SK39397A3 - Pharmaceutical aerosol composition, preparation method and use thereof - Google Patents
Pharmaceutical aerosol composition, preparation method and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK39397A3 SK39397A3 SK393-97A SK39397A SK39397A3 SK 39397 A3 SK39397 A3 SK 39397A3 SK 39397 A SK39397 A SK 39397A SK 39397 A3 SK39397 A3 SK 39397A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- composition according
- pharmaceutical composition
- wetting agent
- propellant
- formula
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 title claims abstract 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 42
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 69
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 37
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 31
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 25
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 21
- -1 beclomethasone ester Chemical class 0.000 claims description 19
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 13
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 13
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 8
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 claims description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 3
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- DASQIKOOFDJYKA-UHFFFAOYSA-N CCIF Chemical compound CCIF DASQIKOOFDJYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUBLQEKABJXICM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-[6-(2-pyridin-2-ylethoxy)hexylamino]ethanol Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1C(O)CNCCCCCCOCCC1=CC=CC=N1 NUBLQEKABJXICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYTMBSDYMPHFOQ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 PYTMBSDYMPHFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USGLPPCIURMROD-UHFFFAOYSA-N 8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridecafluorotridecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F USGLPPCIURMROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical group CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001653634 Russula vesca Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N Tipredane Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](SC)(SCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;prop-2-enenitrile Chemical compound C=CC=C.C=CC#N NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOWJQLVNDUGZBI-UHFFFAOYSA-N butane;propane Chemical compound CCC.CCCC HOWJQLVNDUGZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCHFOOKTKZYYAE-UHFFFAOYSA-N ethoxyperoxyethane Chemical compound CCOOOCC WCHFOOKTKZYYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001869 methapyrilene Drugs 0.000 description 1
- HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N methapyrilene Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CS1 HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006223 plastic coating Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960001457 rimiterol Drugs 0.000 description 1
- IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N rimiterol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)CCCN1 IYMMESGOJVNCKV-SKDRFNHKSA-N 0.000 description 1
- 229940021597 salmeterol and fluticasone Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005437 stratosphere Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229950001669 tipredane Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000859 tulobuterol Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku vo forme aerosólu na podávanie účinných látok inhaláciou.
Doterajší stav techniky
Použitie aerosolov na podávanie rôznych liečiv je známe niekoľko desiatok rokov. Aerosol zvyčajne obsahuje účinnú látku, najmenej jeden chlórovaný a fluorovaný uhľovodík ako hnací prostriedok a okrem toho zmáčadlo alebo rozpúšťadlo, napríklad etanol. Najbežnejšie používanými hnacími prostriedkami sú prostriedky 11 (CClgF), 114 (CF2CICF2CI) a lľ (CCI2F2)· Tieto hnacie prostriedky však podľa nových poznatkov spôsobujú degradáciu stratosféry. Bolo by preto potrebné mať k dispozícii aerosóly, ktoré by boli zbavené tejto nevýhody .
Skupinou hnacích prostriedkov, ktorá nemá žiadne účinky alebo má veľmi malé účinky v porovnaní s bežne používanými chlórovanými a fluorovanými uhľovodíkmi, sú fluorované uhľovodíky a chlórované a fluorované uhľovodíky, ktoré ešte obsahujú vodíkové atómy. Celý rad aerosolov za použitia týchto hnacích prostriedkov bol opísaný napríklad v EP 372 777, VO 91/04011, VO 91/11173, VO 91/11495 a VO 91/14422. Tieto publikácie sa týkajú taktiež prípravy aerosolov pod tlakom na podávanie účinných látok a riešia vyššie uvedený problém zaradením novej skupiny hnacích prostriedkov. Všetky tieto publikácie tiež navrhujú pridanie najmenej jedného pomocného prostriedku zo skupiny: alkoholy, alkány, dimetyléter, zmáčadlá (napríklad fluorované a nefluorované zmáčadlá, karboxylové kyseliny, polyetoxyláty a podobne) a tiež malé množstvo bežných chlórovaných a fluorovaných uhľovodíkov ako hnacích prostriedkov.
Je známe, že fluorované zmáčadlá je možné použiť na stabilizáciu mikronizovaných suspenzií účinných látok vo fluorovaných uhľovodíkoch, ktoré ešte obsahujú vodíkové atómy, ide napríklad o 1,1,1,2-tetrafluóretán (P134a), ako bolo opísané napríklad v US 5 126 123, VO 91/11173, VO 91/14422 a VO 92/00062. Teraz bolo neočakávane zistené, že je možné použiť určitú skupinu fluorovaných zmáčadiel na získanie nových prostriedkov typu aerosólu, pričom získané prostriedky majú vyššiu skladovateľnosť, menej sa v nich usadzuje účinná . látka a majú ešte ďalšie výhody, ako bude ďalej podrobnejšie opísané.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí farmaceutický prostriedok vo forme aerosólu, ktorý obsahuje účinnú látku v časticovej forme, fluorovaný uhľovodík alebo chlórovaný a fluorovaný uhľovodík, ešte obsahujúci vodíkové atómy ako hnací prostriedok a zmáčadlo všeobecného vzorca la alebo 1b
R’—CH, R1—CH2 Q
I I II (R,-CH). o ch-o-p-x
I II |l
CH2-Ô-P-X alebo R2.CH2 γ i
Y (la) (Ib) kde
Rl znamená skupinu všeobecného vzorca
RF(CH2),-(CH=CH)b-(CH2)c-(CH=CH)d-(CH2).-A-;
RF-(CH2)rOCH2CH(CH2OH)CH2-A-;
Rf-(CH2)b-OCH2CH(CH2OH)-Á-;
kde
-A- znamená -0-, -C(0)0-, -R6(R7)N+, (kde R6 a R7 nezávisle znamenajú alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyetyl) , -(CF^)^.-, kde t = 0 alebo 1 alebo -C(0)N(R^)-(CH2)q-B, kde q je celé číslo 0 až 12, B znamená -0- alebo -C(0)- a R^ znamená atóm vodíka alebo R^, pričom súčet a + c + e = 0 až 17, s výhodou 0 až 11, b + d = 0 až 12 a f a g nezávisle znamenajú celé číslo 1 až 12,
RF-(CH2-CH2-O)h-;
RF-(CH(ČH3)CH2O)h-;
RF-(-CH2-CH2-S)h-, .
kde h znamená celé číslo 1 až 12 a
Rp znamená skupinu s obsahom fluóru s jednou z nasledujúcich štruktúr:
a) F(CF2)í-, kde i znamená 1 až 18, zvlášť 2 až 12,
b) (CF3)2CF(CF2)j-, kde j = 0 až 8,
c) Rpl(CF2CF(CF3))^-, kde k = 1 až 4 a Rpl znamená CF3-, C2F3- alebo (CF3)2CF-,
d) RF2(RF3)CF0(CF2CF2)1-, kde 1 = 1 až 6, pričom každý zo symbolov Rp2 a Rp3 nezávisle znamená skupinu CF3~, “^2^5» n-^3^7- alebo
CF3CF2CF(CF3)- alebo tvorí Rp2 a Rp3 spoločne -(CF2)4- alebo -(CF^^, alebo
e) jednu zo štruktúr z a) až d), v ktorých je najmenej jeden atóm fluóru nahradený atómom vodíka alebo brómu a/alebo najmenej dvoma atómami chlóru, v takom podieli, že najmenej 50 % atómov, viazaných na uhlíkovú kostru skupiny Rp sú atómy fluóru a súčasne Rp obsahuje aspoň 4 atómy fluóru, r znamená 0 alebo 1, znamená skupinu R^, atóm vodíka alebo OR, kde R znamená nasýtený alebo nenasýtený alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka alebo acyl s 3 až 20 atómami uhlíka, pričom v prípade, že r = 1, môže byť poloha symbolov 1 2
R a R zamenená,
X a Y nezávisle znamenajú hydroxyskupinu, -OCH2CH(OH)CH2OH alebo -ΟζΟ^Ο^Ο)tR3, (kde t = 1 až 5 a R3 znamená vodík alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), skupinu -NR4R5 alebo N+R4R5R8 (kde R4, R5 a R8 nezávisle znamenajú vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -CH2CH2O(CH2CH2O)sR3, kde s =1 až 5 alebo R4 a R5 spoločne tvoria -(CH2)q, kde q = 2 až 5 alebo tvoria R4 a R3 s atómom dusíka morfolínovú skupinu), alebo -O(CH2)pZ (kde Z znamená zvyšok kyseliny 2-aminooctovej, -NR4R^ alebo -N+R4R3R8, kde R8 má význam, uvedený vyššie pre R4 a R3 a p = 1 až 5), za predpokladu, že X a Y neznamenajú súčasne hydroxyskupinu alebo ionizovanú formu, odvodenú od tejto skupiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca la a Ib boli opísané v EP
478 686, v tomto patentovom spise sú opísané aj spôsoby výroby týchto látok. Predmetná prihláška však opisuje špecifickú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca la, zvlášť vhodnou na použitie vo farmaceutickom prostriedku podľa vynálezu.
Podstatu vynálezu teda tvorí farmaceutický prostriedok vo forme aerosólu, ktorý obsahuje účinnú látku v časticovej forme, fluorovaný uhľovodík alebo chlórovaný a fluorovaný uhľovodík, ešte obsahujúci atómy vodíka ako hnací prostriedok a zmáčadlo všeobecného vzorca I
P
C F, 41(CH3) -C-O-CHj w n 2n*1' 2« m 0
H 1 (I)
C F, +1(CH,) -C-O-CH °_ K ® ch2-o-p-o-ch2ch2n-r2
Ŕ3 kde n znamená celé číslo 1 až 18, zvlášť 2 až 12, m znamená celé číslo 0 až 17, zvlášť 0 až 11 a
R1, R2, r3 nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.
Zvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú fluorované fosfotidylcholínové deriváty, v ktorých R1, R2 a znamenajú metylové skupiny, n znamená celé číslo 4 až 8, zvlášť 4 alebo 6 a m znamená celé číslo 4 až 10, zvlášť 4, 6 alebo 10.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať najmenej jeden stred chirality. V tomto prípade zahrnuje vzorec I všetky vznikajúce optické izoméry a ich zmesi vrátane racemických zmesí.
Na rozdiel od skutočnosti, ktoré sú v danej oblasti známe, sú zmáčadlá použité na prípravu farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu v nízkych koncentráciách vzhľadom na účinnú látku účinnými stabilizátormi. Množstvo zmáčadla sa účelne pohybuje v rozmedzí 0,005 až 20, s výhodou 0,05 až 20, ešte výhodnejšie 0,05 až 15, zvlášť 0,1 až 10 a najvýhodnejšie 0,5 až 10 % hmotnostných, vztiahnuté na množstvo účinnej látky.
Veľkosť častíc časticovej, napríklad mikronizovanej účinnej látky má byť taká, aby bolo možné inhalovať v podstate všetku účinnú látku po podaní aerosólu až do pľúc, to znamená, že táto velkosť má byť nižšia než 100, s výhodou nižšia než 20 mikrometrov, vhodné rozmedzie je 1 až 10 a zvlášť 1 až 5 mikrometrov.
Výsledný farmaceutický prostriedok vo forme aerosólu obsahuje účelne 0,05 až 10, s výhodou 0,005 až 5a zvlášť 0,01 až 1,0 % hmotnostných účinnej látky, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku.
Účinné látky, ktoré je možné podávať vo forme aerosolov podľa vynálezu, zahrnujú akúkoľvek účinnú látku, ktorú je možné inhaláciou podávať a ktorá je v podstate celkom nerozpustná vo zvolenom hnacom prostriedku. Vhodnou účinnou látkou môže byť napríklad analgetická látka, ako kodeín, dihyd6 romorfín, ergotamín, fentanyl alebo morfín, diltiazem, antialergické látky, ako cromoglycat, ketotifen alebo nedocromil, prostriedky proti infekciám, ako cefalosporíny, penicilíny, streptomycín, sulfónamidy, tetracyklíny a pentamidín, antihistaminiká, ako metapyrilén, protizápalové látky, ako beclometason, flunisolid, budesoníd, tipredan, triamcilonacetonid alebo fluticason, prostriedky proti kašľu, ako noscapin, brochodilatačné látky, ako efedrín, adrenalín, fenoterol, formoterol, isoprenalín, metaproterenol, fenylefrín, fenylpropanolamín, pributerol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalín, usietarín, tulobuterol, orciprenalín alebo (-)-4-amino-3,5-dichlór-a-[[[6-[2-(2-pyridiny1)etoxy]hexyl]amino]mety1]benzénmetanol, diuretiká, ako amilorid, anticholinergné látky, ako ipratropium, antropín alebo oxitropium, hormóny, ako cortison, dihydrocortison alebo prednisolan, xantíny, ako aminofylín, cholínteofylinát, lyzínteofylinát alebo teofylín a bielkoviny a peptidy, používané na liečebné účely, ako inzulín alebo glukagón. Je tiež zrejmé, že všetky uvedené látky je možné použiť vo forme solí, napríklad vo forme solí s alkalickými kovmi alebo aminmi alebo vo forme adičných solí s kyselinami alebo tiež vo forme esterov, napríklad nižších alkylesterov, alebo tiež solvátov, napríklad hydrátov na dosiahnutie čo najvyššieho účinku a/alebo stálosti účinnej látky a/alebo na zníženie rozpustnosti účinnej látky v hnacom prostriedku.
Zvlášť výhodnými účinnými látkami na podanie vo forme aerosólových farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu sú protialergické látky, bronchodilatačné látky a protizápalové steroidné látky, používané pri liečení chorôb dýchacích ciest, napríklad astmy. Ide napríklad o cromoglycat, napríklad vo forme sodnej soli, salbutamol vo voľnej forme alebo vo forme sulfátu, salmeterol, napríklad vo forme xinafoátu, terbutalín, napríklad vo forme sulfátu, reproterol, napríklad vo forme hydrochloridu, estery beclometasonu, napríklad ipropionát a estery fluticasonu, napríklad propionát alebo aj (-)-4-amino-3,5-dichlór-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)etoxy]hexyl]amino]metyl]benzénmetanol. Salmeterol, zvlášť salmeterolxinafoát, salbutamol, fluticasonpropionát, beclometasondipropionát a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty sú zvlášť výhodné.
Je zrejmé, že aerosólový farmaceutický prostriedok podlá vynálezu môže v prípade potreby obsahovať kombináciu dvoch alebo väčšieho počtu účinných látok. Aerosólové prostriedky s obsahom dvoch účinných látok v bežnom hnacom systéme sú známe napríklad na liečenie chorôb dýchacích ciest, ako je astma. Podstatu vynálezu tvorí preto aj farmaceutický prostriedok vo forme aerosólu, ktorý obsahuje aspoň dve účinné látky v časticovej forme. Vhodnou kombináciou účinných látok na toto použitie je napríklad efedrín a teofylín, fenoterol a ipratropium a isoetarín a fenylefedrín.
Výhodný farmaceutický prostriedok vo forme aerosólu podľa vynálezu obsahuje a) účinné množstvo časticovej účinnej látky s bronchodilatačným účinkom, b) účinné množstvo časticovej protizápalovej látky, s výhodou steroidnej povahy, c) fluorovaný uhľovodík alebo chlórovaný a fluorovaný uhľovodík s obsahom vodíkových atómov ako hnací prostriedok a d) zmáčadlo všeobecného vzorca I. Zvlášť výhodný farmaceutický prostriedok vo forme aerosólu obsahuje bronchodilatačné látky, ako salbutamol, napríklad vo voľnej forme alebo vo forme sulfátu, salmeterol, napríklad ako xinafoát alebo izoprenalín v kombinácii s protizápalovou steroidnou látkou, ako esterom, napríklad dipropionátom beclometasonu alebo esterom fluticasonu, napríklad jeho propionátom. Vhodnou kombináciou môže byť aj bronchodilatačná látka a antialergická látka, ako cromoglycat, napríklad vo forme sodnej soli. Zvlášť výhodnými kombináciami sú isoprenalín a sodná soľ cromoglycatu, salmeterol a fluticasonpropionát alebo salbutamol a beclometasondipropionát.
Hnací prostriedok na použitie v tomto farmaceutickom prostriedku môže byť akýkoľvek fluorovaný uhľovodík alebo chlórovaný a fluorovaný uhľovodík s obsahom atómu vodíka alebo zmesi týchto látok, ktoré majú dostatočný tlak pár na to, aby ich bolo možné použiť ako účinné hnacie prostriedky. Hnací prostriedok s výhodou nebude rozpúšťať účinnú látku.
Z vhodných hnacích prostriedok je možné uviesť napríklad chlórované a fluorované uhľovodíky, ktoré obsahujú 1 až 4 atómy vodíka, ako CH2CIF, CCIF2CHCIF, CF3CHCIF, CHF2CCIF2, CHC1FCHF2, CF3CH2C1 a CC1F2CH3. Ďalej je možné použiť fluorované uhľovodíky, obsahujúce 1 až 4 atómy vodíka, napríklad CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 a CF3CHFCF3 a tiež perfurované uhľovodíky, napríklad CF3CF3 a CF3CF3CF3.
V prípade, že sa použijú zmesi fluorovaných uhľovodíkov alebo chlórovaných a fluorovaných uhľovodíkov s obsahom vodíkových atómov, môže ísť o zmesi vyššie uvedených zlúčenín alebo o ich zmesi, s výhodou binárne zmesi s inými fluorovanými uhľovodíkmi alebo chlórovanými a fluorovanými uhľovodíkmi s obsahom vodíka, napríklad CHCIF2, CH2F2 a CF3CH3. S výhodou sa použije jediný fluorovodík s obsahom vodíka. Zvlášť výhodnými hnacími prostriedkami sú fluorované uhľovodíky, obsahujúce 1 až 4 atómy vodíka, napríklad 1,1,1,2-tetraf luóretán, CFjC^F a 1,1,1,2,3,3,3-heptaf luór-n-propán, cf3chfcf3.
Je žiadúce, aby prostriedok podľa vynálezu neobsahoval zložky, ktoré môžu vyvolať degradáciu ozónu v stratosfére. Zvlášť výhodné je, aby prostriedok bol v podstate zbavený úplne chlórovaných a fluorovaných uhľovodíkov, ako sú napríklad CC13F, CC12 a CF3CC13.
Hnací prostriedok môže obsahovať ešte prchavú pomocnú látku, napríklad, nasýtený uhľovodík, ako propán n-bután, izobután, pentán a izopentán alebo dialkyléter, napríklad dimetyléter. Všeobecne je možné uviesť, že hnací prostriedok môže byť až z 50 % hmotnostných tvorený prchavým uhľovodíkom, vhodné množstvo je napríklad 1 až 30 % hmotnostných. Výhodné však sú prostriedky, v podstate zbavené prchavých pomocných látok. V niektorých prípadoch môže byť žiadúce pridať určité množstvo vody na modifikáciu dielektrických vlastností hnacieho prostriedku.
Polárne pomocné rozpúšťadlo, ktoré je možné zaradiť do farmaceutického prostriedku podľa vynálezu zahrnuje napríklad alifatické alkoholy a polyoly, napríklad s 2 až 6 atómami uhlíka, ako etanol, izopropanol a propylénglykol a tiež zmesi týchto látok. S výhodou sa použije etanol. Zvyčajne je potrebné použiť len malé množstvo, napríklad 0,05 až 3,0 % hmotnostných polárneho pomocného rozpúšťadla na zlepšenie vlastností disperzie, pričom použitie množstva vyššieho než 5 % hmotnostných už môže byť nevýhodné vzhľadom na to, že môže dôjsť k rozpusteniu účinnej zložky. Farmaceutický prostriedok s výhodou obsahuje menej než 1, napríklad 0,1 % hmotnostných pomocného polárneho rozpúšťadla. Polaritu je možné stanoviť napríklad spôsobom, ktorý bol opísaný v EP 327 777.
Okrem zmáčadiel všeobecného vzorca I môžu farmaceutické prostriedky podľa vynálezu prípadne obsahovať ešte jednu alebo väčší počet zložiek, bežne používaných vo farmaceutických prostriedkoch aerosolového typu. Tieto prípadné zložky zahrnujú ďalšie bežné zmáčadlá, ako bude ďalej opísané, tieto zmáčadlá musia byť fyziologicky prijateľné pri podávaní inhaláciou. Ďalej môže ísť o látky na úpravu chuti, sladidlá, pufre, antioxidačné látky, o vodu a o chemické stabilizátory .
Ako príklady bežných, fyziologicky prijateľných zmáčadiel je možné uviesť kyselinu olejovú, sorbitantrioleát (Span^85), sorbitanmonooleát, sorbitanmonolaurát, polyoxyetylén(20)sorbitanmonolaurát, polyoxyetylén(20)sorbitanmonooleát , prírodný lecitín, oleylpolyoxyetylén(2)éter, stearylpolyoxyetylén(2)éter, laurylpolyoxyetylén(4)éter, sledované kopolyméry oxyetylénu a oxypropylénu, syntetický lecitín, dietylénglykoldioleát, tetrafurfuryloleát, etyloleát, izopropylmyristát, glycerylmonooleát, glycerylmonostearát, glycerylmonoricínoleát, cetylalkohol, stearylalkohol, polyetylénglykol 400, cetylpyridíniumchlorid, benzalkómiumchlorid, olivový ole, glycerylmonolaurát, kukuričný olej, olej z bavlníkových semien a slnečnicový olej. Z výhodných zmáčadiel na použitie vo farmaceutickom prostriedku podľa vynálezu je možné uviesť najmä lecitín, kyselinu olejovú a šorbitantrioleát.
Aerosol podľa vynálezu môže obsahovať 0,001 až 50, s výhodou 0,001 až 20, napríklad 0,001 až 1,0 % hmotnostných cukru, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku. Zvyčajne sa hmotnostný pomer účinnej látky a cukru pohybuje v rozmedzí 1:0,01 až 1:100, s výhodou 1:0,1 až 1:10. Typickými cukrami, ktoré je možné použiť vo farmaceutickom prostriedku sú napríklad sacharóza, laktóza a dextróza, s výhodou laktóza a redukujúce cukry, ako manitol a sorbitol, cukry môžu byť použité v mikronizovanej alebo v mletej forme.
Vo zvlášť výhodnom uskutočnení obsahuje farmaceutický prostriedok podľa vynálezu vo forme aerosólu jednu alebo väčší počet časticových účinných látok, jeden alebo väčší počet fluorovaných uhľovodíkov alebo chlórovaných a fluorovaných uhľovodíkov s obsahom vodíkových atómov ako hnací prostriedok a zmáčadlá všeobecného vzorca I.
Zmáčadlá podľa vynálezu je možné pripraviť známym spôsobom, napríklad podľa vyššie uvedeného patentového spisu EP 478686, tak ako bolo vyššie opísané. Vhodný spôsob na výrobu zmáčadiel všeobecného vzorca I
O
II
CnF2„+i(C H2)m-C-O-C H2
O
II
CnF2n+1(C H2)m-C-O-C H (I)
CH}-O-P-O-CH,CH,N-R 0 R3 kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam, spočíva v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
O
CnF2n+1(CH2)m-C-O-CH2
O
II
CnF2n+1(CH2)m-C-O-CH (II)
O II
CH2-O-P-Hal
Hal kde
Hal znamená atóm halogénu a to fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a ostatné symboly majú význam, uvedený vo vzorci I,
i) so zlúčeninou všeobecného vzorca III
2,®
H-O-C.H,CH,-N-R L (III) kde
L znamená ión s negatívnym nábojom, ako halogenid, alkyl alebo arylsulfonyloxyskupinu, ako mesylát alebo tosylát a ostatné symboly majú význam, uvedený vo vzorci I a ii) s hydroxylačným činidlom, napríklad vodou.
Reakcia dobre prebieha v prítomnosti chlórovaného organického rozpúšťadla, napríklad chloroformu v bázickom prostredí, napríklad v pyridíne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca Ila III sú známe látky, opísané napríklad vo vyššie uvedenom EP 478 686.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu je možné pripraviť dispergovaním účinnej látky a zmáčadla vo zvolenom hnacom prostriedku vo vhodnej nádobe, napríklad pri použití ultrazvuku. Postup sa s výhodou uskutočňuje v bezvodom prostredí , aby bolo možné zabrániť akémukoľvek nepriaznivému účinku vody na stálosť suspenzie.
Chemickú a fyzikálnu stálosť a farmaceutickú prijateľnosť aerosolového prostriedku podľa vynálezu je možné stanoviť pomocou známych postupov. Napríklad chemickú stálosť zložiek je možné určiť pomocou HPLC, napríklad po dlhšom skladovaní prostriedku. Údaje o fyzikálnej stálosti je možné získať taktiež bežnými analytickými postupmi, napríklad skúškou na množstvo účinnej látky, uvoľnenej pri jednom stlačení ventilu, na množstvo prostriedku, uvoľnenom jedným stlačením ventila a na rozprašovanie účinnej látky.
Stálosť suspenzie aerosolového prostriedku podľa vynálezu je zvlášť dobrá a je možné ju merať bežným spôsobom, napríklad meraním distribúcie veľkosti vločiek pri vločkovaní za použitia prístroja s rozptylom odrazeného svetla alebo meraním distribúcie veľkosti častíc analytickým postupom za použitia nárazu týchto častíc. Ide najmä o skúšku, ktorá je definovaná v britskom liekopise 1988 na stránkach A204 až 207, príloha XVII C ako stanovenie ukladania uvoľnenej dávky z tlakových inhalačných prístrojov za použitia prístroja A. Touto skúškou je možné vypočítať vdychnuteľnú frakciu aerosolového prostriedku. Týmto množstvom sa rozumie to množstvo účinnej zložky, ktoré sa nahradí v spodnej komore po stlačení ventilu, vyjadrené v percentách celkového množstva účinnej zložky, ktoré sa uvoľní po stlačení ventilu za použitia vyššie uvedeného analytického postupu. Bolo dokázané, že prostriedky podľa vynálezu majú podiel vdýchnutej frakcie 20 % hmotnostných alebo vyššiu, napríklad 25 až 70, s výhodou 30 až 60 % hmotnostných, vztiahnuté na celkové hmotnostné množstvo účinnej látky, ktoré sa uvoľní pri jednom stlačení ventilu.
Prostriedky podľa vynálezu je možné plniť do nádobiek, vhodných na použitie pre farmaceutické prostriedky vo forme aerosólu. Tieto nádobky sú zvyčajne tvorené zásobníkom, ktorý vydrží tlak pár hnacieho prostriedku, môže ísť o fľaštičku z plastickej hmoty, zo skla, vybaveného povlakom plastickej hmoty alebo s výhodou z kovu, napríklad z hliníka, ktorý môže byť prípadne anodizovaný, vybavený lakovým povlakom a/alebo povlakom z plastickej hmoty, tento zásobník je uzavretý odmerným ventilom. Tento odmerný ventil je upravený na odmeranie určeného množstva prostriedku pri jednom stlačení ventilu a je vybavený tesnením, aby nedochádzalo k úniku hnacieho prostriedku ventilom. Toto tesnenie môže byť vyrobené z akéhokoľvek vhodného elastomérneho materiálu, naprík13 lad z polyetylénu s nízkou hustotou, chlórbutylovej živice, čiernej a bielej butadiénakrylonitrilovej gumy, butylovej gumy alebo z neoprénu. Vhodné ventily sa bežne dodávajú od známych výrobcov, napríklad Valois, Francúzsko (napríklad DF 10, DF 30, DF 60), Bespack plc, UK (napríklad BK300, BK357) a 3M-Neotechnic Ltd, UK (napríklad Spraymiser^).
Na výrobu naplnených zásobníkov vo veľkom je možné použiť bežné postupy aj strojné zariadenie tak, ako sa používajú na výrobu farmaceutických prostriedkov vo forme aerosólov. Postupuje sa napríklad tak, že sa odmerný ventil zasadí do hliníkovej nádobky za vzniku prázdneho zásobníka pre aerosol. Časticová účinná látka sa vloží do nádobky a kvapalný hnací prostriedok sa do nádobky zavedie cez odmerný ventil spolu so zmáčadlom. Suspenzia účinnej látky sa vytvorí pred uložením do plniaceho zariadenia a podiel suspenzie účinnej látky sa potom vloží do nádobky tiež cez odmerný ventil. Pri výrobe týchto prostriedkov sa potom každý naplnený zásobník kontrolne zváži, vybaví sa číslom šarže a uloží sa pred kontrolnú skúšku ventilu.
Každý naplnený zásobník sa potom uloží do vhodného prístroja na inhaláciu odmeraných dávok účinnej látky do pľúc alebo do nosnej dutiny chorého. Vhodným prístrojom je napríklad prístroj, ktorý obsahuje tlačidlo pre odmerný ventil a valcový alebo kónický prechod, ktorým prechádza účinná látka z naplneného zásobníka cez odmerný ventil do nosa alebo do úst chorého, môže ísť napríklad o vhodný náustok. Inhalačné prístroje sú upravené tak, že pri uvedení ventilu do chodu sa uvoľní vopred určené množstvo účinnej látky, napríklad v rozmedzí 10 až 5000 mikrogramov.
Týmto spôsobom je možné podávať účinné látky pri liečení miernych, stredne ťažkých alebo ťažkých akútnych aj chronických ochoreniach alebo preventívne. Je zrejmé, že presná dávka účinnej látky bude závisieť na veku a celkovom stave chorého, na povahe použitej časticovej účinnej látky a na frekvencii jej podávania, konečnú dávku musí vždy stanoviť ošetrujúci lekár. V prípade, že sa podáva zmes účinných látok, bude sa dávka každej zo zložiek v kombinácii zvyčajne pohybovať v rozmedzí, v ktorom by bola tá istá látka podávaná jednotlivo. Typicky sa farmaceutický prostriedok tohto typu podáva najmenej raz za deň, napríklad 1 až 8 x denne, pričom sa pri každom podaní ventil stlačí 1,2, 3 alebo
4-krát.
Vhodné dávky sa môžu pohybovať pri dennej dávke napríklad v rozmedzí 50 až 200 mikrogramov pre salmeterol, 100 až 1000 mikrogramov pre salbutamol, 50 až 2000 mikrogramov pre fluticasonpropionát alebo 100 až 2000 mikrogramov pre beclometasondipropionát v závislosti na závažnosti liečeného ochorenia.
Pri každom stlačení ventilu sa môže uvoľniť napríklad 25 mikrogramov salmeterolu, 100 mikrogramov salbutamolu, 25, 50, 125 alebo 250 mikrogramov flutikasonpropionátu alebo 50, 100, 200 alebo 250 mikrogramov beclometasondipropionátu. Typicky obsahuje každý naplnený zásobník na použitie spolu s odmerným ventilom 100, 160 alebo 240 dávok, uvoľnených jedným stlačením ventilu.
Naplnený zásobník a inhalačné zariadenie s odmerným ventilom tvorí tiež súčasť podstaty vynálezu.
Týmto spôsobom je teda farmaceutický prostriedok podľa vynálezu možné použiť najmä na liečenie chorôb dýchacích ciest, napríklad astmy.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príklad la
19¾
Zlúčenina vzorca I, v ktorom R , R , R = CH 3, n = 6, m = 6
Do suchej banky s kruhovým dnom s objemom 1 liter so štyrmi hrdlami, vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom a prívodom pre dusík sa vloží 150 ml (5 objemom) bezvodého izopropyléteru (stabilizovaného BHT). Roztok sa ochladí na -25 ’C a potom sa pridá 3,08 ml, 5,07 g, 33,07 mmol POCI3 a potom ešte 5,53 ml, 4,02 g, 39,68 mmol trietylamínu. Zakalený roztok sa 5 minút mieša a potom sa pridá 30,00 g, 31,50 mmol 3-hydroxy-2-(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13tridekafluórtridekanoyloxy)propylesteru^ kyseliny 8,8,9,9, 10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridekafluórtridekánovej v 75 ml (2,5 objemov) izopropyléteru v priebehu 20 minút tak, aby vnútorná teplota zmesi bola udržovaná v rozmedzí -26 až -23 ’C. Potom sa zmes v priebehu 1 hodiny nechá otepliť na teplotu 20 “C, potom sa premyje 2 x 40 ml (2,5 objemov) izopropyléteru a filtrát sa odparí na objem približne 100 ml pri teplote 25 “C. Potom sa pridá 500 ml chloroformu, zbaveného etanolu a roztok sa odparí pri teplote 25 ’C na objem približne 100 ml.
K roztoku sa pridá 120 ml (8,3 objemov) chloroformu, zbaveného etanolu. Roztok sa ochladí na 0 ’C a potom sa pridá 12,8 ml, 12,3 g, 155,6 mmol pyridínu a 9,56 g, 34,7 mmol cholíntosylátu. Reakčná zmes sa nechá otepliť v priebehu jednej hodiny na 25 ’C a potom sa mieša 7 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa ešte 2,8 ml, 155,6 mmol vody a zmes sa. mieša 5 hodín pri teplote 25 “C. Zmes sa skladuje cez noc pri teplote 0 ’C a potom sa pridá ešte 250 ml absolútneho etanolu.
400 g ionomeničovej živice TMD-8 sa vloží do filtračného lievika v objemom 600 ml. Živica sa premyje 3 x 250 ml absolútneho etanolu. Po pôsobení podtlaku ešte 15 minút sa získa približne 300 g živice. Pridá sa 300 g ionomeničovej živice TMD-8 a suspenzia sa mieša ešte 2 hodiny pri teplote 25 ’C. Potom sa živica odfiltruje a filtračný koláč sa premyje 3 x 250 ml absolútneho etanolu. Filtrát sa uloží cez noc pri 0 C a potom sa rozpúšťadlo odparí pri teplote 25 až 30 ’C na objem 200 ml. Pridá sa 500 ml toluénu a rozpúšťadlo sa odparí pri teplote 50 ’C na objem 400 ml, čím sa začne produkt vylučovať z roztoku vo forme gélu. Pridá sa ešte 500 ml toluénu a rozpúšťadlo sa odparí na celkový obje, zrne16 si 500 ml. Vzniknutá suspenzia sa energicky mieša 12 hodín pri teplote miestnosti a vzniknutý produkt sa odfiltruje. Filtračný koláč sa premyje 2 x 200 ml toluénu, čím sa vo výťažku 65,4 % získa 23,0 g produktu.
Príklad lb
Zlúčenina vzorca I, v ktorom R1, R2, R3 = CH^, n = 4, m = 10
Do suchej banky s kruhovým dnom s objemom 2 litre so štyrmi hrdlami, vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom, prívodom pre dusík a priečkou sa vloží 100 ml dietyléteru. Roztok sa ochladí na -20 ‘C a potom sa pridá 6,7 ml POCI3 a potom ešte 12,1 ml trietylamínu. 62,5 g l-hydroxymetyl-2(12,12,13,13,14,14,15,15,15-nonafluórpentadekanoyloxy)-etylesteru kyseliny 12,12,13,13,14,14,15,15,15-nonafluórpentadekánovej sa rozpustí v 500 ml dietyléteru, roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a potom sa v priebehu 30 minút pridá k roztoku POCI3. Zmes sa nechá otepliť na teplotu miestnosti .
Zmes sa prefiltruje, premyje sa 3 x 100 ml dietyléteru a rozpúšťadlo sa odparí vo vysokom vákuu. Pridá sa 100 ml chloroformu na rozpustenie odparku a potom ešte 200 ml acetonitrilu, 29,2 ml pyridínu a 10,1 g cholínchloridu. Potom sa zmes nechá otepliť na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc pod dusíkom. Potom sa pridá ešte 6,5 ml vody a reakčná zmes sa mieša ešte 2,5 hodiny pri teplote miestnosti.
Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnom odparovači a výsledný olej sa nechá ešte približne 1 hodinu vo vysokom vákuu.
Medzitým sa 850 g ionomeničovej živice TMD-8 premyje 2x1 litrom zmesi chloroformu a metanolu 4:1, 2 x 1 litrom metanolu a nakoniec lxl litrom zmesi chloroformu a metanolu 4:1.
Zlúčenina sa zriedi 1500 ml chloroformu, pridá sa ionomeničová živica a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí, filtrát sa odparí na rotačnom odparovači na olej , ktorý sa uloží cez noc do mraziaceho za17 riadenia a potom sa ďalej čistí, čím sa získa 27,58 g produktu .
Analogicky je možné pripraviť aj ostatné zmáčadlá všeobecného vzorca I tak, ako sú uvedené v nasledujúcich príkladoch .
Príklad 2 mg mikronizovaného salbutamolu vo forme bázy á 5,1 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R3·, , R3 =
CH^, n = 4, m = 10, sa uloží do priehľadnej sklenenej nádobky pre aerosol s objemom 15 ml a do hrdla nádobky sa vloží odmerný ventil. Potom sa odmerným ventilom pridá 18,2 g 1,1,1,2-tetrafluóretánu, P134a a 21 g heptafluórpropánu, P227. Potom sa nádobka spracováva 30 sekúnd pôsobením ultrazvuku na dispergovanie účinnej látky a zmáčadla.
Príklady 3 až 6
Použitím postupu z príkladu 2, boli pripravené nasledujúce prostriedky:
| Príklad účinná látka | hnací prostriedok | zmáčadlo/mg | ||
| 3 | salbutamol báza | (26 mg) | P227 | 1,2 |
| 4 | salbutamol báza | (26 mg) | P227 | 11 |
| 5 | salbutamolsulfát | (32 mg) | P227 | 3,1 |
| 6 | salbutamolsulfát | (32 mg) | P134a | 0,5 |
Príklady 7 až 20
Aerosólové prostriedky podľa príkladov 7 až 20 boli pripravené ako priemyslové šarže. Odmerný ventil, napríklad DF60 bol zasadený do nádobky z . hliníka s objemom 8 ml (v príkladoch 19 a 20 s objemom 12,5 ml) a nádobka bola pred naplnením prepláchnutá 1,1,1,2-tetrafluóretánom. Mikronizo18 vaná časticová účinná látka bola vložená do miešacej nádoby a súčasne bol do nádoby na spracovanie pod tlakom privádzaný kvapalný 1,1,1,2-tetrafluóretán ako hnací prostriedok súčas1 O Q ne so zmáčadlom vzorca I, v ktorom R , R a R = CH3 a n a m majú ďalej uvedený význam. Suspenzia účinnej látky bola premiešaná a prevedená do plniaceho zariadenia a potom bolo odmerným ventilom do zásobníka inhalačného prístroja naplnených 12 g suspenzie, čo je ekvivalentné 160 dávkam po 75 mg (zaručená dávka 120 dávok). Boli pripravené nasledujúce prostriedky.
Príklad 7 jedna dávka 160 dávok
75,0 mg obsah zásobníka
| Fluticasonpropionát | 275 gg | 44 mg |
| zmáčadlo (n = 4, m = 4) | 27,5 gg | 4,4 mg |
| 1,1,1,2-tetrafluóretán | do 75,0 mg | do 12,0 g |
| Príklad 8 | ||
| jedna dávka | 160 dávok | |
| 75,0 mg | obsah zásobníka | |
| Fluticasonpropionát | 275 gg | 44 mg |
| zmáčadlo (n = 4, m = 4) | 2,75 gg | 0,44 mg |
| 1,1,1,2-tetrafluóretán | do 75,0 mg | do 12,0 g |
| Príklad 9 | ||
| jedna dávka | 160 dávok | |
| 75,0 mg | obsah zásobníka | |
| Flut icasonpropi onát | 275 gg | 44 mg |
| zmáčadlo (n = 6, m = 6) | 27,5 gg | 4,4 mg |
| 1,1,1,2-tetrafluóretán | do 75,0 mg | do 12,0 g |
| Príklad 10 | ||
| jedna dávka | 160 dávok | |
| 75,0 mg | obsah zásobníka | |
| Fluticasonpropionát | 275 gg | 44 mg |
| zmáčadlo (n = 6, m = 6) | 2,75 gg | 0,44 mg |
| 1,1,1,2-tetrafluóretán | do 75,0 mg | do 12,0 g |
| Príklad 11 | ||
| jedna dávka | 160 dávok | |
| 75,0 mg | obsah zásobníka | |
| Fluticasonpropionát | 27,5 gg | 4,4 mg |
| zmáčadlo (n = 4, m = 4) | 2,75 gg | 0,44 mg |
| 1,1,1,2-tetrafluóretán | do 75,0 mg | do 12,0 g |
| Príklad 12 | ||
| jedna dávka | 160 dávok | |
| 75,0 mg | obsah zásobníka | |
| Fluticasonpropionát | 27,5 gg | 4,4 mg |
| zmáčadlo (n = 4, m = 4) | 0,275 gg | 0,044 mg |
| 1,1,1,2-tetrafluóretán | do 75,0 mg | do 12,0 g |
| Príklad 13 | ||
| jedna dávka | 160 dávok | |
| 75,0 mg | obsah zásobníka | |
| Fluticasonpropionát | 27,5 gg | 4,4 mg |
| zmáčadlo (n = 6, m = 6) | 2,75 gg | 0,44 mg |
| 1,1,1,2-tetrafluóretán | do 75,0 mg | do 12,0 g |
| Príklad 14 | jedna dávka 75,0 mg | 160 dávok obsah zásobníka |
| Flirt icasonpropionát | 27,5 gg | 4,4 mg |
| zmáčadlo (n = 6, m = 6) | 0,275 gg | 0,044 mg |
| 1,1,1,2-tetrafluóretán | do 75,0 mg | do 12,0 g |
| Príklad 15 | ||
| jedna dávka | 160 dávok | |
| 75,0 mg | obsah zásobníka | |
| Salmeterolxinafoát | 39,88 gg | 6,38 mg |
| zmáčadlo (n = 4, m = 4) | 3,99 gg | 0,64 mg |
| 1,1,1,2-tetrafluóretán | do 75,0 mg | do 12,0 g |
| Príklad 16 | ||
| jedna dávka | 160 dávok | |
| 75,0 mg | obsah zásobníka | |
| Salmeterolxinafoát | 39,88 gg | 6,38 mg |
| zmáčadlo (n = 4, m = 4) | 0,399 gg | 0,064 mg |
| 1,1,1,2-tetrafluóretán | do 75,0 mg | do 12,0 g |
| Príklad 17 | ||
| jedna dávka | 160 dávok | |
| 75,0 mg | obsah zásobníka | |
| Salmeterolxinafoát | 39,88 gg | 6,38 mg |
| zmáčadlo (n = 6, m = 6) | 3,99 gg | 0,64 mg |
| 1,1,1,2-tetrafluóretán | do 75,0 mg | do 12,0 g |
Príklad 18
| jedna dávka 75,0 mg | 160 dávok obsah zásobníka | |
| Salmeterolxinafoát | 39,88 pg | 6,38 mg |
| zmáčadlo (n = 6, m = 6) | 0,399 pg | 0,064 mg |
| 1,1,1,2-tetrafluóretán | do 75,0 mg | do 12,0 g |
| Príklad 19 | jedna dávka 75,0 mg | 248 dávok obsah zásobníka |
| Beclometasondipropionát | ||
| hydrát | 54,32 pg | 13,47 mg |
| zmáčadlo (n = 6, m = 6) | 5.4 pg | 1,35 mg |
| čistená voda B.P. | 0,045 mg | 11,16 mg |
| 1,1,1,2-tetrafluóretán | do 75,0 mg | do 12,0 g |
| Príklad 20 | jedna dávka 75,0 mg | 248 dávok obsah zásobníka |
| Beclometasondipropionát | ||
| hydrát | 54,32 pg | 13,47 mg |
| zmáčadlo (n = 4, m = 4) | 5.4 pg | 1,35 mg |
| čistená voda B.P. | 0,045 mg | 11,16 mg |
| 1,1,1,2-tetrafluóretán | do 75,0 mg | do 12,0 g |
Inhalačný prístroj obsahuje množstvo, ekvivalentné 248 dávok (zaručených je 200 dávok).
Príklad 21 až 31
Mikronizovaná účinná látka a zmáčadlo boli navážené do priehľadných aerosólových nádobiek (Vheaton Industries, NJ) s objemom 15 ml. Do každej nádobky bol vsadený odmerný ventil (Bespak č. BK300, alebo Valois DF60 MK VI). Nakoniec bol do nádobky pridaný cez odmerný ventil 1,1,1,2-tetrafluóretán, P134a alebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluór-n-propán, 2227. Potom bol obsah nádobiek 30 sekúnd spracovávaný pôsobením ultrazvuku.
| Príklad | účinná látka (množstvo) | zmáčadlo typ | zmáčadlo mg/nádobu | hnací plyn P134a, 18 g P227, 22 g |
| 21 | Salbutamol báza (26 mg) | n=8, m=4 | 2,0 | P134a |
| 22 | Salbutamol báza (26 mg) | n=6, m=10 | 1,8 | P134a |
| 23 | Salbutamolsulfát (29 mg) | n=6, m=10 | 2,3 | P134a |
| 24 | Salbutamol báza (26 mg) | n=4, m=10 | 1,2 | P227 |
| 25 | Salbutamol báza (26 mg) | n=8, m=4 | 2,0 | P227 |
| 26 | Salbutamol báza (26 mg) | n=6, m=10 | 2,8 | P227 |
| 27 | Salbutamolsulfát (26 mg) | n=8, m=4 | 2,0 | P227 |
| 28 | Salbutamolsulfát (26 mg) | n=6, m=10 | 2,0 | P227 |
| 29 | Salbutamolsulfát (26 mg) | n=4, m=10 | 3,1 | P227 |
| 30 | Salmeterol (9 mg) | n=8, m=4 | 2,5 | P227 |
| 31 | Salmeterol (9 mg) | n=6, m=10 | 3,0 | P227 |
Príklady 32 až 43
Zásobné roztoky zmáčadiel s koncentráciou 0,33 mg/g boli pripravené v sklenených nádobkách nasledujúcim spôsobom. 6 mg zmáčadla bolo nevážených do sklenených nádobiek, vybavených ochranným povlakom. Ventil DF60 MKIV bol potom na nádobku nasedený za použitia prístroja Pamasol. Potom bolo do nádobky privedených ešte 18,2 g 1,1,1-2-tetrafluóretánu, P134a cez ventil za použitia plniaceho tlakového prístroja Pamasol. Potom bol obsah inhalačného prístroja 30 s spracovaný pôsobením ultrazvuku na tvorbu disperzie zmáčadla.
Príslušné množstvo zmáčadla alebo zásobného roztoku zmáčadla bolo do nádoby, vybavenej ochranným povlakom uložené pred pridaním účinnej látky. Na nádobku bol upevnený ventil DF60 MKIV a hnací prostriedok P134a bol naplnený cez
I ventil. Po naplnení bol obsah inhalačných prístrojov 30 sekúnd spracovávaný na tvorbu disperzie účinnej látky a zmáčadla.
Príklad účinná látka (množstvo) typ zmáčadla zmáčadlo mg/nádobu
| 32 | Salbutamolsulfát | (29 | mg) | n=4, | m=10 | 1,0 |
| 33 | Salbutamolsulfát | (29 | mg) | n=4, | m=4 | 1,0 |
| 34 | Salbutamolsulfát | (29 | mg) | n=6, | m=6 | 1,0 |
| 35 | Salbutamolsulfát | (29 | mg) | n=8, | m=4 | 1,0 |
| 36 | Salmeterol | (8 | mg) | n=4, | m=10 | 0,1 |
| 37 | Salmeterol | (8 | mg) | n=4, | m=4 | 0,1 |
| 38 | Salmeterol | (8 | mg) | n=6, | m=6 | 0,1 |
| 39 | Salmeterol | (8 | mg) | n=8, | m=4 | 0,1 |
| 40 | Fluticason- propionát | (6 | mg) | n=4, | m=10 | 0,1 |
| 41 | Fluticason- propionát | (6 | mg) | n=4, | m=4 | 1,0 |
| 42 | Fluticason- propionát | (6 | mg) | n=6, | m=6 | 1,0 |
| 43 | Fluticason- propionát | (6 | mg) | n=8, | m=4 | 1,0 |
Príklady 44 až 51
Prostriedky podlá príkladov 44 až 51 boli pripravené rovnako ako prostriedky z príkladov 32 až 43, avšak za použitia 1,1,1,2-tetrafluóretánu, P134a s obsahom 600 ppm vody. Vlhký hnací prostriedok bol pripravený zmiešaním vody a hnacieho plynu vo valci pri pretrepávaní cez noc.
Príklad účinná látka (množstvo) typ zmáčadla zmáčadlo mg/nádobu
| 44 | BDP hydrát | (12 | mg) | n=4, | m=10 | 1,0 |
| 45 | BDP hydrát | (12 | mg) | n=4, | m=4 | 1,0 |
| 46 | BDP hydrát | (12 | mg) | n=6, | m=6 | 1,0 |
| 47 | BDP hydrát | (12 | mg) | n=8, | m=4 | 1,0 |
| 48 | Salbutamolsulfát | (29 | mg) | n=4, | m=10 | 1,0 |
| 49 | Salbutamolsulfát | (29 | mg) | n=4, | m=4 | 1,0 |
| 50 | Salbutamolsulfát | (29 | mg) | n=6, | m=6 | 1,0 |
| 51 | Salbutamolsulfát | (29 | mg) | n=8, | m=4 | 1,0 |
V príkladoch 32 až 51 bol skúšaný celý rad pomerov účinnej látky ku zmáčadlu v rozmedzí 0,2 až 15 % pre každú zlúčeninu a každú účinnú látku. Potom bola skúmaná stálosť suspenzie za použitia rozptylu odrazeného svetla. Stálosť suspenzie môže byť zmáčadlom zlepšená v nízkej koncentrácii, približne 0,2 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť účinnej látky. Bolo tiež sledované usadzovanie účinnej látky na stenách sklenených nádobiek, toto množstvo sa znižovalo so zvyšovaním koncentrácie zmáčadla. Pri pomere účinnej látky ku zmáčadlu 0,1 % bolo možné pozorovať podstatné zníženie usadzovania účinnej látky na sklenených stenách a to aj pri vyššom obsahu vody v hnacom prostriedku , ako je zrejmé z príkladov 44 až 50.
Príklady 52 až 67
Prostriedky podľa príkladov 52 až 67 boli pripravené rovnako ako v príkladoch 32 až 43, avšak namiesto sklenených nádobiek boli použité nádobky z hliníka a ako hnací prostriedok vždy 18,2 g 1,1,1,2-tetrafluóretánu, P134a. V príkladoch 64 až 67 bol použitý vlhký P134a, obsahujúci 350 ppm vody a pripravený spôsobom, opísaným v príkladoch 44 až 51.
Príklad účinná látka (množstvo) typ zmáčadla zmáčadlo mg/nádobu
| 52 | Salbutamolsulfát | (29 | mg) | n=4, | m=10 | 1,0 |
| 53 | Salbutamolsulfát | (29 | mg) | n=4, | m=4 | 1,0 |
| 54 | Salbutamolsulfát | (29 | mg) | n=6, | m=6 | 1,0 |
| 55 | Salbutamolsulfát | (29 | mg) | n=8, | m=4 | 1,0 |
| 56 | Salmeterol | (8 i | mg) | n=4, | m=10 | 1,0 |
| 57 | Salmeterol | (8 i | mg) | n=4, | m=4 | 1,0 |
| 58 | Salmeterol | (8 i | mg) | n=6, | m=6 | 1,0 |
| 59 | Salmeterol | (8 i | mg) | 'n=8, | m=4 | 1,0 |
| 60 | Fluticason- | |||||
| propionát | (6 i | mg) | n=4, | m=10 | 1,0 | |
| 61 | Fluticason- | |||||
| propionát | (6 i | mg) | n=4, | m=4 | 1,0 | |
| 62 | Fluticason- | |||||
| propionát | (6 i | mg) | n=6, | m=6 | 1,0 | |
| 63 | Fluticason- | |||||
| propionát | (6 i | mg) | n=8, | m=4 | 1,0 | |
| 64 | BDP hydrát | (12 | mg) | n=4, | m=10 | 1,0 |
| 65 | BDP hydrát | (12 | mg) | n=4, | m=4 | 1,0 |
| 66 | BDP hydrát | (12 | mg) | n=8, | m=4 | 1,0 |
| 67 | BDP hydrát | (12 | mg) | n=6, | m=6 | 1,0 |
| Príklady | 68 až 73 |
Prostriedky z príkladov 68 až 73 boli pripravené spôsobom podľa príkladov 21 až 31, pričom zmáčadlom v každom z týchto príkladov bolo zmáčadlo, v ktorom n = 4, m = 10.
zmáčadlo (množstvo) hnací prostriedok (množstvo)
Príklad 68
Salmeterolxinafoát (14 mg) n=4, m=10 (3,9 mg) P134a (18,05 mg)
Príklad 69
Amilorid HCl (32,3 mg) n=4, m=10 (1,7 mg) P134a (18,0mg)
Príklad 70
Salmeterolxinafoát (9,9 mg) n=4, m=10 (2,2 mg) P227 (20,8 mg)
Príklad 71
Fluticasonpropionát (26,7mg) n=4, m=10 (3,0 mg) P227 (20,7 mg)
Príklad 72
Beclomatosonpropionát (26,9mg) n=4, m=10 (2,2 mg) P227 (20,7 mg)
Príklad 73
Amilorid HCl (30,7 mg) n=4, m=10 (2,0 mg) P227 (20,7 mg)
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický aerosólový prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú látku v časticovej forme, fluorovaný uhľovodík alebo chlórovaný a fluorovaný uhľovodík, obsahujúci vodíkové atómy ako hnací prostriedok a zmáčadlo všeobecného vzorca la alebo IbCH, (R2-CH)r OCH2-O-P-X aleboR—ch2 oI ' IICH-O-P-X 2 I i r2-ch2 y (la) (Ib) kde r! znamená skupinu všeobecného vzorcaRF(CH2),-(CH=CH)b-(CH2)e-(CH=CH)d-(CH2).-A-;RF-(CH2)rOCH2CH(CH2OH)CH2-A-;RF-(CH2)g-OCH2CH(CH2OH)-A-;kde-A- znamená -0-, -C(0)0-, -R^(R7)N+, (kde R^ a R7 nezávisle znamenajú alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo hydroxyetyl), -(CH2)X-, kde t = 0 alebo 1 alebo -C(0)N(R^)-(CH2)^-B, kde q je celé číslo 0 až 12, B znamená -0- alebo -C(0)- a R^ znamená atóm vodíka alebo R^, pričom súčet a + c + e = 0 až 17, s výhodou 0 až 11, b + d = 0 až 12 a f a g nezávisle znamenajú celé číslo 1 až 12,RF-(CH2-CH2-O)h-;RF-(CH(CH3)CH2O)h-;RF-(-CH2-CH2-S)h-, kde h znamená celé číslo 1 až 12 a Rp znamená skupinu s obsahom fluóru s jednou z nasledujúcich štruktúr:a) F(CF2)£-, kde i znamená 1 až 18, zvlášť 2 až 12,b) (CF3)2CF(CF2)j-, kde j = 0 až 8,c) Rpl(CF2CF(CF3))^-, kde k = 1 až 4 a Rpl znamená CFg-, C2Fg- alebo (CF3)2CF-,d) RF2(RF3)CFO(CF2CF2)1-, kde 1 = 1 až 6, pričom každý zo symbolov Rp2 a Rp3 nezávisle znamená skupinu CFg-, ^2^5» n-C^F?- aleboCF3CF2CF(CF3)- alebo tvorí Rp2 a Rp3 spoločne -(CF2)4~ alebo -(CF2)^, aleboe) jednu zo štruktúr z a) až d), v ktorých je najmenej jeden atóm fluóru nahradený atómom vodíka alebo brómu a/alebo najmenej dvoma atómami chlóru, v takom podieli, že najmenej 50 % atómov, viazaných na uhlíkovú kostru skupiny Rp sú atómy fluóru a súčasne Rp obsahuje aspoň 4 atómy fluóru, r znamená 0 alebo 1,R znamená skupinu R , atóm vodíka alebo OR, kde R znamená nasýtený alebo nenasýtený alkyl s 1 až 20 atómami uhlíka alebo acyl s 3 až 20 atómami uhlíka, pričom v prípade, že r = 1, môže byť poloha symbolov 1 9R-1- a R zamenená,X a Y nezávisle znamenajú hydroxyskupinu, -0CH2CH(0H)CH20H alebo -O(CH2CH2O)tR3, (kde t = 1 až 5 a R3 znamená vodík alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), skupinu -NR^rS alebo N+R4R^R® (kde R4, a R® nezávisle znamenajú vodík, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, skupinu -CH2CH2O(CH2CH2O)sR3, kde s =1 až 5 alebo R4 a R5 spoločne tvoria -(CH2)q, kde q = 2 až 5 alebo tvoria R4 a r5 s atómom dusíka morfolínovú skupinu), alebo -0(CH2)pZ (kde Z znamená zvyšok kyseliny 2-aminooctovej, -NR4R$ alebo -N+R4R3R®, kde R® má význam, uvedený vyššie pre R4 a R3 a p = 1 až 5), za predpokladu, že X a Y neznamenajú súčasne hydroxyskupinu alebo ionizovanú formu, odvodenú od tejto skupiny.
- 2. Farmaceutický aerosólový prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú látku v časticovej forme, fluorovaný uhľovodík alebo chlórovaný a fluorovaný uhľovodík, obsahujúci vodíkové atómy ako hnací prostriedok a zmáčadlo všeobecného vzorca I kdeCnF2n+1(CH2)m-C-O-CH2 0 ICnF2n+1(CH2)m-C-O-CH ch2-o-p~o-ch2ch2ň-r2 11 1 3O R znamená celé číslo 1 až 18, zvlášť 2 až 12, znamená celé číslo 0 až 17, zvlášť 0 až 11 aR2, R^ nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.(D (I)R©
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyzná• čujúci sa tým, že v zmáčadle všeobecného vzorcaI znamená R1, R2 a metylový zvyšok.
- 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že v zmáčadle všeobecného vzorca I n = 4 až 8.
- 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že v zmáčadle všeobecného vzorca1 n = 4 alebo 6.
- 6. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov2 až 5, vyznačujúci sa tým, že v zmáčadle všeobecného vzorca I m znamená celé číslo 4 až 10.Ί. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že v zmáčadle všeobecného vzorca I m = 4, 6 alebo 10.
- 8. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zmáčadlo v množstve 0,05 až 15 % hmotnostných, vztiahnuté na množstvo účinnej látky.r
- 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zmáčadlo v množstve 0, * 5 až 10 % hmotnostných, vztiahnuté na množstvo účinnej látky.
- 10. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že častice účinnej látky majú priemer 1 až 10 mikrometrov.
- 11. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú látku v množstve 0,01 až 1,0 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku.k
- 12. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 až 11., vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinnú látku zo skupiny cromoglycat, salbutamol, salmeterol, terbutalín, reproterol, ester beclometasonu, ester fluticasonu a (-)-4-amino-3,5-dichlór-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)etoxy]hexy1]amino]metyl]benzénmetanol.
- 13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka vo forme častíc volí zo skupiny salmeterolxinafoát, salbutamol, fluticasonpropionát, beclometasondipropionát a z fyziologicky prijateľných solí a solvátov týchto látok.
- 14.Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 2 až 13, vyznačujúci sa tým, že obsahuje a) účinné množstvo časticovej bronchodilatačnej účinnej látky, b) účinné množstvo časticovej protizápalovej účinnej látky, c) fluorovaný uhľovodík alebo chlórovaný a fluorovaný uhľovodík, obsahujúci atómy vodíka ako hnací prostriedok a d) zmáčadlo všeobecného vzorca I.
- 15. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 2 až 14, vyznačujúci sa tým, že ako k hnací prostriedok obsahuje fluorovaný uhľovodík s obsahom , 1 až 4 atómov vodíka.w
- 16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 15, vy značujúci sa tým, že ako hnací prostriedok obsahuje 1,1,1,2-tetrafluóretán, CF3CH2F a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluór-n-propán, CF3CHFCF3.
- 17. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 2 až 16, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu časticovú účinnú látku, aspoň jeden fluorovaný uhľovodík alebo chlórovaný a fluorovaný uhľovodík, b obsahujúci atómy vodíka ako hnací prostriedok a zmáčadlo . všeobecného vzorca I.b
- 18. Spôsob liečenia ochorení dýchacích ciest, vyznačujúci sa tým, že sa inhaláciou podáva účinné množstvo prostriedku podľa niektorého z nárokov 1 až 17.
- 19. Spôsob výroby prostriedku podľa niektorého z nárokov laž 17, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka a zmáčadlá dispergujú v hnacom prostriedku.
- 20. Farmaceutický aerosólový prostriedok tak, ako bol opísaný vyššie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9419536A GB9419536D0 (en) | 1994-09-28 | 1994-09-28 | Medicaments |
| PCT/IB1995/000866 WO1996009816A1 (en) | 1994-09-28 | 1995-09-27 | Medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK39397A3 true SK39397A3 (en) | 1997-10-08 |
| SK281519B6 SK281519B6 (sk) | 2001-04-09 |
Family
ID=10762008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK393-97A SK281519B6 (sk) | 1994-09-28 | 1995-09-27 | Farmaceutický aerosólový prostriedok |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5849265A (sk) |
| EP (1) | EP0783302B1 (sk) |
| JP (1) | JPH10506887A (sk) |
| KR (1) | KR100375469B1 (sk) |
| CN (1) | CN1084614C (sk) |
| AP (1) | AP742A (sk) |
| AT (1) | ATE187063T1 (sk) |
| AU (1) | AU707922B2 (sk) |
| BG (1) | BG62839B1 (sk) |
| BR (1) | BR9509108A (sk) |
| CZ (1) | CZ286356B6 (sk) |
| DE (1) | DE69513671T2 (sk) |
| DK (1) | DK0783302T3 (sk) |
| EE (1) | EE03380B1 (sk) |
| ES (1) | ES2140706T3 (sk) |
| FI (1) | FI971279A (sk) |
| GB (1) | GB9419536D0 (sk) |
| GE (1) | GEP20002140B (sk) |
| GR (1) | GR3032245T3 (sk) |
| HU (1) | HU221856B1 (sk) |
| IS (1) | IS1991B (sk) |
| MD (1) | MD1900C2 (sk) |
| MX (1) | MX9702149A (sk) |
| NO (1) | NO313658B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ292995A (sk) |
| OA (1) | OA10603A (sk) |
| PL (1) | PL181453B1 (sk) |
| RO (1) | RO118564B1 (sk) |
| RU (1) | RU2157188C2 (sk) |
| SK (1) | SK281519B6 (sk) |
| UA (1) | UA47412C2 (sk) |
| WO (1) | WO1996009816A1 (sk) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9410222D0 (en) * | 1994-05-21 | 1994-07-06 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Medicaments |
| US6039932A (en) * | 1996-09-27 | 2000-03-21 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal inhalation aerosol formulations containing budesonide |
| US6598603B1 (en) * | 1997-12-31 | 2003-07-29 | Astra Aktiebolag | Method for treating respiratory diseases |
| US6984404B1 (en) | 1998-11-18 | 2006-01-10 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Methods for preparing coated drug particles and pharmaceutical formulations thereof |
| DE60001492T2 (de) * | 1999-04-14 | 2003-12-18 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Pharmazeutische aerosolformulierung |
| US6406745B1 (en) * | 1999-06-07 | 2002-06-18 | Nanosphere, Inc. | Methods for coating particles and particles produced thereby |
| GB0009606D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic combinations |
| US6451287B1 (en) | 2000-05-26 | 2002-09-17 | Smithkline Beecham Corporation | Fluorinated copolymer surfactants and use thereof in aerosol compositions |
| GB0016876D0 (en) * | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Novel formulation |
| US6777399B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777400B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6858593B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858596B2 (en) * | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6750210B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6787532B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| CA2417825C (en) * | 2000-08-05 | 2008-07-22 | Glaxo Group Limited | 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-`(2-furanylcarboxyl)oxy!-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent |
| JP2004509159A (ja) | 2000-09-22 | 2004-03-25 | グラクソ グループ リミテッド | 新規なアルカン酸誘導体 |
| GB0106046D0 (en) | 2001-03-12 | 2001-05-02 | Glaxo Group Ltd | Canister |
| UA77656C2 (en) * | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| US7291608B2 (en) * | 2001-04-30 | 2007-11-06 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory 17.β.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.α |
| US20040248867A1 (en) * | 2001-06-12 | 2004-12-09 | Keith Biggadike | Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives |
| GB0118364D0 (en) * | 2001-07-27 | 2001-09-19 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| CN1279893C (zh) * | 2001-08-03 | 2006-10-18 | 葛兰素集团有限公司 | 表面活性剂化合物及其用途 |
| GB0125127D0 (en) | 2001-10-19 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US20030140920A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-07-31 | Dey L.P. | Albuterol inhalation soultion, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
| US20030191151A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-09 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
| JP2003221335A (ja) | 2001-10-26 | 2003-08-05 | Dey Lp | 慢性閉塞性肺疾患の症状を緩和するためのアルブテロールおよびイプラトロピウム吸入溶液、システム、キットおよび方法 |
| US20030203930A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-10-30 | Imtiaz Chaudry | Albuterol and ipratropium inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of chronic obstructive pulmonary disease |
| US6702997B2 (en) | 2001-10-26 | 2004-03-09 | Dey, L.P. | Albuterol inhalation solution, system, kit and method for relieving symptoms of pediatric asthma |
| US20050175545A1 (en) * | 2002-02-04 | 2005-08-11 | Keith Biggadike | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| GB0202635D0 (en) * | 2002-02-05 | 2002-03-20 | Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| KR20040086370A (ko) * | 2002-02-13 | 2004-10-08 | 글락소 그룹 리미티드 | 계면활성제로서 사용되는 카르복실산 화합물 |
| GB0205327D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Glaxo Group Ltd | compounds |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| WO2005016410A2 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto |
| CN1874756B (zh) | 2003-08-29 | 2012-02-29 | 葛兰素集团有限公司 | 药用计量剂量吸入器和其相关方法 |
| US7030255B2 (en) * | 2004-03-09 | 2006-04-18 | Lyondell Chemical Technology, L.P. | Oxidation process with in-situ H202 generation and polymer-encapsulated catalysts therefor |
| EP1949891A1 (en) | 2004-10-12 | 2008-07-30 | Generics (UK) Limited | Process for the preparation of suspension aerosol formulations, wherein the particles are formed by precipitation inside an aerosol canister |
| ES2317306T3 (es) * | 2004-10-12 | 2009-04-16 | Generics (Uk) Limited | Procedimiento para la preparacion de formulaciones en aerosol en suspension, en el que las particulas se forman por precipitacion dentro de un frasco de aerosol. |
| GB0507165D0 (en) * | 2005-04-08 | 2005-05-18 | Glaxo Group Ltd | Novel crystalline pharmaceutical product |
| GB0615108D0 (en) * | 2006-07-28 | 2006-09-06 | Glaxo Group Ltd | Novel formulations |
| KR20150041804A (ko) | 2007-02-11 | 2015-04-17 | 맵 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 부작용 프로파일을 최소화하면서 편두통의 빠른 완화를 가능하게 하는 ｄｈｅ의 치료적 투여 방법 |
| GB0712454D0 (en) * | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Generics Uk Ltd | Pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352789A (en) * | 1980-03-17 | 1982-10-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol compositions containing finely divided solid materials |
| GB8501015D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Riker Laboratories Inc | Drug |
| GB8828477D0 (en) * | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| DK0478686T3 (da) * | 1989-06-22 | 1993-11-29 | Alliance Pharma | Flour- og phosphorholdige amphiphile molekyler med overfladeaktive egenskaber |
| GB8921222D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| IL97065A (en) * | 1990-02-02 | 1994-01-25 | Fisons Plc | Repellent preparations for aerosol |
| DE4003272A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
| DE69131867T2 (de) * | 1990-03-23 | 2000-05-18 | Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul | Anwendung von löslichen fluorhaltigen Tensiden zur Herstellung von Aerosol-Präparaten mit dosierter Abgabe |
| AU650463B2 (en) * | 1990-06-27 | 1994-06-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | The use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
| US5126123A (en) * | 1990-06-28 | 1992-06-30 | Glaxo, Inc. | Aerosol drug formulations |
-
1994
- 1994-09-28 GB GB9419536A patent/GB9419536D0/en active Pending
-
1995
- 1995-09-27 PL PL95319342A patent/PL181453B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 AP APAP/P/1997/000951A patent/AP742A/en active
- 1995-09-27 UA UA97031255A patent/UA47412C2/uk unknown
- 1995-09-27 CZ CZ1997936A patent/CZ286356B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 RU RU97106511/14A patent/RU2157188C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 WO PCT/IB1995/000866 patent/WO1996009816A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-27 MD MD97-0134A patent/MD1900C2/ro not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 BR BR9509108A patent/BR9509108A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 DK DK95932166T patent/DK0783302T3/da active
- 1995-09-27 US US08/809,764 patent/US5849265A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 KR KR1019970702014A patent/KR100375469B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 JP JP8511571A patent/JPH10506887A/ja not_active Ceased
- 1995-09-27 AU AU35321/95A patent/AU707922B2/en not_active Ceased
- 1995-09-27 DE DE69513671T patent/DE69513671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 MX MX9702149A patent/MX9702149A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 ES ES95932166T patent/ES2140706T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 CN CN95196444A patent/CN1084614C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-27 HU HU9702260A patent/HU221856B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 GE GEAP19953636A patent/GEP20002140B/en unknown
- 1995-09-27 AT AT95932166T patent/ATE187063T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 EE EE9700061A patent/EE03380B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-27 EP EP95932166A patent/EP0783302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-27 SK SK393-97A patent/SK281519B6/sk unknown
- 1995-09-27 NZ NZ292995A patent/NZ292995A/xx unknown
- 1995-09-27 RO RO97-00561A patent/RO118564B1/ro unknown
-
1997
- 1997-03-10 IS IS4438A patent/IS1991B/is unknown
- 1997-03-21 OA OA60982A patent/OA10603A/en unknown
- 1997-03-21 BG BG101347A patent/BG62839B1/bg unknown
- 1997-03-25 NO NO19971422A patent/NO313658B1/no unknown
- 1997-03-26 FI FI971279A patent/FI971279A/fi not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-12-22 GR GR990403333T patent/GR3032245T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK39397A3 (en) | Pharmaceutical aerosol composition, preparation method and use thereof | |
| US5955439A (en) | Pharmaceutical aerosol containing at least one sugar | |
| EP0616525B1 (en) | Pharmaceutical aerosol formulation | |
| JP3026841B2 (ja) | 医 薬 | |
| RU2129424C1 (ru) | Аэрозольная фармацевтическая композиция, способ лечения респираторных заболеваний | |
| US20050232873A1 (en) | Aerosol formulation containing particulate formoterol, propellant and polar cosolvent | |
| HUT68986A (en) | Aerosol formulations containing beclomethasone dipropionate and process for production of them | |
| PT1372608E (pt) | Formulações de aerossol médicas | |
| KR20010072621A (ko) | 2개 이상의 활성 물질을 포함하는 연무질 약제학적 제형 | |
| BG107256A (bg) | Стабилен фармацевтичен разтвор за инхалатори с отмервана доза под налягане | |
| BRPI0711688A2 (pt) | formulação farmacêutica, método para preparar uma formulação farmacêutica, inalador de dose controlada, método para tratar broncoconstrição, broncoespasmos, asma e distúrbiis relacionados e uso de uma formulação | |
| RU2565438C2 (ru) | Фармацевтическая аэрозольная композиция | |
| CA2200986C (en) | Medicaments | |
| JP2004536884A (ja) | 界面活性剤として使用するための化合物 | |
| JP2004536884A5 (sk) | ||
| MXPA00012388A (en) | Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances |