SK281405B6 - Terapeutický prípravok na transdermálnu aplikáciu účinných látok - Google Patents

Abstract

Terapeutický prípravok na transdermálnu aplikáciu účinných látok pokožkou obsahuje prísady ovplyvňujúce zvýšenie stupňa perkutánnej absorpcie transdermálne normálnym spôsobom len nedostatočne resorbovateľných účinných látok, pričom prísady sú inhibítory HMG-CoA-reduktázy.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka terapeutického prípravku na transdermálnu aplikáciu účinných látok pokožkou, ktorý obsahuje prísady ovplyvňujúce zvýšenie stupňa perkutánnej absorpcie účinných látok, ktoré sú transdcrmálnc normálne len nedostatočne resorbovateľné.

Doterajší stav techniky

Jeden z podstatných problémov pri aplikačných formách perkutánne resorbovateľných účinných látok, napríklad pri transdermálnych terapeutických systémoch, predstavuje prekonanie prirodzenej bariéry permeability pokožky. Tá slúži epidermálnej ochrannej funkcii pokožky a je tvorená širokými lamclovanými lipidovými dvojvrstvami v intercelulámych priestoroch epidermy a ako bariéra sa stavia proti perkutánnym pokusom o resorpciu.

Aby sa tomu odpomohlo, pridávajú sa už dlhý čas permeáciu podporujúce terapeutické prípravky na transdermálnu aplikáciu účinných látok, takzvané enhancéry, ktoré zvyšujú rýchlosť perkutánnej absorpcie lipofilných alebo hydrofilných liečivých účinných látok počas dlhšieho času. Ale zistilo sa, že množstvo účinných látok napriek tomu má nedostatočný stupeň perkutánnej absorpcie. Príležitostne sa používalo opatrenie, primerane zväčšovať plochu transdermálneho terapeutického prípravku, aby sa tým dosiahol terapeuticky účinný prestup účinnej látky do organizmu pokožkou. Ale i s tým vzniká rad nevýhod, pretože na jednej strane je taká náplasť zbytočne drahá a nákladná na zhotovenie a na strane druhej je tak veľká transdermálna náplasť pacientom vnímaná rušivo. Pri prekrytí väčšej oblasti kože môže pri hre svalov alebo iných telesných pohyboch dôjsť k čiastočnému uvoľneniu náplasti a tým je značne rušený riadený prestup účinnej látky'.

Podstata pôsobenia klasických enhancérov nie je ešte do posledného detailu preskúmaná, ale v súčasnosti sa obvykle používaným enhancérom pripisujú fyzikálno-chemické mechanizmy pôsobenia, napríklad zvýšenie rozpustnosti lipidov cez zmenené rozdeľovacie koeficienty účinnej látky v epidermálnych lipidových dvojvrstvách alebo pokles difúznych koeficientov náledkom úbytku entropie kvapalno-kryštalického stavu hlavných lipidov vplyvom sterických efektov a vzájomným polárnym pôsobením medzi enhancérom a hlavným lipidom.

Je ďalej známe, že štruktúry pokožky môžu byť zmenené i tým, že sa priamym zásahom do biochemických regeneračných pochodov, napríklad v epiderme, ovplyvňuje bariéra permeability pokožky. Tak je v práci Prokschc (J. Hautarzt, 1955, sv. 46 N 2, str. 76 - 80) opísané, že topické použitie špecifického HMG-CoA-inhibítora LOVASTATÍNU vedie k poklesu hladiny cholesterolu v pokožke, za súčasného zvýšenia transepidermálnej straty vody a DNA-syntézy v epiderme; tým je rušená prirodzená bariéra permeability pokožky.

V DE 36 34 016 sa zmieňuje používanie prostriedkov na znižovanie lipidov v transdermálnych terapeutických systémoch. Tam uvedené citovanie prostriedkov na znižovanie lipidov v kombinácii s inými účinnými látkami však výhradne slúži na terapeutické ciele, zatiaľ čo o zvýšení perkutánneho stupňa absorpcie transdermálne obvykle len nedostatočne resorbovateľných účinných látok sa neuvažuje.

Podstata vynálezu

Úlohou vynálezu je ďalej vyvinúť a natoľko zlepšiť doterajšie terapeutické prípravky, že sa účinkom prípravku podľa vynálezu mení štruktúra pokožky tak ďaleko, že sa dosahuje zvýšená resorpcia účinných liečivých prípravkov v dôsledku zníženého odporu pokožky proti difúzii, zvlášť epidermy, takže i normálne nedostatočne resorbovateľné účinné látky' majú podstatne zlepšený stupeň permeácie.

Na riešenie tejto úlohy sa podľa predkladaného vynálezu navrhuje, že prísady na zvýšenie stupňa perkutánnej absorpcie prípravku sú inhibítory HMG-CoA-reduktázy.

