CZ289684B6 - 14-Substituované marcfortiny a deriváty uľitečné jako antiparazitické látky - Google Patents
14-Substituované marcfortiny a deriváty uľitečné jako antiparazitické látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289684B6 CZ289684B6 CZ19953164A CZ316495A CZ289684B6 CZ 289684 B6 CZ289684 B6 CZ 289684B6 CZ 19953164 A CZ19953164 A CZ 19953164A CZ 316495 A CZ316495 A CZ 316495A CZ 289684 B6 CZ289684 B6 CZ 289684B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- 14alpha
- 14beta
- ketomarcfortine
- hydroxy
- dehydro
- Prior art date
Links
- 229930188848 Marcfortine Natural products 0.000 title claims description 34
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 title description 10
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 claims abstract description 5
- -1 -NR4R5 Chemical group 0.000 claims description 359
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 17
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims description 6
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 claims description 4
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000002689 soil Substances 0.000 claims description 3
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 24
- ZFWGPUOOGQMUIU-UHFFFAOYSA-N Marcfortine A Natural products CN1C(=O)C23CCCCN2CC14C(CC(C)(C)C45C(=O)Nc6c7OC=CC(C)(C)Oc7ccc56)C3 ZFWGPUOOGQMUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- KYKUTNUWXQVSSU-WIWHYGFKSA-N chembl2367909 Chemical compound O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@@]1(C(C)(C)[C@H]1C2)C[C@]31CN1CCCC[C@]12C(=O)N3C KYKUTNUWXQVSSU-WIWHYGFKSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 244000000013 helminth Species 0.000 abstract description 3
- SGIZPBSMKAKPSO-QKHVDVHYSA-N (1'S,8R,8'S,10'S)-4,4,11',11'-tetramethylspiro[10H-[1,4]dioxepino[2,3-g]indole-8,12'-3,14-diazatetracyclo[6.5.2.01,10.03,8]pentadecane]-9,15'-dione Chemical compound CC1(C)[C@@H]2C[C@]34CCCCN3C[C@@]2(C[C@@]11C(=O)Nc2c1ccc1OC(C)(C)C=COc21)NC4=O SGIZPBSMKAKPSO-QKHVDVHYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract description 2
- MEDWEEBWLKOHES-DWJNZRAMSA-N (1'S,3R,8'S,10'S)-7,7,11',11'-tetramethylspiro[1H-pyrano[2,3-g]indole-3,12'-3,14-diazatetracyclo[6.5.2.01,10.03,8]pentadecane]-2,15'-dione Chemical compound O1C(C)(C)C=CC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]21C[C@@]1(NC3=O)CN4CCCC[C@@]43C[C@H]1C2(C)C MEDWEEBWLKOHES-DWJNZRAMSA-N 0.000 abstract 1
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 abstract 1
- SGIZPBSMKAKPSO-UHFFFAOYSA-N Marcfortine B Natural products CC1(C)Oc2ccc3c(NC(=O)C34CC56CN7CCCCC7(CC5C4(C)C)C(=O)N6)c2OC=C1 SGIZPBSMKAKPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MEDWEEBWLKOHES-UHFFFAOYSA-N Marcfortine C Natural products O1C(C)(C)C=CC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C21CC1(NC3=O)CN4CCCCC43CC1C2(C)C MEDWEEBWLKOHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 294
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 59
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 36
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 19
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000228168 Penicillium sp. Species 0.000 description 11
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 10
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 8
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 7
- 244000079386 endoparasite Species 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N paraherquamide Chemical class O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)[C@]11C(C)(C)[C@@H]2C[C@]3(N(C4)CC[C@@]3(C)O)C(=O)N(C)[C@]42C1 UVZZDDLIOJPDKX-ITKQZBBDSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000244031 Toxocara Species 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 229930188716 paraherquamide Natural products 0.000 description 5
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 5
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 241000243796 Trichostrongylus colubriformis Species 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 4
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl nitrate Chemical compound OCC(O)CO[N+]([O-])=O HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- 241000371966 Penicillus <bivalve> Species 0.000 description 3
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- LAJCEPCBSVZJNH-UHFFFAOYSA-N iodo cyanate Chemical compound IOC#N LAJCEPCBSVZJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N paraherquamide A Natural products O1C(C)(C)C=COC2=C1C=CC1=C2NC(=O)C11C(C)(C)C2CC3(N(C4)CCC3(C)O)C(=O)N(C)C42C1 UVZZDDLIOJPDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 3
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 2
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910004616 Na2MoO4.2H2 O Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 2
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 2
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N [Li].C[Cu]C Chemical compound [Li].C[Cu]C LQCYIQBYFCQMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- BHMLFPOTZYRDKA-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[(s)-(2-iodophenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound IC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 BHMLFPOTZYRDKA-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCYWAQPCXBPJA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WDCYWAQPCXBPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoguanidine Chemical compound NC(N)=NN=O WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CXURGFRDGROIKG-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(chloromethyl)oxetane Chemical compound ClCC1(CCl)COC1 CXURGFRDGROIKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000131286 Attagenus Species 0.000 description 1
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 241000273930 Brevoortia tyrannus Species 0.000 description 1
- 241000244036 Brugia Species 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- 241000253350 Capillaria Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000254171 Curculionidae Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 1
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000498256 Enterobius Species 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241001660203 Gasterophilus Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 241000257176 Hypoderma <fly> Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257159 Musca domestica Species 0.000 description 1
- 241000498271 Necator Species 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 241000243981 Onchocerca Species 0.000 description 1
- 241000238814 Orthoptera Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000985548 Penicillium charlesii Species 0.000 description 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 1
- 241001492664 Solenopsis <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000255632 Tabanus atratus Species 0.000 description 1
- 241000254086 Tribolium <beetle> Species 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 241001489151 Trichuris Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004670 alkyl amino thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004682 aminothiocarbonyl group Chemical group NC(=S)* 0.000 description 1
- 208000006730 anaplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000003910 behenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002962 chemical mutagen Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- MCIYNZNEOWHWNI-UHFFFAOYSA-N chlorosulfinyloxybenzene Chemical compound ClS(=O)OC1=CC=CC=C1 MCIYNZNEOWHWNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HYXDULZRFHVIDQ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methane Chemical compound C.CCOC(C)=O HYXDULZRFHVIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMVZGGPZNHFGKS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(oxomethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=O VMVZGGPZNHFGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000000050 gastrointestinal parasite Species 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000403 lignoceroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000357 manganese(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000012533 medium component Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N nipecotamide Chemical compound NC(=O)C1CCCNC1 BVOCPVIXARZNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCCO1 YNOGYQAEJGADFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000005815 pentoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- RWFMZKWITPTGOQ-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen selenite Chemical compound O[Se](=O)OC1=CC=CC=C1 RWFMZKWITPTGOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N triphenylstannane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SnH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCFUFEMQNKVAGF-UHFFFAOYSA-N undec-2-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCC=CC(Cl)=O RCFUFEMQNKVAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Jsou pops ny 14alfa-hydroxymarcfortinov deriv ty p° rodn ch produkt marcfortin A, B, C a D, u ite n²ch pro l en a prevenci ervov²ch a lenovcov²ch infekc zv °at a rostlin. Syntetick deriv ty jsou vzorce I a jejich farmaceuticky p°ijateln soli, zp sob jejich v²roby a kompozice, kter obsahuj tyto slou eniny.\
Description
(57) Anotace:
Jsou popsány 14alfa-hydroxymarcfortinové deriváty přírodních produktů marcfortinů A, B, C a D, užitečných pro léčení a prevenci červových a členovcových infekcí zvířat a rostlin. Syntetické deriváty jsou vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, způsob jejich výroby a kompozice, které obsahují tyto sloučeniny.
14-Substituované marcfortíny a deriváty užitečné jako antiparazitické látky
Oblast techniky
Vynález se týká nových 14-substituovaných marcfortinů a jejich derivátů užitečných jako antiparazitické látky.
Dosavadní stav techniky
Marcfortíny jsou známé sloučeniny. Jsou popsány Polonsky aj., Joumal of the Chemical Society Chemical Communications, 1980, 601-602 (marcfortin A) a Tetrahedron Letters 1981, 22, 1977-1980 (marcfortíny B a C). Tyto sloučeniny jsou plísňové metabolity Penícillium roqueforti. Marcfortíny jsou strukturně příbuzné paraherquamidům, což jsou také známé sloučeniny. Paraherquamidy jsou popsány Yamazaki aj., Tetrahedron Letters 1981, 22, 135-136 a Blanchflower aj., Joumal of Antibiotics, 1991, 44, 492-497. US patenty 4 866 060 a 4 923 867 popisují použití marcfortinů A, B a C a jejich jistých derivátů jako užitečných pro léčení a prevenci parazitických nemocí zvířat.
WO 92/22555 (publikovaná 23. prosince 1992) genericky popisuje marcfortinové nebo paraherquamidové deriváty (například částečného vzorce ΠΙ) substituované v poloze 14 methyl nebo methylem a hydroxylem, avšak není dán žádný popis, jak takové 14-methyl-14-hydroxymarcfortiny lze připravit.
Paraherquamid má následující strukturu:
-1 CZ 289684 B6
Marcfortin B má následující strukturu:
Marcfortin C má následující strukturu:
Marcfortin D má následující strukturu:
Wo 91/09961 (publikovaná 11. července 1991) popisuje deriváty marcfortinu nebo paraherquamidu a jejich 12alfa-N-oxidy, jakož i výrobu VM 29919 (paraherquamid) a VM 55596 (12a-N-oxid paraherquamidu) mezi jiným z Penicillium Sp. IMI332995.
US patent 4 873 247 popisuje deriváty paraherquamidu kmen Penicillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841) pro výrobu paraherquamidu. US patent 4 878 656 (jakož i EP390532-A, EP-301742-A) popisuje různé syntetické deriváty paraherquamidu, jakož i výrobu paraherquamidu z Peniccillium charlessi MF 5123 (ATCC 20841).
SmithKline Beecham v mezinárodní publikaci číslo WO 92/22555 (publikovaná 23. prosince 1992) genericky popisuje 14alfa-hydroxymercfortinové sloučeniny a způsob, který používá 14-hydroxy-14-methylmercfortinové sloučeniny pro výrobu antiparazitických léčiv, avšak není
-2CZ 289684 B6 dán žádný schopný popis, jak takové 14alfa-hydroxymercfortinové či 14alfa-hydroxy-14alfamethylmarcfortinové sloučeniny lze připravit.
Podstata vynálezu
Úkolem tohoto vynálezu se syntéza 14-substituovaných mercfortinů A, B, C a D, a jejich derivátů, a jako antiparazitické látky. Dalším cílem tohoto vynálezu je popsat tyto deriváty marcfortinu. Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je popsat použití nových sloučenin jako antiparazitických látek pro léčení a prevenci parazitických nemocí. A ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je popsat kompozice pro léčení parazitických nemocí, které obsahují nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jako své aktivní složky. Další cíle budou zřejmé při čtení následujícího popisu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou představovány vzorcem I o-
.«25 kde m je 0 nebol,
Z je O nebo S,
Y je kyslíkový atom (-O-) nebo vazba,
R] je vodík, C1-C7 alkyl, C3-Cg cykloalkyl, benzyl, C2-C7 alkanoyl (-C(O)C2-C7alkyl) [případně substituovaný karboxy (-COOH), C1-C7 alkanoyl, karboCi-C7alkoxy (-C(O)C]C7alkyl), -NR4R5, aminokarbonyl (-C(O)NR4R5)], C10-C24 alkanoyl (-C(O)CKj-C24alkyl), cykloC3-C8alkanoyl [případně substituovaný karboxy, C]-C7 alkanoyl, karboC]-C7alkoxy -NR4R5, aminokarbonyl], alkanoyloxymethylen (-CH2OC(O)Cr-C7alkyl), benzoyloxymethylen (-CH2OC(O)fenyl) [případně substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, C1-C4 alkylů, halo Ci-C7 alkylů, nitro, kyano a Cj-C7 alkoxylů), alkenoyl (-C(O)Cg-C23alkenyl), benzensulfonyl (-SC^Ct^fenyl) [případně substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, C1-C4 alkylů, halo C]-C7 alkylů, nitro, kyano a C]-C7 alkoxylů), C1-C4 alkylaminokarbonyl (-C(O)N(Ci-C4 alkyly), C1-C4 alkylaminothiokarbonyl (-C(S)N(Ci-C4 alkyl)2), C1-C7 alkoxykarbonyl, enoxykarbonyl [případně substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, C1-C4 alkylů, halo C]-C7 alkylů, nitro, kyano a C1-C7 alkoxylů), -CÍOjNRtRs, -P(=X)(R2)(R3), SR^, SO2NR4R5 nebo bicykloCg-Cn alkanoylem,
R4 a R5, stejné nebo různé, jsou vybrány z vodíku, C]-C7 alkylů, fenylu [případně substituovaného 1 až 2 skupinami vybranými z halogenů, C1-C4 alkylů, halo Ci-C7 alkylů, nitro, kyano aCi-C7 alkoxylů), nebo vzaty spolu sN tvoří nasycený nebo nenasycený heterocyklický aminový kruh,
-3CZ 289684 B6
R4 a R5, stejné nebo různé, jsou vybrány zC]-C7 alkylů, C3-Cg cykloalkylů, fenylu (případně substituovaného 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, C1-C4 alkylů, halo C1-C7 alkylů, nitro, kyano a C1-C7 alkoxylů), nebo vzaty spolu sN tvoří nasycený nebo nenasycený heterocyklický aminový kruh, případně obsahují 1 či 2 další heteroatomy vybrané z N, O nebo S,
X je O nebo S,
R2 a R3, stejné nebo různé, jsou vybrány z C1-C7 alkylů, fenylu (případně substituovaného 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, C1-C4 alkylů, halo C1-C7 alkylů, nitro, kyano a C1-C7 alkoxylů), C1-C7 alkoxylů, thio(Ci-C7) alkoxylů, fenoxylů, thiofenoxylů, -NR7R8, kde R7 a Rg, stejné nebo různé, jsou vybrány z vodíku, C1-C7 alkylů nebo vzaty spolu s N tvoří nasycený heterocyklický kruh, nebo vzaty spolu s P tvoří 4 až 7 členný heterocyklický kruh,
Rí je C1-C7 alkyl, haloCi-C7 alkyl, karboCi-C7alkoxy, -NR9R10, kde R9 a Ri0, stejné nebo různé, jsou vybrány zCi-C7 alkyl nebo fenyl (případně substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, C1-C4 alkylů, halo C1-C7 alkylů, nitro, kyano a C1-C7 alkoxylů),
R24 je vodík, halogen nebo C]-C7 alkoxy,
R25 je vodík nebo halogen,
K-i8a je vodík, C1-C7 alkyl, Cr-Cg alkoxyalkyl, C2-C8alkenyl, C2-Cg alkynyl nebo benzyl,
R!4a je hydroxyl, vodík, C1-C7 alkyl, C2-Cg alkoxyalkyl, C3-Cg cykloalkyl nebo benzyl (případně substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, nižších alkylů, halo C1-C7 alkylů, nitro, kyano a C1-C7 alkoxylů),
Rub je vodík, hydroxyl, C1-C7 alkoxy, C3-Cg cykloalkyl nebo benzoxyl (případně substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, nižších alkylů, halo C1-C7 alkylů, nitro kyano a C1-C7 alkoxylů),
R15a a Rj5b jsou oba vodík s výhradou, že když jeden z R]4a a Ri4b je hydroxyl a druhý je vodík, Risaa Risb mohou být vodík nebo methyl, čárkovaná linka mezi uhlíkovými atomy 24 a 25 představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu a s celkovou výhradou, že Ri4a a Ri4b nejsou oba vodík.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují jejich farmaceuticky přijatelné soli a také jejich 12alfa-N-oxidy.
Jiný aspekt tohoto vynálezu poskytuje 14-substituované marcfortiny A a B, sloučeniny vzorce IA b3c<
-4CZ 289684 B6
Jiný aspekt tohoto vynálezu poskytuje 14- substituované thiomarcfortiny A a B, sloučeniny vzorce IB:
Jiný aspekt tohoto vynálezu poskytuje 14- substituované marcfortiny C a D, sloučeniny vzorce Π:
Jiný aspekt tohoto vynálezu poskytuje 14-substituované thiomarcfortiny C a D, sloučeniny vzorce III:
Obsah uhlíku v různých skupinách obsahujících uhlovodíkový zbytek je naznačen předponou označující minimální a maximální počet uhlíkových atomů ve skupině, například C,-Cj ukazuje obsah uhlíkových atomů od celého čísla „i“ do celého čísla ,j“ uhlíkových atomů včetně. Tedy C1-C3 alkyl se týká alkylů s 1-3 uhlíkovými atomy včetně, nebo methyl, ethyl, propyl a isopropyl.
S ohledem na shora uvedené „C1-C7 alkyl“ má zahrnovat takové alkylové skupiny od 1 do 7 uhlíkových atomů v přímém či rozvětveném řetězci. Příklady takových nižších alkylových
-5CZ 289684 B6 skupin jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl a podobně.
C3-Cg cykloalkyl má zahrnovat alkylové kruhy s 3 až 8 členy. Příklady C3-Cg cykloalkylových skupin jsou cyklopropyl, cyklobutyí, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, bicyklo (2.2.1)heptyl a podobně.
Cj-Cg alkoxy má zahrnovat takové alkoxylové skupiny od 1 do 8 uhlíkových atomů v přímém či rozvětveném řetězci. Příklady takových C]-C8 alkoxylových skupin jsou methoxy, ethoxy, 10 propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, terc-butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy a podobně.
C2-C7 alkanoyl má zahrnovat takové alkanoylové skupiny od 2 do 7 uhlíkových atomů v přímém či rozvětveném řetězci. Příklady takových C2-C7 alkanoylových skupin zahrnují acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl a podobně.
Cjq—C24 alkanoyl (-C(O)C1(r-C24alkyl), má zahrnovat takové alkanoylové skupiny od 10 do uhlíkových atomů v přímém či rozvětveném řetězci. Příklady takových C10-C24 alkanoylových skupin zahrnují dekanoyl (-C(O)(CH2)9CH3), lauroyl (-C(0)(CH2)ioCH3), tridekanoyl (-C(O)(CH2)nCH3), myristoyl (-C(O)(CH2)i2CH3), pentadekanoyl (-C(O)(CH2)i3CH3, palmitoyl 20 (-C(O)(CH2)i4CH3), magaroyl (-C(O)(CH2)i5CH3), stearoyl (-C(O)(CH2)i6CH3), arachidoyl (-C(O)(CH2)i8CH3), heneicosanoyl (-C(O)(CH2)i9CH3), behenoyl (-C(0)(CH2)2oCH3), tricosanoyl (-C(O)(CH2)2iCH3), tetracosanoyl (-£!(O)(CH2)22CH3) a podobně.
C10-C24 alkenoyl (-C(O)C9-C23alkenyl), má zahrnovat takové nenasycené skupiny od 10 do 25 24 uhlíkových atomů v přímém či rozvětveném řetězci. Příklady takových C10-C24 alkenoylových skupin zahrnují undecenoyl (-C(O)(CH2)7CH:CHCH3), oleoyl (_C(O)(CH2)7CH3), linoloyl (-C(O)(CH2)7-CH:CH.CH2CH:CH(CH2)4CH3) a podobně.
Výraz „C2-C7alkoxyalkyl má zahrnovat takové nižší alkoxylové skupiny substituované nižšími 30 alkylovými skupinami obsahujícími od 2 do 8 uhlíkových atomů v přímém či rozvětveném řetězci. Příklady takových Cr-Cg alkoxyalkylových skupin zahrnují methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, methoxyethoxyethoxymethyl, ethoxyethyl a podobně. Příklady Cj-Cg alkoxymethylových skupin jsou methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, butoxymethyl, pentoxymethyl, hexoxymethyl, heptoxymethyl a jejich isomemí formy.
Výraz alkanoyloxymethylen má zahrnovat takové alkanoyloxy substituované methyleny obsahující od 2 do 8 uhlíkových atomů v přímém či rozvětveném řetězci. Příklady takových Cr-Cg alkanoyloxymethylenových skupin zahrnují acetoxymethyl, terc-butoxymethyl, n-propoxymethyl, valeroxymethyl a podobně.
Výraz „substituované benzoyloxymethyleny“ má zahrnovat takové benzoyloxymethylenové skupiny, ve kterých je benzenový kruh substituovaný od 0 do 3 substituentů vybranými z nižších alkylů, trifluormethylu, C1-C7 alkoxylů nitro nebo kyano skupin a halogenových atomů.
Výraz „substituované benzensulfonyl“ má zahrnovat takové benzensulfonylové skupiny, ve kterých je benzenový kruh substituovaný od 0 do 3 substituentů vybranými z nižších alkylů, trifluormethylu, C1-C7 alkoxylů nitro nebo kyano skupin a halogenových atomů.
Výraz „halogen“ má zahrnovat halogenové atomy fluor, chlor, brom a jod.
Termín „haloCi-C7 alkyl“ má zahrnovat takové alkylové skupiny substituované halogeny obsahující od 1 do 7 uhlíkových atomů v přímém či rozvětveném řetězci a od 1 do 3 halogenovaných atomů. Příklady takových haloCi-C7 alkylových skupin zahrnují fluormethyl, 2-bromethyl, 3-chlorpropyl, 2-jodpentyl, trifluormethyl a podobně.
-6CZ 289684 B6
Termín „C2-C8 alkenyl“ má zahrnovat takové alkenylové skupiny obsahující od 2 do uhlíkových atomů v přímém či rozvětveném řetězci, které obsahují od 1 do 2 dvojných vazeb uhlík-uhlík. Příklady takových C2~C8 alkenylových skupin zahrnují allyl, 3-butenyl, 2,4-pentadienyl, hexenyl a podobně.
Termín „C2-C8 alkynyl má zahrnovat takové alkynylové skupiny obsahující od 2 do 8 uhlíkových atomů v přímém či rozvětveném řetězci, které obsahují od 1 do 2 trojných vazeb uhlík-uhlík. Příklady takových C2-C8 alkenylových skupin zahrnují propargyl, 2-butenyl, 2,4-pentadiynyl, 5-hexenyl a podobně.
Příklady „alkoxykarbonylů“ (-C(=O)O-(CH2)p-Ci-C7 alkoxy) zahrnují ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, methoxykarbonyl, butoxykarbonyl, hexoxykarbonyl a podobně. Ci-C7 alkanoyl má zahrnovat acetyl, propionyl, iso-butyryl, valeryl, 5-methylhexanoyl a podobně.
Příklady aminokarbonylů (-C(=O)NR4R5) zahrnují dimethylaminokarbonyl, propylmethylaminokarbonyl, dibutylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl, hexylaminokarbonyl a podobně.
Příklady aminothiokarbonylů (-C(=S)NR4R5) zahrnují dimethylaminothiokarbonyl, propylmethylaminothiokarbonyl, dibutylaminothiokarbonyl, isopentylaminothiokarbonyl, hexylaminothiokarbonyl a podobně.
Příklady skupiny -P(=X)(R2)(R3) zahrnují diethylthiofosforyl, fenylmethoxyfosfonyl, 2-thioxo1,3,2-dioxafosforinanyl, Ν,Ν-dimethylmethoxyfosforamidyl, difenylfosfínyl a podobně.
Příklady skupiny SRé zahrnují 2,4-dinitro benzensulfenyl, dimethylaminosulfenyl, ethoxykarbonylsulfenyl, trichlormethylsulfenyl, 4-morfolinsulfenyl a podobně.
Příklady skupiny SO2NR4R5 zahrnují dimethylsulfamoyl, dimethylfenylmethylsulfamoyl, 4-morfolinsulfamoyl, piperidinylsulfamoyl a podobně.
Termín „P obsahující heterocyklický kruh“ má zahrnovat l,3-dioxa-2-fosforinan, l-aza-3-oxafosfolan, l,3-diaza-2-fosfolan, l-thia-3-oxa-2-fosfolan a podobně.
Příklady heterocyklických aminových kruhů k -NR4R5, -NRjRs a -NR7R8 jsou:
4—morfolin,
4-fenyl-1 -piperazin,
4-(2-pyridinyl)-l-piperazin,
2,6-dimethyl-4-morfolin,
1-pyrrolidin,
4-methyl-l-piperazin,
1- piperidin,
4-fenyl-piperidin, triazolidin,
4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin,
4-fenyl-piperidin, ethylprolinát, tetrahydrofurfurylamin,
3-pyrrolin, thiazolidin-4-karboxylová kyselina thiomorfolin, nipecotamid,
2- methylpiperidin,
3- methylpiperidin,
-7CZ 289684 B6
4-methylpiperidin,
N-methylpiperazin,
1-methy lhomopiperazin,
1-acetylpiperazin, N-karboxypiperazin.
Farmaceuticky přijatelné soli znamenají soli užitečné pro podávání sloučenin podle tohoto vynálezu. Zahrnují mesitylát, hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, acetát, propionát, mléčnan, maleát, malát, jantaran, vinan a podobně. Tyto soli mohou být v hydratované formě.
