PL180406B1 - Nowe 14-podstawione markfortyny A i kompozycje zawierajace te zwiazki PL PL PL PL - Google Patents
Nowe 14-podstawione markfortyny A i kompozycje zawierajace te zwiazki PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL180406B1 PL180406B1 PL94312258A PL31225894A PL180406B1 PL 180406 B1 PL180406 B1 PL 180406B1 PL 94312258 A PL94312258 A PL 94312258A PL 31225894 A PL31225894 A PL 31225894A PL 180406 B1 PL180406 B1 PL 180406B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydroxy
- methyl
- hydrogen
- ketomarkfortuin
- dehydro
- Prior art date
Links
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 title claims description 7
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 title claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 25
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 acetoxy, undecanoyl vinyl Chemical group 0.000 claims description 116
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 71
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 241000228168 Penicillium sp. Species 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 claims description 3
- 240000000064 Penicillium roqueforti Species 0.000 claims description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 21
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 9
- 229930188716 paraherquamide Natural products 0.000 claims 8
- UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N paraherquamide Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]11C(C)(C)[C@@H]2C[C@]3(N(C4)CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)[C@]42C1 UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N 0.000 claims 7
- UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N paraherquamide A Natural products O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C11C(C)(C)C2CC3(N(C4)CCC3(C)O)C(=O)N(C)C42C1 UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 4
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 241000985548 Penicillium charlesii Species 0.000 claims 2
- 235000002233 Penicillium roqueforti Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 abstract description 4
- MEDWEEBWLKOHES-DWJNZRAMSA-N (1'S,3R,8'S,10'S)-7,7,11',11'-tetramethylspiro[1H-pyrano[2,3-g]indole-3,12'-3,14-diazatetracyclo[6.5.2.01,10.03,8]pentadecane]-2,15'-dione Chemical compound O1C(C)(C)C=CC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]21C[C@@]1(NC3=O)CN4CCCC[C@@]43C[C@H]1C2(C)C MEDWEEBWLKOHES-DWJNZRAMSA-N 0.000 abstract 1
- SGIZPBSMKAKPSO-QKHVDVHYSA-N (1'S,8R,8'S,10'S)-4,4,11',11'-tetramethylspiro[10H-[1,4]dioxepino[2,3-g]indole-8,12'-3,14-diazatetracyclo[6.5.2.01,10.03,8]pentadecane]-9,15'-dione Chemical compound CC1(C)[C@@H]2C[C@]34CCCCN3C[C@@]2(C[C@@]11C(=O)Nc2c1ccc1OC(C)(C)C=COc21)NC4=O SGIZPBSMKAKPSO-QKHVDVHYSA-N 0.000 abstract 1
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 abstract 1
- ZFWGPUOOGQMUIU-UHFFFAOYSA-N Marcfortine A Natural products CN1C(=O)C23CCCCN2CC14C(CC(C)(C)C45C(=O)Nc6c7OC=CC(C)(C)Oc7ccc56)C3 ZFWGPUOOGQMUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SGIZPBSMKAKPSO-UHFFFAOYSA-N Marcfortine B Natural products CC1(C)Oc2ccc3c(NC(=O)C34CC56CN7CCCCC7(CC5C4(C)C)C(=O)N6)c2OC=C1 SGIZPBSMKAKPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MEDWEEBWLKOHES-UHFFFAOYSA-N Marcfortine C Natural products O1C(C)(C)C=CC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C21CC1(NC3=O)CN4CCCCC43CC1C2(C)C MEDWEEBWLKOHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KYKUTNUWXQVSSU-WIWHYGFKSA-N chembl2367909 Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@@]1(C(C)(C)[C@H]1C2)C[C@]31CN1CCCC[C@]12C(=O)N3C KYKUTNUWXQVSSU-WIWHYGFKSA-N 0.000 abstract 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 45
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 38
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 23
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 23
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 6
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 5
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 5
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- 241000699696 Meriones Species 0.000 description 3
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241000243796 Trichostrongylus colubriformis Species 0.000 description 3
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- WPBXOELOQKLBDF-UHFFFAOYSA-N cyanogen iodide Chemical compound IC#N WPBXOELOQKLBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 2
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 2
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 2
- 241000257226 Muscidae Species 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000371966 Penicillus <bivalve> Species 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 2
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012533 medium component Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 2
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl nitrate Chemical compound OCC(O)CO[N+]([O-])=O HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoguanidine Chemical compound NC(N)=NN=O WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILNGCUVXLQVDTC-UHFFFAOYSA-N 4-chloromorpholine Chemical compound ClN1CCOCC1 ILNGCUVXLQVDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241000396431 Anthrenus scrophulariae Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000131286 Attagenus Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241001660203 Gasterophilus Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000241602 Gossypianthus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257176 Hypoderma <fly> Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 241000238814 Orthoptera Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- SPWSUFUPTSJWNG-JJUKSXGLSA-N Roquefortine C Chemical compound N1([C@H](C(N2)=O)C[C@@]3([C@H]1NC=1C3=CC=CC=1)C(C)(C=C)C)C(=O)\C2=C/C1=CNC=N1 SPWSUFUPTSJWNG-JJUKSXGLSA-N 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 1
- 241000122932 Strongylus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000975704 Syphacia Species 0.000 description 1
- 241000333689 Tineola Species 0.000 description 1
- 241000254086 Tribolium <beetle> Species 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N [Li].C[Cu]C Chemical compound [Li].C[Cu]C LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J aluminum;lithium;tetrahydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- CQFXNLZDAXORGD-UHFFFAOYSA-M chloro-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)rhodium Chemical compound [Rh]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CQFXNLZDAXORGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L disodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].[Na+].C[As]([O-])([O-])=O SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 1
- VMVZGGPZNHFGKS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(oxomethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=O VMVZGGPZNHFGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 244000000050 gastrointestinal parasite Species 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001069 nematicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005645 nematicide Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- OTKCDFNVBPBSNB-UHFFFAOYSA-N nitric acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound O[N+]([O-])=O.OCC(O)CO OTKCDFNVBPBSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- PGGIUFXBCVMCAO-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen selenate Chemical compound O[Se](=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 PGGIUFXBCVMCAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229930194735 roquefortine Natural products 0.000 description 1
- SPWSUFUPTSJWNG-UHFFFAOYSA-N roquefortine C Natural products C=1C=CC=C2C=1NC1C2(C(C)(C=C)C)CC(C(N2)=O)N1C(=O)C2=CC1=CN=CN1 SPWSUFUPTSJWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000090 ruminant stomach Anatomy 0.000 description 1
- HBEFYGYBMKPNSZ-UHFFFAOYSA-N s-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=O)SC1=CC=CC=C1 HBEFYGYBMKPNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005922 selenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000014639 sexual reproduction Effects 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N triphenylstannane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SnH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
1. Nowe 14-podstawione markfortyny A o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, lub jego 12a-N-tlenek, w którym to wzorze: m równa sie 0 lub 1; Z oznacza O; Y oznacza atom (-O-); R1 oznacza wodór, grupe C 2 -C7 alkanoilowa (-C(O)C2-C7alkil), -NR4R5, grupe aminokarbonylowa (C(O)NR4Rs), gdzie R4 i R5, wziete razem z N tworza nasycony pierscien morfolinowy; R2 4 oznacza wodór; R 2 5 oznacza wodór; R1 8 a oznacza grupe C1-C4 alkilowa, R1 4 a oznacza hydroksyl, wodór, grupe acetoksy, undekanoilowa, winylowa lub morfolinokarbonylowa; R 1 4 b oznacza wodór, hydroksyl, grupe metylowa lub grupe etylowa; R1 5 a i R1 5 b sa oba wodorami, z tym zastrzezeniem, ze jesli jeden z podstawników R1 4 a lub R1 4 b oznacza grupe hydroksylowa a inny jest wodorem lub grupa metylowa, R1 5 a i R1 5 b moga byc wodorem lub grupa metylowa; linia przerywana pomiedzy weglami 24 i 25 oznacza wiazanie podwójne; ogólnym zastrzezeniem jest, ze R1 4a i R1 4 b nie sa jednoczesnie wodorami. PL PL PL PL
Description
Zawartość atomów węgla w różnych, posiadających fragment węglowodorowy, ugrupowaniach określa wskaźnik mówiący o minimalnej i maksymalnej liczbie atomów węgla u ugrupowaniu; i tak, wskaźnik Cj-Cj informuje, że liczba atomów węgla wynosi od liczby całkowitej „i” do liczby całkowitej ,j”, włącznie. Tak więc oznaczenie alkil oznacza grupę alkilową o 1 do 3 atomów węgla włącznie J obejmuje grupy metylową etylową propylową i izopropylową
Zgodnie z powyższym termin „C,-C7: alkil” oznacza takie grupy alkilowe, które posiadają od 1 do 7 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Przykładami takich krótkich (niskich) grup alkilowych są grupa metylową etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, pentylowa, heksylową heptylowa i tym podobne.
Termin grupa C2-C7 alkanoilowa oznacza takie grupy alkanoilowe, które zawierają od 2 do 7 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym. Przykładami takich grup C2-C7 alkanoilowych są: grupa acetylową propionylową izopropionylową butyrylową pentanoilowa, heksanoilową i tym podobne.
Przykładami grup aminokarbonylowych (-C(Z=O)NR4R5) są grupy dimetyloaminokarbonylowa, propylometyloaminokarbonylowa, dibutyloaminokarbonylowa, izopropyloaminokarbonylowa, heksyloaminokarbonylowa, i tym podobne.
Termin farmeceutycznie dopuszczalne sole .oznacza nadające się do podawania sole związków według wynalazku takie jak mezylat, chlorowodorek, bromo wodorek, j odo wodorek, siarczan, fosforan, octan, propionian, mleczan, maleinian, jabłczan, bursztynian, winian, i podobne. Sole te mogą występować w formie hydratowanej (uwodnionej).
Preferowanymi związkami niniejszego wynalazku są związki o wzorze IA, w których R14a oznacza grupę hydroksylową i wodór, R14b oznacza wodór, grupę metylową i etylową R24 i R25 oznacza atomy wodoru, R18a oznacza grupę CrC4 alkilową i przerywana linia pomiędzy węglami 24 i 25 oznacza wiązanie podwójne.
Przykładami korzystnych związków według wynalazku są związki następujące:
14a-hydroksymarkfortyna A;
14a-hydroksy-14 β-mety lomarkfortyna A;
14p-hydroksymarkfortyna A;
N-tlenek 14a-hydroksymarkfortyna A;
14a-hydroksy-14|3-etylomarkfortyna A;
14a-hydroksy-N( 1 )-morfolinokarbonylomarkfortyna A;
14a-acetoksymarkfortyna A;
14a-O-etoksykarbonyloaminokarbonylomarkfortyna A;
14a-hydroksy-N( 1 )-acetylomarkfortyna A;
14a-O-(10-undecenoilo)markfortyna A;
14a-hydroksy-14p-winylomarkfortyna A;
14a-O-morfolinokarbonylo-N (1 )-morfolinokarbony lomarkfortyna A;
N-tlenek 14a-hydroksy-14 β-mety lomarkfortyna A;
14a-hydroksy-14 β-mety lo-N(l )-acety lomarkfortyna A;
14a-hydroksy-15a-mety lomarkfortyna A;
14a-hydroksy-14 β-mety lo-15a-mety lomarkfortyna A;
bardziej preferowanymi związkami są:
14a-hydroksy-l 4 β-ety lomarkfortyna A;
14α-hydroksy-14β-metylomarkfortyna A;
14a-hydroksy-14β-mety lo-15a-mety lomarkfortyna A;
a najbardziej preferowane są:
14a-hydroksymarkfortyna A, i
14a-hydroksy-15a-mety lomarkfortyna A.
180 406
Stosując procedury opisane w patencie EP0354 615A1 (opublikowanym 14 lutego 90), i PCT/US92/09483 (WO 93/101120, opublikowanym 27 maja 93), oba doniesienia dołączono tutaj jako odnośniki, wychodząc z 14a-hydroksymarkfortyn, 14a-hydroksy-14pmetylomarkfortyn, 14β-metylomarkfortyn, 14β-etylomarkfortyn, lub z 14α-hydroksy-14β-etylomarkfortyn, 14α-hydroksy-14β-metylo-l 5a-metylomarkfortyn, i 14a-hy droksy-15a-metylomarkfortyn można otrzymać następujące związki.
-acetoksymetylo-14a-hydroksymarkfortyna A;
-dietoksy fosfory lo-14a-hydroksymarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14oc-hydroksymarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14a-hydroksymarkfortyna A;
2-bicyklo[2.2. l]heptanoilo-14a-hydroksymarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-14<x-hydroksymarkfortyna A;
-sukcynoilo-14a-hydroksymarkfortyna A;
-(4-morfolinosulfenylo-14a-hydroksymarkfortyna A;
l-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo)- 14a-hydroksymarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihy dro-14a-hy droksy markfortyna A;
l-(p-toluenosulfonylo)- 14a-hydroksymarkfortyna A;
l-acetylo-14a-hydroksymarkfortyna A;
1-mety lo-14a-hy droksy markfortyna A;
-benzylo-14a-hydroksymarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14a-hydroksymarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-14<x-hydroksymarkfortyna A;
-(4-karbetoksy-1,3-tiazolidyn-3-ylo)karbonylo-14a-hydroksymarkfortyna A;
l-palmitoilo-14a-hydroksymarkfortyna A;
l-(4-morfolinokarbonylo) 14a-hydroksymarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14a-hydroksy-14β-mety lomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-14a-hy droksy-14β-metylomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14a-hy droksy-14 β-mety lomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14a-hy droksy-14 β-mety lomarkfortyna A;
2-bicyklo [2.2.1 ]heptanoilo-14a-hy droksy-14 β-mety lomarkfortyna A;
l-(l-piperydynylo)tiokarbonylo-14α-hydroksy-14β-metylomarkfortyna A;
-sukcynoilo-14a-hydroksy-14 β-mety lomarkfortyna A;
-(4-morfolinosulfenylo)-14a-hy droksy-14 β-mety lomarkfortyna A; l-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo)- 14a-hy droksy-14β-mety lomarkfortyna A; 24-propoksy-24,25-dihydro-14a-hydroksy-14β-metylomarkfortyna A;
l-(p-toluenosulfonylo-14α-hydroksy-14β-metylomarkfortyna A;
-acety lo-14a-hy droksy-14β-metylomarkfortyna A;
-mety lo-14a-hy droksy-14 β-mety lomarkfortyna A;
-benzylo-14a-hy droksy-14 β-mety lomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14a-hy droksy-14 β-mety lomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-14a-hy droksy-14β-mety lomarkfortyna A;
-palmitoilo-14a-hy droksy-14β-mety lomarkfortyna A;
l-(4-morfolinokarbonylo)- 14a-hy droksy- 14β-mety lomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14a-hy droksy-14β-etylomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-14a-hydroksy-14 β-ety lomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14a-hy droksy-14 β-ety lomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14a-hy droksy-14β-etylomarkfortyna A;
2-bicyklo[2.2.1 ]heptanoilo-14a-hy droksy-14β-etylomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-14a-hy droksy-14 β-ety lomarkfortyna A;
-sukcynoilo-14a-hydroksy-14β-etylomarkfortyna A;
1-(4-morfolinosulfenylo)- 14a-hy droksy-14 β-ety lomarkfortyna A;
l-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) -14a-hydroksy-14β-etylomarkfortyna A;
180 406
24-propoksy-24,25-dihydro-14a-hydroksy-14 β-ety lomarkfortyna A;
-(p-toluenosulfonylo) -14a-hydroksy-14 β-ety lomarkfortyna A;
-acetylo-14a-hy droksy-14 β-ety lomarkfortyna A;
-metylo-14<x-hydroksy-14^-etylomarkfortyna A;
-benzylo-14a-hy droksy-14 β-ety lomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14a-hy droksy-14 β-ety lomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-14a-hy droksy,-14 β-ety lomarkfortyna A;
-palmitoilo-14a-hy droksy-14 β-ety lomarkfortyna A;
l-(4-morfolinokarbonylo) -14a-hy droksy-14β-etylomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14β-metylomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-14 β-mety lomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14 β-mety lomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14β-metylomarkfortyna A;
2-bicyklo[2.2.1]heptanoilo-14β-metylomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-14 β-mety lomarkfortyna A;
l-sukcynoilo-14β-metylomarkfortyna A;
l-(4-morfolinosulfenylo) -14β-metylomarkfortyna A;
l-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) -14β-metylomarkfortyna A;
24-propoksy-24,24-dihy dro-14 β-mety lomarkfortyna A;
1-(p-toluenosulfonylo)- -14β-metylomarkfortyna A;
-acetylo-14 β-mety lomarkfortyna A;
-metylo-14 β-mety lomarkfortyna A;
1-benzylo-14 β-mety lomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14β-mety lomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-14 β-mety lomarkfortyna A;
1-palmitoilo-14 β-mety lomarkfortyna A;
l-(4-morfolinokarbonylo) -14β-metylomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14β-etylomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-14β-ety lomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14 β-ety lomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14 β-ety lomarkfortyna A;
2-bicyklo[2.2. l]heptanoilo-14β-etylomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbony ίο-14 β-ety lomarkfortyna A;
l-sukcynoilo-14β-etylomarkfortyna A;
l-(4-morfolinosulfenylo)- 14 β-ety lomarkfortyna A;
-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo)-14β-etylomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14β-etylomarkfortyna A;
1-(p-toluenosulfonylo)- 14 β-ety lomarkfortyna A;
-acetylo-14 β-ety lomarkfortyna A;
-metylo- 14β-etylomarkfortyna A;
l-benzylo-14β-etylomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14 β-ety lomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-14β-etylomarkfortyna A;
1-palmitoilo-Μβ-ety lomarkfortyna A;
l-(4-morfolinokarbonylo)- 14β-etylomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14a-O-metylomarkfortyna A;
14a-O-mety lomarkfortyna A;