Takto sa v Prokschovej práci zmienený efekt rušenia prírodnej bariéry permeability pokožky, ktorá podľa tejto publikácie kombináciou prostriedkov na znižovanie lipidov s inými účinnými látkami sleduje výhradne terapeutické ciele, cielene uplatňuje, aby sa počas dlhšieho časového úseku zvýšil stupeň perkutánnej absorpcie lipofílných alebo hydrofilných účinných zložiek liečiv pomocou inhibítorov HMG-CoA-reduktázy v množstve najmenej 0,1 hmotn. %, ale najviac 20 hmotn. %, ako prísad podporujúcich permeáciu.

Na rozdiel od klasických enhancérov je základom prekvapivo dosiahnuté zvýšenie permeability podľa predkladaného vynálezu biochemický princíp pôsobenia, ktorý cez rozrušenú bariéru permeability v epiderme počas dlhšieho času tvorí „okno“, ktorým na základe svojich fyzikálno-chemických vlastností môžu problematické účinné liečivé látky, napr. s molekulovými hmotnosťami cez 400 daltonov, vysokou teplotou topenia, malou rozpustnosťou vo vode respektíve nízkymi rozdeľovacími koeficientmi voda/olej, vôbec prvýkrát a dokonca zosilnené transdermálne prekonávať prechod pokožkou.

Potlačenie epidermálnej syntézy biolipidov ovplyvnené inhibítormi HMG-CoA-reduktázy zabraňuje tiež, že prirodzené mechanizmy obnovy epidermy na znovuvytvorenie narušenej bariéry permeability, ako sú obvyklé pri použití enhancérov s vlastnosťami rozpúšťajúcimi tuk, zostanú bez výsledku. Pcrmeáciu podporujúci efekt, takzvané „okno“ vnútri bariéry permeability má teda dlhšie trvanie a tak tiež väčší význam v trandermálnej terapii účinných liečiv.

Problém vedľajších účinkov iritujúcich pokožku, ktoré bránia praktickej aplikácii mnohých enhancérov a špeciálne sa tiež vyskytujú pri inhibítoroch HMG-CoA-reduktázy, ako je napr. LOVASTATÍN, je podľa predkladaného vynálezu relativizovaný tým, že sa v trandermálnych aplikačných systémoch (TTS, masti alebo pasty) používa najviac 20 hmotn. % do úvahy prichádzajúcich prípravkov na znižovanie lipidov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález je ozrejmený výsledkami meraní, ktoré sú zobrazené na obrázkoch 1 a 2.

Medzi účinnými látkami, ktoré sú normálne len ťažko resorbovateľné, možno vedľa morfínu uviesť napríklad: teofyllin, L-tyroxín, ergotamín, D,L-kavaín, D,L-warfarín.

Obrázok 1 ukazuje vplyv LOVASTATINU, ako prostriedku na znižovanie lipidu, na stupeň permeácie bázy morfinu vyoperovanou kožou morčaťa (voľne uložené v 0,9 %-nom roztoku kuchynskej soli pri 37 °C, n = 3, +/- SD).

Príklad dokladá, že prídavkom prostriedku na znižovanie lipidu, LOVASTATINU, môže byť docielené po 24 h zvýšenie stupňa permeácie o dvojnásobok tiež už v malých dávkach (2 hmotn. %).

Zvýšenie sa udržuje tiež ešte po tomto čase (až 48 h) až z približne 80 %.

Obrázok 2 ukazuje vplyv LOVASTATÍNU, ako prostriedku na znižovanie lipidu, na stupeň permeácie D,L-kavaínu vyoperovanou kožou morčaťa (voľne uložené v izotonickom fosfátovom pufŕi pH 7,4, pri T - 37 °C, n - 3, +/- SD).

Príklad dokladá, že tiež už prídavkom malých dávok (2 hmotn. %) prostriedku na znižovanie lipidu, LOVASTATINU, môže byť docielené zvýšenie stupňa permeácie transdermálne zle resorbovateľnej účinnej látky o 70 % po 24 h.

Zvýšenie sa udržuje tiež ešte po tomto čase (až 52 h) až z 50 %.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Transdermálny terapeutický systém na aplikáciu účinných látok pokožkou, obsahujúci prísady ovplyvňujúce zvýšenie stupňa perkutánnej absorpcie transdermálne normálnym spôsobom len nedostatočne resorbovatcľných účinných látok, vyznačujúci sa tým, že prísady sú inhibitory HMG-CoA-reduktázy.
2. 2. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že prísadami sú LOVASTATÍN, SIMVASTATÍN, MEVASTATÍN a PROVASTATÍN.
3. 3. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že podiel inhibítorov HMG-CoA-reduktázy obsahuje najmenej 0,1 hmotn. % a najviac 20 hmotn. %.