SK4672002A3 - Application of compositions combination for the treatment of fatigue, head injury and stroke - Google Patents
Application of compositions combination for the treatment of fatigue, head injury and stroke Download PDFInfo
- Publication number
- SK4672002A3 SK4672002A3 SK467-2002A SK4672002A SK4672002A3 SK 4672002 A3 SK4672002 A3 SK 4672002A3 SK 4672002 A SK4672002 A SK 4672002A SK 4672002 A3 SK4672002 A3 SK 4672002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- treatment
- fatigue
- use according
- stroke
- phenylalanine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Finger-Pressure Massage (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Použitie kombinácie prípravkov/ na liečbu únavy, poranenia hlavy a mozgovej cievnej príhody
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka liečby neurologických porúch, presnejšie liečby neurologicky podmienenej únavy, poranenia mozgu, stresu a podobných prípadov.
Doterajší stav techniky
Pred niekoľkými rokmi bolo pozorované, že kombinácie rôznych druhov antidepresív spolu s prekurzorom neurotransmitéra ako je fenyalanín, tyrozín a tryptofán, môžu zlepšiť symptómy roztrúsenej sklerózy tak, ako je to opísané v patentovej prihláške PCT/GB95/02361. Následne viaceré spoločnosti zistili, že táto rovnaká kombinácia môže zlepšiť periférnu neuropatiu, zmierniť bolesť pri periférnej neuropatii a bolesť akéhokoľvek druhu (PCT/GB97/01822 a PCT/GB97/02295). V každom prípade môžu byť do týchto prípravkov pridané vitamín B12, kyselina listová, pyridoxín a ďalšie nutrienty.
Podstata vynálezu
Pokračovalo sa v uskutočňovaní klinických pozorovaní účinku rôznych liekov a aminokyselín na roztrúsenú sklerózu a bolesť a výsledkom boli nové zistenia, ktoré presahovali vynálezy menované vo vyššie uvedených patentových prihláškach. Presnejšie, zistilo sa, že medzi najúčinnejšie lieky a aminokyselinové prekurzory patria tie, ktoré špecificky ovplyvňujú noradrenalín v nervových zakončeniach a tak aktivujú noradrenergný systém, ako je lofepramin, desipramin a reboxetin medzi liekmi a fenylalanín a tyrozín medzi aminokyselinami. Fenylalanín a tyrozín sú prekurzory noradrenalínu. Tryptofán ako prekurzor serotonínu, a lieky, ktoré účinkujú prednostne na serotonin majú nejaké účinky, ale tie sú menšie. Ďalšie lieky účinné v kombinácii s fenylalaninom alebo tyrozinom sú lieky, ktoré sú kombinovanými inhibítormi spätného vstrebávania noradrenalínu aj serotonínu, ako je venlafaxin, duloxetin alebo milnacipran a lieky, ktoré sú kombinovanými inhibítormi spätného vstrebávania dopamínu a serotonínu, ako je bupropion.
Na doplnenie zoznamu najúčinnejších liekov bol zoznam možných použití kombinácií rozšírený o použitie na chronický stres, chronický únavový syndróm, fibromyalgiu, únavu spojenú s migrénou, únavu spojenú s poranením mozgu alebo ďalšími formami poškodenia mozgu, ktoré zahŕňajú cievnu mozgovú príhodu, a ochorenia spojené s chronickou únavou ako je syndróm dráždivého čreva. Mimoriadne dôležité nové použitie kombinácie noradrenergného lieku a noradrenalínového prekurzora je pre neurologickú rehabilitáciu pacientov po akejkolvek forme poškodenia mozgu, vrátane traumatického poškodenia a cievnej mozgovej príhody.
Kvôli anekdotickým preukázaniam o prínose lofepraminu a fenylalanínu, ktoré boli uvádzané v predchádzajúcich patentových prihláškach sa uskutočnila podstatná, randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojnásobne slepá štúdia na 138 pacientoch s roztrúsenou sklerózou (MS) . Polovica pacientov dostávala dvakrát denne 70 mg lofepraminu a 500 mg L-fenylalanínu a druhá polovica dostávala identicky vyzerajúce placebo. Všetci pacienti v oboch skupinách pravidelne dostávali injekcie vitamínu B12. 44 pacientov malo relabujúci/remitujúci typ roztrúsenej sklerózy, 35 malo primárne progresívny typ choroby a 59 malo sekundárne progresívnu chorobu. Pacienti vykazovali roztrúsenou neurológovi neschopnosti.
široké rozpätie stupňa choroby: podlá stupnice rozsahu symptómov neschopnosti podľa Kurtzkého (EDSS), asi polovica pacientov mala stupeň 6,5 a viac, kým ostávajúci pacienti stupeň 6,0 alebo menej. Pacienti boli vyšetrovaní podľa rôznych stupníc, ale najmä podľa Kurtzkého stupnice a Gulickovej stupnice symptómov pacientov s sklerózou. Kurtzkého stupnica umožňuje relatívne objektívne odhadnúť stupeň
Gulickova stupnica určuje rozsah symptómov podľa odhadu pacienta. Tieto symptómy môžu byť zoskupené do šiestich faktorov (Guliek EE, Model confirmation of the MS related symptóm checklist. Nursing res. 1989; 38: 147-153):
muskuloskeletálne (zahŕňajúci slabosť, spazmus a problémy s rovnováhou); vylučovacie (črevo a močový mechúr); emočné (depresia, anxiozita a osamelosť); senzorické (bolesť, parestézia, meravosť); symptómy hlavy (zrakové a pamäť); a slabosť. Štúdia trvala šesť mesiacov, pričom pacienti boli vyšetrení pri zahájení, v druhom a štvrtom týždni, v treťom a štvrtom mesiaci.
Výsledky boli jasné a presvedčivé a podali najlepší dôkaz, ktorý bol získaný pre liečbu roztrúsenej sklerózy, najmä pri relatívne krátkom trvaní výskumu. Interferóny spomaľujú rýchlosť postihnutia pri roztrúsenej skleróze, ale nevedú k žiadnemu aktuálnemu zlepšeniu symptómov. Výskum musí trvať dva alebo tri roky, aby preukázal rozdiel medzi aktívnou a placebovou skupinou: tieto rozdiely nespočívajú v zlepšení interferónovej skupiny, ale v zhoršení placebovej skupiny. Naopak, lofepramin+fenylalanín spôsobujú aktuálne zlepšenie podľa oboch, Gulickovej aj Kurtzkého stupnice. Placebová skupina vykázala zhoršenie v Kurtzkého stupnici a mierne zlepšenie v Gulickovej stupnici. Výsledky sú zhrnuté v tabulke 1.
Tabuľka 1
Výsledky štúdie podlá Kurtzkého stupnice neschopnosti a symptómov podlá Gulicka. Odchýlky od základnej úrovne: znamienko + znamená zlepšenie a znamienko - znamená zhoršenie. Pri rozdiele medzi obidvoma skupinami znamienko + znamená, že aktívna liečba lofepraminom a fenylalanínom bola lepšia ako placebom. V každej skupine bolo 69 pacientov.
Parameter | Kurtzke | Guliek |
Základná úroveň | 6, 07 | 20,02 |
Zmena pri aktívnej liečbe | + 0,107 | + 10,63 |
Zmena pri liečbe placebom | - 0,132 | + š, 68 |
Rozdiel medzi aktívnou a placebovou skupinou | + 0,239 | + 6,95 |
P rozdielu | 0,042 | 0,017 |
Tri zvlášť jasné a prekvapujúce objavy vyplynuli z výsledkov získaných pomocou Gulickovej stupnice. Po prvé, účinok bol velmi rýchly: rozdiel medzi aktívnou a placebovou skupinou bol jasný v priebehu dvoch týždňov liečby a vrchol dosiahol po štyroch týždňoch liečby a počas ostávajúcich piatich mesiacov zostal stabilný. Po druhé, zlepšenie bolo badateľné vo všetkých podstupniciach Gulickovej stupnice (celkovo 20,5% rozdiel od zahájenia, muskuloskeletálna 15%, vylučovacia 27%, emočná 31%, senzorická 23%, týkajúca sa hlavy 27% a únava 21%); toto sú velké a dôležité účinky, ktoré majú hlavný vplyv na kvalitu života pacientov. Po tretie, účinok na únavu bol mimoriadne dôležitý pre pacientov, pretože bol rýchly, podstatný a kontrastoval s liečbou interferónom, ktorý spočiatku únavu často zvyšuje. Pacienti s roztrúsenou sklerózou zhodne udávajú, že únava je jednotlivý najdôležitejší príznak, ktorý ovplyvňuje kvalitu života (JD Fisk et al. The impact of fatigue on patients with multiple sclerosis. Canadian Journal of Neurological Science 1994, 21: 9-14). Už predtým bol zaznamenaný účinok na únavu u niekolkých pacientov s roztrúsenou sklerózou (PCT/GB95/02361), avšak tomu nebola prikladaná zvláštna pozornosť, ani uvedenej liečbe únavy, ani nebol očakávaný tak veľký, konzistentný a štatisticky významný účinok na tento liečebne obťažne zvládnuteľný a dôležitý príznak.
Anekdotické preukázania ukazujúce, že noradrenalínový prekurzor a noradrenergné látky ako je lofepramin a desipramin sú najmä účinné a nový, neočakávaný objav klinického výskumu, ktorý účinnosť zjavne preukázal, ukázal, že účinok na únavu je velmi dôležitý a že účinok na symptómy nastupuje rýchlo a účinkuje na všetky skupiny symptómov, viedli k rozšíreniu týchto ideí a k ich novým aplikáciám. Najmä kombinácia prekurzora noradrenalínu, fenylalanínu alebo tyrozínu s liekom, ktorého buď vlastným účinkom alebo súčasťou jeho účinku je inhibícia spätného vstrebávania noradrenalínu sa javí ako vhodná pri liečbe únavy akejkoľvek formy, pri uskutočňovaní rehabilitácie po cievnej mozgovej príhode, liečbe stresu akejkoľvek formy a pri liečbe fibromyalgie a súvisiacich porúch, ako je syndróm dráždivého čreva.
Ako výsledok týchto skutočne nových objavov klinickej štúdie môžu byť načrtnuté závery týkajúce sa mechanizmu účinku, ktorý vedie k týmto novým aplikáciám. Po prvé, je zjavné, že zahrnutý systém je závislý od noradrenalínu, v oveľa menšej miere od serotonínu: toto ukazuje väčší vplyv noradrenergných látok oproti serotonergným a väčší účinok fenylalanínu ako tryptofánu. Po druhé, mechanizmus je extrémne rýchly, je príliš rýchly na to, aby zahŕňal nejakú neuroregeneráciu, ktorá skôr trvá mesiace alebo roky, ak sa vyskytne: mechanizmom je teda skôr zmena funkcie existujúceho nervového systému mozgu a miechy. Po tretie, systémy zlepšené liečbou zahŕňajú nervové sústavy, ktoré zásobujú hlavu a krk, kostrové svaly, senzorický systém, autonómny nervový systém a vyššie kôrové funkcie: nervové bunky zahrnuté v terapeutickom účinku musia teda integrovať s temer celým mozgom a miechou.
Ktoré časti centrálnej nervovej sústavy môžu spĺňať požiadavky nutné pre vysvetlenie účinky lofepraminu a fenylalanínu? Existujú dva úzko spojené systémy, ktoré presne vyhovujú novým a neočakávaným poznatkom. Je to locus coeruleus (LC) a laterálne tegmentum (LT) (RY Moore and FE Bloom, Central catecholamine neurón systém: anatomy and physiology of the norepinephrine and epinephrine systém. Annual Review of Neurosience 1979; 2: 113-168. BH Smith and WH Sweet, Monoaminergic regulation of centrál nervous systém function: I. Noradrenergic systems. Neurosurgery 1978; 3: 109-119).
LT a LC sú unikátne sústavy. Obidve sú závislé od noradrenalínu (NA, známy aj ako norepinefrín) ako od svojho hlavného neurotransmitéra. LC je nervové jadro uložené v retikulárnej formácii mozgového kmeňa. LT je difúznejšia sústava, ktorá zahŕňa mnoho jadier, ako sú zadné motorické jadrá blúdivého nervu, jadrá tractus solitaris a primknuté tegmentu a vlastné laterálne tegmentum. Nervové vlákna LC prechádzajú prakticky celou centrálnou nervovou sústavou, vrátane miechy, mozgového kmeňa, mozočka, talamu, hypotalamu, bazálneho telencefalónu a vlastnej kôry. LT neuróny sú trochu menej široko rozprestrené, ale tiež prichádzajú do miechy, mozgového kmeňa, hypotalamu a bazálneho telencefalónu.
Ί
Skutočná jedinečnosť týchto sústav sa vzťahuje na (a) ich velmi časté vetvenie neurónov a to tak, že jednotlivá LT alebo LC nervová bunka môže mať axóny, ktoré sa spájajú s miliónmi ďalších nervových buniek, (b) rozprestrenie zakončení výbežkov jednotlivej nervovej bunky tak, že jedno rameno môže ísť do mozočka, zatial čo druhé ide napríklad do kôry, (c) chýbanie zjavných synaptických cielových zakončení, takže každá nervová bunka vytvára difúzny kontakt s miliónmi ďalších buniek a (d) ich výdaj noradrenalínu z miesta pozdĺž všetkých výbežkov axónov a nielen zo synaptického zakončenia. Smith a Sweet stanovili, že jednotlivý axón môže prechádzať niekolkými oblasťami mozgu, pritom v žiadnej oblasti nevytvorí žiadne špecifické synaptické spojenia, ale rozprašuje transmitér (noradrenalín) do niekoľkých oblastí.
Axóny LT a LC sústavy sú velmi široko rozprestrené, vytvárajú tak spojenie s motorickou sústavou, senzorickým sústavou, centrom bolesti a autonómnou nervovou sústavou, do ktorej patrí regulácia kardiovaskulárnych a dýchacích funkcií, inervácia čreva a močového mechúra, reproduktívna funkcia a stresová odpoveď.
Je teda zjavné, že LT a LC sústava je primárne noradrenergná sústava, ktorá je schopná ovplyvňovať všetky časti zvyšku nervovej sústavy súčasne. V práve ukončenej štúdii sú teda velmi silným kandidátom na rýchle a kompletné vymiznutie symptómov v odpovedi na podanie lofepraminu a fenylalanínu pacientom s roztrúsenou sklerózou.
ktoré
Jedným z dobre známych a ťažko vysvetliteľných pozorovaní pri roztrúsenej skleróze je, že symptómy pozorované u pacientov často zle korelujú s presným miestom poškodenia centrálnej nervovej sústavy, ktoré je identifikované pri zobrazení magnetickou rezonanciou. Niektoré symptómy môžu byť priamo vo vzťahu s léziami, ale mnohé z generalizovaných symptómov, špeciálne zo symptómov autonómneho nervového systému a únava môžu byť obťažne vztiahnuté na určitý bod poškodenia. Táto situácia je podobná u mnohých ďalších poškodení centrálnej nervovej sústavy (CNS). 0 cievnej mozgovej príhode, úraze hlavy a niektorých formách špecificky lokalizovaného poškodenia mozgu je dlho známe, že sú tu dva syndrómy: prvý je lokalizovaný a priamo sa vzťahuje na špecifické poškodenie nervových buniek. Druhý je oveľa viac generalizovaný a zahŕňa široké poškodenie neuronálnej funkcie a velmi často zahŕňa významnú subjektívnu únavu (J.L. Inglese et al., Fatigue after stroke, Archives of Physical Medicíne and Rehabilitation 1999; 80: 173-177. M.G. Boyeson et al., Sparing of motor function after cortical injury. Archives of Neurology 1994; 51: 405-413. D.M. Feeney et al., Noradrenergic pharmacotherapy, intracerebral infusion and adrenal transplantation promote functional recovery after cortical demage. Journal of Neural Transplantation and Plasticity 1993; 4: 199-213). Tieto syndrómy sú v mnohom podobné tým, ktoré sa objavujú ako odpoveď na prolongovaný a nekontrolovateľný stres a aj pri oveľa záhadnejšom syndróme známom ako chronický únavový syndróm, ktorý je úzko vztiahnutý na fibromyalgiu a ktorý je spojený s mnohými ďalšími stavmi, vrátane syndrómu dráždivého čreva, ezofageálneho refluxu a podobnými poruchami (J.M. Weiss et al., Behavioral depression produced by an uncontrollable stressor: relationship to norepinephrine, dopamine and serotonin levels in various of the rat brain. Brain Research Reviews 1981; 3: 167-205. D.J. Clauw, Fibromyalgia: more than just a musculosceletal disease. American Family Physican 1995; 52: 843-851).
Pri všetkých týchto stavoch je evidentné, že LC a LT sústava je disfunkčná. Dôvody disfunkcie môžu byť rôzne. Vzhladom na to, že LT a LC neuróny prechádzajú temer všetkými časťami CNS, lokálne poškodenie ktorejkoľvek časti CNS môže viesť k poškodeniu niektorých axónov LT a LC neurónov. Poškodenie nakoniec môže viesť k porušeniu funkcie LT a LC sústavy alebo aspoň k poškodeniu funkcie ďalších častí mozgu inervovaných zničenými nervami. Napríklad mnoho LC neurónov má výbežky, ktoré prechádzajú do mozočka a mozgovej kôry. Cievna mozgová príhoda alebo poškodenie alebo lézia roztrúsenej sklerózy lokalizovaná v mozočku môže zmeniť kortikálne funkcie a naopak. Pretože LT a LC neuróny sú dôležitou súčasťou odpovede na stres, pretrvávajúci stres môže viesť k poškodeniu prechodným alebo trvalým vyčerpaním sústavy. Vírusová infekcia môže poškodiť LT a LC sústavu priamo a toto s chronickým stresom môže byť vo vzťahu k niektorým chronickým únavám a syndrómu fibromyalgie.
Uvádza sa, že lofepramin a fenylalanín spôsobujú aktiváciu LC a LT sústavy. Toto vysvetľuje účinok na únavu a celú škálu symptómov u roztrúsenej sklerózy, ktorá zahŕňa motorické, senzorické, autonómne a vyššie nervové funkcie. Aktivácia LC a LT sústavy vysvetľuje aj vymiznutie bolesti všetkých typov, pretože LC a LT noradrenergná sústava je zahrnutá v regulácii chronickej bolesti (napríklad C.J. Glynn et al., Role of spínal noradrenergic systém in transmission of pain in patients with spínal cord injury, Lancet 1986; ii: 1249-51. S.V.R. Reddy et al., Spinal cord pharmacology of adrenergic agonists-mediated antinociception. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1980; 213: 525-533). Tento mechanizmus ukazuje, že liečba bude účinná v prípade chronického stresu, chronickej únavy, fibromyalgie a podobných stavov, syndrómu dráždivého čreva a že vo všeobecnosti uľavuje únave a neurologickým symptómom, ktoré sú zjavné nielen pri roztrúsenej skleróze, ale aj temer pri všetkých ochoreniach, ktoré zahŕňajú nejakú formu postihnutia mozgu alebo miechy.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príkladom uskutočnenia vynálezu bola 41-ročná žena, ktorá bola 12 rokov sledovaná pre chronický únavový syndróm spojený s fibromyalgiou a syndrómom dráždivého čreva. Do svojich 29 rokov bola relatívne v poriadku, vydatá, mala dve deti. Potom prekonala niečo, ako lahká chrípka. Namiesto obvyklého rýchleho zotavenia sa však stala depresívnou a unavenou, neschopnou vykonávať svoje čiastočné zamestnanie a starať sa obvyklým spôsobom o svoje deti. Všetko vyžadovalo úsilie a ona bola schopná vydržať len krátke obdobie aktivity, pred nutnosťou odpočinku. Aj u nej sa v celom tele rozvinuli mnohonásobné bolesti, typické pre fibromyalgiu a dráždivé črevo, pri ktorom sa striedali prudké záchvaty bolestivých spazmov a zácpy. Niekoľko rokov bola liečená temer všetkými vhodnými liekmi, vrátane mnohých druhov nesteroidných antireumatík, oboch typov antidepresív, tricyklických aj blokátorov spätného vstrebávania noradrenalínu, a dokonca kortikoidmi. Niektoré lieky viedli k prechodnému efektu, ale ten nikdy nepretrvával. Potom bola u pacientky zahájená kombinovaná liečba lofepraminom, 70 mg/deň a L-fenylalanínom, 500 mg/deň. V priebehu 2-3 týždňov pociťovala značné zlepšenie únavového syndrómu, fibromyalgie aj syndrómu dráždivého čreva. Ona aj rodina očakávali, že účinky vymiznú, ale tie pretrvávali. Po šiestich mesiacoch bola v podstate v normálnom stave.
Výsledky sú dôležité pri mozgových príhodách a poraneniach mozgu, ktoré zostávajú ťažko rezistentné proti farmakologickému zásahu. Mnoho súčasných štúdií so širokým rozpätím skúšaných liekov zlyhalo v ovplyvňovaní výsledku liečby mozgových príhod a poranenia mozgu. Avšak sú tu štúdie so zvieratmi, ktoré sú v tomto zmysle nádejné. Stručne, experimentálna cievna mozgová príhoda spojená s útlmom LC funkcie a celkovou stratou motorických funkcií sa javí byť zapríčinená poruchou noradrenergnej sústavy (Boyeson et al., Feeney et al.). Liečba noradrenalínom prináša zvieratám s takouto léziou zlepšenie a je tu predbežný dôkaz, že môže mať dobrý účinok aj u ludí (Feeney et al., Boyeson et al., uvedené vyššie, D.M. Feeney, from laboratory to clinic: noradrenergic enhancement of physical therapy for stroke or trauma patients. Brain Plasticity: Advances in neurology 1997; 73: 383-394. M.G. Boyeson and K.A. Krobert, Cerebellar norepinephrine infusion facilitate recovery after sensomotor cortex injury, Brain Research Bulletin 1992; 29: 435-439. M.G. Boyeson and D.M. Feeney, Intraventricular norepinephrine facilitates motor recovery following sensomotoric brain injury. Pharmacology Biochemistry and Behavior 1990; 35: 497-501). Najmä desipramin, čo je metabolit lofepraminu, je schopný zvýšiť LC funkciu a obnoviť motorické funkcie po mozgovej traume: naopak, lieky účinné na serotonínový systém majú oveľa menší účinok (M.G. Boyeson and R.L. Harmon, Effect of trazodone and desipramine on motor recovery in brain injured rats. American Journal of Physical Medicíne and Rehabilitation 1993; 72: 286-293. R. J. Valentino et al., Antidepressant action on brain noradrenergic neurons. Journal of Pharmacology and Experimental therapeutics 1990; 253: 833-840. M.G. Boyeson et al., Comparative effect of fluoxetin, amitriptyline and serotonin on functional motor recovery after sensomotoric cortex injury. American Journal of Physical Medicíne and Rehabilitation 1994; 73: 76-83.
Tieto účinky noradrenergných zlúčenín sú dôležité, ale relatívne slabé. Kombinácia noradrenergnej látky, ako je lofepramin alebo desipramin, s noradrenalínovým prekurzorom, ako je fenylalanín alebo tyrozín, je ovela účinnejšia. To je zaujímavé, lebo mnoho ľudí sa snažilo zvýšiť syntézu noradrenalínu pomocou podávania prekurzorov fenylalanínu a tyrozínu, ale neuspeli. Mnoho štúdií preukázalo, že u normálnych ľudí a zvierat nemá podávanie fenylalanínu a tyrozínu účinok na syntézu noradrenalínu (J.D. Milner a R.J. Wurtman, Catecholamin synthesis: physiological coupling to precursor supply. Biochemical Pharmacology 1986; 35: 875-881). Ako dokazuje článok
Milnera a Wurmana, je na to velmi dobrý dôvod: konečný produkt postupnej reakcie, noradrenalín, spätnou väzbou silne inhibuje aktivitu tyrozín hydroxylázy, kľúčového enzýmu obmedzujúceho syntézu noradrenalínu. Výsledkom je, že dodávanie fenylalanínu alebo tyrozínu v normálnych podmienkach neovplyvní produkciu noradrenalínu podstatným spôsobom. Situácia sa však zmení, ak je noradrenergná sústava aktivovaná alebo preťažená. Za týchto okolností je tyrozín hydroxyláza fosforylovaná a stáva sa rezistentnou proti negatívnej spätnej väzbe sprostredkovanej noradrenalínom. Výsledkom je, že v tejto situácii podávanie fenylalanínu a tyrozínu predsa len aktivuje syntézu noradrenalínu (Milner a Wurtman). Toto je vysvetlenie silnej interakcie, ktorá bola pozorovaná medzi lofepraminom a fenylalanínom. Pri roztrúsenej skleróze je LT a LC sústava aktivovaná a zaťažená, čo vedie k strate kontroly spätnej väzby syntézy noradrenalínu. Výsledkom je, že fenylalanín môže zvýšiť syntézu noradrenalínu s lofepraminom, ktorý inhibuje a výdaj noradrenalínu noradrenergnú sústavu. Tvrdí sa, že inhibície spätnej väzby existuje pri poranení mozgu, vírusovej infekcii mozgu alebo ďalších infekciách, vrátane a silne spätné a tak aktivuje podobné uvoľnenie integrovať vstrebávanie bakteriálnej a priónovej infekcie, pri chronickom strese a že výsledok kombinovaného podávania noradrenalínového prekurzora a nordrenergného lieku bude prínosom pri únave akéhokoľvek druhu, vrátane únavy po mozgovej príhode, poranení mozgu, migréne, roztrúsenej skleróze, vírusovej a inej infekcii a chronickom strese. Existuje domnienka, že kombinácia noradrenalínového prekurzora a noradrenergnej látky podstatne zvýši rýchlosť a stupeň zotavenia po cievnej mozgovej príhode a ďalších poškodeniach mozgu.
Príklad 2
Ďalším príkladom uskutočnenia vynálezu je 65-ročný muž, ktorý bol zdravý a prekonal malú cievnu mozgovú príhodu, ktorá prechodne viedla k strate funkcie ľavej hornej a dolnej končatiny. Hlavná časť deficitu sa upravila v priebehu niekoľkých dní a po šiestich mesiacoch nebol badateľný žiaden špecifický reziduálny senzomotorický problém, okrem trocha slabšej ľavej paže. Avšak zhruba mesiac po pôvodnej cievnej mozgovej príhode sa muž stal depresívnym a unaveným, dostal sa do stavu, ktorý predtým nepociťoval. Zistil, že je pre neho obťažné načerpať energiu pre čokoľvek. Vykazoval klasické príznaky depresie vyznačujúce sa skľúčeným pohľadom na vplyv mŕtvice na jeho ďalší život, neschopnosťou zaujať sa vecami, ktoré predtým tvorili hlavnú časť jeho života, silným pocitom viny, že pred mŕtvicou nestrávil dostatok času so svojou rodinou a nespavosťou. Najprv bol liečený imipraminom, potom fluoxetinom a následne lofepraminom, všetko bez výrazného úspechu. Nakoniec mu bolo pridaných 500 mg L-fenylalanínu dvakrát denne k jeho súčasnej dávke 70 mg lofepraminu. Po týždni sa začal cítiť lepšie a po štyroch týždňoch bol temer zotavený. Energia sa mu vrátila, tešil sa zo svojej rodiny a podstatne sa zlepšil jeho pohľad na budúcnosť. U tohto pacienta boli antidepresíva jasne nedostatočnou liečbou na úlavu či už od depresie, tak od únavy, ale pridanie fenylalanínu k lofepraminu umožnilo vyriešiť jeho problémy po cievnej mozgovej príhode.
Mechanizmus
Fenylalanín
Tyrozín | Tyrozín hydroxyláza 3-dihydroxyfenylalanín
Dopamín
Noradrenalín
Tento unikátny mechanizmus teda mimoriadne dobre aktivuje LC a LT sústavu, ak je tu potreba aktivácie, ako je demonštrované odbúraním inhibície spätnej väzby noradrenalínovej syntézy. Naopak, v normálnej situácii, kedy spätná väzba je úplne aktivovaná, kombinácia nevykazuje nežiaduce účinky, pretože fenylalanín alebo tyrozín nie sú schopné zvýšiť syntézu noradrenalínu. Kvôli neschopnosti porozumieť tomuto mechanizmu, hoci bolo známe, že fenylalanín a tyrozín môžu byť použité na liečbu depresie, nikdy nebolo navrhnuté, aby fenylalanín a tyrozín boli špecificky kombinované s liekmi, ktoré majú zvláštny účinok na spätne vstrebávanie noradrenalínu, ako je lofepramin, desipramin a reboxetin. Tieto kombinácie sú mimoriadne účinné v liečbe depresie, hlavne ak je depresia spojená s chronickým stresom a abnormálnou funkciou LC a LT sústavy.
Látky, ktoré sú najúčinnejšie v kombinácii sú tie, ktoré majú veľký efekt na spätné vstrebávanie noradrenalínu v nervových zakončeniach a ktoré zároveň majú malý alebo oveľa menši efekt na spätné vstrebávanie serotonínu. Toto môže byť demonštrované štúdiami účinku liekov na modeloch, ako sú synaptozómy myšieho mozgu (C. Bolden-Watson and E.
VRi chelsoe by newly developed antidepressants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes. Life Science 1993; 52: 1023-1029. C. Schanzes and J. Hyttel, Comparison of the effects of antidepressants and their metabolites on reuptake of biogenic amines and on receptor binding. Cellular and Molecular Neurobiology 1999; 19: 467489) . Najúčinnejšie zlúčeniny majú veľký účinok na noradrenalín, ktorý je v rovnakej chvíli najmenej lOx silnejší ako ich účinok na serotonín. Lieky, ktoré spadajú do tejto skupiny zahŕňajú lofepramin, desipramin (známy aj ako desmetylimipramin), nortryptilin, tomoxetin, maprotilin, oxaprotilin, levoprotilin, viloxazin a reboxetin. Druhá skupina účinných liekov, výrazne menej účinná v selektívnej aktivácii LC a LT sústavy, sú látky, ktoré majú kombinovaný účinok na spätné vstrebávanie noradrenalínu a serotonínu alebo na spätné vstrebávanie noradrenalínu a dopamínu. Tieto látky sú venlafaxin, duloxetin, bupropion a milnacipran.
Kľúčovými prekurzormi, ktoré budú účinkovať spôsobom príhodným pre stav noradrenergnej sústavy sú aminokyseliny noradrenalínovej syntetickej cesty, ktoré sú pred regulačnou reakciou tyrozín hydroxylázy. To znamená Lfenaylalanín a L-tyrozín. Aj D formy týchto aminokyselín môžu mať nejakú aktivitu, pretože existujú nové dôkazy o tom, že môžu byť prítomnými enzýmami konvertované v mozgu na L formy, ktoré sú špecifickými noradrenalínovými prekurzormi.
Noradrenergné látky a prekurzory môžu byť spoločne v rovnakej dávkovej forme alebo môžu byť v oddelenej dávkovej forme, ale v tom istom balení, s využitím vhodnej metódy z odboru. Dávková forma môže zahŕňať tablety, poťahované tablety, tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly, roztoky, gély, krémy, čapíky, pesary a parenterálne formy.
Pretože v súčasnosti existuje celý rad dôkazov o tom, že ľudia s chronickou depresiou, chronickou únavou alebo stresom, s mozgovým poškodením akéhokoľvek druhu majú nedostatočnú hladinu esenciálnych nutrientov, môže byť vytvorená aj kombinácia s vhodnými esenciálnymi vitamínmi. Medzi nutrienty, ktoré sú predovšetkým dôležité pre činnosť mozgu patrí kyselina listová, vitamín B12, vitamín B6 a tetrahydrobiopterín a odvodené zlúčeniny.
Priemyselná využiteľnosť
1. Tablety alebo kapsuly obsahujúce v jednej 50-100 mg lofepraminu a 1000 mg fenylalanínu, užívanie jeden až štyrikrát denne.
2. Ako (1), ale lofepramin a fenylalanín sú v oddelených dávkových formách.
3. Tablety alebo kapsuly obsahujúce v jednej 50-100 mg desipraminu a 1000 mg fenylalanínu, užívanie jeden až štyrikrát denne.
4. Ako (3), ale desipramin a fenylalanín sú v oddelených dávkových formách.
5. Tablety alebo kapsuly obsahujúce v jednej 2-5 mg reboxetinu a 100-1000 mg fenylalanínu, užívanie jeden až štyrikrát denne.
6. Ako (5), ale reboxetin a fenylalanín sú v oddelených dávkových formách.
.-12. Ako 1-6, ale uvedená aminokyselina je tyrozín miesto fenylalanínu.
13. Ako 1-12, ale noradrenergná látka je akýkolvek ďalší selektívny inhibítor spätného vstrebávania noradrenalínu.
14. Ako 1-12, ale látka je zlúčenina, ktorá inhibuje obidvoje, ako spätné vstrebávanie noradrenalínu, tak spätné vstrebávanie serotonínu, ako je venlafaxin alebo milnacipran.
Predpokladá sa, že prípravok a liečba používaná podľa predloženého vynálezu je určená na zmiernenie príznakov špecifikovaných v predchádzajúcom texte, nezávisle od prítomnosti roztrúsenej sklerózy. Nie sú však určené na primárne použitie pri liečbe pacientov, ktorí trpia týmito príznakmi pri absencii roztrúsenej sklerózy.
Claims (15)
1. Použitie selektívneho inhibítora spätného vstrebávania noradrenalínu v kombinácii s fenylalaninom alebo tyrozinom v jednej dávkovej forme alebo v jednom balení na prípravu liečiva na liečbu únavy spojenej s chronickým únavovým syndrómom, poranením mozgu a cievnou mozgovou príhodou, fibromyalgiou a syndrómom dráždivého čreva.
2. Použitie podlá nároku 1 na liečbu únavy akejkolvek formy.
3. Použitie podlá nároku 2, kde únava je z dôvodu chronického únavového syndrómu alebo fibromyalgie alebo mozgovej infekcie akýmkoľvek pôvodcom, vrátane vírusov, priónov a baktérií.
4. Použitie podľa nároku 2, kde únava je kvôli mozgovému poraneniu alebo traume akéhokolvek pôvodu alebo cievnej mozgovej príhode akéhokolvek druhu.
5. Použitie podľa nároku 1 na podporu návratu normálnej funkcie mozgu po mozgovom zranení alebo cievnej mozgovej príhode.
6. Použitie podľa nároku 1 na liečbu medicínskych stavov spojených s chronickou únavou alebo fybromyalgiou, najmä na liečbu syndrómu dráždivého čreva.
7. Použitie podlá nároku 1 na liečbu chronického stresu z rôznych príčin.
8. Použitie podľa nároku 1 na liečbu depresie, predovšetkým chronickej depresie, alebo depresie po poraneniach mozgu, infekciách alebo cievnych mozgových príhodách.
9. Použitie podľa nárokov 1 až 8, v ktorom je noradrenergná látka vybraná z lofepraminu, desipraminu a reboxetinu.
10. Použitie podľa nároku 9, v ktorom lieková formulácia obsahuje od 50 do 100 mg lofepraminu alebo desipraminu a od 100 do 1000 mg fenylalanínu alebo tyrozínu v jednotkovej dávke, na užitie 1 až 4x denne.
11. Použitie podľa nároku 9, v ktorom lieková formulácia obsahuje od 2 do 5 mg reboxetinu a od 100 do 1000 mg fenylalanínu alebo tyrozínu v jednotkovej dávke, na užitie 1 až 4x denne.
12. Použitie podľa nárokov 1 až 8, v ktorých je selektívny inhibítor kombinovaným inhibítorom spätného vstrebávania noradrenalínu aj serotonínu, ako je venlafaxin, duloxetin alebo milnacipran, alebo inhibítorom spätného vstrebávania oboch, noradrenalínu a dopamínu, ako je bupropion.
13. Použitie podľa akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, v ktorých kombinácia naviac obsahuje ďalšie esenciálne zložky výživy a najmä kyselinu listovú a odvodené zlúčeniny, vitamín B12, vitamín B6 a tetrahydrobiopterín a odvodené zlúčeniny.
14. Spôsob liečby akéhokoľvek príznaku opísaného v ktoromkoľvek z predchádzajúcich nárokov použitím kombinácie tu špecifikovaných prípravkov.
15. Zlúčenina na liečbu akéhokoľvek príznaku špecifikovaného v nároku 1, ktorá zahŕňa selektívny inhibítor spätného vstrebávania noradrenalínu v kombinácii buď s fenylalanínom alebo tyrozínom v jednej dávkovej forme alebo v jednom balení.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9924172A GB2355191A (en) | 1999-10-12 | 1999-10-12 | Combination formulations for fatigue, head injury and strokes |
PCT/GB2000/003926 WO2001026623A2 (en) | 1999-10-12 | 2000-10-12 | Treatment of fatigue, head injury and stroke |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK4672002A3 true SK4672002A3 (en) | 2002-09-10 |
Family
ID=10862624
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK467-2002A SK4672002A3 (en) | 1999-10-12 | 2000-10-12 | Application of compositions combination for the treatment of fatigue, head injury and stroke |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6441038B1 (sk) |
EP (1) | EP1220689B1 (sk) |
AU (1) | AU782656B2 (sk) |
CA (1) | CA2388377C (sk) |
CZ (1) | CZ20021197A3 (sk) |
DE (1) | DE60042598D1 (sk) |
GB (1) | GB2355191A (sk) |
HR (1) | HRP20020309A2 (sk) |
HU (1) | HUP0203470A3 (sk) |
MX (1) | MXPA02003724A (sk) |
NO (1) | NO20021716L (sk) |
NZ (1) | NZ518306A (sk) |
PL (1) | PL354975A1 (sk) |
SK (1) | SK4672002A3 (sk) |
WO (1) | WO2001026623A2 (sk) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SK286669B6 (sk) | 1999-07-01 | 2009-03-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Použitie opticky čistého (S,S)-reboxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu periférnej neuropatie |
GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
US6602911B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
US6635675B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-10-21 | Cypress Bioscience, Inc. | Method of treating chronic fatigue syndrome |
AU2003213009A1 (en) * | 2002-02-12 | 2003-09-04 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
US20030176773A1 (en) * | 2002-03-12 | 2003-09-18 | Gendreau Roger Michael | Methods of assessing the level of a subjective symptom |
US20030203055A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-10-30 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating visceral pain syndromes |
CN1662231A (zh) * | 2002-04-24 | 2005-08-31 | 柏树生物科学公司 | 包括应激相关障碍在内的功能性躯体障碍的预防与治疗 |
TW200402289A (en) * | 2002-05-17 | 2004-02-16 | Wyeth Corp | Methods of treating gastrointestinary and genitourinary pain disorders |
AU2003231788B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-09-11 | Duke University | Method for treating obesity |
US20050215552A1 (en) * | 2002-05-17 | 2005-09-29 | Gadde Kishore M | Method for treating obesity |
US20070129438A1 (en) * | 2002-07-11 | 2007-06-07 | Yuuichi Murayama | Method for suppressing proliferation of abnormal prion protein |
AU2003284005B2 (en) * | 2002-10-03 | 2009-12-17 | Forest Laboratories Holdings Limited | Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders |
US7704527B2 (en) * | 2002-10-25 | 2010-04-27 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
EP1565182A1 (en) * | 2002-11-19 | 2005-08-24 | Eli Lilly And Company | Treatment of gastrointestinal disorders with duloxetine |
AU2004204825B2 (en) * | 2003-01-13 | 2007-07-19 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating functional bowel disorders |
US20040147510A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof |
FR2851163B1 (fr) | 2003-02-14 | 2007-04-27 | Utilisation de l'enantiomere dextrogyre du milnacipran pour la preparation d'un medicament | |
WO2004075886A1 (fr) | 2003-02-14 | 2004-09-10 | Pierre Fabre Medicament | Utilisation de l’enantiomere (1s, 2r) du milnacipran pour la preparation d’un medicament |
DE602004007225T2 (de) | 2003-04-04 | 2008-03-06 | Dynogen Pharmaceuticals Inc., Waltham | Methode zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege |
WO2004096201A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions for affecting weight loss |
WO2004105690A2 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy |
GB0313630D0 (en) * | 2003-06-12 | 2003-07-16 | Wwk Trust The | Compositions for the enhanced treatment of depression |
US7442372B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Delivery of therapeutic compounds to the brain and other tissues |
DK1708690T3 (en) * | 2003-11-17 | 2016-11-07 | Biomarin Pharm Inc | TREATMENT OF PHENYLKETONURI WITH BH4 |
KR20060128995A (ko) | 2004-01-13 | 2006-12-14 | 듀크 유니버시티 | 체중감량에 영향을 미치는 항경련제와 항정신병 약물의조성물 |
US20060160750A1 (en) * | 2004-01-13 | 2006-07-20 | Krishnan K R R | Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug and methods of using the same for affecting weight loss |
US7713959B2 (en) * | 2004-01-13 | 2010-05-11 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain |
US20060100205A1 (en) * | 2004-04-21 | 2006-05-11 | Eckard Weber | Compositions for affecting weight loss |
AU2005271574A1 (en) * | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Combination of bupropion and a second compound for affecting weight loss |
AU2005290980A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Neurocure Ltd | Use of pharmaceutical compositions of lofepramine for the treatment of ADHD, CFS, FM and depression |
EP2436379A1 (en) | 2004-11-17 | 2012-04-04 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Stable tablet formulation |
EP1819340A2 (en) * | 2004-12-08 | 2007-08-22 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension of the newborn |
US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
EP2135603B1 (en) | 2005-11-22 | 2013-01-02 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for increasing insulin sensitivity |
WO2007089318A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-08-09 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing food cravings |
EP1954316A1 (en) * | 2005-11-28 | 2008-08-13 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods of treating anxiety disorders |
WO2007067570A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods and compositions for the treatment of disease |
US20090306050A1 (en) * | 2006-02-03 | 2009-12-10 | Timothy Dinan | Treatment and prevention of depression with pain, depression secondary to pain, and of neuropathic pain |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
EP2399577A1 (en) | 2006-09-12 | 2011-12-28 | Adolor Corporation | Use of N-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function |
WO2008042773A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Pdxrx, Inc. | Unitary pharmaceutical composition, method, and kit for the treatment or prevention of metabolic or endocrine disorders |
KR20180066272A (ko) | 2006-11-09 | 2018-06-18 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 단위 용량 팩키지 |
TWI609702B (zh) | 2006-11-09 | 2018-01-01 | 歐瑞根治療有限公司 | 層狀醫藥調配物 |
US20100009997A1 (en) * | 2007-01-12 | 2010-01-14 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Method of treating a metabolic or neuropsychiarty disorder with a bh4 derivative prodrug |
EP2139485B1 (en) | 2007-04-11 | 2012-10-17 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Methods of administering tetrahydrobiopterin, associated compositions, and methods of measuring |
CA3208128A1 (en) | 2007-05-01 | 2008-11-13 | Sun Pharmaceutical Industries, Inc. | Morphinan compounds |
MX2010012909A (es) | 2008-05-30 | 2011-02-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Metodos para tratamiento de condiciones de grasa visceral. |
US20100069389A1 (en) * | 2008-09-06 | 2010-03-18 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel forms of reboxetine |
EP3090760A1 (en) * | 2008-10-30 | 2016-11-09 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Combination of morphinan compounds and antidepressant for the treatment of pseudobulbar affect, neurological diseases, intractable and chronic pain and brain injury |
CA2779711C (en) | 2009-11-06 | 2016-11-01 | Forest Laboratories Holding Limited | Novel crystalline forms of (1s,2r)-2-(amino methyl)-n,n-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide |
RU2616496C2 (ru) | 2010-01-11 | 2017-04-17 | Ориксиджен Терапьютикс, Инк. | Способы проведения терапии потери веса у пациентов с доминирующей депрессией (варианты) |
US20120289744A1 (en) | 2010-11-03 | 2012-11-15 | Arch Pharmalabs Limited | Process for preparing optically pure milnacipran and its pharmaceutically acceptable salts |
CA2840363A1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-12-27 | K-Pax Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising a central nervous system stimulant and select micronutrients useful in the treatment of chronic fatigue |
US9216178B2 (en) | 2011-11-02 | 2015-12-22 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dry blend formulation of tetrahydrobiopterin |
RU2493839C1 (ru) * | 2012-02-28 | 2013-09-27 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека | Способ лечения синдрома хронической усталости |
WO2013184837A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods of treating overweight and obesity |
US20190381056A1 (en) | 2018-06-17 | 2019-12-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Compositions for delivery of reboxetine |
US11020402B2 (en) | 2018-10-15 | 2021-06-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat narcolepsy |
US20200147093A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-05-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia |
US20200237875A1 (en) * | 2019-01-30 | 2020-07-30 | Synlev Pharmaceuticals Corporation | Formulations and methods for treatment of fibromyalgia and related myofascial pain disorders |
US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4431670A (en) * | 1980-12-19 | 1984-02-14 | Bernardo Heller | D-Phenylalanine treatment |
US4843071A (en) * | 1986-12-05 | 1989-06-27 | Serotonin Industries Of Charleston | Method and composition for treating obesity, drug abuse, and narcolepsy |
PT784476E (pt) * | 1994-10-05 | 2003-03-31 | Cari Loder | Tratamento da esclerose multipla (em) e outras condicoes desmielinizantes utilizando lofepramina em combinacao com l-fenilalanina tirosina ou triptofano e opcionalmente um composto da vitamina b 12 |
GB2297868B (en) | 1995-02-07 | 1999-04-28 | Nokia Mobile Phones Ltd | A shielding device |
JP3128609B2 (ja) | 1996-02-01 | 2001-01-29 | 株式会社小糸製作所 | 車輌用灯具の照射方向制御装置 |
EP0942751B1 (en) * | 1996-07-05 | 2002-09-25 | The WWK Trust | Compositions for the treatment of peripheral neuropathies containing antidepressants and/or monoamine oxidase inhibitors and/or vitamin b12 and/or precursors or inducers of a neurotransmitter |
US5765240A (en) * | 1996-07-31 | 1998-06-16 | L&P Property Management Co. | Spring bedding product collapsible in the transverse direction, and method of making it |
GB9617990D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Scotia Holdings Plc | Treatment of pain |
GB9618341D0 (en) * | 1996-09-03 | 1996-10-16 | Scotia Holdings Plc | Method of treatment |
-
1999
- 1999-10-12 GB GB9924172A patent/GB2355191A/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-12 WO PCT/GB2000/003926 patent/WO2001026623A2/en active IP Right Grant
- 2000-10-12 MX MXPA02003724A patent/MXPA02003724A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-12 CZ CZ20021197A patent/CZ20021197A3/cs unknown
- 2000-10-12 EP EP00969670A patent/EP1220689B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-12 HU HU0203470A patent/HUP0203470A3/hu unknown
- 2000-10-12 DE DE60042598T patent/DE60042598D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-12 PL PL00354975A patent/PL354975A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-12 SK SK467-2002A patent/SK4672002A3/sk unknown
- 2000-10-12 US US09/686,629 patent/US6441038B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-12 NZ NZ518306A patent/NZ518306A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-12 AU AU79328/00A patent/AU782656B2/en not_active Ceased
- 2000-10-12 CA CA2388377A patent/CA2388377C/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-10 HR HR20020309A patent/HRP20020309A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-04-11 NO NO20021716A patent/NO20021716L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20021716L (no) | 2002-06-10 |
WO2001026623A3 (en) | 2001-06-21 |
PL354975A1 (en) | 2004-03-22 |
HRP20020309A2 (en) | 2004-02-29 |
CA2388377A1 (en) | 2001-04-19 |
GB9924172D0 (en) | 1999-12-15 |
CZ20021197A3 (cs) | 2002-09-11 |
AU7932800A (en) | 2001-04-23 |
AU782656B2 (en) | 2005-08-18 |
EP1220689B1 (en) | 2009-07-22 |
HUP0203470A2 (hu) | 2003-02-28 |
NZ518306A (en) | 2004-04-30 |
WO2001026623A2 (en) | 2001-04-19 |
GB2355191A (en) | 2001-04-18 |
EP1220689A2 (en) | 2002-07-10 |
CA2388377C (en) | 2011-02-01 |
NO20021716D0 (no) | 2002-04-11 |
DE60042598D1 (de) | 2009-09-03 |
HUP0203470A3 (en) | 2005-10-28 |
US6441038B1 (en) | 2002-08-27 |
MXPA02003724A (es) | 2003-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK4672002A3 (en) | Application of compositions combination for the treatment of fatigue, head injury and stroke | |
Bergman | Ketamine: review of its pharmacology and its use in pediatric anesthesia. | |
Rao et al. | Neuroprotection by memantine, a non-competitive NMDA receptor antagonist after traumatic brain injury in rats | |
US8309535B2 (en) | Compositions and methods to treat recurrent medical conditions | |
US20200197377A1 (en) | Methods for improving memory and cognition and for treating memory and cognitive disorders | |
US6835728B2 (en) | Drug combination for the treatment of depression and related disorders comprising mirtazapine | |
Gentry et al. | New anticonvulsants: a review of applications for the management of substance abuse disorders | |
KR20020000784A (ko) | 치료 약물과 관련된 체중 증가의 조절방법 | |
JP2003523385A (ja) | 神経変性疾患の治療法 | |
Müller | Pharmacological treatment | |
US20030064082A1 (en) | Antipsychotic agents stimulate neurogenesis in brain | |
Gupta et al. | Studies on anticonvulsant actions of L-deprenyl | |
EP1272190A2 (en) | A use of galantamine for the treatment of alzheimer's disease; targeting the underlying cause of the disease | |
WO2023230303A1 (en) | Treatment of cognitive decline related to anesthesia and sedation | |
Howland | Pharmacotherapy strategies for treatment-resistant depression | |
JP2022507947A (ja) | 勃起不全のための方法および処置 | |
Novotny et al. | Antidepressants and Anticonvulsants/Mood Stabilizers in the Treatment of Autism | |
Hashem | Efficacy and tolerability of sertraline in the treatment of major depressive disorder: An open non-comparative study | |
RU99103208A (ru) | Способы лечения рвоты и заболеваний центральной нервной системы оптически чистым (+)норцизапридом | |
WO2004037238A1 (en) | New uses of deramciclane |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FB9A | Suspension of patent application procedure |