HRP20020309A2 - Treatment of fatigue, head injury and stroke - Google Patents
Treatment of fatigue, head injury and stroke Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020309A2 HRP20020309A2 HR20020309A HRP20020309A HRP20020309A2 HR P20020309 A2 HRP20020309 A2 HR P20020309A2 HR 20020309 A HR20020309 A HR 20020309A HR P20020309 A HRP20020309 A HR P20020309A HR P20020309 A2 HRP20020309 A2 HR P20020309A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- use according
- nausea
- treatment
- noradrenaline
- stroke
- Prior art date
Links
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 title description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 42
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 40
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 38
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 31
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 31
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 claims description 23
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 20
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 18
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 claims description 17
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 14
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 12
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 claims description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 claims description 7
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 claims description 7
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 claims description 4
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 claims description 4
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 4
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 claims description 4
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003925 brain function Effects 0.000 claims description 3
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims description 2
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 claims description 2
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 claims description 2
- GJJFMKBJSRMPLA-DZGCQCFKSA-N levomilnacipran Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N sapropterin Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1NC[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)C)N2 FNKQXYHWGSIFBK-RPDRRWSUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004617 sapropterin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 claims description 2
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims 1
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 210000000627 locus coeruleus Anatomy 0.000 description 24
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 22
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 11
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 4
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 4
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- -1 duloxentine Chemical compound 0.000 description 3
- 230000000586 effect on nausea Effects 0.000 description 3
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 3
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000009509 cortical damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 2
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- 210000001587 telencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010068932 Terminal insomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000007585 cortical function Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000000695 effect on serotonin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N ethametsulfuron-methyl Chemical compound CCOC1=NC(NC)=NC(NC(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)=N1 ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000027407 head symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229950003041 levoprotiline Drugs 0.000 description 1
- FDXQKWSTUZCCTM-ZUIJCZDSSA-N levoprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C[C@@H](O)CNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 FDXQKWSTUZCCTM-ZUIJCZDSSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017445 musculoskeletal system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N oxaprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(CC(O)CNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 FDXQKWSTUZCCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 210000004189 reticular formation Anatomy 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001679 solitary nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Finger-Pressure Massage (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Ovaj se izum odnosi na liječenje neuroloških oboljenja, a posebice na liječenje mučnine povezane s neurološkim poteškoćama, ozljedama glave, stresom i sličnim oboljenjima.
Prije nekoliko godina, jedan od nas je primijetio da kombinacija različitih vrsta antidepresiva zajedno s prekursorima neurotransmitera, kao što su fenilalanin, tirozin i triptofan, mogu poboljšati simptome multiple skleroze i prijavio patent koji se odnosi na ovo polje izuma (PCT/GB95/02361). Posljedično, mi smo s mnogo suradnika također primijetili da te iste kombinacije mogu poboljšati perifernu neuropatiju, bol izazvanu perifernom neuropatijom bilo kojeg tipa (PCT/GB97/01822 i PCT/GB97/02295). U svakom slučaju vitamin B12, folna kiselina, piroksidin i drugi nutrijenti se također mogu dodati u pripravke.
Nastavili smo raditi klinička ispitivanja učinaka različitih lijekova i amino kiselina na multiplu sklerozu i na bol čija su posljedica nova otkrića koja su nastavak izuma opisanih u gore navedenim prijavama patenata. Preciznije, otkrili smo lepezu lijekova i prekursora amino kiselina koje su najučinkovitije i onih koje specifično djeluju na noradrenalin na vrhovima živaca aktivirajući tako noradrenegičke sustave, kao što su lofeparamin, dezipramin i reboksetin od lijekova i fenilalanina i tirozina od amino kiselina. Fenilalanin i tirozin su prekusrosri noradrenalina. Triptofan, prekursor serotonina, i lijekovi koji preferencijalno djeluju na serotonin imanu neke učinke, ali su manje učinkoviti. Drugi lijekovi koji su učinkoviti u kombinaciji s fenialaninom ili tirozinom su lijekovi koji su kombinirani inhibitori unosa noradrenalina i serotonina, kao što su venlafaksin, duloksentin ili milnacipran, i lijekovi koji su kombinirani inhibitori ponovnog unosa dopamina i noradrenalina, kao što je bupropion.
Osim povećanja liste najučinkovitijih lijekova, lista mogućeg korištenja tih kombinacija je proširena i sada uključuje kronični stres, sindrom kronične mučnine, fibromijalgiju, mučninu povezanu s migrenom, mučninu povezanu s ozljedama mozga ili drugim oblicima ozljeda mozga uključujući moždani udar i oboljenja povezana s kroničnom mučninom, kao što je sindrom iritabilnih crijeva. Posebno je važna nova primjena kombinacija noradrenergičnih lijekova i prekursora noradrenalina neurološka rehabilitacija bolesnika nakon bilo koje forme oštećenja mozga, uključujući traumatsku ozljedu mozga i moždani udar.
Zbog anegdotskog dokaza dobrobiti lofopramina i fenilalanina, objavljene u prošloj prijavi patenta, proveli smo detaljan opit slučajnog uzorka, kontroliranog placebo učinka, sa dvostrukom slijepom probom u 138 bolesnika s multiplom sklerozom (MS). Polovica bolesnika primala je 70 mg lofepramina i 500 mg L-fenilalanina dva puta dnevno, dok je druga polovica primala placebo jednakog izgleda. Svi bolesnici obiju skupina primali su redovito injekcije vitamina B12. Četrdesetčetiri bolesnika imalo je recidivirajući tip MS, 35 bolesnika imalo je primarno progresivno oboljenje, 59 bolesnika sekundarno progresivno oboljenje. Bolesnici su pokazivali široki raspon težine oboljenja: na Kurtzake-ovoj proširenoj skali sindroma onemogućenosti (Extended Disability Symptom Scale) oko polovice bolesnika imalo je težinu 6,5 ili više, s drugom polovicom koja je imala 6,0 ili niže. Bolesnici su podvrgnuti različitim skalama, ali posebice Kurtzke-ovoj skali i Gulick-ovoj skali za bolesnike oboljele od sindroma MS (MS Patient Symptom scale). Kurtzke-ova skala omogućuje relativno objektivnu procjenu stupnja onesposobljenosti procijenjenu od neurologa. Gulick-ova skala ocjenjuje niz simptoma procijenjenih od bolesnika. Ti simptomi mogu se grupirati u šest faktora (Glulick EE, Model confirmation of the MS-related symptom checklist. Nursing Res 1989; 38: 147-153): muskuloskeletna (uključujući slabost, grčeve i probleme ravnoteže): pražnjenje (crijeva i mokraćnog mjehura): emocije (depresija, anksioznost i usamljenost): senzorne (bol, utrnutost, parestezia): simptomi glave (vizualni, gutanje i memorija): i mučnina. Ispitivanje je trajalo šest mjeseci i bolesnici su bili procijenjeni prije početka ispitivanje te nakon dva tjedna, četiri tjedna, tri mjeseca i šest mjeseci.
