KR101969667B1

KR101969667B1 - 정신 의학적 증상의 치료를 위한 ｄ-메타돈

Info

Publication number: KR101969667B1
Application number: KR1020177036888A
Authority: KR
Inventors: 파올로 엘. 만프레디; 찰스 이. 인투리시
Original assignee: 파올로 엘. 만프레디; 인터리시 찰스 이.
Priority date: 2012-09-27
Filing date: 2013-09-25
Publication date: 2019-04-17
Also published as: US9468611B2; RS57724B1; MX2015006720A; HRP20181481T1; CN105473135A; HK1213797A1; PT2906209T; EP2906209B1; AU2017276189B2; US20140088155A1; SI2906209T1; US20160310450A1; DK2906209T3; WO2014052427A1; HUE039681T2; CA2893238A1; MX367811B; US9855226B2; KR20150085510A; AU2013323645A1

Abstract

본 발명은 NMDA 수용체 및 NE 수용체를 갖는 대상에 상기 대상의 NMDA 수용체 및 NE 수용체에 결합하는 물질을 효과적인 조건하에서 상기 대상에 d-메타돈, d-메타돌, d-알파-아세틸메타돌, l-알파-아세틸메타돌, d-알파-노르메타돌, l-알파-노르메타돌, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는 정신 의학적 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

정신 의학적 증상의 치료를 위한 Ｄ-메타돈{D-METHADONE FOR THE TREATMENT OF PSYCHIATRIC SYMPTOMS}

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2013년 4월 14일 출원된 “d-methadone for the Treatment of Psychiatric Symptoms”이라는 제목의 미국 특허 출원 제 No.13/803,375 및 2012년 9월 27일에 출원된 “d-methadone for the Treatment of Psychiatric Symptoms,”이라는 제목의 미국 특허 출원번호 No. 61/706,178의 출원 이익을 주장하며, 이들의 공지는 본 출원에서 이들 전체를 참고로 인용한다.

기술 분야

본 발명은 정신 의학적 상태 치료 및 정신 의학적 상태의 치료를 위한 화합물에 관한 것이다.

이 부분에서는 기술된 및/또는 이하 청구된 본 발명의 다양한 형태와 관련될 수 있는 기술의 다양한 측면을 독자에게 소개하고자 한다. 이러한 논의는 본 발명의 다양한 측면의 보다 나은 이해를 증진시키기 위해 배경 정보를 독자에게 제공하는데 도움이 될 것으로 생각된다. 따라서, 이러한 설명은 종래 기술로 받아들여선 안되며, 상기 관점에서 판독되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.

많은 심리적 및 정신 의학적 상태(이 중 일부는 심각하고 쇠약해질 수 있는)는 개인에 영향을 미친다. 이러한 상태는 우울증, 불안 장애 및 피로 등을 포함한다. 우울증은 일반적으로 즐거운 활동에서 흥미나 즐거움의 상실 및 자존감 저하를 동반하는 모든 것을 포괄하는 저하 분위기의 에피소드를 특징으로 하는 정신 질환이다. “우울증”이란 용어는 증후군을 나타낼 수도 있지만, 기타 기분 장애 또는 임상적 의의가 없는 저조한 기분 상태로 간주 될 수도 있다. 주요 우울 장애는 임상적 진단 및 비활성 상태인데 반대로 그 사람의 가족, 일 및/또는 학교 생활, 수면 및 식이 습관에 영향을 미쳐서 자해로 이어질 수 있다.

현재, 우울증을 앓고 있는 개인은 종종 항우울제로 치료한다. 우울증 치료는 모노아민 옥시다제(monoamine oxidase) 억제제(MAOIs) 및 삼환계(tricyclic) 항우울제(TCAs)의 발견으로 1950년대에 혁명을 일으켰다. 이는 1980년대 첫 번째 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 출현으로 이어졌다.

많은 항우울제 약물은 궁극적으로 신경 세포 사이의 신호에 대해 신경 전달 물질의 양 및 가용성을 향상시키는 메커니즘을 통해 작동한다. 뇌에서, 메세지는 화학적 시냅스, 세포 사이의 작은 간극을 통해 두 개의 신경 세포 사이에 전달된다. 시냅스 전 세포는 시냅스로 신경 전달 물질(예를 들면, 세로토닌, 노르 에피네프린 등)을 방출한다. 그 다음, 신경 전달 물질은 시냅스 후 세포(즉, 수용세포(recipient cell)) 표면의 수용체에 의해 인식된다. 이러한 과정의 종료 후, 신경 전달 물질의 대부분은 수용체로부터 방출되어 시냅스 전 세포 내로 모노아민 수송체(monoamine transporter)에 의해 흡수된다(재흡수라 불리는 과정). MAOIs, TCAs 및 SSRIs는 이러한 과정에 영향을 미치는 기능을 한다.

이 기술 분야의 당업자에게 공지된 바와 같이, MAOIs는 모노아민 산화 효소군의 활성을 억제하는 화학 물질로서, 모노아민 신경 전달 물질의 파괴를 방지하고 가용성을 증가시킨다. 과거에, MAOIs는 삼환계 항우울제 치료에 내성이 있는 사람들을 위해 처방되었다. 그러나, 잠재적으로 문제가 있는 식이 및 약물 상호 작용으로 인해, MAOIs는 다른 류의 항우울제(예를 들면, 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제 및 삼환계 항우울제)가 실패하는 경우에만 역사적으로 사용되어 왔다.

삼환계 항우울제(TCAs)는 헤테로 고리 화합물로서, 각각 세로토닌 수송체 및 노르에피네프린(NE) 수송체를 차단하여 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs)로서 주로 작용한다. 이는 신경 전달 물질의 시냅스 농도를 상승시켜서 신경 전달 물질이 강화되도록 한다.

최근에, TCAs는 일반적으로 보다 유리한 부작용 측면을 갖는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs)와 같은 새로운 항우울제로 임상에서 널리 대체되었다.

Prozac^®, Zoloft^® 및 Paxil^®과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs)는 시냅스 전 세포 내로 세로토닌의 재흡수를 억제하여 신경 전달 물질인 세로토닌의 세포외 농도를 증가시키는 부류의 화합물로서, 시냅스 후 수용기에 결합가능한 시냅스 간극 내 세로토닌 농도를 증가시킨다. 결과적으로, 세로토닌은 평소보다 오래 시냅스 간극에 머무르고, 수용 세포의 수용체를 반복적으로 자극할 수 있다.

MAOIs, TCAs 및 SSRIs 이외에도, 추가적 항우울제가 개발되었다. 그러나, 1980년대 SSRIs의 출현 이후, 새로운 약물은 모노아민 내 시냅스 농도를 증가시킴으로써 주요 생화학적 효과 증가시키는 “미투(me too)”약물이 대다수였다.

일반적으로, MAOIs, TCAs 및 SSRIs 와 같은 약물은 충분한 효과를 얻는데 수주가 걸린다. 예를 들면, 높은 세로토닌 농도(SSRIs와 같은 일부 항우울제 효과로 인해)는 시냅스 후 수용체를 활성화시킬 뿐만 아니라 세포에 대해 피드백 센서로서 기능하여 시냅스 전 자기수용체도 활성화시킨다. 자기 수용체의 활성화(세로토닌 등의 작용제로서)는 세로토닌 생산의 감소를 유발한다. 세로토닌 결핍의 결과는 한동안 지속되지만, 신체는 점차 자기수용체의 민감도를 낮춤으로써 이러한 상황에 적응한다.

뇌조직의 이런 느린 신경 생리적 적응에는 항우울제 효과가 충분히 발현되는데 일반적으로 수 주의 지속적인 SSRIs 사용이 필요한 이유이며, 증가된 불안은 첫 며칠 또는 몇 주 내 흔한 부작용인 이유이다.

불행하게도, 이러한 지연 시간 동안 환자는 우울증 증상으로 고통이 계속된다. 사실, 기존의 항우울제의 작용 발현의 지연 기간 (몇 주까지)는 특히, 항우울 치료를 시작한 후 첫날 환자 개인 및 직업 생활에 해가 되었을 뿐만 아니라 자해의 위험을 초래하였다. 또한, 모든 환자에게 시냅스 내 모노아민(세로토닌과 같은)의 농도를 증가시키는 약물로 반응하진 않는다.

(비특허문헌 1) Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, Krystal JH. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry. 2000;47:351-354
(비특허문헌 2) Zarate, CA Jr, Singh JB et al., Randomized Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Major Depression. Arch Gen Psy 2006; 63: 856-864

발명의 개요

본 발명의 특정 실시적인 측면은 이하 설명되어 있다. 그러나, 이들 측면은 단지 독자에게 본 발명에서 취할 수 있는 특정 형태의 간략한 요약을 제공하도록 제시되며, 이러한 측면이 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야한다. 실제로, 본 발명은 이하에 명시적으로 제시되지 않은 각종 측면을 포함할 수있다.

상술한 바와 같이, 현재 우울증 약물에는 몇 가지 문제점이 있다(예를 들면, 약물의 충분한 효과를 달성하기 위한 장기간 복용). 또한, 사용가능한 항우울제는 비교적 높은 비율의 우울증 환자에게 비효율적이다. 게다가 몇몇 정신 증상, 우울증에 더하여, 불안 장애, 피로, 다양한 물질의 금단과 관련된 심리적 증상은 불안 완화제, 신경 완화제, 항우울제, 기분 안정제를 포함하는 사용가능한 정신과 약물에 의해 부적절하게 치료된다. 그리고, 약물이 개발되어 우울증과 같은 질환 치료에 사용됨에도 불구하고, 모든 환자가 시냅스 내 모노아민의 농도를 증가시키는 약물에 반응하지는 않는다.

상기 언급한 문제점의 관점에서, 약리학적 전략은 (1) 항우울제 효과의 신속한 발현(몇 시간 또는 며칠 이내) (2) 공중 보건에 큰 효과가 있고, 유지되며, (3)난치 환자에게 사용가능한 치료 효과를 나타내는 것이다.

본 발명의 다양한 측면은 본 발명자에 의한 발견된 이러한 환자들이 NMDA 수용체 길항제(N-methyl-D-aspartate 수용체 결합 물질), 또는 NE 재흡수의 억제와 함께 NMDA 수용체 길항과 결합하여, 단독 또는 표준 치료와 함께 d-메타돈 같은 약물에 반응할 수 있다는 것에 기초한다. 이전에, 당업자는 중독적인 오피오이드 약물로서(따라서, d-메타돈) 메티돈의 의미를 포함하여(제한되지 않음), 많은 이유로 정신 상태의 치료를 위한 후보 화합물이 될 d-메타돈과 같은 NMDA 수용체 길항제를 고려하지 않았다. 또한, 실질적인 오피오이드 활성 부족과 결합된 d-메타돈의 NMDA 활성에 대한 이해의 부족은 Inturrisi에 나타낸 바와 같다[Gorman, A.L., Elliott, K.J. and Inturrisi, C.E., The d- and l- isomers of methadone bind to the non-competitive sit on the N- methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in rat forebrain and spinal cord, NerurosciLett, 223 (1997) 5-8; Shimoyama, N. et. al, “d-methadone Is Antinociceptive in the Rat Formalin Test,” J Pharma and ExperTherap, 293 (1997) pp. 648-652; Davis, A.M. and Inturrisi, C.E.,“d- methadone Blocks Morphine Tolerance and N-Methyl-D-Aspartate-Induced Hyperalgesia,”J Pharma and ExperTherap, 289 (1999) pp. 1048-1053 참조. 그 전체가 본원의 참고로 인용]. 또한, 항우울제와 같은 약물이 여전히 주요 의료 필요 영역에 있었지만, Forbes는 2012년 5월에 Novartis, GSK, 및 AstraZeneca와 같은 회사가 그들의 신경 과학 연구 활동을 중단하였고, Merck, Pfizer 및 Sanofi와 같은 다른 대형 제약 회사들은 위약(placebo) 성공률을 포함한 이유로 그들의 연구를 하향 조정하였다(LaMattina, John,“Will Lundbeck's New Antidepressant Be a Major New Drug?” Forbes online, Pharma & Healthcare, May 22, 2012. 참조).

따라서, 본 발명의 제 1 측면은 NMDA 수용체를 갖는 대상에 심리적 정신 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 대상의 NMDA 수용체에 결합하여 물질에 대한 효과적인 조건 하에서 대상에 (d-메타돈, d-메타돌, d-알파-아세틸메타돌, l-알파-아세틸메타돌, d-알파-노르메타돌,l-알파-노르메타돌, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물과 같은) NMDA 수용체 길항 물질을 투여하고, 이에 의해 우울증, 불안, 피로, 가연수성 정서(pseudo-bulbar affect)를 포함하는 기분 불안정과 같은 심리적 증상으로부터 대상을 완화시키는 것을 포함한다. 상기 물질은 거울상 이성질체로부터 분리되거나 새로이 합성될 수 있다.

본 발명의 제 2 측면은 NE 수용체를 갖는 대상에 심리적 정신 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 대상의 NE 수용체에 결합하여 물질에 대한 효과적인 조건 하에서 대상에 (d-메타돈, d-메타돌, d-알파-아세틸메타돌, l-알파-아세틸메타돌, d-알파-노르메타돌,l-알파-노르메타돌, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물과 같은) NE 수용체 길항 물질을 투여하고, 이에 의해 우울증, 불안, 피로, 가연수성 정서(pseudo-bulbar affect)를 포함하는 기분 불안정과 같은 심리적 증상으로부터 대상을 완화시키는 것을 포함한다. 상기 물질은 거울상 이성질체로부터 분리되거나 새로이 합성될 수 있다.

따라서 본 발명의 다양한 측면은 우울증 치료를 위한 d-메타돈의 사용을 포함한다. 또한 이들은 우울증의 급성/신속한 치료를 위한 d-메타돈의 사용을 포함한다. d-메타돈은 우울증의 급성 및 만성 치료를 위해 단독으로 사용될 수 있으며, 또는 다른 항우울제 및/또는 다른 NMDA 길항제와 결합되어 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 불안, 피로 또는 가연수성 정서(pseudo-bulbar affect)를 포함하는 기분 불안정의 치료를 위한 d-메타돈의 사용을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 암 통증을 포함하는 만성 통증과 관련된 심리적 증상 (우울증, 기분 불안정, 가연수성 정서, 불쾌감, 불안, 피로 등)의 치료를 위한 d-메타돈의 사용을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 암과 관련된 심리적 증상(우울증, 기분 불안정, 가연수성 정서, 불쾌감, 불안, 피로 등)의 치료를 위한 d-메타돈의 사용을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 오피오이드 치료(opioid therapy)와 관련된 심리적 증상(우울증, 기분 불안정, 가연수성 정서, 불쾌감, 불안, 피로 등)의 치료를 위한 d-메타돈의 사용을 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면은 알코올, 담배, 오피오이드, 항우울제, 벤조디아제핀을 포함하여 단독으로 또는 니코틴 또는 항우울제, 불안 완화제, 항 정신병제, 기분 안정제, 리튬, 각성제, NMDA 길항제 및/또는 진통제와 조합하여 다양한 물질로부터 금단과 관련된 (우울증, 기분 불안정, 가연수성 정서, 불쾌감, 불안, 피로 등을 포함하는) 심리적 증상의 치료를 위한 d-메타돈의 사용을 포함한다.

d-메타돈은 상기 언급된 물질 단독으로 또는 항우울제, 불안완화제, 항정신병제, 기분안정제, 리튬, 각성제, NMDA 길항제 및 진통제와 조합하여 일부 또는 전부에 대하여 임상적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 보다 신속한 치료 발병에 대한 항우울제 치료의 시작에서 우울증 환자의 급성 치료를 위한 경구 또는 정맥 내 d-메타돈의 사용을 포함한다: 사용할 수 있는 항우울제는 d-메타돈이 더 빠르게 효과적일 수 있는 한, 효과가 나타나는데 몇 주를 필요로 하고, 따라서 사용할 수 있는 항우울제로 치료의 첫 몇 주 동안은 환자에게 보여지는 증가되는 자살 위험을 피하거나 감소된다.

본 명세서에 통합되고 일부를 구성하는 첨부 도면은 상기 주어진 발명의 일반적인 설명과 함께 본 발명의 실시예를 설명하고, 이하 주어진 실시예의 상세한 설명은 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도면은 d-메타돈의 구조를 나타낸다.

본 발명의 하나 이상의 특정 실시예는 이하에서 설명한다. 이들 실시예의 간결한 설명을 제공하기 위한 일환으로, 실제 구현의 모든 특징은 본 명세서에 기술되지 않을 수 있다. 엔지니어링 또는 설계 프로젝트에서와 같이 임의의 이러한 실제 구현의 개발에서, 다수의 구현-특정 결정은 시스템 관련 및 사업 관련 제약에 순응하는 것과 같이, 개발자의 특정 목표를 달성하도록 행해져야 하고 하나의 구현에서 또 다른 구현으로 변화할 수 있음을 인식해야한다. 또한, 그러한 개발 노력은 복잡하고 시간 소모적일 수 있지만, 그럼에도 불구하고 설계, 제작의 일상적인 일, 본 발명의 이점을 갖는 당업자를 위해 제조되는 것임을 이해해야 한다.

상술한 바와 같이, 현재 약물은 (그들의 충분한 효과를 달성하기 위하여 장기간 복용과 같은) 몇 가지 문제점이 있다. 또한, 사용가능한 항우울제는 비교적 높은 비율의 우울증 환자에게 비효율적이다. 또한, 몇몇 정신 증상, 우울증에 더하여, 불안 장애, 피로, 다양한 물질의 금단과 관련된 심리적 증상은 불안 완화제, 신경 이완제, 항우울제, 기분 안정제를 포함하는 사용 가능한 정신과 약물에 의해 부적절하게 치료된다. 그리고, 약물이 개발되어 우울증 치료에 사용됨에도 불구하고, 모든 환자가 시냅스 내 모노아민의 농도를 증가시키는 약물에 반응하지는 않는다.

그러나, 본 발명자는 이러한 환자들이 NMDA 길항제 또는 d-메타돈과 같은 약물에 반응할 수 있고, NMDA 길항제와 NE 재흡수의 억제제가 결합하여 단독 또는 표준 치료법과 결합하여 반응할 수 있음을 발견하였다.

따라서, 본 발명의 일 측면은 NMDA 수용체를 갖는 대상에 심리적 정신 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 대상의 NMDA 수용체에 결합하여 물질에 대한 효과적인 조건 하에서 대상에 NMDA 수용체 길항 물질(d-메타돈, d-메타돌, d-알파-아세틸메타돌, l-알파-아세틸메타돌, d-알파-노르메타돌, l-알파-노르메타돌, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물)을 투여하고, 이에 의해 우울증, 불안, 피로, 가연수성 정서와 같은 기분 불안정과 같은 심리적 증상으로부터 대상을 완화시키는 것을 포함한다. 상기 물질은 거울상 이성질체로부터 분리되거나 새로이 합성될 수 있다.

상술한 바와 같이, NMDA 수용체 길항제는 길항하거나, NMDA 수용체의 작용을 억제하는 마취제 부류이다. NMDA 수용체, 글루타메이트 수용체는 시냅스 가소성 및 기억 기능을 제어하기 위한 주된 분자 소자이며, 뇌 신경 세포와 척추 사이의 전기적 신호를 전송한다. 전기적 신호를 전달하는 경우, NMDA 수용체는 오픈되어야 한다. 오픈(활성화)을 유지하기 위해서, 글루타민산과 글리신은 NMDA 수용체와 결합해야 한다.

NMDA 수용체를 비활성화하는 화학 물질을 길항제라고 한다. NMDA 수용체 길항제는 네 가지 범주로 분류된다: (1) 신경 전달 물질인 글루타메이트의 결합 부위와 결합하고 차단하는 경합 길항제; (2) 글리신 부위와 결합하고 차단하는 글리신 길항제; (3) 알로스테릭 부위에 결합함으로써 NMDA 수용체를 억제하는 비경합 길항제; 및 (4) 그것의 내부 부위와 결합함으로써 이온 채널을 차단하는 비경합 길항제. 여러 합성 오피오이드는 메타돈, 메페리딘, 덱스트로 프로폭시펜, 트라마돌, 레보파놀 및 케토베미돈과 같은 NMDA 수용체-길항제로서 기능한다.

또한, (1) NMDA 수용체는 만성 항우울제(AD) 요법에 따라 국한된 중추 신경계(CNS) 영역에서 순응적으로 변경되고, (2) 행동 연구는 여러 기능의 NMDA 길항제의 AD와 같은 행동을 보여준다. 신경 화학적 연구는 설치류에 NMDA 길항제의 만성 투여는 뇌피질의 β-아드레날린 수용체의 하향 조절에 이르게 하는 것으로 나타났다. 생쥐에 ADs의 만성 투여는 NMDA 수용체에 결합하는 방사성 리간드의 적응 변화를 생성한다. 이미프라민(imipramine), 전기 충격(ECS) 및 시탈로프람(citalopram)에 대한 연구는 이러한 변화가 진행되고 치료 중단 후 몇 시간 동안 지속되는지를 보여준다. 이러한 약물에 의한 변화는 농도에 의존적이며, 대뇌 피질에 제한된다.[Skolnick, P.; Layer, R. T.; Popik, P.; Nowak, G.; et al Adaptation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors following antidepressant treatment: Implications for the pharmacotherapy of depression. Pharmacopsychiatry, Vol 29(1), Jan 1996, 23-26 참조, 그 전체가 본원의 참고 인용]. 또한, NMDA 수용체에 방사성 리간드 결합은 자살 피해자의 전두엽 피질에서 변경된다. 따라서, 본 발명자는 NMDA 수용체가 우울증의 병리 생리학과 관련될 수 있다는 입장이다. 따라서, 본 발명자는 NMDA 길항 활성 및 NE 재흡수 억제를 결합한 d- 메타돈과 같은 약물은 우울증을 포함한 정신병 증상 치료에 고유의 이점을 제공할 수 있다고 판단된다.

본 발명의 제 2 측면은 NE 수용체를 갖는 대상에 심리적 정신 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 대상의 NE수용체에 결합하여 물질에 대한 효과적인 조건 하에서 대상에 d-메타돈, d-메타돌, d-알파-아세틸메타돌, l-알파-아세틸메타돌, d-알파-노르메타돌,l-알파-노르메타돌, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물과 같은 NE 수용체 길항 물질을 투여하고, 이에 의해 우울증, 불안, 피로, 가연수성 정서를 포함하는 기분 불안정과 같은 심리적 증상으로부터 대상을 완화시키는 것을 포함한다. 상기 물질은 거울상 이성질체로부터 분리되거나 새로이 합성될 수 있다.

NE 수용체는 아드레날린 수용체이다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 아드레날린 수용체(또는 adrenoceptors)는 카테콜아민, 특히 노르에피네프린 및 에피네프린의 표적인 G-단백질 결합 수용체의 부류이다. 대부분의 세포는 이들 수용체를 가지며, 수용체에 카테콜아민의 결합은 일반적으로 교감 신경계를 자극한다. 따라서, 본 발명의 다양한 측면은 우울증 치료를 위한 d-메타돈의 사용을 포함한다. 또한, 우울증의 급성/신속한 치료를 위한 d-메타돈의 사용을 포함한다. d-메타돈은 급성 및 만성 우울증 치료를 위해 단독으로 사용되거나 기타 항우울제 및/또는 기타 NMDA 길항제와 결합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 알코올, 담배, 오피오이드, 항우울제, 벤조디아제핀을 포함하여 단독으로 또는 니코틴 또는 항우울제, 불안 완화제, 항 정신병제, 기분 안정제, 리튬, 각성제, NMDA 길항제, 진통제와 조합하여 다양한 물질로부터 금단과 관련된 (우울증, 기분 불안정, 감정 실금, 불쾌감, 불안, 피로 등을 포함하는) 심리적 증상의 치료를 위한 d-메타돈의 사용을 포함한다.

d-메타돈은 상기 언급된 물질 단독으로 또는 항우울제, 불안 완화제, 항 정신병제, 기분 안정제, 리튬, 각성제, NMDA길항제 및 진통제와 조합하여 일부 또는 전부에 대하여 임상적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 1mg에서 5,000mg의 총 일일 투여량에서 심리적 증상의 치료를 위한 d-메타돈의 사용을 포함한다.

메타돈은 합성 오피오이드이다. 이것은 의학적으로 오피오이드 의존성이 있는 환자에 사용하기 위한 진통제 및 항 중독 유지제(maintenance anti-addictive) 및 감소 제제(reductive preparation)로 사용된다. 모르핀 비순환 아날로그이기 때문에, 메타돈은 동일한 오피오이드 수용체로 작용하고 따라서 동일한 효과를 많이 갖는다. 또한, 메타돈은 장기간의 작용, 매우 강력한 효과 및 매우 저렴한 비용으로 인해, 심각한 만성 통증을 관리하는데 사용된다. d-메타돈이란 용어는 메타돈의 우선성(dextrorotatory) 광학 이성질체 염,(+)-메타돈 HCL을 나타낸다.

메타돈은 μ-오피오이드 수용체에 결합할 뿐만 아니라 NMDA 수용체에 대한 약간의 친화성이 있다. d-메타돈은 오피오이드 활성이 매우 약하거나 없는 NMDA 길항제 및 NE 재흡수 억제제이다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 측면은 (수용체 및/또는 신경 전달 물질의 재흡수를 차단함으로써) 신경 전달 물질의 존재에 영향을 미치는 물질을 대상에 투여하는 것에 관한 것이다. 따라서, NMDA 수용체는 생물학적으로 작용할 수 있고, 본 발명에서 물질 투여는 NMDA 수용체의 생물학적 작용을 차단하는데 효과적이다. NMDA 수용체는 대상의 중추 신경계에 위치될 수 있다.

대안적으로, 또는 추가적으로 대상은 생물학적 작용을 할 수 있는 NE 수용체를 가질 수 있으며, 본 발명에서 물질 투여는 NE 수용체에 NE 재흡수를 억제하는데 효과적이다. NE 수용체는 대상의 중추 신경계에 위치될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 방법은 대상에 하나 이상의 물질을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 방법은 d-메타돈 투여와 결합하여 대상에 정신과 약물을 투여하는 단계를 포함할 수도 있다. 다양한 실시예에서, 이 정신과 약물은 항우울제, 불안 완화제, CNS자극제, 신경 이완제, 오피오이드, 니코틴 또는 다른 NMDA 길항제로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 다양한 측면 및 실시예에서, 정신과 약물 및 d-메타돈 투여는 경구(orally), 비강(nasally), 직장(rectally), 경피(trans-dermally), 비경구(parenterally) 또는 국소로 행한다.

다양한 측면 및 실시에에서, 본 발명은 d- 메타돈 투여와 함께 d-메타돈의 아날로그 중 적어도 하나의 d-이성질체를 투여하는 것을 포함할 수도 있다.

상술한 바와 같이, (1) NMDA 수용체는 만성 항우울제(AD)요법에 따라 국한된 중추 신경계(CNS) 영역에서 순응적으로 변경되고, (2) 행동 연구는 여러 기능의 NMDA 길항제의 AD와 같은 행동을 보여준다. 신경 화학적 연구는 설치류에 NMDA 길항제의 만성 투여는 뇌피질의 β-아드레날린 수용체의 하향 조절에 이르게 하는 것으로 나타났다. 생쥐에 ADs의 만성 투여는 NMDA 수용체에 결합하는 방사성 리간드의 적응 변화를 생성한다. 이미프라민(imipramine), 전기 충격(ECS) 및 시탈로프람(citalopram)에 대한 연구는 이러한 변화가 서서히 진행되고 치료 중단 후 몇 시간 동안 지속되는지를 보여준다. 이러한 약물에 의한 변화는 농도에 의존적이며, 대뇌 피질에 제한된다.[Skolnick, P.; Layer, R. T.; Popik, P.; Nowak, G.; et al Adaptation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors following antidepressant treatment: Implications for the pharmacotherapy of depression. Pharmacopsychiatry, Vol 29(1), Jan 1996, 23-26 참조, 그 전체가 본원의 참고 인용]. 또한, NMDA 수용체에 방사성 리간드 결합은 자살 피해자의 전두엽 피질에서 변경된다. 따라서, NMDA 수용체는 우울증의 병태 생리(pathophysiology)에 관여할 수 있다.

NMDA수용체 길항제는 피할 수 없는 스트레스원, 강요된 수영 및 꼬리 매달기-유도된 부동 테스트의 어플리케이션을 포함한 많은 동물 모델의 우울증에 항우울제 효과를 갖는다; 우울증에 학습된 무기력 모델; 및 만성의 가벼운 스트레스 절차에 노출된 동물. 수컷 Wistar 쥐에서 NMDA 길항제 케타민 염산염의 단일 투여량은 투여후 최대 10일 동안 행동 절망의 유도를 방해한다. 또한, 다른 부류의 반복된 항우울제의 투여 -지연된 치료 효과와 일치하는 시간 프레임에- 우울증의 명태 생리에 관여된 두뇌의 영역에서 이들 수용체에 결합하는 NMDA 서브 유닛 메신저 RNA 및 방사성 리간드의 발현에 변화를 초래한다(Trullas R, Skolnick P. Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. Eur J Pharmacol. 1990;185:1-10; Yilmaz A, Schulz D, Aksoy A, Canbeyli R. Prolonged effect of an anesthetic dose of ketamine on behavioral despair. PharmacolBiochemBehav. 2002;71:341-344; and Boyer PA, Skolnick P, Fossom LH. Chronic administration of imipramine and cita- lopram alters the expression of NMDA receptor subunit mRNAs in mouse brain:a quantitative in situ hybridization study. J MolNeurosci. 1998;10:219-233 참조, 그 전체가 본원의 참고로 인용).

당해 기술 분야에서 당업자에게 공지된 바와 같이, 케타민은 일반적으로 진정제와 함께 주로 전신 마취의 유도와 유지를 위해, 인간 및 수의학에서 사용되는 약물이다. 다른 용도로는 집중 치료의 진정 작용, 진통제(특히, 응급의학에서), 및 기관지 경련의 치료를 포함한다. 케타민은 인간에게 진통, 마취, 환각, 혈압 상승 및 기관지 확장을 포함하여 광범위한 효과를 갖는다.

약리학적으로, 케타민은 NMDA 수용체 길항제로 분류된다. 높은, 완전한 마취수준의 용량에서, 케타민은 또한 배양된 신경 모세포종에서 μ-오피오이드 수용체 타입 2와 결합하고 -그러나, 길항제 작용 없이- 쥐의 시그마 수용체와 결합하는 것으로 확인되었다. 또한, 케타민은 모노아민성 통증 경로 및 전압-게이트 칼슘 채널을 완화시키며 무스카린 수용체와 상호 작용한다.

여러 라인의 연구 증거는 글루타메이트 시스템의 기능 장애가 우울증의 병태 생리에 중요한 역할을 할 수 있음을 제시한다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 글루탐산은 20-22 아미노산 중 하나이며, 글루탐산의 카르복실레이트 음이온 및 염은 글루타메이트로 알려져 있다. 신경 과학에서, 글루타메이트는 중요한 신경 전달 물질이다. NMDA 수용체는 글루타메이트 수용체이다. 신경 자극은 시냅스전 세포로부터 글루타메이트의 방출을 일어나게 한다. 반대편 시냅스후 세포에서, NMDA 수용체와 같은 글루타메이트 수용체는 글루타메이트와 결합하여 활성화된다. 임상 시험에서, 글루타메이트 조절기 라모트리진(modulators lamotrigine) 및 릴리졸(riluzole)(둘 다 글루타메이트 방출 억제제)은 항우울증 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, Sanacora 등의 최근 연구는 연령 및 성별이 유사한 28인의 건강한 대조군과 비교하여 단극성 주 우울증(unipolar major depression)을 갖는 약물이 없는 29인의 환자에게서 후두 피질에서의 글루타메이트 농도가 상당히 증가하는 것을 보여준다(Sanacora G, Gueorguieva R et al., Subtype-specific alterations of gamma-aminobutyric acid and glutamate in patients with major depression., Arch Gen Psychiatry. 2004; 61:705-713, 그 전체가 본원에 참고로 인용). 더불어 이러한 데이터는 기분 장애의 글루타메이트 신호 영역 변화의 가설을 지지한다.

임상전 및 예비 임상 연구에 기초하여, NMDA 수용체 복합체는 기존의 모노아민성계 항우울제의 지연 치료 효과를 조정하고, 또한 직접적으로 표적인 NMDA 수용체는 급속 항우울제 효과를 가져올 수 있다. 실제로 주요 우울증을 갖는 8명의 환자에 대한 예비 연구에서, 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제 케타민의 단일 투여량은 신속하고 일시적인 항우울제 효과를 나타내는 것으로 보고되었다(Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, Krystal JH. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry. 2000;47:351-354 참조, 그 전체가 본원의 참조로 인용).

첫번째 시험은 상대적으로 난치(refractory)의 집단에서 두번째 시험(이중 브라인드 시험)으로 이어졌다. 두 번째 시험은 항우울제 NMDA 길항제 케타민의 단일 투여량에 신속(110분)하게 확정되고, 상대적으로 유지(1주)된다.(Zarate, CA Jr, Singh JB et al., Randomized Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Major Depression. Arch Gen Psy 2006; 63: 856-864 참조, 전체가 본원에 참고로 인용).

그러나, 상술한 바와 같이, 케타민과 같은 현재 NMDA 수용체에는 많은 단점이 있다. 그러나, 본 발명자는 d-메타돈과 같은 화합물이 이러한 단점을 겪지 않을 수 있다는 것을 발견하였다. (본 발명자 중 한 명인) Manfredi에 의해 관찰된 바에 의하면, 오피오이드의 극심한 과다 복용에 의해 심한 암 통증이 있는 환자는 매우 적은 용량의 메타돈으로 통증의 경감을 달성했다(Manfredi PL, Borsook D, Chandler SW, Payne R. Intravenous methadone for cancer pain unrelieved by morphine and hydromorphone. Pain 1997; 70: 99-101, 그 전체가 본원에 참조로 인용). d-메타돈의 NMDA 길항제 활성은 직접 통증 경로에 영향을 미치는데, (본 발명자 중 한 명인) Inturrisi에 의해 알려진 바와 같이, [Gorman, A.L., Elliott, K.J. and Inturrisi, C.E., The d- and l- isomers of methadone bind to the non-competitive sit on the N- methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in rat forebrain and spinal cord, NerurosciLett, 223 (1997) 5-8 참조, 그 전체가 본원에 참고로 인용], 그러나, Ⅰ단계 연구에서 발명자에 의해 이하에서 설명된 바와 같이, d-메타돈은 또한 정신 증상에 직접적으로 영향을 미쳐 통증에 영향을 미칠 수 있다. 또한, Manfredi는 오피오이드 남용의 병력이 있는 환자는 다른 오피오이드와 비교하여 메타돈에 더 반응하는 것으로 관찰되었다(Manfredi PL, Gonzales GR, Cheville AL, Kornick C and Payne R. Methadone analgesia in cancer pain patients on chronic methadone maintenance therapy. J Pain Sympt Manag. February 2001; 21(2):169-174, 그 전체가 본원의 참고로 인용). 이는 무통증을 개선하기 때문이기도 하지만 또한, 종종 이들 환자에게 영향을 미치는 정신 증상 및 통증 강도의 인식에 영향의 개선 때문이기도 하다. 또한, Manfredi에 의해 언급된 메타돈이 다른 오피오이드에 의해 대체 되어진 경우, 환자의 심한 통증 상승은 NMDA 블록의 갑작스러운 부족으로부터 치료되지 않는 불안 때문일 수 있다(Moryl N, Santiago-Palma J, MD, Kornick C, Derby S, Fischberg D, Payne R and Manfredi P. Pitfalls of opioid rotation: substituting another opioid for methadone in the treatment of cancer pain. Pain 2002; 96 (3): 325-328, 그 전체가 본원의 참고로 인용).

또한, 1950년대로 거슬러 올라가 임상 연구에서 d-메타돈은 안전한 것으로 나타났고, 라세미산(racemic) 메타돈 등의 이성질체와 함께 사용되었다. 통증에 대한 효과가 기대되는 양보다 훨씬 더 많은 양에서 안전성이 나타났다. 또한, d-메타돈은 중독성이 없고, 헤로인 중독자에 의해 오피오이드로 인식되지 않으며 이러한 환자 집단의 오피오이드 대체제로 작용하지 않는다. 그러나, 중독 치료에 성공적으로 사용된 라세미산 메타돈은 NMDA 수용체에서 d- 메타돈의 활동 부분일 수 있다. 즉, d-메타돈은 효능 있는 오피오이드인 라세미산 메타돈 방식의 오피오이드 대체제로서 작용하진 않지만, d-메타돈은 급성 오피오이드 금단 단계를 넘어 일반적으로 오래동안 유지되는 심리적 증상 치료에 효과적일 수 있다. 오피오이드 금단 증상이 끝난 후, 오피오이드로부터 해독된 환자들은 종종 항우울제, 불안 완화제 및 기분 안정화 약물로 치료된다. 이하에 설명된 Ⅰ, Ⅱ 단계 연구 결과에 기초하여, 상기 인용된 Manfredi로부터 메타돈의 사용의 임상적 관찰[Manfredi PL, Gonzales GR, Cheville AL, Kornick C and Payne R. Methadone analgesia in cancer pain patients on chronic methadone maintenance therapy. J Pain Sympt Manag. February 2001; 21(2):169-174, 그 전체가 본원의 참고로 인용], 및 또한 상기 인용된 Inturrisi로부터 실험 연구(Gorman, A.L., Elliott, K.J. and Inturrisi, C.E., The d- and l- isomers of methadone bind to the non-competitive sit on the N- methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in rat forebrain and spinal cord, NerurosciLett, 223 (1997) 5-8, 그 전체가 본원에 참고로 인용), d-메타돈은 통증, 암, 오피오이드 치료 및 오피오이드 금단과 같은 스트레스가 많은 사건에 따르거나 수반되는 아급성(sub-acute) 및 만성적인 정신 증상을 포함한 기타 정신 증상 및 우울증 불안증을 치료하는데 기존의 정신과 약물보다 더 효과적일 수 있다.

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY(이하 상세히 설명)에서 본 발명자에 의해 개발되고 연구자(Drs. Natalie, Dana Tarcatu, and Eugenie Obbens)에 의해 수행된 Ⅰ단계 연구에서, 심한 암 통증으로 매우 아픈 환자에게, d-메타돈은 잘 견딜 수 있을 뿐만 아니라 효과적인 진통제로 인식되어 환자들이 좋아한다.

따라서, 이러한 결과에 기초하여, 본 발명자는 d-메타돈이 안전할 뿐 아니라 그 자체가 진통제로 증명되었음을 확인하였다(Ⅱ 단계 연구에서). 가장 적합한 연구는 다른 비(non)-오피오이드 진통제에서 행해지는 것과 유사하게, 당뇨병 신경 병증이 있는 환자에게 있었다. 허가를 위한 경로는 대부분의 통증 증후군에 널리 사용하는데 도움이 될 것이다: 비악성의 만성 통증을 치료하는 사람들에 더하여 암통증 및 신경 병증 통증이 있는 임상 치료 환자는 단독 또는 오피오이드 및 다른 진통제와 결합하여 사용되도록 안전한, 비-중독성 진통제를 기다리고 있다.

NMDA 수용체 길항제는 결정적인 만성 통증 회로에 그들이 미치는 영향 때문에 과학자 및 산업에서 많은 관심을 받았다. 불행하게도 MK-801과 같은 설계자 선호도가 높은 약물은 안전하기 않다. 시장에서 NMDA 길항제는 문제점이 알려져 있다. 케타민은 환각을 일으키고, 덱스트로메토르판(dextrometorphan)는 반감기가 매우 짧고, 메만틴(memantine)은 신장 배설(renal excretion)에 크게 의존하는 매우 긴 반감기를 갖는다. 또한,덱스트로메토르판 및 메만틴의 효과는 진통제를 생산하기에 너무 약하다.

한편, d-메타돈은 안전성이 입증되었고, 본 발명자에 의해 결정된 바와 같이, 진통제에 대해 효과적이도록 최적의 친화도 갖는다. d-메타돈의 반감기와 간 대사는 기타 장점이다.

NMDA 길항제 활성 외에도, d-메타돈은 NE 재흡수의 약한 저해제다. Codd EE, Shank RP, 등. 중추성(centrally acting) 진통제의 세로토닌 및 노르에피네프린 활성: 항외상수용(antinociception)에 구조 결정 및 역할.IPET 1995;274(3)1263-1269(그 전체가 본원에 참조로 인용). 따라서, 이것은 또한 정신 증상, 특히 우울증을 완화하는게 기여할 수 있다.

또한, Krystal 등[Krystal JH, D'Souza DC, Petrakis IL, Belger A, Berman RM, Charney DS, Abi-Saab W, Madonick S., NMDA agonists and antagonists as probes of glutamatergic dysfunction and pharmacotherapies in neuropsychiatric disorders., Harv Rev Psychiatry. 1999 Sep-Oct;7(3):125-43(본원에 그 전체가 참조로 인용)]은 주어진 도메인이 그 도메인 내의 환경적 자극의 정도와 관련된 내에서 NMDA 길항제가 효과를 생산 정도를 제안한다. 물질 금단에서 발생하는 자극을 포함하여 우울증, 스트레스 유발 상황 및 불안 장애가 나타날 수 있을 때, 환자의 NMDA 수용체가 비정상적으로 자극되는 경우, 특정 모드의 행동이 중요할 수 있다.

실시예

다음은 만성 통증 환자에 투여된 d-메타돈의 Ⅰ단계 연구(상기 참조)를 설명한다. 특히, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(뉴욕, NY)에서 연구진은 만성 통증이 있는 환자에게 12일 동안 12시간마다 40mg의 d-메타돈을 투여하는 연구를 수행하였다. 다음은 연구의 Ⅰ단계 부분의 결과를 자세히 설명한다.

프로토콜 요약

이 연구는 만성 통증과 multiple co-morbitities 환자에게 d-메타돈의 Ⅰ단계 open label study이다. 연구를 완료한 8명의 환자 중 7명은 암이 진행 중이였다. 환자들은 평균적으로 5가지 다른 약물을 복용하였다. 그리고 모든 환자는 효과에 적정한 강한 오피오이드와 다른 진통제에도 불구하고 지속적인 통증이 있었다. 이 연구의 목적은 만성 통증이 있는 만성적으로 아픈 환자에게 12시간마다 40mg의 d-메타돈을 투여하는 것이 안전하며 내약성이 있는지를 결정하는 것이었다.

연구의 배경 및 근거는 다음과 같다: (1) 오피오이드 진통제에 대한 내성에는 투여량 증가가 필요하고 부작용의 증가가 발생할 수 있다; (2) NMDA 수용체 길항제는 만성 통증, 특히 신경 병증성 통증을 약화시킨다; 및 (3) NMDA 수용체 길항제 약화 및 역 오피오이드 진통제 내성[Inturrisi, C.E. “Opioid Analgesic Therapy in Cancer Pain,” Advances in Pain Research and Therapy, (K. M. Foley, J. J. Bonica, and V. Ventafridda, Eds.) pp. 133-154, 그 전체가 본원에 참고로 인용].

d-메타돈 및 l-메타돈 모두 NMDA 길항제이다. l-메타돈만이 오피오이드 수용체와 결합한다. d-메타돈을 이용한 치료는 오피오이드 수용체 활성 없이 NMDA 길항 작용의 결과이다[Gorman, A.L., Elliott, K.J. and Inturrisi, C.E., The d- and l- isomers of methadone bind to the non-competitive sit on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in rat forebrain and spinal cord, Nerurosci Lett, 223 (1997) 5-8 참조, 그 전체가 본원에 참고로 인용.]

따라서, d-메타돈은 만성 통증이 있는 환자에게 독립적인 비-오피오이드 진통제로서 사용될 수 있다. 또한, d-메타돈은 내성 및 투여 증가를 방지하기 위해 오피오이드에 첨가될 수 있다.

환자 자격 기준

연구에 적합하다고 간주되기 위하여, 개인은: (1) 만성 통증을 경험했어야하고, 24시간 이전에 시각 상사 척도(VAS) 0-10에서 3 이상의 통증을 경험했어야 한다; (2) 18세 이상 이여야 한다; (3) 80 이상의 KPS(Karnofsky Performance Status)여야 한다; (4) 임신하지 않아야 한다; 및 (5) 연구(12일) 기간 동안 그들과 함께 생활하는 책임감 있는 동반자가 있어야 한다.

다음과 같은 경우에는 연구에서 개인을 배제하도록 한다: (1)메타돈에 알려진 과민 반응; (2) 환자가 등록 1개월 이내에 메타돈 또는 이전에 메타돈 치료를 받은 경우; (3) 연구 등록 2주 이내에 다음 약물의 용량에 어떤 변화: 아바카비어(Abacavir), 벤조디아제핀(Benzodiazepines), 카바마제핀(Carbamazepine), 에파비르네즈(Efavirnea), 플루코나졸(Fluconazole), 플루복사민(Fluvoxamine), 넬트렉손(Neltrexone), 넬피나비르(Nelfinavir), 페니토인(Phenytoin), 리스페리돈(Risperidone), 라토나비르(Ritonavir), AZT, St.John′s Wort; 또는 (4) 기준선 QTc＞0.004/년.

일단 개인이 선택되면, 진단하고 결정하기 위해 그들은 사전처리 시험(pretreatment examination)을 받았다: (1) 통증 진단, (2) 진통 요법과 동시에 약물 치료법, (3) 기존의 부작용, (4) 증상 평가 시트-BaselineEKG,(5) 약식 정신 상태 검사(MMSE), 및 (6) 신장 및 간기능 검사.

305명의 개인은 연구에 참여하도록 선별되었다. 295명의 환자가 포함 기준 또는 (예를 들면 참여하도록 선택하지 않은) 다른 이유에 부합하지 않았기 때문에 제외되었다. 10명의 환자가 연구에 참여하기 위해 동의서에 서명하였다. 그러나, 한 환자는 연구 시작 전에 부적격하게 되었고, 한 환자는 환자의 요청에 의해 연구에서 제외되었다. 8명의 환자가 연구를 완료하였다.

방 법

d-메타돈의 투여는 12일 동안 40mg PO q12hr 이다. 환자는 1, 8 및 12일에 병원을 방문했다. 또한 환자는 매일 (부작용 및 통증에 관한) 다이어리를 썼다. 연구에 참여한 의사는 또한 매일 (환자와 매일 전화 인터뷰를 기반으로) 다이어리를 썼다. 각각의 환자에 대한 혈청 d-메타돈 농도는 12일차 아침 투여 6시간 후에 측정되었다. 각 환자의 심전도(EKGs)는 1, 8 및 12일에 수행되었다. A MMSE는 1일 및 12일에 각 환자에게 주어졌다. 그리고, 통증에 대한 종합 평가(Global Assessment) 및 기분에 대한 종합 평가는 12일 각 환자에 대해 결정되었다.

결 과

결과는 (아래) 표 1~3에 나타내고 이후 논의한다.

표 1: 결과 - 인구 통계

환자 #	인종	성별	진단	통증-진단
01	WNH	f	뇌수막종	전이성 질병에 의한 척추 통증
56	WNH	m	신장암	척추 통증/개흉술 후 통증
117	WNH	m	혈액암	척추 협착증에 의한 척추 통증,신경병증
224	WH	f	혈액암	목 통증/혈액암 수술 후 어깨 통증
258	WNH	m	급성백혈병	무혈관성 괴사에 의한 엉덩이 통증
300	BNH	f	유방암	화학적 치료로 인한 신경병증
301	WNH	m	퇴행성 관절 질환	퇴행성 관절 질환
302	WNH	f	갑상선 암	관절통/화학적 치료 후 신경병증
303	WNH	f	유방암	유방절제 후 통증. 수근관 증후군
305	WH	f	낭선암	흉벽 전이에 의한 흉통

표 2: 결과 - 1일(기준선) 및 12일에 실시된 에드먼턴 증상 평가 척도(Edmonton Symptom Assessment Scale)

	통증		피곤		불안		졸음		웰빙(10-최저)
환자	기준선	12일	기준선	12일	기준선	12일	기준선	12일	기준선	12일
1	4	5	4	5	4	3	2	0	5	0
56	7	2	9	4	1	4	0	1	0	2
117	5	5	8	7	0	0	0	0	0	0
258	1	5	8	6	0	0	3	3	4	3
301	3	3	0	0	3	1	0	0	6	1
302	6	9	5	5	0	0	2	5	2	1
303	4	4	6	0	5	2	0	0	6	9
305	3	0	7	2	7	2	0	1	10	7
	4.1	4.1	5.9	3.6	2.5	1.5	0.9	1.3	4.1	2.9

표 3: 4.1결과 - 다이어리에 기록된 부작용의 요약 및 속성

연구로부터 완성된 8 환자에 대한 CTCAE v3.0에 따른 AE 및 1 환자는 연구에서 제거됨
CTCAE v3.0	AE	환자 #	등급(1-5)	추정치
신경학	졸림	2	2	3
	떨림	1	1	3
통증	등	1	1	3
	두통	1	1	3
	두통	1	1	4

결과의 요약

비록 Ⅰ단계 및 Ⅱ단계 연구가 안전성과 진통 효과를 확인하기 위해 필요할 수 있지만, 만성 통증과 다수의 동반되는 질환이 있는 환자의 그룹은 PO Q 12시간 40mg 용량에 d-메타돈을 잘 견디었다.

d-메타돈이 임상적으로 유용한 NMDA 수용체 길항제를 제공하는 투여량에서 내성이 있기 때문에, 넓은 범위의 통증 상태 치료에 유용할 것으로 예상된다.

이 연구로부터 데이터를 철저히 검토한 결과, 발명자는 d-메타돈을 처방한 환자가 다음을 경험한다는 것을 발견하였다: (1) 개선된 웰빙: 기준선 4.1-치료 후2.9(낮은 숫자는 개선된 분위기를 나타냄): (2) 적은 불안: 기준선 2.5-치료 후 1.5: 및 (3) 적은 피로: 기준선 5.9-치료 후 3.6.

위 수치는 기준선 및 12시간마다 d-메타돈 40mg으로 치료한 12일째의 에드먼턴 증상 평가 점수의 시각 상사 척도에서 8명의 환자에 대해 평균 점수를 나타낸다.

이러한 데이터는 다양한 심리적 증상의 완화를 위해 d-메타돈으로부터 가능한 치료 이익을 나타낸다. 임상적으로 상당한 개선의 효과를 나타내지 않는 기준선 증상 점수가 불충분한 환자를 배제함으로써 이러한 연구 결과가 강화된다. 이러한 결과는 통증 점수의 변화와 연관되지 않으며, 따라서 본 발명자는 이것이 무통과 독립적인 임상적인 징후를 제안하는 것을 확인하였다.

이 새로운 연구 결과는, 본 발명자 Charles Inturrisi에 의해 수행된 실험적인 작업과 함께(described in Gorman, A.L. et. al, “The d- and l- isomers of methadone bind to the non-competitive site on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in rat forebrain and spinal cord,” Neuroscience Letters, 223 (1997) pp. 5-8; Shimoyama, N. et. al, “d-methadone Is Antinociceptive in the Rat Formalin Test,”J Pharma and Exper Therap, 293 (1997) pp. 648-652; Davis, A.M. and Inturrisi, C.E., “d-methadone Blocks Morphine Tolerance and N-Methyl-D-Aspartate-Induced Hyperalgesia,” J Pharma and Exper Therap, 289 (1999) pp. 1048-1053:and Inturrisi, C.E.,“Pharmacology of methadone and its isomers,”Minerva Anestesiol 71 (2005), pp. 435-437, 그 전체가 본원의 참고로 인용), 본 출원에 인용된 다른 문헌들은 많은 정신 증후군과 증상에 d-메타돈의 이전에 인식하지 못한 이점을 제안한다. 또한, 정신 증상 및 상태의 치료에 d-메타돈이 유익할 것이라는 사실은 d-메타돌, d-알파-아세틸메타돌, l-알파-아세틸메타돌, d-알파-노르메타돌, l-알파-노르메타돌 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 유사한 약물 또한 이러한 치료에 유익할 것이라고 제안한다.

본 발명의 다양한 측면이 본 발명의 상세한 다양한 실시예를 참고로 개시되었지만, 변형은 당업자에게 이미 알려진 것임을 고려할 때 본 발명의 사상 및 첨부된 청구항의 범위 내에서, 개시는 제한적인 의미라기 보다는 예시적인 의미로 이해되어야 한다.

Claims

대상의 심리적 및 정신 의학적 증상의 치료용으로 사용하기 위한, d-메타돈, d-메타돌, d-알파-아세틸메타돌, d-알파-노르메타돌, l-알파-노르메타돌, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 물질을 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서 상기 심리적 증상은, 우울증, 불안, 피로, 또는 가연수성 정서(pseudo-bulbar affect)를 포함하는 기분 불안정을 포함하고;
여기에서 상기 물질은 거울상 이성질체로부터 분리되거나 새로이(de novo) 합성되고; 및
여기에서 상기 물질은, 임상적으로 중요한 오피오이드 효과들을 나타내지 않고, 대상의 NMDA 수용체에 결합할 수 있는, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,
상기 물질은 d-메타돈인 약제학적 조성물.
제2항에 있어서,
상기 NMDA 수용체는 생물학적 작용을 할 수 있고, 상기 d-메타돈의 투여는 NMDA 수용체의 생물학적 작용을 차단하는데 효과적인 약제학적 조성물.
제2항에 있어서,
상기 대상은 중추 신경계를 가지며, 상기 NMDA 수용체는 중추 신경계에 위치하는 약제학적 조성물.
제4항에 있어서,
상기 대상은 인간을 제외한 포유 동물인 약제학적 조성물.
제2항에 있어서,
상기 d-메타돈은 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 약제학적 조성물.
제2항에 있어서,
상기 d-메타돈은 정맥으로 투여하는 약제학적 조성물.
제2항에 있어서,
상기 d-메타돈은 1mg 내지 5,000mg의 하루 총 투여량으로 전달되는 약제학적 조성물.
대상의 심리적 및 정신 의학적 증상의 치료용으로 사용하기 위한, d-메타돈, d-메타돌, d-알파-아세틸메타돌, d-알파-노르메타돌, l-알파-노르메타돌, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 물질을 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서 상기 심리적 증상은, 우울증, 불안, 피로, 또는 가연수성 정서(pseudo-bulbar affect)를 포함하는 기분 불안정을 포함하고;
여기에서 상기 물질은 거울상 이성질체로부터 분리되거나 새로이(de novo) 합성되고; 및
여기에서 상기 물질은 대상의 NE 수용체에 결합할 수 있는, 약제학적 조성물.
제9항에 있어서,
상기 물질은 d-메타돈인 약제학적 조성물.
제10항에 있어서,
상기 NE 수용체는 생물학적 작용을 할 수 있고, 상기 d-메타돈의 투여는 NE 수용체에서 NE 재흡수를 저해하는데 효과적인 약제학적 조성물.
제10항에 있어서,
상기 대상은 중추 신경계를 가지며, 상기 NE 수용체는 중추 신경계에 위치하는 약제학적 조성물.
제12항에 있어서,
상기 대상은 인간을 제외한 포유 동물인 약제학적 조성물.
제10항에 있어서,
상기 d-메타돈은 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 약제학적 조성물.
제10항에 있어서,
상기 d-메타돈은 정맥으로 투여하는 약제학적 조성물.
제10항에 있어서,
상기 d-메타돈은 1mg 내지 5,000mg의 하루 총 투여량으로 전달되는 약제학적 조성물.