CN105473135B - 用于治疗精神症状的d-美沙酮 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗具有NMDA受体和NE受体的受试者的精神症状的方法，其包括：在对于以下所述物质结合到受试者的NMDA受体和NE受体有效的条件下，施用d‑美沙酮、d‑地美庚醇、d‑α‑乙酰美沙醇、l‑α‑乙酰美沙醇、d‑α‑去甲基美沙醇、l‑α‑去甲基美沙醇、其药学上可接受的盐或它们的混合物至受试者。

Description

用于治疗精神症状的d-美沙酮

相关申请的交叉引用

本申请要求在2013年3月14日提交的发明名称为“用于治疗精神症状的d-美沙酮”的美国专利申请(申请号13/803,375)、和在2012年9月27日提交的发明名称为“用于治疗精神症状的d-美沙酮”的美国专利申请(序列号61/706,178)的申请日期的权益，所述公开内容整体通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及精神病症的治疗，和用于治疗精神病症的化合物。

背景技术

本节意旨向读者介绍可能与下文所描述的和/或权利要求所要求保护的本发明的各个方面相关的本领域的各个方面。该讨论被认为有助于向读者提供背景资料，以便于更透彻地理解本发明的各个方面。因此，应该明白这些论点应当就此角度解读，而不是作为现有技术的认可。

许多心理学和精神病症(其中有一些可以是严重的和使人衰弱的)影响个体。这些病症包括抑郁症、焦虑症候群和疲劳。抑郁症是一种精神障碍，其特征在于所有的伴随自信心低落的低落情绪的发作，以及在通常令人愉快活动中失去兴趣和愉悦性。术语“抑郁症”可以表示这种综合症，但也可以涉及其它的情绪病症或涉及缺乏临床意义的较低的情绪状态。重度抑郁症是临床上确诊的和使人失去行为能力的状态，其对人的家庭、工作和/或学校生活、睡眠和饮食习惯、总体健康产生不利的影响，并且可以导致自我伤害。

目前，患有抑郁症的个体通过用抗抑郁药治疗。在20世纪五十年代，通过单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)和三环抗抑郁药(TCAs)的发现，使得抑郁症的治疗彻底改革。紧接着在20世纪八十年代，第一选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRI)的出现延续了改革。

许多抗抑郁药通过最终增加用于在神经细胞之间传递信号的神经递质的数量和有效性的机制来起作用。在大脑中，在两种神经细胞之间通过化学 突触传递信息，所述化学突触是在细胞之间的小间隙。突触前细胞释放神经递质(例如血清素、去甲肾上腺素等等)进入突触。然后所述神经递质由突触后细胞(即受体细胞)的表面上的受体辨认。随着该过程完成，大多数的神经递质从所述受体释放，并且由单胺转运蛋白摄取进入突触前细胞(称为再摄取的过程)。MAOIs、TCAs和SSRIs通过影响该过程而起作用。

如为本领域普通技术人员所知的，MAOIs是抑制单胺氧化酶家族的活性的化学物质，因而防止单胺神经递质的分解并增加它们的有效性。过去，MAOIs被开处方用于那些对于三环抗抑郁药治疗耐受的患者。然而，由于潜在地有问题的饮食和药物相互作用，MAOIs在历史上仅当其它的各类抗抑郁药(例如选择性血清素再摄取抑制剂和三环抗抑郁药)无效时才使用。

三环抗抑郁药(TCAs)是杂环化合物，其大部分通过分别阻断血清素转运体和去甲肾上腺素(NE)转运体，而主要用作血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)。这导致这些神经递质的突触浓度的上升，并且因此增强神经传递。

现如今，在临床应用中TCAs已经大量地由更新的抗抑郁药(诸如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs))替代，SSRIs代表性地具有更有利的副作用简况(profiles)。

选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)(诸如和 )是一类通过抑制神经递质血清素再摄取进入突触前细胞、增加能结合到突触后受体的在突触间隙中的血清素水平，而增加神经递质血清素的细胞外水平的化合物。因此，血清素在突触间隙中比通常停留更久，并可以重复地刺激受体细胞的受体。

除了MAOIs、TCAs和SSRIs以外，已经研制出另外的抗抑郁药。然而，自SSRIs在20世纪八十年代出现以来，更新的药物主要是“仿制(me too)”药物，其通过增加突触内(intra-synaptic)单胺水平而发挥它们的主要的生物化学作用。

典型地药物诸如MAOIs、TCAs和SSRIs花费数周来达到它们的全部效果。例如，高血清素水平(由于一些抗抑郁药的效果，诸如SSRIs)不仅活化突触后受体，而且活化突触前自身受体，其作为一种对于细胞的反馈感受器。自身受体的活化(通过激动剂，如血清素)触发血清素产生的减少。所导致的血清素不足持续一段时间，虽然身体通过降低自身受体敏感性而逐渐地适应于这种情况。

这些大脑组织的缓慢神经生理学的适应性是为何连续几周使用SSRI对 于抗抑郁药效果得到充分体现通常是必要的原因，以及为何在使用的最初几天或数周中焦虑增加是一常见的副作用的原因。

令人遗憾地，在该滞后期间，患者持续遭受抑郁症的症状。实际上，该常规抗抑郁药的作用起效的滞后时期(最多数周)导致自我伤害以及对于患者个人生活和职业生涯的伤害的风险，尤其是在开始抗抑郁药治疗之后的最初几天。此外，并非所有患者对于增大突触内单胺(诸如血清素)水平的药物具有反应。

发明内容

本发明的某些示例性方面在下面被阐述。应该理解的是呈现这些方面仅仅为提供给读者本发明可能采取的某些形式的概要，和这些方面并不试图限制本发明的范围。实际上，本发明可以包括在下面可能没有明确阐述的各个方面。

