SK283594B6 - 14-Substituovaná markfortínová zlúčenina a jej deriváty použiteľné ako antiparazitické prostriedky, kompozícia ich obsahujúca a spôsob ošetrenia rastlín - Google Patents
14-Substituovaná markfortínová zlúčenina a jej deriváty použiteľné ako antiparazitické prostriedky, kompozícia ich obsahujúca a spôsob ošetrenia rastlín Download PDFInfo
- Publication number
- SK283594B6 SK283594B6 SK1525-95A SK152595A SK283594B6 SK 283594 B6 SK283594 B6 SK 283594B6 SK 152595 A SK152595 A SK 152595A SK 283594 B6 SK283594 B6 SK 283594B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- 14alpha
- 14beta
- hydroxy
- ketomarcfortine
- methyl
- Prior art date
Links
- 229930188848 Marcfortine Natural products 0.000 title claims description 20
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 title description 9
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 claims abstract description 4
- -1 benzoyloxymethylene Chemical group 0.000 claims description 362
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 18
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 claims description 4
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 239000002689 soil Substances 0.000 claims description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000004670 alkyl amino thio carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- ZFWGPUOOGQMUIU-UHFFFAOYSA-N Marcfortine A Natural products CN1C(=O)C23CCCCN2CC14C(CC(C)(C)C45C(=O)Nc6c7OC=CC(C)(C)Oc7ccc56)C3 ZFWGPUOOGQMUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- KYKUTNUWXQVSSU-WIWHYGFKSA-N chembl2367909 Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@@]1(C(C)(C)[C@H]1C2)C[C@]31CN1CCCC[C@]12C(=O)N3C KYKUTNUWXQVSSU-WIWHYGFKSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 244000000013 helminth Species 0.000 abstract description 3
- MEDWEEBWLKOHES-DWJNZRAMSA-N (1'S,3R,8'S,10'S)-7,7,11',11'-tetramethylspiro[1H-pyrano[2,3-g]indole-3,12'-3,14-diazatetracyclo[6.5.2.01,10.03,8]pentadecane]-2,15'-dione Chemical compound O1C(C)(C)C=CC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]21C[C@@]1(NC3=O)CN4CCCC[C@@]43C[C@H]1C2(C)C MEDWEEBWLKOHES-DWJNZRAMSA-N 0.000 abstract 1
- SGIZPBSMKAKPSO-QKHVDVHYSA-N (1'S,8R,8'S,10'S)-4,4,11',11'-tetramethylspiro[10H-[1,4]dioxepino[2,3-g]indole-8,12'-3,14-diazatetracyclo[6.5.2.01,10.03,8]pentadecane]-9,15'-dione Chemical compound CC1(C)[C@@H]2C[C@]34CCCCN3C[C@@]2(C[C@@]11C(=O)Nc2c1ccc1OC(C)(C)C=COc21)NC4=O SGIZPBSMKAKPSO-QKHVDVHYSA-N 0.000 abstract 1
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 abstract 1
- SGIZPBSMKAKPSO-UHFFFAOYSA-N Marcfortine B Natural products CC1(C)Oc2ccc3c(NC(=O)C34CC56CN7CCCCC7(CC5C4(C)C)C(=O)N6)c2OC=C1 SGIZPBSMKAKPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MEDWEEBWLKOHES-UHFFFAOYSA-N Marcfortine C Natural products O1C(C)(C)C=CC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C21CC1(NC3=O)CN4CCCCC43CC1C2(C)C MEDWEEBWLKOHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 312
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 86
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 58
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 38
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 38
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 19
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000228168 Penicillium sp. Species 0.000 description 11
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 9
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 8
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N paraherquamide Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]11C(C)(C)[C@@H]2C[C@]3(N(C4)CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)[C@]42C1 UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 7
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229930188716 paraherquamide Natural products 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 5
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl nitrate Chemical compound OCC(O)CO[N+]([O-])=O HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 description 4
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N paraherquamide A Natural products O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C11C(C)(C)C2CC3(N(C4)CCC3(C)O)C(=O)N(C)C42C1 UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 4
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- 241000371966 Penicillus <bivalve> Species 0.000 description 3
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 3
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 3
- LAJCEPCBSVZJNH-UHFFFAOYSA-N iodo cyanate Chemical compound IOC#N LAJCEPCBSVZJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000985548 Penicillium charlesii Species 0.000 description 2
- 240000000064 Penicillium roqueforti Species 0.000 description 2
- 235000002233 Penicillium roqueforti Nutrition 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 2
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoguanidine Chemical compound NC(N)=NN=O WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000254032 Acrididae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000131286 Attagenus Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000254171 Curculionidae Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 1
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241001660203 Gasterophilus Species 0.000 description 1
- 241001071795 Gentiana Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 241000257176 Hypoderma <fly> Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229910004616 Na2MoO4.2H2 O Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 241000736128 Solenopsis invicta Species 0.000 description 1
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000254086 Tribolium <beetle> Species 0.000 description 1
- 241000243796 Trichostrongylus colubriformis Species 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N [Li].C[Cu]C Chemical compound [Li].C[Cu]C LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004682 aminothiocarbonyl group Chemical group NC(=S)* 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000003910 behenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- MCIYNZNEOWHWNI-UHFFFAOYSA-N chlorosulfinyloxybenzene Chemical compound ClS(=O)OC1=CC=CC=C1 MCIYNZNEOWHWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VMVZGGPZNHFGKS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(oxomethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=O VMVZGGPZNHFGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 description 1
- 244000000050 gastrointestinal parasite Species 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000403 lignoceroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000012533 medium component Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000005815 pentoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- PGGIUFXBCVMCAO-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen selenate Chemical compound O[Se](=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 PGGIUFXBCVMCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- GWLJTAJEHRYMCA-UHFFFAOYSA-N phospholane Chemical compound C1CCPC1 GWLJTAJEHRYMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCFUFEMQNKVAGF-UHFFFAOYSA-N undec-2-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCC=CC(Cl)=O RCFUFEMQNKVAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Opísané sú 14alfa-hydroxymarkfortínové deriváty prírodných produktov markfortínov A, B, C a D, použiteľných na liečenie a prevenciu červových a článkonožcových infekcií zvierat a rastlín. Syntetické deriváty majú vzorec (I).Ich farmaceuticky prijateľné soli, spôsob ich výroby a liečivo, ktoré obsahuje tieto zlúčeniny. ŕ
Description
Vynález sa týka nových 14-substituovaných markfortinov a ich derivátov použiteľných ako antiparazitické prostriedky, kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobu ošetrenia rastlín.
Doterajší stav techniky
Markfortíny sú známe zlúčeniny. Opísané sú Polonským a i., Joumal of the Chemical Society Chemical Communications, 1980, 601 - 602 (markfortín A) a Tetrahedron Letters 1981, 22, 1977 - 1980 (markfortíny B a C). Tieto zlúčeniny sú plesňové metabolity Penicillium roqueforti. Markfortíny sú štruktúrne príbuzné paraherquamidom, čo sú taktiež známe zlúčeniny. Paraherquamidy opísal Yamazaki a i., Tetrahedron Letters 1981, 22, 135 - 136 a Blanchflower a i., Joumal of Antibiotics, 1991, 44, 492 - 497. USA patenty 4 866 060 a 4 923 867 opisujú použitie markfortínov A, B a C a ich derivátov vhodných na liečenie a prevenciu parazitických chorôb zvierat.
WO 92/22555 (publikovaná 23.decembra 1992) genericky opisuje markfortínové alebo paraherquamidové deriváty (napríklad čiastočného vzorca III) substituované v polohe 14 metylom alebo metylom a hydroxylom, ale nie je daný žiadny opis, ako možno takéto 14-metyl-14-hydroxymarkfortíny pripraviť.
Paraherquamid má nasledujúcu štruktúru:
Markfortín B má nasledujúcu štruktúru:
Markfortín C má nasledujúcu štruktúru:
Markfortín D má nasledujúcu štruktúru:
Markfortín A má nasledujúcu štruktúru:
WO 91/09961 (publikovaná 11. júla 1991) opisuje deriváty markfortínu alebo paraherquamidu a ich 12a-N-oxidy, ako aj výrobu VM 29919 (paraherquamid) a VM 55596 (12a-N-oxid paraherquamidu) medzi iným z Penicillium Sp. IMI 332995.
USA patent 4 873 247 opisuje deriváty paraherquamidu kmeň Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841) na výrobu paraherquamidu. USA patent 4 878 656 (ako aj EP 390532-A, EP-301742-A) opisuje rôzne syntetické deriváty paraherquamidu, ako aj výrobu paraherquamidu z Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841).
SmithKline Beecham v medzinárodnej publikácii číslo WO 92/22555 (publikovaná 23. decembra 1992) genericky opisuje 14alfa-hydroxymarkfortínové zlúčeniny a spôsob, ktorý používa 14-hydroxy-14-metylmarkfortínové zlúčeniny na výrobu antiparazitických liečiv, ale nie je daný žiadny schopný opis, ako možno takéto 14alfa-hydroxymarkfortinové či 14alfa-hydroxy-14ô-metyl-markfortínové zlúčeniny pripraviť.
Podstata vynálezu
Podstatou tohto vynálezu je 14-substituovaná markfortínová zlúčenina a jej deriváty, ktoré sú použiteľné ako antiparazitické prostriedky. Ešte ďalším predmetom tohto vynálezu je použitie nových zlúčenín ako antiparazitických prostriedkov na liečenie a prevenciu parazitických chorôb. A ešte ďalším predmetom tohto vynálezu je opísať kompozície na liečenie parazitických chorôb, ktoré podľa tohto vynálezu obsahujú nové zlúčeniny ako svoje aktívne zložky. Ďalším cieľom tohto vynálezu je spôsob ošetrenia rastlín. Ďalšie ciele budú zrejmé pri čítaní nasledujúceho opisu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú predstavované vzorcom (I)
kde m je 0 alebo 1, Z je O alebo S,
Y je kyslíkový atóm (-O-) alebo väzba,
R] je vodík, Ci-C^alkyl, C3-C8cykloalkyl, benzyl, C2-C7alkanoyl (-C(O)C2-C7alkyl) [prípadne substituovaný karboxy (-COOH), C|-C7alkanoyl, karboC|-C7alkoxy(-C(Ó)Ci-C7alkyl), -NR4R5, aminokarbonyl (-C(O)NR4R5)], Cio-Cyalkanoyl (-C(O)C10-C 24alkyl), cykloC3-C8alkanoyl [prípadne substituovaný karboxy, C|-C7alkanoyl, karboC|-C7alkoxy, -NR4R5, aminokarbonyl], alkanoyloxymetylén (-CH2OC(O)C2-C7alkyl), benzoyloxymetylén (-CH2OC(O)fenyl) [prípadne substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, C1-C4alkylov, halogénCrC7alkylov, nitro, kyano a CI-C7alkoxylov), alkenoyl (-C(O)C9-C23alkenyl), benzénsulfonyl (-SO2CH2fenyl) [prípadne substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, C]-C4alkylov, halogén CrC7alkylov, nitro, kyano a Ci-C7alkoxylov), Ci-C4alkylaminokarbonyl(-C(O)N(CrC4alkyl)2), Cj-Qalkylaminotiokarbonyl(-C(S)N-(CrC4alkyl)2), Cj-C7alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl [prípadne substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, CrC4alkylov, halogénCi-C7alkylov, nitro, kyano a CrC7alkoxylov), -C(O)NR'4R'5> -P(=X)(R2)(R3), SR_6, SO2NR4R5, benzoyl substituovaný v polohách 3 alebo 4 -CH2NR4R5 alebo bicykloC8-Ci2alkanoylom,
R4 a R5, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z vodíka, CrC7alkylov, fenylu [prípadne substituovaného 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, CrC4alkylov, halogén CrC7alkylov, nitro, kyano a C|-C7alkoxylov), alebo vzaté spolu s N tvoria nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický aminový kruh,
R'4 a R'5) rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z CrC7alkylov, C3-C8cykloalkylov, fenylu [prípadne substituovaného 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, C -C4alkylov, halogén CrC7aIkylov, nitro, kyano a CrC7alkoxylov), alebo vzaté spolu s N tvoria nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický aminový kruh, prípadne obsahujú 1 či 2 ďalšie heteroatómy vybrané z N, O alebo S,
X je O alebo S,
R2 a R3, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z CrC7alkylov, fenylu [prípadne substituovaného 1 či 2 skupinami vybra nými z halogénov, C]-C4alkylov, halogén CrC7alkylov, nitro, kyano a Cj-C^alkoxylov), Ci-C7alkoxylov, tio(Cr -C7)alkoxylov, fenoxylov, tiofenoxylov, -NR7R8, kde R7 a R8, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z vodíka, CrC7alkylov alebo vzaté spolu s N tvoria nasýtený heterocyklický kruh, alebo vzaté spolu s P tvoria až 7 členný heterocyklický kruh,
Rŕl je C]-C7alkyl, halogénCi-C7alkyl, karboCi-C7alkoxy, -NR9R1o, kde R9 a Rlo, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z CrC7alkyl alebo fenyl [prípadne substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, C^alkylov, halogén Cr -C7alkylov, nitro, kyano a CrC7alkoxylov),
R24 je vodík, halogén alebo C1-C7alkoxy,
R25 je vodík alebo halogén,
R|8aje vodík, Cj-C^alkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C2-C8alkenyl, C2-Cgalkinyl alebo benzyl,
Ri4a je hydroxyl, vodík, CrC7alkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-C8cykloalkyl alebo benzyl [prípadne substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, nižších alkylov, halogén C|-C7alkylov, nitro, kyano a C|-C7alkoxylov),
Ri4bje vodík, hydroxyl, C|-C7alkoxy, C3-C8cykloalkyl alebo benzoxyl [prípadne substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, nižších alkylov, halogén C|-C7alkylov, nitro, kyano a CrC7alkoxylov),
Ri5aa K|5b sú obidva vodík s výhradou, že keď jeden z R,4a a Ri4b je hydroxyl a druhý je vodík, R15a a R15b môžu byť vodík alebo metyl,
Prerušovaná čiara medzi uhlíkovými atómami 24 a 25 predstavuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu a s celkovou výhradou, že R14a a R14b nie sú obidva vodík, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej -N-oxid.
Iný aspekt tohto vynálezu poskytuje 14-substituované markfortíny A a B, zlúčeniny vzorca (IA).
Iný aspekt tohto vynálezu poskytuje 14-substituované tiomarkfortíny A a B, zlúčeniny vzorca (IB):
Iný aspekt tohto vynálezu poskytuje 14-substituované markfortíny C a D, zlúčeniny vzorca (II);
Iný aspekt tohto vynálezu poskytuje 14-substituované tiomarkfortíny C a D, zlúčeniny vzorca (III):
Obsah uhlíka v rôznych skupinách obsahujúcich uhlovodíkový zvyšok je naznačený predponou označujúcou minimálny a maximálny počet uhlíkových atómov v skupine, napríklad Cj-Cj ukazuje obsah uhlíkových atómov od celého čísla „i“ do celého čísla ,j“ uhlíkových atómov vrátane. Teda C|-C3alkyl sa týka alkylov s 1 - 3 uhlíkovými atómami vrátane, alebo metyl, etyl, propyl a izopropyl.
Vzhľadom na uvedené ,,C|-C7alkyl“ má zahrňovať také alkylové skupiny 1 až 7 uhlíkových atómov v priamom či rozvetvenom reťazci. Príkladmi takých nižších alkylových skupín sú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl a podobne.
C3-C8cykloalkyl má zahrňovať alkylové kruhy s 3 až 8 členmi. Príkladmi C3-C8cykloalkylových skupín sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, bicyklo(2.2.1 jheptyl a podobne.
CrC8alkoxy má zahrňovať také alkoxylové skupiny 1 až 8 uhlíkových atómov v priamom či rozvetvenom reťazci. Príkladmi takých C-C8 alkoxylových skupín sú metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, sec-butoxy, terc-butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy a podobne.
C2-C7alkanoyl má zahrňovať také alkanoylové skupiny 2 až 7 uhlíkových atómov v priamom či rozvetvenom reťazci. Príklady takých C2-C7alkanoylových skupín zahrnujú acetyl, propionyl, izopropionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl a podobne.
Cio-C24alkanoyl (-C(O)C10-C24alkyl) má zahrňovať také alkanoylové skupiny od 10 do 24 uhlíkových atómov v priamom či rozvetvenom reťazci. Príklady takých C10-C24. alkanoylových skupín zahrnujú dekanoyl (-C(O)(CH2)9CH3), lauroyl (-C(O)(CH2)WCH3), tridekanoyl (-C(O)(CH2)hCH3), myristoyl (-C(O)(CH2)i2CH3), pentadekanoyl (-C(O)(CH2)13CH3), palmitoyl (-C(O)(CH2)14CH3), magaroyl (-C(O)(CH2)I5CH3), stearoyl (-C(O)(CH2)16CH3), arachidoyl (-C(O)(CH2)i8CH3), heneikozanoyl (-C(O)(CH2)i(>CH3), behenoyl (-C(O)(CH2)20CH3), trikozanoyl (-C(O)(CH2)21CH3), tetrakozanoyl (-C(O)(CH2)22CH3) a podobne.
Cio-C24alkenoyl(-C(0)C9-C23alkenyI) má zahrňovať také nenasýtené skupiny 10 až 24 uhlíkových atómov v priamom či rozvetvenom reťazci. Príklady takých C|0-C24alkenoylových skupín zahrnujú undecylenoyl (-C(O)(CH2)7CH:CHCH3), oleoyl (-C(O)(CH2)7CH:CH(CH2)7CH3), linoloyl(-C(O)(CH2)7-CH:CH.CH2-CH:CH(CH2)4CH3) a podobne.
Výraz „C2-C7alkoxyalkyl“ má zahrňovať také nižšie alkoxylové skupiny substituované nižšími alkylovými skupinami obsahujúcimi 2 až 8 uhlíkových atómov v priamom či rozvetvenom reťazci. Príklady takých C2-C8alkoxyalkylových skupín zahrnujú metoxymetyl, metoxyetoxymetyl, metoxyetoxyetoxymetyl, etoxyetyl a podobne. Príkladmi CrC8alkoxymetylových skupín sú metoxymetyl, etoxymetyl, propoxymetyl, butoxymetyl, pentoxymetyl, hexoxymetyl, heptoxymetyl a ich izoméme formy.
Výraz alkanoyloxymetylén má zahrňovať také alkanoyloxy substituované metylénmi obsahujúcimi 2 až 8 uhlíkových atómov v priamom či rozvetvenom reťazci. Príklady takých C2-C8alkanoyloxymetylénových skupín zahrnujú acetoxymetyl, terc-butoxymetyl, n-propoxymetyl, valeroxymetyl a podobne.
Výraz „substituované benzoyloxymetylény“ má zahrňovať také benzoyloxymetylénové skupiny, v ktorých je benzénový kruh substituovaný 0 až 3 substituentmi vybranými z nižších alkylov, trifluórmetylu, CrC7alkoxylov nitro, alebo kyano skupín a halogénových atómov.
Výraz „substituované benzcnsulfonyl“ má zahrňovať také benzénsulfonylové skupiny, v ktorých je benzénový kruh substituovaný 0 až 3 substituentmi vybranými z nižších alkylov, trifluórmetylu, CrC7alkoxylov nitro, alebo kyano skupín a halogénových atómov.
Výraz „halogén“ má zahrňovať halogénové atómy fluór, chlór, bróm ajód.
Termín „halogénCý-Cjalkyl“ má zahrňovať také alkylové skupiny substituované halogény obsahujúce 1 až 7 uhlíkových atómov v priamom či rozvetvenom reťazci a 1 až 3 halogénové atómy. Príklady takých halogénC]-C7alkylových skupín zahrnujú fluórmetyl, 2-brómetyl, 3-chlórpropyl, 2-jódpentyl, trifluórmetyl a podobne.
Termín „C2-C8alkenyl“ má zahrňovať také alkenylové skupiny obsahujúce 2 až 8 uhlíkových atómov v priamom či rozvetvenom reťazci, ktoré obsahujú 1 až 2 dvojité väzby uhlík-uhlík. Príklady takých C2-C8alkenylových skupín zahrnujú alyl, 3-butenyl, 2,4-pentadienyl, hexenyl a podobne.
Termín „C2-C8alkinyl má zahrňovať také alkinylové skupiny obsahujúce 2 až 8 uhlíkových atomov v priamom či rozvetvenom reťazci, ktoré obsahujú 1 až 2 trojité väzby uhlík-uhlík. Príklady takých C2-C8alkinylových skupín zahrnujú propargyl, 2-butinyI, 2,4-pentadiynyl, 5-hexinyl a podobne.
Príklady „alkoxykarbonylov“ (-C(=O)O-(CH2)p-CrC7alkoxy) zahrnujú etoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, metoxykarbonyl, butoxykarbonyl, hexoxykarbonyl a podobne. Cj-C7alkanoyl má zahrňovať acetyl, propionyl, izobutyryl, valeryl, 5-metylhexanoyl a podobne.
Príklady aminokarbonylov (-C(=O)NR4R5) zahrnujú dimetylaminokarbonyl, propylmetylaminokarbonyl, dibutylaminokarbonyl, izopropylaminokarbonyl, hexylaminokarbonyl a podobne.
Príklady aminotiokarbonylov (-C(=S)NR4R5) zahrnujú dimetylaminotio-karbonyl, propylmetylaminotiokarbonyl, dibutylaminotiokarbonyl, izopentylaminotio-karbonyl, hexylaminotiokarbonyl a podobne.
SK 283594 Β6
Príklady skupiny -P(=X)(R2)(R3) zahrnujú dietyltiofosforyl, fenylmetoxyfosfonyl, 2-tioxo-l,3,2-dioxafosforinanyl, Ν,Ν-dimetylmetoxyfosforamidyl, difenylfosfínyl a podobne.
Príklady skupiny -SR6 zahrnujú 2,4-dinitrobenzénsulfenyl, dimetylaminosulfenyl, etoxykarbonylsulfenyl, trichlórmetylsulfenyl, 4-morfolínsulfenyl a podobne.
Príklady skupiny -SO2NR4R5 zahrnujú dimetylsulfamoyl, dimetylfenylmetyl-sulfamoyl, 4-morfolínsulfamoyl, piperidinylsulfamoyl a podobne.
Termín „P obsahujúci heterocyklický kruh“ má zahrňovať l,3-dioxa-2-fosforinan, l-aza-3-oxa-2-fosfolan, 1,3-diaza-2-fosfolan, l-tia-3-oxa-2-fosfolan a podobne.
Príklady heterocyklických amínových kruhov k -NR4R5, -NR'4R'5 a -NR7R8 sú: 4-morfolín, 4-fenyl-l-piperazín, 4-(2-pyridinyl)-l-piperazín, 2,6-dimetyl-4-morfolín,
1- pyrolidín, 4-metyl-l-piperazín, 1-piperidín, 4-fenyl-piperidín, tiazolidín, 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín, 4-fenyl-piperidín, etylprolinát, tetrahydrofúrfurylamín, 3-pyrolín, tiazolidín-4-karboxylová kyselina, tiomorfolín, amid kyseliny hexahydro-pyridín-4-karboxylovej, 2-metylpiperidín, 3-metylpiperidín, 4-metylpiperidín, N-metylpiperazín, 1-metylhomopiperazín, 1-acetylpiperazín, N-karboxypiperazín.
Farmaceutický prijateľné soli znamenajú soli použiteľné na podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu. Zahrnujú mezilát, hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, acetát, propionát, mliečňan, maleát, malát, jantaran, vínan a podobne. Tieto soli môžu byť v hydratovanej forme.
Preferované zlúčeniny podľa tohto vynálezu vzorca (IA) a (IB) sú zlúčeniny, kde R14a je hydroxyl a vodík, Ri4b je vodík, metyl a etyl, R24 a R25 sú vodíky, R1Sa je vodík, CrC4alkyl, C2-C4alkoxyalkyl, C2-C4alkenyl alebo benzyl a čiarkovaná linka medzi uhlíkovými atómami 24 a 25 predstavuje dvojitú väzbu.
Príklady preferovaných zlúčenín podľa tohto vynálezu sú nasledujúce:
14beta-metylmarkfortín A, 14beta-etylmarkfortín A a 14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín A a preferovanejšie 14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A, 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-mety lmarkfortín A a nej preferovanejšie
14alfa-hydroxymarkfortin A,
14alfa-hydroxy-15 alfa-metylmarkfortín A.
Nasledujúce zlúčeniny možno pripraviť zo 14alfahydroxymarkfortínov, 14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortínov, 14beta-metylmarkfortínov, 14beta-etylmarkfortínov alebo 14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortínov a 14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortínov použitím spôsobov opísaných v EP 0 354 615 AI (publikované 14.februára 1990) a PCT/US92/09483 (WO 93/10120, publikované 27. mája 1993). Obidve sú tu týmto odkazom zahrnuté:
-acetoxymety 1-14alfa-hydroxymarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14alfa-hydroxymarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-hydroxymarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxymarkfortín A,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-hydroxymarkfortín A, 1 -(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxymarkfortín A, 1 -sukcinoyl-14alfa-hydroxymarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-hydroxymarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-hydroxymarkfortín A, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxymarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-hydroxymarkfortín A,
-acetyl-14a-hydroxymarkfortín A,
-metyl- 14alfa-hydroxymarkfortín A,
-benzyl- 14alfa-hydroxymarkfortín A,
-dimetylkarbamoy 1-14alfa-hydroxymarkfortín A,
-metoxykarbonyl-14alfa-hydroxymarkfortín A,
14alfa-hydroxymarkfortín B,
24.25- dihydro-14alfa-hydroxymarkfortín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxymarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-14alfa-hydroxymarkfortín B, l-etyl-14alfa-hydroxymarkfortín B,
-benzyl-14alfa-hydroxymarkfortín B,
18a-etyl-14alfa-hydroxymarkfortm B,
18a-benzyl-14alfa-hydroxymarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-hydroxymarkfortín B, a-al ly 1 -14alfa-hydroxymarkfortín B,
18a-propargyl-14alfa-hydroxymarkfortín B, 18a-etyl-24-metoxy-24,25 -dihydro-14alfahydroxymarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-14alfa-hydroxymarkfortín B,
1,18a-bis-benzy 1-14alfa-hydroxymarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-14alfa-hydroxymarkfortín B,
-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxymarkfortín B,
18a-etyl-24,25-dihydro-14alfa-hydroxymarkfortin B,
24.25- dihydro- 14alfa-hydroxymarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-14alfa-hydroxymarkfortín C,
-propiony 1-14alfa-hydroxymarkfortín C,
-propyl-14alfa-hydroxymarkfortín C,
1-benzyl-14alfa-hydroxymarkfortín C,
18a-propyl-14alfa-hydroxymarkfortín C,
18a-benzy 1-14alfa-hydroxymarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-hydroxymarkfortín C,
18a-al lyl-14alfa-hydroxymarkfortín C,
18a-propargyl-14alfa-hydroxymarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-14alfa-hydroxymarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-hydroxymarkfortín C, 14alfa-hydroxymarkfortín C,
1- (4-karbetoxy-l,3-tiazolidinín-3-yl)karbonyl-14alfa-hydroxymarkfortín A,
-palmitoyl-14alfa-hydroxymarkfortín A,
-(4-morfolínkarbony 1)-14alfa-hydroxymarkfortín A,
-palmitoyl-14alfa-hydroxymarkfortín D,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-hydroxymarkfortín D,
14alfa-hydroxymarkfortín D,
-acetoxymety 1-14alfa-hydroxymarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-14alfa-hydroxymarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-hydroxymarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxymarkfortín D,
2- bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14alfa-hydroxymarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxymarkfortín D,
-sukcinoyl-14alfa-hydroxymarkfortín D,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-hydroxymarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-hydroxymarkfortín D, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxymarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-hydroxymarkfortín D,
-acety 1-14alfa-hydroxymarkfortín D,
-metyl-14alfa-hydroxymarkfortín D,
-benzyl-14alfa-hydroxymarkfortín D,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-hydroxymarkfortín D,
-metoxykarbonyl-14alfa-hydroxymarkfortín D,
-acetoxymety 1-14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A, l-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-(4-morfblínsulfeny 1)-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-acetyl-14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín A,
-metyl-14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín A,
-benzyl-14alfa-hydroxy-l 4beta-metylmarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-metoxy karbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín
A,
14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B, 24-metoxy-24,25 -dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín B,
-etyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
I -benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
18a-ety 1-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
18a-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
18a-alyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B, 18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
1,18a-bis-ety 1 -14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín
B,
18a-etyl-24-metoxy- 14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18alfa-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
18a-etyl-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-mety 1markfortín C,
-propionyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
-propyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
18a-propyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
18a-benzy 1-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
18a-alyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín
C,
14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
-palmitoyl-14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín A,
-palmitoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-hydroxy-l 4beta-metylmarkfortín D,
14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-acetoxymety 1-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-mctylmarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
2-bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-hydroxy-l 4beta-metylmarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-acetyl-14alfa-hydroxy-l 4beta-metylmarkfortín D,
1- metyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-benzyl- 14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-dimetylkarbamoyl- 14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-metoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-acetoxymetyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín A,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín A, l-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín A,
-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín A,
-(4-morfolínsulfeny 1)-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-ety lmarkfortín A,
-acetyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín A,
-metyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín A,
1-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-hy droxy-14beta-ety lmarkfortín
A,
-metoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-ety lmarkfortín
A,
14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín B,
24,25-dihydro- 14alfa-hy droxy-14beta-etylmarkfortín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-14alfa-hydroxy-14bcta-cty lmarkfortín
B,
-etyl-14alfa-hydroxy-14beta-ety lmarkfortín B,
-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín B,
18a-ety 1-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín B,
18a-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín B,
18a-alyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín B,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortin B,
1,18a-bis-etyl-14alfa-hydroxy- 14beta-etylmarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín B,
-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín B, 18a-etyl-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín C,
-propionyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín C,
-propyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortin C,
-benzyl- 14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín C,
18a-propyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín C,
18a-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín C,
18a-alyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín C,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín C,
1,18a-bis-ety 1-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín C,
1,18a-bis-benzy 1-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín C,
14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín C, l-palmitoyl-14alfa-hydroxy-l4beta-etylmarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-ety lmarkfortín A,
-palmitoyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín D,
1- (4-morfolínkarbonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín D,
14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín D,
-acetoxy metyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín D,
-dietoxy fosforyl-14alfa-hydroxy-14beta-ety lmarkfortín D,
-dimety lsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín D,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín D,
-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-14beta-ety lmarkfortín D,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín D,
1- (2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-ety lmarkfortín D,
-acetyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín D,
-metyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín D,
-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín D,
-acetoxymetyl-14beta-metylmarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14beta-mety lmarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-14beta-metylmarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-14beta-metylmarkfortín A,
2- bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14beta-metylmarkfortin A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14beta-metylmarkfortín A,
-sukcinoyl-14beta-mety lmarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-14beta-mety lmarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfeny 1)-14beta-metylmarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14beta-metylmarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14beta-metylmarkfortín A, l-acetyl-14beta-metylmarkfortín A,
-metyl- 14beta-metylmarkfortín A, l-benzyl-14beta-metylmarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-14beta-metylmarkfortín A,
-metoxykarbonyl-14beta-metylmarkfortín A, 14beta-metylmarkfortín B,
24.25- dihydro-14beta-metylmarkfortín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-14beta-metylmarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-14beta-metylmarkfortín B, l-etyl-14beta-metylmarkfortín B,
1-benzyl-14beta-metylmarkfortín B, 18a-etyl-14beta-metylmarkfortín B, 18a-benzyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-alyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-propargyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14beta-metylmarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-14beta-metylmarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-14beta-metylmarkfortm B,
-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14beta-metylmarkfortín B, 18a-etyl-24,25-dihydro-14beta-metylmarkfortin B,
24.25- dihydro-14beta-mety lmarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-14beta-mety lmarkfortín C,
-propionyl-14beta-metylmarkfortín C,
1- propyl-14beta-metylmarkfortín C,
-benzyl-14beta-metylmarkfortín C,
18a-propyl-14beta-metylmarkfortín C,
18a-benzyl-14beta-metylmarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14beta-metylmarkfortín C,
18a-alyl-14beta-metylmarkfortín C,
18a-propargyl-14beta-mctylmarkfortin C,
1,18a-bis-etyl-14beta-metylmarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-14beta-metylmarkfortín C,
14beta-hydroxy-metylmarkfortín C,
-palmitoyl-14beta-metylmarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-14beta-metylmarkfortín A,
-palmitoyl-14beta-metylmarkfortín D,
-(4-morfolínkarbonyl)-14beta-metylmarkfortín D,
14beta-metylmarkfortín D,
-acetoxymetyl-14beta-metylmarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-14beta-metylmarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-14beta-metylmarkfortin D,
-cyklopropylkarbonyl-14beta-metylmarkfortín D,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14beta-metylmarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14beta-metylmarkfortín D,
-sukcinoyl-14beta-mety lmarkfortín D,
-(4-morfolínsulfenyl)-14beta-metylmarkfortin D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14beta-metylmarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-14beta-metylmarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-14beta-metylmarkfortín D,
1- acetyl-14beta-metylmarkfortín D,
-metyl-14beta-metylmarkfortín D,
-benzyl-14beta-metylmarkfortín D,
-dimetylkarbamoyl-14beta-metylmarkfortín D,
-metoxykarbonyl-14beta-mctylmarkfortín D,
-acetoxymetyl-14beta-etylmarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14beta-etylmarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-14beta-etylmarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-14beta-etylmarkfortín A,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14beta-etylmarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14beta-etylmarkfortín A,
-sukcinoyl-14beta-etylmarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-14beta-etylmarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14beta-etylmarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14beta-etylmarkfortín A,
SK 283594 Β6
-(p-toluénsulfonyl)-14beta-etylmarkfortín A,
1-acetyl-14beta-etylmarkfortín A, l-mctyl-14beta-etylmarkfortín A,
1-benzyl-14beta-ety lmarkfortín A,
1-dimetylkarbamoyl-14beta-etylmarkfortín A,
-metoxykarbonyl-14beta-etylmarkfortín A, 14beta-etylmarkfortín B,
24,25-dihydro-14beta-etylmarkfortín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-14beta-etylmarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-14beta-etylmarkfortín B, l-etyl-14beta-etylmarkfortín B,
1-benzyl-14beta-etylmarkfortín B,
18a-etyl-14bcta-etylmarkfortín B, 18a-benzyl-14beta-etylmarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl- 14beta-etylmarkfortín B, 18a-alyl-14beta-ety lmarkfortín B,
18a-propargyl-14beta-ety lmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14beta-etylmarkfortín B,
1,18 a-b is-ety 1 -14beta-etylmarkfortín B,
1,18a-bis-benzy 1-14beta-etylmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-14beta-etylmarkfortín B,
-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14beta-etylmarkfortín B,
18a-etyl-24,25-dihydro-14beta-etylmarkfortín B,
24,25-dihydro-14beta-etylmarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-14beta-etylmarkfortín C,
-propionyl-14beta-etylmarkfortín C, l-propyl-14beta-etylmarkfortín C,
1-benzyl-14beta-ety lmarkfortín C,
18a-propyl-14beta-metylmarkfortín C,
18a-bcnzyl-14beta-etylmarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14beta-etylmarkfortín C, 18a-alyl-14beta-etylmarkfortín C,
18a-propargyl-14beta-etylmarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-14beta-etylmarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-14beta-ety lmarkfortín C,
14beta-hydroxy-etylmarkfortín C, l-palmitoyl-14beta-etylmarkfortín A,
1- (4-morfolínkarbonyl)-14beta- etylmarkfortín A,
-palmitoyl-14beta-etylmarkfortín D,
-(4-morfolínkarbonyl)-14beta-etylmarkfortín D,
14beta-etylmarkfortín D,
-acetoxymety 1-14beta-ety lmarkfortín D,
-dietoxyfosfory 1-14beta-etylmarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-14beta-etylmarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-14bcta-ety lmarkfortín D,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14beta-etylmarkfortín D, l-(piperidinyl)tiokarbonyl-14beta-etylmarkfortín D,
-sukcinoyl-14beta-etylmarkfortín D,
-(4-morfolínsulfenyl)-14beta-etylmarkfortín D, l-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14beta-etylmarkfortín D, 24-propoxy-24,25-dihydro-14beta-etylmarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-14beta-etylmarkfortín D,
-acetyl- 14beta-etylmarkfortín D,
-metyl-14beta-etylmarkfortín D,
-benzyl- 14beta-etylmarkfortín D,
-dimetylkarbamoy 1-14beta-etylmarkfortín D, l-metoxykarbonyl-14beta-etylmarkfortín D,
-acetoxymety 1-14alfa-O-metylmarkfortín A,
14alfa-O-metylmarkfortín A,
14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín A,
14alfa-O-metyl-14beta-ety lmarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14alfa-O-metylmarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-O-metylmarkfortín A,
1- cyklopropylkarbonyl-14alfa-0-metylmarkfortín A,
2- bicyklo(2.2. l)heptanoyl-14alfa-O-metylmarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-O-metylmarkfortín A,
-sukcinoyl-14alfa-O-metylmarkfortín A, l-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-0-metylmarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-O-metylmarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-metylmarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-O-mety lmarkfortín A,
-acetyl- 14alfa-O-metylmarkfortín A,
-metyl-14alfa-O-metylmarkfortín A,
-benzyl-14alfa-O-metylmarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-O-metylmarkfortín A,
-metoxykarbonyl-14alfa-O-metylmarkfortín A,
14alfa-O-metylmarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-O-metylmarkfortín B,
24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-metylmarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-14alfa-O-metylmarkfortín B, l-etyl-14alfa-O-metylmarkfortín B,
-benzyl-14alfa-O-metylmarkfortín B,
18a-ety 1-14alfa-O-metylmarkfortín B,
18a-benzyl-14alfa-O-metylmarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-0-metylmarkfortín B,
18a-alyl-14alfa-0-metylmarkfortín B,
18a-propargyl-14alfa-O-metylmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-metylmarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-14alfa-O-mety lmarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl- 14alfa-O-mety lmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-14alfa-O-mety lmarkfortín B, l-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-metylmarkfortín B,
18a-etyl-24,25-dihydro-14alfa-O-metylmarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-O-metylmarkfortín C,
1- (p-brómbenzénsulfonyl)-14alfa-O-metylmarkfortín C,
-propionyl-14a-O-metylmarkfortín C,
-propyl- 14a-O-metylmarkfortín C,
-benzyl-14alfa-O-metylmarkfortín C,
18a-propy 1-14a-O-metylmarkfortín C,
18a-benzyl-14alfa-O-metylmarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-0-metylmarkfortín C,
18a-alyl-14alfa-O-metylmarkfortín C,
18a-propargyl-14alfa-0-metylmarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-14alfa-O-metylmarkfortín C,
1,18a-bis-benzy 1-14alfa-O-metylmarkfortín C,
14alfa-O-metylmarkfortín C,
-palmitoyl-14alfa-O-metylmarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-O-metylmarkfortín A,
-palmitoyl-14alfa-O-metylmarkfortín D,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-O-metylmarkfortín D,
14alfa-O-mctylmarkfortín D,
-acetoxymety 1-14a-O-metylmarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-14alfa-O-metylmarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-O-metylmarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-O-metylmarkfortín D,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-14alfa-O-metylmarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-O-metylmarkfortín D,
-sukcinoyl-14alfa-0-metylmarkfortín D, l-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-0-metylmarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-O-metylmarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-metylmarkfortín D, l-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-O-metylmarkfortín D,
-acetyl-14alfa-O-metylmarkfortín D,
-metyl-14alfa-O-mety lmarkfortín D,
-benzyl-14alfa-O-mety lmarkfortín D,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-O-metylmarkfortín D,
-metoxykarbonyl-14alfa-O-metylmarkfortín D, l-acetoxymetyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín A,
-sukcinoyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-0-metyl-14beta-mety lmarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-O-mety 1-14beta-metylmarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-l4alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín A,
-(p-toluénsulfony 1)-14alfa-O-mety 1-14beta-metylmarkfortín A,
-acetyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín A,
-metyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín A,
-benzy 1-14alfa-0-metyl-14beta-metylmarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín A,
-metoxykarbonyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín
A,
14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín B,
24.25- dihydro-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín B,
-etyl-14alfa-O-mety 1-14beta-metylmarkfortín B,
-benzyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-ety 1-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-benzyl-14alfä-O-metyl-14beta-mety lmarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-alyl-14alfa-O-mety 1-14beta-metylmarkfortín B,
18a-propargyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín B, 18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-metyl-14beta-metylmarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-14alfa-O-metyl-14beta-mety lmarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín
B,
18a-etyl-24-metoxy-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín B,
-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25 -dihydro-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-etyl-24,25 -dihydro-14alfa-0-metyl-14beta-metylmarkfortín B,
24.25- dihydro- 14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín C,
-propionyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín C,
-propyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín C,
-benzyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortin C,
18a-propy 1-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín C,
18a-benzyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín C,
18a-alyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín C,
18a-propargyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín C,
1,18 a-bis-ety 1-14alfa-O-metyl-14beta-mety lmarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-O-metyl-14beta-mety lmarkfortín
C,
14alfa-O-metyl-14alfa-hydroxy-metylmarkfortín C,
-palmitoy 1-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín A,
-palmitoyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín D,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín D,
14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín D,
-acetoxymetyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-14alfa-0-metyl-14beta-mety lmarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl- 14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín D,
2-bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14alfa-0-metyl-14beta-metylmarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín D,
-sukcinoyl-14alfa-O-mety 1-14beta-metylmarkfortín D,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-O-mety 1-14beta-metylmarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-O-mety 1-14beta-mety lmarkfortín D,
-acetyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín D,
-metyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín D,
-benzyl-14alfa-O-metyl-l 4beta-metylmarkfortín D,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-O-metyl-14beta-metylmarkfortín D,
-metoxykarbonyl-14alfa-O-metyl-14beta-mety lmarkfortín D,
-acetoxymetyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14alfa-0-metyl-14beta-ety lmarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-O-mety 1-14beta-etylmarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-O-metyl- 14beta-etylmarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín A,
-sukcinoyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-O-mety 1-14beta-etylmarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-mctyl-14beta-etylmarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-0-metyl-14beta-ety lmarkfortín A,
-acetyl-14alfa-O-metyl-14beta-ety lmarkfortín A,
-metyl-14alfa-O-mety 1-14beta-etylmarkfortín A,
-benzyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-O-metyl-14beta-ety lmarkfortín A,
-metoxykarbonyl-14alfa-O-mety 1-14beta-etylmarkfortín
A,
14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-O-mety 1-14beta-etylmarkfortín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín B, l-(p-toluénsulfonyl-14alfa-O-mctyl-14beta-ctylmarkfortín
B,
-etyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín B,
-benzyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín B,
SK 283594 Β6
18a-etyl-14alfa-0-metyl-14beta-etylmarkfortín B,
18a-benzyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl- 14alfa-0-metyl-14beta-etylmarkfortín B,
18a-alyl-14alfa-0-metyl-14beta-etylmarkfortín B, 18a-propargyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-0-metyl-14beta-ety lmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín B,
-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25- dihydro-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín B,
18a-etyl-24,25-dihydro-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-14alfa-O-mety 1-14beta-etylmarkfortín C,
-propionyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín C,
-propyl-14alfa-O-mety 1-14beta-ety lmarkfortín C,
-benzy 1-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín C, 18a-propyl-14alfa-O-metyI-14beta-etylmarkfortín C,
18a-benzyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín C,
18a-alyl-14alfa-0-metyl-14beta-etylmarkfortín C,
18a-propargyl-14alfa-O-metyl-14beta-etyl markfortín C,
1,18a-bis-etyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín C,
1,18a-bis-benzy 1-14alfa-O-metyl-14beta-ety lmarkfortín C,
14alfa-O-metyl-14alfa-hydroxy-etylmarkfortín C,
-palmitoyl-14alfa-0-mety 1-14beta-ety lmarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-O-metyl-14beta-ety lmarkfortín A,
-palmitoyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín D,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín D,
14alfa-O-metyl-14beta- etylmarkfortín D,
-acetoxymety 1- 14alfa-O-mctyl-14beta-etylmarkfortín D,
-dietoxyfosfory 1-14alfa-O-metyl-14beta-ety lmarkfortín D,
1- dimetylsulfamoyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín D,
2- bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14alfa-0-metyl-14beta-etylmarkfortín D, l-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín D,
-sukcinoyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín D,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-metyl-14beta-etylmarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín D,
-acetyl-14alfa-O-metyl-14beta-etylmarkfortín D,
-metyl-14alfa-O-mety 1-14beta-etylmarkfortín D,
-benzyl-14alfa-O-mety 1-14beta-etylmarkfortín D,
-acetoxymetyl-14alfa-O-alylmarkfortín A,
14alfa-O-alylmarkfortín A,
14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín A,
14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14alfa-O-alylmarkfortín A,
-dimety lsulfamoyl-14alfa-0-alylmarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-O-alylmarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14alfa-O-alylmarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-0-alylmarkfortín A,
-sukcinoyl-14alfa-O-aly lmarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-0-alylmarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-O-alylmarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-alylmarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-O-alylmarkfortín A,
-acetyl-14alfa-O-alylmarkfortín A,
-metyl- 14alfa-O-alylmarkfortín A,
-benzyl-14alfa-O-alylmarkfortín A,
-dimety lkarbamoyl-14alfa-O-alylmarkfortín A,
-metoxykarbonyl- 14alfa-O-alylmarkfortín A,
14alfa-0-alylmarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-O-alylmarkfortín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-alylmarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl- 14alfa-O-alylmarkfortín B, l-etyl-14alfa-O-alylmarkfortín B,
-benzyl-14alfa-O-alylmarkfortín B,
18a-etyl-14alfa-O-alylmarkfortín B,
18a-benzyl-14alfa-0-alylmarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-O-alylmarkfortín B,
18a-alyl-14alfa-0-alylmarkfortín B,
18a-propargyl-14alfa-O-alylmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-alylmarkfortín B,
1,18a-b is-etyl-14alfa-0-alylmarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-0-alylmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-14alfa-O-alylmarkfortín B, l-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-alylmarkfortín B,
18a-etyl-24,25-dihydro-14alfa-O-alylmarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-O-alylmarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-14alfa-O-alylmarkfortín C,
-propionyl-14alfa-O-alylmarkfortín C,
-propyl-44alfa-O-alylmarkfortin C,
-benzyl-14alfa-O-alylmarkfortín C,
18a-propyl-14alfa-O-alylmarkfortín C,
18a-benzyl-14alfa-O-alylmarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-O-alylmarkfortín C,
18a-alyl-14alfa-O-alylmarkfortín C,
18a-propargyl-14alfa-O-alylmarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-14alfa-O-alylmarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-O-alylmarkfortín C,
14alfa-O-alylmarkfortín C,
-palmitoyl-14alfa-O-alylmarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-0-aly lmarkfortín A,
-palmitoyl-14alfa-O-alylmarkfortín D, l-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-O-alylmarkfortín D,
14alfa-O-alylmarkfortín D,
-acetoxymetyl-14a-0-alylmarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-14alfa-0-alylmarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-O-alylmarkfortín D,
1- cyklopropylkarbonyl-14alfa-0-alylmarkfortín D,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl- 14alfa-O-alylmarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbony 1-14alfa-O-alylmarkfortín D,
1-sukcinoyl-14alfa-O-alylmarkfortín D,
-(4-morfolínsulfeny 1)-14alfa-O-alylmarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-O-alylmarkfortín D, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-alylmarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-O-alylmarkfortín D,
-acetyl-14a-O-alylmarkfortín D,
-metyl-14alfa-O-alylmarkfortín D,
-benzyl-14alfa-0-alylmarkfortín D,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-O-alylmarkfortín D,
-metoxykarbonyl-14alfa-O-alylmarkfortín D,
-acetoxymetyl-14alfa-O-alyl-14beta-mety lmarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14alfa-O-alyl-l 4beta-mety lmarkfortín A,
SK 283594 Β6
-dimetylsulfamoyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín
A,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín A,
-sukcinoyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín
A,
-acety 1-14alfa-O-aly 1-14beta-metylmarkfortín A,
-metyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín A,
-benzyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín A,
-dimetylkarbamoy 1-14alfa-O-aly 1-14beta-metylmarkfortín
A,
-metoxykarbonyl-14alfa-O-aly 1-14beta-metylmarkfbrtín
A,
14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín B,
24.25- dihydro-14alfa-0-alyl-14beta-metylmarkfortín B,
24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-14alfa-O-aly 1-14beta-metylmarkfortín
B,
-etyl-14alfa-O-alyl-14beta-mety lmarkfortín B,
-benzyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-etyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-benzyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-aly 1-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-propargyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25 -dihydro-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-14alfa-O-alyl-14beta-mety lmarkfortín B,
-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-alyl-14beta-metylmarkfortín B,
18a-etyl-24,25 -dihydro-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín B,
24.25- dihydro-14alfa-O-alyl-14bela-metylmarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfony 1)-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín C,
-propionyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín C,
-propy 1-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín C,
-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-alyl-14beta-metylmarkfortín C,
18a-propy 1-14a-O-aly 1-14beta-metylmarkfortín C,
18a-benzy 1-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-O-alyl-14bcta-metylmarkfortín C,
18a-aly 1-14alfa-O-aly 1-14beta-metylmarkfortín C,
18a-propargyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín C,
1,18a-bis-ety I-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-O-aly 1-14beta-metylmarkfortín C,
14alfa-O-aly 1-14beta-metylmarkfortín C,
-palmitoy 1-14alfa-O-alyl-14beta-mety lmarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín A,
-palmitoy 1-14alfa-O-alyl-14beta-mety lmarkfortín D,
-(4-morfolínkarbonyl)-l 4alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín D,
14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín D,
-acetoxymety 1-14a-O-alyl-14beta-metylmarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín D,
2-bicyklo(2.2. l)heptanoyl- 14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín D,
-sukcinoyl-14alfa-O-alyl-14beta-mety lmarkfortín D,
-(4-morfolínsulfenyI)-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín D,
-acetyl-14a-O-alyl-14beta-metylmarkfortín D,
-metyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín D,
-benzyl-14alfa-O-allyl-14beta-metylmarkfortín D,
-dimetylkarbamoy 1-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín D,
-metoxykarbonyl-14alfa-O-alyl-14beta-metylmarkfortín D,
-acetoxymetyl- 14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín A,
1- dietoxyfosforyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-O-alyl-l 4beta-etylmarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín A,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín A,
-sukcinoyl-14alfa-O-aly 1-14beta-etylmarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-O-alyl-14bcta-cty 1markfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro- 14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín A,
-acetyl-14alfa-O-aly 1-14beta-metylmarkfortín A,
-metyl-14alfa-O-aly 1-14beta-etylmarkfortín A,
-benzyl-14alfa-O-alyl-14beta-ety lmarkfortín A,
-dimetylkarbamoy 1-14alfa-O-aly 1-14beta-ety lmarkfortín A,
-metoxykarbonyl- 14alfa-O-aly 1-14beta-metylmarkfortín
A,
14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-14alfa-O-aly 1-14beta-etylmarkfortín B,
-etyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín B,
-benzyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín B,
18a-etyl-14alfa-O-aly 1-14beta-etylmarkfortín B,
18a-benzyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín B,
18a-alyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín B,
18a-propargyl-14a]fa-0-alyl-14beta-etylmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-14alfa-O-alyl-14beta-ety Imarkfortín B, l-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín B, 18a-etyl-24,25-dihydro-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín C,
-propionyl-14alfa-O-alyl-14beta-ety Imarkfortín C,
-propyl-14alfa-O-alyl-14beta-ety Imarkfortín C,
-benzyl- 14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín C,
18a-propyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín C,
18a-benzyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín C,
18a-alyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín C,
18a-propargyl-14alfa-O-alyl- 14beta-etylmarkfortín C,
1,18a-bis-ety 1-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín C,
1,18a-bis-benzy 1-14alfa-O-aIyl-14beta-etylmarkfortín C, 14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín C,
-palmitoy 1-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín A,
1- (4-morfolínkarbonyl)-14alfa-0-alyl-14beta-etylmarkfortín A,
-palmitoy 1-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín D,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín D,
14alfa-O-aly 1-14beta-etylmarkfortín D,
-acetoxy mety 1-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-O-aly 1-14beta-etylmarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-O-aIyl-14beta-etylmarkfortin D,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín D,
-sukcinoyl-14alfa-O-aly 1-14beta-etyImarkfortín D,
-(4-morfolínsulfeny 1)-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-O-alyl-14beta-ety 1markfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-alyl-14beta-etylmarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortín D,
-acety 1-14alfa-O-aly 1-14beta-etylmarkfortín D,
-metyl-14alfa-O-alyl-14beta-etylmarkfortin D,
-benzyl-14alfa-O-alyl-14beta-ety Imarkfortín D,
14alfa-hydroxy- 14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín A,
-acetoxymetyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metylmarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín A,
-cykl opropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-hydroxy-l 4beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín A,
-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14bcta-metyl-15alfa-metylmarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-mety 1-15alfa-metylmarkfortín A,
-acetyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metylmarkfortín A, l-metyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín A,
-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 al fa-metylmarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 aifa-metylmarkfortín A,
-metoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metylmarkfortín A,
14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín B,
24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-i4beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-14alfa-hydroxy-14beta-mety 1-15 alfa-metylmarkfortín B,
-etyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín B,
-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín B,
18a-etyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyi-15alfa-metylmarkfortín B, a-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metyl markfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín B,
18a-alyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-l 5alfa-metylmarkfortín B,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-l 5alfa-metylmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metylmarkfortín B, l-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín B,
18a-etyl-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín B,
24,25 -dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-1 Salfa-metylmarkfortín C, l-(p-brómbenzénsulfonyl)-14alfa-hydroxy- 14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín C,
-propionyl-14a-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín C,
-propyl-14a-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín C, l-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín C,
18a-propyl-14a-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metylmarkfortín C,
18a-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín C,
18a-alyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-mctylmarkfortín C,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín C,
14alfa-hydroxy-14beta-metyl-l 5alfa-metylmarkfortín C,
-palmitoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín A,
-palmitoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metylmarkfortín D,
1- (4-morfolínkarbonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín D,
14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín D,
-acetoxymetyl-14a-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metylmarkfortin D,
-dietoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metylmarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-14alfä-hydroxy-14betametyl-15 alfa-metylmarkfortín D,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín D,
-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metylmarkfortín D,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfeny 1)-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro- 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín D,
-acetyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín D,
-metyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metylmarkfortín D,
-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metylmarkfortín D,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín D,
-metoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metylmarkfortín D,
14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín A,
-acetoxymetyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-15 alfa-metylmarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-metylmarkfortín A, l-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín A,
-(4-morfolínsulfeny 1)-14alfa-hydroxy-15alfa-mety lmarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfeny 1)-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín A,
-acetyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín A,
-metyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín A,
-benzyl-14alfa-hydroxy-15alfa-mety Imarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín A,
-metoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín
A,
14alfa-hydroxy-15alfa-mety Imarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín B,
24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-14alfa-hydroxy-15alfa-mcty Imarkfortín
B,
-etyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín B,
-benzyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín B,
18a-etyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín B,
18a-benzyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metyImarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortin B,
18a-alyl-14alfa-hydroxy-15 alfa-metylmarkfortín B,
18a-propargyl- 14alfa-hydroxy-15alfa-mety Imarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-15 alfa-metylmarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín
B,
18a-etyl-24-metoxy-14alfa-hydroxy-15 alfa-metylmarkfortín B, l-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín B, 18a-etyl-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfony 1)-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín C,
-propiony 1-14alfa-hydroxy-15alfa-metyImarkfortín C,
-propyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín C,
-benzyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metyImarkfortín C,
18a-propyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metyImarkfortín C,
18a-benzyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín C,
18a-alyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín C,
18a-propargy 1-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-metylmarkfortin C,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín
C,
14alfa-hydroxy-l 5alfa-metylmarkfortín C,
-palmitoyl-14alfa-hydroxy-15alfa-mety Imarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-hydroxy-l 5alfa-metylmarkfortín A,
-palmitoyl-14alfa-hydroxy-15alfa-mety Imarkfortín D, l-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín D,
14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín D,
1-acetoxymetyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-metylmarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín
D,
-dimetylsulfamoyl- 14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortin D,
-cyklopropylkarbonyl-14aJfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín D, 2-bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín D, l-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín D, 1 -(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-hydroxy-metylmarkfortín D, 1 -(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-15alfa-mety lmarkfortín D,
-acetyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín D,
1- metyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortínD, 1 -benzy 1-14alfa-hydroxy-15alfa-metylarcfortín D,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-15 alfa-metylmarkfortín D,
-metoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín
D.
Nové zlúčeniny tohto vynálezu sa pripravia nasledujúcimi chemickými reakciami, ktoré sú ako príklady použité na preparáciu 14alfa-hydroxymarkfortínu A (vzorec 10, schéma A), 14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortínu A (vzorec 15, Schéma C), 14beta-hydroxymarkfortínu A (vzorec 17, Schéma D), N-oxidu 14alfa-hydroxymarkfortínu A (vzorec 18, Schéma D), 14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortínu A (vzorec 19, Schéma D), 14beta-hydroxymarkfortínu A, 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15-alfa-metylmarkfortínu A, 14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortínu A a ich prekurzorov (schéma A až G).
Nové zlúčeniny tohto vynálezu sa pripravia nasledujúcimi spôsobmi: Neočakávane sa zistilo, že reakcia markfortínov A, B, C a D alebo ich vhodne substituovaných derivátov C-24, C-25 aN18a s jódkyánom je prostriedkom na výrobu zlúčenín tohto vynálezu, ako je vysvetlené v schéme A.
Iným aspektom tohto vynálezu sú nové medziprodukty pripravené v súlade so schémami A až G vrátane: 16-jód-17-kyanomarkfortín A,
-acetoxymetyl-16-jód-17-kyanomarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-16-jód-17-kyanomarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-16-jód-17-kyanomarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-16-jód-17-kyanomarkfortín A,
2- bicyklo(2.2. ljheptanoyl-16-jód-17-kyanomarkfortín A, 1 -(piperidinyl)tiokarbonyl-16-jód-17-kyanomarkfortín A, 1 -sukcinoyl-16-jód-17-kyanomarkfortín A, l-(4-morfolínsulfenyl)-16-jód-17-kyanomarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-16-j ód-17-kyanomarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-16-jód-17-kyanomarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-16-j ód-17-kyanomarkfortín A,
-acetyl-16-j ód-17-kyanomarkfortí n A,
-metyl-16-jód-17-kyanomarkfortín A,
-benzyl-16-jód-17-kyanomarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-16-j ód- 17-kyanomarkfortín A,
-metoxykarbonyl-16-jód-17-kyanomarkfortín A,
16-jód-17-kyanomarkfortín B,
24,25-dihydro-16-jód-17-ky anomarkfortín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-16-jód-17-kyanomarkfortín B, 1 -(p-toluénsulfonyl-16-j ód-17-kyanomarkfortín B, l-etyl-16-jód-17-kyanomarkfortín B,
-benzyl-16-j ód-17-kyanomarkfortín B, 18a-etyl-l 6-jód-l 7-kyanomarkfortín B,
18a-benzyl-16-jód-17-kyanomarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-16-jód- 17-kyanomarkfortín B,
18a-alyl-16-jód-l 7-kyanomarkfortín B,
18a-propargy 1-16-j ód-17-kyanomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-l 6-jód-17-kyanomarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-16-jód-17-kyanomarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-16-j ód-17-kyanomarkfortín B,
18a-ety 1-24-metoxy-16-j ód-17-kyanomarkfortín B,
-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-16-jód-17-kyanomarkfortín B, 18a-etyl-24,25-dihydro-16-jód-17-kyanomarkfortín B,
24,25-dihydro-16-jód-17-kyanomarkfortín C, l-(p-brómbenzénsulfonyl)-16-jód-17-kyanomarkfortín C,
-propionyl-16-jód-l 7-kyanomarkfortín C,
-propyl-16-jód-17-kyanomarkfortín C, l-benzyl-16-jód-17-kyanomarkfortín C,
18a-propyl-16-jód-17-kyanomarkfortín C,
18a-benzyl-16-jód-17-kyanomarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-16-j ód-17-kyanomarkfortín C,
18a-alyl-16-jód-17-kyanomarkfortín C,
18a-propargyl-16-j ód-17-kyanomarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-16-jód-17-kyanomarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-16-j ód-17-kyanomarkfortín C,
16-jód-17-kyanomarkfortín C, l-(4-karbetoxy-l,3-tiazolidinín-3-yl)karbonyl-16-jód-17-kyanomarkfortín A,
-palmitoyl-16-j ód-17-kyanomarkfortín A, l-(4-morfolínkarbonyl)-16-jód-17-kyanomarkfortín A,
-palmitoyl-16-jód-17-kyanomarkfortín D, l-(4-morfolínkarbonyl)-16-jód-17-kyanomarkfortín D,
16-jód-17-kyanomarkfortín D,
-acetoxymetyl-16-jód-17-kyanomarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-16-jód-17-kyanomarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-16-jód-17-kyanomarkfortín D,
1- cyklopropylkarbonyl-16-jód-17-kyanomarkfortín D,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-16-jód- 17-kyanomarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-16-jód-17kyanomarkfortín D,
-sukcinoyl-16-jód-17-kyanomarkfortín D,
-(4-morfolínsulfenyl)-16-jód-17-kyanomarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-16-jód-17-kyanomarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-16-jód-17-kyanomarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-16-jód-17-kyanomarkfortín D,
-acetyl-16-jód-17-kyanomarkfortín D,
-metyl-16-j ód-17-kyanomarkfortín D,
-benzyl-16-j ód-17-kyanomarkfortín D,
-dimetylkarbamoyl-16-jód-17-kyanomarkfortín D,
-metoxykarbonyl-16-jód-17-kyanomarkfortín D,
16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A,
-acetoxymetyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortin A,
-dietoxyfosforyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-l 6,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-16,17-deh ydro-17 -kyanomarkfortín A,
-sukcinoy 1-16,17-dehydro-17-ky anomarkfortín A, l-(4-morfolínsulfenyl)-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A,
24-propoxy-24,25 -dihydro-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A,
-acetyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A,
-metyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A,
-benzyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A,
-metoxykarbonyl-16,17-dchydro-17-kyanomarkfortín A,
16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín B,
24,25-dihydro-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-l 6,17-dehydro-17-kyanomarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín B,
-etyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín B,
-benzyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortin B,
18a-etyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín B,
18a-benzyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín B,
18a-alyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín B,
18a-propargyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-16,17-dehydro-1Ί-kyanomarkfortín B,
1,18a-bis-ety 1-16,17-dehydro-l 7-kyanomarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín B,
-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín B,
18a-etyl-24,25-dihydro-16,17-dehydro-17kyanomarkfortín
B,
24,25-dihydro-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín C,
-propionyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín C,
-propy 1-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín C,
-benzyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín C,
18a-propy 1-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín C,
18a-benzyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín
C,
18a-aly 1-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín C,
18a-propargyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín C,
1,18a-b is-etyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín C,
1,18a-bis-benzy 1-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín C,
16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín C,
-(4-karbetoxy-1,3 -tiazolidinín-3 -yl)karbony 1-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A,
-palmitoyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A,
-palmitoy 1-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín D,
-(4-morfolínkarbony 1)-16,17-dehydro-17-ky anomarkfortín
D,
16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín D,
-acetoxymetyl-16,17-dehydro-l 7-kyanomarkfortín D,
-dietoxyfosfory 1-16,17-dehydro-17-ky anomarkfortín D,
-dimetylsulfamoy 1-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín D,
1- cyklopropylkarbonyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín D,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín D,
-sukcinoyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín D,
-(4-morfolínsulfenyl)-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-16,17-dehydro-l 7-kyanomarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín D,
-acetyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín D,
-metyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín D,
-benzyl-16,17-dehydro-l 7-kyanomarkfortín D,
-dimetylkarbamoyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín D,
-metoxykarbonyl-16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín D,
17-ketomarkfortín A,
-acetoxymetyl-17-ketomarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-17-ketomarkfortín A,
-dimetylsulfamoy 1-17-ketomarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-17-ketomarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1)heptanoyl-17-ketomarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbony 1-17-ketomarkfortín A,
1-sukcinoyl-17-ketomarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-17-ketomarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-17-ketomarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-17-ketomarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-17-ketomarkfortín A,
-acetyl- 17-ketomarkfortín Λ,
1-metyl-17-ketomarkfortín A, l-benzyl-17-ketomarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-17-ketomarkfortín A,
-metoxykarbonyl-17-ketomarkfortín A,
17-ketomarkfortín B,
24.25- dihydro-17-ketomarkfortín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-17-ketomarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-17-ketomarkfortín B, l-etyl-17-ketomarkfortín B,
1-benzyl-17-kctomarkfortín B,
18a-etyl-17-ketomarkfortín B,
18a-benzyl-17-ketomarkfortín B, 18a-metoxyetoxymetyl-17-ketomarkfortín B, 18a-alyl-17-ketomarkfortín B, 18a-propargyl-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-17-ketomarkfortín B,
1,18a-bi s-ety 1-17-ketomarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-17-ketomarkfortín B, l-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24,25-dihydro-17-ketomarkfortín B,
24.25- dihydro- 17-ketomarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-17-ketomarkfortín C,
1-propionyl-17-ketomarkfortín C, l-propyl-17-ketomarkfortín C,
1-benzyl-17-ketomarkfortín C,
18a-propyl-17-ketomarkfortín C,
18a-benzyl-17-ketomarkfortín C,
18a-metoxyetoxymety 1-17-ketomarkfortín C, 18a-alyl-17-ketomarkfortín C,
18a-propargyl-17-ketomarkfortín C, l,18a-bis-etyl-17-ketomarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-17-ketomarkfortín C,
17-ketomarkfortín C,
-(4-karbetoxy-1,3-tiazolidinín-3-yl)karbonyl-l 7-ketomarkfortín A, l-palmitoyl-17-ketomarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-17-ketomarkfortín A,
1- palmitoyl-17-ketomarkfortín D,
-(4-morfolínkarbonyl)-17-ketomarkfortín D,
17-ketomarkfortín D,
-acetoxymetyl-17-ketomarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-17-ketomarkfortín D,
-dimetylsulfamoy 1-17-ketomarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-17-ketomarkfortín D,
2- bicyklo(2.2. l)heptanoyl-17-ketomarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-17-ketomarkfortín D,
1-sukcinoyl-17-ketomarkfortín D,
-(4-morfolínsulfenyl)-17-ketomarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-17-ketomarkfortín D, 24-propoxy-24,25-dihydro-17-ketomarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-1 7-ketomarkfortín D, l-acetyl-17-ketomarkfortín D, l-metyl-17-ketomarkfortín D, l-benzyl-17-ketomarkfortín D, l-dimetylkarbamoyl-17-ketomarkfortín D,
-metoxy karbonyl-17-ketomarkfortín D,
15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
1- acetoxymetyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-15,16-dehydro- 17-ketomarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-15,16-dehydro-17-kctomarkfortín A,
-sukcinoy 1-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín
A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-acetyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-metyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-benzyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortin A,
-dimetylkarbamoyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-mctoxykarbonyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
24,25-dihydro-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
-etyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
-benzyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortin B,
18a-etyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
18a-benzyl-15,16-dehydro-l 7-ketomarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín
B,
18a-alyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
18a-propargyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-16,17-dehydro-17-ketomarkfortin B, 18a-etyl-24-metoxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortin B,
-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24,25-dihydro-16,17-dehydro-17-ketomarkfortin
B,
24,25-dihydro-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-16,17-dehydro-17-ketomarkfortín C,
-propionyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
-propy 1-15,16-dehy dro-17-ketomarkfortín C,
-benzyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
18a-propyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
18a-benzyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín
C,
18a-aly 1-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
18a-propargy 1-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
1,18a-bis-ety 1-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
15.16- dehydro-17-ketomarkfortin C,
1- (4-karbetoxy-l,3-tiazolidinín-3-yl)karbonyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-palmitoyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-(4-morfolínkarbony 1)-15,16-dehydro-17-ketomarkfortin A,
-palmitoyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-(4-morfolínkarbony 1)-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
15.16- dehydro-17-ketomarkfortín D,
-acetoxymety 1-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-15,16-dehydro- 17-ketomarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-15,16-dehydro-l 7-ketomarkfortin D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-sukcinoyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-(4-morfolínsulfenyl)-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín
D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-15,16-dehydro-17-ketomarkfbrtín D,
24-propoxy-24,25 -dihydro-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-acetyl-15,16-dehydro- 17-ketomarkfortin D,
-metyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-benzyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-dimetylkarbamoyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-metoxy karbonyl-15,16-dchy dro-17-ketomarkfortín D,
14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortin A,
-acetoxymetyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-l 7-ketomarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-(4-morfolínsulfeny 1)-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-acetyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-metyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín
A,
-benzyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl- 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-metoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
24,25 -dihydro-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B, l-(p-toluénsulfonyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
-etyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortin B,
-benzyl-14alfa-hydroxv-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dchydro-17-ketomarkfortín B,
18a-benzyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortin B,
18a-aly 1-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-17-ketomarkfortm B,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-debydro-l 7-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortin B,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín
B,
18a-etyl-24,25-dihydro- 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-l 7-ketomarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
-propionyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
-propyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín
C,
-benzyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
18a-propyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
18a-benzy 1 -14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17 -ketomarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
18a-aly 1-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-l 4alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
-(4-karbetoxy-1,3-tiazolidinin-3-yl)karbonyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-palmitoyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-(4-morfolínkarbony 1)-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-palmitoyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfbrtín D,
-acetoxymetyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortin D,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
2-bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
1- (2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-15,l 6-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)- 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-acety 1-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-metyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-benzyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-metoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A,
-acetoxymetyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarkfortfn A,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A,
-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfcnyl)-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A,
-acetyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortin A,
-metyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A,
-benzyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A, l-dimetylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A,
-metoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A, 14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B,
-etyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B,
-benzyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B,
18a-benzyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B,
18a-alyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B,
1,18a-bis-benzy 1-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B, l-(2,4-dinitrobenzénsulfonyí)-18a-ctyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B, 18a-etyl-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortin
B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B, l-propionyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín C,
-propyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín C,
-bcnzy 1- 14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín C,
18a-propy 1-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín C,
18a-benzyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín C,
18a-metoxyetoxymety 1-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín
C,
18a-alyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín C,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín C,
1,18 a-b is-ety 1 -14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín C,
14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín C,
-(4-karbetoxy-1,3-tiazolidinín-3-yl)karbonyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín B,
-palmitoy 1-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A, l-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A,
-palmitoyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D, l-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín
D,
14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
-acetoxymetyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
1- dietoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
2- bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
24-propoxy-24,25 -dihydro-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
-(p-toluénsulfony 1)-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
-acetyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
-metyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
-benzyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
-dimetylkarbamoy 1-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
-metoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín D,
14,17-diketomarkfortín A,
-acetoxymetyl-14,17-diketomarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14,17-diketomarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-14,17-diketomarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-14,17-diketomarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1 Jheptanoyl-14,17-diketomarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14,17-diketomarkfortín A,
-sukcinoyl-14,17-diketomarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-l 4,17-diketomarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14,17-diketomarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14,17-diketomarkfortin A,
-(p-toluénsulfonyl)-14,17-diketomarkfortín A,
-acetyl-14,17-diketomarkfortín A,
-metyl-14,17-diketomarkfortín A, l-benzyl-14,17-diketomarkfortín A,
-dimetylkarbamoy 1-14,17-diketomarkfortín A,
-metoxykarbonyl-14,17-diketomarkfortín A,
14,17-diketomarkfortín B,
24,25-dihydro-14,17-diketomarkfortín B,
24-metoxy-24,25-dihydro-14,17-diketomarkfortin B,
-(p-toluénsulfonyl-14,17-diketomarkfortín B,
-etyl-14,17-diketomarkfortín B,
-benzyl-14,17-diketomarkfortín B,
18a-etyl-14,17-diketomarkfortín B, 18a-benzyl-14,17-diketomarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14,17-diketomarkfortín B, 18a-alyl-14,17-diketomarkfortín B,
18a-propargyl-14,17-diketomarkfortín B, 18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14,17-diketomarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-14,17-diketomarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-14,17-diketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-14,17-diketomarkfortin B,
1- (2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14,17-diketomarkfortín B,
18a-etyl-24,25-dihydro-14,17-dikyanomarkfortín B,
24,25-dihydro-14,17-diketomarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-14,17-dikyanomarkfortín C,
-propionyl-14,17-diketomarkfortín C,
-propyl-14,17-diketomarkfortín C,
-benzyl-14,17-diketomarkfortín C,
18a-propy 1-14,17-diketomarkfortin C,
18a-benzy 1-14,17-diketomarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14,17-diketomarkfortín C,
18a-alyl-14,17-diketomarkfortín C,
18a-propargyl-14,l 7-diketomarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-14,17-diketomarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-14,17-diketomarkfortín C,
14,17-diketomarkfortín C,
-(4-karbetoxy-1,3 -tiazolidinín-3 -yl)karbonyl-14,17-diketomarkfortín A,
-palmitoyl-14,17-diketomarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-14,17-diketomarkfortín A,
-palmitoyl-14,17-diketomarkfortín D,
-(4-morfolínkarbonyl)-14,17-diketomarkfortín D,
14,17-diketomarkfortín D,
-acetoxymetyl-14,17-diketomarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-14,17-diketomarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-14,17-diketomarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-14,17-diketomarkfortin D,
2- bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14,17-diketomarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14,17-diketomarkfortín D,
-sukcinoyl-14,17-diketomarkfortín D,
-(4-morfolínsulfeny 1)-14,17-diketomarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14,17-diketomarkfortín D, 24-propoxy-24,25-dihydro-14,17-diketomarkfortín D, l-(p-tolucnsulfonyl)-14,17-diketomarkfortín D,
-acetyl-14,17-diketomarkfortín D,
1-metyl-14,17-diketomarkfortín D,
-benzyl-14.17-diketomarkfortín D,
-dimetylkarbamoyl-14,17-diketomarkfortín D,
-metoxykarbonyl-14,17-diketomarkfortín D,
15,16-dehy dro-14,17-diketomarkfortín A,
-acetoxymetyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortin
A,
-dimetylsulfamoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín
A,
-cyklopropylkarbonyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-sukcinoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-acetyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
1-metyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-benzyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-metoxykarbonyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín
A,
15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
24.25- dihydro-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortínB, 24-metoxy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín
B,
-etyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
-benzyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
18a-ety 1-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
18a-benzyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortin B,
18a-metoxyetoxymetyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
18a-alyl-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
18a-propargyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25 -dihydro-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortin B,
1,18a-bis-bcnzyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B, l-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25- dihydro-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
18a-etyl-24,25 -dihydro-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
24.25- dihydro-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C,
-propiony 1-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C,
-propyl-15,16-dehydro-l 4,17-diketomarkfortín C,
-benzyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C,
18a-propy 1-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C,
18a-benzyl-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C,
18a-aly 1-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C,
18a-propargyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortin C,
1,18a-bis-bcnzyl-15,16-dchydro-14,17-dikctomarkfortín C,
15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C,
-(4-karbetoxy-1,3-tiazolidinin-3-yl)karbonyl-15,16-dehydro-14, 17-diketomarkfortín A,
-palmitoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-palmitoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortin D,
-(4-morfolínkarbonyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortin D,
-acetoxymetyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortin D,
-dietoxyfosforyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín
D,
-dimetylsulfamoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín
D,
-cyklopropylkarbonyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortin D,
2-bicyklo(2.2.1)heptanoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortin D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
-sukcinoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
-(4-morfolinsulfeny 1)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
-acetyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
-metyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
1- benzyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
-dimetylkarbamoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
-metoxykarbonyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
14alfa-hydroxy-14beta-mety 1-17-kctomarkfortín A,
-acetoxymetyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-17-ketomarkfortin A,
-dietoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-17-ketomarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-14beta-metylmarkfortín A,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A, l-acetyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-metyl- 14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-metoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
-etyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
-benzyl- 14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
18a-etyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
18a-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
18a-alyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
18a-propargy 1-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín
B,
18a-etyl-24-metoxy- 14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B, l-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
18a-etyl-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)- 14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín C,
-propionyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
1- propyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
18a-propyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
18a-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
18a-alyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín
C,
14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín C,
-palmitoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-mety 1markfortín A,
-palmitoyl-14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín D,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
14alfa-hydroxy-14beta- metylmarkfortín D,
-acetoxymetyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-dietoxyfosfory 1-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín
D,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-hydroxy-metylmarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfeny 1)-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
24-propoxy-24,25 -dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín D,
-acety 1-14alfa-hy droxy-14beta-metylmarkfortín D,
-metyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylarcfortin D,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín D,
-metoxykarbony 1-14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín D,
14-ketomarkfortín A,
-acetoxymetyl-14-ketomarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14-ketomarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-14-ketomarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-14-ketomarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14-ketomarkfortín A, l-(piperidinyl)tiokarbonyl-14-ketomarkfortín A,
-sukcinoyl-14-ketomarkfortín A, l-(4-morfolínsulfenyl)-14-ketomarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfeny 1)-14-ketomarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14-ketomarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14-ketomarkfortín A, l-acetyl-14-ketomarkfortín A,
1-metyl-14-ketomarkfortín A,
1-benzyl-14-ketomarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-14-ketomarkfortín A,
-metoxykarbonyl-14-ketomarkfortín A,
14-ketomarkfortín B,
24,25-dihydro-14-ketomarkfortín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-14-ketomarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-14-ketomarkfortín B, l-etyl-14-ketomarkfortín B,
-benzyl- 14-ketomarkfortín B,
18a-etyl-14-ketomarkfortín B,
18a-benzyl-14-ketomarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14-ketomarkfortín B, 18a-alyl-14-ketomarkfortín B,
18a-propargyl-14-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14-ketomarkfortín B, l,18a-bis-etyl-14-ketomarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-14-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-14-ketomarkfortín B,
-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14-ketomarkfortín B, 18a-etyl-24,25-dihydro-14-ketomarkfortín B,
24,25-dihydro-14-ketomarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-14-ketomarkfortín C,
1-propionyl-14-ketomarkfortín C, l-propyl-14-ketomarkfortín C,
-benzyl- 14-ketomarkfortín C,
18a-propyl-14-ketomarkfortín C,
18a-benzyl-14-ketomarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14-ketomarkfortín C, 18a-alyl-14-ketomarkfortín C, 18a-propargyl-14-ketomarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-14-ketomarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-14-ketomarkfortín C,
14-ketomarkfortín C,
-(4-karbetoxy-1,3-tiazolidinin-3 -yl)karbonyl-14-ketomarkfortín A,
-palmitoyl- 14-ketomarkfortín A,
-(4-morfolínkarbony 1)-14-ketomarkfortín A,
-palmitoyl- 14-ketomarkfortín D,
-(4-morfolínkarbonyl)-14-ketomarkfortín D,
14-ketomarkfortín D,
-acetoxymetyl-14-ketomarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-14-ketomarkfortín D,
1- dimetylsulfamoyl- 14-ketomarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-14-ketomarkfortín D,
2- bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14-ketomarkfortín D, l-(piperidinyl)tiokarbonyl-14-ketomarkfortín D,
1-sukcinoyl-14-ketomarkfortín D, l-(4-morfolínsulfenyl)-14-ketomarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14-ketomarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-14-ketomarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-14-ketomarkfortín D, l-acetyl-14-ketomarkfortín D,
-metyl-14-ketomarkfortín D,
1- benzyl-14-ketomarkfortín D,
-dimetylkarbamoyl-14-ketomarkfortin D,
-metoxykarbonyl-14-ketomarkfortín D,
16-ditio-17-ketomarkfortín A,
-acetoxymetyl-16-ditio-17-kctomarkfortm A,
-dietoxy fosforyl-16-ditio-17-ketomarkfortín A,
-dimetylsulfamoy 1-16-ditio-17-ketomarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-16-ditio-17-ketomarkfortin A,
2- bicyklo(2.2.1)heptanoyl-16-ditio-17-ketomarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-16-ditio-17-ketomarkfortín A,
-sukcinoyl-16-ditio-17-ketomarkfortín A,
-(4-morfolínsulfeny 1)-16-ditio-17-ketomarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-16-ditio-17-ketomarkfortín
A,
24-propoxy-24,25-dihydro-16-ditio-17-ketomarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-16-ditio-17-ketomarkfortín A,
-acetyl-16-ditio-17-ketomarkfortín A,
-metyl-16-ditio- 17-ketomarkfortín A,
-benzyl-16-ditio-17-ketomarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-16-ditio-17-ketomarkfortín A,
-metoxykarbonyl-16-ditio-17-ketomarkfortin A,
16-ditio-17-ketomarkfortín B,
24.25- dihydro-16-ditio-l 7-ketomarkfortín B,
24-metoxy-24,25-dihydro-16-ditio-17-ketomarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-16-ditio-17-ketomarkfortín B,
-etyl-16-ditio-17-ketomarkfortín B,
-benzyl-16-ditio-17-ketomarkfortín B,
18a-ety 1-16-ditio-17-ketomarkfortín B,
18a-benzy 1-16-ditio-17-ketomarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-16-ditio-17-ketomarkfortín B,
18a-alyl-l 6-ditio-17-ketomarkfortín B,
18a-propargyl-16-ditio-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-16-ditio-17-ketomarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-16-ditio-17-ketomarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-l 6-ditio-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-16-ditio-17-ketomarkfortín B, l-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-16-ditio-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24,25-dihydro-16-ditio-17-ketomarkfortín B,
24.25- dihydro-16-ditio-17-ketomarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-16-ditio-17-ketomarkfortín C, l-propionyl-16-ditio-17-ketomarkfortín C,
-propy 1-16-ditio-17-ketomarkfortín C,
-benzyl-16-ditio-17-ketomarkfortín C,
18a-propyl-16-ditio-17-ketomarkfortín C,
18a-benzyl-16-ditio-17-ketomarkfortín C,
18a-metoxyetoxymety 1-16-ditio-17-ketomarkfortín C,
18a-alyl-l 6-ditio-17-ketomarkfortín C,
18a-propargyI-16-ditio-17-ketomarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-16-ditio-17-ketomarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-16-ditio-17-ketomarkfortín C,
16-ditio-17-ketomarkfortín C,
-(4-karbetoxy-1,3 -tiazolidinin-3 -yl)karbonyl-16-ditio-1Ί-ketomarkfortín A,
-palmitoyl-16-ditio-17-ketomarkfortín A,
-(4-morfolínkarbony 1)-16-ditio-17-ketomarkfortín A,
-palmitoyl-16-ditio-17-ketomarkfortín D,
-(4-morfolínkarbony 1)-16-ditio-17-ketomarkfortín D,
16-ditio-17-ketomarkfortín D,
-acetoxymetyl-16-ditio-17-ketomarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-16-ditio-17-ketomarkfortín D,
-dimetylsulfamoy 1-16-ditio-17-ketomarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-16-ditio-17-ketomarkfortín D,
2-bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-16-ditio-17-ketomarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbony 1-16-ditio-17-ketomarkfortín D,
-sukcinoyl-16-ditio-17-ketomarkfortín D,
-(4-morfolínsulfeny 1)-16-ditio-17-ketomarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-16-ditio-17-ketomarkfortín
D,
24-propoxy-24,25-dihydro-16-ditio-l 7-ketomarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-16-ditio-17-ketomarkfortín D,
-acetyl-16-ditio-17-ketomarkfortín D,
-metyl-16-ditio-17-ketomarkfortín D,
-benzyl-16-ditio-17-ketomarkfortin D,
-dimetylkarbamoyl-16-ditio-17-ketomarkfortín D,
-metoxykarbonyl-16-ditio-17-ketomarkfortín D,
16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-acetoxymetyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-sukcinoyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín
A,
-(4-morfolínsulfenyl)-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-16-tiofenyl-15,16-dehydro-l 7-ketomarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-acetyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-metyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-benzyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-metoxykarbonyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
24,25-dihydro-l 6-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
24-metoxy-24,25-dihydro-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
-etyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
-benzyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
18a-benzy 1-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín
B,
18a-metoxyetoxymetyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
18a-alyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
18a-propargyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-16-tiofenyl-l 5,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
1,18 a-b i s-etyl -16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24,25-dihydro-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín B,
24,25-dihydro-16-tiofenyl-l 5,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfony 1)-16-tiofenyl-15,16-dehydro-1Ί-ketomarkfortin C,
-propionyl-16-tiofenyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C, l-propyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
-benzyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
18a-propy 1-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortin
C,
18a-benzyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín
C,
18a-metoxyetoxymetyl-l 6-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
18a-alyl-16-tiofenyl-l5,16-dehydro- 17-ketomarkfortín C,
18a-propargyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17 -ketomarkfortín C,
1,18 a-bis-etyl -16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-l 6-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín C,
-(4-karbetoxy-1,3 -tiazolidinín-3-yl)karbonyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-palmitoyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A,
-palmitoyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín
D,
-(4-morfolinkarbony 1)-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortin D,
16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-acetoxymetyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
1- dimetylsulfamoyl-16-tiofenyl-l 5,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-sukcinoyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortin D,
-(4-morfolínsulfenyl)-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortin D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-acetyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-metyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-benzyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-dimetylkarbamoyl-16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
-metoxykarbonyl-16-tiofenyl-l 5,16-dehydro-17-ketomarkfortín D,
14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín A,
-acetoxymetyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15aífa-metyl-17-ketomarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metyl-17-ketomarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metyl-17-ketomarkfortin A,
-cyklopropylkarbonyl-14al fa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa- metyl-17-ketomarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa- metyl-17-ketomarkfortín A,
-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa- metyl-17-ketomarkfortín A, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-mety 1-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín A,
-acetyl-14alfa-hydroxy-14beta-mctyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín A,
-metyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-mety I-17-ketomarkfortín A,
-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metyl-17-ketomarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 al fa-metyl-17-ketomarkfortín A,
-metoxykarbonyl-14al fa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metyl-17-ketomarkfortín A,
14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17 -ketomarkfortín B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metyl-17-ketomarkfortín B,
24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-l 7-ketomarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín B.
-etyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyi-15 alfa-metyl-17-ketomarkfortín B,
-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metyl- í 7-ketomarkfortín B,
18a-etyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín B,
18a-benzyl-14alfa-hydroxy-l 4beta-etyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14aífa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín B, a-alyl-14alfa-hydroxy- 14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín B,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín B,
18a-etyI-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa- metyl- 17-ketomarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metyl -17-ketomarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metyl- 17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-14alfa-hydroxy-l 4beta-metyl-l 5alfa-metyl-17-ketomarkfortín B,
-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín B,
18a-etyl-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín B,
24,25 -dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-mety 1-15alfa- metyl-17-ketomarkfortín C,
-propionyl-14a-hydroxy-14beta-metyl-l 5alfa-metyl-1Ί-ketomarkfortín C,
-propyl-14a-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metyl-17-ketomarkfortín C, l-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín C,
18a-propyl-14a-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metyl-17-ketomarkfortín C,
18a-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-l 5alfa-metyl-17-ketomarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín C,
18a-alyl-l 4alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín C,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metyl-17-ketomarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl- 14alfa-hydroxy- 14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín C,
14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín C,
-palmitoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-mety 1-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín A,
1- palmitoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín D,
-(4-morfolínkarbony 1)-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín D,
14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín D,
-acetoxymetyl-14a-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metyl-17-ketomarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín D,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín D,
-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metyl-1Ί-ketomarkfortín D,
-(4-morfolínsulfeny 1)-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-17-ketomarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa- metyl-17-ketomarkfortín D,
24-propoxy-24,25 -dihydro-14 al fa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-mety 1-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín D,
-acetyl-14a-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortin D,
-metyl- 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín D,
-benzyl- 14alfa-hydroxy-14beta-metylm-15 alfa-metyl arcfortin D,
-dimetylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortin D,
-metoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín D
15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín A,
-acetoxymetyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-15alfa-mety 1-14,17-diketomarkfortín A,
-dimetylsulfamoyl-15 alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín A,
-cyklopropylkarbonyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-l 5alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín A,
1-sukcinoyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-15alfa-mety 1-14,17-diketomarkfortin A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-15alfa-mety 1-14,17-diketomarkfortin A,
24-propoxy-24,25-dihydro-l 5alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín A,
-acetyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín A,
1-metyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín A,
1-benzyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín
A,
-metoxykarbonyl-15alfa-mety 1-14,17-diketomarkfortín A,
15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín B,
24.25- dihydro-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortin B, 24-metoxy-24,25-dihydro-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-15 alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín
B,
-etyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín B,
-benzyl-15alfa-mety 1-14,17-diketomarkfortín B,
18a-etyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín B,
18a-benzyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortin B,
18a-metoxyetoxymetyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín B,
18a-alyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín B,
18a-propargyl-l 5alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-15 alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín B,
18a-ety 1-24-metoxy-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín B, l-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín B, 18a-etyl-24,25-dihydro-15alfa-metyl-14,l 7-diketomarkfortín B,
24.25- dihydro-5alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-15alfa-mety 1-14,17-diketomarkfortín C,
-propionyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortin C,
-propyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín C,
-benzyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín C,
18a-propyl-15alfa-mety 1-14,17-diketomarkfortín C,
18a-benzyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín C,
SK 283594 Β6
18a-metoxyetoxymetyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín C,
18a-alyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín C,
18a-propargyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-15alfa-mety 1-14,17-diketomarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín C,
15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín C,
-palmitoy 1-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín A,
-palmitoyl- 15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín D,
-(4-morfolínkarbonyl)-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín D,
15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín D,
-acetoxymetyl-15alfa-mety 1-14,17-diketomarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín
D,
-cyklopropylkarbonyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortin D,
2-bicyklo(2.2.1)heptanoyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortin D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl- 15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín D,
1-sukcinoyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín D,
-(4-morfolínsulfenyl)-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-15 alfa-mety 1-14,17-diketomarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín D,
-acetyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín D,
-metyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín D, l-benzyl-15alfa-metylarcfortín D,
1- dimetylkarbamoyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín D,
-metoxykarbonyl-15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín D,
14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A,
-acetoxymetyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-14,15 -dehydro-16,17-diketomarkfortín
A,
-dimetylsulfamoyl-14,15-dehydro-l 6,17-diketomarkfortín
A,
-cyklopropylkarbonyl-14,15 -dehydro-16,17-diketomarkfortín A,
2- bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A,
-sukcinoyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A,
-(p-toluénsulfonyl)-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A,
-acetyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A,
-metyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A,
-benzyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A, l-metoxykarbonyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín
A,
14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín B,
24.25- dihydro-14,15-dehydro-16,17-diketomarktbrtín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortin B,
-etyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín B,
-benzyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín B,
18a-etyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín B,
18a-bcnzyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín B,
18a-alyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín B,
18a-propargy 1-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín B, 18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14,15-dchydro-16,17-diketomarkfortín B,
1,18a-bis-etyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín B, l-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín B,
18a-etyl-24,25-dihydro-14,15-dehydro-l 6,17-dikyanomarkfortín B,
24.25- dihydro-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín C,
-propiony 1-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín C,
-propyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín C,
-benzyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín C,
18a-propy 1-14,15-dehydro-l6,17-diketomarkfortín C, 18a-benzyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín C,
18a-metoxyetoxymetyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín C,
18a-aly 1-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín C,
18a-propargyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín C,
1,18a-bis-etyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín C,
1,18a-bis-benzyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín C,
14.15- dehydro-16,17-diketomarkfortín C,
-(4-karbetoxy-1,3 -tiazolidi nín-3 -yl)karbonyl-14,15-dehydro- 16,17-diketomarkfortín A,
-palmitoyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A,
-(4-morfolínkarbonyl)-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A,
-palmitoyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín D,
-(4-morfolínkarbonyl)-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín D,
14.15- dehydro-16,17-diketomarkfortin D,
-acetoxymetyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín D,
-dietoxyfosforyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín D,
-dimetylsulfamoyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín D,
1- cyklopropylkarbonyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín D,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-14,15-dehydro-l 6,17-diketomarkfortín D,
-sukcinoyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortin D,
-(4-morfolínsulfenyl)-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín D,
-acetyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín D,
-metyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín D,
-benzyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín D,
-dimetylkarbamoyl-14,15 -dehydro-16,17-diketomarkfortín D,
-metoxykarbonyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín D,
15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-acetoxymetyl-15,16-dehydro-l 4,17-diketomarkfortín A,
-dietoxyfosforyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín
A,
-dimetylsulfamoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-cykl opropy I karbonyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
2-bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-sukcinoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-(4-morfolínsulfenyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
24-propoxy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-(p-toluénsulfonvl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-acetyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-metyl-15,16-dehydro-l 4,17-diketomarkfortín A,
-benzyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-dimetylkarbamoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-metoxykarbonyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín
A,
15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
24.25- dihydro-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B, 24-metoxy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
-(p-toluénsulfonyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín
B,
-etyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
-benzyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
18a-etyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
18a-benzyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
18a-metoxyetoxymetyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
18a-aly 1 -15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
18a-propargyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
1,18a-bis-ety 1-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
1,18a-bis-benzyl-16,14,17-didehydro-14,17-diketomarkfortín B,
18a-ety 1-24-metoxy-15,16-dehvdro-14,17-diketomarkfortín B,
-(2,4-dinitrobenzénsulfonyl)-18a-etyl-24-metoxy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín B,
18a-etyl-24,25 -dihydro-16,14,17-didehydro-14,17-diketomarkfortín B,
24.25- dihydro-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C,
-(p-brómbenzénsulfonyl)-16,14,17-didehydro-14,17-diketomarkfortín C,
-propionyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C,
-propyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C,
-benzyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortin C, 18a-propyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C, 18a-benzyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C, 18 a-metoxyetoxymetyl-15,16-dehydro-14,17 -diketomarkfortín C,
18a-alyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C, 18a-propargyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C, 1,18a-bis-ethy 1-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C, 1,18a-bis-benzyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C,
15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín C,
-(4-karbetoxy-1,3 -tiazo lidinin-3 -yl)karbonyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-palmitoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A, 1 -(4-morfolínkarbonyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A,
-palmitoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D, 1 -(4-morfolínkarbonyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
-acetoxymetyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D, 1 -dietoxyfosforyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín θ,
-dimetylsulfamoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
-cyklopropylkarbonyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortin D,
2-bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
-(piperidinyl)tiokarbonyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
-sukcinoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D, 1 -(4-morfolínsulfenyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
-(2,4-dinitrobenzénsulfenyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
24-propoxy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
-(p-toluénsulfonyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortin D,
-acetyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D, 1 -metyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D, 1 -benzyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D, 1 -dimetylkarbamoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D,
-metoxykarbonyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín D.
Všeobecné spôsoby výroby heteroaromatických N-oxidov možno nájsť v kapitole II v „Chemistry of the Heterocyclic N-oxides“, A. R. Katritzky a J. M. Lagowski, publikovaná 1971, Academic Press ( Vol. 19 z Organic Chemistry - séria monografií). Typicky sa N-oxidy tvoria reakciou s perkarboxylovou kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle. Najvhodnejšie sa používa aromatická perkyselina v nepolámom rozpúšťadle, pretože reakciu možno uskutočniť pri izbovej teplote. Vhodné aromatické perkyseliny zahrnujú kyselinu perbenzoovú, kyselinu chlórperbenzoovú a kyselinu perftálovú.
Príprava východiskového materiálu
N-18a-substituované markfortíny B a C sa pripravia jednoducho spôsobom daným v USA patente 4 923 867, ktorého opis je tu zahrnutý týmto odkazom.
Markfortíny A, B a C sa izolujú spolu so skôr známymi roquefortínmi ako plesňové metabolity Penicillium roqueforti pomocou štandardných fermentačných a izolačných techník. Izolácia, ako aj analytické a štruktúrne charakteristiky markfortínu A sú opísané podrobne v Polonskom a
i., Joumal of the Chemical Society Chemical Communications, 1980, 601 - 602. Izolácia, ako aj analytické a štruktúrne charakteristiky markfortínov B a C sú opísané podrobne v Polonskom a i., Tetrahedron Letters 1981, 22, 1977- 1980.
Alternatívne a najvýhodnejšie sa môžu markfortíny A, C a D izolovať z Penicillium sp. UC7780 (číslo kmeňa v Upjohn Culture Collection UC7780, Upjohn Company, Kalamazoo, MI). Tento kmeň sa izoloval zo vzorky pôdy odobranej v Illinois, uloženej v USA Department of Agriculture kolekcii kultúr v Peoria, II, s prírastkovým číslom NRRL 18887. Pre ďalšiu charakterizáciu plesne a jej taxonómie sa uskutočnila štúdia podľa metód a materiálov, ako sú opísané v I. John Pitt, The Genus Penicillium, Academic Press, London (1979). Povrchy spór a hýf sa prezreli snímacím elektrónovým mikroskopom podľa metód Dietz A. a Matthews J., Appl. Microbiology 18, 694 - 696 (1969). Nedotknuté konidiofóry sa zviditeľnia svetelnou mikroskopiou (A. H. S. Onions a i., Smith's Introduction to Industrial Mycology, John Wiley and Sons, New York, s. 301 - 302 (1979) po príprave kultúr na skle: Sklená Petriho miska, obsahujúca sklené guľôčky, podložné sklo do mikroskopu a veko, sa sterilizovala. Malý kus agaru zo zemiakovej dextrózy sa dá na sklo a očkuje sa kultúrou plesne na štyroch stranách. Očkovaný kúsok agaru sa prikryje krycím sklom a pridá sa sterilná voda na udržiavanie vlhkosti. Komora sa inkubuje šesť dní pri 24 °C. Sklo sa pripraví odstránením krycieho skla a jeho umiestnením na kvapku farbiva laktofenolovej modrej pre bavlnu.
Charakteristiky Penicillium sp. UC7780 (NRRL 18887) sú nasledujúce:
Morfológia: Biverticilátový penicillus (dva body vetvenia medzi konídiou a kmeňom). Tieto vetvy (metulae) podporujú štruktúry nesúce fdiády a konídie. Konidiofóry (asi 35 mikrometrov) končia vo verticiliách 2 - 5 (10 - 14 mikrometrov) metulae. Filiády sú ampulkovité (ako staroveké grécke nádoby na víno) ve verticiliách 2 - 5 (7 mikrometrov). Konídie sú hladké a gulôčkové (2 mikrometre), typicky sa objavujú v dlhých stĺpcoch. Steny kmeňa sú hladké.
Kultúra sa očkovala na tri Petriho misky Czapkovho kvasnicového agaru (CYA), jedna bola priemeru 6 cm, agaru zo sladového extraktu (MEA) a agaru 25 % glycerol nitrátu (G25N). Očkovalo sa z polotuhej suspenzie (0,5 ml 0,2 % agaru s 0,05 % Tween 80). Do misky sa pridali očkovacou slučkou konídie a suspenzia sa zamiešala. Suspenzia sa očkovala na troch miestach na miske. Na očkovanie vpichom do 6 cm misiek sa použila ihla. Režim inkubácie bol: jedna CYA miska plus MEA a G25N misky pri 24 °C, jedna CYA miska pri 37 °C a 6 cm CYA miska pri 5 °C. Po siedmich dňoch sa zaznamenali priemery kolónií, ich farba a iné charakteristiky. Uvedené sú v tabuľke I. Na agare zo zemiakovej dextrózy (PDA, Difco) vzniká tmavočervená farba na spodku či rube kolónie.
Nezaznamenalo sa žiadne sexuálne štádium. Tieto výsledky v kultúre (NRRL 18887) sa hľadali v kľúči Penicillium subgenera. V kľúči Penicillium samotný typ penicillu určuje triedu, do kterej je druh zaradený. Tento druh má rad charakteristík, ktoré ho odlišujú od Biverticillium subgcnus v prípade, že penicillus je biverticilliátový. Druh sústavne produkuje počas siedmich dní kolónie s priemermi väčšími než 10 mm na glycerol nitrátovom agare. Metulae sa zdajú byť dlhšie než filiády a sú vo verticiliách 2-5. Tieto charakteristiky radia tento Penicillium sp. (NRRL 18887) do triedy Furcatum.
Predchádzajúci opis je vysvetľujúci pre Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887), ktorý možno použiť na výrobu markfortínu a jeho derivátov. Ale tento vynález zahrnuje mutanty opísaného mikroorganizmu. Tieto mutanty, ktoré sa napríklad získajú prirodzeným výberom z mutantov vzniknutých účinkom mutačných činidiel vrátane ionizujúceho žiarenia, ako je ultrafialové žiarenie, alebo chemických mutagénov, ako je nitrózoguanidín alebo podobným ošetrením, sú taktiež zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.
Tento opis by mal taktiež zahrňovať inter a intrašpecifické genetické rekombinanty pripravené genetickými technikami dobre známymi odborníkom, ako je napríklad konjugácia, tranzultácia a techniky genetického inžinierstva.
Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) možno kultivovať rovnakým spôsobom, ako sa obyčajne používa na kultiváciu známeho kmeňa rodu Penicillium.
Ako zložky média možno použiť akékoľvek dobre známe nutričné materiály pre Penicillium. Tak ako asimilovateľný zdroj uhlíka možno použiť glukózu, glycerol, maltózu, dextrín, škrob, laktózu, sacharózu, melasu, sójový olej, bavlníkový olej, atď., výhodne glukózu a glycerol. Ako asimilovateľný zdroj dusíka možno použiť sójovú múčku, múčku z burských orieškov, múčku z bavlníkových semien, rybaciu múčku, kukuričný výluh, peptón, ryžu, otruby, mäsový vývar, kvasnice, výluh z kvasníc, dusičnan sodný, dusičnan amónny, síran amónny, atď. Do kultivačného média možno tiež pridať anorganické soli, ako je chlorid sodný, fosfáty, uhličitan vápenatý, atď. V prípade potreby možno pridať i menšie množstvo kovovej soli. Ďalej možno pridať i menšie množstvo ťažkého kovu, pokiaľ je to nutné.
Pri kultivácii Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) za aeróbnych podmienok možno použiť výhodne obvyklé kultivačné spôsoby, napríklad pevnú kultúru, kultúru za aerácie a miešania, trepanú kultúru.
Pri uskutočňovaní kultivácie za aerácie a miešania možno použiť výhodne prísadu proti peneniu, napríklad silikónový olej, rastlinné oleje, povrchovo aktívne látky, atď. pH média môže byť obyčajne v pH rozpätí 3 až 9 a výhodne okolo neutrálneho rozpätia. Teplota kultivácie môže byť obyčajne 20 až 30 °C, najmä sa preferuje asi 21 °C.
V kultivácii možno pokračovať dokiaľ sa markfortín A dostatočne neakumuluje v kultivačnom médiu, obyčajne 20 až 240 hodín, výhodne 48 až 168 hodín. Po kultivácii možno markfortín A izolovať a získať z kultivačnej živnej pôdy vhodnou kombináciou rôznych metód. Môže to byť napríklad extrakcia organickým rozpúšťadlom, napríklad éterom, etylacetátom alebo chloroformom, prevedenie do polámejšieho rozpúšťadla, napríklad acetónu alebo alkoholu, odstránenie nečistôt menej polárnymi rozpúšťadlami, napríklad petroléterom alebo hexánom, adsorpčná chromatografia na aktívnom uhlí alebo silikagéli, gélová filtrácia kolónou „sephadex“ (dostupná od Pharmacia Co., Ltd., USA) a tak ďalej.
Dané zlúčeniny tohto vynálezu sú neočakávane účinné antiparazitické prostriedky proti endo a ekto parazitom, najmä červom a článkonožcom, ktoré môžu spôsobiť početné parazitické choroby u ľudí, zvierat a rastlín.
Parazitické choroby môžu byť spôsobené buď endoparazitmi alebo ektoparazitmi. Endoparazity sú také parazity, ktoré žijú vo vnútri tela hostiteľa, buď vnútri orgánu (ako je žalúdok, pľúca, srdce, črevá), alebo jednoducho pod kožou. Ektoparazity sú také parazity, ktoré žijú na vonkajšom povrchu hostiteľa, ale napriek tomu sajú živiny z hostiteľa.
Endoparazitické choroby, všeobecne označované ako helmintiázy, sú spôsobené infekciou parazitickými červami, známymi ako helminti. Helmintiázy sú prevažujúci a vážny ekonomický problém v svetovom meradle pre infekciu domácich zvierat, ako sú prasce, kone, hovädzí doby tok, ovce, psi, mačky a hydina. Mnoho z týchto infekcií je spôsobených skupinou červov opísanými ako nematódy, ktoré spôsobujú choroby rôznych druhov zvierat na celom svete. Najbežnejšie uvedené druhy nematód infikujúcich zvieratá sú Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Tricuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capilaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris a Parscaris. Mnohé parazity sú druhy špecifické (infikujú len hostiteľa) a väčšina má tiež preferované miesto infekcie v zvierati. Tak Haemonchus a Ostertagia primáme infikujú žalúdok, zatiaľ čo Nematodirus a Cooperia väčšinou napádajú črevá. Iné parazity sa usídlujú v srdci, očiach, pľúcach, krvnom riečisku, a podobne, zatiaľ čo iné sú podkožné parazity. Helmintiázy môžu viesť k slabosti, strate hmotnosti, anémii, poškodeniu čriev, podvýžive a poškodeniu iných orgánov. Pokiaľ sa tieto choroby neliečia, môžu viesť k smrti zvieraťa.
Infekcie ektoparazitickými článkonožcami, ako sú roztoče, vši, kliešte, ovady, muchy, blchy a podobne, sú taktiež vážnym problémom. Infekcie týmito parazitmi vedú k strate krvi, poškodeniu kože a môžu brániť normálnym potravným zvykom a tým spôsobiť stratu hmotnosti. Tieto inťekcie taktiež môžu viesť k prenosu vážnych chorôb, ako je encefalitída, anaplazmozis, bravčové kiahne a podobne, ktoré môžu byť osudné.
Zvieratá sa môžu infikovať mnohými druhmi parazitov súčasne, pretože infekcia jedným parazitom môže oslabiť zviera a urobiť ho náchylnej ším na infekciu iným druhom parazitov. Teda zlúčenina so širokým spektrom aktivity je zvlášť výhodná na liečenie týchto chorôb. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú neočakávane vysokú aktivitu proti týmto parazitom a okrem toho sú aktívne proti Dirofiláriám u psov, Nematospiroides a Syphasia u hlodavcov, hryzavého hmyzu a putujúcich dvojkrídlových lariev, ako je Hypoderma sp. u dobytka a Gastrophilus u koní.
Dané zlúčeniny sú tiež užitočné proti endo a ekto parazitom, ktoré spôsobujú parazitické choroby u ľudí. Príklady takých endoparazitov infikujúcich človeka zahrnujú gastrointestinálne parazity rodov Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius a podobne. Iné endoparazity, ktoré infikujú človeka, sa nachádzajú v krvi alebo iných orgánoch. Príkladmi takých parazitov sú červy Wucheria, Brugia, Onchocerca a podobne, ako aj extraintestinálnych červov Strongyloides a Trichinella. Ektoparazity, ktoré parazitujú na človeku, zahrnujú roztoče, blchy, kliešte, vši a podobne, ako u domácich zvierat. Infekcie týmito parazitmi môžu viesť k prenosu vážnych a dokonca osudných chorôb. Dané zlúčeniny sú aktívne proti týmto endo a ekto parazitom a navyše sú aktívne proti hryzavému hmyzu a iným dvojkrídlovým, ktorí dráždia ľudí. Keď sa dané zlúčeniny podávajú orálne alebo parenterálne, podávajú sa v dávkach 0,05 až 20 mg/kg hmotnosti zvieraťa.
Dané zlúčeniny sú tiež užitočné proti bežným domácim škodcom, ako sú Blatella sp. (šváb), Tineolea sp. (šatová móla), Attagenus sp., Musca domestica (mucha domáca) a proti Solenopsis Invicta (importované mravce).
Zlúčeniny sú ďalej užitočné proti poľnohospodárskym škodcom, ako sú vošky (Acyrthiosiphon sp.), kobylky a nosatce, a taktiež proti hmyzím škodcom, ktoré napádajú skladované zrno, ako sú Tribolium sp. a proti nedospelým štádiám hmyzu žijúcich v tkanivách rastlín. Zlúčeniny sú taktiež užitočné ako nematodicída na kontrolu pôdnych nematód, ktoré môžu byť poľnohospodársky dôležité.
Pri použití ako antiparazitické prostriedky sa dané zlúčeniny môžu podávať vnútorne, buď orálne alebo injekčné, alebo topicky, ako kvapalný preplach alebo ako šampón.
Pri orálnej aplikácii sa zlúčeniny podávajú vo forme kapsúl, tabliet, nálevu, alebo sa alternatívne zamiešajú do potravy zvierat. Kapsuly, tablety a nálevy obsahujú aktívne ingrediencie v kombinácii s vhodným nosičom, ako je škrob, mastencová múčka, stearát horečnatý alebo hydrogenfosforečnan vápenatý. Tieto jednotkové dávkové formy sa pripravia zmiešaním účinnej látky vhodnými jemne práškovanými inertnými ingredienciami vrátane riedidiel, plnidiel, dezintegrujúcich činidiel, suspendujúcich činidiel a alebo väzných prostriedkov, až sa dostane jednotný roztok či suspenzia. Inertná ingrediencia je taká, ktorá nereaguje s danou zlúčeninou a ktorá nie je toxická pre ošetrené zviera. Vhodné inertné ingrediencie zahrnujú škrob, laktózu, mastencovú múčku, stearát horečnatý, rastlinné živice a oleje a podobne. Vhodné inertné ingrediencie môžu obsahovať dosť premenlivé množstvo aktívnych a neaktívnych ingrediencií v závislosti od mnohých faktorov, ako je veľkosť a typ ošetrovaného zvieraťa a typ a závažnosť inťekcie. Aktívne ingrediencie sa taktiež môžu podávať ako aditivum ku kŕmeniu jednoduchým zmiešaním zlúčeniny s potravou, alebo aplikáciou zlúčeniny na povrch potravy. Alternatívne sa aktívna ingrediencia môže taktiež zmiešať s inertným nosičom a vzniknutá kompozícia sa môže zmiešať s kŕmením alebo priamo kŕmiť zviera. Vhodné inertné nosiče zahrnujú kukuričnú múčku, citrusovú múčku, fermentačné zbytky, drvenú sóju, sušené zrno a podobne. Aktívne ingrediencie sa dôkladne premiešajú s týmito inertnými nosičmi drvením, miešaním, mletím, alebo miešaním v bubne tak, aby konečná kompozícia obsahovala 0,001 až 5,0 % hmotnostných aktívnej ingrediencie.
Zlúčeniny sa môžu alternatívne podávať parenterálne injekciami v prípravku pozostávajúcom z aktívnej ingrediencie rozpustenej v inertnom kvapalnom nosiči. Injekcie môžu byť intramuskuláme, intraruminálne, intratracheálne alebo podkožné. Injektovateľné prípravky pozostávajú z aktívnej ingrediencie zmiešanej s vhodným inertným kvapalným nosičom. Prijateľné kvapalné nosiče zahrnujú rastlinné oleje, ako je podzemnicový olej, olej z bavlníkových semien, sezamový olej a podobne. Alternatívne sa môžu použiť vodné parenterálne prípravky. Rastlinné oleje sú preferované kvapalné nosiče. Formulácia sa pripraví rozpúšťaním alebo suspendovaním aktívnej ingrediencie kvapalného nosiča tak, aby konečná formulácia obsahovala 0,005 až 20 % hmotnostných aktívnej ingrediencie.
Miestna aplikácia daných zlúčenín je možná použitím kvapalných nálevov alebo šampónu obsahujúcich dané zlúčeniny vo vodnom roztoku či suspenzii. Tieto formulácie obvykle obsahujú suspendujúce činidlá, ako je bentonit, a normálne budú obsahovať prísadu proti peneniu. Prijateľné sú formulácie obsahujúce 0,005 až 20 % hmotnostných aktívnej ingrediencie.
Výhodné formulácie sú tie, ktoré obsahujú 0,5 až 5 % hmotnostných aktívnej ingrediencie.
Dané zlúčeniny sú primáme užitočné ako antiparazitické prostriedky na liečenie a prevenciu helmintiázy domácich zvierat, ako sú hovädzí dobytok, kone, ovce, psi, mačky, prasce a hydina. Taktiež môžu byť užitočné na prevenciu a liečenie parazitických infekcií týchto zvierat spôsobených ektoparazitmi, ako sú roztoče, kliešte, vši, blchy a podobne. Účinné sú tiež na liečenie parazitických chorôb u ľudí. Pri liečení takých infekcií sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu používať samostatne alebo vo vzájomnej kombinácii či s inými nepríbuznými antiparazitickými prostriedkami. Dávky daných zlúčenín nutných pre najlepšie výsledky závisia od mnohých faktorov, ako je typ a veľkosť zvieraťa, typ a závažnosť infekcie, spôsob podávania a použitá zlúčenina. Orálnym podávaním daných zlúčenín v dávkovej hladine 0,005 až 50 mg/kg hmotnosti zvieraťa, buď v jednej dávke alebo vo viacerých dávkach s odstupom viac dní sa obyčajne získavajú dobré výsledky. Jednou dávkou daných zlúčenín sa získava normálne vynikajúca kontrola, ale opakované dávky sa môžu podávať na boj s reinfekciou alebo zvlášť perzistentnými druhmi parazitov. Techniky podávania týchto zlúčenín zvieratám sú veterinárnym odbomíkomm známe.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu taktiež používať na boj s poľnohospodárskymi škodcami, ktoré napádajú úrodu buď na poliach alebo v skladoch. Na také použitie sa zlúčeniny aplikujú ako postreky, prášky, emulzie a podobne, buď na rastúce rastliny alebo na zobranú úrodu. Techniky použitia týchto zlúčenín týmto spôsobom sú poľnohospodárskym odborníkom známe.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú uvedené, aby vynález mohol byť úplncjšic pochopený. Nemajú sa chápať ako obmedzujúci pre vynález.
Postup číslo 1 Produkcia a izolácia markfortinu A
Spôsob fermentácie násady
Fermentovaná násada sa očkuje kúskami agaru s izolátom Penicillium sp. UC7780 (NRRL 18887) skladovaným v kvapalnom dusíku. Tri kúsky sa roztavia a použijú ako očká. GS-7 sa skladá z glukózy a múčky z bavlníkových semien (predávanou pod obchodným názvom „Pharmamedia“ Traders Proteín, Procter and Gambie Oilseed Products Co., Memphis, TN, USA). Na hydratáciu zložiek média sa použije neupravená voda z vodovodu a pH média sa upraví na 7,2 pomocou amoniaku. Médium sa disperguje do uzatvorených fľaši bez medzistien, 300 ml na 1000 ml fľašu a sterilizuje sa v autokláve pri 121 °C 30 minút. Každá uzatvorená fľaša obsahujúca 300 ml GS-7 média sa očkuje tromi kúskami agaru s izoiátom Penicillium sp. UC7780 (NRRL 18887) a trepe sa na rotačnej trepačke pri 250 otáčkach za minútu 36 hodín pri 22 °C.
Sekundárny spôsob fermentácie násady
Zrelé kultúry sa použijú ako násada v sekundárnom médiu v pomere 0,3 %. Sekundárne médium sa skladá z glukózy monohydrátu (predávaným pod obchodným názvom Cerelose C.P.C. Intemational), 25 g, múčky z bavlníkových semien (predávané pod obchodným názvom „Pharmamedia“) 25 g, MgCl2.6H2O 329.8 mg, MnSO4.H2O 11,4 mg, FeSO4.7H2O 3,2 mg, Na2MoO4.2H2O 367,6 mg, CaCl2.2H2O 367,6 mg, NaCI 84,2 ml, KC1 5,8 mg, ZnSO.47H2O 0,1 mg, CoCl2.6H2O 0,1 mg, CuSO4.5H2O 3,1 mg a silikónového odpeňovača (predávaným pod obchodným názvom SAG-471 Antifoam) 0,5 ml na liter vody z reverznej osmózy. Zložky média dostačujúce na 200 1 sekundárneho násadového média sa hydratujú vodou z reverznej osmózy na objem asi 190 litrov v 250 litrovom fermentore. Po formulácii sa pH média upraví na 7,2 pomocou amoniaku a médium se sterilizuje pri 121 °C 30 minút. Uzatvorené fľaše zrelej primárnej kultúry sa použijú ako násada v pomere 0,3 %. Sekundárne kultúry násady sa inkubujú s aeráciou 125 litrov za minútu a spätnom tlaku 34,5 kPa pri 250 otáčkach za minútu 36 hodín pri 22 °C.
Produkčný spôsob fermentácie
Produkčné médium sa skladá z repnej melasy 50 g, rybacej múčky (predávané pod obchodným názvom Menhaden Select Fish Meal) 16 g, kvasnicového extraktu (predávaného pod obchodným názvom Fidco) 10 g, MgCl2.6H2O 329,8 mg, MnSO4.H2O 11,4 mg, FeSO4.7H2O 3,2 mg, Na2Mo04.2H20 367,6 mg, CaCl2.2H2O 367,6 mg, NaCI 84,2 ml, KC1 5,8 mg, ZnSO.47H2O 0,1 mg, CoCl2.6H2O 0,1 mg, CuSO4.5H2O 3,1 mg a silikónového odpeňovača (predávaného pod obchodným názvom SAG-471 Antifoam) 0,5 ml na liter vody z reverznej osmózy.
Zložky média dostačujúce na 5000 1 média sa hydratujú vodou z reverznej osmózy na objem asi 4700 litrov v 5000 litrovom fermentore. Po formulácii sa pH média sa upraví na 7,0 pomocou KOH a mcdium sa sterilizuje pri 123 °C 30 minút. Zrelé sekundárne kultúry sa použijú ako násada v pomere 1,0 %. Kultúry sa inkubujú s aeráciou 2500 litrov za minútu a spätnom tlaku 34,5 kPa pri 250 otáčkach za minútu 96 hodín pri 22 °C.
Izolácia markfortinu A
4900 litrový objem fermentácie sa zbiera prechodom mixérom s vysokým strihom do zbernej nádoby. Po transfere sa pridajú 4 hmotnostné % na objem kremeliny a 1/2 objemu metylénchloridu. Zberný roztok sa potom filtruje pomocou filtračného lisu. Filtračný koláč sa dvakrát premyje 10 % objemom metylénchloridu.
Získaný filtrát se dekantuje, aby sa odstránila vodná fáza. Zvyšujúca metylénchloridová fáza bohatá na produkt sa potom koncentruje na objem 44 1. Koncentrát se opracuje pomocou 20 % objemu koncentrátu (9 1) metylénchloridu a kremeliny cez filter.
1 opracovaného koncentrátu sa ďalej čistí, aby sa oddelil markfortín A od iných zložiek chromatografiou na silikagéli a kryštalizácii.
Pred chromatografiou sa opracovaný koncentrát rozdelí na štyri približne rovnaké diely. Každý diel sa chromatografuje na novoplnenej kolóne s priemerom 22,9 cm, pripravenej z 25 kg suchého silikagélu (objem lôžka 56 1). Naplnené kolóny sa eluujú so 120 1 10 % acetónu v metylénchloride, 120 1 30 % acetónu v metylénchloride, 160 1 40 % acetónu v metylénchloride a 1301 acetónu. Odoberajú sa 20 litrové frakcie 30 a 40 % eluátu. Eluáty sa monitorujú TLC, s použitím napríklad rozpúšťadlovej sústavy obsahujúcej 6 % izopropanolu a 0,3 % hydroxidu amónneho v metylénchloride, aby sa vyvolali Whatman KL6DF silikagélové dosky. Frakcie markfortinu A (obsahujúce malé množstvo markfortinu D, ktorý sa chromatografuje s A) se kryštalizujú z acetónu. Vhodné frakcie (40 - 100 1) sa koncentrujú pri zníženom tlaku na objem asi 5 1. Roztok (alebo slabá suspenzia) sa potom prenesie do rotačnej odparky a koncentrácia pokračuje pri zníženom tlaku. Počas koncentrácie sa pridá viac 1 1 dávok acetónu, až sa metylénchlorid úplne vytesní. Vzniknutá acetónová suspenzia (objem asi 1 1) sa cez noc zmrazí a kryštály markfortinu A sa zoberú a premyjú viacerými malými dávkami acetónu a suší sa za vákua. Také kryštály môžu byť znečistené viacerými percentami markfortinu D. Opakovanou rekryštalizáciou z metylénchlorid/acetónu (vytesňovaním metylénchloridu, ako je opísané, sa získa čistý markfortín A.
Izolácia markfortinu D
4900 litrový objem fermentácie sa dostane priechodom mixérom s vysokým strihom do zberovej nádoby. Po transfere sa pridá 4 % hmotnostných na objem kremeliny a 1/2 objemu metylénchloridu. Získaný roztok se potom filtruje pomocou filtračného lisu. Filtračný koláč sa dvakrát premyje 10 % objemom metylénchloridu.
Získaný filtrát sa dekantuje, aby sa odstránila vodná fáza. Zvyšná metylénchloridová fáza bohatá na produkt sa potom koncentruje na objem 44 1. Koncentrát sa opracuje pomocou 20 % objemu koncentrátu (9 1) metylénchloridu a kremeliny cez filter.
1 opracovaného koncentrátu sa d’álej čistí, aby sa oddelil markfortín A od iných zložiek chromatografiou na silikagéli a kryštalizáciou.
Pred chromatografiou sa opracovaný koncentrát delí na štyri približne rovnaké diely. Každý diel sa chromatografuje na novonaplnenej kolóne s priemerom 22,9 cm, pripravenej z 25 kg suchého silikagélu (objem lôžka 56 1). Naplnené kolóny sa eluujú so 120 1 10 % acetónu v metylénchloride, 120 1 30 % acetónu v metylénchloride, 160 1 40 % acetónu v metylénchloride a 130 1 acetónu. Odoberajú sa 20 litrové frakcie 30 a 40 % eluátu. Eluáty se monitorujú TLC, s použitím napríklad rozpúšťadlovej sústavy obsahujúcej 6 % izopropanolu a 0,3 % hydroxidu amónneho v metylénchloride, aby sa vyvolali Whatman KL6DF silikagélové dosky. Frakcie markfortínu A obsahujúce markfortín D sa koncentrujú. Jeden gram tohto materiálu sa rozpustí v kyseline mravčej (20 ml, 93 %) a nechá stáť pri izbovej teplote 16 hodín. Po odstránení prchavých zložiek pri zníženom tlaku, sa zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli (1 : 20 metanol : metylénchlorid). Tým sa získa markfortín D (100 mg) ako biela tuhá látka. Štruktúru produktu možno potvrdiť NMR spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C2BH35N3O3 +H: 462.2756, namerané: 462.2739.
Postup číslo 1 a Produkcia a izolácia markfortínov A a C
Primárny spôsob fermentácie násady
Fermentovaná násada sa očkuje kúskami agaru s izolátoru Penicillium sp. UC7780 (NRRL 18887) skladovaným v kvapalnom dusíku. Tri kúsky sa roztavia a použijú ako očká pre 100 ml GS-7 médiá. GS-7 sa skladá z glukózy a múčky z bavlníkových semien (predávanou pod obchodným názvom „Pharmamedia“ Traders Protein, Procter and Gambie Oilseed Products Co., Memphís, TN, USA). Obe látky sa pridajú v koncentrácii 25 g/1 vody z vodovodu. Potom sa pH GS-7 upraví na 7,2 pomocou amoniaku. Médium sa autoklávuje v 100 ml objemoch v 500 ml fermentačných fľašiach bez medzistien 30 minút. Sterilizovaný GS-7 sa očkuje, ako je opísané, a trepe sa pri 250 otáčkach za minútu 35 až 38 hodín pri 23 °C.
Produkčný spôsob fermentácie (trepačka)
Zrelé násadové kultúry sa použijú ako násada v produkčnom médiu v pomere 1,0 %. Produkčné médium sa skladá z 45 g glukózy, enzymaticky rozloženého kazeínu (predávaného pod obchodným názvom Peptonized Milk Nutrient Sheffield Products, Norwich, NY, USA), 25 g, kvasnicového extraktu (predávaného pod obchodným názvom BACTO Yest Extrakt Code: 0127 Difco Laboratories, Detroit, MI) 2,5 g na liter vody z vodovodu. Po formulácii sa pH média upraví na 7,0 pomocou hydroxidu draselného. Toto médium sa potom autoklávuje v 100 ml objemoch v 500 ml fermentačných fľašiach s medzistenami 30 minút. Sterilizované produkčné médium sa očkuje, ako je opísané a trepe 7 - 14 dní pri 250 otáčkach za minútu pri 21 °C.
Produkčný spôsob fermentácie (Labraferm nádrže)
Zrelé násadové kultúry sa použijú ako násada v sterilizovanom produkčnom médiu v pomere 0,5 %. Produkčné médium je, ako je opísané. Po úprave pH média na 7,0 pomocou KOH sa 10 1 tohto média autoklávuje 90 minút v 12 1 Labraferm nádržiach (New Brunswick Scientific Co., Inc.). Tieto nádrže sa očkujú v pomere 0,5 %. Miešajú sa pri 500 otáčkach za minútu pri 20 °C 5 až 9 dní. Prietok vzduchu sa udržuje medzi 10 až 15 litrami za minútu.
Izolácia markfortínov A a C
Celá fermentačná kaša (35 1) sa maceruje pri pomalej rýchlosti vo veľkom komerčnom Waring Blender a potom sa zmieša s rovnakým objemom metylénchloridu. Zmes sa cez noc zmrazí a potom odstreďuje, aby sa rozbila emulzia. Vzniknutá číra metylénchloridová vrstva sa oddelí a odparí pri zníženom tlaku. Koncentrovaný roztok zvyšku (37,4 g) v metylénchloride sa nanesie na kolónu silikagélu (1 kg) naloženú v metylénchloride. Kolóna sa eluuje zvyšujúcimi sa koncentráciami acetónu (10 %, 20 %, 30 % 40 % a 50 % acetónu v metylénchloride). Frakcie sa monitorujú TLC a vhodné frakcie sa odparia a kryštalizujú z acetónu. Tým sa získa markfortín A a markfortín C.
Postup číslo lb Produkcia a izolácia markfortínov A a C
Proces fermentácie násady
Fermentovaná násada sa očkuje kúskami agaru s izolátom Penicillium sp. UC7780 (NRRL 18887) skladovaným v kvapalnom dusíku. Tri kúsky sa roztavia a použijú ako očká pre 100 ml GS-7 média. GS-7 sa skladá z glukózy a múčky z bavlníkových semien (predávanou pod obchodným názvom „Pharmamedia“ Traders Protein, Procter and Gambie Oilseed Products Co., Memphis, TN, USA). Obe látky sa pridajú v koncentráci 25 g/1 vody z vodovodu. Potom sa pH GS-7 upraví na 7,2 pomocou amoniaku. Médium sa autoklávuje v 100 ml objemoch v 500 ml fermentačných fľašiach bez medzistien 30 minút. Sterilizovaný GS-7 sa očkuje, ako je opísané, a trepe sa pri 250 otáčkach za minútu 35 až 38 hodín pri 23 °C.
Produkčný spôsob fermentácie (trepačka)
Zrelé násadové kultúry sa použijú ako násada v produkčnom médiu v pomere 1,0 %· Produkčné médium sa skladá z 20 g glukózy, 15 ml glycerolu, 20 g múčky z bavlníkových semien (predávanou pod obchodným názvom „Pharmamedia“ Traders Protein, Procter and Gambie Oilseed Products Co., Memphis, TN, USA), 10 g sójovej múčky a 3 g K2HPO4 na 1 1 vody z vodovodu. Po formulácii sa pH média upraví na 6,8 pomocou hydroxidu draselného. Toto médium sa potom autoklávuje v 100 ml objemoch v 500 ml fermentačných fľašiach s medzistenami 30 minút. Sterilizované produkčné médium sa očkuje, ako je opísané a trepe sa 7 až 14 dní pri 250 otáčkach za minútu pri 21 °C.
Produkčný spôsob fermentácie (Labraferm nádrže)
Zrelé násadové kultúry sa použijú ako násada v sterilizovanom produkčnom médiu v pomere 0,5 %. Produkčné médium je, ako je opísané. Po úprave pH média na 7,0 pomocou KOH sa 10 1 tohto média autoklávuje 90 minút v 12 1 Labraferm nádržiach (New Brunswick Scientific Co., Inc.). Tieto nádrže sa očkujú v pomere 0,5 %. Miešajú sa pri 500 otáčkach za minútu pri 20 °C 5 až 9 dní. Prietok vzduchu sa udržuje medzi 10 až 15 litrami za minútu.
Izolácia markfortínov A a C
Celá fermentačná kaša (35 1) sa maceruje pri pomalej rýchlosti vo veľkom komerčnom Waring Blender a potom sa zmieša s rovnakým objemom metylénchloridu. Zmes sa cez noc zmrazí a potom sa odstreďuje, aby sa rozbila emul29 zia. Vzniknutá Číra metylénchloridová vrstva sa odtiahne a odparí pri zníženom tlaku. Koncentrovaný roztok zvyšku (37,4 g) v metylénchloride sa nanesie na kolónu silikagélu (1 kg) naloženú v metylénchloride. Kolóna sa eluuje zvyšujúcimi sa koncentráciami acetónu (10 %, 20 %, 30 % 40 % a 50 % acetónu v metylénchloride). Frakcie sa monitorujú TLC a vhodné frakcie sa odparia a kryštalizujú z acetónu. Tým sa získa markfortín A a markfortín C.
Syntéza 14-substituovaných markfortínov
Reakciou markfortínov s jódkyánom (vzorec la, schéma A) sa získa zmes 16alfa-jód-17beta-kyanomarkfortínu A a 16beta-jód-I7alfa-kyanomarkfortínu A, ktoré možno separovať chromatografiou na silikagéli. Dehydrojodáciou tejto zmesi hydroxidom draselným v metanole sa získa 16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A (vzorec 6), ktorý sa oxiduje oxidom seleničitým na 17-ketomarkfortín A (vzorec 7). Zavedenie dvojitej väzby medzi C15 a C16 sa dosiahne selenáciou polohy 16 (fenylselenyl chlorid aLDA) s nasledujúcou oxidáciou selénového medziproduktu peroxidom vodíka. Nasledujúcou elimináciou fenylselénovej kyseliny sa získa 15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec 8). Táto zlúčenina je kľúčovým medziproduktom pri syntéze 14alfa-hydroxymarkfortínu A (vzorec 10), ktorý možno konvertovať jednou z dvoch syntetických ciest.
Pri prvej ceste alylová oxidácia polohy 14 tohto materiálu použitím bis(trimetylsilyl)amidu draselného a 2-fenylsulfonyl-3-fenyloxaziridínu je uskutočňovaná oxidáciou polohy 16, čím sa získa zmes požadovaného 14alfa-hydroxy-15,16,-dehydro-17-ketomarkfortínu A (vzorec 9a) a
14,15-dehydro-16-hydroxy-17-ketomarkfortínu A (vzorec 9b). Tieto dva produkty sa separujú chromatografiou na silikagéli. Zlúčenina vzorca 9a sa redukuje tatrahydridohlinitanom lítnym v tetrahydrofuráne na 14alfa-hydroxymarkfortín A (vzorec 10), titulnú zlúčeninu opisu tohto vynálezu. Alternatívne sa zlúčenina vzorca (8) (Schéma B) oxiduje oxidom seleničitým v dioxáne na 2 : 1 zmes 14alfahydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (vzorec 9a) a 15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortínu A (vzorec 11). Tieto sa separujú chromatografiou na silikagéli. Každá z týchto zlúčenín sa nezávisle konvertuje na 14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A (vzorec 12a), zlúčenina vzorca (9a) redukciou dvojitej väzby 15,16 trietylborohydridom lítnym, zlúčenina vzorca (11) redukciou karbonylu v polohe 14 tetrahydroboritanom lítnym. V tomto prípade taktiež vzniká rovnaké množstvo 14beta-hydroxy-17-ketomarkfortínu A (vzorec 12b), ktorý možno odstrániť chromatografiou. Zlúčenina vzorca (12a) sa redukuje bóran tetrahydrofúránovým (THF) komplexom na 14alfa-hydroxy-markfortín A (vzorec 10).
14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec 9a, Schéma C) se redukuje trietylborohydridom lítnym na 17-ketomarkfortín A (vzorec 12a). Ten sa transformuje Swemovou oxidáciou pomocou oxalylchloridu a DMSO na 14,17-diketomarkfortín A (vzorec 13). Reakciou s etylmagnézium bromidom v Grignardovej reakcii sa získa zmes 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-17-ketomarkfortínu A (vzorec 14a) a 14beta-hydroxy-14alfa-metyl-17-ketomarkfortínu A (vzorec 14b), ktoré sa separujú chromatografiou na silikagéli. Pomer produktov závisí od použitého rozpúšťadla, metylénchloridom sa získa pomer 6:1, zatiaľ čo THF sa získa pomer cez 50:1. Redukciou zlúčeniny vzorca (13a) tetrahydrohlinitanom lítnym sa získa 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-markfortín A (vzorec 15).
Swemovou oxidáciou 14alfa-hydroxy-markfortínu A (vzorec 10, schéma D) sa získa 14-ketomarkfortín A (vzorec 16). Ten sa redukuje tetrahydroboritanom lítnym na
14beta-hydroxy-markfortín A (vzorec 17). Reakciou 14-ketomarkfortínu A (vzorec 16) s etylmagnézium bromidom v Grignardovej reakcii sa získa 14alfa-hydroxy-14-etyl-markfortín A (vzorec 19). Reakciou 14alfa-hydroxy- markfortínu A (vzorec 10) s m-chlórperoxybenzoovou kyselinou sa získa N-oxid 14alfa-hydroxymarkfortínu A (vzorec 18). 14beta-metyl-markfortín A možno pripraviť z 14alfä-hydroxy-14beta-metyl-markfortínu A dehydroxyláciou. Tak 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-markfortín A reaguje s fenyl -chlórtiónomravčanom za prítomnosti bázy. Derivát tiónomravčanu 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-markfortínu A sa redukuje tri-n-butyl hydridom na 14beta-metyl-markfortín A.
Alternatívne sa 14alfa-hydroxy-markfortín A syntetizuje z markfortínu A (schéma E). Reakciou markfortínu A s kyslým uhličitanom sodným a jódom vo vodnom tetrahydrofuráne sa získa 17-ketomarkfortín A (vzorec 7), ktorý’ sa difenylsulfenyluje pomocou LDA a difenylsulfidu na 16-ditiofenyl-17-ketomarkfortín A (vzorec 20, Schéma E) v 60 % výťažku na markfortín A. Oxidáciou m-chlórperoxybenzoovou kyselinou sa získa 16-tiofenyl-16-sulfoxyfenyl-17-ketomarkfortín A (vzorec 21), ktorý sa eliminuje v refluxujúcom toluéne na 15,16-dehydro-16-tiofenyl-17-ketomarkfortín A (vzorec 22). Následnou reakciou s m-chlórperoxybenzoovou kyselinou sa získa 15,16-dehydro-16-sulfoxyfenyl-17-ketomarkfortín A (vzorec 23), ktorý sa premení pomocou dietylamínu v metanole na 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec 9a).
14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín A (vzorec 35, schéma G) možno syntetizovať z 14alfa-hydroxy-15,16,-dehydro-17-ketomarkfortinu A (vzorec 9a, Schéma G). Tu 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec 9a) reaguje buď s metylmagnézium bromidom alebo s lítium dimetyl meďou na 15alfa-metyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A (vzorec 34). Ten sa redukuje dimetylsulfidovým komplexom na 15alfa-metyl-14alfa-hydroxymarkfortín A (vzorec 35). 15alfa-metyl-14alfa-hydroxymarkfortín A (vzorec 35) sa transformuje Swemovou oxidáciou pomocou oxalylchloridu a DMSO na 15alfa-metyl-14,17-diketomarkfortín A (vzorec 36). Reakciou s etylmagnézium bromidom v Grignardovej reakcii sa získa 15alfa-metyl-14alfa-hydroxy-14beta-mety 1-17-ketomarkfortín A (vzorec 37), ktorý· sa redukuje dimetylsulfidovým komplexom na 15alfa-metyl-14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A (vzorec 38).
Tieto opísané postupy sa môžu použiť na výrobu 14-substituovaných derivátov markfortínov B, C a D.
Príprava 16-jód-l 7-kyanomarkfortínu A ako zmesi diastereoizomérov (vzorec 5)
Pevný jódkyán (11,7 g, 76,5 mmol) sa pridá k roztoku markfortínu A (10,5 g, 22 mmol) v chloroforme (150 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom až sa všetok markfortín A spotrebuje (asi 5 hodín). Vzniknutý čierny roztok sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi 100 ml metylénchloridu, premyje sa 100 ml nasýteného kyslého uhličitanu sodného a potom sa premyje roztokom uhličitanu sodného. Organická fáza sa separuje, suší nad síranom horečnatým a koncentruje do sucha. Vzniknutý olejový zbytok sa podrobí chromatografň na silikagéli (3 : 2 etylacetát : hexán). Tým sa získa 16-jód-17-kyanomarkfortín A (12,5 g, 90 %) ako biela prášková látka. Štruktúru produktu možno potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou.
Príprava 16,17-dehydro-17-kyanomarkfortínu A (vzorec 6)
16-jód-17-kyanomarkfortín A (9,5 g, 05 mmol) sa rozpustí v 150 ml metanole a pridá sa vodný hydroxid draselný (45 %, 3 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Pridá sa voda a biela zrazenina vzniknutá filtráciou, sa premyje vodou a cez noc suší vo vákuu. Tým sa získa 16,17-dehydro-17-kyanomarkfortín A (6,6 g, 75 %) ako biely prášok. Štruktúru produktu možno potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. MS (FAB) M/Z (M+H): 501.
Príprava 17-ketomarkfortínu A (vzorec 7)
Oxid seleničitý (2,9 g, 26 mmol) sa pridá k roztoku 16,17-dehydro-17-kyanomarkfortínu A (6.0 g, 10 mmol) v 100 ml 95 % etanolu a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Reakcia sa ukončí pridaním 100 ml nasýteného kyslého uhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa extrahuje metylénchloridom (2x200 ml). Extrakty sa spoja, sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú na 7 g surového produktu. Tento materiál sa čistí chromatografiou na silikagéli (etylacetát), čím sa získa 17-ketomarkfortín A (3,6 g, 75 %) ako biela tuhá látka. Štruktúru produktu možno potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C2sH33N3O5 +H: 492.2498, namerané: 492.2478.
Alternatívne a výhodnejšie sa titulná zlúčenina syntetizuje s použitím kyseliny p-toluénsulfónovej. Tak sa monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej pridá k roztoku 16,17-dehydro-17-kyanomarkfortínu A (10 g) v 50 ml 95 % metanolu a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. K zmesi sa pridá trietylamín (2 ml) a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozotrie so 100 ml 10 % vodného uhličitanu sodného a tuhá látka sa filtruje a suší. Tým sa získa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka (90 % výťažok). Štruktúru produktu možno potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou.
Príprava 15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (vzorec 8)
Roztok diizopropylamidu lítneho sa pripraví z roztoku n-butyllítia (1,6 M, 9,9 ml, 15,4 mmol) v hexáne a diizopropylamínu (2,2 ml, 15,7 mmol). To sa zriedi bezvodým tetrahydrofuránom (THF, 20 ml) a ochladí sa na -78 °C. Roztok 17-ketomarkfortínu A (2,0 g, 4,1 mmol) v bezvodom THF (20 ml) sa pridá po kvapkách a reakčná zmes sa nechá ohriať na -40 °C počas 1 hodiny. Zmes sa opäť ochladí na -78 °C a po kvapkách reaguje s fenylselénium chloridom (19 mg, 5,2 mmol) v THF (20 ml). Po 5 minutách sa reakcia ukončí nasýteným kyslým uhličitanom sodným, extrahuje sa metylénchloridom, suší nad síranom horečnatým a koncentruje. Tým sa získa žltá tuhá látka, ktorú možno použiť bez ďalšieho čistenia. Tento materiál sa rozpustí v THF (150 ml) a reaguje pri 0 °C s peroxidom vodíka (30 %, 1,5 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 30 minút. Reakcia sa ukončí pridaním 100 ml 1 N hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje metylénchloridom (2 x 200 ml). Extrakty sa kombinujú, sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú na surový produkt. Tento materiál sa čistí chromatografiou na silikagéli (etylacetát), čím sa získa 15,16,-dehydro-17-ketomarkfortín A (1,3 g, 65 %) ako biela tuhá látka. Štruktúru produktu možno potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre Ε28Η31Ν3Ο5 +H: 490.2342, namerané: 490.2345.
Príprava 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (vzorec 9a) pomocou oxaziridínovej chémie
Roztok bis(trimetylsilyl)amidu draselného v toluéne (0,5 M, 1 ml, 0,5 mmol) sa pridá po kvapkách k roztoku
15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (66 mg, 0,14 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) (0,5 M, 1 ml, 0,5 mmol) sa pridá po kvapkách k roztoku 15,16-dehydro- 17-ketomarkfortínu A (66 mg, 0,14 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml). Vzniknutý bledožltý roztok sa nechá ohriať na -40 °C počas 1 hodiny. Zmes sa opäť ochladí na -78 °C a po kvapkách reaguje s roztokom 2-fenylsulfonyl-3-fenyloxaziridínu (42 mg, 0,16 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml). Zmes sa mieša 5 minút a potom sa reakcia ukončí kyslým uhličitanom sodným, zmes sa extrahuje metylénchloridom (2 x x 200 ml). Extrakty se kombinujú, sušia nad síranom horečnatým a koncentrujú na surový materiál. Ten sa čistí tenkovrstvovou chromatografiou (silikagél, etylacetát), čím sa získa 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortin A (8 mg, 12 %) ako biela tuhá látka. Štruktúru možno potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C28H31N3O6 +H: 506.2291, namerané: 506.2280.
Z vrstvy sa taktiež získa 15,16-dehydro-16-hydroxy-17-ketomarkfortín A (14 mg, 20 %). Jeho štruktúru možno potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou.
Príprava 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (vzorec 9a), 15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortínu A (vzorec 11) a 14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortínu A (vzorec 24) pomocou oxidu seleničitého
15,16-dehydro-l7-ketomarkfortín A (1,29 g, 2,6 mmol) sa rozpustí v p-dioxáne (30 ml) a reaguje s oxidom seleničitým (390 mg). Zmes sa refluxuje 1 hodinu a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok se rozotrie s 30 ml metylénchloridu a sfiltruje sa. Filtrát sa zahustí. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (1 : 20 metanol : etylacetát). Tým sa získa 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec 11, 430 mg, 32 %) ako biela tuhá látka. Chromatograficky sa tiež získa 14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortín A (vzorec 24, 106 mg, 8 %). Štruktúra týchto produktov sa dá potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou.
Konverzia 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (vzorec 9a) na 15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A (vzorec 11)
14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec 9a, 60 mg) sa rozpustí v metylénchloride (10 ml) a reaguje s oxidom manganičitým (60 mg). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu a koncentruje se. Preparatívna tenkovrstvá chromatografia zvyšku na silikagéli (50 % metylénchlorid v etylacetáte) dá 15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortín A (vzorec 11,35 mg, 60 %). Štruktúra tohto produktu sa dá potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou.
Príklad 1
Príprava 14alfa-hydroxymarkfortínu A (vzorec 10)
14alfa-hydroxy-15,16,-dehydro-17-ketomarkfortín A (20 mg, 0,040 mmol) sa rozpustí v 5 ml THF a reaguje s roztokom tetrahydridohlinitanu lítneho v 5 ml THF pri 0 °C. Zmes sa mieša 0,5 hodiny a potom sa pridá 10 % roztok hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje metylénchloridom (2 x 200 ml). Extrakty sa kombinujú, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí.
Preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou zvyšku na silikagéli (10 % metanol v etylacetáte) sa získa 14alfahydroxymarkfortín A (3 mg, 15 %) ako biela tuhá látka. Štruktúra produktu sa dá potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C28H35N3O5 +H: 494,2655, namerané: 494,2653.
Príprava 14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortínu A (vzorec 12a), z 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (vzorec 9a)
14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (50 mg, 0,1 mmol) sa rozpustí v 5 ml THF a reaguje s 1 M roztokom trietylborohydridu lítneho v 0,7 ml THF pri -78 °C. Zmes sa mieša 0,5 hodiny pri -78 °C. Reakcia sa ukončí pridaním 1 ml metanolu a zmes sa koncentruje. Vzniknutá tuhá látka sa podrobí chromatografii (1 : 20 metanol : etylacetát). Tým sa získa 14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A (43 mg, 86 %) ako biela tuhá látka. Štruktúra produktu sa dá potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C28H33N3OČ +H: 508,2447, namerané: 508,2437.
Príprava 14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortínu A (vzorec 12a), z 15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortínu A (vzorec H)
15,16-dchydro-17-ketomarkfortín A (0,470 g, 0,93 mmol) sa rozpustí v THF a reaguje s IM roztokom tetrahydroboritanu lítneho v 2 ml THF pri izbovej teplote. Zmes sa mieša 0,5 hodiny a potom sa pridá 10 % roztok hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje metylénchloridom (2 x 200 ml). Extrakty sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok obsahuje zmes dvoch epimérov, ktoré sa ľahko oddelia chromatografiou na silikagéli (1 : 20 metanol : etylacetát) 14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A (90 mg, 19 %) a 14beta-hydroxy-17-ketomarkfortín A (94 mg, 20 %). Štruktúra obidvoch produktov sa dá potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou.
Príprava 14alfa-hydroxymarkfortínu A (vzorec 10) z 14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortínu A (vzorec 12a)
14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A (0,413 g,
0,81 mmol) sa rozpustí v 20 ml THF a reaguje s IM roztokom bóran tetrahydrofuránového komplexu v 2,43 ml THF pri 0 °C. Zmes sa mieša 0,5 hodiny a potom sa pridá metanol (3 ml). Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli (1:16 metanol: etylacetát). To dá 14alfa-hydroxymarkfortín A (250 mg, 92 % počítané na východiskový materiál získaný späť) a 14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortín A (východiskový materiál, 0,140 g, 34 %).
Príprava 14,17-diketomarkfortínu A (vzorec 13)
Roztok oxalylchloridu (0,040 ml) v 5 ml bezvodého metylénchloridu reaguje s dimetylsulfoxidom (0,045 ml) pri -78 °C. Zmes sa mieša 1 hodinu pri -78 °C. Pridá sa po kvapkách roztok 14alfa-hydroxy-17-ketomarkfortínu A (27 mg) v 2 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri -78 °C. K reakčnej zmesi sa pridá trietylamín (0,3 ml) a zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu behom 20 minút. Zmes sa delí medzi 10 % uhličitan sodný (10 ml) a metylénchlorid (10 ml). Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (1 : 20 metanol : etylacetát). Tým sa získa 14,17-diketomarkfortín A (22 mg, 80 %) ako biela tuhá látka. Štruktúra produktu sa dá potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C28H31N3O6 +H: 506,2291, namerané: 506,2280.
Príprava 14alfa-hydroxy-14beta-mety 1-17-ketomarkfortínu A (vzorec 14a)
Roztok 14,17-diketomarkfortínu A (16 mg,
0,032 mmol) reaguje s roztokom metylmagnézium bromidu (3 M, 0,16 ml, 0,48 mmol) v dietyléteri pri -78 °C. Zmes sa mieša 0,5 hodiny pri -78 °C. Reakcia sa ukončí pridaním 10 % uhličitanu sodného (niekoľko kvapiek). Zmes sa zriedi metylénchloridom (10 ml), suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (1 : 20 metanol: etylacetát). Tým sa získa 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-17-ketomarkfortín A (8 mg, 50 %, Rf = 0,25) ako biela tuhá látka. Štruktúra produktu sa dá potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C29H35N3O6 +H: 522,2604 namerané: 522,2620. Z vrstvy sa tiež získa 14beta-hydroxy-14alfa-metyl-17-ketomarkfortín A (1,2 mg, 7 %, Rf = 0,4) ako biela tuhá látka. Štruktúra produktu sa dá potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C29H35N3O6 +H: 522,2604 namerané: 522,2630. Pomer produktov 6 : 1 takto získaný sa zvýši na pomer cez 50 : 1 a výťažok zvýšiť na 80 %, keď sa použije THF ako rozpúšťadlo namiesto metylénchloridu.
Príklad 2
Príprav 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-markfortínu A (vzorec 15)
Roztok 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-17-ketomarkfortínu A (5 mg, 0,01 mmol) v 5 ml THF a reaguje s roztokom tetrahydridohlinitanu lítneho (IM, 0,03 ml), 0,03 mmol) v THF pri 0 °C. Zmes sa mieša 0,5 hodiny pri 0 °C. Potom sa pridá 10 % roztok uhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje metylénchloridom (2x5 ml). Extrakty sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Preparatívna tenkovrstvá chromatografia zvyšku na silikagéli (1 : 20 metanol: etylacetát) dá 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-markfortín A (2 mg, 40 %). Štruktúra produktu sa dá potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C29H37N3O5 +H: 508,2811, namerané: 508,2816.
Príprava 14-ketomarkfortínu A (vzorec 16)
Roztok oxalylchloridu (0,150 ml) v 20 ml bezvodého metylénchloridu reaguje s dimetylsulfoxidom (0,107 ml) pri -78 °C. Zmes sa mieša 1 hodinu pri -78 °C. Pridá sa po kvapkách roztok 14alfa-hydroxy-markfortinu A (110 mg) v 5 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri -78 “C a k reakčnej zmesi sa pridá trietylamín (1 ml) a zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu behom 20 minút. Zmes sa delí medzi 10 % uhličitan sodný (20 ml) a metylénchlorid (20 ml). Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (1:25 metanoketylacetát). Získa sa l4-kctomarkfortín A (82 mg, 75 %) ako biela tuhá látka. Štruktúra produktu sa dá potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C^NjOs +H:
SK 283594 Β6
492,2498, namerané: 492,2510.
Príklad 3
Príprava 14beta-hydroxy-markfortínu A (vzorec 17)
Roztok 14-ketomarkfortínu A (10 mg) v 2 ml metanolu reaguje s tetrahydroboritanom sodným (5 mg) pri 0 °C. Zmes sa mieša 0,5 hodiny pri 0 °C. Potom sa pridá 10 % roztok uhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje metylénchloridom (2x10 ml). Extrakty sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Preparatívna tenkovrstvá chromatografia zvyšku na silikagéli (1:16 metanol: : etylacetát) dá 14beta-hydroxy-markfortín A (5 mg, 50 %). Štruktúra produktu sa dá potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C28H35N3O5 +H: 494.2655, namerané: 494.2653.
Príklad 4
Príprava N-oxidu 14alfa-hydroxy-markfortínu A (vzorec 18)
Roztok 14alfa-hydroxy-markfortínu A (15 mg) v 3 ml metylénchloridu reaguje s m-chlórperoxybenzoovou kyselinou (15 mg) pri 0 °C. Zmes sa mieša 0,5 hodiny pri 0 °C. Potom sa pridá trietylamín (0,030 ml) a koncentruje sa. Preparatívna tenkovrstvá chromatografia zvyšku na silikagéli (1 : 8 metanol : metylénchlorid) dá N-oxid 14alfa-hydroxy-markfortínu A (12 mg, 80 %). Štruktúra produktu sa dá potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C28H3JN3O6 +H: 510,2604, namerané: 510,2615.
Príklad 5
Príprava 14alfa-hvdroxy-14beta-etylmarkfortínu A, (vzorec 19)
Roztok 14-ketomarkfortínu A (25 mg, 0,05 mmol) v 5 ml THF reaguje s etylmagnézium bromidom (3 M, 0,15 ml, 0,45 mmol) v dietylétere pri -78 °C. Vzniknutá zmes sa mieša 0,5 hodiny pri -78 °C. Reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu behom 20 minút. Reakcia sa ukončí pridaním 10 % uhličitanu sodného (niekoľko kvapiek). Zmes sa zriedi metylénchloridom (10 ml), suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (1 : 20 metanol : metylénchlorid). Získa sa 14alfa-hydroxy-14beta-etyl-markfortín A (10 mg, 45 %, Rf = 0,25) ako biela tuhá látka. Štruktúra produktu sa dá potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou. HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C30H39N3O5 +H: 522,2968 namerané: 522,2983.
Príprava 14beta-metylmarkfortínu A z 14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortínu A
Roztok bis(trimetylsilyl)amidu draselného v toluéne (0,5 M, 1 ml, 0,5 mmol) sa po pridá kvapkách k roztoku 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-markfortínu A (66 mg, 0,14 mmol) v 2 ml THF pri -78 °C. Vzniknutý bledožltý roztok sa nechá ohriať na -40 °C počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí na -78 °C a po kvapkách reaguje s roztokom fenylchlórtionomravčanu (0,094 ml, 0,7 mmol) v 2 ml THF. Po 10 minutách sa kúpeľ suchého ľadu odstaví. Po dalšej 3 hodinovej reakcii sa reakcia ukončí kyslým uhličitanom sodným, zmes sa extrahuje metylénchloridom (2 x 25 ml). Extrakty sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým a koncentrujú na surový materiál. Ten sa čistí preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou (silikagél, etylacetát), čo dá
14alfa-hydroxy-O-fenoxytiokarbonyl-14beta-metyl-markfortín A.
K roztoku 14alfa-O-fenoxytiokarbonyl-14beta-metylmarkfortínu A (64 mg, 0,1 mmol) v toluéne (5 ml) sa pridá AIBN (3,3 mg) a potom tributylstanniumhydrid (0,054 ml, 0,2 mmol). Zmes sa refluxuje 3 hodiny. Keď sa rozpúšťadlo odparí, zvyšok sa čistí preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou (silikagél, etylacetát), čím sa získa 14beta-metyl-markfortín A. Štruktúra sa dá potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou.
Alternatívna syntéza 17-ketomarkfortínu A (vzorec 7, schéma E)
K markfortínu A (65 g, 136 mmol), kyslému uhličitanu sodnému (137 g, 136 mol), tetrahydrofuránu (2 1) a vode (1,25 1) sa počas refluxu pridá po kvapkách jód (206 g, 0,81 mol) v tetrahydrofuráne (1,25 1) počas 1 hodiny. (Alternatívne sa zmes môže miešať pri izbovej teplote 16 hodín). Keď sa zmes nechá pomaly ohriať na izbovú teplotu, reakcia sa ukončí nasýteným tiosíranom sodným (1,5 1) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 1 1). Kombinovaná organická vrstva sa premyje nasýteným tiosíranom sodným (1 1), suší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje a odparí sa, a suší se počas noci vo vákuovej sušiarni (65 °C). To dá 62 g surového 17-ketomarkfortínu A (vzorec 7) ako žltá tuhá látka. 'H NMR (300 MHz, CDC13) delta 7,68 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,23 (t, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,49 2,21 (m, 2H), 2,08 (d, 1 H), 1,98 - 1,45 (m, 5H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Alternatívne sa môže namiesto jódu použiť JC1.
Syntéza 16-ditiofenyl-17-ketomarkfortínu A (vzorec 20)
Surový 17-ketomarkfortín A (5 g, 10,2 mmol) v 150 ml THF sa pridá pri -78 °C striekačkou k LDA roztoku, ktorý sa pripravil pridaním po kvapkách n-butyllítia (1,6 M, 24,8 ml, 0,04 mmol) k diizopropylamínu (5,7 ml, 0,041 mmol) v 100 ml THF pri 0 °C. Reakčná zmes sa nechá pomaly počas jednej hodiny ohriať na -50 °C. Vzniknutá kalná červenohnedá zmes potom reaguje s fenyldisulfidom (4,4 g, 0,02 mol). Reakcia sa ihneď ukončí nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného (100 ml), extrahuje sa metylénchloridom (300 ml). Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje (8 g). Chromatografia na silikagéli (120 g, eluent 60 % etylacetát/hexán ako eluent) dá titulnú zlúčeninu ako belavú tuhú látku. FAB-MS 708 (M+H). 'H NMR (300 MHz v CDC13) delta 7,74 (s, 1H), 7,71 (d, 2 H), 7,64 (d, 2H), 7,45 - 7,30 (m, 6H), 6,81 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,70 (q, 2H), 3,16 (t, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,75 (d, 1H), 2,53 (dt, 1H), 2,35 (dt, 1 H), 2,15 - 1,50 (m, 5H), 1,47 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Syntéza 16-tiofenyl-16-sulfoxyfenyl-17-ketomarkfortínu A (vzorec 21)
K 16-ditiofenyl-17-ketomarkfortínu A (10 g, 14 mmol) v 250 ml metylénchloridu sa pod dusíkovou atmosférou pridá pri -78 °C po kvapkách m-chlórperoxybenzoová kyselina (m-CPBA, 64 %, 4,2 g, 15,5 mmol) v 200 ml metylénchloridu počas 15 minút. Reakcia sa ihneď ukončí nasýteným roztokom tiosíranu sodného (200 ml), zriedi nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného (200 ml), extrahuje sa metylénchloridom (200 ml). Sušenie nad síranom horečnatým a nasledujúca koncentrácia pri zníženom tlaku dá surový 16-tiofenyl-16-sulfoxyfenyl-17-ketomarkfortín A (vzorec 21) ‘H NMR (300 MHz v CDC13) delta 8,0 - 7,29 (m, 11H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,14 (t, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,82 (dt, 1H), 2,80 - 2,65 (m, 2H), 2,16 (dt, 1H), 2,05 - 1,1 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
Syntéza 16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (vzorec 22)
Surový 16-tiofenyl-16-sulfoxyfeny 1-17-ketomarkfortín A (vzorec 21, 11 g) sa refluxuje 3 v toluéne (250 ml) 45 minút, ochladí sa na izbovú teplotu, zriedi nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného (300 ml), extrahuje sa etylacetátom (300 ml). Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje se. To dá surový 16-tiofenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec 22). FAB-MS 598 (M+H). HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C34H35N3O5S +H: 598,2376 namerané: 598,2387. 'H NMR (300 MHz, CDC13) delta 8,18 (s, 1H), 7,55 - 7,45 (m, 2H), 7,29 - 7,45 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,92 (dt, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,87 (q, 2H), 3,30 (dd, 1H), 3,21 (t, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,10 (d, 1H), 2,03 (dd, 1H), 1,78 (dd, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Syntéza 16-sulfoxyfenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (vzorec 23)
K surovému 15,16-dehydro-16-tiofenyl-17-ketomarkfortinu A (vzorec 22, 106 g) v 300 ml metylénchloridu sa po kvapkách pridá pri -78 °C m-CPBA (64 %, 2,8 g) v 125 ml metylénchloridu. Reakcia sa ukončí nasýteným roztokom tiosíranu sodného (300 ml) a nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného (300 ml), potom sa extrahuje do metylénchloridu (300 ml). Organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje sa. To dá 13 g surového 16-sulfoxyfenyl-15,16-dehydro- 17-ketomarkfortínu A (vzorec 23). 'H NMR (300 MHz, CDCI,) delta 7,75 - 7,3 (m, 5H), 6,81 (d, 1H), 6,75 - 6,6 (m, 2H), 6,31 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,78 - 3,58 (m, 2H), 3,22 (t, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,88 - 2,45 (m, 2H), 2,12 - 1,55 (m, 5H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s,3H).
Syntéza 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A, (vzorec 9a) z 16-sulfoxyfenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (vzorec 23)
K surovému 16-sulfoxyfenyl-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (vzorec 23, 13 g) v 300 ml vodného metanolu (10/1) sa pridá dietylamín (15 ml). Zmes sa refluxuje 0,5 hodiny a potom sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi vodou (450 ml), extrahuje sa do metylénchloridu (500 ml). Sušenie nad síranom horečnatým, nasledujúca koncentrácia a chromatografia na silikagéli (130 g, 30 acetón/metylénchlorid ako eluent) dajú 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec 9a, 3,6 g, 50 % výťažok z 16-sulfoxyfenyl-15,16-dehydro-17-keto-markfortínu A) ako bielu tuhú látku.
Príklad 6
Syntéza 14alfa-hydroxy-N( 1 )-morfolínkarbonylmarkfortínu A (vzorec 25)
Disperzia 70 mg 50 % hydridu draselného v oleji sa pridá k roztoku 30 mg 14alfa-hydroxymarkfortínu A v 3 ml suchého tetrahydrofuránu. Roztok sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu a potom sa pridá 0,030 ml morfolínkarbonylchloridu. Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu a potom sa delí medzi 5 % vodný roztok kyslého uhličitanu sodného (3 ml) a metylénchlorid (3 ml). Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (3 ml).
Kombinované extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a odparia vo vákuu. Preparatívna tenkovrstvá chromatografia zvyšku na silikagélovej doske eluovanej 5 % metanolom v metylénchloride dá 14alfa-hydroxy-N(l)-morfolínkarbonylmarkfortín A (15 mg). HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C33H42N4O7 +H: 607,3132 namerané: 607,3153.
Príklad 7
Syntéza 14alfa-acetoxy-markfortínu A (vzorec 26)
14alfa-hydroxymarkfortín A (50 mg) sa rozpustí v acetonitrile/metylénchloride 4 ml/2 ml). Tento roztok reaguje s anhydridom kyseliny octovej (0,050 ml), trietylamínom (0,050 ml) a 4-dimetylaminopyridínom (20 mg). Zmes sa refluxuje 1 hodinu a potom sa ochladí na izbovú teplotu. Zmes sa mieša pri izbovej teplote 16 hodín a potom sa delí medzi 5 % vodný roztok kyslého uhličitanu sodného (3 ml) a metylénchlorid (3 ml). Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (3 ml). Kombinované extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a odparia vo vákuu. Preparatívna tenkovrstvá chromatografia zvyšku na silikagélovej doske eluovanej 2,5 % metanolom v metylénchloride dá 14alfa-acetoxy-markfortín A (30 mg). 'H NMR (300 MHz v CDC13) delta 8,70 (s, NH), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, C4-H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, C5-H), 6,37 (d, J = = 7,7 Hz, C24-H), 5,44 (t, J = 2,5 Hz, C14-H), 4,92 (d, J = = 7,7 Hz, C25-H), 3,75 (d, J = 11,8 Hz, 1 C12-H), 3,12 (s, 3H, N-Me), 3,04 (t, J = 10,2 Hz, C20-H), 2,6 - 2,8 (m, 2H), 2,5 - 2,1 (m, 3H), 2,16 (s, 3H, O-acetyl), 2,0 - 1,5 (m, 4H), 1,44 (s, 6H, C27-H+C2g+H), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Príklad 8
Syntéza 14alfa-O-etoxykarbonylmarkfortínu A (vzorec 27)
14alfa-hydroxymarkfortín A (33 mg) sa rozpustí v acetonitrile/metylénchloride (2 ml/1 ml). Tento roztok reaguje s etoxykarbonylizokyanátom (0,030 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu a potom sa koncentruje. Preparatívna tenkovrstvá chromatografia zvyšku na silikagélovej doske eluovanej 5 % metanolom v metylénchloride dá 14alfa-0-etoxykarbonylmarkfortín A (25 mg).
Ή NMR (300 MHz v CDC13) delta 8,80 (br, 1H, NH), 7,50 (s, NH), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, C4-H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, C3-H), 6,37 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 5,42 (t, J = 2,5 Hz, C,4-H), 4,92 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), ,4,24 (q, 2H, J = 7,1 Hz, O-CH2), 3,72 (d, J= 11,8 Hz, 1 ClrH), 3,13 (s, 3H, N-Me), 3,08 (t, J = 10,2 Hz, C30-H), 2,6 - 2,8 (m, 2H), 2,5 - 2,1 (m, 5H), 1,44 (s, 6H ,C27-H+C28-H), 1,28 (t, 3H, J = = 7,1 Hz, OCH2-CH3), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Príklad 9
Syntéza 14alfa-hydroxy-N(l)-acetylmarkfortínu A (vzorec 28)
Disperzia 70 mg 50 % hydridu draselného v oleji sa pridá k roztoku 40 mg 14alfa-hydroxymarkfortínu A v 3 ml suchého tetrahydrofuránu. Roztok sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu a potom sa pridá 0,050 ml anhydridu kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu a potom sa delí medzi 5 % vodný roztok kyslého uhličitanu sodného (3 ml) a metylénchlorid (3 ml). Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (3 ml). Kombinované extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a odparia vo vákuu. Preparatívna tenkovrstvá chromatografia zvyšku na silikagélovej doske eluovanej 5 % metanolom v metylénchloride dá 14alfa-hydroxy-N(l)-acetylmarkfortín A (10 mg).
’H NMR (300 MHz v CDClj) delta 6,88 (q, J = 8,1 Hz, C4-H + Cs-H), 6,37 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 4,09 (br, C14-H), 4,86 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 3,23 (d, J = 11,3 Hz, 1 Cu-H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 3,0 - 1,5 (m, 12 H), 2,61 (s, 3H, N-acetyl), 1,44 + 1,46 (2s, 6H, C27-H+C28-H), 1,08 (s, 3H), 0,82 (s,3H).
Príklad 10
Syntéza 14alfa-O-(undecenoyl)markfortínu A (vzorec 29) 14alfa-hydroxymarkfortín A (50 mg) sa rozpustí v acetonitrile/metylénchloride(4 ml/2 ml). Tento roztok reaguje s undecenoylchloridom (0,040 ml), trietylamínom (0,040 ml) a 4-dimetylaminopyridínom (18 mg). Zmes sa refluxuje 16 hodinu a potom sa ochladí na izbovú teplotu, potom sa delí medzi 5 % vodný roztok kyslého uhličitanu sodného (3 ml) a metylénchlorid (3 ml). Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (3 ml). Kombinované extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a odparia vo vákuu. Preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou zvyšku na silikagélovej doske eluovanej 5 % metanolom v metylénchloride sa získa 14alfa-O-(undecenoyljmarkfortín A (7 mg).
‘H NMR (300 MHz v CDClj) delta 8,42 (s, NH), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, C4-H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, C5-H), 6,35 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 5,78 (m, 1H), 5,44 (br, C14-H), 4,89 -
- 5,0 (m, 3H), 3,74 (d, J = 11,8 Hz, 1 C12-H), 3,12 (s, 3H, N-Me), 3,05 (t, J = 10,2 Hz, C20-H), 2,6 - 2,8 (m, 2H), 2,9 -
- 1,2 (m, 28H), 1,44 (s, 6H, C27-H+C28-H), 1,11 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Príklad 11
Príprava 14alfa-hydroxy-14beta-vinylmarkfortinu A, (vzorec 30)
Roztok 14-ketomarkfortínu A (200 mg, 0,4 mmol) v 5 ml THF reaguje s roztokom vinylmagnézium bromidu (IM, 4,0 ml, 4 mmol) v THF pri -78 °C. Vzniknutá zmes sa mieša 2 hodiny pri -78 °C a nechá sa ohriať na izbovú teplotu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri izbovej teplote. Reakcia sa ukončí pridaním 10 % uhličitanu sodného (3 ml). Zmes sa zriedi metylénchloridom (30 ml), premyje sa nasýteným roztokom chloridu amonného, suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (6 : 4 hexán : acetón). Tým sa získa 14alfa-hydroxy-14beta-vinylmarkfortín A (120 mg, 60 %, Rf = 0,45) ako biela tuhá látka.
'H NMR (300 MHz v CDClj) delta 7,86 (s, NH), 6,78 + + 6,67 (d, J = 8,1 Hz, C4-H+C5-H), 6,32 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 6,58 (dd, J = 17,4, 10,9 Hz, 1H, vinyl), 5,43 (d, J = = 17,4 Hz, 1H, vinyl), 5,18 (d, J = 10,9 Hz, 1H vinyl), 4,89 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 3,7 (br, 1H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 2,95 (t, 1H, C20-H), 2,8 - 1,5 (m, 12H), 1,44 (s, 6H, C27-H+C28-H), 1,08 (s, 3H), 0,82 ( s, 3H), MS (FAB) M/Z (M+H): 520.
Príklad 12
Syntéza 14alfa-0-morfolínkarbonyl-N( 1 )-morfolínkarbonyl-markťortínu A (vzorec 31)
Disperzia 50 mg 50 % hydridu draselného v oleji sa pridá k roztoku 25 mg 14alfa-hydroxymarkfortínu A v 3 ml suchého tetrahydrofuránu. Roztok sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu a potom sa pridá 0,030 ml anhydridu kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri izbovej teplote 3 hodiny a potom sa delí medzi 5 % vodný roztok kyslého uhličitanu sodného (3 ml) a metylénchlorid (3 ml). Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (3 ml). Kombinované extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a odparia vo vákuu. Preparatívna tenkovrstvá chromatografia zvyšku na silikagélovej doske eluovanej 5 % metanolom v metylénchloride dá 14alfa-O-morfolínkarbonyl-N(l)-morfolinkarbonyl-markfortín A (17 mg).
'H NMR (300 MHz v CDClj) delta 6,84 (q, J = 8,1 Hz, C4-H+Cj-H), 6,41 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 3,8 - 3,2 (m, 17H), 2,98 (s, 3H, N-Me), 3,0-1,5 (m, 13H), 1,45 (s, 6H, C27-H+C28-H), 1,41 (s, 3H, C14-Me), 1,18 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
Príklad 13
Príprava N-oxidu 14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortínu A (vzorec 32)
Roztok 14-ketomarkfortínu A (30 mg) v 3 ml metylénchloride reaguje pri 0 °C s m-chlórperoxybenzoovou kyselinou (20 mg). Zmes sa mieša 0,5 hodiny a potom sa delí medzi 5 % vodný roztok kyslého uhličitanu sodného (10 ml) a metylénchlorid (20 ml). Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (10 ml). Kombinované extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a odparia vo vákuu pri 0 °C, reagujú s trietylamínom (0,030 ml). Koncentráciou sa získa titulná zlúčenina (20 mg) ako tuhá látka.
‘H NMR (300 MHz v CD3OD) delta 6,91 + 6,70 (d, J = 8,1 Hz, C4-H+C5-H), 6,36 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 4,91 (d, J = = 7,7 Hz, C25-H), 4,08 + 3,76 (AB q, J = 12,9 Hz, 2H, C12H), 3,5 - 3,1 (m, 4H), 3,12 (s, 3H, N-Me), 2,8 - 1,6 (m, 7H), 1,46 + 1,44 (2s, 6H, C27-H+C28-H), 1,50 (s, 3H, C14-Me), 1,20 (s, 3H), 0,93 (s,3H).
Príklad 14
Syntéza 14alfa-hydroxy-14beta-mety 1-N( 1 )-acetylmarkfortínu, A (vzorec 33)
Disperzia 50 mg 50 % hydridu draselného v oleji sa pridá k roztoku 25 mg 14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortínu A v 3 ml suchého tetrahydrofuránu. Roztok sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu a potom sa pridá 0,050 ml anhydridu kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu a potom sa delí medzi 5 % vodný roztok kyslého uhličitanu sodného (3 ml) a metylénchlorid (3 ml). Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (3 ml). Kombinované extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, sfiltrujú sa a odparia vo vákuu. Preparatívnou tenkovrstvou chromatografiou zvyšku na silikagélovej doske eluovanej 5 % metanolom v metylénchloride sa získa 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-N(l)-acetyImarkfortín A (20 mg).
'H NMR (300 MHz v CDClj) delta 6,88 (q, J = 8,1 Hz, C4-H+Cs-H), 6,37 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 4,86 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 3,68 (d, 1 C|2-H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 2,9 - 2,7 (m, 2H), 2,61 (s, 3H, N-acetyl), 2,5 - 1,5 (m, 10H), 1,47 + 1,46 (2s, 6H, C27-H+C28-H), 1,50 (s, 3H, Cl4-Me), 1,08 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Príprava 14alfa-hydroxy-15alfa-mety 1-17-ketomarkfortínu A, (vzorec 34)
Roztok 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortínu A (vzorec 9a, 300 mg) v 12 ml THF reaguje s roztokom metylmagnézium bromidu (3 M, 1,0 ml, 5 ekvivalentov) pri izbovej teplote. Vzniknutá zmes sa refluxuje 1,5 hodiny a potom sa ochladí na izbovú teplotu. Reakcia sa ukončí pridaním nasýteného roztoku chloridu amonného (3 ml). Zmes sa zriedi metylénchloridom (30 ml), premyje sa nasýteným roztokom chloridu amónneho, suší sa nad sí ranom horečnatým a koncentruje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli (1 : 20 metanol : metylénchlorid). Získa sa 14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortín A (90 mg, 30 %) ako biela tuhá látka.
‘H NMR (300 MHz v CDC13) delta 7,90 (s, NH), 6,80 + + 6,70 (d, J = 8,1 Hz„ C4-H+C5-H), 6,32 (d, J = 7,7 Hz, Cm-H), 4,89 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 4,36 (br, 1H, C14-H), 3,74 (br, 2H, C12-H), 3,20 (t, 1H, C20-H), 3,06 (s, 3H, NMe), 2,78 + 2,10 (d, J= 15,8 Hz„ Clo-H), 2,5 - 1,8 (m, 5H), 1,46 + 1,44 (2s, 6H, C27-H+C28-H), 1,13 (d, 3H, C15-Me), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Alternatívne sa môže titulná zlúčenina pripraviť s použitím reagentu dimetyl med’natan lítny. K jodidu med’nému (0,4 g, 2 mmol) v THF sa pridá pri 0 °C po kvapkách metyllítium (1,4 M, 9 ml, 0,013 mol). Vzniknutá bledožltá zmes sa mieša 15 minút, potom sa pridá pri 0 °C po kvapkách 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortín A (vzorec 9a, 0,5 g, 1 mmol) v 12 ml THF. Po 15 minútach miešania kalnej oranžovej zmesi sa reakcia ukončí pridaním nasýteného roztoku chloridu amonného (25 ml). Extrahuje sa do etylacetátu (30 ml). Organický extrakt sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje sa na surový materiál. Ten sa čistí chromatograficky (4 mm doska, 4 % metanol /metylénchlorid), čim sa získa produkt ako biela tuhá látka.
Príklad 15
Príprava 14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortinu A, (vzorec 35)
14alfa-hydroxy-15 alfa-mety 1-17-ketomarkfortín A (90 mg, 0,18 mmol) sa rozpustí v 10 ml THF a reaguje s bóran dimetylsulfidovým komplexom (12 M, 0,18 ml) pri 0 °C. Zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 °C, potom sa pridá 0,4 ml metanolu a mieša sa dalšiu 1 hodinu. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok podrobí chromatografíi na silikagéli (30 : 70 acetón : metylénchlorid). Získa sa 14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín A (20 mg) ako tuhá látka.
'H NMR (300 MHz, CDC13) delta 8,39 (s, NH), 6,79 + 6,70 (d, J = 8,1 Hz, C4-H+C5-H), 6,36 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 4,91 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 3,81 (br, 1H, C14-H), 3,67 (d, 1H, J = 11,7 Hz, C12-H), 3,03 (t, 1H, C20-H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 2,68 + 1,86 (d, 2H, J = 15,7 Hz„ CI0-H), 2,7 - 1,2 (m, 8H), 1,44 (2s, 6H, C27-H+C28-H), 1,02 (d, 3H, J = 6,8 Hz, Cl5-Me), 1,11 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C29H37N3O5 +H: 508,2811, namerané: 508,2840.
Príprava 14,17-diketo-15alfa-metylmarkfortínu A, (vzorec 36)
Roztok oxalylchloridu (0,040 ml) v 5 ml bezvodého metylénchloridu reaguje s dimetylsulfoxidom (0,045 ml) pri -78 °C. Zmes sa mieša 1 hodinu pri -78 °C. Pridá sa po kvapkách roztok 14alfa-hydroxy-15alfa-metyl-17-ketomarkfortínu A (27 mg) v 2 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri -78 “C a k reakčnej zmesi sa pridá trietylamín (0,3 ml) a zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu počas 20 minút. Zmes sa delí medzi 10 % uhličitan sodný (10 ml) a metylénchlorid (10 ml). Organická vrstva sa suší nad síranom horečnatým a koncentruje sa. Zvyšok sa podrobí chromatografíi na silikagéli (1 : 20 metanol : : metylénchlorid). Získa sa 14,17-diketomarkfortín A (22 mg, 80 %) ako biela tuhá látka. Štruktúra produktu sa dá potvrdiť nukleárne magnetickou rezonančnou spektroskopiou a hmotnostnou spektrometriou.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočítané pre C28H31N3O6 +H: 506,2291, namerané: 506,2280.
Príprava 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortínu A (vzorec 37)
Roztok 14,17-diketo-15alfa-metylmarkfortínu A (25 mg, 0,05 mmol) ) v 5 ml metylénchloridu reaguje s roztokom metylmagnézium bromidu (3 M, 0,2 ml, 0,6 mmol) v dietyletéri pri -78 °C. Vzniknutá zmes sa mieša 0,5 hodiny pri -78 °C. Reakcia sa ukončí pridaním 10 % uhličitanu sodného (niekoľko kvapiek). Zmes sa zriedi metylénchloridom (10 ml), suší sa nad síranom horečnatým a koncentruje sa. Zvyšok sa podrobí chromatografíi na silikagéli (1 : 25 metanol : metylénchlorid). Získa sa 14al fa-hydroxy-14beta-metyl -15al fa-metyl-17-ketomarkfortín A (16 mg, 62 %) ako biela tuhá látka.
'H NMR (300 MHz, CDC13) delta 8,13 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,16 (t, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,78 (d, 1H), 2,68 - 2,57 (m, 1H), 2,42 - 2,0 (m, 6H), 1,64 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,92 (s, 3H).
Príklad 16
Príprava 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-markfortínu A (vzorec 38)
14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyl-17-ketomarkfortín A (15 mg, 0,028 mmol) sa rozpustí v 10 ml THF a reaguje s bóran dimetylsulfidovým komplexom (10 M, 0,02 ml) pri 0 °C. Zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 °C, potom sa pridá 0,4 ml metanolu a mieša sa dalšiu 1 hodinu. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok podrobí chromatografíi na silikagéli (30 : 70 acetón : metylénchlorid). Získa sa 14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metyImarkfortín A (4 mg, 29 %) ako tuhá látka.
‘H NMR (300 MHz, CDC13) delta 7,82 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,98 (t, 1H), 2,69 (d, 1H), 2,60 - 2,22 (m, 7H), 2,06 (dd, 1H), 1,87 (d, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,44 (s, 6H), 1,43 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,94 (d, 3H), 0,86 (s, 3H).
Vhodné deriváty C-24, C-25, N-l a N-18a- substituovaných markfortínov A, B, C a D ako východiskové materiály sekvencií uvedených skôr sa pripravia ľahko spôsobmi danými v USA patente 4 923 867. Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je pyridín, kolidín, toluén (preferovaný), xylén, dioxán, tetrahydrofúrán a podobne, pri teplotách od 10 do 180 °C, výhodne od 80 do 140 °C.
Alternatívne sa C-24, C-25, N-l deriváty môžu pripraviť z markfortínov. Napríklad veľká séria analógov markfortínov sa môže pripraviť alkyláciou N-l a N-18a- substituovaných markfortínov. Tieto deriváty je možné ľahko pripraviť postupnou reakciou roztoku markťortínu A, N-18a- substituovaného markfortínu B alebo N-18a- substituovaného markfortínu C v aprotickom organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofúrán, etér, benzén a podobne, s prebytkom silnej bázy, ako je hydrid draselný (preferovaný), butyllítium, terc-butoxid draselný a podobne, s nasledujúcim alkylačným činidlom pri teplotách od 0 do 50 °C počas 0,25 až 48 hodín. Vhodné alkylačné činidlá zahrnujú alkylbromidy, alkyljodidy, alkylsulfónany, alkenyljodidy, alkinylbromidy, alkoxyalkylchloridy a podobne.
Ďalšia séria derivátov sa dá generovať modifikáciou C-24- C-25 dvojitej väzby markfortínov A, B a C. 24,25-dihydro analógy sa pripravia ľahko miešaním roztoku vhodného markfortínu v alkoholickom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, propanol a podobne, s katalyzátorom, ako je paládium, platina, tris(trifenylfosfán)-chlórródium a podobne, v prítomnosti plynného vodíka. Produkt, ktorým je analóg 24,25-dihydromarkfortínu, sa dá izolovať a čistiť pomocou techník známym odborníkom. Poznamenáva sa, že reakcie opísané skôr na modifikácie iných častí štruktúry markfortinu sa dajú uplatniť na analógy 24,25-dihydromarkfortínu, aby sa pripravili zodpovedajúce 24,25-dihydro analógy. Ďalšie analógy s modifikovaným G kruhom sa môžu pripraviť z 24,25-dibromidu, ktorý sa pripraví ľahko reakciou roztoku markfortinu v halogénovanom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chloroform, chlorid uhličitý a podobne, pri teplotách od -20 do 25 °C počas 0,25 až 8 hodín. Tento proces dá zodpovedajúce deriváty 24,25-dibróm-24,25-dihydromarkfortínu, ktoré je možné izolovať a čistiť pomocou techník známych odborníkom. Poznamenáva sa, že 24,25-dichlór analógy sa dajú pripraviť náhradou chlóru za bróm v procese opísanom skôr. 24,25-dibróm-24,25-dihydro analógy markfortinu opísané skôr sú užitočné medziprodukty na výrobu ďalších derivátov. Tak reakcia roztoku dibromidu v alkoholickom rozpúšťadle, ako je metanol, etanol, propanol a podobne, so silnou bázou, ako je 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-én (DBU) pri teplotách od 0 do 30 °C počas 0,25 až 24 hodín dá analógy 24-alkoxy-25-bróm-24,25-dihydromarkfortínu, ktoré sa dajú izolovať a čistiť pomocou techník známych odborníkom. Tieto 24-alkoxy-, 25-bróm deriváty sa dajú debrómovať reakciou roztoku zlúčeniny v aprotickom organickom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén, hexán a podobne, s redukčným činidlom hydridu cínu, ako je tributylstanniumhydrid, triťenylstanniumhydrid a podobne, s pridaním alebo bez pridania radikálového iniciátora, ako je azobis-izobutyronitril (AIBN) pri teplotách od 25 do 120 °C počas 0,5 až 48 hodín. Tento proces dá zodpovedajúce deriváty 24-alkoxymarkfortínu (R24 = nižšie alkoxy v celkovej štruktúre), ktoré sa dajú izolovať a čistiť pomocou techník známych odborníkom.
Test s Haemonchus contorsus a Trichostrongylus colubriformis
Tento pokus in vivo používa zvieratá infikované dvoma dôležitými cieľovými parazitmi hlodavcov, Haemonchus contorsus a Trichostrongylus colubrifarmis (dajú sa použiť červy citlivé či odolné proti antihelmintom). Najprv sa aktivita zisťovala len proti H. contorsus, ako je opísané v G. A. Conder aj., J. Parasitol., 76, 168 - 170 (1990), zatiaľ čo nasledujúce štúdie používajúce techniky ukázané v G. A. Conder aj., J. Parasitol., 77, 621 - 623 (1991) študujú aktivitu proti obom druhom. Aktivita 14alfa-hydroxymarkfortínu A, 14alfa-hydroxy-14beta-metylmarkfortinu A, 14beta-metylmarkfortínu A, N-oxidu 14alfa-hydroxymarkfortínu A a markfortinu D je ukázaná v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Percento odstránenia Haemonchus contorsus a Trichostrongylus colubrifarmis zo zvierat, očkovaných per os asi 1000 obnažených infekčných lariev každého parazita, ošetrených per os testovarnými zlúčeninami 10 deň po očkovaní a utratených 13 deň po očkovaní. Čistota vždy 100 %. Vysvetlivky: n počet zvierat prežitých do nekropsie H. = Haemonchus contorsus
T. = Trichostrongylus colubrifarmis
| Zlúčenine | Dávka | n | H | T. |
| markfortín A | 0,33 | 3(3) | 97-100 | 99-100 |
| markfortín D | K0 | 3(3) | 0 | 72 |
| príklad 1 | OJI | 3(3) | 99-100 | 99-100 |
| príklad 2 | 0,33 | 3(3) | 100 | 100 |
| príklad 3 | 1,0 | 3(3) | 54 | 41 |
| príklad 4 | 0,33 | 3(3) | 100 | 99 |
| príklad 5 | 0,33 | 3(3) | 88-99 | 99-100 |
| príklad 6 | 0,33 | X3) | 100 | 100 |
| príklad Ί | OJI | 3(3) | 100 | 100 |
| príklad 8 | 0,33 | 3(3) | 98-99 | 100 |
| príklad 9 | 0,11 | 3(3) | 100 | 99 |
| príklad 10 | OJI | 3(3) | 98-99 | 100 |
| príklad 11 | 0,33 | 3(3) | 92-98 | 94-96 |
| príklad 12 | 0,33 | 3(3) | 100 | 99 |
| príklad 13 | 0,33 | 3(3) | 98-100 | 97-99 |
| príklad 14 | 0,33 | 3(3) | 99-100 | 100 |
| príklad 15 | 0J1 | 3(3) | 98 | 99 |
| príklad 16 | 0,3 | 3(3) | 80 | 100 |
Schéma A
Schéma B
1,/THf/lWCO»
Vzorec 7 t LOA IPhS-SPh
Schéma F
Schéma C
hone I]
Tiene H
Schéma D
Schéma G
hane!«
Horec
Herec 35
Yzanc 3Í kUklgBr
non u “i
Hone K
Hone Π
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 14-Substituovaná markfortínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) m je O alebo 1, Z je O alebo S,Y je kyslíkový atóm (-O-) alebo väzba,R, je vodík, CrC7alkyl, C3-C8cykloalkyl, benzyl, C2-C7alkanoyl(-C(O)C2-C7alkyl) [prípadne substituovaný karboxy (-COOH), C|-C7alkanoyl, karboC|-C7alkoxy(-C(O)C;-C7. alkyl), -NR4R5, aminokarbonyl (-QOjNRfRs)], C10-C24alkanoyl (-C(O)Ci0-C24alkyl), cykloC3-C8alkanoyl [prípadne substituovaný karboxy, CrC7alkanoyl, karboCrC7alkoxy NR4R5, aminokarbonyl], alkanoyloxymetylén (-CH2OC(O)C2-C7alkyl), benzoyloxymetylén (-CH2OC(O)fcnyl) [prípadne substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, CrC4alkylov, halogén C1-C7alkylov, nitro, kyano a CrC7alkoxylov), alkenoyl (-C(O)C9-C23alkenyl), benzénsulfonyl (-SO2CH2fenyl) [prípadne substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, C]-C4alkylov, halogén CrC7alkylov, nitro, kyano a CrC7alkoxylov), C|-C4alkylaminokarbonyl (-C(O)N(C1-C4alkyl)2), C|-C4alkylaminotiokarbonyl(-C(S)N(C1-C4alkyl)2), Ci-C7alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl [prípadne substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, C|-C4alkylov, halogén C|-C7alkylov, nitro, kyano a CrC7alkoxylov), -C(O)NR'4R'5, -P(=X)(R2)(R3), SR6, SO2NR4R5, benzoyl substituovaný v polohách 3 alebo 4-CH2NR4R5 alebo bicykloC8-CI2alkanoylom,R4 a R5, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z vodíka, CrC7alkylov, fenylu [prípadne substituovaného 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, CrC4alkylov, halogén CrC7alkylov, nitro, kyano a CrC7alkoxylov), alebo vzaté spolu s N tvoria nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický amínový kruh,R'4 a R'j, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z C|-C7alkylov, C3-C8cykloalkylov. fenylu [prípadne substituovaného 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, CrC4alkylov, halogén Q-C^alkylov, nitro, kyano a CrC7alkoxylov), alebo vzaté spolu s N tvoria nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický amínový kruh, prípadne obsahujú 1 či 2 dalšie heteroatómy vybrané z N, O alebo S,X je O alebo S,R2 a R3, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z CrC7alkylov, fenylu [prípadne substituovaného 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, CrC4alkylov, halogén CrC7alkylov, nitro, kyano a C|-C7alkoxylov), Ct-C7alkoxylov, tio(Cr -C7)alkoxylov, fenoxylov, tiofenoxylov, -NR7R8, kde R7 a Rs, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z vodíka, CrC7alkylov alebo vzaté spolu s N tvoria nasýtený heterocyklický kruh, alebo vzaté spolu s P tvoria až 7 členný heterocyklický kruh,R6 je CrC7alkyl, halogénC|-C7alkyl, karboCrC7alkoxy, -NR9R10, kde R9 a Rlo, rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z CrC7alkyl alebo fenyl [pripadne substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, Ci-C4alkylov, halogén C>-C7alkylov, nitro, kyano a CrC7alkoxylov),R24 je vodík, halogén alebo CrC7alkoxy,P-25 je vodík alebo halogén,Risaje vodík, CrC7alkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C2-C8alkenyl, C2-C8alkinyl alebo benzyl,R 14a je hydroxyl, vodík, CrC7alkyl, C2-C8alkoxyalkyl, C3-Cgcykloalkyl alebo benzyl [prípadne substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, nižších alkylov, halogén CrC7alkylov, nitro, kyano a C1-C7alkoxylov),R14b je vodík, hydroxyl, C]-C7alkoxy, C3-C8cykloalkyl alebo benzoxyl [prípadne substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogénov, nižších alkylov, halogénCrC7alkylov, nitro, kyano a CrC7alkoxylov),R15a a R15b sú obidva vodík s výhradou, že keď jeden z R,4a a Ri4b je hydroxyl a druhý je vodík, R15a a Risb môžu byť vodík alebo metyl, prerušovaná čiara medzi uhlíkovými atómami 24 a 25 predstavuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu a s celkovou výhradou, že R14a a R14b nie sú obidva vodík alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej -N-oxid.
- 2. 14-Substituovaná markfortínová zlúčenina všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že m je 0.
- 3. 14-Substituovaná markfortínová zlúčenina všeobecného vzorca (I), podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že R24 a R25 sú vodíky, R18a je vodík, C!-C7alkyl, CrC8alkoxymetyl, C2-C8alkenyl alebo benzyl a prerušovaná čiara medzi uhlíkovými atómami 24 a 25 predstavuje dvojitú väzbu.
- 4. 14-Substituovaná markfortínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že Z atóm kyslíka.
- 5. 14-Substituovaná markfortínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4, vyznačujúca sa t ý m , že R24 a R25 sú vodíky, R1Sa je vodík, Cr -C7alkyl, CrC8alkoxymetyl, C2-C8alkenyl alebo benzyl, Y je -O- a prerušovaná čiara medzi uhlíkovými atómami 24 a 25 predstavuje dvojitú väzbu.
- 6. 14-Substituovaná markfortínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Zje atóm síry.
- 7. 14-Substituovaná markfortínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 5, vyznačujúca sa t ý m , že R24 a R25 sú vodíky, Rl8a je vodík, Cr -C7alkyl, CrC8alkoxymetyl, C2-Cgalkenyl alebo benzyl, Y je -O- a prerušovaná čiarka medzi uhlíkovými atómami 24 a 25 predstavuje dvojitú väzbu.
- 8. 14-Substituovaná markfortínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vybraná zo skupiny, ktorú tvoria:14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15alfa-metylmarkfortín A,14alfa-hydroxy-15alfa-mety lmarkfortín A, 17-ketomarkfortín A.
- 9. 14-Substituovaná markfortínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vybraná zo skupiny, ktorú tvoria:14beta-mety lmarkfortín A,14beta-etylmarkfortín A,14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín A,14alfa-hydroxy-14beta-mety lmarkfortín A,14alfa-hydroxy-14beta-mety 1-15alfa-mety lmarkfortín A,14alfa-hydroxy-14beta-etylmarkfortín A,14alfa-hydroxymarkfortín A,SK 283594 Β614alfa-hydroxy-15alfa-mety lmarkfortín A,
- 10. 14-Substituovaná markfortínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je 14alfa-hydroxy-markfortín A.
- 11. 14-Substituovaná markfortínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorou je 14alfa-hydroxy-15alfa-metylmarkfortín A.
- 12. Spôsob ošetrenia rastlín od hmyzích škodcov a nematód, vyznačujúci sa tým, že sa rastliny alebo pôda, v ktorej rastú ošetria účinným množstvom zlúčeniny podľa nároku 1.
- 13. Kompozícia užitočná na liečenie a prevenciu infekcie spôsobenou červami a článkonožcami, vyznačujúca sa tým, že obsahuje inertný nosič a zlúčeninu podľa nároku 1.
- 14. Kompozícia užitočná na ošetrenie rastlín a ich prevenciu proti hmyzím škodcom anematódam, vyznačujúca sa tým, že obsahuje inertný nosič a zlúčeninu podľa nároku 1.
- 15. 14-Substituovaná markfortínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, pozostávajúca z:14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17ketomarkfortin A, 14alfa-hydroxy-17ketomarkfortín A, 14,17-diketomarkfortín A,14alfa-hydroxy-14beta-metyl-17ketomarkfortín A, 14-ketomarkfortín A,
- 16-tiofenyl-15,16-dehydro-17ketomarkfortín A,14alfa-hydroxy-14beta-metyl-15 alfa-metyl-17ketomarkfortín A,14alfa-hydroxy-15alfa-mety 1-17ketomarkfortín A,16-tiofenyl-17ketomarkfortín A.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7807693A | 1993-06-16 | 1993-06-16 | |
| PCT/US1994/006037 WO1994029319A1 (en) | 1993-06-16 | 1994-06-07 | 14-substituted marcfortines and derivatives useful as antiparasitic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK152595A3 SK152595A3 (en) | 1997-06-04 |
| SK283594B6 true SK283594B6 (sk) | 2003-10-07 |
Family
ID=22141768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1525-95A SK283594B6 (sk) | 1993-06-16 | 1994-06-07 | 14-Substituovaná markfortínová zlúčenina a jej deriváty použiteľné ako antiparazitické prostriedky, kompozícia ich obsahujúca a spôsob ošetrenia rastlín |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5750533A (sk) |
| EP (1) | EP0703916B1 (sk) |
| JP (2) | JP3747059B2 (sk) |
| KR (1) | KR100332192B1 (sk) |
| CN (1) | CN1058266C (sk) |
| AT (1) | ATE222255T1 (sk) |
| AU (1) | AU686188B2 (sk) |
| CA (1) | CA2161960A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ289684B6 (sk) |
| DE (1) | DE69431187T2 (sk) |
| DK (1) | DK0703916T3 (sk) |
| ES (1) | ES2181722T3 (sk) |
| FI (1) | FI956045A0 (sk) |
| HU (1) | HU223768B1 (sk) |
| IL (1) | IL109958A0 (sk) |
| MY (1) | MY111601A (sk) |
| NO (1) | NO313803B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ268476A (sk) |
| PL (1) | PL180406B1 (sk) |
| PT (1) | PT703916E (sk) |
| RU (1) | RU2131877C1 (sk) |
| SK (1) | SK283594B6 (sk) |
| TW (1) | TW410227B (sk) |
| WO (1) | WO1994029319A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA943959B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY113806A (en) * | 1995-07-21 | 2002-05-31 | Upjohn Co | Antiparasitic marcfortines and paraherquamides |
| ZA976761B (en) * | 1996-09-09 | 1999-01-29 | Upjohn Co | 25 Methylene and 24,25-epoxy marcfortines and paraherquamides |
| AU4911097A (en) * | 1996-11-15 | 1998-06-03 | Pharmacia & Upjohn Company | 1- and 2-substituted marcfortines and paraherquamides as antiparasitic agents |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075307A (en) * | 1987-07-28 | 1991-12-24 | Merck & Co., Inc. | Paraherquamide and dihydroparaherquamide as antihelminthic agents |
| US4873247A (en) * | 1987-11-27 | 1989-10-10 | Goegelman Robert T | Derivatives of paraherquamide isolated from a fermentation broth active as antiparasitic agents |
| US4978656A (en) * | 1988-08-12 | 1990-12-18 | Merck & Co., Inc. | Synthetic derivatives of paraherquamide |
| US4923867A (en) * | 1988-08-24 | 1990-05-08 | Merck & Co., Inc. | Synthetic marcfortine derivatives useful as antiparasitic agents |
| DE3831839A1 (de) * | 1988-09-20 | 1990-03-29 | Standard Elektrik Lorenz Ag | Optischer sende- und/oder empfangsbaustein |
| NZ233043A (en) * | 1989-03-30 | 1992-09-25 | Merck & Co Inc | Anthelmintic heterocyclic compounds prepared by action of cunninghamella blakesleeana on (dihydro)paraherquamide |
| IE904606A1 (en) * | 1989-12-21 | 1991-07-03 | Beecham Group Plc | Novel products |
| GB2247026B (en) * | 1990-06-26 | 1994-09-28 | Amoco Corp | Purification of a dialkylated transalkylation product |
| GB9014194D0 (en) * | 1990-06-26 | 1990-08-15 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| WO1992022555A1 (en) * | 1991-06-17 | 1992-12-23 | Beecham Group Plc | Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents |
| EP0613479A1 (en) * | 1991-11-22 | 1994-09-07 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Marcfortine/paraherquamide derivatives useful as antiparasitic agents |
-
1994
- 1994-06-04 TW TW083105101A patent/TW410227B/zh active
- 1994-06-06 MY MYPI94001431A patent/MY111601A/en unknown
- 1994-06-06 ZA ZA943959A patent/ZA943959B/xx unknown
- 1994-06-07 CN CN94192450A patent/CN1058266C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 AT AT94920689T patent/ATE222255T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 HU HU9503594A patent/HU223768B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 JP JP50188095A patent/JP3747059B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 AU AU71389/94A patent/AU686188B2/en not_active Ceased
- 1994-06-07 SK SK1525-95A patent/SK283594B6/sk unknown
- 1994-06-07 RU RU95122770A patent/RU2131877C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 NZ NZ268476A patent/NZ268476A/xx unknown
- 1994-06-07 PL PL94312258A patent/PL180406B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 EP EP94920689A patent/EP0703916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-07 DK DK94920689T patent/DK0703916T3/da active
- 1994-06-07 KR KR1019950705698A patent/KR100332192B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 WO PCT/US1994/006037 patent/WO1994029319A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-07 CZ CZ19953164A patent/CZ289684B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 DE DE69431187T patent/DE69431187T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 US US08/557,033 patent/US5750533A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 CA CA002161960A patent/CA2161960A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-07 PT PT94920689T patent/PT703916E/pt unknown
- 1994-06-07 ES ES94920689T patent/ES2181722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-09 IL IL10995894A patent/IL109958A0/xx unknown
-
1995
- 1995-12-15 FI FI956045A patent/FI956045A0/fi unknown
- 1995-12-15 NO NO19955093A patent/NO313803B1/no unknown
-
2005
- 2005-02-22 JP JP2005045797A patent/JP2005162766A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU699644B2 (en) | Antiparasitic marcfortines and paraherquamides | |
| US5776936A (en) | Marcfortine/paraherquamide derivatives useful as antiparasitic agents | |
| US4923867A (en) | Synthetic marcfortine derivatives useful as antiparasitic agents | |
| JP2005162766A (ja) | 抗寄生体剤として有用な１４−置換マルクホルチンおよび誘導体 | |
| NZ227005A (en) | Polycyclic compounds, derivatives of paraherquamide, from fermentation of penicillium charlesii mf 5123; pesticidal compositions | |
| RU2120943C1 (ru) | Производные дорамектина, способы их получения, способы лечения | |
| AU681998B2 (en) | Marcfortine/paraherquamide derivatives useful as antiparasitic agents | |
| RU2107687C1 (ru) | Производные маркфортин/парагерквамида, способ подавления вредителей растений, насекомых или нематод штамм гриба | |
| SK27499A3 (en) | 25-methylene and 24,25-epoxy marcfortines and paraherquamides |