ch 1órmetánu a potom sa, po filtrácii cez paierový filter a premytí 10 ml teplého d i ch 1órmetánu, pomaly pridá za dobrého miešania 120 ml diizopropyléteru. Zmes sa potom ponechá pri teplote okolia počas troch dní, následne sa vylúčená biela zrazenina odfiltruje a vysuší za vákua pri teplote 50 °C v prítomnosti oxidu fosforečného.
Získa sa 1,2 g produktu.
Teplota topenia : 120 - 200 °C (za rozkladu) /alfa/=o= + 6,1 ( c = 1 %, metanol).
Príklad 5
DL-lyzínová soľ 6-buty1-2-(2-fenylety 1)-5-//2'-(1H-tetrazol5-y1)- /1,1'-bifenyl/-4-yl/mety 1/pyrimidín-4(1H)-ónu
Suspenzia 0,980 (2 mmoly) 6-buty1-2-(2-feny1ety1)-5//2'-(1H-tetrazol-5-yl)-/1,1'-bifenyl/-4-yl/mety 1/pyr i m i d í n4(1H)-ónu a 0,202 g (2 mmoly) DL-lyzínu v 10 ml metanolu sa mieša za zahrievania až do okamihu, kedy sa pevný podiel rozpustí. Zmes sa zfiltruje cez filtračný papier a premyje 5 ml teplého metanolu. Potom sa pomaly a za dobrého miešania pridá 17 ml d i izopropy1 éter u. Zmes sa ponechá cez noc pri teplote okolia a následne sa odfiltruje vylúčená biela zrazenina. Táto zrazenina sa postupne premyje 10 ml zmesi metanolu a diizopropy1 éter u v objemovom pomere 1:1a potom 10 ml diizopropyléteru. Následne sa vysuší za vákua pri teplote 60 °C v pri6 tomnosti oxidu fosforečného.
Získa sa 0,95 g produktu.
Teplota topenia : 200-204 °C (za rozkladu ).
V nasledujúcej tabuľke 1 je uvedená rozpustnosť 6-butyl-2-(2-fenyletyl)-5-//2'-(1H-tetrazol-5-yl)-/1,1'-b i feny1/-4-y1/mety 1/pyrimidín-4(1H)-ónu vo forme voľnej kyseliny, vo forme d iety1amínovej soli a vo forme DL-lyzínovej soli , vo vode.
Tabuľka 1
| Voľná kyse- 1 i na | D i etano1 am i - nová soľ | DL-lyzínová soľ | |
| Rozpustnosť vo vode (g/1) | nerozpustný | menej ako 2 | 1,3 |
V nasledujúcej tabuľke 2 sú uvedené farmakokinetické parametre u krýs po podaní perorálnej suspenzie 6-butyl-2-(2-fenyletyl)-5-//21H-tetrazol-5-y1)-/1,1'-bifeny1/-4-y1/mety 1/pyrimidín-4(1H)-ónu vo forme voľnej kyseliny, vo forme d ietano1amínovej soli a vo forme DL-lyzínovej soli v dávke 10 mg/kg.
Tabuľka 2
| Farmakok i net i cké | Voľná kyse- | D i etano1 am i - | DL-lyzínová |
| parametre | 1 i na | nová soľ | soľ |
| C m « * ( n 9 /m 1) | 61 | 56 | 110 |
| AUCexp | 148 | 256 | 23 1 |
Cm<.x znamená maximálnu koncentráciu
AUCexp znamená plochu pod krivkou.
Z uvedených výsledkov je zrejmé výrazné zlepšenie obsorpcie zlúčeniny vo forme soli v porovnaní s absorpciou zlúčeniny vo voľnej forme.
Nasledujúca tabuľka 3 demonštruje účinok perorálnej suspenzie 6-butyl-2-(2-fenyletyl)-5-//2'-(1H-tetrazol-5-yl) -/1,1'-b i feny1/-4-y1/mety 1/pyr i m idín-4(1 H)-ónu vo voľnej forme, vo forme dietanolamínovej soli a vo forme DL-lyzínovej soli za experimentálnych podmienok, ktoré sú opísané nižšie.