Rezultati su bili jasni i iznenađujući te su pokazivali najbolji dokaz dobiven ikada do sada za liječenje MS, posebice kad se uzme u obzir relativno kratko trajanje ispitivanja. Interferoni usporavaju pogoršanje u MS ali ne proizvode nikakvo pravo poboljšanje u simptomima. Rezultat ispitivanja mora trajati dvije ili tri godine da bi se pokazala razlika između aktivne i placebo skupine: te razlike ne ovise o poboljšanju u interferonskoj skupini nego o pogoršanju u placebo skupini. Za razliku od toga, lofepramin + fenilalanin doveli su do stvarnog poboljšanja i po Gulick-ovoj i po Kurtzke-ovoj skali. Placebo skupina je pokazala pogoršanje po Kurtzke-ovoj skali, i malo poboljšanje na Gulick-ovoj skali. Rezultati su sumirani u tablici 1.
Tablica 1. Rezultati ispitivanja po Kurtzke-ovoj skali onesposobljenosti i Gulick-ovoj skali simptoma. Za razliku od bazične vrijednosti, znak + znači poboljšanje, a znak - pogoršanje. U razlici između dvije skupine, znak + znači da je aktivno liječenje s lofepraminom i fenilalaninom bilo bolje od placeba. U svakoj je skupini bilo 69 bolesnika.
[image]
Tri posebno iznenađujuća i izrazita nalaza proizašla su iz rezultata dobivenih s Gulick-ovom skalom. Prvo, učinak je bio vrlo brz: pokazana je jasna razlika između aktivne i placebo skupine tijekom dva tjedna, koja je dosegla vrhunac nakon četiri tjedna i zatim ostala stabilna u daljnjih pet mjeseci ispitivanja. Drugo, poboljšanje je uočeno kroz sve pod-skale Gulick-ove skale (sve zajedno 20,5% od bazične vrijednosti, 15% muskuloskeletne, 27% pražnjenja, 31% emocija, 23% senzorne, 27% glave i 21% mučnine): to su veliki i važni učinci koji imaju glavni utjecaj na kvalitetu života bolesnika. Treće, učinak na mučninu bio je posebice važan bolesnicima, budući da je bio brz, znatan i različit od interferona koji često u početku pojačavaju mučninu. Bolesnici s MS dosljedno izjavljuju da je mučnina jedini najvažniji simptom koji utječe na kvalitetu njihovog života (JD Fisk et al. The impact of fatigue on patienets with multiple sclerosis. Canadian Journal of Neurological Science 1994;21: 9-14). Ranije smo opisali učinak na mučninu u nekoliko bolesnika s MS (PCT/GB95/02361) ali na to nismo obratili posebnu pažnju, niti smo u patentnim zahtjevima naveli liječenje mučnine, niti smo očekivali da ćemo uočiti tako velik, dosljedan i statistički značajan učinak na ovaj važan simptom kojim se teško upravlja.
Anegdotni dokaz koji ukazuje na to da su noradrenalinski prekursori i noradrenergički lijekovi poput lofopramina i dezipramina posebno učinkoviti te novi i neočekivani rezultati kliničkih ispitivanja koji jasno dokazuju učinkovitost i pokazuju da je učinak na mučninu vrlo važan i učinak na simptome iznenađujuće brz i učinkovit za sve skupine simptoma, doveo je do toga da proširimo svoje ideje i nove primjene tih ideja. Konkretno, kombinacija noradrenalinskih prekursora, fenilalanima i tirozina, zajedno s lijekom koji ili posjeduje svoj vlastiti učinak ili komponenta njegova učinka odgovorna za inhibiciju ponovnog uzimanja noradrenalina, pokazala se sada vrlo vrijednom za liječenje mučnine u bilo kojem obliku, u upravljanju rehabilitacijom nakon moždanog udara, u liječenju stresa u bilo kojem obliku i u liječenju fibromijalgije i sličnih oboljenja kao što je sindrom iritabilnih crijeva.
Mi sada možemo, kao rezultat ovih potpuno novih nalaza kliničkih ispitivanja, izvesti zaključke o mehanizmima djelovanja koji vode do ovih novih primjena. Prvo, očito je da je primijenjeni sistem ovisan o noradrenalinu i u puno manjoj mjeri o serotoninu: veći učinak noradrenergičkih u odnosu na serotoninske lijekove i veći učinak fenilalanina u odnosu na triptofan ukazuje na tu činjenicu. Drugo, mehanizam je izrazio brz, prebrz da bi uključivao neku veću regeneraciju živaca za koju su vjerojatnije potrebni mjeseci ili godine da bi se dogodila: mehanizam, dakle, vjerojatnije uključuje promjene funkcije postojećih neuronskih sustava u mozgu i moždini kralježnice. Treće, široki raspon sustava s poboljšanjem izazvanim liječenjem uključuje živčane sustave koji opskrbljuju glavu i vrat, mišiće skeleta, osjetilne sustave i autonomni živčani sustav te više kortikalne funkcije: živčane stanice uključene u terapeutksi učinak moraju, dakle, biti u interakciji sa skoro svim dijelovima mozga i kralježnične moždine.
Koji bi dijelovi središnjeg živčanog sustava mogli ispuniti kriterije potrebne da bi se objasnili učinci lofopramina i fenilalanina? Postoje dva usko povezana sustava koji se potpuno uklapaju u naše potpuno nova i neočekivana opažanja. To su Locus Coeruleus (LC) i lateralni tegmentum (LT) (RY Moore i FE Bloom, Central catecholamine neurom systems: anatomy and physiology of the norepinephrine and epinephrine systems. Annual Review of Neuroscience 1979; 2: 113-168. BH Smith i WH Sweet, Monoaminergic regulation of centran nervous system function: I. Noradrenergic systems. neurosurgery 1978; 3: 109-119).
LT i LC su jedinstveni sustavi. Oba su sustava ovisna o noradrenalinu (NA, također poznatom i kao norepinefrin) kao njihovom osnovnom neurotransmiteru. LC je neuronska jezgra koja se nalazi u retikularnoj formaciji mozga. LT je difuzniji sustav koji uključuje veliki broj jezgri kao što je stražnja motorna jezgra, nucleus tractus solitarius i pripadajući tegmentum te sami lateralni tegmentum. Živčana vlakna u LC putuju kroz gotovo cijeli središnji živčani sustav, uključujući kralježničnu moždinu, moždano deblo, mali mozak, talamus, hipotalamus, bazalni telencefalon i cijelu koru. Neuroni LT nisu toliko široko raspodijeljeni ali čak i tako idu u moždinu kralježnice, moždano deblo, hipotalamus i bazalni telencefalon.
Stvarna se posebnost ovih sistema zapravo odnosi na (a) njihovu iznenađujuće čestu razgranatost, tako da jedna živčana stanica LT ili LC može imati aksone koji se spajaju s milijunima drugih živčanih stanica, (b) različite završetke “grana” pojedine živčane stanice tko da jedna “grana” može ići u mali mozak, na primjer, dok druga ide u koru, (c) ne postojanje jedinstvenih ciljeva sinapsi na njihovim krajevima, tako da svaka živčana stanica čini difuzni kontakt s milijunima drugih stanica i (d) na njihovo otpuštanje noradrenalina s mjesta duž svih “grana” aksona, a ne samo sa sinaptičkih krajeva. Smith i Sweet slikovito su izjavili “jedan akson može premošćivati nekoliko regija mozga, ne čineći nikakve specifične sinaptičke veze u bilo kojoj regiji, već sprejajući transmiter (noradrenalin) preko nekoliko područja”.
Aksoni sustava LT i LC vrlo su široko rasprostranjeni, čineći kontakte s motoričkim živčanim sustavom, senzornim živčanim sustavom, sustavima za osjet boli i autonomnim sustavima kao što su oni koji reguliraju kardiovaskularne i respiratorne funkcije, funkcije mokraćnog mjehura i crijeva, reproduktivne funkcije i odgovore na stres.
Jasno je, dakle, da su sustavi LT i LC primarno noradrenergički sustavi koji su sposobni utjecati gotovo sve dijelove ostatka živčanog sustava simultano. Stoga su oni vrlo jaki kandidati za brzo i potpuno opće oslobađanje simptoma omogućeno kao odgovor na lofepramin i fenilalanin u ispitivanju MS koje smo upravo završili.
Jedno od vrlo dobro poznatih opažanja, koje je teško objasniti, u MS je da simptomi opaženi kod bolesnika često slabo koreliraju s preciznom pozicijom lezija u centralnom živčanom sustavu snimljenom postupkom magnetne rezonancije. Neki od simptoma mogu direktno biti povezani s lezijama, ali mnoge od općenitijih simptoma, a posebice autonomne simptomi i mučninu, teško je precizno povezati sa specifičnim mjestima oštećenja. Ta je situacija slična onoj uočenoj u velikom broju drugih oboljenja centralnog živčanog sustava (CNS). U moždanom udaru, ozljedi glave ili bilo kojem obliku specifično lokaliziranog oštećenja mozga, davno je prepoznato da postoje dva sindroma: drugi je puno općenitiji i uključuje široku lepezu promijenjenih funkcija živaca i vrlo često uključuje značajnu subjektivnu mučninu (JL Ingles dt al, Fatigue after stroke, Archives opf Physical Medicine and Rehabilitation 1999; 80: 173-177. MG Boyeson et al. Sparing of motor function after cortical injury. Archives of Neurology 1994; 51: 405-413. DM Feeney et al, Noradrenergic pharmacotherapy, intracerebral infusion and adrenal transplantation promote functional recovery after cortical damage. Journal of Neural Transplantation and Plasticity 1993; 4: 199-213). Ti sindromi su na mnogo načina slični onima koji se javljaju kao odgovor na produženi i nekontrolirani stres, a također i na više misteriozan sindrom poznat kao kronični sindrom mučnine koji je usko povezan s fibromijalgijom i koji je povezan s velikim brojem drugih patoloških stanja uključujući bolest iritabilnih crijeva, ezogafusni refluks i slična oboljenja (JM Weiss et al, Behavioral depression produced by an uncontrollable stressor: relationship to norepinephrine, dopamine and serotonin levels in various regions of rat brain. Brain Research Reviews 1981; 3: 167-205. DJ Clauw, Fibromyalgia: more than just a musculoskeletal disease. American Family Physician 1995; 52: 843-851).
U svim ovim stanjima počinje se razabirati dokaz da su sustavi LC i LT poremećene funkcije. Razlozi za poremećenu funkciju mogu biti različiti. Budući da se neuroni LC i LT nalaze gotovo posvuda u CNS, lokalno oštećenje bilo kojeg dijal CNS će nedvojbeno oštetiti neke aksone živčanih stanica LT i LC. Ovo oštećenje može zatim dovesti do poremećene funkcije samih LC i LT ili barem poremetiti funkciju ostalih dijelova mozga inerviranih s oštećenim živcima. Na primjer, mnogi neuroni LC imaju “grane” koje idu i do malog mozga i do kore mozga. Moždani udar ili ozljeda, kao i lezija MS koja utječe na mali mozak može dakle promijeniti funkciju kore i obrnuto. Budući da su neuroni LT i LC važan dio odgovora na stres, produženi stres može dovesti do privremene ili stalne ozljede i iscrpljivanja sustava. Virusna infekcija može oštetiti sustave LT i LC neposredno i to, zajedno s kroničnim stresom, može biti povezano s nekim sindromima mučnine i fibromijalgije.
Mi smatramo da lofepramin i fenilalanin djeluju na način da aktiviraju sustave LC i LT. To objašnjava učinke na mučninu i na čitavi raspon simptoma u MS, uključujući motoričke, senzorne, autonomne i više funkcije mozga. Aktivacijom sustava LT i LC također se može objasniti oslobađanje od svih vrsta boli, budući da su noradrenergički sustavi LT i LC posebice uključeni u regulaciju kronične boli (npr. CJ Glynn et al, Role of spinal noradrenergic system in transmission of pain in patients with spinal cord injury, Lancet 1986; ii: 1249-51. SVR Reddy et al. Spinal cord pharmacology of adrenergic agonist-mediated antinociception. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1980; 213: 525-533). Taj mehanizam daje naslutiti da će liječenje također biti učinkovito za kronični stres, kroničnu mučninu, fibromijalgiju i slična oboljenja, za sindrom iritabilnih crijeva i u oslobađanju od općenite mučnine i neuroloških simptoma koji su opaženi ne samo u MS nego i u gotovo svim oboljenjima koja uključuju bilo koji oblik oštećenja mozga ili kralježnice.
Povijest slučaja br 1.