14α-O-metylo-14β-metylomarkfortyna A;
14α-O-metylo-14β-etylomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-14a-O-metylomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14a-O-metylomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14a-O-metylomarkfortyna A;
180 406
2-bicyklo[2.2.1 ]heptanoilo-14a-O-metylomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-14a-O-mety lomarkfortyna A;
l-sukcynoilo-14a-O-metylomarkfortyna A;
l-(4-morfolinosulfenylo)- 14a-O-metylomarkfortyna A;
1-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo)- 14a-O-metylomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14a-O-metylomarkfortyna A;
1-(p-toluenosulfonylo)- 14a-O-mety lomarkfortyna A;
l-acetylo-14a-O-metylomarkfortyna A;
l-metylo-14a-O-metylomarkfortyna A;
1-benzy lo-14a-O-mety lomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14a-O-metylomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-14a-O-metylomarkfortyna A;
-palmitoilo-14a-O-metylomarkfbrtyna A;
l-(4-morfolinokarbonylo)- 14a-O-metylomarkfortyna A;
-acetoksymetylo- 14a-O-metylo-14-β-mety lomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-14a-O-metylo-14-P-mety lomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14a-O-metylo-14-P~mety lomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14a-O-metylo-14-p-metylomarkfortyna A;
2-bicyklo[2.2.1 ]heptanoilo-14a-O-metylo-14-p-metylomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-14a-O-metylo-14^-mety lomarkfortyna A;
-sukcynoilo-14a-O-metylo-14-β-mety lomarkfortyna A;
l-(4-morfolinosulfenylo) -14a-O-metylo-Μ-β-mety lomarkfortyna A;
-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo)-14a-O-metylo-14-p-metylomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14a-O-metylo-14-β-mety lomarkfortyna A;
1-(p-toluenosulfonylo) -14a-O-metylo-14-β-mety lomarkfortyna A;
-acetylo- 14a-O-metylo-14-P-metylomarkfortyna A;
-metylo- 14a-O-metylo- Μ-β-metylomarkfortyna A;
-benzy lo-14a-O-metylo-14- β-metylomarkfbrtyna A;
-dimetylokarbamoilo-14a-O-metylo-14-β-mety lomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-14a-O-metylo-14-β-mety lomarkfortyna A;
-palmitoilo-14a-O-metylo-14-3-mety lomarkfortyna A;
l-(4-morfolinokarbonylo) -14a-O-metylo-14-3-metylomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14a-O-metylo-14-β-ety lomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-14a-O-mety lo-14- β-ety lomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14a-O-metylo-14-β-ety lomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14a-O-metylo-14-β-ety lomarkfortyna A;
2-bicyklo[2.2.1 ]heptanoilo-14a-O-metylo-14-β-ety lomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-14a-O-metylo-14-β-ety lomarkfortyna A;
-sukcynoilo-14a-O-metylo-14-β-ety lomarkfortyna A;
l-(4-morfolinosulfenylo) -14a-O-metylo-14-β-etylomarkfortyna A;
1-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) -14a-O-metylo-14-β-etylomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14a-O-metylo-14-β-etylomarkfortyna A;
1-(p-toluenosulfonylo) -14α-O-metylo-14-β-etylomarkfortyna A;
1-acetylo -14α-O-metylo-14-β-etylomarkfortyna A;
1-metylo -14a-O-metylo-14-β-etylomarkfortyna A;
1-benzylo -14α-O-metylo-14-β-etylomarkfortyna A;
1-dimetylokarbamoilo -14α-O-metylo-14-β-etylomarkfortyna A;
1-metoksykarbonylo -14α-O-metylo-14-β-etylomarkfortyna A;
1-palmitoilo -14α-O-metylo-14-β-etylomarkfortyna A;
l-(4-morfolinokarbonylo) -14α-O-metylo-14-β-etylomarkfortyna A;
14a-O-allilomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14a-O-allilomarkfortyna A;
180 406
14-O-allilo-143-metylomarkfortyna A;
14-O-allilo-14p-etylomarkroftyna A;
-dietoksy fosfory lo-14a-O-allilomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo- 14<x-O-allilomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo- 14a-O-allilomarkfortyna A;
2-bicyklo[2.2.1]heptanoilo-14a-O-allilomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-14a-O-allilomarkfortyna A;
-sukcynoilo-14a-O-allilomarkfortyna A;
1-(4-morfolinosulfenylo) -14a-O-allilomarkfortyna A;
l-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) - 14a-O-allilomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14a-O-allilomarkfortyna A;
l-(p-toluenosulfonylo) -14a-O-allilomarkfortyna A;
l-acetylo-14a-O-allilomarkfortyna A;
l-metylo-14a-O-allilomarkfortyna A;
l-benzylo-14a-O-allilomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14a-O-allilomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-14a-O-allilomarkfortyna A;
-palmitoilo-14a-O-allilomarkfortyna A;
1-(4-morfolinokarbonylo) -14a-O-allilomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14a-O-allilo-14 β-mety lomarkfortyna A;
-dietoksy fosfory lo-14a-O-allilo-143-mety lomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14a-O-allilo-143-metylomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14a-O-allilo-14p-metylomarkfortyna A;
2-bicyklo[2.2.1 ]heptanoilo-14a-O-allilo-14 β-mety lomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-14a-O-allilo-14 β-mety lomarkfortyna A;
-sukcynoilo-14a-O-allilo-14p-metylomarkfortyna A;
1-(4-morfolinosulfenylo) -14a-O-allilo-14 β-mety lomarkfortyna A; l-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) -14a-O-allilo-14p-metylomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14a-O-allilo-14p-metylomarkfortyna A;
l-(p-toluenosulfonylo) -14a-O-allilo-14 β-mety lomarkfortyna A;
-acetylo-14a-O-allilo-l 4p-metylomarkfortyna A;
-metylo-14a-O-allilo-14|3-metylomarkfortyna A;
-benzy lo-14a-O-allilo-14p-metylomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14a-O-allilo-14 β-mety lomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-14a-O-allilo-14p*mety lomarkfortyna A;
-palmitoilo-14a-O-allilo-14 β-mety lomarkfortyna A;
1-(4-morfolinokarbonylo) -14a-O-allilo-14p-metylomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14a-O-allilo-14p-etylomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-14a-O-allilo- 14P-etylomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14a-O-allilo-14p-etylomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14a-O-allilo-14p-ety lomarkfortyna A;
2-bicy kio [2.2.1 ]heptanoilo-14a-O-allilo-14 β-ety lomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-14a-O-allilo-14 β-ety lomarkfortyna A;
-sukcynoilo- 14a-O-allilo-14 β-ety lomarkfortyna A;
1-(4-morfolinosulfenylo) -14a-O-allilo-14p-etylomarkfortyna A; l-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) -14a-O-allilo-14P-etylomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14a-O-allilo-14β-ety lomarkfortyna A;
1-(p-toluenosulfonyło) -14a-O-allilo-14p-etyIomarkfortyna A;
-acetylo-14a-O-alliIo- 143-ety lomarkfortyna A;
-metylo- 14α-O-allilo-14β-etylomarkfortyna A;
-benzylo-14a-O-allilo-14p-etylomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14a-O-allilo-14p-ety lomarkfortyna A;
180 406
-metoksykarbonylo-14a-O-allilo-14 β-e ty lomarkfortyna A;
-palmitoilo-14a-O-allilo-14 β-ety lomarkfortyna A;
1-(4-morfolinokarbonylo) -14a-O-allilo-14 β-ety lomarkfortyna A;
14a-hydroksy 14 β-metylo-l 5a-mety lomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14a-hy droksy-14p-metylo-15a-mety lomarkfortyna A; 1 -dietoksyfosforylo-14a-hydroksy-14p-metylo-l 5a-metylomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14a-hy droksy-14p-metylo-15a-mety lomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14a-hy droksy-14p-metylo-15a-mety lomarkfortyna A;
2-bicyklo [2.2.1 ]heptanoilo-14a-hydroksy-14 β-metylo-15a-metylomarkfortyna A;
-(1 -piperydyny lo)tiokarbonylo-14a-hy droksy-14p-metylo-15a-mety lomarkfortyna A;
-sukcynoilo-14a-hy droksy-14 β-metylo-15a-metylomarkfortyna A;
l-(4-morfolinosulfenylo) -14a-hydroksy-14β-metylo-l5a-metylomarkfortyna A;
-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) -14a-hydroksy-14p-metylo-l 5a-metylomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14a-hy droksy-14 β-metylo-15a-metylomarkfortyna A;
-(p-toluenosulfonylo)-14a-hy droksy-14β-metylo-15a-metylomarkfortyna A;
-acetylo-14a-hydroksy-14 β-metylo-15a-metylomarkfortyna A;
-metylo-14a-hy droksy-14p-metylo-15a-metylomarkfortyna A;
-benzylo-14a-hy droksy-14 β-metylo-15a-mety lomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14a-hy droksy-14β-metylo-15a-mety lomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-14a-hy droksy-14β-metylo-15a-metylomarkfortyna A;
-(4-karboetoksy-1,3-tiazoHdynin-3-ylo)karbonylo-l 4a-hydroksy-14β-metylo-15a-metylomarkfortyna A;
-palmitoilo-14a-hy droksy-14 β-metylo-15a-mety lomarkfortyna A;
-(4-morfolinokarbonylo)-14a-hy droksy-14β-metylo-15a-metylomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14a-hy droksy-14 β-metylo-15a-metylomarfortyna A;
14a-hydroksy-15a-mety lomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14a-hy droksy-15a-mety lomarkfortyna A;
-dietoksy fosforylo-14a-hy droksy-15a-metylomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14a-hy droksy-15a-metylomarkfortyna A;
1-cyklopropylokarbonylo-14a-hy droksy-15a-mety lomarkfortyna A;
2-bicyklo[2.2.1 ]heptanoilo-14a-hydroksy-15oc-metylomarkfortyna A;
-(1 -piperydyny lo)tiokarbonylo-14a-hy droksy-15a-mety lomarkfortyna A;
-sukcynoilo-14a-hy droksy-15a-metylomarkfortyna A;
l-(4-morfolinosulfenylo) -14a-hydroksy-15a-metylomarkfortyna A;
1-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) -14a-hydroksy-15a-metylomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14a-hydroksy-15a-metylomarkfortyna A;
1-(p-toluenosulfonylo) -14a-hydroksy-15a-metylomarkfortyna A;
-acetylo-14a-hy droksy-15a-metylomarkfortyna A;
-metylo-14a-hy droksy-15a-metylomarkfortyna A;
-benzylo-14a-hy droksy-15a-mety lomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14a-hy droksy-15a-mety lomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-14a-hy droksy-15a-mety lomarkfortyna A;
-(4-karboetoksy-1,3 -tiazolidynin-3-ylo)karbonylo-14a-hy droksy-15a-mety lomarkfortyna A;
-palmitoilo-14a-hy droksy-15a-metylomarkfortyna A;
1-(4-morfolinokarbonylo) -14a-hy droksy-15a-mety lomarkfortyna A;
Nowe związki niniejszego wynalazku otrzymuje się według następujących reakcji chemicznych, które przykładowo użyto w syntezie 14-hydroksymarkfortyny A (Wzór 10, Schemat A), 14-hydroksy-14-metylomarkfortyny A (Wzór 15, Schemat C), 14-hydroksymarkfortyny A (Wzór 17, Schemat D), N-tlenku 14-hydroksymarkfortyny A (Wzór 18,
180 406
Schemat D), 14-hydroksy-14-etylomarkfortyny A (Wzór 19, Schemat D), 14-metylomarkfortyny A, 14-hydroksy-14-metylo-15-metylomarkfortyny A, 14-hydroksy-15-metylomarkfortyny A, i ich prekursorów (Schematy od A do G).
Nowe związki niniejszego wynalazku otrzymuje się według następujących procedur:
Stwierdzono nieoczekiwanie, że poddanie Markfortyn A, B C i D lub ich odpowiednio podstawionych w położeniu C-24, C-25, N-l i N-18a pochodnych działaniu jodku cyjanu stanowi sposób wytwarzania związków niniejszego wynalazku, jak to zilustrowano na Schematach A.
Związki przejściowe można otrzymać zgodnie ze Schematami od A do G, w tym takie związki jak:
16-jodo-17-cyjanomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-16-jodo-17-cyjanomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-16-jodo-17-cyjanomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-16-jodo-17-cyj anomarkfortyna A;
-cyklopropy lokarbony lo-16-j odo-17-cyj anomarkfortyna A;
2-bicyklo[2.2.1 ]heptanoilo-16-jodo-17-cyjanomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-16-jodo-17-cyjanomarkfortyna A;
-sukcynoilo-16-j odo-17-cyjanomarkfortyna A;
l-(4-morfolinosulfenylo) -16-jodo-17-cyjanomarkfortyna A;
1-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) -16-jodo-17-cyjanomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-16-jodo-17-cyjanomarkfortyna A;
l-(p-toluenosulfonylo) -16-j odo-17-cyjanomarkfortyna A;
-acetylo-16-j odo-17-cyj anomarkfortyna A;
-metyl-16-jodo-17-cyjanomarkfortyna A;
-benzy lo-16-j odo-17-cyj anomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-16-j odo-17-cyj anomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-16-jodo-17-cyjanomarkfortyna A;
-(4-karboetoksy-l ,3-tiazolidynin-3-ylo)karbonylo-l 6-jodo-17-cyjanomarkfortyna A;
-palmitoilo-16-j odo-17-cyj anomarkfortyna A;
1-(4-morfolinokarbonylo) -16-jodo-17-cyjanomarkfortyna A;
16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyna A;
2-bicyklo [2.2.1 ]heptanoilo-16,17-dehydro-17-cyj anomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyna A;
-sukcynoilo-16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyna A;
l-(4-morfolinosulfenylo) -16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyna A;
1-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) -16,17-dehydro-17-cyj anomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-16,17-dehydro-17-cyj anomarkfortyna A;
l-(p-toluenosulfonylo) -16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyna A;
-acetylo-16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyna A;
-metylo-16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyna A;
-benzy lo-16,17-dehydro^ 1.7-cyj anomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-16,17-dehydro-17-cyj anomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyna A;
-(4-karboetoksy-1,3-tiazolidyn-3 -ylo)karbonylo-16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyna A;
-palmitoilo-16,17-dehydro-17-cyj anomarkfortyna A;
1-(4-morfolinokarbonylo) -16,17-dehydro-17-cyj anomarkfortyna A;
17-ketomarkfortyna A;
180 406
-acetoksymetylo-17-ketomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-17-ketomarkfortyna A;
1-dimetylosulfamoilo-l 7-ketomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-17-ketomarkfortyna A;
2-bicyklo[2.2.1 ]heptanoilo-17-ketomarkfortyna A;
-(1 -piperydyny lo)tiokarbonylo-l 7-ketomarkfortyna A;
1-sukcynoilo-l 7-ketomarkfortyna A;
l-(4-morfolinosulfenylo) -17-ketomarkfortyna A;
l-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) -17-ketomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-17-ketomarkfortyna A;
l-(p-toluenosulfonylo) -17-ketomarkfortyna A;
1-acetylo-l 7-ketomarkfortyna A;
1-metylo-l 7-ketomarkfortyna A;
-benzylo-17-ketomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-17-ketomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-17-ketomarkfortyna A;
-(4-karboetoksy-1,3-tiazolidynin-3-ylo)karbonylo-l 7-ketomarkfortyna A;
1-palmitoilo-l 7-ketomarkfortyna A;
l-(4-morfolinokarbonylo) -17-ketomarkfortyna A;
15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-15,16-dehydro-l 7-ketomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
2-bicyklo[2.2.1 ]heptanoilo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-sukcynoilo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-(4-morfolinosulfenylo)-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo)-15,16-dehydro-l 7-ketomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-l 7-ketomarkfortyna A;
-(p-toluenosulfonylo)-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-acetylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-metylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-benzylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-(4-karboetoksy-1,3-tiazolidynin-3 -ylo)karbony lo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-palmitoilo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-(4-morfolinokarbonylo)-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-dietoksyfsforylo-14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14a-hydroksy-l 5,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
2-bicyklo[2.2.1 ]heptanoilo-14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-sukcynoilo-14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-(4-morfolinosulfenylo) -14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) - 14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-(p-toluenosulfonylo) -14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
180 406
-acetylo-14a-hy droksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-metylo-14a-hy droksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-benzylo-14a-hy droksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14a-hy droksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-14a-hydroksy-l 5,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-(4-karboetoksy-1,3-tiazolidynin-3-ylo)karbonylo-14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-palmitoilo-14a-hy droksy-15,16-dehydro-17 -ketomarkfortyna A;
-(4-morfolinokarbonylo) -14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
14a-hy droksy-17-ketomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14a-hydroksy-17-ketomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-14a-hydroksy-17-ketomarkfortyna A;
-dimety losulfamoilo-14a-hy droksy-17-ketomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14a-hy droksy-17-ketomarkfortyna A;
2-bicyklo [2.2.1 ]heptanoilo-14a-hy droksy-17-ketomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-l 4a-hy droksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-sukcynoilo-14a-hydroksy-17-ketomarkfortyna A;
l-(4-morfolinosulfenylo) -14a-hydroksy-17-ketomarkfortyna A;
-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo)- 14a-hy droksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14a-hy droksy-17-ketomarkfortyna A;
l-(p-toluenosulfonylo) -14a-hydroksy-17-ketomarkfortyna A;
-acetylo-14a-hydroksy-17-ketomarkfortyna A;
-metylo-14a-hydroksy-17-ketomarkfortyna A;
-benzylo-14a-hydroksy-17-ketomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14a-hydroksy-17-ketomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo- 14a-hy droksy-17-ketomarkfortyna A;
-(4-karboetoksy-1,3-tiazolidynin-3-ylo)karbonylo-14oc-hy droksy-17-ketomarkfortyna A;
-palmitoilo-14a-hy droksy-17-ketomarkfortyna A;
1-(4-morfolinokarbonylo) -14a-hydroksy-17-ketomarkfortyna A;
14,17-diketomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14,17-diketomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-14,17-diketomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14,17-diketomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14,17-diketomarkfortyna A;
2-bicyklo [2.2.1 ]heptanoilo-14,17-diketomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-14,17-diketomarkfortyna A;
-sukcynoilo-14,17-diketomarkfortyna A;
l-(4-morfolinosulfenylo) -14,17-diketomarkfortyna A;
1-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) -14,17-diketomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14,17-diketomarkfortyna A;
1-(p-toluenosulfonylo) -14,17-diketomarkfortyna A;
-acetylo-14,17-diketomarkfortyna A;
-metylo-14,17-diketomarkfortyna A;.
-benzylo-14,17-diketomarkfortyna A;
-dimety lokarbamoilo-14,17-diketomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-14,17-diketomarkfortyna A;
-(4-karboetoksy-1,3-tiazolidynin-3-ylo)karbonylo-l 4,17-diketomarkfortyna A;
-palmitoilo-14,17-diketomarkfortyna A;
1-(4-morfolinokarbonylo) -14,17-diketomarkfortyna A;
15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
180 406
-dimetylosulfamoilo-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
2-bicyklo [2.2.1 ]heptanoilo-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbony lo-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
-sukcynoilo-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
-(4-morfolinosulfenylo) -15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) -15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
-(p-toluenosulfony lo)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
-acetylo-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
-metylo-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
-benzylo-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
-(4-karboetoksy-1,3-tiazolidynin-3-ylo)karbonylo-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
-palmitoilo-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
-(4-morfolinokarbonylo)-15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyna A;
14a-hydroksy-14 β-mety lo-17-ketomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14a-hy droksy-14[3-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-14a-hydroksy-14 β-mety lo-17-ketomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14a-hydroksy-14 β-mety lo-17-ketomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14a-hy droksy-14β-metylo-17-ketomarkfortyna A;
2-bicyklo [2.2.1 ]heptanoilo-14a-hy droksy-14[3-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-14a-hy droksy-14β-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-sukcynoilo-14a-hydroksy- 14[3-metylo-17-ketomarkfortyna A;
1-(4-morfolinosulfenylo) -14β-hydroksy-14β-metylo-l 7-ketomarkfortyna A;
-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) -14a-hydroksy-14β-metylo-17-ketomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14a-hy droksy-14 β-mety lo-l 7-ketomarkfortyna A;
l-(p-toluenosulfonylo) -14α-hydroksy-14β-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-acetylo-14a-hy droksy-14 β-mety lo-17-ketomarkfortyna A;
-metylo-14a-hy droksy-14β-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-benzylo-14a-hy droksy-14β-mety lo-17-ketomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo- 14a-hy droksy-14 β-mety lo-17-ketomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-14a-hydroksy-14[3-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-(4-karboetoksy-1,3-tiazolidynin-3-ylo)karbonylo- 14a-hy droksy-14[3-metylo-17-ke tomarkfortyna A;
-palmitoilo-14a-hydroksy-l 4β-metylo-17-ketomarkfortyna A;
1-(4-morfolinokarbonylo) -14a-hydroksy-14β-metylo-l7-ketomarkfortyna A;
14-ketomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14-ketomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-14-ketomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14-ketomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14-ketomarkfortyna A;
2-bicyklo [2.2.1 ]heptanoilo-14-ketomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-14-ketomarkfortyna A;
1-sukcynoilo-14-ketomarkfortyna A;
1-(4-morfolinosulfenylo) -14-ketomarkfortyna A;
1-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) -14-ketomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14-ketomarkfbrtyna A;
l-(p-toluenosulfonylo) -14-ketomarkfortyna A;
-acetylo-14-ketomarkfortyna A;
180 406
-mety Ιο-14-ketomarkfortyna A;
-benzylo-14-ketomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14-ketomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-14-ketomarkfortyna A;
-(karbetoksy-1,3-tiazolidynino-3-ylo)karbonylo-14-ketomarkfortyna A;
1-palmitoilo-l 4-ketomarkfortyna A;
l-(4-morfolinokarbonylo) -14-ketomarkfortyna A;
16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
-dietoksy fosforylo-16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
2-bicyklo[2.2.1 Jheptanoilo-16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
-sukcynoilo-16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
l-(4-morfolinosulfenylo)-l 6-ditio-17-ketomarkfortyńa A;
-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo)-16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
-(p-toluenosulfonylo)-16-ditio-17 -ketomarkfortyna A;
-acety lo-16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
-metylo-16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
-benzylo-16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
-(4-karbetoksy-1,3 -tiazolidynino-3 -ylo)karbonylo-16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
-palmitoilo-16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
l-(4-morfolinokarbonylo)- 16-ditio-17-ketomarkfortyna A;
16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-dekomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-dekomarkfortyna A;
-dietoksyfosfory lo-16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-dekomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-dekomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-16-tiofenylo-l 5,16-dehydro-17-dekomarkfortyna A; 2-bicyklo [2.2.1 Jheptanoilo-16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-dekomarkfortyna A;
-(1 -piperydyny lo)tiokarbonylo-16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-dekomarkfortyna A;
-sukcynoilo-16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-(4-morfolinosulfenylo-16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
(2,4-dinitrobenzenosulfenylo)-16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-16-tiofenylo-l 5,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-(p-toluenosulfonylo) -16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-acetylo-16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-metylo-16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-benzylo-16-tiofenylo-15,16-dehydro-l 7-ketomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
-(4-karbetoksy-1,3-tiazolidynino-3 -ylo)karbonylo-16-tiofenylo-15,16-dehydro-
-17-ketomarkfortyna A;
-palmitoilo-16-tiofenylo-15,16-dehydro-l 7-ketomarkfortyna A;
-(4-morfolinokarbonylo)-16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyna A;
14a-hydroksy-14 β-mety lo-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14a-hydroksy-14 β-mety lo-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-14a-hydroksy-14β-metylo-1 Sa^metylo-17-ketomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14a-hydroksy-14β-metylo-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
180 406
-cyklopropylokarbonylo- 14a-hydroksy-l 43-metylo-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
2-bicyklo[2.2. l]heptanoilo-14a-hydroksy-14p-metylo-l 5a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-14a-hy droksy-14 β-mety lo-15a-mety lo-17-ketomarkfortyna A;
-sukcynoilo- 14a-hydroksy-14 β-mety lo-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-(4-morfolinosulfenylo)-14a-hydroksy-14p-metylo-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo)- 14a-hy droksy-14p-mety lo-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14a-hydroksy-14 β-mety lo-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-(p-toluenosulfony lo)-14a-hydroksy-14β-metylo-15a-metylo-17 -ketomarkfortyna A;
-acetylo-14a-hy droksy-14 β-mety lo-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-metylo-14a-hydroksy-14β-metylo-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
1-benzylo-14a-hydroksy-14β-metylo-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14a-hy droksy-14β-metylo-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-metoksykarbony lo-14a-hy droksy-14β-mety lo-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-(4-karboetoksy-1,3 -tiazolidynin-3-ylo)karbonylo-14a-hy droksy-14 β-metylo-l 5a-metylo-l 7-ketomarkfortyna A;
-palmitoilo-14a-hy droksy-14 β-mety lo-15a-mety lo-17-ketomarkfortyna A;
-(4-morfolinokarbonylo)-14a-hydroksy-14 β-mety lo-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-acetoksymety lo-14a-hy droksy-14β-metylo-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
14a-hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
14a-hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
1-acetoksymety lo-14a-hy droksy-15a-metylo-l 7-ketomarkfortyna A;
-dietoksy fosfory lo-14a-hy droksy-15a-mety lo-17-ketomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14a-hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-14a-hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
2-bicy kio [2.2.1 ]heptanoilo-14a-hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-(1 -piperydynylo)tiokarbonylo-14a-hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-sukcynoilo-14a-hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
1-(4-morfolinosulfenylo) -14a-hydroksy-15a-metylo-l 7-ketomarkfortyna A;
-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo) -14a-hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14a-hy droksy-15a-mety lo-17 -ketomarkfortyna A;
1-(p-toluenosulfonylo) -14a-hydroksy-15a-metylo-l 7-ketomarkfortyna A;
-acetylo-14a-hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-metylo-14a-hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-benzylo- 14a-hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14a-hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-metoksykarbony lo-14a-hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-(4-karboetoksy-1,3-tiazolidynin-3-ylo)karbonylo-l 4a-hydroksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-palmitoilo-14a-hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
l-(4-morfo!inokarbonylo) -14a-hy droksy-15a-metylo-l7-ketomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14a-hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
15-a-metylo-14,17-diketomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-15-a-metylo-14,17-diketomarkfortyna A;
-dietoksy fosforylo-15 -α-metylo-14,17-diketomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-15-a-metylo-14,17-diketomarkfortyna A;
-cyklopropylokarbonylo-15-a-metylo-l 4,17-diketomarkfortyna A;
2-bicy kio [2.2.1 Jheptanoilo-15-a-metylo-14,17-diketomarkfortyna A;
-(1 -piperydyny lo)tiokarbony lo-15 -α-mety lo-14,17-diketomarkfortyna A;
-sukcynoilo-15-a-metylo-17-diketomarkfortyna A;
180 406 l-(4-morfolinosulfenylo)- 15-a-metylo-14,17-diketomarkfortyna A; l-(2,4-dinitrobenzenosulfenylo)- 15-a-metylo-14,17-diketomarkfortyna A; 24-propoksy-24,25-dihydro-l 5-a-metylo-14,17-diketomarkfortyna A;
l-(p-toluenosulfonylo)- 15-a-metylo-14,17-diketomarkfortyna A;
-acetylo-15-a-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-metylo-15 -α-metylo-17-ketomarkfortyna A;
-benzyle-15-α-metylo-l 7-ketomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-15-a-metylo-17-diketomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-15-a-metylo-17-diketomarkfortyna A;
-(4-karboetoksy-1,3 -tiazolidynin-3 -ylo)karbonylo-15a-mety lo-14,17-diketomarkfortyna A; .
-palmitoilo-15a-metylo-14,17-diketomarkfortyna A;
1-(4-morfolinokarbonylo) -15a-metylo-14,17-diketomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-15a-metylo-14,17-diketomarkfortyna A;
14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
-dietoksyfosforylo-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
-dimetylosulfamoilo-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
l-cyklopropylokarbonylo-14,15-dehydro-16,l 7-diketomarkfortyna A;
2-bicyklo[2.2.1 ]heptanoilo-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
-(1 -piperydyny lo)tiokarbonylo-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
-sukcynoilo-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
-(4-morfolinosulfenylo)- 14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
-(2,4-dinitrobenzenosulfeny lo)-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
24-propoksy-24,25-dihydro-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
-(p-toluenosulfonylo)- 14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
-acetylo-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
-metylo-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
-benzylo-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
-dimetylokarbamoilo-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
-metoksykarbonylo-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
-(4-karboetoksy-1,3 -tiazolidynin-3 -ylo)karbonylo-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
-palmitoilo-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
1-(4-morfolinokarbonylo)- 14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
-acetoksymetylo-14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyna A;
Ogólne procedury wytwarzania heterocyklicznych N-tlenków można znaleźć w rozdziale II pracy „Chemistry of the Heterocyclic N-oxides”, A.R. Katritzky and J.M. Łagowski, wydanej w Academic Press (Tom 19, ORGANIC CHEMISTRY - A Series of Monographs). Typową metodą wytwarzania N-tlenków jest reakcja z nadkwasami w odpowiednim rozpuszczalniku. Najkorzystniejsze jest stosowanie aromatycznych nadkwasów w rozpuszczalnikach niepolamych, reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze pokojowej. Odpowiednimi aromatycznymi nadkwasami są takie jak kwas nadbenzoesowy, kwas chloronadbenzoesowy i kwas nadftalowy.
Otrzymywanie związków wyjściowych
N-18a podstawione markfortyny B i C oraz C24-C25 modyfikowane markfortyny można łatwo otrzymać według procedur podanych w patencie U.S.Patent 4,923,867, którego ujawnienie załącza się tutaj jako odnośnik.
Markfortyny A, B i C izoluje się, wraz ze znaną już, rokfortyną (and. roąuefortine) jako metabolity grzybów Penicillium roąueforti stosując standardowe techniki fermentacji i izolacji. Izolację, jak również, charakterystykę analityczną! strukturalnąmarkfortyny A opisali szczegółowo Polonsky i in. w Journal of the Chemical Society Chemical Communications
180 406
1980,601-601. Izolację, jak również, charakterystykę analityczną i strukturalna markfortyn B i C opisali szczegółowo Polonsky i in. w Tetrahedron Letters 1981,22,1977-1980.
Alternatywnie, a również korzystniej, Markfortyny A, C i D można wyizolować ze szczepu Penicillium sp. UC7780 (numer szczepu z kolekcji: Upjohn Culture Collection, UC 7780, The Upjohn Company, Kalamazoo, MI). Szczep został wyizolowany z próbki gleby pobranej w Illinois i zdeponowany w kolekcji opatentowanych hodowli Ministerstwa Rolnictwa U.S.A (U.S Deparment of Agriculture) w Peoria IL.; otrzymał numer dostępu NRRL 1887. W celu dalszego scharakteryzowania grzybów przeprowadzono badania taksonomiczne postępując według metod i stosując materiały opisane w: I.John Pitt, The Genus Penicillium, Academic Press, London (1979). Powierzchnie spór i grzybni badano metodą skannigowej mikroskopii elektronowej zgodnie z metodami Dietz, A. i Matthews, JAppl. Microbiology 18:694-696(1969). Nienaruszone konidiofory oglądano w mikroskopie świetlnym [A.H.S. Onions i in. Smith's Introduction to Industrial Mycology, John Wiley and Sons, New York, str. 301-302(1979)] po przygotowaniu hodowli na szkiełkach. Szklane płytki Petriego zawierające kuleczki szklane, szkiełka przedmiotowe i natryskowe wyjałowiono. Niewielki fragment agaru ziemniaczanodekstrozowego umieszczono na szkiełku i zaszczepiono na nim z czterech stron hodowlę grzyba. Na zaszczepionym fragmencie agarowym umieszczono szkiełko i dodano, aby utrzymywać wilgoć, wyjałowioną wodę. Komorę inkubowano przez sześć dni w temperaturze 24°C. Następnie usuwa się szkiełko nakrywkowe i otrzymaną hodowlę umieszcza się na kropli laktofenolowego błękitnego barwnika bawełny.
Charakterystyka Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) jest następująca:
Morfologia - dwubaldaszkowaty penicillus (podwójnie rozgałęziony pomiędzy konidium i nóżką). Te rozgałęzienia (metule) podtrzymują struktury noszące fialidy lub konidia. Konidiofory (o rozmiarze w przybliżeniu 35 pm( kończą się w pękach po 2-5 (10-14 pm) pramid. Fialidy miały kształt ampuliformy (starożytnego greckiego dzbana na wino) w pękach po 2-5 (7 pm). Konidia były gładkie i sferoidalne (2 pm) pojawiające się w typowych długich kolumnach. Ściany nóżek były gładkie.
Hodowlę zaszczepiono na trzy płytki Petriego z agarem drożdżowym według Czapka (CYA), z których jedna miała 6 cm średnicy, jedna agarowa przygotowana z ekstraktu słodowego (MEA) i agaru azotanowo-glicerynowego (ang. 25% glycerol nitrate agar) (G25N). Inokulacje przeprowadzano z półstałej zawiesiny (0,5 ml 0,2% agaru z 0,05% dodatkiem Tween 80). Konidia pobrane ezą dodano do próbki i mieszano. Oczkiem ezy zaszczepia się każdą z płytek zawiesiną w trzech miejscach. Płytkę 6 cm zaszczepia się przez wkłucie igłą. Warunki inkubacji były następujące: jedna CYA płytka plus płytki MEA i G25N w temperaturze 24°C, jedna CYA płytka w 37°C i jedna 6 cm płytka CYA w 5°C. Po siedmiu dniach mierzy się średnicę kolonii, ich barwy i inne cechy charakterystyczne, które zamieszczono w tabeli I. Na agarze ziemniaczano-dekstrozowym (PDA, Difco) uzyskuje się kolonie o silnym kolorze czerwonym na dolnej stronie lub kręgu grzybni.
Nie stwierdzono stadium rozmnażania płciowego. Takie wyniki uzyskane dla kultury (NRRL 18887) pozwoliły na zliczanie jej za pomocą Klucza Penicillium (Penicillium Key) do podgatunku. Według tego klucza sam typ penicillus określa podrodzaj, do którego te szczepy są zaklasyfikowane. Szczepy te posiadały kilka cech charakterystycznych, które odróżniały je od podrodzaju Biverticillium mimo iż penicillium jest też baldachimowate. Szczepy regularnie wytwarzają kolonie o średnicach większych niż 10 mm w ciągu 7 dni na agarze glicerynowo-azotanowym. Metule są większe niż fialidy i pojawiają się w pęczkach po 2-5. Takie cechy umieszczająPenicillium sp. (NRRL 18887) w podrodzaju Furcatum.
Powyższy opis stanowi ilustrację szczepu Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) zastosowanego do produkcji Markfortyny i jej pochodnych. Jednakże niniejszy wynalazek dotyczy również mutantów wyżej opisanego mikroorganizmu, na przykład mutantów powstałych przez naturalną selekcję lub wytworzonych pod wpływem czynników mutagennych w tym promieniowania jonizującego jak naświetlanie ultrafioletem oraz pod wpływem chemicznych
180 406 substancji mutagennych jak nitrozoguanidyna i tym podobne. Takie mutanty wchodzą również w zakres niniejszego wynalazku.
Zamierzeniem i intencją tego opisu jest również dołączenie zewnętrzno - i wewnętrznospecyficznych rekombinantów genetycznych wytwarzanych technikamii genetycznymi dobrze znanymi specjalistom tej dziedziny, jak np. poprzez koniugacje, transultacje i technikami inżynierii genetycznej.
Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) można hodować w warunkach tlenowych w sposób ogólnie stosowany w tej dziedzinie dla hodowli znanych szczepów rodzaju Penicillium.
Składnikami podłoża mogą być dowolne z dobrze znanych substancji odżywczych używanych dla Penicillium. Na przykład, jako źródła przyswajalnego węgla: glukoza, gliceryna, maltoza, dekstryna, skrobia, laktoza, sukroza, melasa, olej sojowy, olej z nasion bawełny itd., najkorzystniejszymi do zastosowania są glukoza i gliceryna; jako źródło przyswajalnego azotu mączka sojowa, mączka z orzeszków, mączka z nasion.bawełny, mączka rybna, namok z kukurydzy, pepton, ryż, otręby, ekstrakt z mięsa, drożdże, ekstrakt z drożdży, azotan sodu, azotan amonu, siarczan amonu, itp. Do pożywki hodowli można również dodawać sole nieorganiczne jak chlorek sodu, fosforany, węglan wapnia itd. W miarę potrzeby można dodawać niewielkie ilości soli metali. W miarę konieczności można także dodać niewielkie ilości metali ciężkich.
W hodowli szczepu Penicillium sp. (NRRL 18887) w warunkach tlenowych można korzystnie stosować takie typowe metody jak np. hodowla na podłożu stałym, hodowla z natlenianiem i mieszaniem,, hodowla z wytrząsaniem itd.
Prowadząc hodowle z natlenianiem i mieszaniem dodaje się odpowiedni czynnik przeciw pienieniu np. olej silikonowy, oleje roślinne, środki powierzchniowo czynne itd.
pH podłoża utrzymuje się zazwyczaj w przedziale 3-9, najlepiej blisko obojętnego, temperatura hodowli wynosi zwykle 20-30°C, temperatura około 21°C jest szczególnie zalecana.
Hodowlę kontynuuje się do chwili aż Markfortyna A w sposób wyraźny gromadzi się w podłożu, zazwyczaj od 20 do 240 godzin, najlepiej przez 48 do 168 godzin, po czym Markfortynę A izoluje się i odzyskuje z brzeczki fermentacyjnej stosując kombinację odpowiednich metod. Mogą to być, na przykład, ekstrakcja rozpuszczalnikiem organicznym jak eter, octan etylu lub chloroform; rozpuszczenie w bardziej polarnym rozpuszczalniku jak aceton lub alkohol; usuwanie zanieczyszczeń mniej polarnym rozpuszczalnikiem jak eter naftowy lub heksan; chromatografia adsorpcyjna na węglu aktywnym lub żelu krzemionkowym; filtracja żelowa przez kolumny typu „Sephadex” (udostępnianymi przez firmę Pharmacia Co., Ltd., U.S.A) itd.
Związki według wynalazku są nieoczekiwanie aktywnymi środkami przeciwpasożytniczymi w stosunku do pasożytów wewnętrznych i zewnętrznych, a zwłaszcza robaków i stawonogów, które wywołują szereg chorób pasożytniczych u ludzi, zwierząt i roślin.
Choroby pasożytnicze wywoływane są przez pasożyty wewnętrzne i zewnętrzne. Pasożyty wewnętrzne to takie, które żyją w ciele gościa albo wewnątrz organu (jak np. żołądek, płuca, serce, jelita itd.) lub po prostu pod skórą. Pasożyty zewnętrzne to takie, które zamieszkują poza powierzchnią gościa lecz tym niemniej wyciągają z niego składniki odżywcze.
Choroby wywoływane przez pasożyty wewnętrzne określa się ogólnie robaczycami z uwagi na to, że gość jest zaifekowany robakami pasożytniczymi (ang. helminths). Robaczyca stanowi powszechny, poważny i ogólnoświatowy problem ekonomiczny z uwagi na zakażanie zwierząt domowych takich jak świnie, owce, konie, bydło, kozy, psy, koty i drób. Wiele z tych infekcji wywołują grupy robaków opisywane jako nicienie (nematody); choroby te pojawiają się w różnych rodzajach zwierząt na świecie. Często choroby te są bardzo poważne i mogą doprowadzić do śmierci zainfekowanych zwierząt. Najbardziej rozpowszechnionymi rodzajami zakażającymi zwierzęta są: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictycaulus, Capillaria, Hetarakis, Toxocara, Ascardia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris i Parascaris. Niektóre pasożyty są specyficzne (infekują jednego tylko gościa) i większość ma określone miejsce infekowania zwierzęcia. I tak Haemonchus i Ostertagia
180 406 infekują przede wszystkim żołądek, podczas gdy Hematodirus i Cooperia atakują głównie jelita. Jedne pasożyty umiejscawiają się w sercu, oczach, płucach, naczyniach krwionośnych i podobnie, a inne są po prostu pasożytami podskórnymi. Robaczyce mogą prowadzić do osłabienia, utraty wagi, anemii, uszkodzeń jelitowych, niedożywienia oraz uszkodzeń innych organów. Pozostawione nieleczone mogą doprowadzić do śmierci zwierzęcia.
Infekcje wywoływane przez zewnętrzne stawonogi jak kleszcze, roztocza, wszy, muchy stajenne, muchy rogów, muchy plujki (stajenne) i tym podobne stanowią również poważny problem. Infekcje takimi pasożytami powodują utratę krwi, uszkodzenia skóry i wpływają na zwykły sposób odżywiania powodując utratę wagi. Infekcje te mogą również powodować przenoszenie poważnych chorób takich jak zapalenie mózgu, anaplamozę i kiłę fatalnych w skutkach.