Preferované sloučeniny podle tohoto vynálezu vzorce IA a IB jsou sloučeniny kde R]4a je hydroxyl a vodík, R)4b je vodík, methyl a ethyl, R24 a R25 jsou vodíky, Risa je vodík, C1-C4 alkyl, C2—C4 alkenyl nebo benzyl a čárkovaná linka mezi uhlíkovými atomy 24 a 25 představuje dvojnou vazbu.
Příklady preferovaných sloučenin podle tohoto vynálezu jsou následující:
14beta-methylmarcfortin A, 14beta-ethylmarcfortin A a 14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin A a preferovaněji 14alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin A, 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin A a nejpreferovaněji 14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin A a preferovaněji
14alfa-hydroxymarcfortin A,
14alfa-hydroxy-l Salfa-methylmarcfortin A.
Následující sloučeniny lze připravit I4alfa-hydroxymarcfortinů, 14alfa-hydroxy-14betamethylmarcfortinů, 14beta-methylmarcfortinů, 14beta-ethylmarcfortinů nebo 14alfa-hydroxy14beta-ethylmarcfortinů a 14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortinů použitím způsobů popsaných v EP 0 354 615 AI (publikované 14. února 1990) a PCT/US92/09483 (WO 93/10120, publikované 27. května 1993). Obě jsou sem tímto odkazem zahrnuty:
l-acetoxymethyl-14alfa-hydroxymarcfortin A, l-diethoxyfosforyl-14alfa-hydroxymarcfortin A, l~dimethylsulfamoyl-14alfa-hydroxymarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-l 4alfa-hydroxymarcfortin A,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-14alfa-hydroxymarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl)-l 4alfa-hydroxymarcfortin A,
-sukcinoyl-14alfa-hydroxymarcfotin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 4alfa-hydroxymarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-hydroxymarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxymarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-14alfa-hydroxymarcfortin A, l-acetyl-14a-hydroxymarcfortin A,
-methyl-14alfa-hydroxymarcfortin A,
1-benzyl-l 4alfa-hydroxymarcfortin A, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-hydroxymarcfortin A, l-methoxykarbonyl-14alfa-hydroxymarcfortin A, 14alfa-hydroxymarcfortin B,
24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxymarcfortin B, 24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxymarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-14alfa-hydroxymarcfortin B, —ethyl—14alfa-hydroxymarcfortin B,
1-benzyl-l 4alfa-hydroxymarcfortin B,
-8CZ 289684 B6
18a-ethyl-14alfa-hydroxymarcfortin B,
18a-benzyl-14alfa-hydroxymarcfortm B,
18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-hydroxymarcfortin B,
18a-allyl-14alfa-hydroxymarcfortin B,
18a-propargyl-14alfa-hydroxymarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxymarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-hydroxymarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-hydroxymarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-14alfa-hydroxymarcfortin B,
-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-l 8a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxymarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxymarcfortin B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxymarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-14alfa-hydroxymarcfortin C, l-propionyl-14alfa-hydroxymarcfortin C, l-propyl-14a-hydroxymarcfortin C,
1-benzyl-l 4alfa-hydroxymarcfortin C, 18a-propyl-14alfa-hydroxymarcfortin C, 18a-benzyl-14alfa-hydroxymarcfortin C, 18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-hydroxymarcfortin C, 18a—allyl— 14alfa-hydroxymarcfortin C,
18a-propargyl-14alfa-hydroxymarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-14alfa-hydroxymarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-hydroxymarcfortin C, 14alfa-hydroxymarcfortin C, l-(4-karbethoxy-l,3-thiazolidinin-3-yl)karbonyl-14alfa-hydroxymarcfortin A, 1-palmitoyl-l 4alfa-hydroxymarcfortin A,
-(4-morfol inkarbony 1)-14alfa-hydroxymarcfortin A,
1-palmitoyl-l 4alfa-hydroxymarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 4alfa-hydroxymarcfortin D, 14alfa-hydroxymarcfortin D,
1-acetoxymethyl-l 4alfa-hydroxymarcfortin D,
-diethoxyfosforyl-14alfa-hydroxymarcfortin D,
-dimethylsulfamoyl-14alfa-hydroxymarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxymarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-14alfa-hydroxymarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 4alfa-hydroxymarcfortin D, l-sukcinyl-14alfa-hydroxymarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-hydroxymarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 4alfa-hydroxymarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxymarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-14alfa-hydroxymarcfortin D, 1-acetyl-l 4alfa-hydroxymarcfortin D, l-methyl-14alfa-hydroxymarcfortin D,
-benzyl-14alfa-hydroxymarcfortin D, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-hydroxymarcfortin D, 1-methoxykarbonyl-l 4alfa-hydroxymarcfortin D,
-acetoxymethy 1-14alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin A, l-diethoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A, 1-dimethylsulfamoyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-l 4alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A,
-sukcinyl-14alfa-hydroxy-14beta-methy lmarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A,
-9CZ 289684 B6
1—¢2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A, l-acetyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A, l-methyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A,
-benzy 1-14alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin A, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A, l-methoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A, 14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin B,
24.25- dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortinB, 24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin B, —ethyl—14alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin B, l-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortinB, 18a-ethyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin B, 18a-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin B, a—ally 1— 14alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin B,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-18alfa-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy14beta-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin B,
24.25- dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methy lmarcfortin C,
-(p-brombenzensulfony 1)-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C, l-propionyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C, l-propyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C,
1-benzy 1-14alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin C,
18a-propyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin C,
18a-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C, a—al ly 1— 14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin C,
14alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin C, l-palmitoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin A, l-palmitoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin D,
14alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin D, l-acetoxymethyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D, 1-diethoxyfosforyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin D,
1- dimethylsulfamoyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfbrtin D,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.2)heptanoyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortinD, l-sukcinyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin D, l-(2,4-dínitrobenzensulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methylniarcfortin D,
-10CZ 289684 B6
-acety 1-14alfa-hydroxy-14beta-methy lmarcfortin D, l-methyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D, l-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D,
-dimethy lkarbamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methy lmarcfortin D, l-methoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D,
-acetoxymethy 1-14alfa-hydroxy-l 4beta-ethy lmarcfortin A, l-diethoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin A, l-dimethylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin A,
2- bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin A,
-sukcinyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin A,
-(4-morfolinsulfenyl)-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin A,
-acety 1-14alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin A,
-methyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin A, l-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin A, 1-dimethylkarbamoyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin A,
-methoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin A,
14alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin B,
24.25- dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin B, 24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin B, l-ethyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin B,
1-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin B,
18a-ethyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin B,
18a-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin B, a—ally 1—14alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin B,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14betaethylmarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin B,
24.25- dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortinC,
-propiony 1-14alfa-hydroxy-14beta-ethy lmarcfortin C, l-propyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortinC, 1-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin C, 18a-propyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin C, 18a-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin C, 18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin C, 18a-allyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfotin C,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethy lmarcfortin C, l,18a-bis-ethyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin C, l,18a-bis-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin C,
14alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarfortin C, l-palmitoyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin A,
-palm itoy 1-14alfa-hydroxy-14beta-ethy lmarcfortin D,
-11 CZ 289684 B6
-(4-morfolinkarbonyl)-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarfortin D,
14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin D, l-acetoxymethyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin D, l-diethoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin D, l-dimethylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortinD,
1- cyklopropylkarbonyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1 )heptanoyl-14alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortinD, 1-sukcinyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-ethyimarcfortin D, l-acetyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin D, l-methyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin D, l-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin D, 1-dimethylkarbamoyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin D, l-methoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortin D, 1-acetoxymethyl-l 4beta-methylmarcfortin A,
-diethoxyfosforyl-14beta-methylmarcfortin A, l-dimethylsulfamoyl-14beta-methylmarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-l 4beta-methylmarcfortin A,
2- bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14beta-methylmarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14beta-methylmarcfortin A, 1-sukcinyl-l 4beta-methylmarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 4beta-methylmarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14beta-methylmarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-14beta-methylmarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-l 4beta-methylmarcfortin A, l-acetyl-14beta-methylmarcfortin A,
-methyl-14beta-methy lmarcfortin A,
1-benzyl -14beta-methy lmarcfortin A, 1-dimethylkarbamoyl-l 4beta-methylmarcfortin A, l-methoxykarbonyl-14beta-methylmarcfortin A, 14beta-methy lmarcfortin B,
24.25- dihydro-l 4beta-methylmarcfortin B, 24~methoxy-24,25-dihydro-l 4beta-methylmarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-l 4beta-methylmarcfortin B, l-ethyl-14beta-methylmarcfortin B,
1-benzyl-14beta-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-14beta-methylmarcfortin B,
18a-benzyl-l 4beta-methylmarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-14beta-methylmarcfortin B,
18a-allyl-14beta-methylmarcfortin B,
18a-propargyl-l 4beta-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14beta-methylmarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 4beta-methylmarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4beta-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-l 4beta-methylmarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14beta-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l 4beta-methylmarcfortin B,
24.25- dihydro-14beta-methy lmarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-14beta-methylmarcfortin C,
-propionyl-14beta-methylmarcfortin C,
-12CZ 289684 B6
-propyl-14beta-methylmarcfortin C, l-benzyl-14beta-methylmarcfortin C, 18a-propyl-14beta-methylmarcfortin C, 18a-benzyl-14beta-methylmarcfbrtin C, 18a-methoxyethoxymethyl-14beta-methylmarcfortin C, 18a-allyl-14beta-methylmarcfortin C,
18a-propargyl-14beta-methylmarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-14beta-methylmarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 4beta-methylmarcfortin C,
14beta-hydroxy-methy lmarcfortin C, 1-palmitoyl-l 4beta-methylmarcfortin A, l-(4-morfblinkarbonyl)-14beta-methylmarcfortin A, 1-palmitoyl-l 4beta-methylmarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 4beta-methylmarcfortin D, 14beta-methylmarcfortin D, l-acetoxymethyl-14beta-methylmarcfortin D,
-d iethoxyfosforyl-14beta-methylmarcfortin D,
1- dimethylsulfamoyl-l 4beta-methylmarcfortin D,
-cyklopropy lkarbonyl-14beta-methy lmarcfortin D,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-14beta-methylmarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 4beta-methylmarcfortin D, l-sukcinyl-14beta-methylmarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-14beta-methylmarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 4beta-methylmarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dinidro-l 4beta-methylmarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-14beta-methylmarcfortin D, 1-acetyl-l 4beta-methylmarcfortin D,
1-methyl-l 4beta-methylmarcfortin D,
-benzyl-14beta-methylmarcfortin D,
-dimethy lkarbamoyl-14beta-methy lmarcfortin D,
-methoxykarbonyl-14beta-methylmarcfortin D, 1-acetoxymethyl-l 4beta-ethylmarcfortin A, 1-diethoxyfosforyl-l 4beta-ethylmarcfortin A, 1-dimethylsulfamoyl-l 4beta-ethylmarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-l 4beta-ethylmarcfortin A,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoy 1-14beta-ethy lmarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14beta-ethylmarcfortin A, 1-sukcinyl-l 4beta-ethylmarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-14beta-ethylmarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 4beta-ethylmarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4beta-ethy lmarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-l 4beta-ethylmarcfortin A, l-acetyl-14beta-ethylmarcfortin A,
1-methy 1-14beta-ethy lmarcfortin A, l-benzyl-14beta-ethylmarcfortin A, l-dimethylkarbamoyl-14beta-ethylmarcfortin A, 1-methoxykarbonyl-l 4beta-ethylmarcfortin A, 14beta-ethylmarcfortin B,
24,25-dihydro-14beta-ethylmarcfortin B, 24-methoxy-24,25-dihydro-14beta-ethylmarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-l 4beta-ethylmarcfortin B,
-ethyl- 14beta-ethylmarcfortin B, l-benzyl-14beta-ethy lmarcfortin B, 18a-ethyl-14beta-ethylmarcfortin B, 18a-benzyl-l 4beta-ethylmarcfortin B,
-13CZ 289684 B6
18a-methoxyethoxymethyl-l 4beta-ethylmarcfortin B
18a-allyl-14beta-ethy Imarcfortin B,
18a-propargyl-14beta-ethy Imarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14beta-ethylmarcfortin B,
1,18 a—b i s—ethy 1—14beta-ethylmarcfortin B,
1,18a-bis-benzy 1-14beta-ethy Imarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-14beta-ethylmarcfortin B, l-(2,4-dinitobenzensulfonyl)-18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14beta-ethylmarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-14beta-ethylmarcfortin B,
24,25-dihydro-14beta-ethylmarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-l 4beta-ethylmarcfortin C, l-propionyl-14beta-ethylmarcfortin C, l-propyl-14beta-ethylmarcfortin C, l-benzyl-14beta-ethylmarcfortin C,
18a-propyl-l 4beta-methylmarcfortin C,
18a-benzyl-14beta-ethylmarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-14beta-ethylmarcfortin C, 18a-allyl-14beta-ethylmarcfortin C,
18a-propargyl-14beta-ethylmarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-14beta-ethylmarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 4beta-ethylmarcfortin C,
14beta-hydroxy-ethylmarcfortin C,
1-palmitoyl-l 4beta-ethylmarcfortin A,
-(4-morfolinkarbonyl)-14beta-ethylmarcfortin A,
1-palmitoyl-l 4beta-ethylmarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-14beta-ethylmarcfortin D, 14beta-ethy Imarcfortin D,
-acetoxymethy 1-14beta-ethylmarcfortin D, l-diethoxyfosforyl-14beta-ethylmarcfortin D, 1-dimethylsulfamoyl-l 4beta-ethylmarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-l 4beta-ethylmarcfortin D,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-l 4beta-ethylmarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14beta-ethylmarcfortin D, l-sukcinyl-14beta-ethylmarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 4beta-ethylmarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 4beta-ethylmarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4beta-ethylmarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-14beta-ethylmarcfortin D, l-acetyl-14beta-ethylmarcfortin D, l-methyl-14beta-ethylmarcfortin D, l-benzyl-14beta-ethylmarcfortin D, 1-dimethylkarbamoyl-l 4beta-ethylmarcfortin D, 1-methoxykarbonyl-l 4beta-ethylmarcfortin D, 1-acetoxymethyl-l 4alfa-O-methylmarcfortin A, 14alfa-0-methylmarcfortin A,
14alfa-O-methy I-14beta-methylmarcfortin A,
14alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin A, l-diethoxyfosforyl-14alfa-O-methylmarcfortin A, 1-dimethylsulfamoyl-l 4alfa-O-methylmarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-l 4alfa-O-methylmarcfortin A,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-l 4alfa-O-methy Imarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 4alfa-O-methylmarcfortin A, l-sukcinyl-14alfa-O-methylmarcfortin A,
-(4-morfolinsulfenyl)-l 4alfa-0-methylmarcfortin A,
-14CZ 289684 B6
1-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 4alfa-O-methylmarcfortin A,
24-propoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-O-methylmarcfbrtin A, l-(p-toluensulfonyl)-l 4alfa-O-methylmarcfortin A,
-acetyl-14alfa-0-methylmarcfortin A,
-methyl-14alfa-O-methylmarcfortin A,
-benzy 1-14alfa-O-methy lmarcfortin A,
1-dimethylkarbamoyl-l 4alfa-O-methylmarcfortin A,
-methoxykarbony 1-14alfa-O-methy lmarcfortin A,
14alfa-O-methylmarcfortin B,
24.25- dihydro-14alfa-0-methylmarcfortin B,
24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-0-metmarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-14alfa-0-methylmarcfortin B, l-ethyl-14alfa-O-methylmarcfortin B, l-benzyl-14alfa-O-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-14alfa-0-methylmarcfortin B,
18a-benzyl-14alfa-O-methy lmarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-0-methylmarcfortin B,
18a-allyl-14alfa-O-methyImarcfortin B,
18a-propargyl-l 4alfa-O-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-methylmarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-O-methylmarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-O-methy lmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-l 4alfa-O-methylmarcfortin B,
-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-l 8a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-O-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-14alfa-O-methylmarcfortin B,
24.25- dihydro-l 4alfa-O-methylmarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-14alfa-0-methylmarcfortin C, l-propionyl-14a-0-methylmarcfortin C, l-propyl-14a-O-methylmarcfortin C, l-benzyl-14alfa-O-methylmarcfortin C,
18a-propyl-14a-0-methylmarcfortin C,
18a-benzyl-l 4alfa-O-methylmarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-0-methylmarcfortin C,
18a-allyl-14alfa-O-methylmarcfortin C,
18a-propargyl-l 4alfa-O-methylmarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-0-methylmarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-O-methylmarcfortin C,
14alfa-0-methylmarcfortin C,
1-palmitoyl-l 4alfa-0-methylmarcfortin A, l-(4-morfblinkarbonyl)-l 4alfa-O-methylmarcfortin A,
1-palmitoyl-l 4alfa-O-methylmarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 4alfa-0-methylmarcfortin D, 14alfa-0-methylmarcfortin D,
-acetoxymethyl-14a-0-methylmarcfortin D, l-diethoxyfosferyl-14alfa-O-methylmarcfortin D, l-dimethylsulfamoyl-14alfa-O-methylmarcfortinD,
1- cyklopropylkarbonyl-l 4alfa-O-methylmercfortin D,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-14alfa-0-methylmarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 4alfa-O-methylmercfortin D,
-sukciny I-14alfa-O-methy lmarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 4alfa-O-methylmarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-O-methylmarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-methylmarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-l 4alfa-O-methylmarcfortin D,
-15CZ 289684 B6
1-acetyl-l 4alfa-0-methylmarcfortin D,
-methyl-14alfa-O-methylmarcfortin D,
-benzy 1-14alfa-O-methylmarcfortin D,
1-dimethylkarbamoyl-l 4alfa-O-methylmarcfortin D,
1-methoxykarbonyl-l 4alfa-0-methylmarcfortin D, l-acetoxymethyl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin A, l-diethoxyfosforyl-14alfa-0-methyl-14beta-methylmarcfortin A,
1- dimethylsulfamoyl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin A,
-cyklopropy lkarbonyl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin A,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-0-methyl-14beta-methylmarcfortin A, l-sukcinyl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-Ó-methyl-14beta-methylmarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin A, ~(p-toluensulfonyl)-l 4alfa-O-methy 1-14beta-methylmarcfortin A,
-acety 1-14alfa-O-methy 1-14beta-methy lmarcfortin A,
-methyl-14alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin A, l-benzyl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin A, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin A, l-methoxykarbonyl-14alfa-0-methyl-14beta-methylmarcfortin A, 14alfa-O-methy 1-14beta-methylmarcfortin B,
24,25-dihydro-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin B,
24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-methyl-14beta-methylmarcfortinB,
-(p-toluensulfonyl-14alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin B, —ethyl— 14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin B, l-benzyl-14alfa-0-methyl-14beta-methylmarcfortin B, 18a-ethyl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin B, 18a-ben2yl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-0-methyl-14beta-methylmarcfortin B,
18a-aHyl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin B,
18a-propargyl-14alfa-0-methyl-14beta-methylmarcfortin B,
18a-ethy l-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-14alfa-0-methyl-14beta-methylmarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-methyl14beta-methy lmarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-14alfa-0-methyl-14beta-methylmarcfortin B,
24,25-dihydro-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin C, l-propionyl-14alfa-0-methyl-14beta-methylmarcfortin C, 1-propy 1-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin C,
-benzyl-14alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin C,
18a-propyl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin C,
18a-benzyl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin C,
18a-allyl-14alfa-0-methyl-14beta-methylmarcfortin C,
18a-propargyl-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-O-methyl-14beta-methy lmarcfortin C,
14alfa-O-methyl-l 4alfa-hydroxy-methylmarcfortin C, l-palmitoyl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin A, l-palmitoyl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin D,
-16CZ 289684 B6 l-(4-morfolinkarbonyl)-14alfa-0-methyl-14beta-methyImarcfortin D,
14alfa-O-methyl-l 4beta-methy lmarcfortin D,
1-acetoxymethyl-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin D, l-diethoxyfosfoiyl-14alfa-0-methyl-14beta-methylmarcfortinD, l-dimethylsulfamoyl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1 )heptanoyl-l 4alfa-0-methyl-14beta-methylmarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin D, l-sukcinyl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-methyl-14beta-methylmarcfortinD, l-(p-toluensulfonyl)-14alfa-0-methyl-14beta-methylmarcfortin D, —acety 1— 14alfa-Ó-methyl-l 4beta-methylmarcfortin D,
-methy 1-14alfa-O-methyl-l 4beta-methy lmarcfortin D,
1-benzyl-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-methylmarcfortin D, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortinD, l-methoxykarbonyl-14alfa-O-methyl-14beta-methylmarcfortin D, 1-acetocymethyl-l 4alfa-O-methyl-14beta-ethy lmarcfortin A, 1 -diethoxyfosforyl-14alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin A, l-dimethylsulfamoyl-14alfa-0-methyl-14beta-ethylmarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-14alfa-0-methyl-14beta-ethylmarcfortin A,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin A, 1-sukcinyl-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin A,
-(p-toluensulfonyl)-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin A, l-acetyl-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin A,
-methyl-14alfa-O-methyl-14beta-ethy lmarcfortin A, l-benzyl-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin A,
-dimethylkarbamoyl-14alfa-O-methyl-l 4beta-ethy lmarcfortin A, l-methoxykarbonyl-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin A, 14alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin B,
24,25-dihydro-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin B, 24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-14alfa-0-methyl-14beta-ethylmarcfortin B, l-ethyl-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin B,
-benzyl-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin B,
18a-ethyl-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin B,
18a-benzyl-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-0-methyl-14beta-ethylmarcfortin B,
18a-allyl-14alfa-0-methyl-14beta-ethylmarcfortin B,
18a-propargyl-14alfa-0-methyl-14beta-ethylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-14alfa-O-methyl-l 4beta-ethy lmarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin B,
18a-ethy 1-24-methoxy-l 4alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-methyl14beta-ethylmarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin B,
24,25-dihydro-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-14alfa-0-niethyl-14beta-ethylmarcfortin C, l-propionyl-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin C,
-17CZ 289684 B6 —propyl—14alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin C,
-benzyl-14alfa-O-methy 1-14beta-ethy lmarcfortin C, 18a-propyl-l 4alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin C, 18a-benzyl-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin C, 18a-methoxyethoxymethyl-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin C, 18a-al ly 1-14alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin C,
18a-propargyl-14alfa-0-methyl-14beta-ethylmarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin C,
14alfa-O-methyl-l 4alfa-hydroxy-ethylmarcfortin C, l-palmitoyl-14alfa-0-methyl-14beta-ethylmarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin A, l-palmitoyl-14alfa-Ó-methyl-14beta-ethylmarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-14alfa-0-methyl-14beta-ethylmarcfortin D, 14alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin D, l-acetoxymethyl-14alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin D, l-diethoxyfosforyl-14alfa-0-methyl-14beta-ethylmarcfortin D, 1-dimethylsulfamoyl-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin D, l-sukcinyl-14alfa-O-methyl-14beta-ethylmarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-0-methyl-14beta-ethylmarcfortinD, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-0-methyl-14beta-ethylmarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-14alfa-0-methyl-14beta-ethylmarcfortinD, l-acetyl-14alfa-Ó-methyl-14beta-ethylmarcfortin D,
-methyl-14alfa-O-methy 1-14beta-ethylmarcfortin D,
-benzyl-14alfa-O-methyl-14beta-ethy lmarcfortin D, 1-dimethylkarbamoyl-l 4alfa-O-methyl-l 4beta-ethylmarcfortin D, l-methoxykarbonyl-14alfa-O-allylmarcfortin A, 14alfa-O-allylmarcfortin A,
14alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin A, 14alfa-O-ally 1-14beta-ethylmarcfortin A, l-diethoxyfosforyl-14alfa-0-allylmarcfortin A,
1- dimethylsulfamoyl-l 4alfa-O-allylmarcfortin A,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-O-ally lmarcfortin A,
2- bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14alfa-O-allylmarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 4alfa-0-allylmarcfortin A, l-sukcinyl-14alfa-O-allylmarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-0-allylmarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-O-allylmarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-O-allylmarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-l 4alfa-0-allylmarcfortin A, l-acetyl-14alfa-O-allylmarcfortin A,
1-methyl-l 4alfa-O-allylmarcfortin A, l-benzyl-14alfa-O-allylmarcfortin A, 1-dimethylkarbamoyl-l 4alfa-O-allylmarcfortin A, 1-methoxykarbonyl-l 4alfa-O-allylmarcfortin A, 14alfa-O-allylmarcfortin B,
24,25-dihydro-14alfa-O-allylmarcfortin B, 24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-O-anylmarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-14alfa-O-allylmarcfortin B, l-ethyl-14alfa-O-allylmarcfortin B, l-benzyl-14alfa-0-allylmarcfortin B, 18a-ethyl-14alfa-O-allylmarcfortin B,
-18CZ 289684 B6
18a-benzyl-14alfa-O-allylmarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-O-allylmarcfortin B,
18a-allyl-14alfa-0-allylmarcfortin B,
18a-propargyl-14alfa-0-allylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-O-allylmarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-0-allylmarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-O-allylmarcfortin B, 18a-ethyl-24-methoxy-14alfa-0-allylmercfortinB, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-allylmarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-14alfa-O-allylmarcfortin B,
24,25-dihydro-14alfa-0-allylmarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-14alfa-0-allylmarcfortin C, l-propionyl-14alfa-0-allylmarcfortin C, l-propyl-14alfa-0-allylmarcfortin C, l-benzyl-14alfa-0-allylmarcfortin C,
18a-propyl-l 4alfa-O-allylmarcfortin C,
18a-benzyl-14alfa-O-allylmarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-0-ally lmarcfortin C,
18a-allyl-14alfa-0-anylmarcfortin C,
18a-propargyl-14alfa-O-anylmarcfbrtin C,
1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-0-allylmarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-O-allylmarcfortin C,
14alfa-0-allylmarcfortin C, l-palmitoyl-14alfa-O-allylmarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 4alfa-0-allylmarcfortin D,
14alfa-0-allylmarcfortin D,
-acetoxymethyl-14a-O-al ly lmarcfortin D,
1-diethoxyfosforyl-l 4alfa-0-allylmarcfortin D,
1-dimethylsulfamoyl-l 4alfa-O-allymarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-l 4alfa-O-allylmarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-14alfa-0-allylmarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-0-allylmarcfortinD,
-suke iny 1-14alfa-O-ally lmarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-O-allymarcfortin D,
-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 4alfa-0-allymarcfortin D,
24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-allylmarcfortinD, l-(p-toluensulfonyl)-l 4alfa-O-allymarcfortin D, l-acetyl-14a-0-allylmarcfortin D, l-methyl-14alfa-O-allymarcfortin D, l-benzyl-14alfa-0-allymarcfortin D, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-O-allymarcfortin D, l-methoxykarbonyl-14alfa-0-allylmarcfortinD, 1-acetoxymethyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin A, l-diethoxyfosforyl-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin A, l-dimethylsulfamoyl-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin A,
2- bicyklo (2.2.1 )heptanoyl-l 4alfa-0-allyl-14beta-methylmarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-0-allyl-14beta-methylmarcfortin A, 1-sukcinyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-allyl-14beta-methylmarcfortin A,
-(p-toluensulfonyl)-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin A,
-acety 1-14alfa-O-al ly 1— 14beta-methylmarcfortin A,
-19CZ 289684 B6 l-methyl-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin A, l-benzyl-14alfa-0-allyl-14beta-methylmarcfortin A, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin A, 1 -methoxykarbonyl-14alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin A, 14alfa—O—al ly 1—14beta-methylmarcfortin B,
24.25- dihydro-l 4alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin B, 24-methoxy-24,25-dihydro-14aIfa-0-allyl-14beta-methylmarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin B, l-ethyl-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin B, l-benzyl-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin B, 18a-benzyl-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin B, 18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-0-allyl-14beta-rnethylmacfortin B, 18a-allyl-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin B, 18a-propargyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcforti B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-allyl-14beta^ methylmarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin B,
24.25- dihydro-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortÍn C, 1-propionyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin C, l-propyl-14alfa-0-allyl-14beta-methylmarcfortin C, l-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-allyl-14beta-methylmarcfortin C,
18a-propy 1-14a-O-allyl-14beta-methylmarcfortin C, 18a-benzyl-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-0-allyl-14beta-methylmarcfortin C,
18a-allyl-14alfa-Ó-allyl-14beta-methylmarcfortin C,
18a-propargyl-14alfa-0-allyl-14beta-methylmarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin C,
14alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin C, l-palmitoyl-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-14alfa-0-allyl-14beta-methylmarcfortin A, l-palmitoyl-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortinD, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin D,
14alfa—O—ally 1—14beta-methylmarcfortin D,
-acetoxymethyl-14a-O-allyl-14beta-methylmarcfortin D, 1-diethoxyfosforyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin D, 1-dimethylsulfamoyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-14alfa-0-allyl-14beta-methylmarcfortin D,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin D, l-sukcinyl-14alfa-0-allyl-14beta-methylmarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-0-allyl-14beta-methylmarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-14alfa-0-allyl-14beta-methylmarcfortin D, l-allyl-14a-O-allyl-14beta-methylmarcfortin D, l-methyl-14alfa-0-allyl-14beta-methylmarcfortin D, l-benzyl-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin D, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin D,
-20CZ 289684 B6
1-methoxykarbonyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin D,
1-acetoxymethyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin A, l-diethoxyfosforyl-14alfa-0-allyl-14beta-ethylmarcfbrtin A,
1- dimethylsulfamoyl-14alfa-0-allyl-14beta-ethylmarcfortin A,
-cyklopropylkarbonyl-14alfa-O-al ly 1— 14beta-ethylmarcfortin A,
2- bicyklo(2.2.1)hexanoyl-14alfa-0-allyl-14beta-ethylmarcfortin A,
-(piperidiny l)thiokarbonyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin A, l-sukcinyl-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-0-allyl-14beta-ethylmarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin A, 1-acetyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-methylmarcfortin A,
-methyl-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin A,
-benzyl-14alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin A, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin A, l-methoxykarbonyl-14alfa-O-allyl-14beta-methylmarcfortin A,
14alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin B,
24.25- dihydro-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin B,
24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin B, l-ethyl-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin B,
-benzyl-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin B, 18a-ethyl-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfbrtin B,
18a-benzyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-0-allyl-14beta-ethylmarcfortin B, 18a-allyl-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin B,
18a-propargy 1-14alfa-O-al ly 1— 14beta-ethylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-metoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4aIfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-allyl-14betaethylmarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin B,
24.25- dihydro-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl}-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortinC, 1-propionyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin C, l-propyl-14alfa-0-allyl-14beta-ethylmarcfortin C, l-benzyl-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin C,
18a-propyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin C,
18a-benzyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethy 1-14alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin C, 18a-allyl-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin C,
18a-propargyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-O-al lyl-14beta-ethylmarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin C,
14alfa-O-aIly 1-14beta-ethy lmarcfortin C, l-palmitoyl-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-14alfa-0-allyl-14beta-ethylmarcfortin A, l-palmitoyl-14alfa-Ó-allyl-14beta-ethylmarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin D, 14alfa-O-ally 1-14beta-ethylmarcfortin D, l-acetoxymethyl-14alfa-0-allyl-14beta-ethylmarcfortin D, l-diethoxyfosforyl-14alfa-0-allyl-14beta-ethylmarcfortinD,
-21 CZ 289684 B6 l-dimethylsulfamoyl-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-14alfa-0-allyl-14beta-ethylmarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1 )heptanoyl-14alfa-O-ally 1-14beta-ethy lmarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin D, 1-sukcinyl-l 4alfa-O-allyl-l 4beta-ethylmarcfortin D, l-(4-morfolinksulfenyl)-14alfa-0-allyl-14beta-ethylmarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-0-allyl-14beta-ethylmarcfortin D, l-(p-toluensulfony!)-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin D, l-acetyl-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin D, l-methyl-14alfa-0-allyl-14beta-ethylmarcfortin D, l-benzyl-14alfa-0-allyl-14beta-ethylmarcfortin D,
-dimethylkarbamoy 1-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin D,
-methoxykarbonyl-14alfa-O-allyl-14beta-ethylmarcfortin D, 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin A, l-acetoxymethyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin A, l-diethoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin A, l-dimethylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin A,
2- bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin A, l-(piperidinyl)ťhiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin A, 1-sukcinyl-l 4alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15aifa-methylmarcfortin A, l-acetyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin A, l-methyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin A,
1-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin A, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin A, 1-methoxykarbonyl-l 4alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin A, 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin B,
24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin B, 24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin B, —ethyl— 14alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin B, l-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin B, 18a-ethyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin B, 18a-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin B, 18a-methoxyethoxymethyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin B, 18a-allyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin B, 18a-propargyl-14aifa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin B, 18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfamethylmarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-14alfa-hydroxy-14beta-methyI-l 5alfa-methyimarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14betamethyl-15alfa-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin B,
24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15aifa-methylmarcfortin C, l-propionyl-14a-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin C, 1-propyl-l 4a-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin C, l-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin C,
-22CZ 289684 B6
18a-propyl-l 4a-hydroxy-l4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin C,
18a-benzyl-l 4alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin C, a—al ly 1— 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin C, 18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin C, 1,18a-bis-ethy 1-14alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5 alfa-methylmarcfortin C, 1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin C, 14alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin C, 1-palmitoyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5 alfa-methylmarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin A, l-palmitoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortinD, 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin D,
1-acetoxymethyl-l 4a-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin D, 1-diethoxyfosforyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin D, l-dimethylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-l 4alfa-hydroxy-l 4betamethyl-l 5alfa-methylmarcfortin D,
2- bicyklo(2.2.1)heptanoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin D, l-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-mthylmarcfortinD, l-(p-toluensulfonyl)-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin D, l-acetyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin D,
1-methyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin D, l-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin D, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin D, l-methoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin D, 14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A, l-acetoxymethyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A, 1-diethoxyfosforyl-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A, 1 -dimethylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-15alfa-methylmarcfortin A,
2- bicyklo (2.2.1 )heptanoyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-hydroxy-15alfa-methylmarcfortin A, l-sukcinyl-14alfa-hydroxy-15alfa-methylmarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-hydroxy-15alfa-methylmarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A, 1-acetyl-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A, l-methyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A, l-benzyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A, l-methoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A, 14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-l 5 alfa-methylmarcfortin B, 24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin B, —ethyl— 14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin B, 1-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin B, 18a-ethyl-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin B 18a-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin B, 18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin B,
-23CZ 289684 B6
18a-allyl-14alfa-hydroxy-l Salfa-methylmarcfortin B,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-15alfa-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-metylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-15alfamethylmarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin B,
24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin C, l-propionyl-14alfa-hydroxy-15alfa-methylmarcfortin C, l-propyl-14alfa-hydroxy-15alfa-methylmarcfortin C, l-benzyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin C, 18a-propyl-14alfa-hydroxy-l Salfa-methylmarcfortin C, 18a-benzyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin C, 18a-methoxyethoxymethyl-l 4alfa-hydroxy-l Salfa-methylmarcfortin C, 18a—ally 1— 14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin C, 18a-propargyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin C, 1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin C, 1,18a-bis-benzy 1-14alfa-hydroxy-15alfa-methylmarcfortin C, 14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin C, l-palmitoyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl}-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A, l-palmitoyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin D, 14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin D, 1-acetoxymethyl-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin D, l-diethoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin D, l-dimethylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1 )heptanoyl-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin D, l-sukcinyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-hydroxy-methylmarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-hydroxy-15alfa-methylmarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-l 4alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin D, l-acetyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin D, l-methyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin D, l-benzyl-14alfa-hydroxy-15alfa-methylmarcfortin D, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin D, l-methoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin D.
Nové sloučeniny tohoto vynálezu se připraví následujícími chemickými reakcemi, které jsou jako příklady použity na preparaci 14alfa-hydroxymarcfortinu A (vzorec 10, Schéma A), 14alfahydroxy-14beta-methylmarcfortinu A (vzorec 15, Schéma C), 14beta-hydroxymarcfortinu A (vzorec 17, Schéma D), N-oxidu 14alfa-hydroxymarcfortinu A (vzorec 18, Schéma D), 14alfahydroxy-14beta-methylmarcfortinu A (vzorec 19, Schéma D), 14beta-hydroxymarcfortinu A, 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortinu A, 14alfa-hydroxy-15alfa-methylmarcfortinu A a jejich prekurzorů (Schéma A až G).
Nové sloučeniny tohoto vynálezu se připraví následujícími způsoby: Neočekávaně bylo zjištěno, že reakce marcfortinů A, B, C a D nebo jejich vhodných substituovaných derivátů C-24, C-25
-24CZ 289684 B6 a NI 8a s jodkyanem je prostředkem pro výrobu sloučenin tohoto vynálezu, jak je osvětleno na Schématu A.
Jiným aspektem tohoto vynálezu jsou nové meziprodukty připravené v souladu se Schématy A až G, včetně:
16-jod-17kyanomarcfortin A,
1-acetoxymethy 1-16-jod-l 7-kyanomarcfortin A,
1-diethoxyfosforyl-l 6-jod-l7-kyanomarcfortin A,
1- dimethylsulfamoyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin A,
-cyklopropy lkarbonyl-16-j od-17-kyanomarcfortin A,
2- bicyklo (2.2. l)heptanoyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 6-hod-l 7-kyanomarcfortin A,
1-sukcinyl-l 6—j od— 17-kyanomarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin A, 24—propoxy-24,25-dihydro-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin A, 1-acetyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin A,
1-methyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin A,
1-benzyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin A,
1-dimethylkarbamoyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin A,
1-methoxykarbonyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin A,
16-jod-l 7-kyanomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin B,
24-methoxy-24,25-dihydro-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin B,
1-ethy 1-16-j od-17-kyanomarcfortin B,
1-benzyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin B,
18a-ethyl-16-jod-17-kyanomarcfortin B,
18a-benzyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin B,
18a—allyl—16-jod-l 7-kyanomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-l 8a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin C,
1-propionyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin C,
1-propyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin C,
1-benzyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin C,
18a-propyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin C,
18a-benzyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin C,
18a—allyl— 16-jod-l 7-kyanomarcfortin C,
18a-propargyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin C,
16-jod-l 7-kyanomarcfortin C, l-(4-karbethoxy-l,3-thiazolidinin-3-yl)karbonyl-16-jod-17-kyanomarcfortin A, 1-palmitoyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin A,
-25CZ 289684 B6 l-(4-morfolinkarbonyl)-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin A,
1-palmitoyl-l6-jod-l7-kyanomarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin D,
16-jod-l 7-kyanomarcfortin D,
1-acetoxymethyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin D,
1-diethoxyfosforyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin D,
1-dimethylsulfamoyl-l 6-jod-l 7-kyanomarfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-16-jod-17-kyanomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin D,
1-sukcinyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin D, 1 -(p-toluensulfonyl)-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin D, 1-acetyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin D,
1-methyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin D,
1-benzyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin D,
1-dimethylkarbamoyl-l 6-jod-l 7-kyanomarcfortin D,
1-methoxy karbony 1-16-jod-l 7-kyanomarcfortin D,
16,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A,
1-acetoxymethyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A,
1-diethoxyfosforyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A,
1-dimethylsulfamoyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A,
2- bicyklo (2.2. l)heptanoyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A, 1-sukcinyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A,
-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 6,17-dehydro-17-kyanomarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A, 1-acetyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A, 1-methyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A, 1-benzyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A, 1-dimethylkarbamoyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A, 1-methoxykarbonyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A,
16,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin B,
24-methoxy-24,25-dihydro-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin B,
1—ethyl—16,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin B,
1-benzyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin B,
18a-ethyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin B,
18a-benzyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin B,
18a—allyl— 16,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin B,
18a-propargyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 6,17-dehydro-l 7kyanomarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l6,17-dehydro-l 7kyanomarcfortin B,
-26CZ 289684 B6
24.25- dihydro-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-l 6,17-dehydro-l 7kyanomarcfortin C,
-propiony 1-16,17-dehydro-17-kyanomarcfortin C,
1-propyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin C,
1-benzyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin C,
18a-propyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin C,
18a-benzyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin C,
18a—allyl— 16,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin C,
18a-propargyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin C,
16,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin C, l-(4-karbethoxy-l,3-thiazolidinin-3-yl)karbonyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A, 1-palmitoyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin A,
1-palmitoyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D,
-(4-morfolinkarbony 1)-16,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D,
16,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D,
1-acetoxymethyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D,
1-diethoxyfosforyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D,
1-dimethylsulfamoyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D,
2- bicyklo (2.2. l)heptanoyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D, 1-sukcinyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D,
-(4-morfolinsulfenyl)-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D, 24~propoxy-24,25-dihydro-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D, 1-acetyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D,
1-methyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D,
1-benzyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D,
1-dimethylkarbamoyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D,
1-methoxykarbonyl-l 6,17-dehydro-l 7-kyanomarcfortin D,
17-ketomarcfortin A,
1-acetoxymethyl-l 7-ketomarcfortin A,
1-diethoxyfosfoiyl-l 7-ketomarcfortin A,
1-dimethylsulfamoyl-l 7-ketomarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-l 7-ketomarcfortin A,
2- bicyklo (2.2. l)heptanoyl-l 7-ketomarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-17-ketomarcfortin A, 1-sukcinyl-l 7-ketomarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 7-ketomarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 7-ketomarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-l 7-ketomarcfortin A,
1-acetyl-l 7-ketomarcfortin A,
1-methyl-l 7-ketomarcfortin A,
1-benzyl-l 7-ketomarcfortin A,
1-dimethylkarbamoyl-l 7-ketomarcfortin A,
1-methoxykarbonyl-l 7-ketomarcfortin A,
17-ketomarcfortin B,
24.25- dihydro-l7-ketomarcfortin B,
24-methoxy-24,25-dihydro-l 7-ketomarcfortin B,
-27CZ 289684 B6 l-(p-toluensulfonyl-l 7-ketomarcfortin B,
1-ethyl-l 7-ketomarcfortin B,
1-benzyl-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethy 1-17-ketomarcfortin B,
18a-benzyl-l 7-ketomarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-l 7-ketomarcfortin B,
18a—allyl—17-ketomarcfortin B,
18a-propargyl-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 7-ketomarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 7-ketomarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-l 7-ketomarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-l 8a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l 7-ketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 7-ketomarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-l 7-ketomarcfortin C,
1-propionyl-l 7-ketomarcfortin C,
1-propyl-l 7-ketomarcfortin C,
1-benzyl-l 7-ketomarcfortin C,
18a-propyl-l 7-ketomarcfortin C,
18a-benzyl-l 7-ketomarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-l 7-ketomarcfortin C,
18a-ally 1-17-ketomarcfortin C,
18a-propargy 1-17-ketomarcfortin C, l,18a-bis-ethyl-l 7-ketomarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 7-ketomarcfortin C,
17-ketomarcfortin C, l-(4-karbethoxy-l ,3-thiazolidinin-3-yl)karbonyl-l 7-ketomarcfortin A,
1-palmitoyl-l 7-ketomarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 7-ketomarcfortin A,
1-palmitoyl-l 7-ketomarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 7-ketomarcfortin D,
17-ketomarcfortin D,
1-acetoxymethyl-l 7-ketomarcfortin D,
1-diethoxyfosforyl-l 7-ketomarcfortin D,
1-dimethylsulfamoyl-l 7-ketomarcfortin D,
1- cyklopropylkarbony 1-17-ketomarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-17-ketomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 7-ketomarcfortin D,
1-sukcinyl-l 7-ketomarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 7-ketomarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 7-ketomarcfortin D,
24-propoxy-24,25-dihydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-l 7-ketomarcfortin D,
1-acetyl-l 7-ketomarcfortin D,
1-methyl-l 7-ketomarcfortin D,
1-benzyl-l 7-ketomarcfortin D,
1-dimethylkarbamoyl-l 7-ketomarcfortin D,
1-methoxykarbonyl-l 7-ketomarcfortin D,
15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
1-acetoxymethyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
1-diethoxyfosforyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
1-dimethylsulfamoyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
-28CZ 289684 B6 l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
1-sukcinyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-acetyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
1-methyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-benzyl-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A, 1-dimethylkarbamoyl-l 5,16-dehydro-17-ketomarcfortin A, 1-methoxykarbonyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
24-methoxy-24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, —ethyl— 15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
1-benzyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
18a-benzyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
18a—allyl— 15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
18a-propargyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-17-ketomarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 6,17-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24—methoxy-15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l 6,17-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, l-(c-brombenzensulfonyl)-l 6,17-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
1-propionyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
1-propyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
1-benzyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
18a-propyl-l 5,16-dehydro-l7-ketomarcfortin C,
18a-benzyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
18a—allyl—15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
18a-propargyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, l-(4-karbethoxy-l ,3-thiazolidinin-3-yl)karbonyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
1-palmitoyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
1-palmitoyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
1-acetoxymethyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
1-diethoxyfosforyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
1-dimethylsulfamoyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
2- bicyklo (2.2. l)heptanoyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-15,16-dehydro-17-ketomarcfortinD, 1-sukcinoyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
-29CZ 289684 B6 l-(4-morfolinsulfenyl)-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(p-toluensulfonyi)-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
1—acety 1—15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 1-methyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 1-benzyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 1 -dimethylkarbamoyl-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin D, 1-methoxykarbonyl-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A, l-acetoxymethyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-diethoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-dimethylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
2- bicyklo (2.2.1 )heptanoyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-sukcinoyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-acetyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A, l-methyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-17-ketomarcfortin A, l-benzyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
1-dimethylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-methoxykarbonyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, l-ethyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, l-benzyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 18a-ethyl-l4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l7-ketomarcfortin B, 18a-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 18a-methoxyethoxymethyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 18a—al ly 1—14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 18a-propargyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 18a-ethyl-24—methoxy-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-l 8a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 5,16dehydro-17-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 1-propionyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 1-propyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, l-benzyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l7-ketomarcfortin C, 18a-propyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 18a-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethy i-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
18a—ally 1—14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l7-ketomarcfortin C,
18a-propargyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin C,
-30CZ 289684 B6
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, l-(4-karbethoxy-l,3-thiazolidinin-3-yl)karbonyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A,
1-palmitoy 1-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl}-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1 -palmitoyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-acetoxymethyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin D, 1-diethoxyfosforyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-dimethylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortmD,
1- cyklopropylkarbonyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1 )heptanoyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-sukcinyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 4alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-acetyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-methyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-benzyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
-methoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin D, 14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A, l-acetoxymethyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A, 1-diethoxyfosforyl-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A,
-dimethy lsulfamoyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin A,
-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A, 1-sukcinyl-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A, 1 -(p-toluensulfenyl)-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A, l-acetyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin A, l-methyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A, l-benzyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin A,
-dimethylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A, l-methoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin A, 14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin B, 24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin B, —ethyl—14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin B, l-benzyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin B, 18a-ethyl-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin B, 18a-benzyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortinB, 18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin B, 18 a—al ly 1— 14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin B, 18a-propargyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin B, 18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin B, 1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin B,
-31 CZ 289684 B6
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-l 8a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 7ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin B,
24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin B, l-propionyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin C, —propy 1— 14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin C, l-benzyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin C, 18a-propyl-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin C, 18a-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin C, 18a-methoxyethoxymethyl-l 4alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin C, 18a—ally 1— 14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin C, 18a-propargyl-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin C, 1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin C, 1,18a-bis-benzy 1-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin C, 14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin C, l-(4-karbethoxy-l,3-thiazolidinin-3-yl)karbonyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin B, l-palmitoyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A, l-palmitoyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin D, 14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin D, l-acetoxymethyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin D, l-diethoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin D, l-dimethylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin D,
2- bicyklo (2.2. l)heptanoyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin D, 1-sukcinyl-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-l 4alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin D, l-acetyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin D, l-methyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin D, l-benzyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin D, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin D, l-methoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin D,
14,17-diketomarcfortin A,
1-acetoxymethyl-l 4,17-diketomarcfortin A, 1-diethoxyfosforyl-l 4,17-diketomarcfortin A, l-dimethylsulfamoyl-14,17-diketomarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-14,17-diketomarcfortin A,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-14,17-diketomarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14,17-diketomarcfortin A, 1-sukcinyl-l 4,17-diketomarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 4,17-diketomarcfortin A,
-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 4,17-diketomarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4,17-diketomarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-l 4,17-diketomarcfortin A, l-acetyl-14,17-diketomarcfortin A, 1-methyl-l 4,17-diketomarcfortin A, 1-benzyl-l 4,17-diketomarcfortin A,
-32CZ 289684 B6
1-dimethylkarbamoyl-l 4,17-diketomarcfortin A,
1-methoxykarbonyl-l 4,17-diketomarcfortin A,
14,17-diketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
24-methoxy-24,25-dihydro-l 4,17-diketomarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-l 4,17-diketomarcfortin B,
1—ethyl—14,17-diketomarcfortin B, l-benzyl-14,17-diketomarcfortin B,
18a-ethyl-l 4,17-diketomarcfortin B,
18a-benzyl-14,17-diketomarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-l 4,17-diketomarcfortin B,
18a—allyl—14,17-diketomarcfortin B,
18a-propargyl-l 4,17-diketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
1,18a-bisethyl-l 4,17-diketomarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4,17-diketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-l 4,17-diketomarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-l 8a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14,17-diketomarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-14,17-dikyanomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 4,17-diketomarcfortin C,
-(p-brombenzensulfonyl)-14,17-dikyanomarcfortin C,
-propionyl-14,17-diketomarcfortin C,
1-propyl-14,17-diketomarcfortin C, l-benzyl-14,17-diketomarcfortin C,
18a-propyl-l 4,17-diketomarcfortin C,
18a-benzyl-l 4,17-diketomarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-14,17-diketomarcfortin C, a—allyl—14,17-diketomarcfortin C,
18a-propargyl-14,17-diketomarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-l 4,17-diketomarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 4,17-diketomarcfortin C,
14,17-diketomarcfortin C, l-(4-karbethoxy-l ,3-thiazolidinin-3-yl)karbonyl-l 4,17-diketomarcfortin A, l-palmitoyl-l 4,17-diketomarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-14,17-diketomarcfortin A, l-palmitoyl-l 4,17-diketomarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 4,17-diketomarcfortin D,
14,17-diketomarcfortin D,
-acetoxymethyl-14,17-diketomarcfortin D, l-diethoxyfosforyl-14,17-diketomarcfortin D, l-dimethylsulfamoyl-14,17-diketomarcfortin D,
1- cyklopropy lkarbonyl-14,17-diketomarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-14,17-diketomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14,17-diketomarcfortinD, l-sukcinoyl-14,17-diketomarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl}-14,17-diketomarcfortinD, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14,17-diketomarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-14,17-diketomarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-l 4,17-diketomarcfortin D, l-acetyl-14,17-diketomarcfortin D, l-methyl-14,17-diketomarcfortin D, l-benzyl-14,17-diketomarcfortin D,
1-dimethylkarbamoyl-l 4,17-diketomarcfortin D,
-methoxykarbony 1-14,17-diketomarcfortin D,
-33CZ 289684 B6
15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,
-acetoxymethy 1-15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin A,
1-diethoxyfosforyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,
1-dimethylsulfamoyl-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,2
2- bicyklo (2.2.1 )heptanoyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,
1-sukcinyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 5,16-dehydro-14,l 7-diketomarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,
-acetyl-15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,
1-methyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,
1-benzyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,
1-dimethylkarbamoyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,
-methoxykarbony 1-15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin A,
15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
24-methoxy-24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B, —ethyl— 15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
1-benzyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
18a-ethyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
18a-benzyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B, 18a-allyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarcforton B,
18a-propargyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin B,
1,18 a—bis—ethyl—15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-l 8a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-l 4,17diketomarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C, 1-propionyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C, 1-propyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C, 1-benzyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C,
18a-propyi-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C,
18a-benzyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin C,
18a—al lyl— 15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C,
18a-propargyl-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C,
15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C, l-(4-karbethoxy-l ,3-thiazolidinin-3-yl)karbonyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A, 1 -palmitoyl-15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin A,
1-palmitoyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D,
15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D,
1-acetoxymethyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D,
-34CZ 289684 B6
1-diethoxyfosforyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D,
1-dimethylsulfamoyl-l 5,16-dehydro-l4,17-diketomarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D, —sukciny 1— 15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)~15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin D,
1-acetyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D, l-methyl-15,16-dehydro-14,l 7-diketomarcfortin D,
1-benzyl-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin D,
-dimethylkarbamoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin D,
1-methoxykarbonyl-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin D, 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 7-ketomarcfortin A, l-acetoxymethyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-17-ketomarcfortin A, 1-diethoxyfosforyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 7-ketomarcfortin A,
-dimethylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-14alfa-14beta-methylmarcfortin A,
2- bicyklo (2.2.1 )heptanoyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin A,
-sukcinyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A,
-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A, l-acetyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A, l-methyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A,
-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A,
1-dimethylkarbamoyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin A,
-methoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin A,
14alfa-hydroxy-14beta-methy Imarcfortin B,
24.25- dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin B,
24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortinB,
-(p-toluensulfonyl-14alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin B,
-ethyl-14alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin B, l-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin B, 18a-ethyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin B,
18a-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-l 4alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin B,
18a—ally 1— 14alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin B,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin B,
18a-ethy l-24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmacfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14betamethylmarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin B,
24.25- dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C, l-(p-bronbenzensulfonyl)-l 4alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C,
-propionyl-14alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin C, l-propyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C,
1-benzyl-l 4alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortinC,
-35CZ 289684 B6
18a-propyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C
18a-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin C,
18a-allyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C,
18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C,
1,18a-bis-ethy 1-14alfa-hydroxy-14beta-methy lmarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C,
14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin C,
-palmitoy 1-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A, l-palmitoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D,
-(4-morfolinkarbonyl)-l 4alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D,
14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D, l-acetoxymethyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D,
-diethoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D, l-dimethylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortinD,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D, l-sukcinyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 4alfa-hydroxy-methylmarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortinD, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D, l-acetyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D,
-methyl-14alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin D, l-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin D, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortinD, l-methoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortinD, 14-ketomarcfortin A,
-acetoxymethyl-14-ketomarcfortin A, l-diethoxyfosforyl-14-ketomarcfortin A,
1- dimethy lsulfamoy 1-14-ketomarcfortin A,
-cyklopropylkarbony 1-14-ketomarcfortin A,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-14-ketomarcfortin A,
-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 4-ketomarcfortin A,
1-sukcinyl-l 4-ketomarcfortin A,
-(4-morfolinsulfeny 1)-14-ketomarcfortin A,
-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 4-ketomarcfortin A,
24-propoxy-24,25-dihydro-l 4-ketomarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-14-ketomarcfortin A, 1-acetyl-l 4-ketomarcfortin A,
1-methyl-14-ketomarcfortin A, l-benzyl-14-ketomarcfortin A,
-dimethylkarbamoy 1-14-ketomarcfortin A,
-methoxykarbonyl-14-ketomarcfortin A,
14-ketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 4-ketomarcfortin B,
24-methoxy-24,25-dihydro-l 4-ketomarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-14-ketomarcfortin B,
1—ethyl—14-ketomarcfortin B, l-benzyl-14-ketomarcfortin B, 18a-ethyl-l 4-ketomarcfortin B, 18a-benzyl-l 4-ketomarcfortin B, 18a-methoxyethoxymethyl-l 4-ketomarcfortin B,
-36CZ 289684 B6
18a-allyl-l 4-ketomarcfortin B,
18a-propargyl-14-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14-ketomarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 4-ketomarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4-ketomarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14-ketomarcfortin B, 18a-ethyl-24,25-dihydro-l 4—ketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 4-ketomarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-14-ketomarcfortin C, l-propionyl-14-ketomarcfortin C, l-propyl-14-ketomarcfortin C,
1-benzyl-l 4-ketomarcfortin C,
18a-propyl-l 4-ketomarcfortin C,
18a-benzyl-l 4-ketomarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-l 4-ketomarcfortin C,
18a—allyl—14-ketomarcfortin C,
18a-propargyl-l 4-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14-ketomarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 4-ketomarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-l 4-ketomarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-l 8a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 4-ketomarcfortin B, 18a-ethyl-24,25-dihydro-l 4-ketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 4-ketomarcfortin B, l-(p-brombenzensulfonyl)-14-ketomarcfortin C,
1-propionyl-l 4-ketomarcfortin C,
1-propy 1-14-ketomarcfortin C,
1-benzyl-l4-ketomarcfortin C,
18a-propyl-l 4-ketomarcfortin C,
18a-benzyl-l 4-ketomarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethy 1-14-ketomarcfortin C,
18a—allyl—14-ketomarcfortin C,
18a-propargyl-l 4-ketomarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-l 4-ketomarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 4-ketomarcfortin C,
14-ketomarcfortin C, l-(4-karbethoxy-l ,3-thiazolidinin-3-yl)karbonyl-14-ketomarcfortin A,
1-palmitoyl-l 4-ketomarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 4-ketomarcfortin A, l-palmitoyl-14-ketomarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 4-ketomarcfortin D,
14-ketomarcfortin D,
1-acetoxymethyl-l 4-ketomarcfortin D,
1- diethoxyfosforyl-l 4-ketomarcfortin D,
-dimethy lsulfamoy 1-14-ketomarcfortin D,
-cyklopropylkarbonyl-14-ketomarcfortin D,
2- bicyklo (2.2. l)heptanoyl-l 4-ketomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 4—ketomarcfortin D,
1-sukcinyl-l 4-ketomarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)~ 14-ketomarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 4-ketomarcfortin D,
24-propoxy-24,25-dihydro-l 4-ketomarcfortin D,
-(p-toluensulfony 1)-14-ketomarcfortin D,
1-acetyl-l4-ketomarcfortin D,
1-methyl-l 4-ketomarcfortin D,
-37CZ 289684 B6
1-benzyl-l 4-ketomarcfortin D,
1-dimethylkarbamoyl-l 4-ketomarcfortin D,
1-methoxykarbonyl-l 4-ketomarcfortin D,
16-dithio-17-ketomarcfortin A,
1-acetoxymethyl-l 6—dithio—17-ketomarcfortin A,
1-diethoxyfosforyl-l 6—dithio—17-ketomarcfortin A,
1-dimethylsulfamoyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin A,
2- bicyklo (2.2.1 )heptanoyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin A,
1-sukcinyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-16-dithio-17-ketomarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin A, l-(p-tohiensulfonyl)-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin A,
1-acetyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin A,
1-methyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin A,
1-benzyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin A,
1-dimethylkarbamoyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin A,
-methoxykarbony 1-16-dithio-17-ketomarcfortin A,
16-dithio-l 7-ketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin B,
24-methoxy-24,25-dihydro-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin B,
-(p-toluensulfony 1-16-dithio-l 7-ketomarcfortin B, —ethyl—16-dithio-l 7-ketomarcfortin B,
1-benzyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin B,
18a-benzyl-16-dithio-17-ketomarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin B,
18a—ally 1— 16-dithio-l 7-ketomarcfortin B,
18a-propargyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin B,
1,18a-bis-benzy 1-16-dithio-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-l 8a-ethyl-24~methoxy-24,25-dihydro-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin C,
1-propionyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin C,
-propyl-16-dithio-l 7-ketomarcfortin C,
1-benzyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin C,
18a-propyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin C,
18a-benzyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin C,
18a—ally 1—16-dithio-l 7-ketomarcfortin C,
18a-propargyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin C,
16-dithio-l 7-ketomarcfortin C, l-(4-karbethoxy-l ,3-thiazolidinin-3-yl)karbonyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin A,
1-palmitoyl-l 6-dithio-17-ketomarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin A,
1-palmitoyl-l 6-dithio-l 7-ketomarcfortin D,
-38CZ 289684 B6 l-(4-morfolinkarbonyl)-l 6—dithio— 17-ketomarcfortin D,
16—dithio—17-ketomarcfortin D,
1-acetoxymethyl-l 6—dithio—17-ketomarcfortin D, 1-diethoxyfosforyl-l 6—dithio—17-ketomarcfortin D, 1-dimethylsulfamoyl-l 6—dithio—17-ketomarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-l 6—dithio— 17-ketomarcfortin D,
2- bicyklo (2.2. l)heptanoyl-16-dithio-l 7-ketomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 6—dithio—17-ketomarcfortin D, 1-sukcinyl-l 6—dithio—17-ketomarcfortin D,
-(4-morfolinsulfeny 1)-16—d ithio—17-ketomarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 6—dithio— 17-ketomarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 6—dithio—17-ketomarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-l 6—dithio— 17-ketomarcfortin D, 1-acetyl-l 6—dithio— 17-ketomarcfortin D,
-methyl-16—d ith i o—17-ketomarcfortin D, 1-benzyl-l 6—dithio—17-ketomarcfortin D, 1-dimethylkarbamoyl-l 6—dithio—17-ketomarcfortin D, 1-methoxykarbonyl-l 6—dithio—17-ketomarcfortin D, 16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-acetoxymethyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-diethoxyfosforyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-dimethylsulfamoyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
2- bicyklo (2.2.1 )heptanoyl-l6-fenylthio-l5,16-dehydro-l7-ketomarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-sukcinoyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(p-toluensulfony 1)-16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-acetyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
1-methyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-benzyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-dimethylkarbamoyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-methoxykarbonyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 24-methoxy-24,25-dihydro-l 6-fenylthio-l 5,16-dehdro-l 7-ketomarcfortin B, 1 -(p-toluensulfonyl-16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, —ethyl— 16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 1-benzyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 18a-ethyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 18a-benzyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 18a-methoxyethoxymethyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, I8a-allyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 18a-propargyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 1,18a-bis-ethyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-16-fenylthio-l 5,16-dehydro-17-ketomarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-l 8a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 6-fenylthio-l 5,16dehydro-17-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
-(p-brombenzensulfony 1)-16-fenylthio-l 5,16-dehydro-17-ketomarcfortin C,
-39CZ 289684 B6
1-propionyl-l 6-fenylthio-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 1-propyI-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 1-benzyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 18a-propyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 18a-benzyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 18a-methoxyethoxymethyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 18a-allyl— 16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 18a-propargyl-16-fenylthio-15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, l,18a-bis-ethyl-16-fenylthio-15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 1,18a-bis-benzyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, l-(4-karbethoxy-l ,3-thiazolidinin-3-yl)karbonyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
1-palmitoyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-palmitoyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 1-acetoxymethyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-diethoxyfosforyl-16-fenylthio-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin D, 1-dimethylsulfamoyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1 )heptanoyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 1-sukcinyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 1-acetyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
1-methyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 1-benzyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 1-dimethylkarbamoyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 1-methoxykarbonyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
1-acetoxymethyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-diethoxyfosforyl-l6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l7-ketomarcfortin A, 1-dimethylsulfamoyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
2- bicyklo (2.2.1 )heptanoyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-sukcinyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-acetyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
1-methyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-benzyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-dimethylkarbamoyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-methoxykarbonyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 24-methoxy-24,25-dihydro-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
-40CZ 289684 B6 —ethyl—16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 1-benzyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 18a-ethyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 18a-benzyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 18a-methoxyethoxymethyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 18 a—ally 1— 16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, 18a-propargyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-l 6-fenylthiol-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyI)-18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-16-fenylthio-15,16dehydro-17-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 1-propionyl-l 6-fenylthio-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 1-propyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 1-benzyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 18a-propyl-l 6-fenylthio-l5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, 18a-benzyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l7-ketomarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
18a—ally 1—16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
18a-propargyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C,
16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin C, l-(4-karbethoxy-l ,3-thiazolidinin-3-yl)karbonyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
1-palmitoyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A, 1-palmitoyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 1-acetoxymethyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 1-diethoxyfosforyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 1-dimethylsulfamoyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-16-fenylthio-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1 )heptanoyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-16-fenylthio-15,16-dehydro-17-ketomarcfortinD, 1-sukcinyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 1-acetyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
1-methyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 1-benzyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D,
1-dimethylkarbamoyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 1-methoxykarbonyl-l 6-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin D, 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin A, l-acetoxymethyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin A, l-diethoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin A, l-dimethylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin A, l-cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin A,
-41 CZ 289684 B6
2-bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin A, l-sukcinyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin A, l-(2,4~dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15aifa-methyl-17-ketomarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin A, l-acetyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin A, l-methyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin A, l-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin A, 1-dimethylkarbamoyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin A, 1-methoxykarbonyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin A, 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin B,
24.25- dihydro-l 4alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin B, 24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin B, l-ethyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin B, 1-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin B, 18a-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-ethyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin B, 18a-methoxyethoxymethyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin B,
18a—allyl—14alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin B, 18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin B, 18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17ketomarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin B, 18a-ethyl-24-methoxy-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-l 8a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 4betamethyl-15alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin B,
24.25- dihydro-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin C,
1-propionyl-l 4a-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin C, 1-propyl-l 4a-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin C, l-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin C, 18a-propyl-l 4a-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin C, 18a-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin C, 18a-methoxyethoxymethyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin C,
18a—al ly 1—14alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin C, 18a-propargyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin C, 1,18a-bis-ethyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin C, 1,18-bis-benzyl-l 4alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin C, 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin C, l-palmitoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin A, 1 -(4-morfolinkarbonyl)-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin A, 1-palmitoyl-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin D,
-42CZ 289684 B6 l-(4-morfolinkarbonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin D,
14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin D, l-acetoxymethyl-14a-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin D, l-diethoxyfosforyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin D, l-dimethylsulfamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin D, l-sukcinyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-17-ketomarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin D, l-acetyl-14a-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin D, l-methyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin D, l-benzyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylarcfortin D, l-dimethylkarbamoyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15ala-methyl-17-ketomarcfortin D, l-methoxykarbonyl-14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin D. 15alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin A, l-acetoxymethyl-15alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin A, 1-diethoxyfosforyl-l 5alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin A, l-dimethylsulfamoyl-15alfa-methyl-14,l 7-diketomarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-15alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin A,
2- bicyklo(2.2.1 )heptanoyl-l 5alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin A, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-15alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin A, 1-sukcinyl-l 5alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-15alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-15alfa-methyl-14,l 7-diketomarcfortin A, 1-acetyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin A,
1-methyl-1 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin A, 1-benzyl-l 5alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin A, 1-dimethylkarbamoyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin A, l-methoxykarbonyl-15alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin A,
24,25-dihydro-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin B, 24-methoxy-24,25-dihydro-15alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-l 5alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin B, 1 —ethyl— 15alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin B, 1-benzyl-l 5alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin B, 18a-ethyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin B, 18a-benzyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin B, 18a-methoxyethoxymethyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin B, 18a-allyl-15alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin B, 18a-propargyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin B, 18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin B, 1,18a-bis-ethyl-l 5alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin B, 18a-ethyl-24-methoxy-15alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin B,
-43CZ 289684 B6
-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-l 8a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 5alfa-methyl-l 4,17diketomarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin B,
24,25-dihydro-5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-l 5alfa-methyl-14,l 7-diketomarc-fortin C, 1-propionyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin C,
-propyl-15 alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin C,
1-benzyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin C,
18a-propyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin C,
18a-benzyl-l 5 alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin C,
18a—allyl— 15 alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin C,
18a-propargyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-l 5alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin C,
15alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin C, l-palmitoyl-15alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin A, l-palmitoyl-15alfa-methyl-14,17-diketomarcfortinD, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 5alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin D, 15alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin D,
1-acetoxymethyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin D, 1-diethoxyfosforyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin D, l-dimethylsulfamoyl-15alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-l 5alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-15alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 5alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin D, l-sukcinyl-15alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 5alfa-methyl-14,l 7-diketomarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-15alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-15alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin D, 1-acetyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin D, l-methyl-15alfa-methyl-14,17-diketomarcfortin D,
1-benzyl-l 5alfa-methylmarcfortin D,
1-dimethylkarbamoyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin D, 1-methoxykarbonyl-l 5alfa-methyl-l 4,17-diketomarcfortin D,
14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A,
1-acetoxymethyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A,
-diethoxyfosforyl-14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A,
1- dimethylsulfamoyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A,
-cyklopropylkarbonyl-14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A,
2- bicyklo (2.2. l)heptanoyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A,
-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A,
1-sukcinyl—14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-14,15-dehydro-16,17-diketomarcfortin A, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A, 1-acetyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A,
1-methyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A,
1-benzyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A,
1-dimethylkarbamoyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A, 1-methoxykarbonyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A,
14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin B,
-44CZ 289684 B6
24.25- dihydro-l4,15-dehydro-l6,17-diketomarcfortin B, 24-methoxy-24,25-dihydro-l4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl)-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin B, —ethyl— 14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin B,
1-benzyl-14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin B,
18a-ethyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarcfortin B,
18a-benzyl-14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin B,
18a—ally 1— 14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin B,
18a-propargyl-14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin B,
1,18 a—bis—ethyl— 14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin B,
1,18a-bis-benzyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-l 8a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 4,15-dehydro-l 6,1Ίdiketomarcfortin B,
18a-ethyl-24,25-dihydro-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin B,
24.25- dihydro-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin C,
-(p-brombenzensulfonyl)-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin C, l-propionyl-14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin C, 1-propyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin C, 1-benzyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin C, 18a-propyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin C, 18a-benzyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin C, 18a-methoxyethoxymethyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin C, 18a—al ly 1— 14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin C, 18a-propargyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin C, 1,18a-bis-ethyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin C, 1,18a-bis-benzyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin C,
14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin C, l-(4-karbethoxy-l ,3-thiazolidinin-3-yl)karbonyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin C, 1 -palmitoyl-14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A,
-(4-morfolinkarbonyl)-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A, l-palmitoyl-14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A,
14.15- dehydro-l 6,17-diketomarcfortin D,
-acetoxymethyl-14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin D, l-diethoxyfosforyl-14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin D, l-dimethylsulfamoyl-14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin D,
1- cyklopropylkarbonyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin D,
2- bicyklo (2.2.1)heptanoyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin D, l-sukcinyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl}-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-14,l 5-dehydro-16,17-diketomarcfortin D, l-acetyl-14,15-dehydro-16,17-diketomarcfortin D,
1-methyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin D, 1-benzyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin D,
-dimethylkarbamoyl-14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin D, 1-methoxykarbonyl-l 4,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin D,
15.16- dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,
-acetoxymethyl-15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,
-diethoxyfosfory 1-15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,
-45CZ 289684 B6
-dimethylsulfamoyl-15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,
1- cyklopropylkarbonyl-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin A,
2- bicyklo (2.2. l)heptanoyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A, l-(piperidiny!)thiokarbonyl-l 5,16-dehydro-I4,17-diketomarcfortin A, 1-sukcinyl-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin A, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,
-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin A, 24-propoxy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin A, l-(p-toluensulfonyl)-15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortion A,
1-acetyl-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin A,
1-methyl-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin A,
1-benzyl-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin A,
1-dimethylkarbamoyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,
1- methoxykarbonyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,
15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
2- methoxy-24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin B, l-(p-toluensulfonyl-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin B, —ethyl— 15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin B,
1-benzyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
18a-ethyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
18a-benzyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
18a-methoxyethoxymethyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B, a—allyl— 15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
18a-propargyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
18a-ethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
1,18a-bis-ethyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B, l,18a-bis-benzyl-16,14,17-didehydro-14,17-diketomarcfortin B, 18a-ethyl-24-methoxy-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin B, l-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)-18aethyl-24-methoxy-24,25-dihydro-15,16-dehydro-14,17diketomarcfortin B,
18a-ethy1-24,25-dihydro-16,14,17-didehydro-l 4,17-diketomarcfortin B,
24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C, l-(p-brombenzensulfonyl)-l 6,14,17-didehydro-l 4,17-diketomarcfortin C,
-propionyl-15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C,
-propyl-15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C,
1-benzyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C,
18a-propyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C,
18a-benzyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C,
18a-methoxyethoxymethyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C, a—al ly 1— 15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C,
18a-propargyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C,
1,18a-bis-ethyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin C,
1,18a-bis-benzyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C,
15.16- dehydro-l 4,17-diketomarcfortin C, l-(4~karbethoxy-l ,3-thiazolidinin-3-yl)karbonyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A, 1-palmitoyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A,
1-palmitoyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D, l-(4-morfolinkarbonyl)-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D,
15.16- dehydro-14,17-diketomarcfortin D,
-acetoxymethyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin D,
-diethoxyfosfory 1-15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D,
1-dimethylsulfamoyl-15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin D,
1-cyklopropylkarbonyl-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin D,
-46CZ 289684 B6
2-bicyklo (2.2.1 )heptanoyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D, l-(piperidinyl)thiokarbonyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D, 1-sukcinyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D, l-(4-morfolinsulfenyl)-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D, l-(2,4-dinitrobenzensulfenyl)-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin D, 24-propoxy-24,25-dihydro-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D, l-(p-toluensulfonyl)-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D, 1-acetyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D, 1-methyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D, 1-benzyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D,
1-dimethylkarbamoyl-l 5,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin D, 1-methoxykarbonyl-l 5,16-dehydro-14,17-diketomarcfortin D.
Obecné způsoby výroby heteroaromatických N-oxidů lze nalézt v kapitole Π v „Chemistry of the Heterocyclic N-oxides“, A. R. Katritzky aj. M. Lagowski, publikovaná 1971, Academie Press (Vol. 19 z Organic Chemistry - série monografií). Typicky se N-oxidy tvoří reakcí s perkarboxylovou kyselinou ve vhodném rozpouštědle. Nejvhodněji se používá aromatická perkyselina v nepolárním rozpouštědle protože lze reakci provést při teplotě místnosti. Vhodné aromatické perkyseliny zahrnují kyselinu perbenzoovou, kyselinu chlorperbenzoovou a kyselinu perftalovou.
Příprava výchozího materiálu
N-l 8a-substituované marefortiny B a C se připraví snadno způsobem daným v US patentu 4 923 867 jehož popis je sem tímto odkazem zahrnut.
Marefortiny A, B a C se izolují spolu s dříve známými roquefortiny jako plísňové metabolity Penicillium roquefortiny pomocí standardních fermentačních a izolačních technik. Izolace, jakož i analytické a strukturní charakteristiky marfortinu A jsou popsány podrobně v Polonsky aj., Joumal of the Chemical Society Chemical Communications, 1980, 601-602. Izolace, jakož i analytické a strukturní charakteristiky marefortinů B a C jsou popsány podrobně v Polonsky aj., Tetrahedron Letters 1981,22,1977-1980.
Alternativně a nej výhodněji marefortiny A, C a D se mohou izolovat z Penicillium sp. UC7780 (číslo kmene v Upjohn Culture Collection UC7780, Upjohn Company, Kalamazoo, MI). Tento kmen se izoloval ze vzorku půdy odebraného v Illinois uloženého v US Department of Agriculture kolekci kultur a Peoria, II, s přírůstkovým číslem NRRL 18887. Pro další charakterizaci plísně a její taxonomie se provedla studie podle metod a materiálů, jak jsou popsány ví. John Pitt, Thegenus Penicillium, Academie Press, London (1979). Povrchy spor a hyphae se prohlédly skanovacím elektronovým mikroskopem podle metod Dietz A. a Matthews J., Appl. Microbiology 18, 694—696 (1969). Nedotčené conidiofory se uvidí světelnou mikroskopií (A. H. S. Onions aj., Smith s Introduction to Industrial Mycology, John Wiley and Sons, New York, s. 301-302 (1979) po přípravě kultur na skle: Skleněná petri miska obsahující skleněné kuličky, podložní sklo do mikroskopu a víko se sterilizovala. Malý kus agaru z bramborové dextrózy se dá na sklo a očkuje se na čtyřech stranách kulturou plísně. Očkovaný kousek agaru se přikryje krycím sklem a přidá se sterilní voda k udržování vlhkosti. Komora se inkubuje šest dnů při 24 °C. Sklo se připraví odstraněním kiycího skla a jeho umístěním na kapku barviva laktofenolové modře pro bavlnu.
Charakteristiky Penicillium sp. UC7780 (NRRL 18887) jsou následující:
Morfologie: Biverticilátový penicillus (dva body větvení mezi konidií a kmenem). Tyto větve (metulae) podporují struktury nesoucí filiady a conidie. Conidiofory (asi 35 mikrometry) končí ve verticilích 2-5 (10-14 mikrometry) metulae. Filiady jsou ampulkovité (jako starověké řecké nádoby na víno) ve verticilích 2-5 (7 mikrometry). Konidie jsou hladké a sferoidní (2 mikrometry), typicky se objevují v dlouhých sloupcích. Stěny kmene jsou hladké.
-47CZ 289684 B6
Kultura se očkovala na tři petri misky Czapkova kvasnicového agaru (CYA), jedna byla průměru 6 cm, agaru ze sladového extraktu (MEA) a agaru 25 % glycerol nitrátu (G25N). Očkovalo se z polotuhé suspenze (0,5 ml 0,2 % agaru s 0,05 % Tween 80). Do misky se přidala očkovací smyčka konidií a zamíchalo se. Suspenze se očkovala na třech místech na misku. Pro zavedení oček do 6 cm misek se užila jehla. Režim inkubace byl: jedna CYA miska plus MEA a g25N misky při 24 °C, jedna CYA miska při 37 °C a 6 cm CYA miska při 5 °C. Po sedmi dnech se zaznamenaly průměry kolonií, jejich barvy a jiné charakteristiky. Jsou uvedeny v Tabulce I. Na agaru z bramborové dextrózy (PDA, Difco) vzniká tmavě červená barva na spodku či rubu kolonie.
Nebylo zaznamenáno žádné sexuální stadium. Tyto výsledky v kultuře (NRRL 18887) se hledaly v klíči Penicillium subgenera. V klíči Penicillium samotný typ penicillu určuje třídu, do které je druh zařazen. Tento druh má řadu charakteristik, který jej odlišují od Biverticillium subgenus a v případě, že penicillus je biverticilliátový. Druh konsistentně produkuje v sedmi dnech kolonie s průměry většími než 10 mm na agaru 25 % glycerol nitrátu. Metulae se zdají být delší než fíliady a jsou ve verticilích 2-5. Tyto charakteristiky řadí tento Penicillium sp. (NRRL 18887) do třídy Furcatum.
Předcházející popis je osvětlující pro Penicillium sp. US 7780 (NRRL 18887), který lze použít pro výrobu marcfortinu a jeho derivátů. Avšak tento vynález zahrnuje mutanty shora popsaného mikroorganismu. Tyto mutanty, které se například získají přirozeným výběrem zmutantů vzniklých účinkem mutančních činidel včetně ionizujícího záření, jako je ultrafialové záření, nebo chemickým mutagenů, jako je nitrosoguanidin nebo podobným ošetřením, jsou také zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Tento popis by měl také zahrnovat iner a intraspecifické genetické rekombinanty připravené genetickými technikami dobře známými odborníkům, jako je například konjugace, transultace a techniky genetického inženýrství.
Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) lze kultivovat stejným způsobem, jak se obyčejně používá pro kultivaci známého kmene rodu Penicillium.
Jako složky média lze použít jakékoliv dobře známé nutriční materiály pro Penicillium. Tak jako asimilovatelný zdroj uhlíku lze použít glukózu, glycerol, maltózu, dextrin, škrob, laktózu, cukrózu, melasu, sojový olej, bavlníkový olej, atd., s výhodou glukózu a glycerol. Jako asimilovatelný zdroj dusíku lze použít sojovou moučku, moučku z burských oříšků, moučku z bavlníkových semen, iybí moučku, kukuřičný výluh, penton, rýži, otruby, masový vývar, kvasnice, výluh z kvasnic, dusičnan sodný, dusičnan amonný, stran amonný atd. Lze též přidat do kultivačního média anorganické soli jako je chlorid sodný, fosfáty, uhličitan vápenatý, atd.
V případě potřeby lze přidat i menší množství kovové soli. Dále lze přidat i menší množství těžkého kovu, pokud je to nutné.
Při kultivaci Penicillium sp. UC 7780 (NRRL 18887) za aerobních podmínek lze použít s výhodou obvyklých kultivačních způsobů, například pevnou kulturu, kulturu za aeraci a míchání, třepanou kulturu.
Při provádění kultivace za aerace a míchání lze použít s výhodou přísadu proti pěnění, například silikonový olej, rostlinné oleje, povrchově aktivní látky, atd.
pH média může být obyčejně v pH rozpětí 3 až 9 a s výhodou okolo neutrálního rozpětí. Teplota kultivace být obyčejně 20 až 30 °C, zejména se preferuje asi 21 °C.
V kultivaci lze pokračovat dokud se marcfortin A dostatečně neakumuluje v kultivačním médiau, obyčejně od 20 do 240 hodin, s výhodou od 48 do 168 hodin. Po kultivaci lze marcfortin A
-48CZ 289684 B6 izolovat a získat z kultivační živné půdy vhodnou kombinací různých metod. Může to být například extrakce organickým rozpouštědlem, napříkld ethérem, ethylacetátem nebo chloroformem, převedení do polárnějšího rozpouštědla, například acetonu nebo alkoholu, odstranění nečistot méně polárními rozpouštědly, například petrolethérem nebo hexanem, adsorpční chromatografie na aktivním uhlí nebo silikagelu, gelová filtrace kolonou „sephadex“ (dostupná od Pharmacia Co., Ltd., USA) a tak dále.
Dáné sloučeniny tohoto vynálezu jsou neočekávaně mocné antiparazitické látky proti endo a ekto parazitům, zejména červům a členovcům, kteří mohou působit četné parazitické nemoci u lidí, zvířat a rostlin.
Parazitické nemoci mohou být způsobeny buď endoparazity nebo ektoparazity. Endoparaziti jsou takoví paraziti, kteří žijí uvnitř těla hostitele, buď uvnitř orgánu (jako je žaludek, plíce, srdce, střeva), nebo jednoduše pod kůží. Ektoparaziti jsou takoví paraziti, kteří žijí na vnějším povrchu hostitele, ale přes to sají živiny z hostitele.
Endoparazitické nemoci, obecně označované jako helminthiasis, jsou působeny infekcí parazitickými červy, známými jako helminti. Helminthiasis je převažující a vážný ekonomický problém ve světovém měřítku pro infekci domácích zvířat, jako jsou prasata, ovce, koně, hovězí dobytek, ovce, psi, kočky a drůbež. Mnoho z těchto infekcí je působeno skupinou červů popsanými jako nematody, kteří působí nemoci různých druhů zvířat v celém světě. Nejběžnější uvedené druhy nematod infikujících zvířata jsou Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Tricuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capilaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris a Parscaris. Mnoho parazitů jsou druhy specifické (infikují pouze hostitele) a většina má také preferované místo infekce ve zvířeti. Tak Haemonchus a Ostertagia primárně infikují žaludek, zatím co Nematodirus a Cooperia většinou napadají střeva. Jiní paraziti se usídlují v srdci, očích, plících, krevním řečišti, a podobně, zatím co jiní jsou podkožní paraziti. Helminthiasis může vést k slabosti, ztrátě váhy, anemii, poškození střev, podvýživě a poškození jiných orgánů. Pokud se nechají neléčeny, tyto nemoci mohou vést ke smrti zvířete.
Infekce ektoparazitickými členovci, jako jsou roztoči, zákožky, vši, klíšťata, ovádi, mouchy, blechy a podobně, je také vážný problém. Infekce těmito parazity vede ke ztrátě krve, poškození kůže a mohou bránit normálním potravním zvykům a tím působit ztrátu váhy. Tyto infekce také mohou vést k přenosu vážných nemocí, jako je encefalitida, anaplasmosis, vepřové neštovice a podobně, které mohou být fatální.
Zvířata se mohou infikovat mnoha druhy parazitů současně, protože infekce jedním parazitem může oslabit zvíře a učinit je náchylnější k infekci jiným druhem parazitů. Tedy sloučenina se širokým spektrem aktivity je zvláště výhodná pro léčení těchto nemocí. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají neočekávaně vysokou aktivitu proti těmto parazitům a mimo to jsou aktivní proti Dirofilariím u psů, Nematospiroides a Syphasia u hlodavců, kousavého hmyzu a putujících dvojkřídlých larev jako je Hypoderma sp. u dobytka a gastrophilus u koní.
Dané sloučeniny jsou též užitečné proti endo a ekto parazitům, kteří působí parazitické nemoci u lidí. Příklady takových endoparazitů infikujících člověka zahrnují gastrointestinální parazity rodů Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius a podobně. Jiní endoparaziti, kteří infikují člověka se nalézají v krvi nebo jiných orgánech. Příklady takových parazitů jsou červi Wucheria, Brugia, Onchocerca a podobně, jakož i extraintestinálních červů Strongyloides a Trichinella. Ectoparaziti, kteří parazitující na člověku zahrnují roztoče, zákožky, vši a podobně, jako u domácích zvířat. Infekce těmito parazity mohou vést k přenosu vážných a dokonce fatálních nemocí. Dané sloučeniny jsou aktivní proti těmto endo a ekto parazitům a navíc jsou aktivní proti kousavému hmyzu a jiným dvojkřídlým, kteří dráždí lidi. Když se dané sloučeniny podávají orálně nebo parenterálně, podávají se v dávkách od 0,05 do 20 mg/kg hmotnosti zvířete.
-49CZ 289684 B6
Dané sloučeniny jsou též užitečné proti běžným domácích škůdcům, jako jsou Blatella sp. (šváb),
Tineolea sp. (šatní mol), Attagenus sp., Musea domestica (moucha domácí) a proti Solenopsis
Invicta (importovaní mravenci).
Sloučeniny jsou dále užitečné proti zemědělským škůdcům, jako jsou mšice (Acyrthiosiphon sp.) kobylky a nosatci, a také proti hmyzím škůdcům, kteří napadají skladované zrní, jako jsou Tribolium sp. a proti nedospělým stadiím hmyzu žijících v tkáních rostlin. Sloučeniny jsou také užitečné jako nematodicida pro kontrolu půdních nematod, které mohou být zemědělsky důležité.
Pro použití jako antiparazitické látky se dané sloučeniny mohou podávat vnitřně, buď orálně nebo injekčně, nebo topicky, jako kapalný proplach nebo jako šampon.
Při orální aplikaci se sloučeniny podávají ve formě kapslí, tablet, nálevu, nebo se alternativně míchají do potravy zvířat. Kapsle, tablety a nálevy obsahují aktivní ingredienci v kombinaci s vhodným nosičem, jako je škrob, klouzek, stearát hořečnatý nebo střední fosforečnan vápenatý, tyto jednotkové dávkové formy se připraví smícháním účinné látky vhodnými jemně práškovanými inertními ingrediencemi včetně ředidel, plniv, desintegrujících činidel, suspendujících činidel a nebo vazných prostředků, až se dostane jednotný roztok či suspenze. Inertní ingredience je taková, která nereaguje s danou sloučeninou a která není toxická pro ošetřené zvíře. Vhodné inertní ingredience zahrnují škrob, laktózu, klouzek, stearát hořečnatý rostlinné pryskyřice a oleje a podobně. Vhodné inertní ingredience mohou obsahovat dosti proměnlivé množství aktivních a neaktivních ingrediencí v závislosti na četných faktorech, jako je velikost a typ ošetřovaného zvířete a typ a závažnost infekce. Aktivní ingredience se také mohou podávat jako aditiva ke krmení jednoduchým smícháním sloučeniny s potravou, nebo aplikací sloučeniny na povrch potravy. Alternativně se aktivní ingredience také může smíchat s inertním nosičem a vzniklá komposice může smíchat s krmením nebo přímo krmit zvířeti. Vhodné inertní nosiče zahrnují kukuřičnou moučku, citrusovou moučku, fermentační zbytky, drcenou sóju, sušení zrní a podobně. Aktivní ingredience se důkladně promíchají s těmito inertními nosiči drcením, mícháním, mletím, nebo mícháním v bubnu, tak, aby konečná kompozice obsahovala od 0,001 do 5,0 % hmotnostních aktivní ingredience.
Sloučeniny se mohou alternativně podávat parenterálně injekcemi v přípravku sestávajícím z aktivní ingredience rozpuštěné v inertním kapalném nosiči. Injekce mohou být intramuskulámí, intraruminální, intratracheální nebo podkožní. Injektovatelné přípravky sestávají z aktivní ingredience smíchané s vhodným inertním kapalným nosičem. Přijatelné kapalné nosiče zahrnují rostlinné oleje, jako je podzemnicový olej, olej z bavlníkových semen, sezamový olej a podobně. Jako alternativa se mohou použít vodné parenterální přípravky. Rostlinné oleje jsou preferované kapalné nosiče. Formulace se připraví rozpuštěním nebo suspendováním aktivní ingredience kapalném nosiči tak, aby konečná formulace obsahovala od 0,005 do 20 % hmotnostních aktivní ingredience.
Topická aplikace daných sloučenin je možná použitím kapalných nálevů nebo šamponu obsahujících dané sloučeniny ve vodném roztoku či suspenzi. Tyto formulace obvykle obsahují suspendující činidla, jako je bentonit, a normálně budou obsahovat přísadu proti pěnění. Přijatelné jsou formulace obsahující od 0,05 do 20% hmotnostních aktivní ingredience. Preferované formulace jsou ty, které obsahují od 0,5 do 5 % hmotnostních aktivní ingredience.
Dané sloučeniny jsou primárně užitečné jako antiparazitické látky pro léčení a prevenci helminthiasis domácích zvířat, jako jsou hovězí dobytek, koně, ovce, psi, kočky, ovce, prasata a drůbež. Mohou také být užitečné pro prevenci a léčení parazitických infekcí těchto zvířat působených ektoparazity, jako jsou roztoči, zákožky, vši, blechy a podobně. Jsou též účinné pro léčení parazitických nemocí u lidí. Při léčení takových infekcí se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou používat samostatně nebo v kombinaci vzájemné či s jinými nepříbuznými antiparazitickými látkami. Dávky daných sloučenin nutných pro nejlepší výsledky závisejí na
-50CZ 289684 B6 četných faktorech, jako je typ a velikost zvířete, typ a závažnost infekce, způsob podávání a použití sloučenina. Orální podávání daných sloučenin v dávkové hladině od 0,005 do 50 mg/kg hmotnosti zvířete, buď v jedné dávce nebo ve více dávkách s odstupem více dní obyčejně dává dobré výsledky. Jedna dávka daných sloučenin dává normálně výtečnou kontrolu, avšak opakované dávky se mohou podávat pro boj sreinfekcí nebo zvlášť persistentními druhy parazitů. Techniky podávání těchto sloučenin zvířatům jsou veterinárním odborníkům známé.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také používat pro boj proti zemědělským škůdcům, kteří napadají úrodu buď na polích nebo ve skladech. Pro takové použití se sloučeniny aplikují jako postřiky, prášky, emulze a podobně, buď na rostoucí rostliny nebo na sklizenou úrodu. Techniky použití těchto sloučenin tímto způsobem jsou zemědělským odborníkům známé.
Příklady
Následující příklady jsou uvedeny, aby vynález mohl být úplněji pochopen. Nemají se chápat jako omezující pro vynález.
Postup čísla 1 Produkce a izolace marcfortinu A
Proces fermentace násady
Fermentovaná násada se očkuje kousky agaru s izolátem Penicillium sp. UC7780 (NRRL 18887) skladovaný v kapalném dusíku. Tři kousky se roztaví a použijí jako očka. GS-7 se skládá z glukózy a moučky z bavlníkových semen (prodávanou pod obchodním názvem „Pharmamedia“ Traders Protein, Procter and gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, USA). Pro hydrataci složek média se použije neupravená voda z vodovodu a pH média se upraví na 7.2 pomocí amoniaku. Médium se disperguje do uzavřených láhví bez mezistěn, 300 ml na 1000 ml láhev a sterilizuje se v autoklavu při 121 °C 30 minut. Každá uzavřená láhev obsahující 300 ml GS-7 média se očkuje třemi kousky agaru s izolátem Penicillium sp. UC7780 (NRRL 18887) a třepe se na rotační třepačce při 250 otáčkách za minutu 36 hodin při 22 °C.
Sekundární proces fermentace násady
Zralé kultury se použijí jako násada v sekundárním médiu v poměru 0,3%. Sekundárním médium se skládá z glukózy monohydrátu (prodávaným pod obchodním názvem Cerelose C.P.C. Intemational), 25 g, moučky z bavlníkových semen (prodávané pod obchodním názvem „Pharmamedia“) 25 g, MgCÍ2.6H2O 329,8 mg, MnSO4.H2O 11,4 mg, FeSO4.7H2O 3,2 mg, Na2MoO4.2H2O 367,6 mg, CaCl2 2H2 367,6 mg, NaCl 84,2 ml, KC1 5,8 mg ZnSO.47H2O 0,1 mg, COCI2.6H2O 0,1 mg, CuSO4.5H2O 3,1 mg a silikonového odpěňovače (prodávaným pod obchodním názvem SAG-^471 Antifoam) 0,5 ml na litr vody z reverzní osmózy. Složky média dostačující na 200 1 sekundárního násadového média se hydratují vodou z reverzní osmózy na objem asi 190 litrů v 250 litrovém fermentoru. Po formulaci se pH média se upraví na 7,2 pomocí amoniaku a médium se sterilizuje při 121 °C 30 minut. Uzavřené láhve zralé primární kultury se použijí jako násada v poměru 0,3 %. Sekundární kultury násady se inkubují s aerací 125 litrů za minutu a zpětném tlaku 34.5 kPa při 250 otáčkách za minutu 36 hodin při 22 °C.
Produkční proces fermentace
Produkční médium se skládá zřepné melasy 50 g, rybí moučky (prodávané pod obchodním názvem Menhaden Selecí Fish Meal) 16 g, kvasnicového extraktu (prodávaného pod obchodním názvem Fidco) lOg, MgCl26H2O 329,8 mg, MnSO4.H2O 11,4 mg, FeSO4.7H2O 3,2 mg, Na2MoO4.2H2O 367,6 mg, CaCl2.2H2O 367,6 mg, NaCl 84,2 ml, KC1 5,8 mg, ZnSO4.7H2O 0,1 mg, COCI2.6H2O 0,1 mg, CUSO4.5H2O 3,1 mg a silikonového odpěňovače (prodávaným pod obchodním názvem SAG-471 Antifoam) 0,5 ml na litr vody z reverzní osmózy.
-51 CZ 289684 B6
Složky média dostačující na 5000 1 média se hydratují vodou z reverzní osmózy na objem asi 4700 litrů v 5000 litrovém fermentoru. Po formulaci se pH média se upraví na 7,0 pomocí KOH a médium se sterilizuje při 123 °C 30 minut. Zralé sekundární kultury se použijí jaké násada v poměru 1,0 %. Kultury se inkubují s aerací 2500 litrů za minutu a zpětném tlaku 34,5 kPa při 250 otáčkách za minutu 96 hodin při 22 °C.
Izolace marcfortinu A
4900 litrový objem fermentace se sklidí průchodem mixérem s Vysokým střihem do sklizňové nádoby. Po transferu se přidá 4 % hmotnostní na objem křemeliny a 1/2 objemu methylenchloridu. Sklizňový roztok se pak filtruje pomocí filtračního lisu. Filtrační koláč se dvakrát promyje 10 % objemem methylenchloridu.
Získaný filtrát se dekantuje, aby se odstranila vodná fáze. Zbylá methylenchloridová fáze bohatá na produkt se pak koncentruje na objem 44 1. Koncentrát se vyčistí pomocí 20 % objemu koncentrátu (9 1) methylenchloridu a křemeliny přes filtr.
1 takto vyčištěného koncentrátu se dále čistí, aby se oddělil marcfortin A od jiných složek chromatografií na silikagelu a krystalizaci.
Před chromatografií na vyčištěný koncentrát dělí na čtyři přibližně stejné díly. Každý díl se chromatografuje na nově plněné koloně s průměrem 22,9 cm, připravené z 25 kg suchého silikagelu (objem lože 56 1). Naložené kolony se eluují 120 1 10 % acetonu v methylenchloridu, 1201 30 % acetonu v methylenchloridu, 160 1 40 % acetonu v methylenchloridu a 130 1 acetonu. Odebírají se 20 litrové frakce 30 a 40 % eluátu. Eluáty se monitorují TLC, s použitím například rozpouštědlové soustavy obsahující 6 % isopropanolu a 0,3 % hydroxidu amonného v methylenchloridu, aby se vyvolaly Whatman KL6DF silikagelové desky. Frakce marcfortinu A (obsahující malé množství marcfortinu D, který se chromatografuje sA) se krystalují z acetonu. Vhodné frakce (40 - 100 1) se koncentrují za sníženého tlaku na objem asi 5 1. Roztok (nebo slabá suspenze) se pak přenese do rotační odparky a koncentrace pokračuje za sníženého tlaku. Během koncentrace se přidá více 1 1 dávek acetonu, až se methylenchlorid zcela vytěsní. Vzniklá acetonová suspenze (objem asi 1 1) se přes noc zmrazí a krystaly marcfortinu A se seberou a promyjí více malými dávkami acetonu a suší se za vakua. Takové krystaly mohou být znečištěny více procenty marcfortinu D. Opakovaná rekrystalizace z methylenchlorid/acetonu vytěsňováním methylenchloridu, jak popsáno, dá čistý marcfortin A.
Izolace marcfortinu D
4900 litrový objem fermentace se sklidí průchodem mixérem s vysokým střihem do sklizňové nádoby. Po transferu se přidá 4 % hmotnostních na objem křemeliny a 1/2 objemu methylenchloridu. Sklizňový roztok se pak filtruje pomocí filtračního lisu. Filtrační koláč se dvakrát promyje 10 % objemem methylenchloridu.
Získaný filtrát se dekantuje, aby se odstranila vodná fáze. Zbylá methylenchloridová fáze bohatá na produkt se pak koncentruje na objem 44 1. Koncentrát se vyčistí pomocí 20 % objemu koncentrátu (9 1) methylenchloridu a křemelina přes filtr.
1 takto vyčištěného koncentrátu se dále čistí, aby se oddělil marcfortin A od jiných složek chromatografií na silikagelu a krystalizaci.
Před chromatografií se vyčištěný koncentrát dělí na čtyři přibližně stejné díly. Každý díl se chromatografuje na nově plněné koloně s průměrem 22,9 cm, připravené z 25 kg suchého silikagelu (objem lože 56 I). Naložené kolony se eluují 120 1 10 % acetonu v methylenchloridu, 120 1 30 % acetonu v methylenchloridu, 160 1 40 % acetonu v methylenchloridu a 130 1 acetonu.
-52CZ 289684 B6
Odebírají se 20 litrové frakce 30 a 40 % eluátu. Eluáty se monitorují TLC, s použitím například rozpouštědlové soustavy obsahující 6 % isopropanolu a 0,3 % hydroxidu amonného v methylenchloridu, aby se vyvolaly Whatman KL6DF silikagelové desky. Frakce marcfortinu A obsahující marcfortin D se koncentrují. Jeden gram tohoto materiálu se rozpustí v kyselině mravenčí (20 ml, 93 %) a nechá stát při pokojové teplotě 16 hodin. Po odstranění těkavých složek za sníženého tlaku, zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu (1:20 methanohmethylenchlorid). To dá marcfortin D (100 mg) jako bílá pevná látka. Strukturu produktu lze potvrdit NMR spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C28H35N3O3 + H: 462.2756, naměřeno: 462.2739.
Postup číslo la Produkce a izolace marcfortinů A a C
Primární proces fermentace násady
Fermentovaná násada se očkuje kousky agaru s izolátem Penicillium sp. UC7780 (NRRL 18887) skladovaným v kapalném dusíku. Tři kousky se roztaví a použijí jako očka pro 100mlGS-7 média. GS-7 se skládá z glukózy a moučky z bavlníkových semen (prodávanou pod obchodním názvem „Pharmamedia“ Traders Protein, Procter and gamble Oilseed Products Co., Memphis TN, USA). Obě látky se přidají v koncentraci 25 g/1 vody z vodovodou. Pak se pH GS-7 upraví na 7,2 pomocí amoniaku. Médium se autoklavuje v 100 ml objemech v 500 ml fermentačních láhvích bez mezistěn 30 minut. Sterilizovaný GS-7 se očkuje, jak popsáno shora, a třepe se při 250 otáčkách za minutu 35 až 38 hodin při 23 °C.
Produkční proces fermentace (ťřepací láhev)
Zralé násadové kultuiy se použijí jako násada v produkčním médiu v poměru 1,0 %. Produkční médium se skládá z 45 g glukózy, enzymaticky rozloženého kaseinu (prodávaného pod obchodním názvem Peptonized Milk Nutrient Sheffield Products, Norwich, NY, USA), 25 g, kvasnicového extraktu (prodávaného pod obchodním názvem BACTO Yest Extrakt Code: 0127 Difco Laboratories, Detroit, MI) 2,5 g na litr vody z vodovodu. Po formulaci se pH média se upraví na 7,0 pomocí hydroxidu draselného. Toto médium se pak autoklavuje v 100 ml objemech v 500 ml fermentačních láhvích smezistěnami 30 minut. Sterilizované produkční médium se očkuje, jak popsáno shora a třepe se 7 až 14 dní při 250 otáčkách za minutu při 21 °C.
Produkční proces fermentace (Labraferm nádrže)
Zralé násadové kultury se použijí jako násada v sterilizovaném produkčním médiu v poměru 0,5 %. Produkční médium je, jak popsáno shora. Po úpravě pH média na 7,0 pomocí KOH se 101 tohoto média autoklavuje 90 minut v 12 1 Labraferm nádržích (New Brunswick Scientific Co., Inc.). Tyto nádrže se očkují v poměru 0,5 %. Míchají se při 500 otáčkách za minutu při 20 °C 5 až 9 dní. Průtok vzduchu se udržuje mezi 10 až 15 litrech za minutu.
Izolace marcfortinů A a C
Celá fermentační kaše (35 1) se maceruje při pomalé rychlosti ve velkém komerčním Waring Blender a pak se smíchá se stejným objemem methylenchloridu. Směs se přes noc zmrazí a pak se podrobí odstřeďování, aby se rozbila emulze. Vzniklá čirá methylenchloridová vrstva se odtáhne a odpaří za sníženého tlaku. Koncentrovaný roztok zbytku (37,4 g) v methylenchloridu se nanese na kolonu silikagelu (1 kg) naloženou v methylenchloridu. Kolona se eluuje zvyšujícími se koncentracemi acetonu (10 %, 20 %, 30 %, 40 % a 50 % acetonu v methylenchloridu). Frakce se monitorují TLC a vhodné frakce se odpaří a krystalují z acetonu. To dá marcfortin A a marcfortin C.
-53CZ 289684 B6
Postup číslo lb Produkce a izolace marcfortinů A a C
Proces fermentace násady
Fermentovaná násada se očkuje kousky agaru s izolátem Penicillium sp. UC7780 (NRRL 18887) skladovaným v kapalném dusíku. Tři kousky se roztaví a použijí jako očka pro 100mlGS-7 média. GS-7 se skládá z glukózy a moučky z bavlníkových semen (prodávanou pod obchodním názvem „Pharmamedia“ Traders Protein, Procter and gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, USA). Obě látky se přidají v koncentraci 25 g/1 vody z vodovodu. Pak se pH GS-7 upraví na 7,2 pomocí amoniaku. Médium se autoklavuje v 100 ml objemech v 500 ml fermentačních láhví bez mezistěn 30 minut. Sterilizovaný GS-7 se očkuje, jak popsáno shora, a třepe se při 250 otáčkách za minutu 35 až 38 hodin při 23 °C.
Produkční proces fermentace (třepací láhev)
Zralé násadové kultury se použijí jako násada v produkčním médiu v poměru 1,0 %. Produkční médium se skládá z 20 g glukózy, 15 ml glycerolu, 20 g moučky z bavlníkových semen (prodávanou pod obchodním názvem „Pharmamedia“ Traders Protein, Procter and gamble Oilseed Products Co., Memphis, TN, USA), 10 g t sojové moučky a 3 g K2HPO4 na 11 vody z vodovodu. Po formulaci se pH média se upraví na 6,8 pomocí hydroxidu draselného. Toto médium se pak autoklávuje v 100 ml objemech v 500 ml fermentačních láhvích s mezistěnami 30 minut. Sterilizované produkční médium se očkuje, jak popsáno shora a třepe se 7 až 14 dní při 250 otáčkách za minutu při 21 °C.
Produkční proces fermentace (Labraferm nádrže)
Zralé násadové kultury se použijí jako násada v sterilizovaném produkčním médiu v poměru 0,5 %. Produkční médium je, jak popsáno shora. Po úpravě pH média na 7,0 pomocí KOH se 10 1 tohoto média autoklavuje 90 minut v 12 1 Labraferm nádržích (New Brunswick Scientifíc Co., Inc.). Tyto nádrže se očkují v poměru 0,5 %. Míchají se při 500 otáčkách za minutu při 20 °C 5 až 9 dní. Průtok vzduchu se udržuje mezi 10 až 15 litrech za minutu.
Izolace marcfortinů A a C
Celá fermentační kaše (35 1) se maceruje při pomalé rychlosti ve velkém komerčním Waring Blender a pak se smíchá se stejným objemem methylenchloridu. Směs se přes noc zmrazí a pak se podrobí odstřeďováním, aby se rozbila emulze. Vzniklá čirá methylenchloridová vrstva se odtáhne a odpaří za sníženého tlaku. Koncentrovaný roztok zbytku (37,4 g) v methylenchloridu se nanese na kolonu silikagelu (1 kg) naloženou v methylenchloridu. Kolona se eluuje zvyšujícími se koncentracemi acetonu (10 %, 20 %, 30 %, 40 % a 50 % acetonu v methylenchloridu). Frakce se monitorují TLC a vhodné frakce se odpaří a krystalují z acetonu. To dá marfortin A a marcfortin C.
Syntéza 14-substituovaných marcfortinů
Reakce marcfortinů sjodkyanem (vzorec la, Schéma A) dá směs 16alfa-jod-17beta-kyanomarcfortin A a 16alfa-jod-17alfa-kyanomarcfortin A, které lze separovat chromatografií na silikagelu. Dehydrojodace této směsi hydroxidem draselným v methanolu vede k 16,17-dehydro17-kyanomarcfortinu A (vzorec 6), který se oxiduje oxidem seleničitým na 17-ketomarcfortin A (vzorec 7). Zavedení dvojné vazby mezi C15aC16se dosáhne selenací polohy 16 (fenylselenyl chlorid a LDA) s následující oxidací selenového meziproduktu peroxidem vodíku. Následující eliminace fenylselenité kyseliny má 15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A (vzorec 8). Tato sloučenina je klíčovým meziproduktem při syntéze 14alfa-hydroxy-marcfortinu A (vzorec 10), který lze konvertovat jednou ze dvou syntetických cest.
-54CZ 289684 B6
Při prvé cestě allylová oxidace polohy 14 tohoto materiálu použitím bis(trimethylsilyl)amidu draselného a 2-fenylsulfonyl- 3-fenyloxaziridinu je provázena oxidací polohy 16, což dá směs požadovaného 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortinu A (vzorec 9a) a 15,16,— dehydro-16-hydroxy-17-ketomarcfortinu A (vzorec 9b). Tyto dva produkty se separují chromatografií na silikagelu. Sloučenina vzorce 9a se redukuje lithium aluminium hydridem v tetrahydrofuranu na 14alfa-hydroxy-marcfortin A (vzorec 10), titulní sloučeninu popisu tohoto vynálezu. Alternativně se sloučenina vzorce 8 (Schéma B) oxiduje oxidem seleničitým v dioxanu na 2:1 směs 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortinu A (vzorec 9a) a 15,16— dehydro-14,17-diketomarcfortinu A (vzorec 11). Tyto se separují chromatografií na silikagelu. Každá z těchto sloučenin se nezávisle konvertuje na 14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A (vzorec 12a) sloučenina vzorce 9a redukcí dvojné vazby 15,16 lithium triethylborohydridem, sloučenina vzorce 11 redukcí karbonylu v poloze 14 lithium borohydridem. V tomto případě také vzniká stejné množství 14beta-hydroxy-17-ketomarcfortinu A (vzorec 12b), který lze odstranit chromatografií. Sloučenina vzorce 12a redukuje boran tetrahydrofuranovým (THF) komplexem na 14alfa-hydroxy-marcfortin A (vzorec 10).
14alfa-hydroxy-15,16,-dehydro-17-ketomarcfottin A (vzorec 9a, Schéma C) se redukuje lithium triethylborohydridem na 17-ketomarcfortin A (vzorec 12a). Ten se transformuje Swemovou oxidací pomocí oxalylchloridu a DMSO na 14,17-diktomarcfortin A (vzorec 13). Reakce se ethylmagnesium bromidem vgrignardově reakci dá směs 14alfa-hydroxy-14betamethyl- 17-ketomarcfortinu A (vzorec 14a) a 14beta-hydroxy-14alfa-methyl-17-ketomarcfortinu A (vzorec 14b), které se separují chromatografií na silikagelu. Poměr produktů závisí na použitém rozpouštědle, methylenchlorid dá poměr 6:1, zatím co THF dá poměr přes 50:1. Redukce sloučeniny vzorce 13a lithium aluminium hydridem dá 14alfa-hydroxy-14betamethyl-marcfortin A (vzorec 15).
Swemova oxidace 14alfa-hydroxy-marcfortinu A (vzorec 10, Schéma D) dá 14-ketomarcfortin A (vzorec 16). Ten se redukuje lithium borohydridem na 14beta-hydroxy-marcfortin A (vzorec 17). Reakce 14-ketomarcfortinu A (vzorec 16) sethylmargnesium bromidem vgrignardově reakci dá 14alfa-hydroxy-14-ethyl-marcfortin A (vzorec 19). Reakce 14alfa-hydroxy-marcfortinu A (vzorec 10) s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou dá N-oxid 14alfa-hydroxy-marcfortinu A (vzorec 18). 14beta-methyl-marcfortin A lze připravit z 14alfa-hydroxy-14betamethyl-marcfortinu A dehydroxylací. Tak 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-marcfortin A reaguje s fenylchlorthionomravenčanem v přítomnosti báze. Derivát thionomravenčanu 14alfa-hydroxy14beta-methyl-marcfortinu A se redukuje tri-n-butyl hydridem na 14beta-methyl-marcfortin A.
Alternativně se 14alfa-hydroxy-marcfortin A syntetizuje zmarcfortinu A (Schéma E). Reakce marcfortinu A s kyselým uhličitanem sodným a jodem ve vodném tetrahydrofuranu dá 17-ketomarcfortin A (vzorec 7), který se difenylsulfenyluje pomocí LDA a difenylsulfidu na 16-difenylthio-17-ketomarcfortin A (vzorec 20, Schéma E) v 60% výtěžku na marcfortin A. Oxidace m-chlorperoxybenzoovou kyselinou dá 16-triofenyl-16-sulfoxyfenyl-l 7-ketomarcfortin A (vzorec 21), který se eliminuje v refluxujícím toluenu na 15,16-dehydro-16-fenylthio-17ketomarcfortin A (vzorec 22). Následná reakce s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou dá
15.16- dehydro-16-sulfoxyfenyl-l 7-ketomarcfortin A (vzorec 23), který se přemění pomocí diethylaminu v methanolu na 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A (vzorec 9a).
14alfa-hydroxy-15alfa-methylmarcfortin A (vzorec 35, Schéma G) lze syntetizovat z 14alfahydroxy-15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A (vzorec 9a, Schéma G). Tedy 14alfa-hydroxy-
15.16- dehydro-l 7-ketomarcfortin A (vzorec 9a) reaguje buď s ethylmargnesium bromidem nebo s lithium dimethyl mědí na 15alfa-methyl-14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin A (vzorec 34). Ten se redukuje dimethylsulfidovým komplexem na 15alfa-methyl-14alfa-hydroxymarcfortin A (vzorec 35). 15alfa-methyl-14alfa-hydroxymarcfortin A (vzorec 35) se transformuje Swemovou oxidací pomocí oxalylchloridu a DMSO na 15alfa-methyl-14,l 7-diketomarcfortin A (vzorec 36). Reakce s ethylmagnesium bromidem v grignardově reakci dá 15alfa-methyl-14alfa
-55CZ 289684 B6 hydroxy-14beta-methyl-17-ketomarcfortin A (vzorec 37), který se redukuje dimethylsulfidovým komplexem na 15alfa-methyl-14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A (vzorec 38).
Tyto shora popsané postupy se mohou použít k výrobě 14-substituovaných derivátů marcfortinů 5 B, CaD.
Preparace 16-jod-17kyanomarcfortinu A jako směsi diastereoisomerů (Vzorec 5)
Pevný jodkyan (11,7 g, 76,5 mmol) se přidá k roztoku marcfortinů A (10,5 g, 22 mmol) io v chloroformu (150 ml). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem až se všechen marcfortin A spotřebuje (asi 5 hodin). Vzniklý černý roztok se ochladí na pokojovou teplotu, zředí 100 ml methylenchloridu, promyje se 100 ml nasyceného kyselého uhličitanu sodného a pak se promyje roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se separuje, suší nad síranem hořečnatým a koncentruje do sucha. Vzniklý olejový zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu 15 (3:2 ethylacetát:hexan). To dá 16—jod—17 kyanomarcfortin A (12,5 g, 90 %) jako bílá prášková látka. Struktura produktu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotností spektrometrií.
Preparace 16,17-dehydro-17-kyanomarcfortinu A (Vzorec 6)
16-jod-17kyanomarcfortin A (9,5 g, 0,5 mmol) se rozpustí v 150 ml methanolu a přidá se vodný hydroxid draselný (45 %, 3 ml). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 2 hodiny. Přidá se voda a vzniklá bílá sraženina se sebere filtrací, promyje se vodou a suší přes noc ve vakuu. To dá
16,17-dehydro-17-kyanomarcfortin A (6,6 g, 75 %) jako bílý prášek. Strukturu produktu lze 25 potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
MS (FAB) M/Z (M+H): 501.
Preparace 17-ketomarcfortinu A (Vzorec 7)
Oxid seleničitý (2,9 g, 26 mmol) se přidá k roztoku 16,17-dehydro-17-kyanomarcfortinu A (6,0 g, 10 mmol) v 100 ml 95 % ethanolu a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 2 hodiny. Reakce se ukončí přidáním 100 ml nasyceného kyselého uhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem (2-200 ml). Extrakty se kombinují, suší nad síranem hořečnatým 35 a koncentrují na 7 g surového produktu. Tento materiál se čistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát), což dá 17-ketomarcfortin A (3,6 g, 75 %) jako bílá pevná látka. Strukturu produktu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C28H33N3O5 +H: 492,2498, naměřeno: 492,2478.
Alternativně a výhodněji se titulní sloučenina syntetizuje s použitím kyseliny p-toluensulfonové. Tak monohydrát kyseliny p-toluensulfonové se přidá k roztoku 16,17-<lehydro-17-kyanomarcfortinu A (10 g) v 50 ml 95 % methanolu a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu. K směsi se přidá triethylamin (2 ml) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se tře s 100 ml 45 10 % vodného uhličitanu sodného a pevná látka se filtruje a suší. To dá titulní sloučeninu jako bílá pevná látka (90% výtěžek). Strukturu produktu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
Preparace 15,16-dehydro-17-ketomarcfortinu A (Vzorec 8)
Roztok lithium diisopropylamidu se připraví z roztoku n-butyllithia (1,6 M, 9,9 ml, 15,4 mmol) v hexanu s diisopropylaminu (2,2 ml, 15,7 mmol). To se zředí bezvodým tetrahydrofuranem (THF, 20 ml) a ochladí se na -78 °C. Roztok 17-ketomarcfortinu A (2,0 g, 4,1 mmol) v bezvodém THF (20 ml) se přidá po kapkách a reakční směs se nechá ohřát na -40 °C během 55 1 hodiny. Směs se opět ochladí se na -78 °C a po kapkách reaguje s fenylselenium chloridem
-56CZ 289684 B6 (19 mg, 5,2 mmol) v THF (20 ml). Po 5 minutách se reakce ukončí nasyceným kyselým uhličitanem sodným, extrahuje se methylenchloridem, suší nad síranem hořečnatým a koncentruje. To dá žlutou pevnou látku, kterou lze použít bez dalšího čistění. Tento materiál se rozpustí v THF (150 ml) a reaguje při 0 °C s peroxidem vodíku (30 %, 1,5 ml). Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 30 minut. Reakce ukončí přidáním 100 ml 1 N hydroxidu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem (2-200 ml). Extrakty se kombinují, suší nad síranem hořečnatým a koncentrují na surový produkt. Tento materiál se čistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát), což dá 15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A (1,3 g, 65 %) jako bílá pevná látka. Strukturu produktu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C28H31N3O5 + H: 490,2342, naměřeno: 490,2345.
Preparace 14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortinu A (Vzorec 9a) pomocí oxaziridinové chemie
Roztok bis(trimethylsilyl)amidu draselného v toluenu (0,5 Μ, 1 ml, 0,5 mmol) se přidá po kapkách k roztoku 15,16-dehydro-17-ketomarcfortinu A (66 mg, 0,14 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) (0,5 Μ, 1 ml, 0,5 mmol) se přidá po kapkách k roztoku 15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortinu A (66 mg, 0,14 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Vzniklý bledě žlutý roztok se nechá ohřát na -40 °C během 1 hodiny. Směs se opět ochladí se na -78 °C a po kapkách reaguje s roztokem 2-fenylsulfonyl-3-fenyloxaziridinu (42 mg, 0,16 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml). Směs se míchá 5 minut a pak se reakce ukončí kyselým uhličitanem sodným, směs se extrahuje methylenchloridem (2-200 ml). Extrakty se kombinují, suší nad síranem hořečnatým a koncentrují na surový materiál. Ten se čistí tenkovrstvou chromatografií (silikagel, ethylacetát), což dá 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A (8 mg, 12%) jako bílá pevná látka. Strukturu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C2gH3iN3O6 +H: 506,2291, naměřeno: 506,2280.
Z vrstvy se také získá 15,16-dehydro-l 6-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A (14 mg, 20 %). Jeho strukturu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií.
Preparace 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortinu A (V zorec 9a), 15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortinu A (Vzorec 11) a 14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortinu A (Vzorec 24) pomocí oxidu seleničitého
15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A (1,29 g, 2,6 mmol) se rozpustí vp-dioxanu (30 ml) a reaguje s oxidem seleničitým (390 mg). Směs se refluxuje 1 hodinu a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se tře s 30 ml methylenchloridu a zfiltruje se. Filtrát se koncentruje. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu (1:20 methanokethylacetát). To dá 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro17-ketomarcfortin A (vzorec 11, 430 mg, 32 %) jako bílá pevná látka. Z chromatografie se také získá 14,15-dehydro-l 6,17-diketomarcfortin A (vzorec 24, 106 mg, 8 %). Strukturu těchto produktů lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
Konverze 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortinu A (Vzorec 9a) na 15,16-dehydro-l 4,17-diketomarcfortin A (Vzorec 11)
14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A (vzorec 9a, 60 mg) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a reaguje s oxidem manganičitým (60 mg). Směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu a koncentruje se. Preparativní tenkovrstvá chromatografie zbytku na
-57CZ 289684 B6 silikagelu (50% methylenchlorid v ethylacetátu) dá 15,16-dehydro-l4,17-diketomarcfortin A (Vzorec 11, 35 mg, 60 %). Strukturu tohoto produktu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
Příklad 1
Preparace 14alfa-hydroxy-marcfortinu A (Vzorec 10)
14alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A (20 mg, 0,040 mmol) se rozpustí v 5 ml THF a reaguje s roztokem lithium aluminium hydridu v 5 ml THF při 0 °C. Směs se míchá 0,5 hodiny a pak se přidá 10 % roztok vodného uhličitanu sodného. Směs extrahuje se methylenchloridem (2-200 ml). Extrakty se kombinují, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Preparativní tenkovrstvá chromatografie zbytku na silikagelu (10% methanol v ethylacetátu) dá 14alfa-hydroxy-marcfortin A (3 mg, 15 %) jako bílá pevná látka. Strukturu produktu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C28H35N3O5 +H: 494,2655, naměřeno: 494,2653.
Preparace 14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortinu A (Vzorec 12a), z 14alfa-hydroxy-15,16dehydro-17-ketomarcfortinu A Vzorec 9a
14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortin A (50 mg, 0,1 mmol) se rozpustí v 5 ml THF a reaguje s 1 M roztokem lithium triethylborohydridu v 0,7 ml THF při -78 °C. Směs se míchá 0,5 hodiny při -78 °C. Reakce se ukončí přidáním 1 ml methanolu a směs se koncentruje. Vzniklá pevná látka se podrobí chromatografií (1:20 methanokethylacetát). To dá 14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortin A (43 mg, 86 %) jako bílá pevná látka. Strukturu produktu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C28H33N3O6 +H: 508,2447, naměřeno: 508,2437.
Preparace 14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortinu A (Vzorec 12a), z 15,16-dehydro-14,17-diketomarcfortinu A (Vzorec 11)
15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A (0,470 g, 0,93 mmol) se rozpustí v THF a reaguje s 1M roztokem lithium borohydridu v 2 ml THF při pokojové teplotě. Směs se míchá 0,5 hodiny a pak se přidá 10% roztok vodného uhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem (2-200 ml). Extrakty se kombinují, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek obsahuje směs dvou epimerů, které se snadno oddělí chromatografií na silikagelu (1:20 methanokethylacetát) 14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A (90 mg, 19 %) a 14beta-hydroxy17-ketomarcfortin A (94 mg, 20 %). Strukturu obou produktů lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
Preparace 14alfa-hydroxymarcfortinu A (Vzorec 10) z 14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortinu A (Vzorec 12a)
14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A (0,413 g, 0,81 mmol) se rozpustí v 20 ml THF a reaguje s 1M roztokem boran tetrahydrofuranového komplexu v 2,43 ml THF při 0 °C. Směs se míchá 0,5 hodiny a pak se přidá methanol (3 ml). Po odpaření rozpouštědla se zbytek podrobí chromatografií na silikagelu (1:16 methanokethylacetát). To dá 14alfa-hydroxy-marcfortin A (250 mg, 92 % počítáno na výchozí materiál získaný zpět) a 14alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A (výchozí materiál, 0,140 g, 34 %).
-58CZ 289684 B6
Preparace 14,17-diketomarcfortinu A (Vzorec 13)
Roztok oxalylchloridu (0,040 ml) v 5 ml bezvodého methylenchloridu reaguje s dimethylsulfoxidem (0,045 ml) při -78 °C. Směs se míchá 1 hodinu při -78 °C. Přidá se po kapkách roztok 14alfa-hydroxy-17-ketomarcfortinu A (27 mg) v 2 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 20 minut při -78 °C. K reakční směsi se přidá triethylamin (0,3 ml) a směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu během 20 minut. Směs se dělí mezi 10 % uhličitan sodný (10 ml) a methylenchlorid (10 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu (1:20 methanohethylacetát). To dá 14,17-diketomarcfortin A (22 mg, 80 %) jako bílá pevná látka. Strukturu produktu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C28H3iN3O6 +H: 506,2291, naměřeno: 506,2280.
Preparace 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-17-ketomarcfortinu A (Vzorec 14a)
Roztok 14,17-diketomarcfortinu A (16 mg, 0,032 mmol) reaguje s roztokem methylmagnesium bromidu (3 M, 0,16 ml, 0,48 mmol) v diethyletheru při -78 °C. Směs se míchá 0,5 hodiny při -78 °C. Reakce se ukončí přidáním 10 % uhličitanu sodného (několik kapek). Směs se zředí methylenchloridem (10 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (1:20 methanokethylacetát). To dá 14alfa-hydroxy-14beta-methyl17-ketomarcfortin A (8 mg, 50%, Rf=0,25) jako bílá pevná látka. Strukturu produktu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií. HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C29H35N3O6 +H: 522,2604 naměřeno: 522,2620. Z vrstvy se také získá 14beta-hydroxy-14alfa-methyl-17-ketomarcfortin A (1,2 mg, 7 %, Rf = 0,4) jako bílá pevná látka. Strukturu produktu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C29H35N3O6 +H: 522,2604 naměřeno: 522,2630. Poměr produktů 6:1 takto získaný se zvýší na poměr přes 50:1 a výtěžek zvýšit na 80 %, když se použije THF jako rozpouštědlo místo methylenchloridu.
Příklad 2
Preparace 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-marcfortinu A (Vzorec 15)
Roztok 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-17-ketomarcfortinu A (5 mg, 0,01 mmol) v 5 ml THF a reaguje s roztokem lithium aluminium hydridu (1 M, 0,03 ml, 0,03 mmol) v THF při 0°C. Směs se míchá 0,5 hodiny při 0°C. Pak se přidá 10% roztok uhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem (2-5 ml). Extrakty se kombinují, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Preparativní tenkovrstvá chromatografie zbytku na silikagelu (1:20 methanokethylacetát) dá 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-marcfortin A (2 mg, 40 %). Strukturu produktu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C29H37N3O5 +H: 508,2811, naměřeno: 508,2816.
Preparace 14-ketomarcfortinu A (Vzorec 16)
Roztok oxalylchloridu (0,150 ml) v 20 ml bezvodého methylenchloridu reaguje sdimethylsulfoxidem (0,107 ml) při -78 °C. Směs se míchá 1 hodinu při -78 °C. Přidá se po kapkách roztok 14alfa-hydroxy-marcfortinu A (110 mg) v 5 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 20 minut při -78 °C a k reakční směsi se přidá triethylamin (1 ml) a směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu během 20 minut. Směs se dělí mezi 10% uhličitan sodný (20 ml)
-59CZ 289684 B6 a methylenchlorid (20 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (1:25 methanokethylacetát). To dá 14ketomarcfortin A (82 mg, 75 %) jako bílá pevná látka. Strukturu produktu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C28H33N3O5 +H: 492,2498, naměřeno: 492,2510.
Příklad 3
Preparace 14beta-hydroxy-marcfortinu A (Vzorec 17)
Roztok 14-ketomarcfortinu A (10 mg) v 2 ml methanolu reaguje s borohydridem sodným (5 mg) při 0 °C. Směs se míchá 0,5 hodiny při 0 °C. Pak se přidá 10% roztok uhličitanu sodného. Směs se extrahuje methylenchloridem (2-10 ml). Extrakty se kombinují, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Preparativní tenkovrstvá chromatografie zbytku na silikagelu (1:16 methanokethylacetát) dá 14beta-hydroxy-marcfortin A (5 mg, 50 %). Strukturu produktu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C28H35N3O5 +H: 494,2655, naměřeno: 494,2653.
Příklad 4
Preparace N-oxidu 14alfa-hydroxy-marcfortinu A (Vzorec 18)
Roztok 14alfar-hydroxy-marcfortinu A (15 mg) v 3 ml methylenchloridu reaguje sn-chlorperoxybenzoovou kyselinou (15 mg) při 0 °C. Směs se míchá 0,5 hodiny při 0 °C. Pak se přidá triethylamin (0,030 ml) a koncentruje se. Preparativní tenkovrstvá chromatografie zbytku na silikagelu (1:8 methanokmethylenchlorid) dá N-oxid 14alfa-hydroxy-marcfortinu A (12 mg, 80 %). Strukturu produktu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C28H35N3O6 +H: 510,2604, naměřeno: 510,2615.
Příklad 5
Preparace 14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortinu A, Vzorec 19
Roztok 14-ketomarcfortinu A (25 mg, 0,05 mmol) v 5 ml THF reaguje s ethylmagnesium bromidem (3 M, 0,15 ml, 0,45 mmol) v diethyletheru při -78 °C. Vzniklá směs se míchá 0,5 hodiny při -78 °C. Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu během 20 minut. Reakce se ukončí přidáním 10% uhličitanu sodného (několik kapek). Směs se zředí methylenchloridem (10 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (1:20 methanokmethylenchlorid). To dá 14alfa-hydroxy-14betaethyl-marcfortin A (10 mg, 45 %, Rf = 0,25) jako bílá pevná látka. Strukturu produktu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro Cjo^NjOj +H: 522,2968 naměřeno: 522,2983.
Preparace 14beta-methylmarcfortinu A z 14alfa-hydroxy-14beta-ethylmarcfortinu A
Roztok bis(trimethylsilyl)amidu draselného v toluenu (0,5 Μ, 1 ml, 0,5 mmol) se přidá po kapkách k roztoku 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-marcfortinu A (66 mg, 0,14 mmol) v 2 ml
-60CZ 289684 B6
THF při -78 °C. Vzniklý bledě žlutý roztok se nechá ohřát na -40 °C během 1 hodiny. Směs se ochladí na -78 °C a po kapkách reaguje s roztokem fenylchlorthionomravenčanu (0,094 ml, 0,7 mmol) v 2 ml THF. Po 10 minutách se lázeň suchého ledu odstaví. Po další 3 hodinové reakci se reakce ukončí kyselým uhličitanem sodným, směs se extrahuje methylenchloridem (2-25 ml). Extrakty se kombinují, suší nad síranem hořečnatým a koncentrují na surový materiál. Ten se čistí preparativní tenkovrstvou chromatografií (silikagel, ethylacetát), což dá 14alfa-hydroxy-Ofenoxythiokarbonyl-14beta-methyl-marcfortin A.
K roztoku 14alfa-0-fenoxythiokarbonyl-14beta-methyl-marcfortinu A (64 mg, 0,1 mmol) v toluenu (5 ml) se přidá AIBN (3,3 mg) a pak hydrid tri-n-butylcínu (0,054 ml, 0,2 mmol). Směs se refluxuje 3 hodiny. Když se rozpouštědlo odpaří, zbytek se čistí preparativní tenkovrstvou chromatografií (silikagel, ethylacetát), což dá 14beta-methyl-marcfortin A. Strukturu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
Alternativní syntéza 17-ketomarcfortinu A (Vzorec 7, schéma E)
K marcfortinu A (65 g, 136 mmol), kyselému uhličitanu sodnému (137 g, 136 mmol), tetrahydrofuranu (2 1) a vodě (1,25 1) se za refluxu přidá po kapkách jod (206 g, 0,81 mol) v tetrahydrofuranu (1,25 1) během 1 hodiny. (Alternativně se směs může míchat při pokojové teplotě 16 hodin). Když se směs nechá pomalu ohřát na pokojovou teplotu, reakce se ukončí nasyceným thiosíranem sodným (1,5 1) a extrahuje se ethylacetátem (2-1 1). Kombinovaná organická vrstva se promyje nasyceným thiosíranem sodným (1 1), suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří se, a suší se přes noc ve vakuové sušárně (65 °C). To dá 62 g surového 17-ketomarcfortinu A (vzorec 7) jako žlutá pevná látka.
'HNMR (300 MHz, CDC13) delta 7,68 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,23 (t, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,80 (d, 1 H), 2,65 (d, 1 H), 2,49-2,21 (m, 2H), 2,08 (d, 1 Η), 1,98-1,45 (m, 5H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Alternativně se může místo jodu použít IC1.
Syntéza 16-difenylthio-17-ketomarcfortinu A (Vzorec 20)
Surový 17-ketomarcfortin A (5 g, 10,2 mmol) v 150 ml THF se přidá při -78 °C stříkačkou kLDA roztoku, který se připravil přidáním po kapkách n-butyllithia (1,6 M, 24,8 ml, 0,04 mmol) k diizopropylaminu (5,7 ml, 0,041 mmol) v 100 ml THF při 0 °C. Reakční směs se nechá pomalu během jedné hodiny ohřát na -50 °C. Vzniklá kalně červenohnědá směs pak reaguje s fenyldisulfidem (4,4 g, 0,02 mol). Reakce se ihned ukončí nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (100 ml), extrahuje se methylenchloridem (300 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje (8 g). Chromatografíe na silikagelu (120 g, eluent 60 % ethylacetát/hexan jako eluent) dá titulní sloučeninu jako bělavou pevnou látku.
FAB-MS 708 (M++H).
’HNMR (300 MHz v CDC13) delta 7,74 (s, 1H), 7,71 (d, 2 H), 7,64 (d, 2 H), 7,45-7,40 (m, 6H), 6,81 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,32 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,70 (q, 2H), 3,16 (t, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,75 (d, 1H), 2,53 (dt, 1 H), 2,35 (dt, 1 H), 2,15-1,50 (m, 5H), 1,47 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Syntéza 16-fenylthio-16-sulfoxyfenyl-17-ketomarcfortinu A (Vzorec 21)
K 16-dithiofenyl- 17-ketomarcfortinu A (10 g, 14 mmol) v 250 ml methylenchloridu se přidá při -78 °C pod dusíkovou atmosférou po kapkách m-chlorperoxybenzoová kyselina (m-CPBA, 64 %, 4,2 g, 15,5 mmol) v 200 ml methylenchloridu během 15 minut. Reakce se ihned ukončí nasyceným roztokem thiosíranu sodného (200 ml), zředí nasyceným roztokem kyselého
-61 CZ 289684 B6 uhličitanu sodného (200 ml), extrahuje se methylenchloridem (200 ml). Sušení nad síranem hořečnatým a následující koncentrace za sníženého tlaku dá surový 16-thiofenyl-16-sulfoxyfenyl-17-ketomarcfortin A (Vzorec 21).
'H-NMR (300 MHz v CDClj) delta 8,0-7,29 (m, 1 IH), 6,80 (d, IH), 6,70 (d, 1 H), 6,31 (d, IH), 4,90 (d, IH), 3,68 (d, IH), 3,41 (d, IH), 3,14 (t, IH), 3,07 (s, 3H), 2,82 (dt, IH), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,16 (dt, 1 H), 2,05-1,1 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
Syntéza 16-fenylthio-15,16-dehydro-17-ketomarcfortinu A (Vzorec 22)
Surový 16-thiofenyl-16-sulfoxyfenyl-17-ketomarcfortin A (vzorec 21, 11 g) se refluxuje 3 v toluenu (250 ml) 45 minut, ochladí se na pokojovou teplotu, zředí nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (300 ml), extrahuje se ethylacetátem (300 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se. To dá surový 16-thiofenyl-15,16-dehydro-17ketomarcfortin A (vzorec 22).
FAB-MS 598 (M*+H). HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C34H35N3O5S + H: 598,2376 naměřeno: 598,2387.
'HNMR (300MHz, CDC13) delta8,18 (s, IH), 7,55-7,45 (m,2H), 7,29-7,45 (m,3H), 6,83 (d, IH), 6,70 (d, IH), 6,32 (d, IH), 5,92 (dt, IH), 4,91 (d, IH), 3,87 (q, 2H), 3,30 (dd, IH), 3,21 (t, IH), 3,08 (s, 3H), 2,80 (d, 1 H), 2,35 (dd, 1 H), 2,10 (d, 1 H), 2,03 (dd, 1 H), 1,78 (dd, 1 H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Syntéza 16-sulfoxyfenyl-15,16-dehydro-17-ketomarcfortinu A (Vzorec 23)
K surovému 15,16-dehydro-16-thiofenyl-17-ketomarcfortinu A (vzorec 22, 106 g) v 300 ml methylenchloridu se přidá při -78 °C po kapkách m-CPBA (64 %, 2,8 g) v 125 ml methylenchloridu. Reakce se ukončí nasyceným roztokem thiosíranu sodného (300 ml) a nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (300 ml), pak se extrahuje do methylenchloridu (300 ml). Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se. To dá 13 g surového 16sulfoxyfenyl-15,16-dehydro-17-ketomarcfortinu A (Vzorec 23).
'HNMR (300 MHz, CDC13) delta 7,75-7,3 (m, 5H), 6,81 (d, IH), 6,75-6,6 (m,2H), 6,31 (d, IH), 4,90 (d, IH), 3,78-3,58 (m,2H), 3,22 (t, IH), 2,98 (s, 3H), 2,88-2,45 (m,2H), 2,12-1,55 (m, 5H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Syntéza 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortinu A, Vzorec 9a z 16-sulfoxyfenyl-
15,16-dehydro-17-ketomarcfortinu A (Vzorec 23)
K surovému 16-sulfoxyfenyl-15,16-dehydro-17-ketomarcfortinu A (Vzorec 23, 13 g) v 300 ml vodného methanolu (10/1) se přidá diethylamin (15 ml). Směs se refluxuje 0,5 hodiny a pak se ochladí se na pokojovou teplotu, zředí vodou (450 ml), extrahuje se do methylenchloridu (500 ml). Sušení nad síranem hořečnatým, následující koncentrace a chromatografie na silikagelu (130 g, 30 aceton/methylenchlorid jako eluent) dají 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortinA (vzorec 9a, 3,6 g, 50% výtěžek z 16-sulfoxyfenyl-15,16-dehydro-17-ketomarcfortinu A) jako bílá pevná látka.
Příklad 6
Syntéza 14alfa-hydroxy-N(l)-morfolinkarbonylmarcfortinu A (Vzorec 25)
Disperze 70 mg 50 % hydridu draselného v oleji se přidá k roztoku 30 mg 14alfa-hydroxymarcfortinu A v 3 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu
-62CZ 289684 B6 a pak se přidá 0,030 ml morfolinkarbonylchloridu. Směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu a pak se dělí mezi 5 % vodný roztok kyselého uhličitanu sodného (3 ml) a methylenchlorid (3 ml). Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3 ml). Kombinované extrakty se suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří se ve vakuu. Preparativní tenkovrstvá chromatografie zbytku na silikagelové desce eluované 5 % methanolem v methylenchloridu dá 14alfa-hydroxy-N(l)-morfolinkarbonylmarcfortin A (15 mg).
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C33H42N4O7 +H: 607,3132 naměřeno: 607,3153.
Příklad 7
Syntéza 14alfa-acetoxy-marcfortinu A (Vzorec 26)
14alfa-hydroxymarcfortin A (50 mg) se rozpustí v acetonitrilu/methylenchloridu (4 ml/2 ml). Tento roztok reaguje sanhydridem kyseliny octové (0,050 ml), triethylaminem (0,050 ml) a 4-dimethylaminopyridinem (20 mg). Směs se refluxuje 1 hodinu a pak se ochladí se na pokojovou teplotu. Směs se míchá při pokojové teplotě 16 hodin a pak se dělí mezi 5 % vodný roztok kyselého uhličitanu sodného (3 ml) a methylenchlorid (3 ml). Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3 ml). Kombinované extrakty se suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří se ve vakuu. Preparativní tenkovrstvá chromatografie zbytku na silikagelové desce eluované 2,5 % methanolem v methylenchloridu dá 14alfa-acetoxymarcfortin A (30 mg).
‘H NMR (300 MHz v CDC13) delta 8,70 (s, NH), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, C4-H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, Cs-H), 6,37 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 5,44 (t, J = 2,5 Hz, C14-H), 4,92 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 3,75 (d, J = 11,8 Hz, 1 C12-H), 3,12 (s, 3H, N-Me), 3,04 (t, J= 10,2 Hz, C20-H), 2,6-2,8 (m,2H), 2,5-2,1 (m,3H), 2,16 (s,3H, O-acetyl), 2,0-1,5 (m,4H), 1,44 (s, 6H, C27-H+C2g+H), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Příklad 8
Syntéza 14alfa-O-ethoxykarbonylmarcfortinu A (Vzorec 27)
14alfa-hydroxymarcfortin A (33 mg) se rozpustí v acetonitrilu/methylenchloridu (2 ml/1 ml). Tento roztok reaguje s ethoxykarbonylizokyanátem (0,030 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu a pak se koncentruje. Preparativní tenkovrstvá chromatografie zbytku na silikagelové desce eluované 5 % methanolem v methylenchloridu dá 14alfa~0-ethoxykarbonylmarcfortin A (25 mg).
*H NMR (300 MHz v CDC13) delta 8,80 (br, IH, NH), 7,50 (s, NH), 6,80 (d, J=8,1 Hz, C4-H), 6,68 (d,J = 8,1 Hz, C5-H), 6,37 (d, J = 7,7Hz, C24-H), 5,42 (t, J = 2,5Hz, C14-H), 4,92 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 4,24 (q, 2H, J = 7,1 Hz, O-CH2), 3,72 (d, J = 11,8 Hz, 1 C12-H), 3,13 (s, 3H, N-Me) 3,08 (t, J= 10,2 Hz, C20-H), 2,6-2,8 (m, 2H), 2,5-2,1 (m, 5H), 1,44 (s, 6H, C27-H+C2g-H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz, OCH2-CH3), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Příklad 9
Syntéza 14alfa-hydroxy-N(l)-acetylmarcfortinu A (Vzorec 28)
Disperze 70mg 50 % hydridu draselného voleji se přidá kroztoku 40mg 14alfa-hydroxymarcfortinu A v 3 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu a pak se přidá 0,050ml anhydridu kyseliny octové. Směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu
-63CZ 289684 B6 a pak se dělí mezi 5% vodný roztok kyselého uhličitanu sodného (3 ml) a methylenchlorid (3 ml). Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3 ml). Kombinované extrakty se suší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a odpaří se ve vakuu. Preparativní tenkovrstvá chromatografie zbytku na silikagelové desce eluované 5 % methanolem v methylenchloridu dá 14alfa-hydroxy-N(l)-acetylmarcfortin A (10 mg).
’HNMR (300 MHz vCDC13) delta 6,88 (q, J= 8,1 Hz, C4-H + Cj-H), 6,37 (d,J = 7,7 Hz, C24-H), 4,09 (br, C14-H), 4,86 (d, J= 7,7 Hz, C25-H), 3,23 (d, J = 11,3 Hz, 1 Cir-H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 3,0-1,5 (m, 12 H), 2,61 (s, 3H, N-acetyl), 1,44+1,46 (2s, 6H, C27-H+C2g-H), 1,08 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Příklad 10
Syntéza 14alfa-0-(undecenoyl)marcfortinu A (Vzorec 29)
14alfa-hydroxymarcfortin A (50 mg) se rozpustí v acetonitrilu/methylenchloridu (4 ml/2 ml). Tento roztok reaguje s undecenoylchloridem (0,040 ml), triethylaminem (0,040 ml) a 4-dimethylaminopyridinem (18 mg). Směs se refluxuje 16 hodin a pak se ochladí se na pokojovou teplotu, pak se dělí mezi 5% vodný roztok kyselého uhličitanu sodného (3 ml) a methylenchlorid (3 ml). Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3 ml). Kombinované extrakty se suší nad síranem hořečnatým, zfíltrují a odpaří se ve vakuu. Preparativní tenkovrstvá chromatografie zbytku na silikagelové desce eluované 5% methanolem v methylenchloridu dá 14alfa-0-(undecenoyl)marcfortin A (7 mg).
’H NMR (300 MHz v CDC13) delta 8,42 (s, NH), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, C4-H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, Cr-H), 6,35 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 5,78 (m, 1H), 5,44 (br, C14-H), 4,89-5,0 (m, 3H), 3,74 (d, J = 11,8 Hz, 1 C12-H), 3,12 (s, 3H, N-Me), 3,05 (t, J = 10,2 Hz, C20-H), 2,6-2,8 (m, 2H), 2,9-1,2 (m, 28 H), 1,44 (s, 6H, C27-H+C28-H), 1,11 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Příklad 11
Preparace 14alfa-hydroxy-14beta-vinylmarcfortinu A (Vzorec 30)
Roztok 14-ketomarcfortinu A (200 mg, 0,4 mmol) v 5 ml THF reaguje s roztokem vinylmagnesium bromidu (1 M, 4,0 ml, 4 mmol) v THF při -78 °C. Vzniklá směs se míchá 2 hodiny při -78 °C a nechá se ohřát na pokojovou teplotu. Směs se míchá 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakce se ukončí přidáním 10 % uhličitanu sodného (3 ml). Směs se zředí methylenchloridem (30 ml), promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, suší nad síranem hořečnatým a koncentruje. Zbytek se podrobí chromatografíi na silikagelu (6:4 hexan:aceton). To dá 14alfa-hydroxy-14beta-vinylmarcfortin A (120 mg, 60 %, Rf = 0,45) jako bílá pevná látka.
’HNMR (300 MHz v CDC13) delta 7,86 (s, NH), 6,78+6,67 (d, J = 8,1 Hz, C4-H+C5-H), 6,32 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 6,58 (dd, J = 17,4, 10,9 Hz, 1H, vinyl), 5,43 (d, J = 17,4 Hz, 1H, vinyl), 5,18 (d, J = 10,9 Hz, 1H vinyl), 4,89 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 3,7 (br, 1H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 2,95 (t, 1H, C20-H), 2,8-1,5 (m, 12H), 1,44 (s,6H, C2r-H+ C2ř-H), 1,08 (s,3H), 0,82 (s,3H), MS (FAB) MZ (M+H): 520.
-64CZ 289684 B6
Příklad 12
Syntéza 14alfa-O-morfolinkarbonyl-N(l)-morfolinkarbonylmarcfortinu A (Vzorec 31)
Disperze 50mg 50% hydridu draselného voleji se přidá kroztoku 25 mg 14alfa-hydroxymarcfortinu A v 3 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu a pak se přidá 0,030 ml anhydridu kyseliny octové. Směs se míchá při pokojové teplotě 3 hodiny a pak se dělí mezi 5 % vodný roztok kyselého uhličitanu sodného (3 ml) a methylenchlorid (3 ml). Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3 ml). Kombinované extrakty se suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří se ve vakuu. Preparativní tenkovrstvá chromatografie zbytku na silikagelové desce eluované 5 % methanolem v methylenchloridu dá 14-alfa-0-morfolinkarbonyl-N(l)-morfolinkarbonyl-marcfortin A (17 mg).
*H NMR (300 MHz vCDCl3) delta 6,84 (q, J = 8,l Hz, C4-H +C5-H), 6,41 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 3,8-3,2 (m, 17H), 2,98 (s, 3H, N-Me), 3,0-1,5 (m, 13H), 1,45 (s, 6H, C2r-H+C28-H), 1,41 (s, 3H, C14-Me), 1,18 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
Příklad 13
Preparace N-oxidu 14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortinu A (Vzorec 32)
Roztok 14-ketomarcfortinu A (30 mg) v 3 ml methylenchloridu reaguje při 0 °C s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou (20 mg). Směs se míchá 0,5 hodiny a pak se dělí mezi 5 % vodný roztok kyselého uhličitanu sodného (10 ml) a methylenchlorid (20 ml). Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (10 ml). Kombinované extrakty se suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří se ve vakuu při 0 °C, reagují s triethylaminem (0,030 ml). Koncentrace dá titulní sloučeninu (20 mg) jako pevná látka.
*HNMR (300 MHz v CD3OD) delta 6,91+6,70 (d, J = 8,1 Hz, C4-H+C5-H), 6,36 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 4,91 (d, J= 7,7 Hz, C25-H), 4,08 + 3,76 (AB q, J = 12,9 Hz, 2H, C12-H), 3,5-3,1 (m, 4H), 3,12 (s, 3H, N-Me), 2,8-1,6 (m, 7H), 1,46+1,44 (2s, 6H, C2^H+C2r-H), 1,50 (s, 3H, C14-Me), 1,20 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Příklad 14
Syntéza 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-N(l)-acetylmarcfortinu A (Vzorec 33)
Disperze 50 mg 50 % hydridu draselného voleji se přidá kroztoku 25 mg 14alfa-hydroxy14beta-methylmarcfortinu A v 3 ml suchého tetrahydrofuranu. Roztok se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu a pak se přidá 0,050 ml anhydridu kyseliny octové. Směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu a pak se dělí mezi 5% vodný roztok kyselého uhličitanu sodného (3 ml) a methylenchlorid (3 ml). Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3 ml). Kombinované extrakty se suší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří se ve vakuu. Preparativní tenkovrstvá chromatografie zbytku na silikagelové desce eluované 5 % methanolem v methylenchloridu dá 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-N(l)-acetylmarcfortin A (20 mg).
’HNMR (300 MHz vCDC13) delta 6,88 (q, J= 8,1 Hz, C4-H +Cj-H), 6,37 (d, J= 7,7 Hz, C24-H), 4,86 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 3,68 (d, 1 C12-H), 3,11 (s, 3H, N-Me), 2,9-2,7 (m, 2H), 2,61 (s, 3H, N-acetyl), 2,5-1,5 (m, 10H), 1,47+1,46 (2s, 6H, C2T-H+ C28-H), 1,50 (s, 3H, C14-Me), 1,08 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
-65CZ 289684 B6
Preparace 14alfa-hydroxy-15alfa-methyl-17-ketomarcfortinu A (Vzorec 34)
Roztok 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-17-ketomarcfortinu A (vzorec 9a, 300 mg) v 12 ml THF reaguje s roztokem methylmagnesium bromidu (3 M, 1,0 ml, 5 ekvivalentů) při pokojové teplotě. Vzniklá směs se refluxuje 1,5 hodiny a pak se ochladí se na pokojovou teplotu. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (3 ml). Směs se zředí methylenchloridem (30 ml), promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, suší nad síranem hořečnatým a koncentruje. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (1:20 methanokmethylenchlorid). To dá 14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortin A (90 mg, 30%) jako bílá pevná látka.
*H NMR (300 MHz v CDC13) delta 7,90 (s, NH), 6,80 + 6,70 (d, J = 8,1 Hz, C4-H +C5-H), 6,32 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 4,89 (d, J = 7,7 Hz, C25-H), 4,36 (br, 1H, C14-H), 3,74 (br, 2H, C12-H), 3,20 (t,lH, C20-H), 3,06 (s, 3H, N-Me), 2,78+2,10 (d, J = 15,8 Hz, Ckt-H), 2,5-1,8 (m, 5H), 1,46+1,44 (2s, 6H, C27-H+ C28-H), 1,13 (d, 3H, C15-Me), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Alternativně se titulní sloučenina může připravit s použitím reagentu lithium dimethyl mědi. K jodidu mědi (0,4 g, 2 mmol) v THF se přidá po kapkách při 0 °C methyllithium (1,4 M, 9 ml, 0,013 mol). Vzniklá bledě žlutá směs se míchá 15 minut, pak se přidá po kapkách při 0°C 14alfa-hydroxy-15,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A (vzorec 9a, 0,5 g, 1 mmol) v 12 ml THF. Po 15 minutách míchání kalné oranžové směsi se reakce ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného (25 ml). Extrahuje se do ethylacetátu (30 ml). Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje na surový materiál. Ten se čistí chromatotronováním (4 mm deska, 4 % methanol/methylenchlorid), což dá produkt jako bílou pevnou látku.
Příklad 15
Preparace 14alfa-hydroxy-15alfa-methylmarcfortinu A (Vzorec 35)
14alfa-hydroxy-15alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin A (90 mg, 0,18 mmol) se rozpustí v 10 ml THF a reaguje s boran dimethylsulfidovým komplexem (12 M, 0,18 ml) při 0 °C. Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C, pak se přidá 0,4 ml methanolu a míchá se další 1 hodinu. Po odpaření rozpouštědla se zbytek podrobí chromatografií na silikagelu (30:70 aceton:methylenchlorid). To dá 14alfa-hydroxy-15alfa-methylmarcfortin A (20 mg) jako pevnou látku.
'HNMR (300 MHz, CDC13) delta 8,39 (s, NH), 6,79 + 6,70 (d, J = 8,1 Hz, C4-H +C5-H), 6,36 (d, J = 7,7 Hz, C24-H), 4,91 (d, J= 7,7 Hz, C2S-H), 3,81 (br, 1H, Cj4-H), 3,67 (d, 1H, J = 11,7 Hz, Ci2-H), 3,03 (t, 1H, C20-H), 3,11 (s, 3Η, N-Me), 2,68+1,86 (d, 2H, J = 15,7 Hz, C10-H), 2,7-1,2 (m, 8H), 1,44 (2s, 6H, C27-H+ C2g-H), 1,02 (d, 3H, J = 6,8 Hz, C15-Me), 1,11 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C29H37N3O5 +H: 508,2811, naměřeno: 508,2840.
Preparace 14,17-diketo-15alfa-methylmarcfortinu A (Vzorec 36)
Roztok oxalylchloridu (0,040 ml) v 5 ml bezvodého methylenchloridu reaguje sdimethylsulfoxidem (0,045 ml) při -78 °C. Směs se míchá 1 hodinu při -78 °C. Přidá se po kapkách roztok 14alfa-hydroxy-15alfa-methyl-17-ketomarcfortinu A (27 mg) v 2 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá 20 minut při -78 °C a k reakční směsi se přidá triethylamin (0,3 ml) a směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu během 20 minut. Směs se dělí mezi 10 % uhličitan sodný (10 ml) a methylenchlorid (10 ml). Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (1:20 methanokmethylenchlorid). To dá 14,17-diketomarcfortin A (22 mg, 80 %) jako bílá pevná látka. Strukturu produktu lze potvrdit nukleárně magnetickou rezonanční spektroskopií a hmotnostní spektrometrií.
-66CZ 289684 B6
HRMS (FAB) M/Z (M+H) vypočteno pro C28H31N3O6 +H: 506,2291, naměřeno: 506,2280.
Preparace 14alfa-hydroxy-15beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortinu A (Vzorec 37)
Roztok 14,17-diketo-15alfa-methylmarcfortinu A (25 mg, 0,05 mmol)) v 5 ml methylenchloridu reaguje s roztokem methylmagnesium bromidu (3 M, 0,2 ml, 0,6 mmol) v diethyletheru při -78 °C. Vzniklá směs se míchá 0,5 hodiny při -78 °C. Reakce se ukončí přidáním 10% uhličitanu sodného (několik kapek). Směs se zředí methylenchloridem (10 ml), suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (1:25 methanokmethylenchlorid). To dá 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-17-ketomarcfortin A (16 mg, 62 %) jako bílá pevná látka.
‘HNMR (300 MHz, CDCI3) delta 8,13 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 3,75 (q, 2H), 3,16 (t, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,78 (d, 1 H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,42-2,0 (m, 6H), 1,64 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,92 (s, 3H).
Příklad 16
Preparace 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortinu A (Vzorec 38)
14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin A (15 mg, 0,028 mmol) se rozpustí v 10 ml THF a reaguje sboran dimethylsulfidovým komplexem (10 M, 0,02 ml) při 0 °C. Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C, pak se přidá 0,4 ml methanolu a míchá se další 1 hodinu. Po odpaření rozpouštědla se zbytek podrobí chromatografií na silikagelu (30:70 aceton:methylenchlorid). To dá 14alfa-hydroxy-14beta-methyl-15alfa-methylmarcfortin A (4 mg, 29 %) jako pevnou látku.
‘HNMR (300MHz, CDC13) delta 7,82 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,98 (t, 1H), 2,69 (d, 1H), 2,60-2,22 (m, 7H), 2,06 (dd, 1H), 1,87 (d, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,44 (s, 6H), 1,43 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,94 (d, 3H), 0,86 (s, 3H).
Vhodné deriváty C-24, C-25, N-l a N-18a-substituovaných marcfortinů A, B, C a D jako výchozí materiály sekvencí uvedených shora se připraví snadno způsoby danými v US patentu 4 923 867. Reakce se provádí ve vhodném inertním rozpouštědle, jako je pyridin, kolidin, toluen (preferovaný), xylen, dioxan, tetrahydrofuran a podobně, při teplotách od 10 do 180 °C, preferované od 80 do 140 °C.
Alternativně se C-24, C-25, N-l deriváty mohou připravit z marcfortinů. Například velká série analogů marcfortinů se může připravit alkylací N-l aN-18a-substituovaných marcfortinů. Tyto deriváty lze snadno připravit postupnou reakcí roztoku marcfortinů A, N-18a-substituovaného marcfortinů B nebo N-l 8a-substituovaného marcfortinů C vaprotickém organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, ether, benzen a podobně, s přebytkem silné báze, jako je hydrid draselný (preferovaný), butyllithium, terc-butoxid draselný a podobně, s následujícím alkylačním činidlem při teplotách od 0 do 50 °C po 0,25 až 48 hodin. Vhodná alkylační činidla zahrnují alkylbromidy, alkyljodidy, alkylsulfonáty, alkenyljodidy, alkynylbromidy, alkoxyalkylchloridy a podobně.
Další sérii derivátů lze generovat modifikací C-24-C-25 dvojné vazby marcfortinů A, B a C. 24,25-Dihydro analogy se připraví snadno mícháním roztoku vhodného marcfortinů v alkoholickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, propanol a podobně, s katalyzátorem, jako je paladium, platina, tris(trifenylfosfin)-chlorrhodium a podobně, v přítomnosti plynného vodíku. Produkt, kterým je analog 24,25-dihydromarcfortinu, lze izolovat a čistit pomocí technik známých odborníkům. Všimněte si, že reakce popsané shora pro modifikace jiných částí
-67CZ 289684 B6 struktury marcfortinu lze uplatnit na analogy 24,25-dihydromarcfortinu, aby se připravily odpovídající 24,25-dihydro analogy. Další analogy s modifikovaným G kruhem se mohou připravit z 24,25-dibromidu, který se připraví snadno reakcí roztoku marcfortinu v halogenovaném rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a podobně, při teplotách od -20 do 25 °C po 0,25 až 8 hodin. Tento proces dá odpovídající deriváty 24,25-dibrom 24,25-dihydromarcfortinu, které lze izolovat a čistit pomocí technik známých odborníkům. Všimněte si, že 24,25-dichlor analogy lze připravit náhradou chloru za brom v procesu popsaném shora. 24,25-dibrom 24,25-dihydro analogy marcfortinu popsané shora jsou užitečné meziprodukty pro výrobu dalších derivátů. Tak reakce roztoku dibromidu v alkoholickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, propanol a podobně, se silnou bází, jako je 1,8diazabicyklo(5,4,0)undec-7-en (DBU) při teplotách od 0 do 30 °C po 0,25 až 24 hodin dá analogy 24-alkoxy-25-brom 24,25 dihydromarcfortinu, které lze izolovat a čistit pomocí technik známých odborníkům. Tyto 24-alkoxy-25-brom deriváty lze debromovat reakcí roztoku sloučeniny v aprotickém organickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen, hexan a podobně, s redukčním činidlem hydridem cínu, jako je tributylcín hydrid, trifenylcín hydrid a podobně, s přidáním nebo bez přidání radikálového iniciátoru, jako je azobis-izobutyronitril (AIBN) při teplotách od 25 do 120 °C po 0,5 až 48 hodin. Tento proces dá odpovídající deriváty 24-alkoxymarcfortinu (R24 = nižší alkoxy v celkové struktuře), které lze izolovat a čistit pomocí technik známých odborníkům.
Test s Haemonchus controrsus a Trichostrongylus colubriformis
Tento pokus in vivo používá zvířata infikované dvěma důležitými cílovými parazity hlodavců, Haemonchus contorsus a Trichostrongylus colubriformis (lze užít červy citlivé či odolné proti antihelmintům). Nejprve se aktivita zjišťovala jen proti H contorsus, jak je popsáno vG. A. Conder aj., J. Parasitol., 76, 168-170 (1990), zatím co následující studie používající techniky ukázané vG. A. Conder aj., J. Parasitol., 77, 621-623 (1991) studují aktivitu proti oběma druhům. Aktivita 14alfa-hydroxymarcfortinu A, 14alfa-hydroxy-14beta-methylmarcfortinu A, 14beta-methylmarcfortinu A, N-oxidu 14alfa-hydroxymarcfortinu A a marcfortinu D je ukázána v Tabulce 1.
Tabulka 1
Procento odstranění Haemonchus contorsus a Trichostrongylus colubriformis ze zvířat, očkovaných per os asi 1000 obnažených infekčních larev každého parazita, ošetřených per os testovanými sloučeninami 10 den po očkování a utracených 13 den po očkování. Čistota vždy 100%.
Vysvětlivky: n počet zvířat přežilých do nekropsie
H. = Haemonchus contorsus
T. = Trichostrongylus colubriformis
| Sloučenina | Dávka | n | H. | T. |
| marcfortin A | 0,33 | 3(3) | 97-100 | 99-100 |
| marcfortin D | 1,0 | 3(3) | 0 | 72 |
| příklad 1 | 0,11 | 3(3) | 99-100 | 99-100 |
| příklad 2 | 0,33 | 3(3) | 100 | 100 |
| příklad 3 | 1,0 | 3(3) | 54 | 41 |
| příklad 4 | 0,33 | 3(3) | 100 | 99 |
| příklad 5 | 0,33 | 3(3) | 88-99 | 99-100 |
| příklad 6 | 0,33 | 3(3) | 100 | 100 |
| příklad 7 | 0,11 | 3(3) | 100 | 100 |
| příklad 8 | 0,33 | 3(3) | 98-99 | 100 |
-68CZ 289684 B6
Tabulka 1 - pokračování
| Sloučenina | Dávka | n | H. | T. |
| příklad 9 | 0,11 | 3(3) | 100 | 99 |
| příklad 10 | 0,11 | 3(3) | 98-99 | 100 |
| příklad 11 | 0,33 | 3(3) | 92-98 | 94-96 |
| příklad 12 | 0,33 | 3(3) | 100 | 99 |
| příklad 13 | 0,33 | 3(3) | 98-100 | 97-99 |
| příklad 14 | 0,33 | 3(3) | 99-100 | 100 |
| příklad 15 | 0,11 | 3(3) | 98 | 99 |
| příklad 16 | 0,33 | 3(3) | 80 | 100 |
-69CZ 289684 B6
Schéma A
-70CZ 289684 B6
Schéma B
Vzorec 10
-71 CZ 289684 B6
Schéma C
Vzorec 15
-72CZ 289684 B6
Schéma D
Vzorec 19
-73CZ 289684 B6
Schéma E
Vzorec 9a
-74CZ 289684 B6
Schéma F
Vzorec 25 Vzorec 26
Vzorec 32 Vzorec 33
-75CZ 289684 B6
Schéma G
BH3-Me2S
Vzorec 38
-76CZ 289684 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (16)
1. 14-Substituovaná marcfortinová sloučenina obecného vzorce I kde m je 0 nebol,
Z je O nebo S,
Y je kyslíkový atom (-O-) nebo vazba,
Ri je vodík, C]-C7 alkyl, C3-Cg cykloalkyl, benzyl, C2-C7 alkanoyl (-C(O)C2-C7alkyl), případně substituovaný karboxy-(-COOH), Ci-C7 alkanoyl-, karbC]-C7alkoxy-(-C(O)Ci-C7 alkyl), -NR4R5, aminokarbonyl-(-C(O)NR4R5) skupinou, C10-C24 alkanoyl (-C(Ó)Cio-C24alkyl), cykloC3-Cg alkanoyl, případně substituovaný karboxy-, C]-C7 alkanoyl-, karbCi-C7 alkoxy-, -NR4R5, aminokarbonyl-skupinou, alkanoyloxymethylen (-CH2OC(O)C2-C7alkyl), benzoyloxymethylen (-CH2OC(O)fenyl), případně substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, C1-C4 alkylů, halogen Ci-C7 alkylů, nitro, kyano a Ci-C7 alkoxylů, alkenoyl (-C(O) C9C23alkenyl), benzensulfonyl (-SO2CH2fenyl), případně substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, C1-C4 alkylů, halogen Ci~C7 alkylů, nitro, kyano a Ci-C7 alkoxylů, Ci~ C4 alkylaminokarbonyl (-C(O)N(C]-C4 alkyl)2), C1-C4 alkylaminothiokarbonyl (-C(S)N(Ci-C4 alkyl)2), Ci-C7 alkoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, případně substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, C1-C4 alkylů, halogen Cj-C7 alkylů, nitro, kyano a Ct-C7 alkoxylů, skupinu -C(O)NR'4R'5, -P(=X)(R2)(R3), -SR6, -SO2NR4R5, benzoyl substituovaný v polohách 3 nebo 4 skupinu -CH2NR4R5 nebo bicykloCg-Cn alkanoylem,
R4 a R5 stejné nebo různé, jsou vybrány z vodíku, Cj-C7 alkylů, fenylu, případně substituované 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, C1-C4 alkylů, halogen C1-C7 alkylů, nitro, kyano a C]-C7 alkoxylů, nebo společně sN, na který jsou vázány, tvoří nasycený nebo nenasycený heterocyklický aminový kruh,
R'4 a R'5, stejné nebo různé, jsou vybrány z Ci-C7 alkylů, C3-Cg cykloalkylů, fenylu, případně substituované 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, C1-C4 alkylů, halogen C]-C7 alkylů, nitro, kyano a Ci-C7 alkoxylů, nebo společně sN, na který jsou navázány, tvoří nasycený nebo nenasycený heterocyklický aminový kruh, případně obsahují 1 či 2 další heteroatomy vybrané z N, O nebo S,
X je O nebo S,
-ΊΊCZ 289684 B6
R-2 a R3 stejné nebo různé, jsou vybrány z C1-C7 alkylů, fenylu, případně substituovaného 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, C1-C4 alkylů, halogen C1-C7 alkylů, nitro, kyano a C1-C7 alkoxylů, C1-C7 alkoxylů, thio(Ci-C7) alkoxylů, fenoxylů, thiofenoxylů, -NR7R8, kde R7 a Rg, stejné nebo různé, jsou vybrány z vodíku, C|-C? alkylů nebo spolu s N tvoří nasycený heterocyklický kruh, nebo společně s P tvoří 4 až 7 členný heterocyklický kruh,
Re je Cj-C? alkyl, haloC]-C7 alkyl, karboCi-C7alkoxy, -NR9R10, kde R9 a R10, stejné nebo různé, jsou vybrány z C]-C7 alkylu nebo fenylu případně substituovaného 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, C1-C4 alkylů, halogen C1-C7 alkylů, nitro, kyano a C1-C7 alkoxylů,
R24 je vodík, halogen nebo C1-C7 alkoxy,
R25 je vodík nebo halogen,
Ri8a je vodík, C1-C7 alkyl, C2-C8 alkoxyalkyl, C2-Cg alkenyl, C2-Cg alkinyl nebo benzyl,
Ri4a je hydroxyl, vodík, C1-C7 alkyl, C2-Cs alkoxyalkyl, C3-Cg cykloalkyl nebo benzyl případně substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, Ci-Cg alkylů, halo C1-C7 alkylů, nitro, kyano a C1-C7 alkoxylů,
Ri4b je vodík, hydroxyl, C1-C7 alkoxyl, C3-C8 cykloalkyl nebo benzoxyl případně substituovaný 1 či 2 skupinami vybranými z halogenů, Ci-Cg alkylů, halogen C1-C7 alkylů, nitro, kyano a C1-C7 alkoxylů,
Rua a Rnb jsou oba vodík s podmínkou, že když jeden z R]4a a Ri4b je hydroxyl a druhý je vodík, Rua a R]5b mohou být vodík nebo methyl, čárkovaná linka mezi uhlíkovými atomy 24 a 25 představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu a vždy s podmínkou, že Ri4a a R]4b nejsou oba vodík, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl či její -N-oxid.
2. 14-Substituovaná marcfortinová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde m je 0.
3. 14-Substituovaná marcfortinová sloučenina podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R24 a R25 jsou vodíky, Riga je vodík, C1-C7 alkyl, C]-Cg alkoxymethyl, Cz-Cg alkenyl nebo benzyl a čárkovaná linka mezi uhlíkovými atomy 24 a 25 představuje dvojnou vazbu.
4. 14-Substituovaná marcfortinová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z je atom kyslíku.
5. 14-Substituovaná marcfortinová sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce I, kde R24 a R25 jsou vodíky, R]ga je vodík, C]-c7 alkyl, Ci-Cg alkoxymethyl, C2-Cg alkenyl nebo benzyl, Y je -O- a čárkovaná linka mezi uhlíkovými atomy 24 a 25 představuje dvojnou vazbu.
6. 14-Substituovaná marcfortinová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Z je atom síry.
7. 14-Substituovaná marcfortinová sloučenina podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R24 a R25 jsou vodíky, R]ga je vodík, C1-C7 alkyl, Cj-Cg alkoxymethyl, Cz-Cg alkenyl nebo benzyl, Y je -O- a čárkovaná linka mezi uhlíkovými atomy 24 a 25 představuje dvojnou vazbu.
-78CZ 289684 B6
8. 14-Substituovaná marcfortinová sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající z
14alfa-hydroxy-14beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin A
14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A
17-ketomarcfortin A.
9. 14-Substituovaná marcfortinová sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající se z
14beta-methylmarcfortin A,
14beta-ethylmarcfortin A,
14alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin A,
14alfa-hydroxy-l 4beta-methylmarcfortin A,
14alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methylmarcfortin A,
14alfa-hydroxy-l 4beta-ethylmarcfortin A,
14alfa-hydroxymarcfortin A, 14alfa-hydroxy-l 5alfa-methylmarcfortin A.
10. 14-Substituovaná marcfortinová sloučenina podle nároku 1, kterou je 14alfa-hydroxymarcfortin A.
11. 14-Substituovaná marcfortinová sloučenina podle nároku 1, kterou je 14alfa-hydroxy15alfa-methylmarcfortin A.
12. Způsob ošetření rostlin napadených hmyzími škůdci anematodami, vyznačený tím, že se rostliny nebo půda, ve které rostou ošetří účinným množstvím 14-substituované marcfortinové sloučeniny podle nároku 1.
13. Kompozice pro léčení a prevenci infekce způsobené červy a členovci, vyznačená t í m , že obsahuje inertní nosič a 14-substituovanou marcfortinovou sloučeninu podle nároku 1.
14. Kompozice pro ošetření rostlin a jejich prevenci vůči hmyzím škůdcům a nematodám, vyznačená tím, že obsahuje inertní nosič a 14-substituovanou marcfortinovou sloučeninu podle nároku 1.
15. 14-Substituovaná marcfortinová sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z:
14-alfa-hydroxy-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
14-alfa-hydroxy-l 7-ketomarcfortin A,
14,17-diketomarcfortin A,
14-alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 7-ketomarcfortin A,
14-ketomarcfortin A,
16-fenylthio-l 5,16-dehydro-l 7-ketomarcfortin A,
14alfa-hydroxy-l 4beta-methyl-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin A,
14alfa-hydroxy-l 5alfa-methyl-l 7-ketomarcfortin A, 16-difenylthio-l 7-ketomarcfortin A.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7807693A | 1993-06-16 | 1993-06-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ316495A3 CZ316495A3 (en) | 1996-03-13 |
| CZ289684B6 true CZ289684B6 (cs) | 2002-03-13 |
Family
ID=22141768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19953164A CZ289684B6 (cs) | 1993-06-16 | 1994-06-07 | 14-Substituované marcfortiny a deriváty uľitečné jako antiparazitické látky |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5750533A (cs) |
| EP (1) | EP0703916B1 (cs) |
| JP (2) | JP3747059B2 (cs) |
| KR (1) | KR100332192B1 (cs) |
| CN (1) | CN1058266C (cs) |
| AT (1) | ATE222255T1 (cs) |
| AU (1) | AU686188B2 (cs) |
| CA (1) | CA2161960A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289684B6 (cs) |
| DE (1) | DE69431187T2 (cs) |
| DK (1) | DK0703916T3 (cs) |
| ES (1) | ES2181722T3 (cs) |
| FI (1) | FI956045A0 (cs) |
| HU (1) | HU223768B1 (cs) |
| IL (1) | IL109958A0 (cs) |
| MY (1) | MY111601A (cs) |
| NO (1) | NO313803B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ268476A (cs) |
| PL (1) | PL180406B1 (cs) |
| PT (1) | PT703916E (cs) |
| RU (1) | RU2131877C1 (cs) |
| SK (1) | SK283594B6 (cs) |
| TW (1) | TW410227B (cs) |
| WO (1) | WO1994029319A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA943959B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY113806A (en) * | 1995-07-21 | 2002-05-31 | Upjohn Co | Antiparasitic marcfortines and paraherquamides |
| ZA976761B (en) * | 1996-09-09 | 1999-01-29 | Upjohn Co | 25 Methylene and 24,25-epoxy marcfortines and paraherquamides |
| AU4911097A (en) * | 1996-11-15 | 1998-06-03 | Pharmacia & Upjohn Company | 1- and 2-substituted marcfortines and paraherquamides as antiparasitic agents |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075307A (en) * | 1987-07-28 | 1991-12-24 | Merck & Co., Inc. | Paraherquamide and dihydroparaherquamide as antihelminthic agents |
| US4873247A (en) * | 1987-11-27 | 1989-10-10 | Goegelman Robert T | Derivatives of paraherquamide isolated from a fermentation broth active as antiparasitic agents |
| US4978656A (en) * | 1988-08-12 | 1990-12-18 | Merck & Co., Inc. | Synthetic derivatives of paraherquamide |
| US4923867A (en) * | 1988-08-24 | 1990-05-08 | Merck & Co., Inc. | Synthetic marcfortine derivatives useful as antiparasitic agents |
| DE3831839A1 (de) * | 1988-09-20 | 1990-03-29 | Standard Elektrik Lorenz Ag | Optischer sende- und/oder empfangsbaustein |
| NZ233043A (en) * | 1989-03-30 | 1992-09-25 | Merck & Co Inc | Anthelmintic heterocyclic compounds prepared by action of cunninghamella blakesleeana on (dihydro)paraherquamide |
| IE904606A1 (en) * | 1989-12-21 | 1991-07-03 | Beecham Group Plc | Novel products |
| GB2247026B (en) * | 1990-06-26 | 1994-09-28 | Amoco Corp | Purification of a dialkylated transalkylation product |
| GB9014194D0 (en) * | 1990-06-26 | 1990-08-15 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| WO1992022555A1 (en) * | 1991-06-17 | 1992-12-23 | Beecham Group Plc | Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents |
| EP0613479A1 (en) * | 1991-11-22 | 1994-09-07 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Marcfortine/paraherquamide derivatives useful as antiparasitic agents |
-
1994
- 1994-06-04 TW TW083105101A patent/TW410227B/zh active
- 1994-06-06 MY MYPI94001431A patent/MY111601A/en unknown
- 1994-06-06 ZA ZA943959A patent/ZA943959B/xx unknown
- 1994-06-07 CN CN94192450A patent/CN1058266C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 AT AT94920689T patent/ATE222255T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 HU HU9503594A patent/HU223768B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 JP JP50188095A patent/JP3747059B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 AU AU71389/94A patent/AU686188B2/en not_active Ceased
- 1994-06-07 SK SK1525-95A patent/SK283594B6/sk unknown
- 1994-06-07 RU RU95122770A patent/RU2131877C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 NZ NZ268476A patent/NZ268476A/xx unknown
- 1994-06-07 PL PL94312258A patent/PL180406B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 EP EP94920689A patent/EP0703916B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-07 DK DK94920689T patent/DK0703916T3/da active
- 1994-06-07 KR KR1019950705698A patent/KR100332192B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 WO PCT/US1994/006037 patent/WO1994029319A1/en active IP Right Grant
- 1994-06-07 CZ CZ19953164A patent/CZ289684B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-07 DE DE69431187T patent/DE69431187T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 US US08/557,033 patent/US5750533A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-07 CA CA002161960A patent/CA2161960A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-07 PT PT94920689T patent/PT703916E/pt unknown
- 1994-06-07 ES ES94920689T patent/ES2181722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-09 IL IL10995894A patent/IL109958A0/xx unknown
-
1995
- 1995-12-15 FI FI956045A patent/FI956045A0/fi unknown
- 1995-12-15 NO NO19955093A patent/NO313803B1/no unknown
-
2005
- 2005-02-22 JP JP2005045797A patent/JP2005162766A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU699644B2 (en) | Antiparasitic marcfortines and paraherquamides | |
| US5776936A (en) | Marcfortine/paraherquamide derivatives useful as antiparasitic agents | |
| CZ289684B6 (cs) | 14-Substituované marcfortiny a deriváty uľitečné jako antiparazitické látky | |
| AU681998B2 (en) | Marcfortine/paraherquamide derivatives useful as antiparasitic agents | |
| CZ96396A3 (en) | Process for preparing doramectine and antiparasitic intermediates | |
| RU2107687C1 (ru) | Производные маркфортин/парагерквамида, способ подавления вредителей растений, насекомых или нематод штамм гриба | |
| LT3676B (en) | Macrolide compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070607 |