Primjer korištenja našeg izuma bila je žena stara 41 godinu koja je bila onesposobljena od prilike 12 godina sindromom kronične mučnine povezanim s fibromijalgijom i sindromom iritabilnih crijeva. Do svoje 29 godine ona je bila relativno normalna žena, udata, s dvoje djece. No, zatim je doživjela nešto što je izgledalo kao srednje jaku gripu. Umjesto uobičajenog brzog oporavka, ona je postala depresivna, s mučninama i nesposobna obavljati svoj normalni posao sa skraćenim radnim vremenom te nesposobna brinuti se za djecu na uobičajen način. Sve joj je postao teret i mogla je podnijeti samo kratka razdoblja aktivnosti prije nego se morala odmoriti. Također je razvila mnogostruke boli unutar cijelog tijela, karakteristične za fibromijalgiju te iritabilna crijeva u kojem su se izmjenjivali grčevi sa zatvorom. Tijekom godine ona je podvrgnuta gotovo svim raspoloživim terapijama, uključujući i mnoge vrste nesteroidnih lijekova protiv upale, antidepresive koji inhibiraju unos triciklika i serotonina te one koji inhibiraju unos noradrenalina, a čak i steroide. Neke od ovih terapija dovele su do prolaznih pozitivnih učinaka, ali oni nisu bili nikad trajni. Zatim je podvrgnuta mješovitoj terapiji s lofepraminom, 70 mg bd i L-fenilalaninom, 500 mg bd. Tijekom razdoblja od dva do tri tjedna ona je iskusila značajno poboljšanje mučnine, fibromijalgije i svojih iritabilnih crijeva. Ona i njezina obitelj očekivali su nestanak tih učinaka, ali umjesto toga oni su opstajali. Nakon šest mjeseci ona se zaista oporavila i vratila u normalan život.
Posljedice su važne za moždani udar i ozljedu mozga koji su ostali nepopravljivo otporni na razvoj farmakoloških intervencija. Mnoga nedavna ispitivanja širokog raspona agenasa nije uspjela promijeniti rezultat moždanog udara ili ozljede mozga. No, postoje studije na životinjama koje su ohrabrujuće u tom smislu. Ukratko, eksperimentalni moždani udar povezan je s inhibicijom funkcije LC i općenitije, s gubitkom motornih funkcija koje su, čini se, uzrokovane nefunkcionalnim noradrenergičkim sustavom (Boyeson et al i Freeney et al, iznad).
Terapija s noradrenalinom dovodi do oporavka takvih lezija u životinja i postoji preliminarni dokaz da bi mogla imati dobre učinke u ljudi (Freeney et al i Boyeson et al, iznad i također DM Freeney, From laboratory to clinic: noradrenergic enhancement of physical therapy for stroke or trauma patients. Brain Plasticity: Advances in infusions facilitate recovery after sensorimotor cortex injury, Brain Research Bulletin 1992; 29: 435-439. MG Boyeson & DM Freeney, Intraventricular norepinephrine facilitates motor recovery following sensorimotor cortex injury. Pharmacology Biochemistry and Behavior 1990; 35: 497-501). Od posebnog je interesa dezipramin koje je metabolit lofepramina, i koji može pojačati funkciju LC i oporaviti motoričku funkciju nakon dobivanja lezija u mozgu: za razliku od njega, lijekovi koji djeluju na serotoninski sustav imaju puno manje učinke. (MG Boyeson & RL Harmon, Effects of trazodone and dezipramine on motor recovery in brain-injured rats. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation 1993; 72: 286-293. RJ Valentino et al, Antidepressant actions on brain noradrenergic neurons. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1990; 253: 833-840. MG Boyeson et al. Comparative effects of fluxetine, amitriptyline and serotoin on functonal notor recovery after sensorimotor cortex injury. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation 1994; 73: 76-83).
Ti učinci samih noradrenergičkih spojeva važni su ali relativno skromni. Naš koncept kombiniranja noradrenergičkih lijekova kao što je lofepramin ili dezipramin, zajedno s noradrenalinskim prekursorom kao što je fenilalanin ili tirozin, mnogo je učinkovitiji. To je iznenađujuće jer su mnogi ljudi pokušali pojačati sintezu noradrenalina dajući prekursore fenilalanin ili tirozin, ali bezuspješno. Mnoge su studije pokazale da u normalnih ljudi i životinja davanje fenilalanina ili tirozina ima mali ili nikakav učinak na sintezu noradrenalina (JD Milner i RJ Wurtman, Catecholamine synthesis: physiological coupling to precursor supply. Biochemical Pharmacology 1986; 35: 875-881). Kao što pokazuje rad Milnera i Wurtmana, za to postoji vrlo dobar razlog: krajnji produkt reakcije, noradrenalin, povratnom spregom snažno inhibira aktivnost tirozin-hidrolaze, ključnog enzima koji određuje količinu sintetiziranog noradrenalina. Kao rezultat, pod normalnim okolnostima dodani fenilalanin ili tirozin neće značajno utjecati na produkciju noradrenalina. No, situacija se mijenja kada su noradrenergički sustavi aktivirani ili pod stresom. Pod tim okolnostima tirozin-hidrolaza postaje fosforilirana i otporna na inhibiciju povratnom spregom noradrenalinom. Kao rezultat, u toj situaciji davanje fenilalanina ili tirozina zaista aktivira sintezu noradrenalina (Milner i Wurtman). Mi predlažemo da je to objašnjenje za jaku interakciju koju smo primijetili između lofepramina i fenilalanina. U MS, noradrenergički sustavi LC i LT aktivirani su i pod stresom su, što dovodi do gubitka kontrole sinteze noradrenalina povratnom spregom. Kao rezultat, fenilalanin može pojačati sintezu noradrenalina i imati jaku interakciju s lofepraminom koja inhibira unos otpuštenog noradrenalina i tako aktivira noradrenergičke sustave. Predlažemo da se sličan učinak inhibicije povratne sprege pojavljuje u bilo kojoj situaciji ozljede mozga, virusnih ili drugih infekcije mozga, uključujući i bakterijske i infekcije prionima, ili kroničnog stresa i to će, kao rezultat kombinacije prekursora noradrenalina i noradrenergičkog lijeka biti korisno za liječenje mučnine ili bilo koje vrste mučnine nakon moždanog udara, ozljede mozga, migrene, MS, viralne ili druge infekcije i kroničnog stresa. Mi također sugeriramo da će kombinacija prekursora noradrenalina i noradrenergičkog lijeka znatno povisiti broj i jačinu oporavka od moždanog udara i drugih oštećenja mozga.
Povijest slučaja br 2.