如上所述，当前用于抑郁症的药物具有几个缺点(诸如需要长时间才能达到它们的全部效果)。此外，可用的抗抑郁药对比较高的百分比的抑郁症患者是无效的。此外，除了抑郁症之外，某些精神症状，诸如焦虑症、疲劳、与戒除各种物质有联系的心理症状，通过可用的精神病药物是治疗不充分地，所述精神病药物包括抗焦虑药、安定药、抗抑郁药、情绪稳定剂。尽管已经研制和使用药物来治疗如抑郁症的病症，但是并非所有患者对于增大突触内单胺水平的药物具有反应。

鉴于如上所列的缺点，药理学的对策具有以下特征：

(1)具有抗抑郁药效果的快速起效(在数小时或者甚至几天内)，

(2)是持续的，对于公众健康将具有巨大的影响，

和(3)在对于可用的治疗是难治的患者中是有效的。

本发明的各个方面是基于本发明人的以下发现：这样的患者可以对NMDA受体拮抗剂(结合N-甲基-D-天冬氨酸受体的物质)或诸如d-美沙酮的药物进行应答，所述诸如d-美沙酮的药物单独或与标准治疗结合而将NMDA受体拮抗作用与NE再摄取的抑制作用结合。以前，本领域普通技术人员出于众多理由不认为NMDA受体拮抗剂(诸如d-美沙酮)是对于精神病症的治疗的候选化合物，这些理由包括(但不限制于)美沙酮的含义(和因此的d-美沙酮)是作为易上瘾的阿片类药物。此外，缺乏对d-美沙酮的NMDA活性连同其缺乏实质上的阿片类药物活性的了解，如Inturrisi所示[参见Gorman,A.L.,Elliott,K.J.和Inturrisi,C.E.,The d-and I-isomers of methadone bind to the non-competitive sit on theN-methyl-D-aspartate(NMDA)receptor in rat forebrain and spinal cord,NerurosciLett,223(1997)5-8；Shimoyama,N.等,"d-methadone Is Antinociceptive inthe Rat Formalin Test,"J Pharma and ExperTherap,293(1997)第648-652页；Davis,A.M.和Inturrisi,C.E.,"d-methadone Blocks Morphine Tolerance and N-Methyl-D-Aspartate-lnduced Hyperalgesia,"J Pharma and ExperTherap,289(1999)第1048-1053页。以其整体通过引用方式并入本文]。此外，即使药物诸如抗抑郁药仍然是主要的药物需求的一个范围，Forbes在2012年5月表明如Novartis、GSK和AstraZeneca等公司已经停止它们的神经科学研究工作，及其他大型的制药公司诸如Merck、Pfizer和Sanofi已经大幅缩减了它们的研究，由于包括高的安慰剂成功率等的理由。(参见LaMattina,John,"WillLundbeck's New Antidepressant Be a Major New Drug？"Forbes online,Pharma&Healthcare,2012年五月22日。)

因而，本发明的一个方面是提供治疗具有NMDA受体的受试者的心理的和精神的症状的方法。所述方法包括施用NMDA受体拮抗剂物质(诸如d-美沙酮、d-地美庚醇(d-methadol)、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、d-α-去甲基美沙醇(normethadol)、l-α-去甲基美沙醇，其药学上可接受的盐、或其混合物)到受试者，所述物质的施用是在对于所述物质结合到受试者的NMDA受体有效的条件下进行的，并因此使受试者从心理症状(诸如抑郁、忧虑、疲劳、包括假性延髓效应的情绪不稳定)中得以解除。所述物质可以分离自它的对映异构体或从头合成。

本发明的第二个方面是提供治疗具有NE受体的受试者的心理学的和精神病学的症状的方法。所述方法包括施用物质(诸如d-美沙酮、d-地美庚醇、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、d-α-去甲基美沙醇、l-α-去甲基美沙醇、其药学上可接受的盐、或其混合物)到患者，所述施用是在对于所述物质结合到受试者的NE受体有效的条件下进行的，并因此使受试者从心理症状(诸如抑郁、忧虑、疲劳、包括假性延髓效应的情绪不稳定)中得以解除。所述物质可以分离自它的对映异构体或从头合成。

因此，本发明的各个方面包括d-美沙酮用于治疗抑郁症的用途。它们也包括d-美沙酮用于急性/快速治疗抑郁症的用途。d-美沙酮可以单独使用于急性和慢性治疗抑郁症，或与其它的抗抑郁药和或其它的NMDA拮抗剂联合使用。

本发明的另一个方面包括d-美沙酮用于治疗焦虑、疲劳、或情绪不稳定 (包括假性延髓效应)的用途。

本发明的另一个方面包括d-美沙酮用于治疗与慢性疼痛(包括癌症疼痛)有关的心理症状(抑郁症、情绪不稳定、假性延髓效应、烦躁、焦虑、疲劳及其他)的用途。

本发明的另一个方面包括d-美沙酮用于治疗与癌症相关的心理症状(抑郁症、情绪不稳定、假性延髓效应、烦躁、焦虑、疲劳及其他)的用途。

本发明的另一个方面包括d-美沙酮用于治疗与阿片类药物治疗相关的心理症状(抑郁症、情绪不稳定、假性延髓效应、烦躁、焦虑、疲劳及其他)的用途。

本发明的另一个方面包括d-美沙酮用于治疗与戒除各种物质相关的心理症状(包括抑郁症、情绪不稳定、假性延髓效应、烦躁、焦虑、疲劳及其他)的用途，所述物质包括酒精、烟草、阿片类药物、抗抑郁药、苯二氮平类药物，所述d-美沙酮单独或与烟碱组合使用，或与抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、情绪稳定剂、锂、兴奋药、NMDA拮抗剂、和/或止痛药组合使用。

在临床上，d-美沙酮可对上述一些或所有适应症有用，其单独使用或与抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、情绪稳定剂、锂、兴奋药、NMDA拮抗剂和止痛药相相组合使用。