Zwierzęta mogą zakażać się kilkoma rodzajami pasożytów w tym samym czasie; infekcja jednym osłabia zwierzę i czyni je bardziej podatnym na infekcje drugim pasożytem. Dlatego też związek o szerokim spektrum aktywności będzie szczególnie przydatnym w leczeniu takich chorób. Związki niniejszego wynalazku wykazują szczególnie wysoką aktywność przeciwpasożytniczą, i co więcej, działają one również przeciw Dirifilaria u psów. Nematospiroides i Syphacia u gryzoni, insektom kąsającym i wędrującym larwom owadów dwuskrzydłowych jak Hypoderma sp. u bydła i Gastrophilus u koni.
Związki według wynalazku są również przydatne gdyż działają przeciw pasożytom wewnętrznym i zewnętrznym u ludzi. Przykładami takich pasożytów wewnętrznych, które atakują człowieka są pasożyty żołądkowo-j elito we gatunku Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius i tym podobne. Innymi pasożytami wewnętrznymi, które atakują człowieka są robaki nitkowca Wucheria, Brugia, Onchocerca i tym podobne, jak również w różnym stadium robaki jelitowe Strongylides i Trichinella. Pasożytami zewnętrznymi żerującymi na ludziach są takie stawonogi jak kleszcze, pchły, roztocza, wszy i podobne; i tak jak u zwierząt domowych zainfekowanie nimi może powodować przenoszenie poważnych a nawet fatalnych chorób. Aktualnie omawiane związki są aktywne przeciw pasożytom zewnętrznym i wewnętrznym a ponadto są również aktywne przeciw insektom kąsającym i innym szkodnikom dwuskrzydłym, które nękają ludzi. Związki wynalazku podawane doustnie lub pozajelitowo stosuje się w dawkach od 0,05 do 20 mg/kg masy ciała zwierzęcia.
Związki wynalazku są również przydatne w zwalczaniu powszechnych szkodników domowych takich jak Blatella sp. (karaluch), Tineola sp. (mól ubraniowy), Attagenus sp. (chrząszcz dywanowy), Musca domestica (mucha domowa) i Solenospis Invicta (mrówka „importowana”, roślin cytrusowych, kawy itp.)
Związki te są również przydatne jako działające przeciw szkodnikom rolniczym jak mszyca {Acyrthiosiphon sp.), szarańcze, kwieciak bawełno wiec jak również przeciw insektom, szkodnikom atakującym przechowywane zboże jak Tribolium sp. oraz przeciw niedojrzałym formom insektów żyjącym na tkankach roślin. Związki te są również przydatne jako środki nicieniobójcze do kontroli nicieni w glebie co może być ważne dla rolnictwa.
Związki wynalazku stosowane jako środki przeciwpasożytnicze zwierząt podaje się albo doustnie lub iniekcyjnie, albo powierzchniowo jako lek płynny lub szampon.
Doustnie związki podaje się w formie kapsułek, tabletek, dużych dawek w pigułce (ang. drench bolus) lub, alternatywnie można je mieszać z pokarmem zwierząt. Kapsułki, tabletki, pigułki zawierają składnik aktywny w kombinacji z obojętnym nośnikiem takim jak skrobia, talk, stearynian magnezu, lub fosforan dwuwapniowy. Takie formy o określonej dawce przygotowuje się mieszając bardzo dokładnie składnik aktywny z odpowiednimi drobno sproszkowanymi składnikami obojętnymi takimi jak rozcieńczalniki, wypełniacze, substancje dezintegrujące, zawieszające i/lub substancje wiążące tak aby uzyskać jednolity roztwór bądź zawiesinę. Składnikiem obojętnym jest taki, który nie reaguje ze związkami wynalazku i który nie jest toksyczny dla leczonych zwierząt. Odpowiednimi składnikami obojętnymi są skrobia, laktoza, talk, stearynian magnezu, gumy i oleje roślinne, i tym podobne. Formy zawierają
180 406 bardzo różne ilości składnika aktywnego i składników nieaktywnych w zależności od wielu czynników jak wielkość i gatunek leczonego zwierzęcia, rodzaju i stopnia zaawansowania infekcji. Składnik aktywny można również podawać po prostu przez zmieszanie związku z pokarmem lub posypując powierzchnię żywności związkiem. Alternatywnie, składnik aktywny można zmieszać z obojętnym nośnikiem i otrzymaną mieszankę dodawać do żywności lub wprost karmić nią zwierzę. Odpowiednimi obojętnymi nośnikami są mączka kukurydziana, mączka cytrusowa, pozostałości po fermentacji, kasza sojowa, suszone zboże i tym podobne. Składniki aktywne miesza się bardzo dokładnie z obojętnymi nośnikami przez ucieranie, mieszanie, mielenie, obracanie tak aby finalny skład mieszanki wynosił od 0,001 do 5,0% składnika aktywnego.
Związki można podawać alternatywnie pozajelitowo poprzez iniekcje formy zawierającej składnik aktywny rozpuszczony w obojętnym ciekłym nośniku. Iniekcję można przeprowadzić domięśniowo, do żwacza (do pierwszej części żołądka przeżuwaczy), do tchawicy lub podskórnie. Forma nadająca się do iniekcji składa się ze składnika aktywnego zmieszanego z odpowiednim obojętnym ciekłym nośnikiem. Dopuszczalnymi ciekłymi nośnikami są oleje roślinne jak olej z orzeszków ziemnych, olej z nasion bawełny, olej sezamowy i tym podobne, jak również rozpuszczalniki organiczne jak solketal, glycerol formal (nazewnictwo angielskie) i tym podobne. Alternatywnie można zastosować wodne formy do podawania pozajelitowego. Preferowanymi ciekłymi nośnikami są oleje roślinne. Formy przygotowuje się rozpuszczając lub zawieszając składnik aktywny w ciekłym nośniku tak aby forma zawierała na koniec od 0,005 do 20% wagowo składnika aktywnego.
Powierzchniowo podawanie związków według wynalazku jest możliwe przy użyciu leku płynnego lub szamponu zawierającego związek wynalazku jako roztwór wodny lub zawiesinę. Formy takie zawierają zwykle substancję zawieszająca jak bentonit oraz normalnie również czynnik przeciw pienieniu. Akceptowana jak forma zawierająca od 0,005 do 20% wagowo składnika aktywnego. Wybranymi formami są takie, które zawierają od 0,5 do 5% wagowo związku według wynalazku.
Związki według wynalazku są przede wszystkim przydatne jako środki przeciwpasożytnicze przy leczeniu i/lub w zapobieganiu robaczyc zwierząt domowych takich jak bydło, owce, konie, psy, koty, kozy, świnie i drób. Są one również przydatne w zapobieganiu i leczeniu infekcji pasożytami zewnętrznymi takimi jak kleszcze, roztocza, wszy, pchły i tym podobne. Są one również aktywne w leczeniu infekcji pasożytniczych u ludzi. W leczeniu infekcji u ludzi związki według wynalazku można stosować indywidualnie bądź w kombinacji z każdym innym związkiem według wynalazku lub jeszcze innym niespokrewnionym środkiem przeciwpasożytniczym. Dawki związków niezbędne dla uzyskania najlepszych rezultatów zależą od szeregu czynników jak wielkość i gatunek zwierzęcia, rodzaj i zaawansowanie infekcji, sposób podania związku. Doustne podawanie związków według wynalazku w dawkach od 0,005 do 50 mg na kg masy ciała zwierzęcia w pojedynczej dawce lub kilku dawkach w odstępie kilku dni zwykle daje dobre rezultaty. Dawka pojedyncza jednego ze związków wynalazku daje zwykle znakomitą kontrolę, aczkolwiek można również podawać powtórne dawki aby zwalczać powroty zakażeń bądź zwalczać inne niezwykle odporne pasożyty. Techniki podawania związków zwierzętom są znane specjalistom weterynarzom.
Związki niniejszego wynalazku można również stosować w rolnictwie w zwalczaniu szkodników atakujących zbiory na polach oraz podczas przechowywania. W tym celu stosuje się podawanie związków na rosnące uprawy zbiory w postaci sprajów, pyłów, emulsji i tym podobnych. Techniki stosowania takich związków sąznane specjalistom rolnictwa.
Poniższe przykłady podano w celu uczynienia wynalazku bardziej zrozumiałym, w żadnym razie nie stanowią one ograniczenia wynalazku.
Procedura nr 1: Wytwarzanie i wyodrębnianie Markfortyny A
Proces fermentacji zarodnikowej
Podłoże do fermentacji zarodnikowej zaszczepia się krążkami agarowymi z izolowanym Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) przechowywanymi nad ciekłym azotem.
180 406
Trzy krążki rozmrożono i użyto jako inokulum. GS-7 składa się z glukozy i mączki z nasion bawełny (sprzedawanej pod nazwą handlową „Pharmamedia” przez Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co. Memphis, TN, U.S.A). Do rozpuszczenia składników podłoża użyto nieuzupełnianej wody wodociągowej i pH podłoża doprowadzono do 7,2 dodając NH4OH. Podłoże rozdzielono i umieszczono w bezprzegrodowym zamkniętym systemie kolb w ilości 300 ml na 1000 ml kolbę i wyjałowiono w autoklawie w 121°C przez 30 minut. Każdą z kolb zamkniętego systemu zawierającą 300 ml podłoża GC-7 zaszczepiono trzema krążkami agarowymi z izolowanym Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) i wytrząsano na wytrząsarce obrotowej z szybkością 250 rmp (obrotów na minutę) w temperaturze 22°C przez 36 godzin.
Drugi etap procesu fermentacji zarodnikowej
Dojrzałe hodowle zarodnikowe użyto do zaszczepienia drugiego podłoża w ilości 0,3% zarodników. Na drugie podłoże składały się: monohydrat glukozy (sprzedawany pod nazwą handlową Cerelose przez C.P.S. International) 25 g, mąka z nasion bawełny (sprzedawana pod nazwą handlową „Pharmamedia”) 25 g, MgCl2 -6H2O 329,8 mg, MnSO4 -H2O 11,4 g, FeSO4 7H2O 3,2 mg, Na2MoO4 · 2H2O 1,8 mg, CaCl2 · 2H2O 367,6 mg, NaCl 84,2 mg, KC1 5,8 mg, ZnSO4 · 7H2O 0,1 mg, CoCl2 · 6H2O 0,1 mg, CuSO4 · 5H2O 3,2 mg oraz silikonu przeciw pienieniu (sprzedawany pod nazwą handlową SAG 471 Antifoam) 0,5 ml na litr wody oczyszczonej metodą odwrotnej osmozy. Składniki podłoża wystarczające na 200 litrów podłoża w drugim etapie rozpuszczono w wodzie oczyszczonej metodą odwrotnej osmozy do objętości 190 litrów (q.s) w 250-L fermentorze. Po sporządzeniu, pH podłoża doprowadzono do 7,2 dodając NH4OH.
Podłoże wyjaławiano w autoklawie w 121 °C przez 30 minut. Dojrzałą pierwotną hodowlę zarodnikową w dwóch kolb zamkniętego systemu zastosowano jako inokulum w ilości 0,3% zarodników. Hodowlę zarodnikową drugiego etapu inkubowano w temperaturze 22°C, z napowietrzaniem 125 slm, ciśnieniem zwrotnym 5 psig i szybkością obrotów 250 rpm przez 36 godzin.
Produkcyjny proces fermentacji
Podłoże produkcyjne złożone jest z melasy buraczanej 50 g, mączki z ryb (sprzedawanej pod nazwą handlową Menhaden Select Fish Meal) 16 g, ekstraktu drożdżowego (sprzedawanego pod nazwą handlową Fidco) 10 g, MgCl2 · 6H2O 329,8 mg, MnSO4 · H2O 11,4 g, FeSO4 · 7H2O 3,2 mg, Na2MoO4 · 2 H2O 1,8 mg, CaCl2 · 2H2O 367,6 mg, NaCl 84,2 mg, KC1 5,8 mg, ZnSO4 · 7 H2O 0,1 mg, CoCl2 · 6 H2O 0,1 mg, CuSO4 · 5H2O 3,1 mg oraz silikonu przeciw pienieniu (sprzedawanego pod nazwą handlową SAG-471 Antifoam) 0,5 ml na litr wody oczyszczonej metodą odwrotnej osmozy.
Składniki podłoża wystarczające na 5000 litrów podłoża rozpuszczono w wodzie oczyszczonej metodą odwrotnej osmozy do objętości 4700 litrów (q.s.) w 5000-1 fermentorze. Po sporządzeniu, pH podłoża doprowadzono do 7,0 dodając KOH. Podłoże wyjaławiano w autoklawie w 123°C przez 30 minut. Dojrzałą hodowlę zarodnikową drugiego etapu zastosowano jako inokulum w ilości 1,0% zarodników. Hodowlę inkubowano w temperaturze 22°C, z napowietrzaniem 2500 slm, ciśnieniem zwrotnym 5 psig i szybkością obrotów 250 rpm przez 96 godzin.
Izolowanie Markfortyny A
Brzeczkę fermentacyjną o objętości 4900 1 zbierano do naczynia odbierającego po przepuszczeniu przez szybki ostry mikser (high shear mixer). Po przeniesieniu dodano 4% wag./obj. ziemi okrzemkowej i połowę objętości chlorku metylenu; tak otrzymany roztwór przesączono przez prasę filtracyjną. Placek filtracyjny przemyto dwukrotnie 10% objętością chlorku metylenu.
180 406
Otrzymany przesącz dekantowano aby usunąć fazę wodną, a pozostałą fazę chlorku metylenu, zawierającą dużo produktu, zagęszczono do objętości 44 1. Aby uzyskać klarowny roztwór dodano chlorku metylenu (20% objętości koncentratu - 9 1) i całość przesączono przez ziemię okrzemkową na sączku.
Klarowny koncentrat (53 1) poddano dalszemu oczyszczaniu poprzez chromatografię na żelu krzemionkowym i krystalizację aby oddzielić Markfortynę A od innych składników.
Klarowny koncentrator podzielono przed chromatografią na cztery, w przybliżeniu, równe części. Każdą z porcji chromatografowano na 25 kg suchego żelu krzemionkowego świeżo upakowanego w kolumnie o średnicy „9” (objętość złoża 59 1). Zapakowane kolumny eluowano 120 1 10% acetonu w chlorku metylenu, 120 1 20% acetonu w chlorku metylenu, 120 1 30% acetonu w chlorku metylenu, 160 1 40% acetonu w chlorku metylenu i 130 1 acetonu zbierając 30 i 40% eluaty w 20 1 frakcjach. Skład eluatów śledzono metodą TLC na płytkach z żelem krzemionkowym Whatman LK6DF stosując np. układ rozwijający składający się z 6% izopropanolu i 0,3% wodorotlenku amonu w chlorku metylenu. Frakcje odpowiadające Markfortynie A (zawierające małą ilość Markfortyny D, która schodzi z D) krystalizowano z acetonu. Odpowiednie frakcje (40-100 1) zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 5 1. Otrzymany roztwór (lub rzadką papkę) przenoszono wówczas na wyparkę obrotową i zatężanie konytnuowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Podczas zatężania dodawano szereg 1 1 porcji acetonu aż do całkowitego zastąpienia chlorku metylenu tym rozpuszczalnikiem. Otrzymaną acetonową papkę (o objętości w przybliżeniu 1 1) wstawiono na noc do lodówki; Kryształy Markfortyny A odsączono i przemyto kilkoma małymi porcjami zimnego acetonu, i wysuszono pod próżnią. Tak otrzymane kryształy mogą zawierać kilka procent Markfortyny D. Powtórzenie krystalizacji z chlorku metylenu/acetonu (zastępowanie chlorku metylenu jak to opisano powyżej) prowadzi do otrzymania czystej Markfortyny A.
Izolowanie Markfortyny D
Brzeczkę fermentacyjną o objętości 4900 1 zbierano do naczynia odbierającego po przepuszczeniu przez szybki ostry mikser (high shear mixer). Po przeniesieniu dodano 4% wag./obj. ziemi okrzemkowej i połowę objętości chlorku metylenu; tak otrzymany roztwór przesączono przez prasę filtracyjną. Placek filtracyjny przemyto dwukrotnie 10% objętością chlorku metylenu.
Otrzymany przesącz dekantowano aby usunąć fazę wodną, a pozostałą fazę chlorku metylenu, zawierającą dużo produktu, zagęszczono do objętości 44 1. Aby uzyskać klarowny roztwór dodano chlorku metylenu (20% objętość koncentratu - 9 1) i całość przesączono przez ziemię okrzemkową na sączku.
Klarowny koncentrator (53 1) poddano dalszemu oczyszczaniu poprzez chromatografię na żelu krzemionkowym i krystalizację aby oddzielić Markfortynę A od innych składników.
Klarowny koncentrator podzielono przed chromatografią na cztery, w przybliżeniu, równe części. Każdą z porcji chromatografowano na 25 kg suchego żelu krzemionkowego świeżo upakowanego w kolumnie o średnicy „9” (objętość złoża 59 1). Zapakowane kolumny eluowano 120 1 10% acetonu w chlorku metylenu, 120 1 20% acetonu w chlorku metylenu, 120 1 30% acetonu w chlorku metylenu, 160 140% acetonu w chlorku metylenu o 130 1 acetonu zbierając 30 i 40% eluaty w 20 1 frakcjach. Skład eluatów śledzono metodą TLC na płytkach z żelem krzemionkowym Whatman LK6DF stosując np. układ rozwijający składający się z 6% izopropanolu i 0,3% wodorotlenku amonu w chlorku metylenu. Zatężono frakcje odpowiadające Markfortynie A zawierające Markfortynę D. Jeden gram tak uzyskanego materiału rozpuszczono w kwasie mrówkowym (20 ml, 93%) i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 16 godzin. Następnie lotne składniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1:20 MeOH:CH2Cl2) otrzymując Markfortynę D (100 mg) w postaci białego związku stałego. Budowę produktu potwierdzono metodą spektroskopii NMR i spektroskopii masowej. HRMS (FAB) M/Z [M+H] obliczono dla C28H35N3O3 + H: 462.2756; zmierzono: 462.2739.
180 406
Procedura la. Wytwarzanie i wyodrębnianie Markfortyn A i C Pierwotny proces fermentacji zarodnikowej
Podłoże do fermentacji zarodnikowej zaszczepia się krążkami agarowymi z izolowanym Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) przechowywanymi nad ciekłym azotem. Trzy krążki rozmrożono i użyto jako inokulum dla 100 ml podłoża zarodnikowego GS-7. GS-7 składało się z glukozy i mąki z nasion bawełny (sprzedawanej pod nazwą handlową,,Pharmamedia” przez Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, U.S.A.); każdy ze składników dodano w stężeniu 25 g/1 nieuzupełnianej wody wodociągowej. Po przyrządzeniu pH podłoża GS-7 jego pH doprowadzono do 7,2 dodając NH4OH. 100 ml podłoża w 500 ml bezprzegrodowych kolbach fermentacyjnych wyjaławiano w autoklawie przez 30 minut. Sterylne GS-7 zaszczepiano w sposób opisany powyżej i wytrząsano na wytrząsarce obrotowej przy 250 rpm przez 35-58 godzin w temperaturze 23°C.
Produkcyjny proces fermentacji (wytrząsanie w kolbach)
Dojrzałe hodowle zarodnikowe użyto do zaszczepienia podłoża produkcyjnego w ilości 1% zarodników. Podłoże produkcyjne składało się z glukozy 45 g, trawionej enzymatycznie kazeiny (sprzedawanej pod nazwą handlową Peptonized Milk Nutrient przez Sheffield Products, Norwich, N.Y., US.A.) 25 g, ekstraktu drożdży (sprzedawanego pod nazwą handlową BACTO Yeast Extract Codę: 0127 przez Difco Laboratories, Detroit, MI) 2,5 g na litr nie uzupełnionej wody wodociągowej. Po sporządzeniu pH podłoża produkcyjnego doprowadzono do 7,0 dodając wodorotlenek potasu. Podłoża (objętości 100 ml w 500 ml kolbach fermentacyjnych z przegrodą) wyjaławiano w autoklawie przez 30 minut. Sterylne podłoża zaszczepiano w sposób opisany powyżej i wytrząsano na wytrząsarce obrotowej przy 250 rpm przez 7-14 dni w temperaturze 21°C.
Produkcyjny proces fermentacji (zbiorniki Labraferm)
Dojrzałe hodowle zarodnikowe użyto do zaszczepienia podłoża produkcyjnego w ilości 0,5% zarodników. Podłoże produkcyjne opisano powyżej. Po ustaleniu pH na 7,0 przy użyciu KOH, 10 1 podłoża poddano wyjaławianiu w autoklawie przez 90 minut w 12 1 zbiornikach Labraferm (New Brunswick Scientific Co., Inc.). Zbiorniki zaszczepiano 0,5% ilością zarodników i mieszano przy 500 rpm przez 5-9 dni w temperaturze 20°C. Przepływ powietrza utrzymywano na poziomie pomiędzy 10-15 1/minutę.
Izolowanie Markfortyny A i C
Całą brzeczkę fermentacyjną (35 1) macerowano z niewielką szybkością w dużych handlowych mieszalnikach Waring Blender, a następnie mieszano z równą objętością chlorku metylenu. Mieszaninę przechowywano przez noc w lodówce, a następnie poddano wirowaniu aby zlikwidować emulsję. Otrzymaną klarowną warstwę chlorku metylenu oddzielono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Zatężony roztwór pozostałości (37,4 g) w chlorku metylenu nałożono na kolumnę zapakowaną papką żelu krzemionkowego (1 kg) w chlorku metylenu. Kolumnę eluowano chlorkiem metylenu ze wzrastającą ilością acetonu (10%, 20%, 30%, 40% i 50% acetonu). Frakcje monitorowano metodąTLC i odpowiednio odparowano i krystalizowano z acetonu otrzymując Markfortynę A i Markfortynę C.
Procedura lb. Wytwarzanie i wyodrębnianie Markfortyn A i C
Proces fermentacji zarodnikowej
Podłoże do fermentacji zarodnikowej zaszczepia się krążkami agarowymi z izolowanym Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) przechowywanymi nad ciekłym azotem. Trzy krążki rozmrożono i użyto jako jako inokulun dla 100 ml podłoża zarodnikowego GS-7. GS-7 składa się z glukozy i mąki z nasion bawełny (sprzedawanej pod nazwą handlową „Pharmamedia” przez Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, U.S.A.); każdy ze składników dodano w stężeniu 25 g/1 nieuzupełnionej wody wodociągowej. Po przyrządzeniu pH podłoża GS-7 jego pH doprowadzono do 7,2 dodając NH4OH. 100 ml objętości podłoża w 500 ml bezprzegrodowych kolbach fermentacyjnych wyjaławiano w autoklawie przez 30 minut. Sterylne GS-7 zaszczepiano w sposób opisany powyżej i wytrząsano na wytrząsarce obrotowej przy 250 rpm przez 35-58 godzin w temperaturze 23°C.
180 406
Produkcyjny proces fermentacji (wytrząsanie w kolbach)
Dojrzałe hodowle zarodnikowe użyto do zaszczepienia podłoża produkcyjnego w ilości 1% zarodników. Podłoże produkcyjne składało się z glukozy 20 g, gliceryny 15 ml, mąki z nasion bawełny (sprzedawanej pod nazwą handlową „Pharmamedia” przez Traders Protein, Procter & Gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, U.S.A.)20 g, mączki sojowej 10 g i KH2PO4 3g na litr nieuzupełnionej wody wodociągowej. Po sporządzeniu pH podłoża produkcyjnego doprowadzono do 6,8 dodając wodorotlenek potasu. Podłoża (objętości 100 ml w 500 ml kolbach fermentacyjnych z przegrodą) wyjaławiano w autoklawie przez 30 minut. Sterylne podłoża zaszczepiano w sposób opisany powyżej i wytrząsano na wytrząsarce obrotowej przy 250 rpm przez 7-14 dni w temperaturze 21 °C.
Produkcyjny proces fermentacji (zbiorniki Labraferm)
Dojrzałe hodowle zarodnikowe użyto do zaszczepienia podłoża produkcyjnego w ilości 0,5% zarodników. Podłoże produkcyjne opisano powyżej. Po ustaleniu pH na 7,0 przy użyciu KOH, 10 1 podłoża poddano wyjaławianiu w autoklawie przez 90 minut w 12 1 zbiornikach Labraferm (New Brunswick Scientific Co., Inc.) Zbiorniki zaszczepiano 0,5% ilością zarodników i mieszano przy 500 rpm przez 5-9 dni w temperaturze 20°C. Przez powietrza utrzymywano na poziomie pomiędzy 10-15 1/minutę.
Izolowanie Markfortyny A i C
Całą brzeczkę fermentacyjną (35 1) macerowano z niewielką szybkością w dużych handlowych mieszalnikach Waring Blender, a następnie mieszano z równą objętością chlorku metylenu. Mieszaninę przechowywano przez noc w lodówce, a następnie poddano wirowaniu aby zlikwidować emulsję. Otrzymaną klarowną warstwę chlorku metylenu oddzielono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Zatężony roztwór pozostałości (37,4 g) w chlorku metylenu nałożono na kolumnę zapakowaną papką żelu krzemionkowego (1 kg) w chlorku metylenu. Kolumnę eluowano chlorkiem metylenu ze wzrastającą ilością acetonu (10%, 20% , 30%, 40 i 50% acetonu). Frakcje monitorowano metodą TLC i odpowiednie odparowano i krystalizowano z acetonu otrzymując Markfortynę A i Markfortynę C.
Synteza 14-podstawionychmarkfortyn
Poddanie markfortyny A (wzór la, schemat A) działaniu jodku cyjanu prowadzi do powstania mieszaniny (wzór 5) i 16a-jodo-173-cyjanomarkfortyny A i 16p-jodo-17a-cyjanomarkfortyny A; mieszaninę tę można rozdzielić chromatograficznie. Odjodowodorowanie tej mieszaniny za pomocą wodorotlenku potasu w metanolu prowadzi do otrzymania 16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyny A (wzór 6), którą utleniono dwutlenkiem selenu do 17-ketomarkfortyny A (wzór 7). Podwójne wiązanie pomiędzy atomy węgla Cl5 i C16 wprowadza się na drodze selenowania pozycji-16 (chlorek fenyloselenowy i LDA) i późniejsze utlenianie przejściowego związku selenowego za pomocą nadtenku wodoru. Z kolei eliminacja kwasu fenyloselenowego prowadzi do powstania 15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 8). Związek ten jest kluczowym związkiem przejściowym w syntezie 14a-hydroksymarkofortyny A (wzór 10); może być w nią przeprowadzony jedną z dwóch różniących się dróg syntetycznych.
W pierwszej z tych dróg allilowemu utlenianiu pozycji-14 w wyjściowym materiale przy użyciu bis (trimetylosililo)amidu i 2-fenylosulfonylo-3-fenylooksazyrydyny towarzyszy utlenianie pozycji-16 i otrzymuje się mieszaninę żądanej 14a-hydroksy-15,16-dehydro-17ketomarkfortyny A (wzór 9a) oraz 14,15-dehydro-16-hydroksy-17-ketomarkfortyny A (wzór 9b). Oba produkty można rozdzielić metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Związek o wzorze 9a redukuje się za pomocą wodorku litowoglinowego w THF do 14<x-ketomarkfortyny A (wzór 10), tytułowego związku niniejszego ujawnienia patentowego. Alternatywnie, związek o wzorze 8 (schemat B) utlenia się dwutlenkiem selenu w dioksanie otrzymując mieszaninę o składzie 2:1 14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 9a) i 15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyny A (wzór 11). Oba związki można rozdzielić metodą chromatografii
180 406 na żelu krzemionkowym. Każdy z nich można niezależnie przeprowadzić w 14a-hydroksy- 17-ketomarkfortynę A (wzór 12a): związek o wzorze 9a przez redukcję 15,16-podwójnego wiązania borowodorkiem litowotrietylowym; związek o wzorze 11 przez redukcję grupy karbonylowej w pozycji 14 za pomocą borowodorku litu. W tym przypadku powstaje także równoważna ilość 14p-hydroksy-17-ketomarkfortyny A (wzór 12b), którą można oddzielić chromatograficznie. Związek o wzorze 12a redukuje się kompleksem boran-tetrahydrofuran (THF) otrzymując 14a-hydroksymarkfortynę A (wzór 10).
14a-Hy droksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 9a, schemat C) poddaje się redukcji borowodorkiem litowotrietylowym do 14a-hydroksy-17-ketomarkfortyny A (wzór 12a). Związek ten przeprowadza się metodą utleniania Swema przy użyciu chlorku oksalilu i DMSO w 14,17-diketomarkfortynę A (wzór 13). Poddanie jej reakcji Grignarda z bromkiem metylomagnezowym prowadzi do powstania mieszaniny 14a-hydroksy-14p-metylo-17-ketomarkfortyny A (wzór 14a) i Μβ-hydroksy-14a-metylo-17-ketomarkfortyny A (wzór 14b), które rozdziela się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Stosunek zawartości produktów w mieszaninie zależy od zastosowanego rozpuszczalnika: w chlorku metylenu wynosi on 6:1, podczas gdy w THF wynosi on > 50:1. W wyniku redukcji związku o wzorze 13a wodorkiem litowoglinowym powstaje 14a-hydroksy-14β-metylomarkfortyna A (wzór 15).
Utlenianie Swema 14<x-hydroksymarkfortyny A (wzór 10, schemat D) prowadzi do 14-ketomarkfortyny A (wzór 16), która redukowana borowodorkiem sodu daje 14β- hydroksymarkfortynę A (wzór 17). Poddając 14-ketomarkfortynę A (wzór 16) działaniu bromku etylomagnezowego w reakcji Grignarda otrzymuje się 14a-hydroksy-14-etylomarkfortynę A (wzór 19). W reakcji 14a-hydroksymarkfortyny A (wzór 10) z kwasem m-chloronadbenzoesowym powstaje N-tlenek 14a-hydroksymarkfortyny A (wzór 18). 14β-metyloksymarkfortynę A można otrzymać przez dehydroksylowanie 14a-hydroksy-14β-metylomarkfortyny A. I tak, 14a-hydroksy-14 β-metylomarkfortynę A zadaj e się chlorotionomrówczanem fenylu w obecności zasady. Otrzymaną tionomrówczaną pochodną 14a-hydroksy-14 β-metylomarkfortyny A poddaje się redukcji wodorkiem tri-n-butylocyny uzykując 14β-metyloksymarkfortynę A.
14a-Hydroksymarkfortynę A można alternatywnie zsyntetyzować z markfortyny A (schemat E). Zadając markfortynę A wodorowęglanem sodu i jodu w wodnym roztworze tetrahydrofhranu otrzymuje się 17-ketomarkfortynę A (wzór 7 ), którą można disulfenylować z użyciem LDA i disiarczku fenylowego otrzymując 16-ditiofenylo-17-ketomarkofortynę A (wzór 20, schemat E); wydajność 60% z markfortyny A. Utlenianie kwasem m-chloronadbenzoesowym prowadzi do 16-tiofenylo-16-sulfoksyfenylo-17-ketomarkfortyny A (wzór 21), która ulegając eliminacji we wrzącym toluenie daje 15,16-dehydro-6-tiofenylo-17-ketomarkfortynę A (wzór 22). Z kolei reakcja z kwasem m-chloronadbenzoesowym prowadzi do 15,16-dehydro-16-sulfoksyfenylo-17-ketomarkfortyny A (wzór 23), która ulega przegrupowaniu pod wpływem dietyloaminy w metanolu do 15,16-dehydro-14a-17-ketomarkfortyny A (wzór 9a).
14a-Hy droksy-15a-mety lomarkfortynę A (wzór 35, schemat G) można otrzymać z 15,16-dehydro-14a-hydroksy-17-ketomarkfortyny A (wzór 9a, schemat G). W tym celu 15,16-dehydro-14a-hydroksy-17-ketomarkfortynę A (wzór 9a) poddaje się reakcji albo z bromkiem metylogazowym lub z dimetylomiedzią litu (ang. lithium dimethylcopper) uzyskując 15a-metylo-14a-hydroksy-17-ketomarkfortynę A (wzór 34), którą redukuje się kompleksem boran-dimetylosiarczek do 15a-metylo-14a-hydroksymarkfortyny A (wzór 35). 15a-Metylo-14a-hydroksy-17-ketomarkfortynę A (wzór 34) przeprowadza się metodą utleniania Swema stosując chlorek oksalilu i DMSO w 15a-metylo-14,17-diketomarkfortynę A (wzór 36). W wyniku reakcji Grignarda z bromkiem metylomagnezowym powstaje 15a-metylo-14a-hy droksy-14β-metylo- 17-ketomarkfortynę A (wzór 37), która po redukcji kompleksem borandimetylosiarczek przechodzi w 15α-metylo-14α-hydroksy-14β-metylomarkfortynę A (wzór 38).
Opisane powyżej procedury można zastosować do otrzymywania 14-podstawionych pochodnych markfortyny B, C i D.
180 406
Otrzymywanie mieszaniny diastereoizomerów 16-jodo-17-cyjanomarkfortyny A (wzór 5)
Do roztworu markfortyny A (10,5 g, 22 mmole) wCHC13 (150 ml) dodano stały jodek cyjanu (11,7 g, 76,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zaniknięcia całej markfortyny A (około 5 godzin). Uzyskany czarny roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono CH2C12 (100 ml), przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, a następnie roztworem Na2SO3. Fazą organiczną oddzielono, wysuszono nad MgSO4, i zatężono do sucha. Otrzymany surowy związek stały poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (3:2 - EtOAc: heksan) uzyskując 16-jodo-17-cyjano-markfortynę A (12,5 g 90%) w postaci białego stałego proszku. Budowę produktu potwierdzono metodami magnetycznego rezonansu jądrowego i spektrometrii masowej.
Otrzymywanie
16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyny A (wzór 6)
16-Jodo-17-cyjano-markfortynę A (9,5 g, 15 mmoli) rozpuszczono w MeOH (150 ml) po czym dodano wodny roztwór KOH (45%, 3ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodano wodę i powstały biały osad odsączono, przemyto go wodą i wysuszono przez noc w próżni otrzymując 16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortynę A (6,6 g 75%) w postaci białego proszku. Budowę produktu potwierdzono metodami megnetycznego rezonansu jądrowego i spektrometrii masowej. MS (FAB) M/Z [M+H] :501.
Otrzymywanie 17-ketomarkfortyny A (wzór 7)
Do roztworu 16,17-dehydro-17 cyjanomarkfortyny A (6,0 g, 10 mmoli) w 95% EtOH (100 ml) dodano dwutlenek selenu (2,9 g, 26 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Reakcję przerwano dodając nasycony roztwór NaHCO3 (100 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano CH2C12( 2 x 200 ml). Ekstrakty połączono, wysuszono (Mg SO4) i zatężono otrzymując 7 g surowego produktu. Materiał ten oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (EtOAc) otrzymując 17-ketomarkfortynę A (3,6 g, 75%) jako biały osad. Budowę produktu potwierdzono metodami magnetycznego rezonansu jądrowego i spektrometrii masowej. HRMS (FAB) M/Z [M+H] obliczono dla C2gH33N3)5 + H : 492,2498; zmierzono: 492,2478.
Alternatywnie, i korzystniej, tytułowy związek można zsyntetyzować przy użyciu kwasu p-toluenosulfonowego. W tym celu do roztworu 16,17-dehydro-17-cyjanomarkfortyny A (10,0 g) w 95% EtOH (50 ml) dodano monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (1 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano trietyloaminę (2 ml) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zadano 10% wodnym roztworem węglanu sodu (100 ml); osad odsączono i wysuszono otrzymując tytułowy związek jako związek stały (wydajność 90%). Budowę produktu potwierdzono metodami magnetycznego rezonansu jądrowego i spektrometrii masowej.
Otrzymywanie
15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 8)
Roztwór diizopropyloamidu litu przygotowuje się z roztworu n-butylolitu (1,6 M, 9,9 ml, 15,4 mmola) w heksanie i diizopropyloaminy (2,2 ml, 15,7 mmola). Roztwór rozcieńcza się bezwodnym tetrahydrofuranem (TE1F, 20 ml) i oziębia do temperatury -78°C. Następnie wkrapla się roztwór 17-ketomarkfortyny A (2,0 g, 4,1 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) i mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w wyższej temperaturze -40°C przez 1 godzinę. Następnie ponownie oziębia się ją do -78°C i dodaje się, wkraplajac, chlorek fenyloselenowy (19 mg, 5,2 mmola) w THF (10 ml). Po 5 minutach reakcję przerwano dodając
180 406 nasycony roztwór NaHCO3, ekstrahowano CH2C12 i suszono (MgSO4). Po zatężeniu otrzymano żółty osad, który użyto bez dalszego oczyszczania. Materiał ten rozpuszczono w THF (150 ml) i poddano działaniu H2O2 (30%, 1,5 ml) w temperaturze 0°C. Reakcję przerwano dodając NaOH (IN, 100 ml). Mieszaninę ekstrahowano CH2C12 (2 x 200 ml), ekstrakty połączono, wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując surowy produkt. Materiał ten oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (EtOAc) otrzymując 15,16-dehydro-17-cyjanomarkfortynę A (1,3 g, 65%) w postaci białego związku stałego. Budowę produktu potwierdzono metodami magnetycznego rezonansu jądrowego i spektrometrii masowej. HRMS (FAB) M/Z [M+H] obliczono dla C28H31N3O? + H : 490,2342; zmierzono: 490,2345.
Otrzymywanie
14a-hydroksy -15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 9a) metodą oksazyrydynową
Roztwór bis (trimetylosililo)amidu potasowego w toluenie (0,5 Μ, 1 ml, 0,5 mmola) wkroplono do roztworu 15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (66 mg, 0,14 mmola) w THF (2 ml) w temperaturze -78°C. Otrzymany jasnożółty, nieklarowny roztwór utrzymywano w wyższej temperaturze -40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ponownie oziębiono do -78°C, mieszano przez 15 minut, po czym wkroplono do niej roztwór 2-fenylosulfony-lo-3-fenylooksazyrydyny (42 mg, 0,16 mmola) w THF (2 ml). Mieszaninę mieszano przez 5 minut i reakcję przerwano dodając NaHCO3. Mieszaninę ekstrahowano CH2C12 (2 x 25 ml), ekstrakty połączono, wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując surowy materiał. Oczyszczano go metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (EtOAc) otrzymując 14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortynę A (8 mg, 12%) jako biały związek stały. Strukturę produktu potwierdzono metodami spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego i spektrometrii masowej. HRMS (FAB) M/Z [M+H] obliczono dla c28h31n3o6 + H : 506,2291; zmierzono 506,2280. Z warstwy żelu można także wyizolować 14,15-dehydro-16-hydroksy-17-ketomarkfortynę A (14 mg, 20%). Jej strukturę można potwierdzić metodą spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego.
Otrzymywanie
14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 9a), 15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyny A (wzór 11) i 14,15-dehydro-16,17-diketomarkfortyny A (wzór 24) z zastosowaniem dwutlenku selenu
15,16-Dehydro-17-ketomarkfortynę A (1,29 g, 2,6 mmola) rozpuszczono w p-dioksanie (30 ml) i zadano dwutlenkiem selenu (390 mg). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zadano chlorkiem metylenu (30 ml) i przesączono. Przesącz zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1:20 MeOH : EtOAc) otrzymując 14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortynę A (430 mg, 32%) jako związek stały. W wyniku chromatografii wyizolowano również 15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortynę A (wzór 11, 212 mg, 16%) o 14,15-dehydro-116,17-diketomarkfortynę A (wzór 24, 106 mg 8%). Budowę tych produktów potwierdzono metodami magnetycznego rezonansu jądrowego i spektrometrii masowej.
Przekształcenie
14a-hy droksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 9a) w 15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortynę A (wzór 11)
14a-Hydroksy-15,16-dehydro- 17-ketomarkfortynę A (60 mg, wzór 9a) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i zadano dwutlenkiem magnezu (60 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i zatężono. Pozostałość poddano preparatywnej
180 406 chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (50% chlorek metylenu w EtOAc) otrzymując 15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortynę A (wzór 11, 35 mg, 60%). Budowę produktu potwierdzono metodami magnetycznego rezonansu jądrowego i spektrometrii masowej.
Przykład 1. Otrzymywanie 14a-hydroksymarkfortyny A (wzór 10)
14a-Hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortynę A (20 mg, 0,040 mmola) rozpuszczono w THF (5 ml) i zadano roztworem wodorotlenku litowoglinowego (IM, 0,11 ml, 0,11 mmola) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w 0°C po czym dodano roztwór NaHCO3 (10%). Mieszaninę ekstrahowano CH2C12 (2 x 10 ml), ekstrakty połączono, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (10% MeOH w EtOAc) otrzymano 14 α-hydroksymarkfortynę A (3 mg, 15%) jako biały osad. Strukturę produktu potwierdzono metodami spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego i spektrometrii masowej. HRMS (FAB) M/Z [M+H] obliczono dla C28H35N3O5 + H : 494,2655; zmierzono: 494,2653.
Otrzymywanie
14a-hydroksy-17-ketomarkfortyny A (wzór 12a) z 14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 9a)
14a-Hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortynę A (50 mg, 0,1 mmola) rozpuszczono w THF (5 ml) i w temperaturze -78°C zadano roztworem trietyloborowodorku litu w THE (IM, 0,7 ml). Mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze -78°C. Reakcję przerwano dodając MeOH (1 ml), i mieszaninę zatężono. Otrzymany związek stały poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1:20 MeOH : CH2C12) otrzymując
14a-hydroksy-17-ketomarkfortynę A (43 mg, 86%) jako biały osad. Strukturę produktu potwierdzono metodami spektroskopii NMR i spektrometrii masowej. HRMS! (FAB) M/Z [M+H] obliczono dla C28H33N3O6 + H : 508,2447; zmierzono: 508,2437.
Otrzymywanie
14a-hydroksy-17-ketomarkfortyny A (wzór 12a) z 15,16-dehydro-14,17-diketomarkfortyny A (wzór 11)
15,16-Dehydro-14,17-diketomarkfortynę A (470 mg 0,93 mmola) rozpuszczono w THF i zadano w temperaturze pokojowej roztworem borowodorku litu w THF (IM, 2ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny po czym dodano roztwór NaHCO3 (10%). Mieszaninę ekstrahowano CH2C12 (2 x 20 ml), ekstrakty połączono, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawierającą mieszaninę dwóch epimerów łatwo rozdzielono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (1:20 MeOH : EtOAc) otrzymując 14a-hydroksy-17-ketomarkfortynę A (90 mg, 19%) i 14p-hydroksy-17-ketomarkfortynę A (94 mg, 20%). Budowę obu produktów potwierdzono metodami spektroskopii NMR i spektrometrii masowej.
Otrzymywanie
14a-hydroksymarkfortyny A (wzór 10) z 14a-hydroksy-l 7-ketomarkfortyny A (wzór 12a)
14a-Hydroksy-17-ketomarkfortynę A (413 mg, 0,81 mmoli) rozpuszczono w THF (20 ml) i zadano roztworem boran-THF w THF (IM, 2,43 ml). Mieszaninę mieszano przez 2,25 godziny po czym dodano MeOH (3 ml). Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1:16 MeOH : EtOAc) otrzymując 14a-hydroksymarkfortynę A (250 mg, 92% wydajności licząc na odzyskany materiał wyjściowy) oraz 14a-hydroksy-17-ketomarkfortynę A (wyjściowy materiał, 140 mg, 34%).
180 406
Otrzymywanie 14,17-diketomarkfortyny A (wzór 13)
Roztwór chlorku oksalilu (40 μΐ) w bezwodnym CH2C12 (5 ml) zadano w temperaturze -78°C dimetylosulfotlenkiem (45 μΐ). Mieszaninę mieszano w -78°C przez 1 godzinę. Wkroplono roztwór 14a-hydroksy- 17-ketomarkfortyny A (27 mg) w CH2C12 (2 ml). Mieszanie w -78°C kontynuowano przez 20 minut po czym dodano trietyloaminę (0,3 ml) i mieszaninę doprowadzono w ciągu 20 minut do temperatury pokojowej. Mieszaninę podzielono pomiędzy 10% Na2CO3 (10 ml) i CH2C12 (10 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1:20 MeOH : CH2C12) otrzymując 14,17-diketomarkfortynę A (22 mg, 80%) jako biały związek stały. Strukturę produktu potwierdzono metodami spektroskopii NMR i spektrometrii masowej. HRMS (FAB) M/Z [M+H] obliczono dla C28H31N3O6 + H : 506,2291; zmierzono 506,2280.
Otrzymywanie
14a-hy droksy-14 β-mety ło-17-ketomarkfortyny A (wzór 14a)
Do roztwory 14,17-diketomarkfortynę A (16 mg, 0,032 mmola) w CH2C12 (5 ml) dodano w temperaturze -78°C roztwór bromku metylomagnezowego (3M, 0,16 ml, 0,48 mmola) w Et2O. Uzyskaną mieszaninę mieszano w -78° przez 0,5 godziny. Reakcję przerwano dodając 10% Na2CO3 (kilka kropli). Mieszaninę rozcieńczono CH2C12 (10 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość podano chromatografii na żelu krzemionkowym(l : 20 MeOH: CH2C12) otrzymując 14α-hydroksy-14β-metylo-17-ketomarkfortynę A (8 mg, 50%, Rf = 0,25) jako biały związek stały. Strukturę produktu potwierdzono metodami spektroskopii NMR i spektrometrii masowej. HRMS (FAB) M/Z [M+H] obliczono dla C29H35N3O6 + H : 522,2604; zmierzono 522,2620. Z warstwy żelu otrzymano również 14β-hydroksy-14a-metylo-17-ketomarkfortynę A (1,2 mg, 7%, Rf = 0,4) jako biały związek stały. Strukturę produktu potwierdzono metodami spektroskopii NMR i spektrometrii masowej. HRMS (FAB) M/Z [M+H]obliczono dla C29H35N3O6 + H : 522,2604; zmierzono: 522,2630. Stosunek tak otrzymanych produktów wynosi 6:1 i wzrasta do ponad 50:1 ze wzrostem wydajności do 80% jeśli zamiast CH2C12 zastosuje się THF jako rozpuszczalnik reakcji.
Przykład 2. Otrzymywanie 14α-14β-metyloketomarkfortynyA (wzór 15)
Roztwór 14a-hydroksy-14 β-metylo- 17-ketomarkfortyny A (5 mg, 0,01 mmola) w THF (5 ml) zadano roztworem wodorku litowoglinowego (IM, 0,03 ml, 0,03 mmola) w THF w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 0,5 godziny, następnie dodano roztwór NaHCO3 (10%) i ekstrahowano CH2C12(2 x 5 ml). Ekstrakty połączono, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (1:20 MeOH : CH2C12) otrzymując 14a-hydroksy- 14β-metylomarkfortynę A (2 mg, 40%). Strukturę produktu potwierdzono metodami spektroskopii NMR i spektrometrii masowej. HRMS (FAB) M/Z [M+H] obliczono dla C29H37N3O5 + H : 508,2811; zmierzono: 508,2816.
Otrzymywanie 14-ketomarkfortyny A (wzór 16)
Roztwór chlorku oksalilu (150 μ!) w bezwodnym CH2C12 (20ml) zadano DMSO (170 μ!) w temperaturze -78°C. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 1 godzinę. Wkroplono roztwór 14a-hydroksymarkfortyny A (110 mg) w CH2C12 (5 ml). Mieszanie w -78°C kontynuowano przez 20 minut, po czym dodano trietyloaminę (1 ml) i mieszaninę doprowadzono w ciągu 20 minut do temperatury pokojowej. Mieszaninę podzielono pomiędzy 10% Na2CO3 (20 ml) i CH2C12(2O ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1:20 MeOH : CH2C12) otrzymując 14-ketomarkfortynę A (82 mg, 75%) jako biały związek stały. Strukturę produktu potwierdzono metodami
180 406 spektroskopii NMR i spektrometrii masowej. HRMS (FAB) M/Z [M+H] obliczono dla C28H33N3O5 + H : 492,2498; zmierzono: 492,2510.
Przykład 3. Otrzymywanie 14 β-hydroksy markfortyny A (wzór 17)
Roztwór 14-ketomarkfortyny A (105 mg) w MeOH (2 ml) zadano borowodorkiem sodu (5 mg) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w 0°C przez 0,5 godziny, następnie dodano roztwór NaHCO3 (10%). Mieszaninę ekstrahowano CH2C12 (2x5 ml). Ekstrakty połączono, wysuszono (MgŚO4) i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (1:16 MeOH:EtOAc) otrzymując 14p-hydroksymarkfortynę A (5 mg, 50%). Strukturę produktu potwierdzono metodami spektroskopii NMR i spektrometrii masowej. HRMS (FAB) M/Z [M+H] obliczono dla C28H35N3O5 + H : 494,2655; zmierzono: 494,2653.
Przykład 4. OtrzymywanieN-tlenku 14a-hydroksymarkfortynyA (wzór 18)
Roztwór 14a-hydroksymarkfortyny A (15 mg) w CH2C12 (3 ml) zadano w temperaturze 0°C kwasem m-chloronadbenzoesowym (15 mg). Po 0,5 godzinnym mieszaniu w 0°C dodano trietyloaminę (30 μΐ) i roztwór zatężono. Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (1:8 MeOH : CH2C12) otrzymując N-tlenek 14oc-hydroksymarkfortyny A (12 mg, 80%). Strukturę produktu potwierdzono metodą spektrometrii masowej. HRMS (FAB) M/Z [M+H] obliczono dla C28H35N3O6 + H : 510,2604; zmierzono: 510,2615.
Przykład 5. Otrzymywanie 14a-hydroksy-14p-etylomarkfortyny A (wzór 19)
Do roztworu 14-ketomarkfortyny A (25 mg, 0,05 mmola) w THF (5 ml) dodano w temperaturze -78°C roztwór bromku etylomagnezowego (3M, 0,15 ml, 0,45 mmola) w Et2O. Uzyskaną mieszaninę mieszano w -78°C przez 0,5 godziny i doprowadzono do temperatury pokojowej w ciągu 20 minut. Reakcję przerwano dodając 10% Na2ĆO3 (kilka kropli). Mieszaninę rozcieńczono CH2C12 (10 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężonó. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1:20 MeOH:CH2Cl2) otrzymując 14a-hydroksy-14p-etylomarkfortynę A (10 mg, 45%) jako biały związek stały. Strukturę produktu potwierdzono metodami spektroskopii NMR i spektrometrii masowej. HRMS (FAB) M/Z [M+H] obliczono dla C28H39N3O5 + H : 522,2968; zmierzono: 522,2983.
Otrzymywanie 14[3-metylomarkfortyny A z 14a-hydroksy-14p-metylomarkfortyny A
Do roztworu 14a-hydroksy-14p-metylomarkfortyny A (66 mg, 0,14 mmola) w THF (2 ml) wkroplono w temperaturze -78°C roztwór bistrimetylosililo)amidu w toluenie (0,5M, 1 ml, 0,5 mmola). Otrzymany jasnożółty nieklarowny roztwór doprowadzono w ciągu 1 godziny do temperatury -40°C. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do -78°C, mieszano przez 15 minut, a następnie wkroplono do niej roztwór chlorotiomrówczanu fenylu (0,094 ml, 0,7 mmola) w THF (2 ml). Po 10 minutach usunięto łaźnię z suchym lodem. Po 3 godzinach reakcję przerwano dodając NaHCO3. Mieszaninę ekstrahowano CH2C12 (2 x 25 ml). Ekstrakty połączono, wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując surowy materiał. Oczyszczano go metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (EtOAc) otrzymując 14a-O-fenoksytiokarbonylo-14|3-metylomarkfortynę A.
Do roztworu 14a-O-fenoksytiokarbonylo-14p-metylomarkfortyny A (64 mg, 0,1 mmola) w toluenie (5 ml) dodano AIBN (3,3 ml) a następnie wodorek tributylocyny (54 pl, 0,2 mmola). Mieszaninę ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym (EtOAc) otrzymując 14p-metylomarkfortynę A. Strukturę produktu potwierdzono metodami spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego i spektrometrii masowej.
180 406
Alternatywna synteza 17-ketomarkfortyny A (wzór 7, schemat E)
Do roztworu markfortyny A (65 g, 0,136 mola), wodorowęglanu sodu (137 g, 1,63 mola) w teterahydrofuranie (THF, 2 1) i w wodzie (1,25 1) utrzymywanego we wrzeniu dodano wkraplając, w ciągu jednej godziny roztwór jodu (206 g, 0,81 mola) w THF (1,25 1). (Alternatywnie mieszaninę reakcyjną można mieszać w temperaturze pokojowej przez 16 godzin). Po wolnym ochłodzeriiu do temperatury otoczenia (2,5 godziny) reakcję przerwano dodając nasycony roztwór tiosiarczanu sodu (Na2S2O3, 1,5 1) i całość ekstrahowano octanem etylu (2x1 1). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem tiosiarczanu sodu (11), wysuszono (MgSO4), przesączono, odparowano i wysuszono w suszarce próżniowej przez noc (65°C). Otrzymano 62 g surowej 17-ketomarkfortyny A (wzór 7) w postaci żółtego osadu. Ή-NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,68 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,23 (t, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,49-2,21 (m, 2H), 2,08 (d, 1H), 1,98-1,45 (m, 5H), 1,46 (s, 3φ, 1,44 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Alternatywnie, zamiast jodu można użyć ICI.
Synteza
16-ditiofeny lo-17 -ketomarkfortyny A (wzór 20)
Roztwór surowej 17-ketomarkfortyny A (5 g, 10,2 mmola) w THF (150 ml) o temperaturze -78°C dodano poprzez rurkę (kanulę) do roztworu LDA przygotowanego przez wkroplenie roztworu n-BuLi (1,6 M, 24,8 ml, 0,04 mola) do diizopropyloaminy (5,7 ml, 0,041 mola) w 0°C w THF (100 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do wolnego ogrzania przez 1 godzinę do temperatury -50°C. Uzyskaną nieklarowną czerwono-brązową mieszaninę zadano disiarczkiem fenylu (4,4 g, 0,02 mola) i reakcję natychmiast przerwano dodając nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (100 ml). Mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (CH2C12, 300 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4), zatężono (8 g) i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (120 g, 60% octan etylu/ heksan jako eluent) uzyskując tytułowy związek jako białawy osad (4,4 g 61% licząc na markfortynę A). FAB-MS 708 (M+H); (Ή-NMR, 300 MHz, CDC13) δ 7,74 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,45-7,30 (m, 6H), 6,81 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,70 (q, 2H), 3,16 (t, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,75 (d, 1H), 2,53 (dt, 1H), 2,15-1,50 (m, 5H), 1,47 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,06 (3, 3H), 0,82 (s, 3H).
Synteza
16-tiofenylo-16-sulfoksyfenylo-17-ketomarkfortyny A (wzór 21)
Do 16-ditiofenylo-17-ketomarkfortyny A (10 g, 14 mmoli) w CH2C12 (250 ml) wkroplono w ciągu 15 minut w -78°C w atmosferze azotu roztwór kwasu m-chloronadbenzoesowego (m-CPBA, 64%, 4,2 g, 15,5 mmola) w CH2C12 (200 ml). Reakcję natychmiast przerwano dodając nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (200 ml). Mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu (CH2C12, 200 ml). Po wysuszeniu (MgSo4), roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując lig surowej 16-tiofenylo-16-sulfoksyfenylo-17-ketomarkfortyny A (wzór 21). (Ή-NMR, 300 MHz, CDC13) δ 8,0-7,29 (m, 11H), 6,80 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 3,14 (t, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,82 (dt, 1H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,16 (dt, 1H), 2,05-1,1 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
Synteza
16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 22)
Surową 16-tiofenylo-16-sulfoksyfenylo-17-ketomarkfortyny A (wzór 21, 11 g) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w toluenie (250 ml) przez 45 minut; następnie mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej, rozcieńczono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (300 ml) i ekstrahowano EtOAc (300 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując 10,6 g surowej 16-tiofenylo-15,16-dehydro-17
180 406 ketomarkfortyny A (wzór 22). FAB-MS 708 (M++H); HRMS (FAB) M/Z (M++H, dla C34H35N3O5S + H,) oblicz. 598,2376; obs. 598.2387. ĆH-NMR, 300 MHz, CDC13) δ 8,18 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,29-7,45 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,92 (dt, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,87 (q, 2H), 3,30 (dd, 1H), 3,21 (t, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,80 (d, 1H), 2,35 (dd, 1H), 2,10 (d, 1H), 2,03 (dd, 1H), 1,78 (dd, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Synteza
16-sulfoksyfenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 23)
Do surowej 16-tiofenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 22, 10,6 g) w chlorku metylenu (300 ml) wkroplono w -78°C m-CPBA (64%, 2,8 g) w CH2C12 (125 ml). Reakcję przerwano dodając tiosiarczanu sodu (300 ml) i wodorowęglanu sodu (300 ml), następnie estrahowano mieszaninę chlorkiem metylenu (300 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono otrzymując 13 g surowej 16-sulfoksyfenylo-15,16-dehydro- 17-ketomarkfortyny A (wzór 23). ('H-NMR, 300 MHz, CDC13) δ 7,75-7,3 (m, 5H), 6,81 (s, 1H), 6,75-6,6 (m, 2H), 6,31 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,78-3,58 (m, 2H), 3,22 (t, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,88-2,45 (m, 2H), 2,12-1,55 (m, 5H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Synteza
14a-hydroksy-l 5,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 9a) z 16-sulfoksy feny lo-l 5,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 23)
Do surowej 16-sulfoksyfenylo-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 23, 13 g) w wodnym MeOH (10/1, 300 ml) dodano dietyloaminę (15 ml). Po ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 0,5 godziny mieszanina reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (450 ml), i ekstrahowano CH2C12 (500 ml). Po wysuszeniu (MgSo4), zatężeniu i chromatografii na żelu krzemionkowym (130 g, 30% aceton/ CH2C12 jako eluent) uzyskano 14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarfortynę A (wzór 9a, 3,6 g, 50% wydajności licząc na 16-ditiofenylo-17-ketomarkfortynę A) jako biały osad.
Przykład 6. Synteza 14a-hydroksy-N(l)-morfolinokarbonylomarkfortynyA (wzór 25)
Do roztworu 14oc-hydroksymarkfortyny A (30 mg) w 3 ml suchego tetrahydrofuranu dodano wodorek potasu (70 mg 50% dyspersji w oleju). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę po czym dodano chlorek morfolinokarbonylu (30 vl). Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę po czym mieszaninę podzielono pomiędzy 5% wodny roztwór wodorowęglanu sodu (3 ml) i chlorek metylenu (3 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii na płytce z żelem krzemionkowym. Po elucji 5% metanolem w chlorku metylenu otrzymano 14a-hydroksy-N(l)-morfolinokarbonylomarkfortynę A (15 mg). HRMS (FAB) M/Z [M+H] obliczono dla C33H42N4O7 + H : 607,3131; zmierzono 607,3153.
Przykład 7. Synteza 14a-acetoksymarkfortyny A (wzór 26)
14a-Hydroksymarkfortynę A (50 mg) rozpuszczono w mieszaninie acetonitryl/chlorek metylenu (4ml/2ml). Do roztworu dodano bezwodnik octowy (50 μΐ), trietyloaminę (50 μΐ) i 4-dimetyloaminopirydynę (20 mg). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, po czym oziębiono ją do temperatury pokojowej i mieszano w niej przez 16 godzin. Mieszaninę podzielono pomiędzy 5% wodny roztwór wodorowęglan sodu (3 ml) i chlorek metylenu (3 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii na płytce z żelem
180 406 krzemionkowym. Po elucji 2,5% metanolem w chlorku metylenu otrzymano 14a-acetoksymarkfortynę A (30 mg). Ή-NMR (300 MHz, CDC13): 8,70 (s, NH), 6,80, (d, J=8,lHz, C4-H), 6,68 (d, J=8,l Hz, C5-H), 6,37 (d, J=7,7 Hz, C24-H), 5,44 (t, J=2,5 Hz, C14-H), 4,92 (d, J=7,7 Hz, C25-H), 3,75 (d, J=11,8 Hz, C12-H), 3,12 (s, 3H, N-Me), 3,04 (t, J=10,2 Hz, C20-H), 2,6-2,8 (m, 2H), 2,5-2,1 (m, 3H), 2,16 (s, 3H, O-acetyl), 2,0-1,5 (m, 4H), 1,44 (s, 6H, C27-H & C28-H), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Przykład 8. Synteza 14a-O-etoksykarbonyloaminokarbonylomarkfortynyA (wzór 27)
14a-Hydroksymarkfortynę A (33 mg) rozpuszczono w mieszaninie acetonitryl/chlorek metylenu (2 ml/1 ml). Do roztworu dodano izocyjanian etoksykarbonylu (30 μΐ) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie zatężono. Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii na płytce z żelem krzemionkowym eluując produkt 5% metanolem w chlorku metylenu. Otrzymano 14a-O-etoksykarbonyloaminokarbonylomarkfortynę A (25 mg). 'H-NMR (300 MHz, CDC13) : 8,80 (br, 1H, NH), 7,50 (s, NH), 6,80 (d, J=8,l Hz, C4-H), 6,68 (d, J=8,1 Hz, C5-H), 6,37 (d, J=7,7 Hz, C24-H),· 5,42 (t, J=2,5 Hz, C14-H), 4,92 (d, J-7,7 Hz, C25-H), 4,24 (q, 2H, J=7,l Hz, O-CH^, 3,72 (d, J=11,8 Hz, C12-H), 3,13 (s, 3H, N-Me), 3,08 (t, J=10,2 Hz, C20-H), 2,6-2,8 (m, 2H), 2,5-2,1 (m, 5H), 2,0-1,5 (m, 5H), 1,44 (s, 6H, C27-H & C28-H), 1,28 (t, 3H, J=7,l Hz, OCH2-CH3), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Przykład 9. Synteza 14a-hydroksy-N(l)-acetylomarkfortyny A (wzór 28)
Do roztworu 14a-hydroksymarkfortyny A (40 mg) w 3 ml suchego tetrahydrofuranu dodano wodorek potasu (70 mg 50% dyspersji w oleju). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę po czym dodano bezwodnik octowy (50 μΐ). Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę po czym mieszaninę podzielono pomiędzy 5% wodny roztwór wodorowęglan sodu (3 ml) i chlorek metylenu (3 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii na płytce z żelem krzemionkowym. Pó elucji 5% metanolem w chlorku metylenu otrzymano 14a-hydroksy-N(l)-acetylomarkfortynę A (10 mg). 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 6,88 (q, J=8,l Hz, C4-H & C5-H), 6,37 (d, J= 7,7 Hz, C24-H), 4,09 (br, C14-H), 4,86 (d, J=7,7 Hz, C25 -H), 3,23 (d, J=11,3 Hz, C12-H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 3,01-1,5 (m, 12H), 2,61 (s, 3H, N-acetyl), 1,44 & 1,46 (2s, 6H, C27-H & C^-H), 1,08 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Przykład 10. Synteza 14a-O-(10-undekenoilo)markfortyny A (wzór 29)
14<x-Hydroksymarkfortynę A (33 mg) rozpuszczono w mieszaninie acetonitryl/chlorek metylenu (4 ml/2 ml). Do roztworu dodano chlorek 10-undekenoilu (40 μΐ), trietyloaminę (40 μΐ) i 4-dimetyloaminopirydynę (18 mg). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia przez 16 godzin i oziębiono do temperatury pokojowej. Mieszaninę podzielono pomiędzy 5% wodny roztwór wodorowęglan sodu (3 ml) i chlorek metylenu (3 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 ml), Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii na płytce z żelem krzemionkowym. Po elucji 5% metanolem w chlorku metylenu otrzymano 14a-O-(10-undekenoilo)markfortynę (7 mg). 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,42 (s, NH), 6,80 (d, J=8,l Hz, C4-H), 6,68 (d, J=8,l Hz, C5-H), 6,37 (d, J=7,7 Hz, C24-H), 5,78 (m, 1H), 5,44 (br, C14-H), 4,89-5,0 (m, 3H), 3,74 (d, J=11,8 Hz, C12-H), 3,12 (s, 3H, N-Me), 3,05 (t, J=10,2 Hz, C20-H), 2,6-2,8 (m, 2H) 2,9-1,2 (m, 28H), 1,44 (s, 6H, C27-H & C28-H), 1,11 (s, 3H), 0,82 s, 3H).
180 406
Pr zy kładli. Synteza 14a-hydroksy-14p-winylomarkfortyny A (wzór 30)
Roztwór 14-metomarkfortyny A (200 mg, 0,4 mmola) w THF (5 ml) w temperaturze -78°C zadano roztworem bromku winylomagnezowego (IM, 4,0 ml, 4 mmole), THF w -78°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w -78°Ć, następnie ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszanie w tej temperaturze kontynuowano przez 2 godziny. Reakcję przerwano dodając 10% Na2CO3 (3ml). Mieszaninę rozcieńczono CH2C12 (30 ml), przemyto nasyconym roztworem chlorku amonu, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (6:4 heksan : aceton) otrzymując 14-hydroksy-14-winylomarkfortynę A (120 mg, 60%, Rf=0,45) w postaci białego osadu. Ή-NMR (300 MHz, CDC13) 7,86 (s, NH), 6,78 & 6,67 (d, J=8,l Hz, C4-H & C5-H), 6,32 (d, J=7,7 Hz, C24-H), 6,58 (dd, >17,4,10,9 Hz, 1H, winyl), 5,43 (d, J=17,4 Hz, 1H, winyl), 5,18 (d, J=10,9 Hz, 1 H, winyl), 4,89 (d, J=7,7 Hz, C25-H), 3,7 (br, 1H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 2,95 (t, 1H, ^-H), 2,8-1,5 (m, 12H), 1,44 (s, 6H, C27-H & C28 -H), 1,08 (s, 3H), 0,82 (s, 3H), MS (FAB) M/Z [M+H]:520.
Przykład 12. Synteza 14a-O-morfolinokarbonylo-N(l)-morfolinokarbonylomarkfortyny A (wzór 31)
Do roztworu 14a-hydroksymarkfortyny A (25 mg) w 3 ml suchego teterahydrofuranu dodano wodorek potasu (50 mg 50% dyspersji w oleju). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę po czym dodano chlorek 4-morfolinylu (30 μΐ). Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny po czym mieszaninę podzielono pomiędzy 5% wodny roztwór wodorowęglan sodu ( 3 ml) i chlorek metylenu (3 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod próżnią Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii na płytce z żelem krzemionkowym. Po elucji 5% metanolem w chlorku metylenu otrzymano 14-O-morfolinokarbonylo-N-(l)-morfolinokarbonylomarkfortynę A (17 mg). Ή-NMR (300 MHz, CDC13) 6,84, (q, J=8,l Hz, C4-H & C5-H), 6,41 (d, >7,7 Hz, C24-H), 3,8-3,2 (m, 17H), 2,98 (s, 3H, N-Me), 3,0-1,5 (m, 13H), 1,45 (s, 6H, C27-H & C28-H), 1,41 (s, 3H, C14-Me) 1,18 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
Przykład 13. Otrzymywanie N-tlenku 14-hydroksy-14-metylomarkfortyny A (wzór 32)
Do roztworu 14a-hydroksy-14p-markfortyny A (30 mg) w CH2C12 (3 ml) dodano w 0°C kwas m-chloronadbenzoesowy (20 mg). Po mieszaniu przez 0,5 godziny mieszaninę podzielono pomiędzy 5% wodny roztwór wodorowęglanu sodu (10 ml) i chlorek metylenu (20 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (10 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod próżnią w 0°C. Po zadaniu trietyloaminą (30 μΐ) i zatężeniu otrzymano tytułowy związek w postaci osadu (20 mg). Ή-NMR (300 MHz, CD3OD) 6,91 & 6,70 (d, J=8,l Hz, C4-H & C5-H) 6,36 (d, >7,7 Hz, C24-H), 4,91 (d, J=7,7 Hz, C25-H), 4,08 & 3,76 (ABq, >12,9 Hz, 2H, C12-H), 3,5-3,1 (m, 4H), 3,12 (s, 3H, N-Me), 2,8-1,6 (m, 7H), 1,46 & 1,44 (2s, 6H), C27-H & C28-H), l,50(s, 3H, C14-Me), 1,20 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Przykład 14. Synteza 14α-hydroksy-14p-metylo-N(l)-acetylomarkfortyny A (wzór 33)
Do roztworu 14a-hydrosky -14p-metylomarkfortyny A (25 mg) w 3 ml suchego tetrahydrofuranu dodano wodorek potasu (50 mg 50% dyspersji w oleju). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę po czym dodano bezwodnik octowy (30μ1). Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę po czym mieszaninę podzielono pomiędzy 5% wodny roztwór wodorowęglan sodu (3 ml) i chlorek metylenu (3 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano preparatywnej chromatografii na płytce z żelem krzemionkowym. Po elucji 5% metanolem w chlorku metylenu otrzymano 14-hydroksy-14-metylo-N(l)-acetylomark
180 406 fortynę A (20 mg). 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 6,88 (q J=8,l Hz, C4-H, & C5-H), 6,37 (d, J=7,7 Hz, C24-H), 4,86 (d, >7,7 Hz, C25-H), 3,68 (d, 1H, C12-H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,61 (s, 3H, N-acetyl), 2,5-1,5 (m, 10H), 1,47 & 1,46 (2s, 6H, C27-H & C28-H), 1,50 (s, 3H, C14-Me), 1,08 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Otrzymywanie
14a-hydroksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyny A (wzór 34)
Do roztworu 14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortyny A (wzór 9ą, 300 mg) w THF (12 ml) dodano w temperaturze pokojowej roztwór bromku metylomagnezowego (3M, 1,0 ml, 5 równoważników). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny, a następnie oziębiono do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano dodając nasycony roztwór chlorku amonu (3 ml). Mieszaninę rozcieńczono CH2C12 (30 ml), przemyto nasyconym roztworem chlorku amonu wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1:20 MeOH:chlorek metylenu) otrzymując 14a-hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortynę A (90 mg, 30%) w postaci białego osadu. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) 7,90 (s, NH), 6,80 & 6,70 (d, >8,1 Hz, C4-H & C5-H), 6,32 (d, >7,7 Hz, C24-H), 4,89 (d, >7,7 Hz, C25-H), 4,36 (br, 1H, C14-H) 3,74 (br, 2H, C12-H), 3,20 (t, 1H, C20-H), 3,06 (s, 3H, N-Me), 2,78 & 2,10 (d, 2H, >15,8 Hz, C10-H), 2,7 (m, 2H), 2,5-1,8 (m, 5H), 1,46 & 1,44 (2s, 6H, C27-H & C28-H) 1,13 (d, 3H, Cl5-Me), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Alternatywnie, tytułowy związek można otrzymać stosując jako odczynnik dimetylolitomiedź. Do jodku miedzi (0,4g, 0,002 mola) w THF w temperaturze 0°C wkroplono metylolit (1,4 M, 9 ml, 0,013 mola). Uzyskaną jasnożółtą mieszaninę mieszano przez 15 minut po czym wkroplono do niej 14a-hydroksy-15,16-dehydro-17-ketomarkfortynę A (wzór 9a, 0,5 g, 0,001 mola) w THF (12 ml) w temperaturze 0°C. Po 15 minutach mieszania nieklarowną pomarańczową mieszaninę zadano nasyconym roztworem chlorku amonu (25 ml) i ekstrahowano EtOAc (30 ml). Ekstrakt organiczny wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono otrzymując surowy materiał, który oczyszczano z użyciem chromatotronu (płytka 4 mm, 4% MeOH/CH2Cl2). Produkt (0,23 g, 44%) otrzymano w postaci białego osadu.
Przykład 15. Otrzymywanie 14a-hy droksy-15a-mety lomarkfortyny A (wzór 35).
14a-Hy droksy-15a-metylo-17-ketomarkfortynę A (90 mg, 0,18 mmola) rozpuszczono w THF (10 ml) i zadano kompleksem boran-siarczek dimetylu (12 M, 0,18 ml) w temperaturze 0°C. Po dwugodzinnym mieszaniu w 0°C dodano MeOH (0,4 ml) i mieszanie kontynuowano jeszcze 1 godzinę. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (30:70 aceton:chlorek metylenu) otrzymując 14a-hydroksy-15a-metylomarkfortynę A (20 mg) w postaci osadu.
1 H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,39 (s, NH), 6,79 & 6,70 (d, >8,1 Hz, C4-H & C5-H), 6,36 (d, >7,7 Hz, C24-H), 4,91 (d, >7,7 Hz, C25-H), 3,81 (br, 1H, C14-H), 3,67 (d, 1H, >11,7 Hz, C12-H), 3,03 (t, 1H, C20-H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 2,68 & 1,86 (d, 2H, >15,7 Hz, C10-H), 2,7-1,2 (m-8H), 1,44 (2s, 6H, C27-H & C28-H), 1,02 (d, 3H, >6,8 Hz, C15-Me), 1,11 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), HRMS (FAB) M/Z [M+H] dla C^N^ + H : obliczono 508,2811; zmierzono 508,2840.
Otrzymywanie
14,17 -diketo-15a-metylomarkfortyny A (wzór 36)
Roztwór chlorku oksalilu (40 μΐ) w bezwodnym CH2C12 (5 ml) zadano w temperaturze -78°C DMSO (45 μΐ). Następnie wkroplono roztwór 14a-hydroksy-15a-metylo-17-ketomarkfortyny A (27 mg) w CH2C12 (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w -78°C, dodano trietyloaminę (0,3 ml) i doprowadzono do temperatury pokojowej w ciągu 20 minut. Mieszaninę podzielono pomiędzy 10% Na2CO3 (10 ml) i CH2C12 (10 ml). Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym
180 406 (1:20 MeOH: CH2C12) otrzymując 14,17-diketo-15a-metylomarkfortynę A (22 mg 80%) w postaci białego osadu. Budowę produktu potwierdzono metodą spektroskopii NMR i spektrometrii masowej. HRMS (FAB) M/Z [M+H] dla C28H31N3O6 + H : obliczono 506,2291; zmierzono 506,2280.
Otrzymywanie
14a-hydroksy-14p-metylo-15a-metylo-17-ketomarkfortyny A (wzór 37)
Roztwór 14, 17-diketo-15a-metylomarkfortyny A (25 mg, 0,05 mmola) w CH2C12 (5 ml) w temperaturze -78°C zadano roztworem bromku metylomagnezowego (3M, 0,2 ml, 0,6 mmola) w Et2O w -78°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 0,5 godziny po czym reakcję przerwano dodając 10% Na2CO3 (kilka kropli). Mieszaninę rozcieńczono CH2C12 (10 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1:25 MeOH:CH2Cl2) otrzymując 14a-hydroksy-14p-metylo-15a-metylo17-ketomarkfortyny A (16 mg, 62%) w postaci białego osadu.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,13 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,16 (t, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,78 (d, 1H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,42-2,0 (m, 6H), 1,64 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,92 (d, 3H).
Przykład 16. Otrzymywanie
14a-hydroksy-14 β-metylo-15a-metylomarkfortyny A (wzór 38)
14a-Hydroksy-14β-metylo-15a-metylo-17-ketomarkfortynę A (15 mg, 0,028 mmola) rozpuszczono w THF (10 ml) i zadano kompleksem boran-siarczek dimetylu (10M, 0,02 ml) w temperaturze 0°C dodano MeOH (0,4 ml) i mieszanie kontynuowano jeszcze 1 godzinę. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (30:70 aceton:chlorek metylenu) otrzymując 14a-hydroksy-14p-metylo-15a-metylomarkfortynę A (4 mg, 29%) w postaci osadu. ‘H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,82 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,65 (d, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,98 (t, 1H), 2,69 (d, 1H), 2,60-2,22 (m, 7H), 2,06 (dd, 1H), 1,87 (d, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,44 (s, 6H), 1,43 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,94 (d, 3H), 0,86 (s, 3fp.
Odpowiednie C-24, C-25, N-l i N-18a podstawione pochodne markfortyny A, B, C i D stanowiące związki wyjściowe w powyższych sekwencjach reakcji otrzymuje się łatwo według procedur podanych w patencie U.S. 4,923,867. Reakcje przeprowadza się we właściwych obojętnych rozpuszczalnikach jak pirydyna, kolidyna, toluen (zalecany), ksylen, dioksan, tetrahydrofiiran i tym podobne w temperaturach od 10°C do 180°C, korzystnie w przedziale 80-140°C.
Alternatywnie, C-24, C-25 i N-l pochodne można otrzymać z markfortyn. Przykładowo, długie serie analogów markfortyn można otrzymać przez alkilowanie N-l w N-18a podstawionych markfortyn. Pochodne takie łatwo otrzymuje się w sekwencji reakcji: zadanie roztworu markfortyny A, N-18a podstawionej markfortyny B lub N-18a podstawionej markfortyny C w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym jak tetrahydrofuran, eter, benzen i tym podobne nadmiarem silnej zasady takiej jak wodorek potasowy (preferowany), wodorek sodu, butylolit, tert-butoksyd potasowy i podobne, a następnie odpowiednim czynnikiem alkilującym w temperaturach z przedziału od 0°C do 50°C przez 0,25 do 48 godzin. Odpowiednimi czynnikami alkilującymi są bromki alkilowe, jodki alkilowe, siarczany alkilowe, jodki alkenylowe, bromki alkenylowe, chlorki alkoksylowe i tym podobne.
Dodatkowe serie pochodnych wytwarza się poprzez modyfikację wiązania podwójnego C24-C25 w markfortynach A, B i C. 24.25-Dihydroanalogi otrzymuje się łatwo mieszając roztwór odpowiedniej markfortyny w rozpuszczalniku alkoholowym jak metanol, etanol, propanol i podobne z katalizatorem jak pallad, platyna, tris-(trifenylofosfina) - chlororod i podobne w obecności gazowego chlorowodoru. Produkt, będący 24, 25-dihydroanalogiem markfortyn izoluje się i oczyszcza technikami znanymi specjalistom w dziedzinie. Należy zauważyć, że opisane wyżej reakcje modyfikowania innych elementów struktury markfortyn można również
180 406 stosować do 24, 25-dihydromarkfortyn otrzymując w ten sposób odpowiednie 24, 25-dihydroanalogi. Dodatkowe analogi, modyfikowane w pierścieniu G markfortyny, można otrzymać z 24, 25-dibromku, któiy łatwo powstaje gdy roztwór markfortyny w halogenowanym rozpuszczalniku jak dichlorometan, chloroform, tetrachlorek węgla i podobne zadaj e się 1 molowym równoważnikiem bromku w temperaturach z zakresu od -20°C do 25 °C przez 0,25 do 8 godzin. W procesie tym tworzą się odpowiednie 24, 25-dibromo-pochodne 24, 25-dihydromarkfortyny, które izoluje się i oczyszcza technikami znanymi specjalistom w dziedzinie. Należy zauważyć, że 24, 25-dichloroanalogi można otrzymać zastępując w wyżej opisanym procesie brom chlorem. Opisane powyżej 24, 25-dibromo-24,25-dihydroanalogi markfortyn są przydatnymi związkami przejściowymi w syntezie dalszych pochodnych. I tak, zadanie silną zasadą jak 1,8-diazabicyklo [5.4.0]undek-7-enem (DBU) w temperaturach od 0°C do 30°C przez 0,25 do 24 godzin roztworu dibromopochodnej w rozpuszczalniku alkoholowym jak metanol, etanol, propanol i podobne prowadzi się do 24-alkoksy-25-bromo-24,25-dihydroanalogów markfortyn, które izoluje się i oczyszcza technikami znanymi specjalistom w dziedzinie. Z takich 24-ałkoksy-25-bromopochodnych usuwa się brom działając na roztwór związku w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym ja benzen, toluen, hekan i podobnych odczynnikiem redukującym typu wodorku cyny jak wodorek tributylocyny, wodorek trifenylocyny i podobne dodając rodnik inicjujący (lub bez niego) taki jak azobis-izobutrynitryl (AIBN) w temperaturach od 25°C do 120°C przez 0,5 do 48 godzin. Proces ten prowadzi do otrzymania odpowiednich pochodnych 14-alkoksymarkfortyn (R24 oznacza we wzorze ogólnym krótką (niską) grupę alkilową), które izoluje się i oczyszcza technikami znanymi specjalistom w dziedzinie.
Badania zwierząt jirds (ang.) zainfekowanych Haemonchus contorus /Trichostrongylus colubriformis
W badaniach in vivo wykorzystuje się jirds zainfekowane dwoma ważnymi pasożytami przeżuwaczy: H. contorus i T. colubriformis (można użyć robaki wrażliwe lub odporne na leki przeciwrobacze). Początkowo badano aktywność skierowaną tylko przeciw H. contorus według opisu z pracy G.A. Conder i in. J. Parasitol. 76, 168-170 (1990), później przebadano aktywność przeciwko obu typom pasożytów wykorzystując techniki omówione w pracy G.A. Conder i in.J. Parasitol. 77, 621-623 (1991). Aktywności 14a-hydroksymarkfortyny A, 14a-hydroksy-14p-metylomarkfortyny A, 14β-hydroksymarkfortyny A, N-tlenku 14a-hydroksymarfortyny A i markfortyny D zebrano w tabeli I.
180 406
Tabe la I
Oczyszczenie (w procentach) zwierząt jirds z Haemonchus contorus i Trichostrongylus colubriformis·, zwierzęta zakażono per os 1000 pozbawionych otoczki zakażającymi larwami każdego z pasożytów, po czym leczono je podawanymi per os badanymi związkami. Badane związki podano dziesiątego dnia po zakażeniu (PI); zwierzęta zabito poddając sekcji trzynastego dnia po zakażeniu.
Claims (10)
1. Nowe 14-podstawione markfortyny A o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, lub jego 12a-N-tlenek, w którym to wzorze: m równa się 0 lub 1;
Z oznacza O;
Y oznacza atom (-O-);
Rj oznacza wodór, grupę C2-C7 alkanoilową(-C(O)C2-C7alkil), -NR4R5, grupę aminokarbonyłową(C(O)NR4R5), gdzie R4 i R5, wzięte razem z N tworząnasycony pierścień morfolinowy;
R24 oznacza wodór;
R25 oznacza wodór;
R18a oznacza grupę Cj-C4 alkilową
R14a oznacza hydroksyl, wodór, grupę acetoksy, undekanoilową winylową lub morfolinokarbonylową
R14b oznacza wodór, hydroksyl, grupę metylową lub grupę etylową;
R15a i R15b są oba wodorami, z tym zastrzeżeniem, że jeśli jeden z podstawników R14a lub R14b oznacza grupę hydroksylową a inny jest wodorem lub grupą metylową R15a i R15b mogą być wodorem lub grupą metylową ' linia przerywana pomiędzy węglami 24 i 25 oznacza wiązanie podwójne; ogólnym zastrzeżeniem jest, że R14a i R14b nie są jednocześnie wodorami.
2. Związek według zastrz. 1, w którym m wynosi 0.
3. Związek według zastrz. 2, w którym R24 i R25 są wodorami, R18a jest wodorem.
4. Związek według zastrz. 1 wybrany z następującej grupy związków: 14p-hydroksymarkfortyna A;
N-tlenek 14a-hydroksymarkfortyna A;
14a-hy droksy-N (1 )-morfolinokarbonylomarkfortyna A;
14a-acetoksymarkfortyna A;
14a-O-etoksykarbonyloaminokarbonylomarkfortyna A;
14a-hydroksy-N(l)-acetylomarkfortyna A;
14a-O-(10-undecenoilo)markfortyna A;
14a-hydroksy-14p-winylomarkfortyna A;
14a-O-morfolinokarbonylo-N(l)-morfolinokarbonylomarkfortyna A;
N-tlenek 14a-hydroksy-14p-metylomarkfortyna A;
14a-hydroksy-14p-metylo-N( 1 )-acetylomarkfortyna A;
5. Związek według zastrz. 1 wybrany z następującej grupy związków 14a-hydroksy-14p-etylomarkfortyny A;
14a-hydroksy-14p-metylomarkfortyny A; oraz 14a-hydroksy-14p-metylo-l 5a-metylomarkfortyny A.
180 406
6. Związek według zastrz. 1, mianowicie 14a-hydroksymarkfortyna A.
7. Związek według zastrz. 1 mianowicie 14a-hydroksy-15a-metylomarkfortyna A.
8. Związek według zastrz. 1, mianowicie 14a-hydroksy-14p-metylomarkfortyna A.
9. Kompozycja przydatna do leczenia i zapobiegania infekcjom zwierząt domowych wywoływanym przez robaki pasożytnicze lub stawonogi znamienna tym, że składa się z
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, lub jego 12a-N-tlenek, w którym to wzorze: m równa się 0 lub 1;
Z oznacza O;
Y oznacza atom (-O-);
Rj oznacza wodór, grupę C2-C7 alkanoilową (-C(O)C2-C7alkil), -NR4R5, grupę aminokarbonylową (€(Ο)ΝΚχ5), gdzie R4 i R5, wzięte razem z N tworzą nasycony pierścień morfolinowy;
R24 oznacza wodór;
R25 oznacza wodór;
R18a oznacza grupę CrC4 alkilową,
R14a oznacza hydroksyl, wodór, grupę acetoksy, undekanoilową, winylową lub morfolinokarbonylową;
R14b oznacza wodór hydroksyl, grupę metylową lub grupę etylową;
R15a i R15b są oba wodorami, z tym zastrzeżeniem, że jeśli jeden z podstawników R14a lub R14b oznacza grupę hydroksylową a inny jest wodorem lub grupą metylową, R15a i R15b mogą być wodorem lub grupą metylową;
linia przerywana pomiędzy węglami 24 i 25 oznacza wiązanie podwójne; ogólnym zastrzeżeniem jest, że R14a i R14b nie są jednocześnie wodorami.
10. Kompozycja przydatna do zwalczania i zapobiegania rozwojowi insektów lub nicieni szkodników roślin obejmująca obojętny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, lub jego 12a-N-tlenek, w którym to wzorze: m równa się 0 lub 1;
Z oznacza O;
Y oznacza atom (-O-);
180 406
Rj oznacza wodór, grupę C2-C7 alkanoilową (-C(O)C2-C7alkil), -NR4R5, grupę aminokarbonylową (C(O)NR4R5), gdzie R4 i R5, wzięte razem z N tworzą nasycony pierścień morfolinowy;
R24 oznacza wodór;
R25 oznacza wodór;
R18a oznacza grupę CrC4 alkilową,
R14a oznacza hydroksyl, wodór, grupę acetoksy, undekanoilową, winylową lub morfolinokarbonylową;
R14b oznacza wodór, hydroksyl, grupę metylową lub grupę etylową;
R15a i Rł5b są oba wodorami, z tym zastrzeżeniem, że jeśli jeden z podstawników R14a lub RI4b oznacza grupę hydroksylową a inny jest wodorem lub grupą metylową, R15a i R15b mogą być wodorem lub grupa metylową;
linia przerywana pomiędzy węglami 24 i 25 oznacza wiązanie podwójne; ogólnym zastrzeżeniem jest, że R14a i R14b nie są jednocześnie wodorami.
Markfortyny są związkami znanymi; zostały one ujawnione w pracach: Polonsky i in. w Journal of the Chemical Society Chemical Communications 1980 601-601 (Markfortyna A) i w Tetrahedron Letters 1981 22 1977-1980 (Markfortyny B i C). Związki te są metabolitami grzybowymi Penicillium roąueforti. Markfortyny są strukturalnie spokrewnione z również znanymi związkami paraherkwamidami (ang. paraherquamides). Paraherkwamidy zostały ujawnione przez Yamazaki i in. w Tetrahedron Letters 1981 22 135-136, i przez Blanchflowera i in. Journal of Antibiotics 1991, 44, 492-497. W patentach U.S. Patents 4,866,060 i 4,923,867 ujawniono zastosowanie markfortyn A, B i C oraz ich pewnych pochodnych w zapobieganiu i w leczeniu chorób pasożytniczych u zwierząt.
W WO 92/22555 (opublikowanym 23 grudnia 1992) opisano ogólnie pochodne markfortyn i paraherkwamidów (t.j. związków o wzorze (III), w których pozycja 14 podstawiona jest grupą metylową lub metylową i hydroksylową), aczkolwiek nie przedstawiono żadnego opisu wyjaśniającego jak otrzymać takie 14-metylo-14-hydroksymarkfortyny.
180 406
Markfortyna D ma budowę następującą:
W WO 91/09961 (opublikowanym 11 lipca 1991) ujawniono różne pochodne markfortyny i paraherkwamidu oraz ich 12a-N-tlenków jak również produkcję VM 29919 (paraherkwamidu) i VM 555965 (12a-N-tlenku paraherkwamidu) między innymi z Penicillium Sp. IMI 332995.
W patencie U.S. 4,873,247 ujawniono pochodne paraherkwamidu i szczep Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841) służący do produkcji paraherkwamidu. Patent U.S. 4,978,656 (jak również EP 390532-A, EP-301742-A) ujawniają rozmaite syntetyczne pochodne paraherkwamidu jak również sposób wytwarzania paraherkwamidu z Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841).
SmithKline Beecham w Publikacji Międzynarodowej nr WO 92/22555 (opublikowanej 23 grudnia 1992) ujawnia ogólnie związki 14-hydroksy-14-metylomarkfortyny i sposób użycia 14-hydroksy-14-metylomarkfortyn w produkcji leków przeciwpasożytniczych. Niestety, nie podano żadnych opisów sposobu wytwarzania 14-hydroksymarkfortyny oraz 14-hydroksy-14-metylo-markfortyny.
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych 14-podstawionych markfortyn A, i ich pochodnych użytecznych jako środki przeciwpasożytnicze. Przedmiotem wynalazku są również kompozycje stosowane w zapobieganiu i leczeniu chorób pasożytniczych zawierających jako aktywny składnik nowe związki według wynalazku. Analogicznie do syntezy 14-podstawionych markfortyn A można wytworzyć 14-podstawione markfortyny B, C i D.
180 406
Związki według wynalazku przedstawia wzór I:
H3C< CE3 R25 R24 R15a· R15 w którym:
m równa się O lub 1;
Z oznacza O;
o· *21
w.
B3c ^CH3
N R18a
25J 241
V
14a R
Z ~R1
Y oznacza atom (-O-);
Rj oznacza wodór, grupę C2-C7 alkanoilową (-C(O)C2-C7alkil), -NR4R5, grupę aminokarbonylową (C(O)NR4R5), gdzie R4 i R5, wzięte razem z N tworzą nasycony pierścień morfolinowy;
R24 oznacza wodór;
R25 oznacza wodór;
R18a oznacza grupę Cj-C^ alkilową,
R14a oznacza hydroksyl, wodór, grupę acetoksy, undekanoilową, winylową lub morfolinokarbonylową;
R14b oznacza wodór, hydroksyl, grupę metylową lub grupę etylową;
R15a i R15b są oba wodorami, z tym zastrzeżeniem, że jeśli jeden z podstawników R14a lub R14b oznacza grupę hydroksylową a inny jest wodorem lub grupą metylową, R15a i R15b mogą być wodorem lub grupą metylową;
linia przerywana pomiędzy węglami 24 i 25 oznacza wiązanie podwójne; ogólnym zastrzeżeniem jest, że R]4a i R14b nie są jednocześnie wodorami.
m wynosi 0, a
R24 i R25 są wodorami, i Rlga jest wodorem.
Do związków według wynalazku należą ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak również, ich 12a-N-tlenki. .
14-podstawione markfortyny A i B, przedstawia wzór IA;
14-podstawione markfortyny C i D, przedstawia wzór II:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7807693A | 1993-06-16 | 1993-06-16 | |
| PCT/US1994/006037 WO1994029319A1 (en) | 1993-06-16 | 1994-06-07 | 14-substituted marcfortines and derivatives useful as antiparasitic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL312258A1 PL312258A1 (en) | 1996-04-15 |
| PL180406B1 true PL180406B1 (pl) | 2001-01-31 |
Family
ID=22141768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94312258A PL180406B1 (pl) | 1993-06-16 | 1994-06-07 | Nowe 14-podstawione markfortyny A i kompozycje zawierajace te zwiazki PL PL PL PL |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5750533A (pl) |
| EP (1) | EP0703916B1 (pl) |
| JP (2) | JP3747059B2 (pl) |
| KR (1) | KR100332192B1 (pl) |
| CN (1) | CN1058266C (pl) |
| AT (1) | ATE222255T1 (pl) |
| AU (1) | AU686188B2 (pl) |
| CA (1) | CA2161960A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ289684B6 (pl) |
| DE (1) | DE69431187T2 (pl) |
| DK (1) | DK0703916T3 (pl) |
| ES (1) | ES2181722T3 (pl) |
| FI (1) | FI956045A0 (pl) |
| HU (1) | HU223768B1 (pl) |
| IL (1) | IL109958A0 (pl) |
| MY (1) | MY111601A (pl) |
| NO (1) | NO313803B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ268476A (pl) |
| PL (1) | PL180406B1 (pl) |
| PT (1) | PT703916E (pl) |
| RU (1) | RU2131877C1 (pl) |
| SK (1) | SK283594B6 (pl) |
| TW (1) | TW410227B (pl) |
| WO (1) | WO1994029319A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA943959B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY113806A (en) * | 1995-07-21 | 2002-05-31 | Upjohn Co | Antiparasitic marcfortines and paraherquamides |
| ZA976761B (en) * | 1996-09-09 | 1999-01-29 | Upjohn Co | 25 Methylene and 24,25-epoxy marcfortines and paraherquamides |
| AU4911097A (en) * | 1996-11-15 | 1998-06-03 | Pharmacia & Upjohn Company | 1- and 2-substituted marcfortines and paraherquamides as antiparasitic agents |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075307A (en) * | 1987-07-28 | 1991-12-24 | Merck & Co., Inc. | Paraherquamide and dihydroparaherquamide as antihelminthic agents |
| US4873247A (en) * | 1987-11-27 | 1989-10-10 | Goegelman Robert T | Derivatives of paraherquamide isolated from a fermentation broth active as antiparasitic agents |
| US4978656A (en) * | 1988-08-12 | 1990-12-18 | Merck & Co., Inc. | Synthetic derivatives of paraherquamide |
| US4923867A (en) * | 1988-08-24 | 1990-05-08 | Merck & Co., Inc. | Synthetic marcfortine derivatives useful as antiparasitic agents |
| DE3831839A1 (de) * | 1988-09-20 | 1990-03-29 | Standard Elektrik Lorenz Ag | Optischer sende- und/oder empfangsbaustein |
| NZ233043A (en) * | 1989-03-30 | 1992-09-25 | Merck & Co Inc | Anthelmintic heterocyclic compounds prepared by action of cunninghamella blakesleeana on (dihydro)paraherquamide |
| IE904606A1 (en) * | 1989-12-21 | 1991-07-03 | Beecham Group Plc | Novel products |
| GB2247026B (en) * | 1990-06-26 | 1994-09-28 | Amoco Corp | Purification of a dialkylated transalkylation product |
| GB9014194D0 (en) * | 1990-06-26 | 1990-08-15 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| WO1992022555A1 (en) * | 1991-06-17 | 1992-12-23 | Beecham Group Plc | Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents |
| EP0613479A1 (en) * | 1991-11-22 | 1994-09-07 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Marcfortine/paraherquamide derivatives useful as antiparasitic agents |
-
1994
- 1994-06-04 TW TW083105101A patent/TW410227B/zh active
- 1994-06-06 MY MYPI94001431A patent/MY111601A/en unknown
- 1994-06-06 ZA ZA943959A patent/ZA943959B/xx unknown
- 1994-06-07 CN CN94192450A patent/CN1058266C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 AT AT94920689T patent/ATE222255T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 HU HU9503594A patent/HU223768B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 JP JP50188095A patent/JP3747059B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 AU AU71389/94A patent/AU686188B2/en not_active Ceased
- 1994-06-07 SK SK1525-95A patent/SK283594B6/sk unknown
- 1994-06-07 RU RU95122770A patent/RU2131877C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 NZ NZ268476A patent/NZ268476A/xx unknown
- 1994-06-07 PL PL94312258A patent/PL180406B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 EP EP94920689A patent/EP0703916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-07 DK DK94920689T patent/DK0703916T3/da active
- 1994-06-07 KR KR1019950705698A patent/KR100332192B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 WO PCT/US1994/006037 patent/WO1994029319A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-07 CZ CZ19953164A patent/CZ289684B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 DE DE69431187T patent/DE69431187T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 US US08/557,033 patent/US5750533A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 CA CA002161960A patent/CA2161960A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-07 PT PT94920689T patent/PT703916E/pt unknown
- 1994-06-07 ES ES94920689T patent/ES2181722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-09 IL IL10995894A patent/IL109958A0/xx unknown
-
1995
- 1995-12-15 FI FI956045A patent/FI956045A0/fi unknown
- 1995-12-15 NO NO19955093A patent/NO313803B1/no unknown
-
2005
- 2005-02-22 JP JP2005045797A patent/JP2005162766A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2225813C (en) | Antiparasitic marcfortines and paraherquamides | |
| US5776936A (en) | Marcfortine/paraherquamide derivatives useful as antiparasitic agents | |
| JPH02149581A (ja) | パラハーキユアミドの合成誘導体 | |
| PL180406B1 (pl) | Nowe 14-podstawione markfortyny A i kompozycje zawierajace te zwiazki PL PL PL PL | |
| IE912199A1 (en) | Antiparasitic agents | |
| AU681998B2 (en) | Marcfortine/paraherquamide derivatives useful as antiparasitic agents | |
| RU2107687C1 (ru) | Производные маркфортин/парагерквамида, способ подавления вредителей растений, насекомых или нематод штамм гриба | |
| US5886180A (en) | 25-methylene and 24-25 -epoxy marcfortines and paraherquamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070607 |