Ovo je primjer liječenja 65 godina starog čovjeka koji je očigledno zdrav doživio mali moždani udar koji je privremeno doveo do nekog gubitka funkcije u njegovoj lijevoj ruci i lijevo. Glavni dio nedostatka oporavio se unutar nekoliko dana, a unutar oko šest mjeseci više nije bilo nikakvih vidljivih rezidualnih specifičnih senzorimotornih problema, osim male slabosti lijeve ruke. No, nekoliko mjeseci nakon početnog moždanog udara, čovjek je postao jako depresivan i osjećao je mučninu, stanje koje ranije nije iskusio. Bilo mu je teško skupiti energiju da bilo što radi. Također je osjetio klasične znakove depresije s nerealno pesimističnim pogledom na utjecaj moždanog udara na njegov budući život, nesposobnost ta se zainteresira za stvari koje su ranije bile glavni dio njegovog života, jaki osjećaj krivnje što nije provodio dovoljno vremena sa svojom obitelji prije nego što je doživio moždani udar, i ranojutarnje buđenje. Prvo je primao terapije imipramina, zatim fluoksaetina, a zatim lofepramina bez većeg uspjeha. Na kraju je njegovoj dozi od 70 mg db lofepramina dodana 500 mg L-fenilalanina koji je uzimao dva puta dnevno, ujutro i navečer. Unutar jednog tjedna počeo se osjećati bolje i unutar četiri tjedna djelovao je jako oporavljeno. Vratila mu se energija, uživao je sa svojom obitelji i jako mu se popravio pogled na perspektivu njegove budućnosti. Kod ovog bolesnika sami antidepresivi bili su jasno nedovoljni da ga oslobode bilo depresije bilo njegove mučnine, no dodatak fenilalanina lofepraminu omogućio je rješavanje većine njegovih problema nakon moždanog udara.
[image]
Ovaj jedinstveni mehanizam zatim aktivira sisteme LC i LT u mozgu, posebice kada postoji potreba za aktivacijom, kao što je pokazano otklanjanjem inhibicije sinteze noradrenalina povratnom spregom. Suprotno tome, u normalnoj situaciji, kada je inhibicija povratnom spregom potpuno funkcionalna, ova kombinacija neće prouzročiti suprotne učinke, jer u tom slučaju fenilalanin ili tirozin neće moći pojačati sintezu noradrenalina. Zbog nemogućnosti razumijevanja ovog jedinstvenog mehanizma, unatoč tome što je bilo predloženo da se fenilalanin i tirozin mogu koristiti kao terapija za depresiju, nikada nije bilo predloženo da bi se fenilalanin ili tirozin trebali specifično kombinirati s lijekovima koji imaju specifične učinke na unos noradrenalina kao što je lofepramin, dezipramin i reboksetin. Takve kombinacije bit će posebno učinkovite u liječenju depresije, pogotovo kada je depresija povezana s kroničnim stresom i nenormalnom funkcijom sustava LC i LT.
Lijekovi koji su najučinkovitiji u kombinaciji su oni koji imaju veliki učinak na ponovni unos noradrenalina na krajevima živaca i koji istovremeno imaju mali učinak ili mnogo manji učinak na ponovni unos serotonina. To može biti pokazano studijama djelovanja lijekova na sisteme kao što su sinaptosomi mozga štakora (C Bolden-Watson i E. Richelson, Blockade by newly developed antidepressants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes. Life Sciences 1993; 52: 1023-1029. C Sanchez i J Hyttel, Comparison of the effects of antidepressants and their matabolites on reuptake of biogenic amines and on receptor binding. Cellular and Molecular Neurobiology 1999; 19: 467-489). Najučinkovitiji spojevi će imati veliki učinak na noradrenalin koji je istovremeno barem deset puta veći nego njihov učinak na serotonin. Lijekovi koji ulaze u tu skupinu uključuju lofepramin, dezipramin (također poznat kao dezmetilimipramin), nortiptilin, tomoksetin, maprotilin, oksaprotilin, levoprotilin, viloksazin i reboksetin. Druga skupina koja će imati učinke ali koja će biti manje aktivna u selektivnoj aktivaciji sustava LC i LT su lijekovi koji imaju kombiniranu akciju na ponovni unos noradrenalina i serotonina ili na ponovni unos noradrenalina i dopamina. Ti lijekovi uključuju venlafaksin, duloksetin, buproprion i milnacipran.
Ključni prekursori koji će biti učinkoviti na način koji je prikladan stanju noradrenergičkih sustava su aminokiseline koje se nalaze na putu sinteze noradrenalina i koje se nalaze prije tirozin-hidrolaze koja je limitirajući korak regulacije. To znači L-fenilalanin i L-tirozin. Forme D ovih aminokiselina mogu također imati neku aktivnost budući da postoje neki dokazi odnedavno da one mogu biti pretvorene u L-forme koje su specifični prekursori noradrenalina enzimima koji se nalaze u mozgu.
Noradrenergički lijek i prekursor mogu biti formulirani zajedno u istom obliku doze ili mogu biti nazočni u zasebnim oblicima doze, ali u istom pakiranju koristeći postupak poznat stručnjacima tog područja. Forme doze mogu uključivati tablete, tvrde ili mekane želatinozne kapsule, tekućine, gelove, kreme, supozitorije, pesare i parentalne formulacije.
Budući da postoji odnedavno dokaz da mnogi ljudi koji boluju od kronične depresije, kronične mučnine ili kroničnog stresa, ili s oštećenjem mozga bilo koje vrste mogu imati neprikladne razine esencijalnih nutrijenata, kombinacije se također mogu formulirati s prikladnim esencijalnim nutrijentima. Nutrijenti koji su od posebne važnosti za funkciju mozga uključuju fonu kiselinu, vitamin B12, vitamin B6 i tetrahidrobiopterin te srodne spojeve.
Primjeri
1. Tablete ili kapsule koje sadrže 50-100 mg lofepramina zajedno sa 100 mg do 1000 mg fenilalanina, uzimaju se jednom do četiri puta dnevno.
2. Kao i (1) ali u kojima se lofepramin i fenilalanin nalaze u odvojenim oblicima doze.
3. Tablete ili kapsule koje sadrže 50-100 mg dezipramina zajedno sa 100 mg do 1000 mg fenilalanina, uzimaju se jednom do četiri puta dnevno.
4. Kao i (3) ali u kojima se dezipremin i fenilalanin nalaze u odvojenim oblicima doze.
5. Tablete ili kapsule koje sadrže 2-5 mg reboksetina, zajedno sa 100 mg do 1000 mg fenilalanina, uzimaju se jednom do četiri puta dnevno.