本发明的另一个方面包括口服或静脉注射使用d-美沙酮，用于在抗抑郁药治疗开始时患者的抑郁症的急性治疗，用于更快速的治疗起效：可用的抗抑郁药需要数周来起效，而d-美沙酮可以更迅速起效，因此避免或减少在使用可用的抗抑郁药治疗的最初几周患者中出现的自杀的增加的风险。

附图说明

所述附图阐明了本发明的实施方案，与上文给出的本发明的总体说明，以及下文给出的实施方案的详细说明一起，用于解释本发明的原理，所述附图合并入本说明书并构成说明书的一部分。

所述图显示了d-美沙酮的结构。

详细说明

本发明的一个或多个具体的实施方案将在下面描述。为了提供这些实施方案的简要说明，可以不在说明书中描述实际实施的所有特征。应该理解的是任何这样的实际实施的发展，如在任何策划或设计项目中，必须作出大量 具体实施的决定来实现开发者的具体目标，如符合与系统相关的和商业相关约束，其可以随着实施而变化。此外，应该理解的是这样的研制计划可以是复杂的和耗时的，但是对于具有本公开益处的普通技术人员来说，将不过是设计、制作和生产的常规任务。

如上所述，当前的药物具有几个缺点(诸如需要长时间周期来达到它们的全部效果)。此外，可用的抗抑郁药对相对高的百分比的抑郁症患者是无效的。此外，除了抑郁症之外，某些精神症状，诸如焦虑症、疲劳、与戒除各种物质有联系的心理症状、通过可用的精神病药物是治疗不充分地，所述精神病药物包括抗焦虑药、安定药、抗抑郁药、情绪稳定剂。而且。尽管已经研制和使用药物来治疗抑郁症，但是并非所有患者对于增大突触内单胺水平的药物具有反应。

然而，本发明人已经发现这样的患者可以替代响应NMDA拮抗剂或如d-美沙酮的药物，所述诸如d-美沙酮的药物单独或与标准治疗结合而将NMDA拮抗作用与NE再摄取的抑制作用结合。

因而，本发明的一个方面是提供治疗具有NMDA受体的受试者的心理学的和精神病学的症状的方法。所述方法包括施用NMDA受体拮抗剂物质(诸如d-美沙酮、d-地美庚醇、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、d-α-去甲基美沙醇、l-α-去甲基美沙醇、其药学上可接受的盐、或其混合物)到患者，所述施用是在对于所述物质结合到受试者的NMDA受体有效的条件下进行的，并且因此使患者从心理症状(诸如抑郁、焦虑、疲劳、包括假性延髓效应的情绪不稳定)中得以解除。所述物质可以分离自它的对映异构体或从头合成。

如上所述，NMDA受体拮抗剂是一类麻醉药，其拮抗、或抑制NMDA受体的作用。所述NMDA受体是是谷氨酸受体，其是用于控制突触可塑性和记忆功能的主要的分子装置，并且允许在大脑和脊柱中的神经元之间电信号的传导。为了电信号的传递，所述NMDA受体必须开放。为了维持开放(激活的)，谷氨酸和甘氨酸必须结合到NMDA受体。

使NMDA受体无效的(deactivate)化学物质被称为拮抗剂。NMDA受体拮抗剂分成四个种类∶(1)竞争性拮抗剂，其结合和阻断神经递质谷氨酸的结合部位；(2)甘氨酸拮抗剂，其结合和阻断甘氨酸位点；(3)非竞争性的拮抗剂，其通过结合到变构位点来抑制NMDA受体；和(4)无竞争性拮抗剂，其通过结合到离子通道内的位点来阻断离子通道。几种合成的阿片类药物用作NMDA受体拮抗剂，诸如美沙酮、派替啶、右旋丙氧吩、曲 马多、羟甲左吗喃和酚哌丙酮(ketobemidone)。

此外，(1)随着慢性抗抑郁药(AD)治疗后，NMDA受体在局限的(circumscribed)中枢神经系统(CNS)区域中适应性改变，和(2)行为研究显示几个功能性的NMDA拮抗剂的AD-样作用(actions)。神经化学研究已经显示将NMDA拮抗剂慢性施用到啮齿类导致皮层的β-肾上腺素受体的下调。AD慢性施用于小鼠在结合到NMDA受体的放射性配体中产生适应性改变。关于丙咪嗪、电休克疗法(ECS)和西酞普兰的研究显示这些改变在治疗停止后慢慢发展并持续一段时间。由于这些药物的改变是剂量依赖性的且局限于大脑皮层。[对于上述，参见Skolnick,P.；Layer,R.T.；Popik,P.；Nowak,G.；等Adaptation of N-methyl-D-aspartate(NMDA)receptors following antidepressant treatment:Implications forthe pharmacotherapy of depression.Pharmacopsychiatry,Vol 29(1),Jan 1996,23-26，其整体通过引用方式并入本文]。此外，结合到NMDA受体的放射性配体在自杀受害者的额皮质发生改变。因此，本发明人的立场是NMDA受体可参与抑郁症的病理生理学。因而，本发明人已经确定诸如d-美沙酮的药物，可以提供独特的优势用于治疗精神症状，包括抑郁症，所述药物结合NMDA拮抗的活性和NE再摄取抑制作用。

本发明的第二个方面是提供治疗具有NE受体的受试者的心理学的和精神病学的症状的方法。所述方法包括施用物质(诸如d-美沙酮、d-地美庚醇、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、d-α-去甲基美沙醇、l-α-去甲基美沙醇、其药学上可接受的盐、或其混合物)到受试者，所述施用是在对于所述物质结合到受试者的NE受体有效的条件下进行的，并因此使受试者从心理症状(诸如抑郁、忧虑、疲劳、包括假性延髓效应的情绪不稳定)中得以解除。所述物质可以分离自它的对映异构体或从头合成。

所述NE受体是肾上腺素能受体。如本领域普通技术人员所知的，所述肾上腺素能受体(adrenergic receptors或adrenoceptors)是一类G蛋白偶联受体，其是儿茶酚胺，尤其是去甲肾上腺素和肾上腺素的靶标。许多细胞具有这些受体，且儿茶酚胺对于所述受体的结合通常将刺激交感神经系统。因而本发明的各个方面包括d-美沙酮用于治疗抑郁症的用途。它们同时包括d-美沙酮用于急性/快速治疗抑郁症的用途、d-美沙酮可以单独使用于急性和慢性治疗抑郁症，或与其它的抗抑郁药和或其它的NMDA拮抗剂联合使用。

本发明的另一个方面包括d-美沙酮用于治疗与癌症相关的心理症状(抑郁症、情绪不稳定、假性延髓效应、烦躁、焦虑、疲劳及其他)的用途。

本发明的另一个方面包括d-美沙酮用于治疗与阿片类药物治疗相关的心理症状(抑郁症、情绪不稳定、假性延髓效应、烦躁、焦虑、疲劳及其他)的用途。

本发明的另一个方面包括d-美沙酮用于治疗与戒除各种物质相关的心理症状(抑郁症、情绪不稳定、假性延髓效应、烦躁、焦虑、疲劳及其他)，所述物质包括酒精、烟草、阿片类药物、抗抑郁药、苯二氮平类药物，单独或与烟碱组合，或与抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、情绪稳定剂、锂、兴奋药、NMDA拮抗剂、止痛药相组合。

在临床上，d-美沙酮可对上述一些或所有适应症有用，其单独使用或与抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药、情绪稳定剂、锂、兴奋药、NMDA拮抗剂和止痛药相组合。

本发明的另一个方面包括口服或静脉注射使用d-美沙酮，用于在抗抑郁药治疗开始时患者的抑郁症的急性治疗，用于更快速的治疗起效：可用的抗抑郁药需要数周来起效，而d-美沙酮可以更迅速起效，因此避免或减少在使用可用的抗抑郁药治疗的最初几周患者中出现的自杀的增加的风险。

本发明的另一个方面包括使用d-美沙酮以总日剂量1mg到5000mg来治疗心理病症。

美沙酮是合成的阿片类药物。其在医药上用作止痛药和用于具有阿片类依赖性患者，维持抗成瘾性和还原性制剂。因为它是吗啡的非环状类似物，美沙酮作用在相同的阿片类药物受体，因此具有许多相同的效果。美沙酮同样用于处理严重的慢性疼痛，这由于它的长效作用周期、非常强大的效果、和非常低廉的成本。所述术语d-美沙酮表示美沙酮的右旋旋光异构体盐，(+)-美沙酮HCL。

美沙酮不但通过结合到μ-阿片受体起作用，而且具有对于NMDA受体的某些亲合力。d-美沙酮是一种具有非常微弱或没有阿片活性的NMDA拮抗剂和NE再摄取抑制剂。

如上所述，本发明的方面涉及施用物质到受试者来影响神经递质的存在(通过阻断受体和/或神经递质的再摄取)。因而，所述NMDA受体能够起到生物作用，并且施用本发明所述物质有效地阻断NMDA受体的生物作用。所述NMDA受体可以位于受试者的中枢神经系统。

可选择地，或另外地，所述受试者可以具有能够发挥生物作用的NE受体，和本发明的物质的施用对于抑制在NE受体的NE再摄取是有效的。所述NE受体可以位于所述受试者的中枢神经系统。

在本发明的另一个实施方案中，所述方法可以包括施用超过一种物质到一个受试者。例如，所述方法可以进一步包括将精神病药物与d-美沙酮联合施用到受试者，在不同的实施方案中，该精神病药物可以选自抗抑郁药、抗焦虑药、CNS兴奋药、安定药、阿片类药物、烟碱、或另外的NMDA拮抗剂。

在本发明的各个方面和实施方案中，精神病药物和d-美沙酮的施用是通过口服、经鼻、直肠、透皮、胃肠外或局部给药来进行。

在各个方面和实施方案中，本发明可以进一步包括将d-美沙酮类似物的至少一种d-异构体与d-美沙酮联合施用。

如上所述，(1)随着慢性抗抑郁药(AD)治疗后，NMDA受体在局限的CNS区域中适应性改变，和(2)行为研究显示若干官能化NMDA拮抗剂的AD-样作用。神经化学研究已经显示将NMDA拮抗剂慢性施用到啮齿类导致皮层的β-肾上腺素受体的下调。AD慢性施用于小鼠在结合到NMDA受体的放射性配体中产生适应性改变。关于丙咪嗪、电休克疗法(ECS)和西酞普兰的研究显示这些改变在治疗停止后慢慢发展并持续一段时间。由于这些药物，改变是剂量依赖性的且局限于大脑皮层。[参见Skolnick,P.；Layer,R.T.；Popik,P.；Nowak,G.；等Adaptation of N-methyl-D-aspartate(NMDA)receptors following antidepressanttreatment:Implications for the pharmacotherapy ofdepression.Pharmacopsychiatry,Vol 29(1),Jan 1996,23-26，其整体通过引用形式并入本文]。此外，结合到NMDA受体的放射性配体在自杀受害者的额皮质发生改变。因此，NMDA受体可参与抑郁症的病理生理学。

NMDA受体拮抗剂在下述中具有抗抑郁的效果：在许多抑郁症动物模型中，其包括不可避免的应激物(stressors)的应用、强迫游泳、和尾部悬吊诱导静止试验；在抑郁症的习得性无助的模型中；以及在暴露于慢性温和应激过程的动物中。在雄性Wistar鼠中，单剂量NMDA拮抗剂盐酸氯胺酮在施用之后干涉行为绝望诱导多达10天。此外，在与延迟的治疗效果一致的时间框架内重复施用不同类型的抗抑郁药引起NMDA亚基信使RNA的表达和放射性配体的改变，所述放射性配体结合到与抑郁症的病理生理相牵连的大脑区域中的这些受体。(参见Trullas R,Skolnick P.Functional antagonists at the NMDA receptorcomplex exhibit antidepressant actions.Eur J Pharmacol.1990年；185:1-10；YilmazA,Schuiz D,Aksoy A,Canbeyli R.Prolonged effect of an anesthetic dose ofketamine on behavioral despair. PharmacolBiochemBehav.2002年；71:341-344和Boyer PA,Skolnick P,Fossom LH.Chronic administration of imipramine and cita-lopram alters the expression of NMDA receptor subunit mRNAs in mouse brain:aquantitative in situhybridization study.J MolNeurosci.1998；10:219-233，其整体通过引用并入本文)。

如本领域普通技术人员所知的，氯胺酮是在人类和兽用医药中使用的药物，主要用于诱导和维持全身麻醉，通常与镇静剂联合使用。其它的用途包括在重症监护中的镇静、止痛(尤其在应急医学)、和支气管痉挛的治疗。氯胺酮在人体中具有广泛效果，其包括止痛、麻醉、幻觉、升高血压和支气管扩张。

药理学上，氯胺酮被分类为NMDA受体拮抗剂。在高的、完全麻醉水平剂量下，在培养的人神经母细胞瘤细胞中也发现氯胺酮结合到μ-阿片受体2型，然而对于老鼠中的σ受体没有激动活性。并且，氯胺酮与毒蕈碱性受体相互作用，降低单胺能的痛觉通路和电压门控钙通道。

一些来自研究的证据也表明谷氨酸能系统的功能紊乱可能在抑郁症的病理生理学中起到重要的作用。如本领域技术人员所知的，谷氨酸是20-22种蛋白氨基酸中的一种，并且谷氨酸的羧酸根阴离子和盐被称为为谷氨酸盐。在神经科学中，谷氨酸是一种重要的神经递质。所述NMDA受体是谷氨酸受体。神经脉冲触发从前突触细胞释放谷氨酸盐。在相对的突触后细胞中，谷氨酸受体(诸如NMDA受体)结合谷氨酸且被激活。在临床试验中，已经发现谷氨酸能调节剂拉莫三嗪和利鲁唑(两个都是谷氨酸释放的抑制剂)具有抗抑郁药特性。进一步，Sanacora等的近期研究显示，29个具有单相重抑郁症的无药物治疗的受试者与28个年龄和性别匹配的健康对照相比较，在枕叶皮层谷氨酸水平显著地升高，(Sanacora G,Gueorguieva R等.,Subtype-specific alterations of gamma-aminobutyric acid andglutamate in patients with major depression.,Arch Gen Psychiatry.2004；61:705-713,其整体通过引用并入本文)。这些数据一起支持在情绪疾病中的谷氨酸能信号的区域变化的假设。

基于临床前的和初步临床的研究，NMDA受体复合物可以介导常规基于单胺能的抗抑郁药的治疗效果的延迟，此外，直接地靶向NMDA受体可能引起快速的抗抑郁效果。实际上，首先在8名具有重性抑郁症的受试者的初步研究中，据报道非竞争性的NMDA受体拮抗剂氯胺酮的单剂量导致快速的和短暂的抗抑郁效果。(参见Berman RM,Cappiello A,AnandA,Oren DA,Heninger GR,Charney DS,Krystal JH.Antidepressant effects ofketamine in depressed patients.Biol Psychiatry.2000；47:351-354，其整体通过引用并入本文。)

在一相对难治疗的群体中，在该第一次试验之后紧接进行第二次试验(双盲试验)。该第二次试验确认了对单剂量的NMDA拮抗剂氯胺酮的快速的(110分钟)和相对持续的(1周)抗抑郁反应。(参见Zarate,CA Jr,Singh JB等,Randomized Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Major Depression.Arch Gen Psy2006；63:856-864，其整体通过引用并入本文)。

然而，如上所述，当前的NMDA受体拮抗剂(诸如氯胺酮)具有许多缺点。然而，本发明人已经发现化合物如d-美沙酮不具有这些缺点。如Manfredi观察到的(本发明的一位发明人)，通过高剂量的阿片类药物没有减轻的患有的严重癌症疼痛的患者，通过非常低剂量的美沙酮实现了减轻疼痛，该美沙酮的剂量少于预期的等止痛比率的阿片类药物剂量的二十分之一(Manfredi PL,Borsook D,Chandler SW,Payne R.Intravenous mehtadone forcancer pain unrelieved by morphine and hydromorphone.Pain 1997；70:99-101，其整体通过引用并入本文)。所述d-美沙酮的NMDA拮抗活性直接影响疼痛通路，如Inturrisi所示(本发明的发明人之一)[参见Gorman,A.L.,Elliott,K.J.和Inturrisi,C.E.,The d-andI-isomers of methadone bind to the non-competitive sit on the N-methyl-D-aspartate(NMDA)receptor in rat forebrain and spinal cord,NerurosciLett,223(1997)5-8,其整体通过引用并入本文],但是如发明人所示，在如下所述的研究第一阶段，d-美沙酮通过直接地影响精神症状也可以对疼痛具有效果。Manfredi同时观察到具有阿片类药物滥用史的患者对美沙酮相比于其它的阿片类药物具有更好的应答(Manfredi PL,Gonzales GR,Cheville AL,Kornick C and Payne R.methadone analgesia in cancerpain patients on chronic methadone maintenance therapy.J Pain SymptManag.2001年2月；21(2):169-174,其整体通过引用并入本文)。这可以归因于不仅改善止痛，而且改善精神症状，所述精神症状通常影响这些患者并影响痛觉强度的感知。此外，Manfredi指出的当美沙酮由其它的阿片类药物替代后，患者的剧痛升级可以归因于来自突然缺少NMDA阻断的未经治疗的焦虑(Moryl N,Santiago-Palma J,MD,Kornick C,Derby S,Fischberg D,Payne R和Manfredi P.Pitfalls of opioid rotation:substituting another opioidfor methadone in the treatment of cancer pain.Pain 2002；96(3): 325-328，其整体通过引用并入本文。)

此外，当d-美沙酮与其异构体作为外消旋的美沙酮一起使用时，d-美沙酮已经被证明在临床研究上是安全的，其时间追溯到20世纪五十年代。在远高于预期对于疼痛有效果剂量下，仍显示其安全性。此外，d-美沙酮没有上瘾性，其不被认为是一种通过吗啡成瘾的阿片类药物且在该患者群体中其不充当阿片类药物的替代物。然而，事实上外消旋的美沙酮成功地用于治疗成瘾性，这部分归因于d-美沙酮在NMDA受体的活性。换言之，d-美沙酮不充当阿片类药物来代替外消旋的美沙酮(所述外消旋的美沙酮是有效的阿片类药物)起效的方式，但是d-美沙酮可以有效地用于治疗心理症状，其通常经历长时间且持续超过急性阿片类药物戒除阶段。通常在阿片类戒除综合征结束之后，用抗抑郁药、抗焦虑药和情绪稳定药物来治疗自阿片类脱瘾的患者。基于如下所述的第一阶段和第二阶段的研究发现、上述引用的来自Manfredi的使用美沙酮的临床观察[Manfredi PL,Gonzales GR,ChevilleAL,Kornick C和Payne R.methadone analgesia in cancer pain patients on chronicmethadone maintenance therapy.J Pain SymptManag.February 2001；21(2):169-174，其整体通过引用并入本文]、和也在上面引用的来自Inturrisi的实验研究(Gorman,A.L.,Elliott,K.J.和Inturrisi,C.E.,The d-and I-isomers of methadone bind to thenon-competitive sit on the N-methyl-D-aspartate(NMDA)receptor in ratforebrain and spinal cord,NerurosciLett,223(1997)5-8，其整体通过引用并入本文。)，d-美沙酮相比于常规的精神病药物在治疗抑郁性焦虑及其他精神症状时可以更加有效，所述精神症状包括紧跟或伴随压力事件(如疼痛、癌症、阿片类治疗和阿片类戒除)的亚急性和慢性精神症状。

在由本发明人开发并由纽约Memorial Sloan-Kettering癌症中心(在下面更详细地描述)的研究员(Drs.Natalie Moryl、Dana Tarcatu和Eugenie Obbens)所执行的第一阶段研究中，在具有严重的癌症疼痛的重病患者中，d-美沙酮不仅耐受良好，而且由认为它是一种有效的止痛药的患者所喜爱。

因而，基于这些结果，本发明人已经确定d-美沙酮不仅是安全的，而且还证明它本身的止痛效果(在第二阶段研究中)。最适合的研究可能是在具有糖尿病性神经病变的患者中，其类似于用其它的非阿片类止痛药所进行的。该途径的认可可能有助于在大部分的疼痛综合症中的广泛应用∶除了治疗非恶性的慢性的疼痛之外，临床医生单独使用非成瘾性的止痛药或者与阿片类及其他止痛药联合使用，治疗具有癌症疼痛和神经性疼痛的患者。

由于它们对于至关重要的慢性疼痛回路的效果，所述NMDA受体拮抗剂已经受到科学家和产业的重视。令人遗憾地，设计的高亲和力药物如MK-801不是安全的。市售的NMDA拮抗剂具有已知的问题。氯胺酮引起幻觉、右美沙酚(dextrometorphan)具有非常短的半衰期且美金刚具有很大程度取决于肾排泄的非常长的半衰期。而且右美沙酚和美金刚的效果太微弱而不能产生止痛效果。

在另一方面，d-美沙酮被证明是安全的并如本发明人测定的，其对于止痛有效具有最佳的亲和力。它的半衰期和肝脏代谢是另外的优势。

除NMDA拮抗活性之外，d-美沙酮是NE再摄取的弱抑制剂。Codd EE,Shank RP,等.Serotonin and Norepinephrine activity of centrally acting analgesics:Structural determinants and role in antinociception.I PET 1995；274(3)1263-1269(其整体通过引用并入本文)。因而，这也可以有助于减轻精神症状，尤其抑郁症。

此外，Krystal等[Krystal JH,D'Souza DC,Petrakis IL,Belger A,Berman RM,Charney DS,Abi-Saab W,Madonick S.,NMDA agonists and antagonists as probes ofglutamatergic dysfunction and pharmacotherapies in neuropsychiatricdisorders.,Harv Rev Psychiatry.1999Sep-Oct；7(3):125-43(其整体通过引用并入本文)]建议在一个给定的区域内NMDA拮抗剂产生效果的程度与在该区域内环境刺激作用的程度相关。当异常刺激患者的NMDA受体时，该特定的作用方式可能是重要的，因为可能发生抑郁症、压力激怒情况和焦虑症包括伴随物质戒断而发生的。

实施例

以下描述施用于具有慢性疼痛的患者的d-美沙酮的第一阶段研究(参考如上)。特别地，在Memorial Sloan-Kettering癌症中心(纽约,NY)的研究者进行了d-美沙酮施用于具有慢性疼痛的患者的研究，d-美沙酮以每12小时40mg的剂量施用12天。下列详述该研究的第一阶段部分的结果。

实验计划概要

所述研究是d-美沙酮在具有慢性疼痛和多重共-发病患者的第一阶段开放标签研究。完成所述研究的8名患者中有7名患者具有晚期癌症。所述患者平均服用5种不同药物。尽管强烈的阿片类及其他滴定起效的止痛药，但是所有患者仍具有持续的疼痛。所述研究的目的在于测定是否每12小时施用40mg的d-美沙酮于具有慢性疼痛的长期病患是安全和耐受良好的。

所述研究的背景技术和基本原理如下∶(1)对阿片类止痛耐受需要增 加剂量，其可能导致副作用增加；(2)NMDA受体拮抗剂减少慢性疼痛，尤其神经性的疼痛；和(3)NMDA受体拮抗剂减少和逆转阿片类止痛的耐受性[Inturrisi,C.E."Opioid Analgesic Therapyin Cancer Pain,"Advances in Pain Research and Therapy,(K.M.Foley,J.J.Bonica,和V.Ventafridda,Eds.)第133-154页，其整体通过引用并入本文]。

d-美沙酮和l-美沙酮都是NMDA拮抗剂。仅仅I-美沙酮结合到阿片受体。采用d-美沙酮治疗导致NMDA拮抗作用而没有阿片受体活性。[参见Gorman,A.L.,Elliott,K.J.和Inturrisi,C.E.,The d-and I-isomers of methadone bind to the noncompetitivesit on the N-methyl-D-aspartate(NMDA)receptor in rat forebrain and spinalcord,Nerurosci Lett,223(1997)5-8，其整体通过引用方式并入本文。]

因而，d-美沙酮能够用作独立的非阿片类止痛药，用于具有慢性疼痛的患者。此外，d-美沙酮能够添加到阿片类中来防止耐受性和剂量增加。

病患适任的标准

为了被认为有资格进行所述研究，个体必须：(1)正经历慢性疼痛，并在前24小时必须已经经历在0–10的视觉模拟评分(VAS)中的大于或等于3的疼痛；(2)年龄为18岁或更大；(3)KPS(卡氏评分(Karnofsky Performance Status))大于或等于80；(4)没有怀孕；和(5)在研究期间(12天)具有负责的同伴与他们共同生活。

下列中任何一项将用于从研究中排除个体：(1)一对于美沙酮的已知的过敏症；(2)如果患者在登记1个月内正服用美沙酮或进行先前的美沙酮治疗；(3)在研究登记2周内以下药物剂量的任何改变：阿巴卡韦、苯二氮平类药物、酰胺咪嗪、依法韦仑、氟康唑、氟伏沙明、环丙甲羟二羟吗啡酮(Neltrexone)、奈非那韦、奈韦拉平、苯妥英、，利培酮、利托那韦、AZT、St.John'sWort；或(4)基线QTc>0.440/年。

一旦选中个体，给予他们治疗前的检查来诊断和测定∶(1)疼痛诊断，(2)止痛疗法和并发的药理学治疗，(3)存在的副作用，(4)症状评估表–基线EKG，5)简短精神状态检查(MMSE)，和(6)肾和肝功能检查。

筛选出305名个体参与研究。由于不符合入选标准或其它的理由(例如不选择参与)而排除295名患者。10名患者签有同意书参与研究。然而，在研究开始前1名患者变成了不合格的，且基于患者的要求，有1名患者从研究中移除。8名患者完成所述研究。

方法

d-美沙酮的施用是以40mg每12小时，口服12天。患者在第1、8和12天走访诊所。所述患者也保持写日常的日记(涉及副作用和止痛)。参与所述研究的医生也保持写日常的日记(基于每日与患者的电话访问)。对于每位患者的血清d-美沙酮水平，在第12天的上午剂量之后6小时测量。在第1、8和12天进行每位患者的EKG。在第1和12天给予每位患者MMSE。并且在第12天测定每位患者的对于疼痛的整体评价(Global Assessment)和对于情绪的整体评价。

结果

结果显示于表1-3(如下)和其后的讨论。

表格1：结果-人口统计

表格2:结果-埃德蒙顿症状评估量表(Edmonton Symptom Assessment Scale)

施用第1天(基线)和第12天

表格3：结果-记录在日记中的不良事件的概要和归因

结果概要

D-美沙酮以40mg每12小时口服的剂量在具有慢性疼痛和多重共-发病的患者组中耐受良好，虽然可能需要进一步的第一和第二阶段研究来证明它的安全性和止痛效果。

因为在提供临床上有用的NMDA受体拮抗作用的剂量下的d-美沙酮很可能耐受良好，因此它可能用于治疗广谱的疼痛病症。

在彻底的评估来自该研究的数据后，发明人发现服用d-美沙酮经历的患者∶(1)健康改善∶基线4.1-治疗后2.9(较低的数字表示改善的情绪)；(2)焦虑减轻∶基线2.5-治疗后1.5；和(3)疲倦减少：基线5.9–治疗后3.6。

上述数字表明8名患者在基线和在以每12小时40mg d-美沙酮治疗的第12天时，埃德蒙顿症状评估分数中的视觉模拟评分部分的平均得分。

这些数据信号可能的治疗受益于d-美沙酮对于各种的心理症状的减轻。这些发现通过排除具有基线症状评分、对临床上相应改善不足以敏感的患者而得到放大。这些发现不与疼痛得分的改变相关联，因此本发明人已经断定这表明与止痛无关的临床适应症。

这些新的发现，与本发明人Charles Inturrisi所进行的实验工作一起，[描述于Gorman,A.L.等,"The d-and I-isomers of methadone bind to the non-competitivesite on the N-methyl-D-aspartate(NMDA)receptor in rat forebrain and spinalcord"Neuroscience Letters,223(1997)第5-8页；Shimoyama,N.等,"d-methadoneIsAntinociceptive in the Rat Formalin Test,"J Pharma and ExperTherap,293(1997)第648-652页；Davis,A.M.和Inturrisi,C.E.,"d-methadone BlocksMorphineTolerance and N-Methyl-D-Aspartate-lnducedHyperalgesia,"J Pharma andExperTherap,289(1999)1048-1053页；和Inturrisi,C.E.,"Pharmacology of methadoneand its isomers,"Minerva Anestesiol 71(2005),435-437,其整体通过引用方式并入本文)及其他本申请引用的文献表明在许多精神病综合症和症状中的来自d-美沙酮的之前不为人知的益处。此外，d-美沙酮将有利于治疗精神症状和病症的事实，表明类似的药物，如d-地美庚醇、d-α-乙酰美沙醇、l-α-乙酰美沙醇、d-α-去甲基美沙醇、l-α-去甲基美沙醇及其药学上可接受的盐也将有利于这种治疗。

尽管本发明的各个方面已经通过引用本发明各个实施方案的细节而公开，但需要理解的是本公开内容的目的是作为说明性而非限制意义，因为预期在本发明的精神和所附的权利要求的范围内，本领域技术人员容易进行各种修改。

Claims (22)

1.NMDA受体拮抗剂用于生产治疗受试者的一种或多种心理症状的药物的用途，其特征在于：

所述药物包括所述NMDA受体拮抗剂，所述NMDA受体拮抗剂作为用于治疗所述一种或多种心理症状的唯一的活性剂，

其中所述NMDA受体拮抗剂选自d-美沙酮、d-地美庚醇、d-α-乙酰美沙醇、d-α-去甲基美沙醇、l-α-去甲基美沙醇、和其药学上可接受的盐，

其中所述一种或多种心理症状选自抑郁、忧虑、疲劳、和情绪不稳定；

其中所述NMDA受体拮抗剂分离自它的对映异构体或从头合成；和

其中所述NMDA受体拮抗剂结合到所述受试者的NMDA受体并因此使所述受试者从所述一种或多种心理症状中得以解除。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述NMDA受体拮抗剂是d-美沙酮。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述情绪不稳定是假性延髓效应。

4.根据权利要求2所述的用途，其中所述NMDA受体能够进行生物作用，且其中所述NMDA受体拮抗剂有效地阻断所述NMDA受体的所述生物作用。

5.根据权利要求2所述的用途，其中所述受试者具有中枢神经系统，并且其中所述NMDA受体位于所述中枢神经系统。

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述受试者是哺乳动物。

7.根据权利要求6所述的用途，其中所述哺乳动物是人类。

8.根据权利要求2所述的用途，其中所述d-美沙酮是药学上可接受的盐的形式。

9.根据权利要求2所述的用途，其中所述d-美沙酮用于静脉注射施用。

10.根据权利要求2所述的用途，其中所述d-美沙酮的总日剂量为1mg到5000mg。

11.NMDA受体拮抗剂用于生产与精神病药物结合使用的治疗受试者的心理的和精神的症状的药物的用途，其特征在于：

所述药物包括所述NMDA受体拮抗剂，所述NMDA受体拮抗剂作为用于治疗所述受试者的一种或多种心理的和精神的症状的唯一的活性剂，

其中所述NMDA受体拮抗剂选自d-美沙酮、d-地美庚醇、d-α-乙酰美沙醇、d-α-去甲基美沙醇、l-α-去甲基美沙醇、和其药学上可接受的盐，

其中所述一种或多种心理的和精神的症状选自抑郁、忧虑、疲劳、和情绪不稳定；

其中所述NMDA受体拮抗剂分离自它的对映异构体或从头合成；

其中所述NMDA受体拮抗剂结合到所述受试者的NMDA受体并因此使所述受试者从所述一种或多种心理的和精神的症状中得以解除；和

其中所述精神病药物选自CNS兴奋药、阿片类药物、烟碱、和另外的NMDA拮抗剂。

12.NE再摄取抑制剂用于生产治疗受试者的一种或多种心理症状的药物的用途，其特征在于：

所述药物包括所述NE再摄取抑制剂，所述NE再摄取抑制剂作为用于治疗所述一种或多种心理症状的唯一的活性剂，

其中所述NE再摄取抑制剂选自d-美沙酮、d-地美庚醇、d-α-乙酰美沙醇、d-α-去甲基美沙醇、l-α-去甲基美沙醇、和其药学上可接受的盐；

其中所述一种或多种心理症状选自抑郁、忧虑、疲劳、和情绪不稳定；

其中所述NE再摄取抑制剂分离自它的对映异构体或从头合成；并且

其中所述NE再摄取抑制剂结合到所述受试者的NE受体并因此使所述受试者从所述一种或多种心理症状中得以解除。

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述NE再摄取抑制剂是d-美沙酮。

14.根据权利要求12所述的用途，其中所述情绪不稳定是假性延髓效应。

15.根据权利要求13所述的用途，其中所述NE受体能够进行生物作用，且其中所述NE再摄取抑制剂有效地抑制在所述NE受体的NE再摄取。

16.根据权利要求13所述的用途，其中所述受试者具有中枢神经系统，并且其中所述NE受体位于所述中枢神经系统。

17.根据权利要求16所述的用途，其中所述受试者是哺乳动物。

18.根据权利要求17所述的用途，其中所述哺乳动物是人类。

19.根据权利要求13所述的用途，其中所述d-美沙酮是药学上可接受的盐的形式。

20.根据权利要求13所述的用途，其中所述d-美沙酮用于静脉注射施用。

21.根据权利要求13所述的用途，其中所述d-美沙酮的总日剂量为1mg到5000mg。

22.NE再摄取抑制剂用于生产与精神病药物结合使用的治疗受试者的心理的和精神的症状的药物的用途，其特征在于：

所述药物包括所述NE再摄取抑制剂，所述NE再摄取抑制剂作为用于治疗所述受试者的一种或多种心理的和精神的症状的唯一的活性剂，

其中所述NE再摄取抑制剂选自d-美沙酮、d-地美庚醇、d-α-乙酰美沙醇、d-α-去甲基美沙醇、l-α-去甲基美沙醇、和其药学上可接受的盐；

其中所述一种或多种心理的和精神的症状选自抑郁、忧虑、疲劳、和情绪不稳定；

其中所述NE再摄取抑制剂分离自它的对映异构体或从头合成；

其中所述NE再摄取抑制剂结合到所述受试者的NE受体并因此使所述受试者从所述一种或多种心理的和精神的症状中得以解除；和

其中所述精神病药物选自CNS兴奋药、阿片类药物、烟碱、和另外的NE再摄取抑制剂。