SK286339B6

SK286339B6 - Dry powder formulation containing amoxicillin, clavulanic acid and cellulose

Info

Publication number: SK286339B6
Application number: SK84-2001A
Authority: SK
Inventors: Bojan Kofler; Mateja Kovacic
Original assignee: Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date: 1998-07-17
Filing date: 1999-07-15
Publication date: 2008-07-07
Also published as: PL194393B1; HUP0103015A3; AU5049799A; CZ296003B6; UA73720C2; EP1098633A1; WO2000003695A1; HRP20010048A2; GB9815532D0; SK842001A3; US6511972B1; PL345564A1; YU3101A; HUP0103015A2; RU2205639C2; CZ2001217A3; HRPK20010048B1; ZA200100463B; AU762840B2

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka tekutej vodnej suspenzie alebo disperzných formulácií, obzvlášť stabilných perorálnych farmaceutických formulácii obsahujúcich amoxycilíntrihydrát a klavulanát draselný. Tieto môžu byť označované aj ako „ko-amoxiklav“ formulácie. Vynález sa tiež týka práškových formulácií na opätovné vytvorenie tak vodných suspenzii ako aj granulámych formulácii na prípravu vodných disperzii.

Doterajší stav techniky

Amoxycilín je dobre známym široko spektrálnym polosyntetickým betalaktámovým antibiotikom, účinným proti mnohým gram-pozitívnym a gram-negatívnym mikroorganizmom, V kombinácii s β-laktamázovým inhibítorom kyseliny klavulánovej je amoxycilín rovnako účinný aj proti bakteriálnym kmeňom, ktoré sú inak rezistentné na β-laktámové antibiotiká. Gastrointestinálna intolerancia je často opisovaná u pacientov liečených antibiotikami, špeciálne u detí a citlivých jedincov. Preto je potrebné vyvinúť účinné stabilné farmaceutické formulácie obsahujúce amoxycilín a kyselinu klavulánovú, ktorá má prijateľnú chuť a redukovanú gastrointestinálnu intoleranciu.

Cukry (také ako glukóza, fruktóza, laktóza a maltóza) a polyoly (také ako manitol, sorbitol a xylitol) sú vo farmaceutických formuláciách často používané ako excipienty na prípravu práškov na opätovné pripravenie suspenzií alebo granúl na prípravu vodných disperzií. Cukry a polyoly dodávajú farmaceutickému prípravku príjemnú chuť, ktorá je veľmi dôležitá v pediatrii. Keď sú použité vo väčších množstvách ako plnivá v perorálnych formuláciách, majú laxatívny účinok.

S cieľom minimalizovať gastrointestinálnu intoleranciu suspenzii amoxycilínu a kyseliny klavulánovej, sacharóza alebo manitol sú nahrádzané oxidom kremičitým. Ale tieto suspenzie majú menej príjemnú chuť.

Boli uskutočnené pokusy s využitím rôznych aditiv na zníženie gastrointestinálnych vedľajších účinkov spôsobených liekmi obsahujúcimi amoxycilín a kyselinu klavulánovú. W097/07408 opisuje formulácie amoxycilínu a kyseliny klavulánovej, do ktorej boli pridané farmaceutický prijateľné organické kyseliny a ich soli na zníženie gastrointestinálnej intolerancie. WO97/06798 opisuje klavulanátové formulácie obsahujúce farmaceutický prijateľné soli kovov alkalickým zemín a anorganických kyselín na zníženie gastrointestinálnej intolerancie.

Prímes rôznych solí kovov, hlavne vyšší obsah oxidu kremičitého, zvyšuje nepríjemnú chuť týchto formulácií, čím sa stávajú neprijateľné.

Podstata vynálezu

Podľa prvého aspektu, predkladaný vynález poskytuje suchú práškovú formuláciu prispôsobenú na rekonštitúciu vodou a obsahujúcu účinné ingrediencie amoxycilín trihydrát a klavulanát draselný a celulózu ako plnivo, prípadne ďalej zahrnuje jeden alebo viac farmaceutický prijateľných excipientov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej ochucovacie prostriedky, sladidlá, tlmiace agens, stabilizátory a modifikátory viskozity.

Uskutočnenie predkladaného vynálezu tiež poskytuje rekonštituovanú vodnú suspenziu odvodenú od suchej formulácie obsahujúcu jednotkovú dávku účinných zložiek v 5 ml.

Formulácie v súlade s predkladaným vynálezom poskytujú prášok zložený z amoxycilín trihydrátu a klavulanátu draselného na opätovné pripravenie tak suspenzie ako aj granúl zložených z amoxycilín trihydrátu a klavulanátu draselného na prípravu vodnej disperzie na perorálne podávanie, ktorá má zníženú gastrointestinálnu intoleranciu a akceptovateľnú príjemnú chuť. Chuť suspenzie je dôležitá špeciálne pre pediatriu. Predmet vynálezu je dosiahnutý využitím celulózy buď mikrokryštalickej, alebo práškovej ako jediného plniva. Všeobecne ostatné typy celulózy, ktoré majú väčšiu schopnosť napúčania, sú použité na prípravu suspenzií v nižších koncentráciách (0,2 až 5 %) účinkujúce ako viskozitu zvyšujúca látka (zahusťovadlo). Mikrokryštalická celulóza je použitá predovšetkým ako riedidlo v perorálnych tabletových a v kapsulovaných formuláciách.

Je uprednostnená mikrokryštalická celulóza s časticami s veľkosťou od 20 do 100 pm. Vhodný typ zahŕňa Avicel typov pH 101, 102, 103, 104, 112, 113, 301 a 302. Tieto sa odlišujú vo fyzikálnych charakteristikách, ako sú veľkosť častíc, hustota, strata suchosti, viskozita a chemických charakteristikách, ako napríklad stupeň polymerizácie.

Percentuálne hodnoty alebo množstvá uvádzané v tomto opise sú hmotnostnými percentami, pokiaľ nie je inak uvedené. Percentá alebo hmotnostné podiely sú vztiahnuté nalOO %.

Vo formuláciách tohto vynálezu predsušená celulóza (s cieľom znížiť obsah voľnej vody, ktorá má nežiaduci vplyv na stabilitu kyseliny klavulánovej) použitá ako plnivo účinkuje súčasne ako viskozitu zvyšujúca a stabilizujúca látka poskytujúca dostatočnú stabilitu znovu vytvorenej suspenzie na čas použitia 7 až 10 dní.

Množstvo celulózy ako základného plniva vo formulácii varíruje v rozmedzí od 5 do 70 % hmotn., výhodne od 20 do 70 % hmotn. a najvýhodnejšie od 20 do 60 % hmotn. suchej formulácie. Obsah účinnej substancie je od 20 do 70 % hmotn.

Môže byť použitá mikrokryštalická celulóza (Avicel, Emcocel, Vitacel) s časticami s priemernou veľkosťou 20 pm, alebo ešte výhodnejšia je mikrokryštalická celulóza s časticami s priemernou veľkosťou 50 pm. Rovnako môže byť použitá prášková celulóza (Vivacel, Elcema, Solka-Flok), ktorá má odlišnú veľkosť častíc alebo granulovaný prášok. V najvýhodnejšom uskutočnení mikrokryštalická celulóza pôsobí ako vysúšajúci prostriedok na ochranu proti na vlhkosť senzitívneho klavulanátu, čo vedie k predĺženiu obdobia stability formulácie.

Môže byť použitá celulóza v kombinácii s cukrami alebo polyolmi v takých množstvách, ktoré nemajú laxatívny účinok.

Formulácie tohto vynálezu môžu tiež obsahovať prídavné zložky, ktoré sú tradične zaužívané v odbore. Do perorálnej formulácie môžu byť na zlepšenie chuti pridávané v prípustnom množstve arómy a sladidlá, hlavne sacharín, sodný sacharín alebo aspartám. Aróma, ktorá môže byť použitá, môže zahŕňať bežnú arómu ako jahoda, čerešňa, divá čerešňa, citrón, banán, malina, pomaranč, karamel alebo zmesi, ktoré v kombinácii s antibiotikom poskytujú príjemnú arómu a chuť.

Vhodné excipienty môžu zahŕňať tlmivé činidlá, také ako rôzne kyseliny a ich soli napríklad kyselinu citrónovú, citrát sodný, kyselinu jantárovú, napučiavace činidlá a činidlá zvyšujúce viskozitu rovnako ako suspenzné stabilizátory a ostatné prísady.

Formulácie predkladaného vynálezu sú vhodné pre „BID“ alebo „TID“ podanie v správne predpísanej dávke. Tie boli indikované pri liečbe detí, dospelých, osôb v pokročilejšom veku a pacientov s prehltacími ťažkosťami.

Predkladaná formulácia sa týka kombinácie množstva kyseliny klavulánovej a amoxycilínu v hmotnostnom pomere od 1 : 1 do 1 : 20, výhodne 1 : 4 a 1 : 8. Formulácie týkajúce sa prášku na suspenziu alebo granuláciu na prípravu vodnej disperzie na perorálne podávame sú v nasledujúcich dávkach:

Amoxycilín	Kyselina klavulánová
125 mg / 5 ml	31,25 mg/5 ml
250 mg / 5 ml	62,5 mg l 5 ml
200 mg / 5 ml	28,5 mg / 5 ml
400 mg / 5 ml	57 mg /5 ml
600 mg / 5 ml	42,9 mg / 5 ml
300 mg / 5 ml	21,45 mg / 5 ml

Môžu byť použité aj iné dávky.

Prášok alebo granuly majú byť skladované vo vzduchotesných fľašiach so skrutkovým uzáverom alebo v plastikových kontajneroch, prípadne vreckách na prípravu suspenzie alebo disperzie bezprostredne až do použitia.

Formulácie predkladaného vynálezu môže byť vyrobené využitím tradičných výrobných postupov, ako je homogenizácia, pasírovanie a mletie. Časť zo zložiek môžu byť predgranulované alebo granulované ingrediencie používané na zlepšenie práškovej schopnosti voľne spadať, ktorá je mimoriadne dôležitá pre vreckové balenie.

Na prípravu formulácie mali by byť použité suché a bezvodé ingrediencie. Celulóza alebo kombinácia celulózy a karboxymetylcelulózy sodnej majú byť sušené na podnose alebo vo vákuovej sušičke, aby bol „LOD“ nižší než 1 %. Pri dodatočnom dosušení ingrediencií - výťažkov prášku alebo granúl je dosiahnutá nižšia vlhkosť napríklad pod 6 %.

Kyselina klavulánová a jej soli sú extrémne senzitívne na prítomnosť vlhkosti a voľnej vody a podliehajú rýchlej hydrolytickej degradácii. Preto formulácie tohto vynálezu musia byť vyrábané vo vhodnom ovzduší - podmienenom výrobou v priestore s relatívnou vlhkosťou (RH) nižšou ako 30 % a teplotou pod 25 °C.

Vynález je ďalej opísaný prostredníctvom príkladov, ktoré v žiadnom prípade neobmedzujú jeho význam.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Boli pripravené štyri formulácie tohto vynálezu s odlišným kvalitatívnym rozborom amoxycilíntrihydrátu a klavulanátu draselného. Ich zloženie a úloha jednotlivých prídavných substancií sú opísané v tabuľke:

Zložky	A mg/5 ml	B mg/5 ml	C mg/5 ml	D mg/5 ml
Amoxycilín (vo forme trihydrátu) - aktívna substancia	400,00	200,00	600,00	300,00
Kyselina klavulánová (vo forme draselnej soli) - aktívna substancia	57,00	28,50	42,90	21,45
Kyselina citrónová - tlmivé činidlo	2,69	2,69	2,69	2,69
Citrát sodný - tlmivé činidlo	8,33	8,33	8,33	8,33
Mikrokryštalická celulóza a karboxymetylcelulóza sodná - viskozitu zvyšujúce činidlo	28,10	28,10	28,10	28,10
Xantánová guma - viskozitu zvyšujúce činidlo	10,00	10,00	10,00	10,00
Koloidný oxid kremičitý	16,67	16,67	16,67	16,67
Oxid kremičitý - zahusťovadlo	216,60	216,60	216,60	216,60
Príchute, napríklad jahoda	13,30	13,30	13,30	13,30
karamel	15,00	15,00	15,00	15,00
Sladidlá, napríklad sacharín sodný	6,70	6,70	6,70	6,70
Celulóza	do	do	1 256,00	1000,06
(mikrokryštalická alebo	1 250,00	1 000,00
prášková) - plnidlo	(475-61)	(454- 11)	(289-71)	(361 -66)

Príklad 2

Nasledujúce formulácie boli pripravené obvykle ako suché zmesi.

Zložky	E mg/ 5 ml	F mg/' 5 ml
Amoxycilín (vo forme trihydrátu)	250,00	125,00
Kyselina klavulánová (vo forme draselnej soli)	62,50	31,25
Kyselina citrónová	3,00	3,00
Citrát sodný	9,00	9,00
Mikrokryštalická celulóza a sodná karboxymetylcelulóza	13,75	13,75
Xantánová guma	11,50	11,50
Koloidný oxid kremičitý	9,00	9,00
Oxid kremičitý	50,00	33,50
Príchute, napríklad jahoda, karamel	33,50	33,50
Sacharín sodný	5,00	5,00
Celulóza (mikrokryštalická alebo prášková)	do 1 000	do 1 000

Tieto formulácie boli pripravené pomocou štandardných metód bežne známych pri výrobe práškov a granúl na ich opätovné pripravenie vo forme vodnej suspenzie alebo disperzie vo vode.

Množstvá uvedených inaktívnych ingrediencií môžu varírovať od formulácie k formulácii s cieľom dosiahnuť čo najlepšie vlastnosti vrátane chuti, fyzikálnej a chemickej stability.

Rôzne množstvá a druhy chutí a rovnako ich kombinácia môžu byť použité na dosiahnutie optimálnej príchuti a arómy. Výsledky trojmesačného zrýchleného testovania stability pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti vzduchu preukázali, že formulácia s celulózou ako hlavným použitým riedidlom preukázala dobrú stabilitu v práškovej forme ako aj opätovne vytvorenej suspenzii.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Suchá prášková formulácia prispôsobená na rekonštitúciu vodou na stabilnú suspenznú formuláciu na perorálne podanie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ako aktívne zložky amoxycilín trihydrát a klavulanát sodný, a mikrokryštalickú celulózu ako plnivo, pričom mikrokryštalickej celulózy je aspoň 20 % hmnotn. suchej formulácie.
2. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že množstvo mikrokryštalickej celulózy je 20 až 70 % hmotn. suchej formulácie.
3. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že množstvo aktívnych zložiek je 20 až 70 % hmotn. suchej formulácie.
4. Formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že mikrokryštalická celulóza má priemernú veľkosť častíc od 20 do 50 pm.