6. Kao i (5) ali u kojima se reboksetin i fenilalanin nalaze u odvojenim oblicima doze.
7-12. Kao 1-6 ali u kojima je aminokiselina tirozin umjesto fenilalanina.
13. Kao 1-12 ali u kojima je noradrenergički lijek bilo koji drugi inhibitor isključivo noradrenalinskog ponovnog unosa
14. Kao 1-12 ali u kojima je lijek spoj koji inhibira ponovni unos i noradrenalina i serotonina kao što je venlafaksin ili milnacipram.
Bit će poželjno da se formulacije i terapija koji se koriste prema ovom izumu za ublažavanje ovdje opisanih stanja neovisno o prisutnosti multiple skleroze. No, oni se primarno koriste za liječenje bolesnika koji boluju od ovih stanja bez prisustva multiple skleroze.
Claims (15)
1. Korištenje selektivnog inhibitora ponovnog unosa noradrenalina naznačen time da je kombiniran bilo fenilalaninom ili tirozinom u istom obliku doze ili istim pakiranjem u pripravku lijeka za liječenje mučnine povezane sa sindromom kronične mučnine, ozljedom mozga ili moždanim udarom, stresom, fibromijalgijom i sindromom iritabilnih crijeva.
2. Korištenje prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se liječi mučnina u bilo kojem obliku.
3. Korištenje prema patentnom zahtjevu 2, naznačen time da je mučnina izazvana sindromom kronične mučnine ili fibromijalgije ili infekcije mozga bilo kojim agensom, uključujući viruse, prione ili bakterije.
4. Korištenje prema patentnom zahtjevu 2, naznačen time da je mučnina izazvana ozljedom mozga ili traumom bilo koje vrste ili moždanim udarom bilo koje vrste.
5. Korištenje prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se koristi za oporavak normalne funkcije mozga nakon ozljede mozga ili moždanog udara.
6. Korištenje prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se koristi za liječenje patoloških stanja povezanih s kroničnom mučninom ili fibromijalgijom, i posebice za liječenje sindroma iritabilnih crijeva.
7. Korištenje prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se koristi za liječenje kroničnog stresa bilo kojeg uzroka.
8. Korištenje prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se koristi za liječenje depresije, a posebice kronične depresije, ili depresije izazvane ozljedom mozga, infekcijom mozga ili moždanim udarom.
9. Korištenje prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 8, naznačen time da je noradrenalgički lijek izabran između fofepramina, dezipramina ili reboksetina.
10. Korištenje prema patentnom zahtjevu 9, naznačen time da je lijek formuliran tako da sadrži 50 do 100 mg lofepramina ili dezipramina i od 100 do 1000 mg fenilalanina ili tirozina, kao jedinična doza koja se uzima jedan do četiri puta dnevno.
11. Korištenje prema patentnom zahtjevu 9, naznačen time da je lijek formuliran tako da sadrži 2 do 5 mg reboksetina i od 100 do 1000 mg fenilalanina ili tirozina kao jedinična doza koja se uzima jedan do četiri puta dnevno.
12. Korištenje prema patentnim zahtjevima 1 do 8, naznačen time da je selektivni inhibitor kombinirani inhibitor ponovnog unosa i noradrenalina i serotonina, kao što je venlafaksin, duloksetin ili milnacipram, ili inhibitor ponovnog unosa noradrenalina i dopamina, kao što je bupropion.
13. Korištenje prema bilo kojem od patentnih zahtjeva, naznačen time da kombinacija dodatno zadrži druge esencijalne nutrijente, a posebice folnu kiselinu i slične spojeve, vitamin B12, vitamin B6 i tetrahidrobiopterin i slične spojeve.
14. Postupak liječenja bilo kojeg od stanja opisanih u bilo kojem od navedenih patentnih zahtjeva naznačen time da je koristi kombinacija u njima specificiranih sastojaka.
15. Kompozicija za liječenje bilo kojeg stanja naznačenog u patentnom zahtjevu 1, naznačen time da sadrži selektivni inhibitor ponovnog unosa noradrenalina kombiniranog bilo s noradrenalinom ili tirozinom u istom obliku doze ili u istom pakiranju.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9924172A GB2355191A (en) | 1999-10-12 | 1999-10-12 | Combination formulations for fatigue, head injury and strokes |
| PCT/GB2000/003926 WO2001026623A2 (en) | 1999-10-12 | 2000-10-12 | Treatment of fatigue, head injury and stroke |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020309A2 true HRP20020309A2 (en) | 2004-02-29 |
Family
ID=10862624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020309A HRP20020309A2 (en) | 1999-10-12 | 2002-04-10 | Treatment of fatigue, head injury and stroke |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6441038B1 (hr) |
| EP (1) | EP1220689B1 (hr) |
| AU (1) | AU782656B2 (hr) |
| CA (1) | CA2388377C (hr) |
| CZ (1) | CZ20021197A3 (hr) |
| DE (1) | DE60042598D1 (hr) |
| GB (1) | GB2355191A (hr) |
| HR (1) | HRP20020309A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0203470A3 (hr) |
| MX (1) | MXPA02003724A (hr) |
| NO (1) | NO20021716L (hr) |
| NZ (1) | NZ518306A (hr) |
| PL (1) | PL354975A1 (hr) |
| SK (1) | SK4672002A3 (hr) |
| WO (1) | WO2001026623A2 (hr) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE305307T1 (de) | 1999-07-01 | 2005-10-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Reboxetin zur behandlung von migränekopfschmerzen |
| GB0216027D0 (en) | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
| US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
| US6602911B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| US6635675B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-10-21 | Cypress Bioscience, Inc. | Method of treating chronic fatigue syndrome |
| EP1482921A1 (en) * | 2002-02-12 | 2004-12-08 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
| US20030176773A1 (en) * | 2002-03-12 | 2003-09-18 | Gendreau Roger Michael | Methods of assessing the level of a subjective symptom |
| CA2479350A1 (en) * | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Cypress Bioscience, Inc. | Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes |
| EP1499309A4 (en) * | 2002-04-24 | 2008-05-28 | Cypress Bioscience Inc | PREVENTION AND TREATMENT OF FUNCTIONAL SOMATIC DISEASES, INCLUDING STRESS-BASED DISEASES |
| TW200402289A (en) * | 2002-05-17 | 2004-02-16 | Wyeth Corp | Methods of treating gastrointestinary and genitourinary pain disorders |
| KR101072885B1 (ko) * | 2002-05-17 | 2011-10-17 | 듀크 유니버시티 | 비만치료방법 |
| US20050215552A1 (en) * | 2002-05-17 | 2005-09-29 | Gadde Kishore M | Method for treating obesity |
| EP1528920B1 (en) * | 2002-08-12 | 2013-07-24 | Yuuichi Murayama | Suppression of abnormal proliferation of prion proteins with leucine, isoleucine or valine |
| EP1558231A4 (en) * | 2002-10-03 | 2010-09-08 | Cypress Bioscience Inc | DOSAGE CLIMBING AND FRICTIONAL DAILY DOSE OF ANTIDEPRESSANTS TO TREAT NEUROLOGICAL DISORDERS |
| US7704527B2 (en) * | 2002-10-25 | 2010-04-27 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Modified release compositions of milnacipran |
| EP1565182A1 (en) * | 2002-11-19 | 2005-08-24 | Eli Lilly And Company | Treatment of gastrointestinal disorders with duloxetine |
| WO2004062623A2 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating functional bowel disorders |
| DE602004005814T2 (de) * | 2003-01-13 | 2008-01-10 | Dynogen Pharmaceuticals Inc., Waltham | Verfahren zur behandlung von übelkeit, erbrechen, würgereiz oder jede kombination daraus |
| FR2851163B1 (fr) | 2003-02-14 | 2007-04-27 | Utilisation de l'enantiomere dextrogyre du milnacipran pour la preparation d'un medicament | |
| ES2310715T3 (es) | 2003-02-14 | 2009-01-16 | Pierre Fabre Medicament | Uso del enantiomero (1s,2r) del milnacipran para la preparacion de un medicamento. |
| EP1539181B1 (en) | 2003-04-04 | 2007-06-27 | Dynogen Pharmaceuticals Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
| PT2316456T (pt) | 2003-04-29 | 2017-09-05 | Orexigen Therapeutics Inc | Composições para afetar a perda de peso compreendendo naltrexona e bupropion |
| WO2004105690A2 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy |
| GB0313630D0 (en) * | 2003-06-12 | 2003-07-16 | Wwk Trust The | Compositions for the enhanced treatment of depression |
| US7442372B2 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-28 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Delivery of therapeutic compounds to the brain and other tissues |
| DK1708690T3 (en) | 2003-11-17 | 2016-11-07 | Biomarin Pharm Inc | TREATMENT OF PHENYLKETONURI WITH BH4 |
| CA2553207A1 (en) | 2004-01-13 | 2005-08-04 | Kishore M. Gadde | Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug for affecting weight loss |
| US7713959B2 (en) * | 2004-01-13 | 2010-05-11 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain |
| US20060160750A1 (en) * | 2004-01-13 | 2006-07-20 | Krishnan K R R | Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug and methods of using the same for affecting weight loss |
| US20060100205A1 (en) * | 2004-04-21 | 2006-05-11 | Eckard Weber | Compositions for affecting weight loss |
| US20060058293A1 (en) * | 2004-08-03 | 2006-03-16 | Eckard Weber | Combination of bupropion and a second compound for affecting weight loss |
| US20080261955A1 (en) * | 2004-10-01 | 2008-10-23 | Timothy Dinan | Use of Pharmaceutical Compositions of Lofepramine for the Treatment of Adhd, Cfs, Fm and Depression |
| US8003126B2 (en) | 2004-11-17 | 2011-08-23 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Stable tablet formulation |
| AU2005313940A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension of the newborn |
| US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
| US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
| JP5180092B2 (ja) | 2005-11-22 | 2013-04-10 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | インスリン感受性を増すための組成物および方法 |
| WO2007089318A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-08-09 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for reducing food cravings |
| US20070179168A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-08-02 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods of treating anxiety disorders |
| JP2009518415A (ja) * | 2005-12-05 | 2009-05-07 | バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 疾患の処置のための方法および組成物 |
| US20090306050A1 (en) * | 2006-02-03 | 2009-12-10 | Timothy Dinan | Treatment and prevention of depression with pain, depression secondary to pain, and of neuropathic pain |
| US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
| WO2008033299A2 (en) | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Adolor Corporation | Use of n-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function |
| WO2008042773A2 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Pdxrx, Inc. | Unitary pharmaceutical composition, method, and kit for the treatment or prevention of metabolic or endocrine disorders |
| CN101588795A (zh) | 2006-11-09 | 2009-11-25 | 奥雷西根治疗公司 | 包含中间快速溶解层的分层药物制剂 |
| AU2007319472B2 (en) | 2006-11-09 | 2013-01-17 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods Of Administering Weight Loss Medications |
| WO2008089148A1 (en) * | 2007-01-12 | 2008-07-24 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Method of treating a metabolic or neuropsychiatry disorder with a bh4 derivative prodrug |
| DK2139485T3 (da) | 2007-04-11 | 2013-01-21 | Biomarin Pharm Inc | Fremgangsmåder til admistration af tetrahydrobiopterin, associerede sammensætninger, og fremgangsmåder til måling |
| HUE063526T2 (hu) | 2007-05-01 | 2024-01-28 | Concert Pharmaceuticals Ind Inc | Morfinvegyületek |
| MX2010012909A (es) | 2008-05-30 | 2011-02-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Metodos para tratamiento de condiciones de grasa visceral. |
| US20100069389A1 (en) * | 2008-09-06 | 2010-03-18 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel forms of reboxetine |
| HUE028956T2 (en) * | 2008-10-30 | 2017-01-30 | Concert Pharmaceuticals Inc | A combination of morphine compounds and an antidepressant for the treatment of pseudobulbar effects |
| US8865937B2 (en) | 2009-11-06 | 2014-10-21 | Mahendra G. Dedhiya | Crystalline forms of (1S,2R)-2-(amino methyl)-N,N-diethyl-1-phenyl cyclopropane carboxamide |
| EP3659604A1 (en) | 2010-01-11 | 2020-06-03 | Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
| WO2012059933A1 (en) | 2010-11-03 | 2012-05-10 | Arch Pharmalabs Limited | A new process for preparing optically pure milnacipran and its pharmaceutically acceptable salts. |
| EP2723448B1 (en) * | 2011-06-24 | 2017-04-12 | K-Pax Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the treatment of chronic fatigue |
| US9216178B2 (en) | 2011-11-02 | 2015-12-22 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dry blend formulation of tetrahydrobiopterin |
| RU2493839C1 (ru) * | 2012-02-28 | 2013-09-27 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека | Способ лечения синдрома хронической усталости |
| HUE049859T2 (hu) | 2012-06-06 | 2020-10-28 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Készítmény magas kardiovaszkuláris kockázatnak kitett páciensekben túlsúly és elhízás kezelésére szolgáló eljárásban történõ alkalmazásra |
| US20190381056A1 (en) | 2018-06-17 | 2019-12-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Compositions for delivery of reboxetine |
| US20200147093A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-05-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia |
| US11020402B2 (en) | 2018-10-15 | 2021-06-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat narcolepsy |
| US20200237875A1 (en) * | 2019-01-30 | 2020-07-30 | Synlev Pharmaceuticals Corporation | Formulations and methods for treatment of fibromyalgia and related myofascial pain disorders |
| US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4431670A (en) * | 1980-12-19 | 1984-02-14 | Bernardo Heller | D-Phenylalanine treatment |
| US4843071A (en) * | 1986-12-05 | 1989-06-27 | Serotonin Industries Of Charleston | Method and composition for treating obesity, drug abuse, and narcolepsy |
| AU710339B2 (en) * | 1994-10-05 | 1999-09-16 | Amarin Neuroscience Limited | Treatment of multiple sclerosis (ms) and other demyelinating conditions using lofepramine in combination with l-phenylalanine, tyrosine or tryptophan and possibly a vitamin b12 compound |
| GB2297868B (en) | 1995-02-07 | 1999-04-28 | Nokia Mobile Phones Ltd | A shielding device |
| JP3128609B2 (ja) | 1996-02-01 | 2001-01-29 | 株式会社小糸製作所 | 車輌用灯具の照射方向制御装置 |
| ES2184111T3 (es) * | 1996-07-05 | 2003-04-01 | Wwk Trust | Composiciones para el tratamiento de neuropatias perifericas que contienen antidepresivos y/o inhibidores de la monoaminoxidasa y/o vitamina b12 y/o precursores o inductores de un neurotransmisor. |
| US5765240A (en) * | 1996-07-31 | 1998-06-16 | L&P Property Management Co. | Spring bedding product collapsible in the transverse direction, and method of making it |
| GB9617990D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Scotia Holdings Plc | Treatment of pain |
| GB9618341D0 (en) * | 1996-09-03 | 1996-10-16 | Scotia Holdings Plc | Method of treatment |
-
1999
- 1999-10-12 GB GB9924172A patent/GB2355191A/en not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-12 CA CA2388377A patent/CA2388377C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-12 MX MXPA02003724A patent/MXPA02003724A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-12 EP EP00969670A patent/EP1220689B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-12 SK SK467-2002A patent/SK4672002A3/sk unknown
- 2000-10-12 AU AU79328/00A patent/AU782656B2/en not_active Ceased
- 2000-10-12 NZ NZ518306A patent/NZ518306A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-10-12 US US09/686,629 patent/US6441038B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-12 DE DE60042598T patent/DE60042598D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-12 PL PL00354975A patent/PL354975A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-12 WO PCT/GB2000/003926 patent/WO2001026623A2/en active IP Right Grant
- 2000-10-12 HU HU0203470A patent/HUP0203470A3/hu unknown
- 2000-10-12 CZ CZ20021197A patent/CZ20021197A3/cs unknown
-
2002
- 2002-04-10 HR HR20020309A patent/HRP20020309A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-04-11 NO NO20021716A patent/NO20021716L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2388377A1 (en) | 2001-04-19 |
| SK4672002A3 (en) | 2002-09-10 |
| WO2001026623A2 (en) | 2001-04-19 |
| AU782656B2 (en) | 2005-08-18 |
| NZ518306A (en) | 2004-04-30 |
| CA2388377C (en) | 2011-02-01 |
| GB9924172D0 (en) | 1999-12-15 |
| DE60042598D1 (de) | 2009-09-03 |
| CZ20021197A3 (cs) | 2002-09-11 |
| WO2001026623A3 (en) | 2001-06-21 |
| MXPA02003724A (es) | 2003-10-14 |
| US6441038B1 (en) | 2002-08-27 |
| EP1220689A2 (en) | 2002-07-10 |
| NO20021716D0 (no) | 2002-04-11 |
| NO20021716L (no) | 2002-06-10 |
| PL354975A1 (en) | 2004-03-22 |
| AU7932800A (en) | 2001-04-23 |
| HUP0203470A3 (en) | 2005-10-28 |
| EP1220689B1 (en) | 2009-07-22 |
| HUP0203470A2 (hu) | 2003-02-28 |
| GB2355191A (en) | 2001-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20020309A2 (en) | Treatment of fatigue, head injury and stroke | |
| US11324733B2 (en) | Methods for improving memory and cognition and for treating memory and cognitive disorders | |
| Engel et al. | Alcohol: mechanisms along the mesolimbic dopamine system | |
| TWI816643B (zh) | 透過腦神經之藥理皮膚活化作用來治療與神經退化性疾病相關之症狀的技術 | |
| DE69931957T2 (de) | Verwendung von sibutramin zur behandlung von von organischen störungen verursachten zns-erkrankungen | |
| JP2008519847A (ja) | 運動障害の治療方法 | |
| JP4562911B2 (ja) | 遅発性ジスキネジア及び他の運動障害の治療方法 | |
| KR101969667B1 (ko) | 정신 의학적 증상의 치료를 위한 ｄ-메타돈 | |
| WO2005118070A1 (en) | Therapy for multiple sclerosis | |
| Jones et al. | Brain damage, behavior, rehabilitation, recovery, and brain plasticity | |
| Zhai et al. | Reducing complement activation during sleep deprivation yields cognitive improvement by dexmedetomidine | |
| Huang et al. | New insights into the roles of oligodendrocytes regulation in ischemic stroke recovery | |
| CA2444269C (en) | Treatment of disorders secondary to organic impairments | |
| AU2002258820A1 (en) | Treatment of disorders secondary to organic impairments | |
| TW448044B (en) | Pharmaceutical composition of selegiline for the treatment of epileptic disorders | |
| Montanini et al. | Psychopharmacologic treatment in relation with electroencephalography | |
| Yadav | Pharmacological Treatment of ADHD | |
| Mukand et al. | Olanzapine for the treatment of hemiballismus: A case report | |
| Fymat | Tourette's syndrome: III. Treatment Portfolio and Prognosis | |
| JP2024505283A (ja) | 遂行機能障害の処置のための併用療法 | |
| STAHL | WILLIAM M. SAUVé | |
| Sussman | Nicotine and Schizophrenia. | |
| Tyagi et al. | EFFECT OF ADJUVANT ANTICHOLINESTERASE THERAPY FOR THE MANAGEMENT OR TREATMENT OF EPILEPSY. | |
| Lochtenberg et al. | Emerging Trends in Drugs, Addictions, and Health |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |