CZ20021197A3

CZ20021197A3 - Užití kombinace přípravků k léčbě únavy, poranění hlavy a mozkové cévní příhody

Info

Publication number: CZ20021197A3
Application number: CZ20021197A
Authority: CZ
Inventors: David F. Horrobin; Cari Loder
Original assignee: Laxdale Limited
Priority date: 1999-10-12
Filing date: 2000-10-12
Publication date: 2002-09-11
Also published as: HRP20020309A2; AU7932800A; GB2355191A; NZ518306A; EP1220689B1; WO2001026623A2; WO2001026623A3; HUP0203470A3; CA2388377C; SK4672002A3; GB9924172D0; PL354975A1; NO20021716L; AU782656B2; EP1220689A2; NO20021716D0; HUP0203470A2; DE60042598D1; CA2388377A1; MXPA02003724A

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká léčby neurologických poruch, přesněji léčby neurologicky podmíněné únavy, mozkového poranění, stresu a podobných případů.

Dosavadní stav techniky

Před několika lety jsme si povšimli, že kombinace různých druhů anitdepresiv společně s prekurzorem neurotransmiteru jakým je fenylalanin, tyrozin a tryptofan, mohou zlepšit symptomy roztroušené sklerózy tak jak je to popsáno v patentové přihlášce PCT/GB95/02361. Následně jsme si my a další společnosti také povšimli, že tato stejná kombinace může zlepšit periferní neuropatii, bolest při periferní neuropatii a bolest jakéhokoliv druhu (PTC/GB97/01822 a PTC/GB97/02295). V každém případě vitamín B12, kyselina listová, pyridoxin a další nutrienty mohou být přidány do těchto přípravků.

Podstata vynálezu

Pokračovali jsme v provádění klinických pozorováni účinku různých léků a aminokyselin na roztroušenou sklerózu a bolest a výsledkem byla nová zjištění, která přesahovala vynálezy zmíněné ve výše uvedených patentových přihláškách. Přesněji, zjistili jsme, že rozsah léků a aminokyselinových prekurzorů, které jsou nej účinnější, jsou ty, které specificky ovlivňují noradrenalin v nervovém zakončení a tak aktivují noradrenergní systém, jako je lofepramin, desipramin a reboxetin mezi léky a fenylalanin a tyrozin mezi aminokyselinami. Fenylalanin a tyrozin jsou prekurzoiy noradrenalinu. Tryptofan, jako prekurzor serotoninu, a léky které účinkují přednostně na serotonin mají nějaké účinky, ale ty jsou menší. Další léky, které jsou účinné v kombinaci s fenylalaninem nebo tyrozinem jsou léky, které jsou kombinovanými inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu i serotoninu, jako je venlafaxin, duloxetin nebo milnacipran, a léky, které jsou kombinovanými inhibitory zpětného vychytávání dopaminu a serotoninu jako je bupropion.

• ·

• · · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • · ······· · · • · · · · · ·· · ·· · · · ·

K doplnění seznamu nejúčinnějších léků, seznam možných použití kombinací byl rozšířen na chronický stres, chronický únavový syndrom, fibromyalgii, únavu spojenou s migrénou, únavu spojenou s mozkovým poraněním nebo dalšími formami mozkového poškození, které zahrnují cévní mozkovou příhodu, a onemocnění spojené s chronickou únavou jako je syndrom dráždivého střeva. Obzvlášť důležité nové použití pro kombinaci noradrenergního léku a noradrenalinového prekurzoru je neurologická rehabilitace pacientů po jakékoliv formě poškození mozku, včetně traumatického poškození a cévní mozkové příhody.

Kvůli anekdotickým průkazům o přínosu lofepraminu a fenylalaninu, které byly zmiňované v předchozích patentových přihláškách, provedli jsme podstatnou, randomizovanou, placebem kontrolovanou, dvojitě slepou studii u 138 pacientů s roztroušenou sklerózou (MS). Polovina pacientů dostávala 70 mg lofepraminu a 500 mg Lfenylalaninu dvakrát denně a druhá polovina dostávala identicky vypadající placebo. Všichni pacienti v obou skupinách dostávali pravidelně injekce vitamínu B12. 44 pacientů mělo relabující/remitující typ roztroušené sklerózy, 35 mělo primárně progresivní typ choroby, a 59 mělo sekundárně progresivní chorobu. Pacienti vykazovali široké rozpětí tíže choroby: podle škály rozsahu symptomů neschopnosti podle Kurtzkeho (EDSS) kolem poloviny pacientů mělo tíži 6,5 a více, zatímco zbývající tíži 6,0 nebo méně. Pacienti byly vyšetřováni podle různých škál, ale především podle škály Kurtzkeho a Gulickovy škály symptomů pacientů s roztroušenou sklerózou. Kurtzkeho škála umožňuje relativně objektivně odhadnou stupeň neschopnosti, jak je odhadován neurologem. Gulickova škála určuje rozsah symptomů, jak je odhaduje pacient. Tyto symptomy mohou být seskupeny do šesti faktorů (Gulick EE, Model confírmation of the MS related symptom checklist. Nursing res 1989; 38: 147-153): muskuloskeletální (zahrnující slabost, spasmus a problémy s rovnováhou): vylučovací (střevo a močový měchýř): emoční (deprese, anxieta a osamělost): senzorické (bolest, parestézie, ztuhnutí): symptomy hlavy (zrakové a paměť): a slabost. Studie trvala šest měsíců a pacienti byli vyšetřeni při zahájení, ve druhém a čtvrtém týdnu, třetím a šestém měsíci.

Výsledky byly jasné a přesvědčivé a podaly nej lepší průkaz, který byl kdy získán pro léčbu roztroušené sklerózy, zvláště při relativně krátkém trvání studie. Interferony zpomalují rychlost postižení při roztroušené skleróze, ale nevedou k žádnému aktuálnímu zlepšení symptomů. Studie musí probíhat dva nebo tři roky aby prokázala rozdíl mezi aktivní a placebovou skupinou: tyto rozdíly nespočívají ve zlepšení interferonové skupiny, ale ve zhoršení placebové skupiny. Naopak, lofepramin + fenylalanin působí aktuální zlepšení obojí • 4

4 4 · · · · ·· ·

3· 444444 ······· 4 · • · · · · · · ·

4··· · 44 4 44 4444

Gulickovy i Kurtzkeho škály. Placebová skupina vykázala zhoršení v Kurtzkeho škále a mírné zlepšení v Gulickově škále. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1, Výsledky studie podle škály neschopnosti dle Kurtzkeho a symptomů dle Gulicka. Změny od základní úrovně: znaménko + znamená zlepšení a - znamená zhoršení. Při rozdílu mezi oběmi skupinami znaménko + značí, že aktivní léčba lofepraminem a fenylalaninem byla lepší než placebem. Je 69 pacientů v každé skupině.

Parametr	Kurtzke	Gulick
Základní skóre	6,07	20,02
Změna při aktivní léčbě	+ 0,107	+ 10,63
Změna při léčbě placebem	-0,132	+ 3,68
Rozdíl mezi aktivní a placebovou skupinou	+ 0,239	+ 6,95
P rozdílu	0,042	0,017

Tři zvláště jasné a překvapující nálezy vyplývaly z výsledků získaných pomocí Gulickovy škály. Za prvé, účinek byl velmi rychlý: rozdíl mezi aktivní aplacebovou skupinou byl jasný během dvou týdnů léčby, tento rozdíl dosáhl vrcholu po čtyřech týdnech léčby a potom zůstal stabilní po zbývajících pět měsíců. Za druhé, zlepšeni bylo patrné ve všech podstupnicích Gulickovy škály (celkově 20,5% rozdíl od zahájení, muskuloskeletální 15%, vylučovací 27%, emoční 31%, sensorická 23%, týkající se hlavy 27% a únava2I%):toto jsou velké a důležité účinky, které mají hlavní vliv na kvalitu života pacientů. Za třetí, účinek na únavu byl zvláště důležitý pro pacienty, protože byl rychlý, podstatný a kontrastoval s léčbou interferonem, která často zvyšuje zpočátku únavu. Pacienti s roztroušenou sklerózou shodně udávají, že únava je jednotlivý nejdůležitější příznak, který ovlivňuje kvalitu života ( JD Fisk et al. The impact of fatigue on patients with multiple sclerosis. Canadian Journal of Neurological Science 1994; 21:9-14). Již dříve jsme zaznamenali účinek na únavu u několika pacientů s roztroušenou sklerózou (PCT/GB95/02361), tomuto ale nebyla přikládána zvláštní pozornost, ani řečené léčbě únavy, ani nebyl očekáván tak velký, konsistentní a statisticky významný účinek na tento léčebně obtížně zvládnutelný a důležitý příznak.

Anekdotické průkazy, ukazující, že noradrenalinový prekurzor a noradrenergní látky jako je lofepramin a desipramin jsou zejména účinné a nový, neočekávaný průkaz klinické • · • · · · · • · · · • · · · • · · • · · • · · • · · · · · studie, který zjevně prokázal účinnost ukázal, že účinek na únavu je velmi důležitý a že účinek na symptomy nastupuje rychle a účinkuje na všechny skupiny symptomů, nás vedly k rozšíření našich idejí a k jejich novým aplikacím. Zvláště, kombinace prekurzoru noradrenalinu, fenylalaninu nebo tyrozinu, spojená s lékem, jehož buďto vlastním účinkem nebo součástí jeho účinku je inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu, se jeví být hodnotná při léčbě únavy jakékoliv formy, v provádění rehabilitace po cévní mozkové příhodě, v léčbě stresu jakékoliv formy a v léčbě fibromyalgie a souvisejících poruch jako je syndrom dráždivého střeva.

Nyní můžeme, jako výsledek těchto skutečně nových nálezů klinické studie, nastínit závěry týkající se mechanismu účinku, který vede k těmto novým aplikacím. Za prvé, je zjevné, že zahrnutý systém je závislý na noradrenalinu v mnohem menší míře na serotoninu: toto ukazuje větší vliv noradrenergních látek oproti serotoninergním a větší účinek fenylalaninu oproti tryptofanu. Za druhé, mechanizmus je extrémně rychlý je příliš rychlý na to, aby zahrnoval nějakou neuroregeneraci, která spíše trvá měsíce nebo roky, pokud se vyskytne: mechanizmem je tedy spíše změna funkce existujícího nervového systému mozku a míchy. Za třetí, šíře systémů zlepšených léčbou zahrnuje nervové systémy, které zásobují hlavu a krk, kosterní svaly, senzorický systém, autonomní nervový systém a vyšší korové funkce: nervové buňky, zahrnuté v terapeutickém účinku musí tedy integrovat s téměř celým mozkem a míchou.

Které části centrálního nervového systému mohou naplňovat požadavky nutné k vysvětlení účinku loferapraminu a fenylalaninu? Existují dva úzce spojené systémy, které přesně vyhovují našim novým a neočekávaným pozorováním. Je to locus coeruleus (LC) a laterální tegmentum (LT) (RY Moore and FE Bloom, Central catecholamine neuron systém: anatomy and physiology of the norepinephrine and epinephrine systém. Annual Review of Neurosience 1979;2: 113-168. BH Smith and WH Sweet, Monoaminergic regulation of centrál nervous systém function: I. Noradrenergic systems. Neurosurgery 1978; 3: 109-119).

LT a LC jsou unikátní systémy. Oba jsou závislé na noradrenalinu (NA, také známý jako norepinefrin) jako na svém hlavním neurotransmiteru. LC je nervové jádro, které je uloženo v retikulámí formaci mozkového kmene. LT je difuznější systém, který zahrnuje mnoho jader jako jsou zadní motorická jádra vagového neřvu, jádra tractus solitaris a přimknutá tegmentu a vlastní laterální tgmentum. Nervová vlákna LC procházejí prakticky • ·

0 0 0 0 0 0 · · · • 000000 0000000 · · • 0 0 0 0 0 0* ···· · 0* 0 00 00*0 celým centrálním nervovým systémem, včetně míchy, mozkového kmene, mozečku, talamu, hypotalamu, bazálního telencefalonu a vlastní kůry. LT neurony jsou poněkud méně široce rozprostřeny, ale také přichází do míchy, mozkového kmene, hypotalamu a bazálního telencefalonu.

Skutečná jedinečnost těchto systémů se vztahuje k (a) jejich velmi častému větvení neuronů a to tak, že jednotlivá LT nebo LC nervová buňka může mít axony, které se spojují s milióny dalších nervových buněk, (b) rozprostření zakončení větví jednotlivé nervové buňky tak, že jedno rameno může jít do mozečku, zatímco druhé jde například do kůry, (c) chybění zjevných synaptických cílových zakončení, takže každá nervová buňka vytváří difúzní kontakt s milióny dalších buněk a (d) jejich výdej noradrenalinu z místa podél všech větví axonů a ne pouze ze synaptického zakončení. Smith a Sweet ustanovili „jednotlivý axon může procházet několika oblastmi mozku, nevytvoří při tom žádné specifické synaptické spojení v žádné oblasti, ale rozprašuje transmiter (noradrenalin) do několika oblastí.“

Axony LT a LC systému jsou velmi široce rozprostřeny, vytváří tak spojení s motorickým systémem, senzorickým systémem, systémem bolesti a autonomním nervovým systémem ke kterému patří regulace kardiovaskulárních a dýchacích funkcí, inervace střeva a močového měchýře, reproduktivní funkce a stresová odpověď.

Je tedy zjevné, že LT a LC systém je primárně noradrenergní systém, který je schopný ovlivňovat všechny části zbytku nervového systému současně. Jsou tedy velmi silným kandidátem na rychlé a kompletní vymizení symptomů v odpovědi na podání lofepraminu a fenylalaninu ve studii, kterou jsme právě ukončili u pacientů s roztroušenou sklerózou.

Jedním z dobře známých a obtížně vysvětlitelných pozorování u roztroušené sklerózy je, že symptomy pozorované u pacientů často špatně korelují s přesným místem poškození centrálního nervového systému, který je identifikováno při zobrazení magnetickou rezonancí. Některé symptomy mohou být přímo ve vztahu klézím, ale mnoho z generalizovaných symptomů a speciálně symptomů autonomního nervového systému a únava může být obtížně vztažena k určitému bodu poškození. Tato situace je podobná u významného počtu dalších poškození centrálního nervového systému (CNS). U cévní mozkové příhody, úrazu hlavy a některých forem specificky lokalizovaného poškození mozku je dlouho známo, že jsou zde dva syndromy; první je lokalizovaný a přímo se vztahuje ke specifickému poškození • · · · · · · ··· ···· · · · • ···· · · · ···· · · · · • · · · · · · ···· · ·· · ·· ···· nervových buněk. Druhý je mnohem více generalizovaný a zahrnuje široké poškození neuronální funkce a velmi často zahrnuje významnou subjektivní únavu (JL Inglese et al, Fatigue after stroke, Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1999; 80: 173-177. MG Boyeson et al.Sparing of motor function after cortical injury. Archives of Neurology 1994; 51: 405-413. DM Feeney et al, Noradrenergic pharmacotherapy, intracerebral infusion and adrenal transplantation promote functional recovery after cortical demage. Journal of Neural Transplantation and Plasticity 1993;4“ 199-213) Tyto syndromy jsou v mnohém podobné těm, které se objevují jako odpověď na prolongovaný a nekontrolovatelný stres a také při mnohem záhadnějším syndromu, známém jako chronický únavový syndrom, který je úzce vztažen k fibromyalgii a který je spojen s mnoha dalšími stavy včetně syndromu dráždivého střeva, esofageálního refluxu a podobnými poruchami (JM Weiss et al, Behavioral depression produced by an uncontrollable stressor: relationship to norepinephrine, dopamine and serotonin levels in various regions of the rat brain. Brain Research Reviews 1981; 3: 167205. DJ Clauw, Fibromyalgia:more than just a musculosceletal disease. American Family Physican 1995; 52: 843-851).

Při všech těchto stavech je evidentní, že LC a LT systém je dysfunkční. Důvody dysfunkce mohou být různé. Vzhledem k tomu, že LT a LC neurony procházejí téměř všemi částmi CNS, lokální poškození kterékoliv části CNS může vést k poškození některých axonů LT a LC neuronů. Poškození může vést posléze k porušení funkce LT a LC systému, nebo alespoň k poškození funkce dalších částí mozku, které jsou inervovány poničenými nervy. Například, mnoho LC neuronů má větve, které prochází do mozečku a mozkové kůry. Cévní mozková příhoda nebo poškození nebo léze roztroušené sklerózy lokalizovaná v mozečku může změnit kortikální funkce a naopak. Protože LT a LC neurony jsou důležitou součástí odpovědi na stres, trvající stres může vést k poškození přechodnou nebo trvalou exhauscí systému. Virová infekce může poškodit LT a LC systém přímo a toto, s chronickým stresem může být ve vztahu k některých chronickým únavám a syndromu fíbromyalgie.

Uvádíme, že to, co íofepramin a fenylalanin způsobuje, je aktivace LC a LT systému. Toto vysvětluje účinek na únavu a celou škálu symptomů u roztroušené sklerózy, která zahrnuje motorické, senzorické autonomní a vyšší nervové funkce. Aktivace LC a LT systému také vysvětluje vymizení bolesti všech typů, protože LC a LT noradrenergní systém je zahrnut v regulaci chronické bolesti ( například CJ Glynn at al, Role of spinal noradrenergic systém in transmission of pain in patients with spinal cord injury, Lancet • 4« · 4 · 4 * * ·

444 · 4 · · · 4 · • 4··· · 4 · ···· · · · · • · ··· » · · «··« · ·· * «· ····

1986;ii :1249-51. SVR Reddv et al. Spinal cord pharmacologv of adrenergic agonistsmediated antinociception. Journal of Pharmakology and Experimental Therapeutics 1980; 213: 525-533). Tento mechanizmus ukazuje, že léčba bude také účinná u chronického stresu, chronické únavy, u fibromyalgie a u podobných stavů, u syndromu dráždivého střeva a ulevuje obecně únavě a neurologickým symptomům, které jsou patrné nejen u roztroušené sklerózy ale také u téměř všech onemocnění které zahrnují nějakou formu postižení mozku nebo míchy.

Příklady použití vynálezu

Příklad 1

Příkladem použití našeho vynálezu byla 41 létá žena, která byla 12 let sledovaná pro chronický únavový syndrom spojený s fibromyalgií a syndromem dráždivého střeva, Do svých 29 let byla relativně v pořádku, vdaná, měla 2 děti. Pak však prodělala cosi, co vypadalo jako lehká chřipka. Místo obvyklého rychlého zotavení se však stala depresivní a unavenou a neschopnou vykonávat své částečné zaměstnání a pečovat o své děti obvyklým způsobem. Vše vyžadovalo úsilí a ona byla schopna vydržet je krátké období aktivity, před nutností odpočinku. Také se u ní rozvinuly mnohotné bolesti v celém těle, typické pro fíbromyalgií a dráždivě střevo, při kterém se střídaly ataky bolestivých spazmů a zácpy. Byla léčena téměř všemi vhodnými léky několik let, včetně mnoha druhů nesteroidních antirevmatik, obou typů antidepresiv, tricyklických i blokátorů zpětného vstřebávání noradrenalinu, a dokonce kortikoidy. Některé léky vedly k přechodnému efektu, ale ten nikdy netrval. Byla po té převedena na kombinovanou léčbu lofepraminem, 70 mg/den a Lfenylalaninem, 500 mg/den. Během 2-3 týdnů pociťovala značené zlepšení únavy, fibromyalgie i syndromu dráždivého střeva. Ona i rodina očekávaly, že účinky vymizí, ale ty přetrvávaly. Po šesti měsících byla v podstatě v normálním stavu.

Výsledky jsou důležité u mozkových příhod a poranění mozku, které zůstávají těžce resistentní k farmakologické intervenci. Mnoho současných studií s širokým rozpětím zkoušených léků selhalo v ovlivnění výsledku léčby u mozkových příhod a mozkového poranění. Jsou zde však studie na zvířatech, které jsou v tomto smyslu nadějné. Ve stručnosti, experimentální cévní mozková příhoda, spojená s útlumem LC funkce a v celkové ztrátě motorických funkcí se jeví být zapříčiněna poruchou noradrenergního systému ( Boyeson et • to ♦ ··· · • to · · to · · ·· toto to • · al, Feenev et al). Léčba noradrenalinem navozuje u zvířat s takovouto lézí zlepšení a je zde předběžný průkaz, že může mýt dobrý účinek i u lidí (Feenev et al, Boyeson et al, výše uvedeno, DM Feeney, from laboratory to clinic: noradrenergic enhancement of physical therapy for stroke or trauma patients. Brain Plasticity: Advances in neurology 1997;73: 383394. MG Boyeson and KA Krobert, Cerebellar norepinephrine infusion facilitate recovery after sensomotor cortex injury, Brain Research Bulletin 1992; 29: 435-439. MG Boyeson and DM Feeney, Intraventricular norepinephrine facilitates motor recovery following sensomotoric brain injury. Pharmacology Biochemistry and Behavior 1990; 35: 497-501). Zvláště desipramin, což je metabolit lofepraminu, je schopen zvýšit LC funkci a vrátit motorické funkce po mozkovém traumatu: naopak, léky, účinné na serotoninový systém mají mnohem menší účinek ( MG Boyeson and RL Harmon, Effect of trazodone and desipramine on motor recovery in brain injured rats. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation 1993; 72: 286-293. RJ Valentino et al, Antidepressant action on brain noradrenergic neurons. Journal of Pharmacology and Experimental therapeutics 1990; 253: 833-840. MG Boyeson et al, Comparative effect of fluoxetin, amitriptyline and serotonin on functional motor recovery after sensomotoric cortex injury. American Journal of Phisical medicine and Rehabilitation 1994; 73: 76-83).

Tyto účinky noradrenergních sloučenin jsou důležité ale relativně lehké. Náš koncept kombinovat noradrenergní látku, jako je lofepramin nebo desipramin, dohromady s noradrenalinovým prekursorem, jako je fenylalanin nebo tyrozin, je mnohem účinnější. To je zajímavé, protože řada lidí se snažila zvýšit syntézu noradrenalinu pomocí podávání prekursorů fenylalaninu a tyrozinu, ale neuspěli. Mnoho studií prokázalo, ze u normálních lidí a zvířat nemá podávání fenylalaninu a tyrozinu efekt na syntézu noradrenalinu (JD Milner a RJ Wurtman, Catecholamin synthesis:physiological coupling to precursor supply. Biochemical Pharmacology 1986; 35: 875-881). Jak prokazuje článek Milnera a Wurmana, je pro to velmi dobrý důvod: konečný produkt postupné reakce, noradrenalin, zpětnou vazbou silně inhibuje aktivitu tyrozin hydroxylázy, klíčového enzymu, který omezuje syntézu noradrenalinu. Výsledkem je, že za normálních okolností dodávání fenylalaninu nebo tyrozinu neovlivní produkci noradrenalinu podstatným způsobem. Situace se však změní, je-li noradrenergní systém aktivován, nebo přetížen. Za těchto okolností je tyrozin hydroxyláza fosforylovaná a stává se rezistentní k negativní zpětné vazbě zprostředkovávané noradrenalinem. Výsledkem je, že za této situace podávání fenylalaninu a thyrozinu přece jen aktivuje syntézu noradrenalinu (Milner and Wurtman). Tvrdíme, že toto je vysvětlení pro

9

9999 • 9 9 9 9

9 9 9 9

silnou interakci, kterou jsme pozorovali mezi lofepraminem a fenylalaninem. U roztroušené sklerózy, LT a LC systém je aktivován a zatížen, což vede k ztrátě zpětnovazební kontroly syntézy noradrenalinu. Výsledkem je, že fenylalanin může zvýšit syntézu noradrenalinu a silně interagovat s lofepraminem, který inhibuje zpětné vstřebávání a výdej noradrenalinu a aktivuje tak noradrenergní systém. Tvrdíme, že podobné uvolnění inhibice zpětné vazby existuje při mozkovém poranění, virové infekci mozku nebo dalších infekcích, včetně bakteriální a prionové infekce, při chronickém stresu a že výsledek kombinovaného podávání noradrenalinového prekurzoru a noradrenergního léku bude přínosný při únavě jakéhokoliv druhu, včetně únavy po mozkové příhodě, mozkovém poranění, migréně, roztroušené skleróze, virové a jiné infekci a chronickém stresu. Také se domníváme, že kombinace noradrenalinového prekurzoru a noradrenergní látky podstatně zvýší iychlost a stupeň zotavení po cévní mozkové příhodě a dalších poškozeních mozku.

Příklad 2

Příkladem použití našeho vynálezu je 651etý muž, který byl zdravý a prodělal drobnou cévní mozkovou příhodu, která přechodně vedla ke ztrátě funkce levé horní a dolní končetiny. Hlavní část deficitu se upravila během několika dní a během 6 ti měsíců nebyl patrný žádný reziduální specifický sensomotorický problém, kromě lehce slabší levé paže. Avšak zhruba během měsíce po původní cévní mozkové příhodě se muž stal depresivním a unaveným, dostal se do stavu, který dříve nepociťoval. Zjistil, že je pro něj obtížené načerpat energii pro cokoliv. Vykazoval klasické známky deprese s kolísající sklíčeným pohledem na vliv mrtvice na jeho další život, s neschopností zaujmout se věcmi, které byly dříve hlavní částí jeho život, s silným pocitem viny, že nestrávil dostatek času se svojí rodinou před mrtvicí a s nespavostí. Nejprve byl léčen imipraminem, po té fluoxetinem a po té lofepraminem, vše bez výrazného úspěchu. Nakonec mu bylo přidáno dvakrát denně 500 mg L-fenylalaninu kjeho stávající dávce 70 mg lofepraminu. Během týdne se začal cítit lépe a během čtyř týdnů byl téměř zotaven. Energie se mu vrátila, těšil se ze své rodiny a podstatně se zlepšil jeho pohled na budoucnost. U tohoto pacienta byly antidepresiva jasně nedostatečnou léčbou k úlevě ať už od deprese tak únavy, ale přidání fenylalaninu k lofepraminu umožnilo vyřešit jeho problémy po cévní mozkové příhodě.

• 4 4 99 44

4 4 fcfcfcfc • 4 4 44·· 44 · • 4444 ·4 · 4444 444 4 • 4 4 4 4 444

4444 4 44 4 444444

Mechanizmus

Fenylalanin

Tyrozin ψ Tyrozin hydroxyláza

3-dihydroxyfenylalanin

I

Dopamin

Ψ

Noradrenalin

Tento unikátní mechanizmus tedy aktivuje mozkový LC a LT systém obzvlášť dobře, pokud je zde potřeba aktivace, jak je demonstrováno odbouráním zpětnovazebně inhibice noradrenalinové syntézy. Naopak, v normální situaci, kdy zpětná vazba je plně aktivovaná, kombinace nevykazuje nežádoucí účinky, protože fenylalanin nebo tyrozin nejsou schopné zvýšit syntézu noradrenalinu. Kvůli neschopnosti porozumět tomuto jedinečnému mechanizmu, ačkoliv bylo známo, že fenylalanin a tyrozin mohou být použity pro léčbu deprese, nikdy nebylo navrhnuto, aby fenylalanin a tyrozin byly specificky kombinovány s léky, které mají zvláštní účinek na zpětné vstřebávání noradrenalinu, jako je lofepramin, desipramin a reboxetin. Tyto kombinace jsou zvláště účinné v léčbě deprese, hlavně, je-li deprese spojena s chronických stresem a abnormální funkcí LC a LT systému.

Látky, které jsou v kombinaci nej účinnější, jsou ty, které mají velký efekt na zpětné vychytávání noradrenalinu v nervových zakončeních a které mají zároveň malý nebo mnohem menší efekt na zpětné vychytávání serotoninu. Toto může být demonstrováno při studiích účinku léků na modelech, jako jsou synaptozómy myšího mozku (C Bolden-Watson and E Richelson, Blocade by newly developed antidepressants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes. Life Science 1993: 52. 1023-1029, C Schanzes and J.Hvttel, Comparison of the effects of antidepressants and their metabolites on reuptake of biogenic amines and on receptor binding. Cellular and Molecular Neurobiologv 1999; 19. 467-489). Nejúčinnější sloučeniny mají velký účinek na noradrenalin, který je ve stejném okamžiku nejméně lOx *· to • ·

• to silnější než jejich efekt na serotonin. Léky, které spadají do této třídy zahrnují lofepramin.

desipramin ( známý také jako desmetylimipramin), nortryptilin, tomoxetin, maprotilin, oxaprotilin, levoprotilin, viloxazin a reboxetin.druhá skupina léků, která bude mít účinek, ale která bude výrazně méně účinná v selektivní aktivaci LC a LT systému, i sou látky, které mají kombinovaný účinek na zpětné vstřebávání noradrenalinu a serotoninu nebo na zpětné vstřebávání noradrenalinu a dopaminu. Tyto látky jsou venlafaxin, duloxetin, bupropion a milnacipran.

Klíčové prekurzory, které budou účinkovat způsobem příhodným ke stavu noradrenergního systému, jsou aminokyseliny noradrenalinové syntetické cesty, které jsou před regulační reakcí tyrozin hydroxylázy. To znamená L-fenylalanin a L-tyrozin. D formy těchto aminokyselin mohou mít také nějakou aktivitu, protože jsou nějaké čerstvé důkazy o tom, že mohou být konvertovány v mozku přítomnými enzymy na L formy, které jsou specifickými noradrenalinovými prekurzory.

Noradrenergní látky a prekurzory mohou být vytvořeny společně ve stejné dávkové formě, nebo mohou být v oddělené lékové formě, ale ve stejném balení, s využitím vhodné metody, podle těch, kteří jsou z oboru. Dávková forma může zahrnovat tablety, potažené tablety, tvrdé nebo měkké želatinové tobolky, roztoky, gely, krémy, čípky, pesary a parenterální formy.

Protože jev současnosti řada důkazů o tom, že lidé s chronickou depresí, chronickou únavou nebo stresem, s mozkovým poškozením jakéhokoliv druhu, mají nedostatečnou hladinu esenciálních nutrientů, může být také vytvořena kombinace s vhodnými esenciálními vitaminy. Nutrienty, které jsou především důležité pro mozkovou funkci jsou kyselina listová, vitamin B12, vitamin B6 a tetrahydrobiopterin a odvozené sloučeniny.

Průmyslová využitelnost

1. Tablety nebo kapsle, které obsahují 50-100 mg lofepraminu dohromady a 1000 mg fenylalaninu, k užití jednou až čtyřikrát denně.

2. Jako (1), ale lofepramin a fenylalanin jsou v oddělených dávkových formách.

3. Tablety nebo kapsle, které obsahují 50-100 mg desipramin dohromady a 1000 mg fenylalaninu, k užití jednou až čtyřikrát denně.

» 4

4 4 44« 44

4 4 4 4 4 4

444 4444 44 4

4444 44 4 4444 444 4

4 444 444

4444 4 44 4 44 4444

4. Jako (3), ale desipramin a fenylalanin jsou v oddělených dávkových formách.

5. Tablety nebo kapsle, které obsahují 2-5 mg reboxetinu dohromady a 100 až 1000 mg fenylalaninu, k užití jednou až čtyřikrát denně.

6. Jako (5), ale reboxetin a fenylalanin jsou v oddělených dávkových formách.

7-12. jako 1-6, ale uvedená aminokyselina je tyrozin místo fenylalaninu.

13. Jako 1-12, ale noradrenergní látka je jakýkoliv další selektivní inhibitor zpětného vstřebávání noradrenalinu.

14. Jako 1-12, ale látka je sloučenina, která inhibuje oboje, jak zpětné vstřebávání noradrenalinu, tak zpětné vstřebávání serotoninu, jako je venlafaxin nebo milnacipran.

Předpokládá se, že formulace a léčba užívaná podle předloženého vynálezu je namířena k zmírnění příznaků, specifikovaných v předchozím textu, nezávisle na přítomnosti roztroušené sklerózy. Nejsou však určeny k primárnímu užití při léčbě pacientů, kteří trpí těmito příznaky při absenci roztroušené sklerózy.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Užití selektivního inhibitoru zpětného vychytávání noradrenalinu v kombinaci s fenylalaninem nebo tyrozinem ve stejné dávkové formě nebo ve stejném balení k přípravě léčiva pro léčbu únavy a syndromů spojených s bolestí, slabostí a depresivní náladou, které jsou spojeny s chronických únavovým syndromem, mozkovým poraněním a cévní mozkovou příhodou, fibromyalgií a syndromem dráždivého střeva.
2. Užití podle nároku 1, pro léčbu únavy jakékoliv formy.
3. Užití podle nároku 2, kde únava je z důvodu chronického únavového syndromu nebo fibromyalgie nebo mozkové infekce jakýmkoliv původcem, včetně virů, prionů a bakterií.
4. Užití podle nároku 2, kde únava je kvůli mozkovému poranění nebo traumatu jakéhokoliv původu nebo cévní mozkové příhodě jakéhokoliv druhu.
5. Užití podle nároku 1, k podpoře návratu normální funkce mozku po mozkovém zranění nebo cévní mozkové příhodě.
6. Užití podle nároku 1, k léčbě medicínských stavů, spojených s chronickou únavou nebo fibromyalgií, a zvláště pro léčbu syndromu dráždivého střeva.
7. Užití podle nároku 1, k léčbě chronického stresu z různých příčin.
8. Užití podle nároku 1, pro léčbu deprese a zvláště chronické deprese, nebo deprese po mozkových poraněních, infekcích nebo cévních mozkových příhodách.
9. Užití podle nároků 1 až 8, ve kterém je noradrenergní látka vybrána z lofepraminu, desipraminu a reboxetinu.
10. Užití podle nároku 9, ve kterém léková formulace obsahuje od 50 do 100 mg lofepraminu nebo desipraminu a od 100 do 1000 mg fenylalaninu nebo tyrozinu v jednotkové dávce k užití 1 až 4 x denně.