Tabuľka 3
| Forma zlúčeniny | Dávka (mg/kg , p . o . ) | Percentuálne zmena arteriálne | |||
| ho systo 1 ického | tlaku | ||||
| Voľná forma | 30 | -7NS | -1 4* | -3NS | 0 |
| 100 | -9* | -13* | -7* | -7NS | |
| D i etano1amí nová | 30 | -18* | -24* | -2 1 * | - 1 3* |
| soľ | 100 | -26* | -30* | -30* | -16* |
| DL-lyzínová soľ | 30 | -22* | -25* | -27* | -9* |
| 100 | -25* | -35* | -41* | _ o o * ť_ c * |
NS = nevýznamná, pre ostatné hodnoty * : p menšie ako 0,05 dávky sa vzťahujú na voľnú formu
Dietanolaminová a DL-lyzínová soľ prináša výrazne vyššie zníženie arteriálneho systolického tlaku, než aké je možné pozorovať pri zlúčenine vo voľnej forme. Okrem toho je doba účinku uvedených solí dlhšia ako doba účinku zlúčeniny vo voľnej forme.
Vyššie uvedené výsledky, zhrnuté v tabuľkách 1 až 3 ukazujú, žeprevedenie zlúčenín podľa vynálezu na uvedené soli zvyšuje rozpustnosť uvedených zlúčenín vo vode a ich absorpciu po perorálnom podaní.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobili farmakologickým testom, ktoré preukázali ich antagonizujúci účinok voči angiotenzínu II. Účinok týchto zlúčenín sa testoval u krýs so spontánnou hypertenziou, ktorým sa podal hydroch1órt iazi d. Na tento test sa použili samčekovia krysy (SHR, Charles River France) s telesnou hmotnosťou 400 až 450 g, ktorí sa prechovávajú v komôrke termostatovanej na teplotu 28 °C (vzdušná vlhkosť : 70 až 80 %). Pokusným zvieratám sa na úpätie chvosta priložia dva rukávce a to jednak p iezoe1ektrický snímač umožňujúci záznam kaudálneho pulzu (srdečnej frekvencie integráciou signálu) a jednak pneumatický nafukovateľný rukávec, ktorý umožňuje zastavenie krvného toku v prípade, že vyvolaný protitlak sa rovná systolickému arteriálnemu tlaku pokusného zvieraťa.
Pokusné zvieratá sa predbežne podrobia meraniu arteriálneho tlaku touto metódou.
Zvieratá sa predbežne ošetria perorálne vstreknutím dávky hydroch1órt iazidu 6 mg/kg za účelom zvýšenia hladiny cirkulujúceho angiotenzínu II. 30 minút po tomto predbežnom ošetrení sa im perorálne podajú testované . produkty, ktoré sú suspendované v 0,2 % roztoku produktu Tween. Zvieratá sa potom umiestnia do termostatovanej komôrky, kde sa im o 1 hodinu, 3 hodiny, 7 hodín, 24 hodín a 48 hodín po podaní testovaných zlúčenín meria arteriálny tlak (a srdečná frekvencia).
Zistené percentuálne zníženie arteriálneho tlaku sa použije pre vyhodnotenie antagonizujúceho účinku, zlúčenín podľa vynálezu voči angiotenzínu II.
Soli podľa vynálezu sa môžu použiť na liečenie rôznych foriem hypertenznej patológie a koronárnej, srdečnej, obličkovej alebo pľúcnej nedostatočnosti, ako aj na liečenie glaukómu.
Soli podľa vynálezu sa tiež môžu použiť v kombinácii s ďalšími látkami s kardiovaskulárnou účinnosťou, akými sú diuretiká, alfa-blokátory, beta-b1okátory, činidlá antagonizujúce účinky vápnika alebo inhibítory konverzie angiotenzínu II.
Soli podľa vynálezu môžu mat ľubovoľnú farmaceutickú formu vhodnú pre perorálne, parenterá 1 ne, intramuskulárne alebo rektálne podanie, napríklad formou tabliet, kapslí, želatínových toboliek, sterilných roztokov alebo suspenzií a č í p k o v .
Za účelom liečenia glaukómi môžu mať soli podľa vynálezu formu tabliet, želatínových toboliek, injikovateľných roztokov alebo topických očných formulácií.
Soli podľa vynálezu sa môžu pacientom podávať v množstve 1 až 1000 mg/deň/pacient a to v jedinej globálnej dávke, alebo v niekoľkých dielčich dávkach.
Claims (6)
1. Soli a 1kano1amínov a soli bázických aminokyselín s derivátmi vyskytujúcimi sa v troch tautomérnych formách, všeobecných vzorcov I, I' a I v ktorom
Ri znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 7 atómov uhlíka ,
R3 znamená buď arylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a ktorá je prípadne substituovaná na jadre, alebo heteroary 1 a 1ky 1 ovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka a ktorá je prípadne substituovaná na jadre a
R3 znamená buď skupinu COOH alebo 1H-tetrazo1-5-y1ovú skupinu.
2. Soli podľa nároku 1 derivátu všeobecného vzorca I, v kto rom
Ri znamená butylovú skupinu,
R= znamená buď fenyletylovú skupinu alebo 4-metoxyfeny 1 ety1 1 lovú skupinu alebo 3-f1uór-4-metoxyfeny1ety1ovú skupinu alebo 3,4,5-trimetoxyfenyletylovú skupinu alebo
3-pyridinyletylovú skupinu alebo
4-pyr i d iny1ety1ovú skupinu a
R3 znamená 1H-tetrazo1-5-y1ovú skupinu.
3. Soli a 1kano1 am í nov a bázických aminokyselín s 6-butyl-2-(2-fenylety 1)-5-//2'-(1H-tetrazo1-5-y1)-/1,1'-bifenyl/-4-yl/metyl/pyrimidín-4(1H)-ónom.
é
Λ ' 4. DL-lyzínová soľ 6-buty1-2-(2-feny1ety1)-5-//2'-(1 H-tetrazol-5-yl)-/1,1'-bifenyl/-4-yl/metyl/pyrimidín-4(1H)-ónu.
5. Liečivo, vyznačené tým, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 4.
6. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 4 v kombinácii s ľubovoľnou farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9300340A FR2700543B1 (fr) | 1993-01-15 | 1993-01-15 | Sels de dérivés de 4-pyrimidinone, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4794A3 true SK4794A3 (en) | 1995-01-12 |
Family
ID=9443056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK47-94A SK4794A3 (en) | 1993-01-15 | 1994-01-14 | 4-pyromidione derivatives salts and pharmaceutical compositions containing this derivatives |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0607077A1 (sk) |
| JP (1) | JPH06271548A (sk) |
| KR (1) | KR940018365A (sk) |
| CN (1) | CN1096783A (sk) |
| AU (1) | AU5317694A (sk) |
| CA (1) | CA2113491A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ9494A3 (sk) |
| FI (1) | FI940185A (sk) |
| FR (1) | FR2700543B1 (sk) |
| HU (1) | HUT70193A (sk) |
| IL (1) | IL108342A0 (sk) |
| NO (1) | NO940131L (sk) |
| NZ (1) | NZ250678A (sk) |
| PL (1) | PL301900A1 (sk) |
| SK (1) | SK4794A3 (sk) |
| ZA (1) | ZA94290B (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990081093A (ko) * | 1998-04-25 | 1999-11-15 | 조생현 | 피리미디논 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법 |
| GB0914287D0 (en) * | 2009-08-14 | 2009-09-30 | Pci Biotech As | Compositions |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2672892B1 (fr) * | 1991-02-20 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1993
- 1993-01-15 FR FR9300340A patent/FR2700543B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-11 EP EP94400058A patent/EP0607077A1/fr not_active Withdrawn
- 1994-01-14 JP JP6002469A patent/JPH06271548A/ja active Pending
- 1994-01-14 HU HU9400108A patent/HUT70193A/hu unknown
- 1994-01-14 NO NO940131A patent/NO940131L/no unknown
- 1994-01-14 NZ NZ250678A patent/NZ250678A/en unknown
- 1994-01-14 CZ CZ9494A patent/CZ9494A3/cs unknown
- 1994-01-14 AU AU53176/94A patent/AU5317694A/en not_active Abandoned
- 1994-01-14 IL IL10834294A patent/IL108342A0/xx unknown
- 1994-01-14 FI FI940185A patent/FI940185A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-01-14 SK SK47-94A patent/SK4794A3/sk unknown
- 1994-01-14 CN CN94100610A patent/CN1096783A/zh active Pending
- 1994-01-14 ZA ZA94290A patent/ZA94290B/xx unknown
- 1994-01-14 KR KR1019940000599A patent/KR940018365A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-01-14 PL PL94301900A patent/PL301900A1/xx unknown
- 1994-01-14 CA CA002113491A patent/CA2113491A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA94290B (en) | 1994-08-17 |
| HU9400108D0 (en) | 1994-05-30 |
| CZ9494A3 (en) | 1994-08-17 |
| EP0607077A1 (fr) | 1994-07-20 |
| IL108342A0 (en) | 1994-04-12 |
| JPH06271548A (ja) | 1994-09-27 |
| FI940185A (fi) | 1994-07-16 |
| AU5317694A (en) | 1994-07-21 |
| CN1096783A (zh) | 1994-12-28 |
| NO940131L (no) | 1994-07-18 |
| KR940018365A (ko) | 1994-08-16 |
| FR2700543B1 (fr) | 1995-03-17 |
| CA2113491A1 (en) | 1994-07-16 |
| FR2700543A1 (fr) | 1994-07-22 |
| PL301900A1 (en) | 1994-07-25 |
| FI940185A0 (fi) | 1994-01-14 |
| HUT70193A (en) | 1995-09-28 |
| NZ250678A (en) | 1994-10-26 |
| NO940131D0 (no) | 1994-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU782307B2 (en) | Dihydro-1,3,5-triazine amine derivatives and their therapeutic uses | |
| DE69633245T2 (de) | Spiroverbindungen als Inhibitoren der Fibrinogen-abhängigen Blutplättchenaggregation | |
| PT95929A (pt) | Processo para a prparacao de derivados de diazina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| ES2248124T3 (es) | 4-aminopteridinas n-sustituidas, procedimiento para su obtencion y utilizacion de las mismas como medicamentos. | |
| JPS62283972A (ja) | イミダゾキノリニルエ−テル誘導体 | |
| ES2209421T3 (es) | Compuestos de pirimididona, composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, y procedimiento para la preparacion de los mismos. | |
| JP2972377B2 (ja) | カテコール誘導体、その薬学的に許容しうる塩およびエステルならびにそれらを含有する医薬組成物 | |
| CN105611927A (zh) | 用于抑制耐药性hiv-1整合酶耐药株的化合物 | |
| AU2005240733A1 (en) | Novel beta agonists, method for producing the same and their use as drugs | |
| WO2015123003A1 (en) | Bifunctional compounds and use for reducing uric acid levels | |
| SU1706389A3 (ru) | Способ получени [5(6)-(1Н-азол-1-ил-метил)-бензимидазол]карбаматов | |
| DE102005052127A1 (de) | Neue indol-haltige Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| US20040266791A1 (en) | Water soluble salts of risperidone | |
| SK4794A3 (en) | 4-pyromidione derivatives salts and pharmaceutical compositions containing this derivatives | |
| WO1998027982A1 (fr) | Composition contenant de l'acide ascorbique | |
| FI61872B (fi) | Derivat av trijoderade aminobensenkarboxylsyror anvaenda som roentgenkontrastmedel | |
| JP2009541410A5 (sk) | ||
| JPS59118786A (ja) | 新規な薬理学的に活性なピラゾロピリジン類 | |
| CA2150609C (en) | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical composition | |
| US5912261A (en) | Carboxyalkyl heterocyclic derivatives | |
| JPH02138263A (ja) | イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| AU2015340613B2 (en) | Derivatives of 2-(1,2,4-triazol-3-ylsulfanyl)-N-1,3,4-thiadiazol-2-yl acetamide which are useful for the treatment of inter alia diabetes | |
| RU2259371C2 (ru) | Замещенные 5r1,6r2 1,3,4-тиадиазин-2 амины и содержащие их фармацевтические композиции в качестве фармакологически активных средств, обладающих антикоагулянтным и антиагрегантным действием | |
| CA2627403A1 (en) | Imidazo-pyridine containing beta agonists, method for producing them and their use as drugs | |
| US6303608B1 (en) | 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use |