SK278548B6 - Amides of alpha-aryl-aplpha-hydroxy-beta-imidazolinylpropionic acid, method of their producing, their use in medicaments and a pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Amides of alpha-aryl-aplpha-hydroxy-beta-imidazolinylpropionic acid, method of their producing, their use in medicaments and a pharmaceutical composition containing them Download PDF

Info

Publication number
SK278548B6
SK278548B6 SK3722-92A SK372292A SK278548B6 SK 278548 B6 SK278548 B6 SK 278548B6 SK 372292 A SK372292 A SK 372292A SK 278548 B6 SK278548 B6 SK 278548B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
amides
fluorine
Prior art date
Application number
SK3722-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK372292A3 (en
Inventor
Wilfried Draber
Hilmar Bischoff
Original Assignee
Wilfried Draber
Hilmar Bischoff
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wilfried Draber, Hilmar Bischoff filed Critical Wilfried Draber
Publication of SK278548B6 publication Critical patent/SK278548B6/sk
Publication of SK372292A3 publication Critical patent/SK372292A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Predmetom predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom n znamená čísla 0 alebo 1 až 5,
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a jednotlivo znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu, alebo spoločne znamenajú alkándiylovú (alkylénovú) skupinu,
R3 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu,
R4 znamená vodíkový atóm alebo vždy prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, aiylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý sú viazané, prípadne substituovaný, nasýtený alebo nenasýtený dusíkatý heterocyklus, ktorý prípadne obsahuje ďalšie heteroatómy, ako je napríklad kyslík alebo dusík a
X znamená atóm halogénu alebo prípadne halogénom substituovanú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu.
Alkylová skupina je vždy priama alebo rozvetvená, čo platí i v zlúčeninách s heteroatómami, ako napríklad v alkoxylovej skupine.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež fyziologicky prijateľné adukty zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami.
Výhodne sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom n znamená číslo 0, 1, 2 alebo 3,
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a jednotlivo znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo spoločne alkándiylovú skupinu so 4 až 6 uhlíkovými atómami,
R3 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú sku pinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, ktoré sú prípadne substituované fluórom, chlórom, brómom alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti alebo naftylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, pričom možné substituenty sú tu zvolené zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, bróm, kyanoskupinu, nitroskupinu a vždy prípadne chlórom a/alebo fluórom substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorom sú viazané, nasýtený alebo nenasýtený, päťčlenný až sedemčlenný dusíkatý· heterocyklus, prípadne raz až trikrát substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorý prípadne obsahuje ďalšie heteroatómy, ako je kyslík alebo dusík a
X znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alebo alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, vždy prípadne substituovanú fluórom a/alebo chlórom.
Obzvlášť sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom n znamená čísla 0, 1 alebo 2,
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a jednotlivo znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu alebo sek.-butylovú skupinu alebo spoločne znamenajú bután-1,4-diylovú skupinu (tetrametylén) alebo pentán-l,5-diylovú skupinu (pentametylén),
R3 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu alebo sek.-butylovú skupinu,
R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek.-butylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, sek.-pentylovú skupinu, terc.-pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cyklopentylmetylovú skupinu, cyklohexylmetylovú skupinu alebo vždy prípadne substituovanú fenylovú, benzylovú alebo fenyletylovú skupinu, pričom možné substituenty sú obzvlášť zvolené zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu a trifluórmetoxyskupinu, alebo
R3 a R4 tvoria spoločne s dusíkovým atómom, na ktorý’
III
L III sú viazané, vždy pripadne raz až trikrát metylovou a/alebo etylovou skupinou substituovanú pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu a X znamená atóm fluóru alebo chlóru, metylovú skupinu, etylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú aspoň jeden asymetrický substituovaný uhlíkový atóm (označené *) a môžu sa teda vyskytovať v rôznych stereoizomémych formách. Predložený vynález sa týka tak jednotlivých možných stereoizomérov, ako aj rôznych možných zmesí týchto stereoizomérov.
Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež adičné produkty z kyselín a takých zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých majú n, R1, R2, R3, R4 a X také významy, ktoré boli už menované v súvislosti s opisom zlúčenín podľa vynálezu.
Ku kyselinám, ktoré sa môžu adovať, patria výhodne halogénvodíkové kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, ďalej kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina maleinová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina oxazolová, kyselina salicylová, kyselina sorbová, kyselina mliečna, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová a kyselina p-toluénsulfónová.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechajú reagovať metylimidazolíny všeobecného vzorca (II)
(II), v ktorom majú R1 a R2 uvedený význam, s amidmi kyseliny fenylglyoxylovej všeobecného vzorca (III) o o /~\ II II v ktorom majú n, R3, R4 a X uvedený význam, prípadne za prítomnosti zrieďovacieho prostriedku a prípadne za prítomnosti bázického katalyzátora.
Keď sa použije pri vykonávaní spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu ako východisková látka napríklad 2-metyl-4-propyl-2-imidazolín a dimetylamid kyseliny fenylglyoxylovej, môže sa priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.
o o ,—-II II \ /-C—C—NCCH31z
Metylimidazolíny, používané ako východiskové látky pri spôsobe výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu, sú všeobecne definované uvedeným všeobecným vzorcom (II).
Vo všeobecnom vzorci (II) majú substituenty R1 a R2 výhodne, prípadne obzvlášť výhodne, také významy, ktoré boli už uvedené v súvislosti s opisom zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu ako výhodné, prípadne obzvlášť výhodné.
Východiskové látky všeobecného vzorca (II) sú známe a/alebo sa môžu pomocou známych spôsobov vyrobiť (pozri J. Am. Chem. Soc. 71 (1949), 2530 - 2531).
Amidy kyseliny fenylglyoxylovej, používané ako ďalšie východiskové látky pri spôsobe podľa predlože10 ného vynálezu, sú všeobecne definované všeobecným vzorcom (III).
Vo všeobecnom vzorci (III) má n a substituenty R3, R4 a X výhodne, prípadne obzvlášť výhodne, také významy, ktoré boli už uvedené v súvislosti s opisom zlúče15 nín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu ako výhodné, prípadne obzvlášť výhodné.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú známe a/alebo sa môžu vyrobiť pomocou známych metód (pozri DE-OS 2614240, EP-A 53408, J. Am. 20 Chem. Soc. 107 (1985), 3235 - 3245, Tetrahedron 33 (1977), 2437 - 2440, J. Org. Chem. 52 (1987), 4978 - 4984, príklady uskutočnenia).
Spôsob výroby nových zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sa výhodne vykonáva s 25 použitím zrieďovacích prostriedkov. Ako zrieďovacie prostriedky pritom prichádzajú do úvahy prakticky všetky inertné organické rozpúšťadlá. K týmto patria výhodne alifatické a aromatické, prípadne halogénované uhľovodíky, ako je napríklad pentán, hexán, heptán, cyklo30 hexán, petroléter, benzín, ligroín, benzén, toluén, xylén, metylénchlorid, etylénchlorid, chloroform, tetrachlórmetán, chlórbenzén a o-dichlórbenzén, étery, ako je napríklad dietyléter, metyl-tere.-butyléter, dipropyléter, dibutyléter, glykoldimetyléter, diglykoldimetyléter, tetra35 hydrofurán a dioxan, ketóny, ako je napríklad acetón, metyl-etylketón, metyl-izopropylketón a metyl-izobutylketón, estery, ako je napríklad metylester kyseliny octovej a etylester kyseliny octovej, nitrily, ako je napríklad acetonitril a propionitril, amidy, ako je napríklad dime40 tylformamid, dimetylacetamid a N-metyl-pyrolidón, ako i dimetylsulfoxid, tetrametylénsulfón a triamid kyseliny hexamety lfosforečnej.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa výhodne vykonáva s použitím bázického katalyzátora. Ako kata45 lyzátory prichádzajú predovšetkým do úvahy organické bázické dusíkaté zlúčeniny. Ako príklady je tu možné menovať: trimetylamín, trietylamín, diizopropylamín, diizobutylamín, dicyklohexylamín, etyldiizopropylamín, Ν,Ν-dimetyl-benzylamín, pyridín, 4-dimetylaminopy50 ridín, pyrolidín, piperidín a 4-metyl-piperidín.
Reakčné teploty sa môžu pri vykonávaní spôsobu podľa predloženého vynálezu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje pri teplote v rozmedzí 0 až 150 °C, výhodne v rozmedzí 10 až 100 °C.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku.
Na vykonávanie spôsobu podľa predloženého vynálezu sa potrebné východiskové zlúčeniny používajú vše60 obecne v približne ekvimolárnom množstve. Je ale tiež možné jeden z obidvoch vsadzovaných komponentov použiť vo väčšom prebytku. Reakcia sa všeobecne vykonáva vo vhodnom zrieďovacom prostriedku za prítomnosti bázického katalyzátora a reakčná zmes sa mie65 ša počas niekoľko hodín pri vždy potrebnej teplote. Spracovanie sa pri spôsobe podľa predloženého vynále3
III
U II
SK 278548 Β6 zu vykonáva bežnými metódami (pozri príklady uskutočnenia).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (1) vykazujú cenné farmakologické spektrum účinku.
Pri iba nepatrnom účinku na krvný obeh znižujú obsah 5 cukru v krvi a môžu sa teda použiť na ošetrenie diabetes.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu známymi spôsobmi previesť na bežné prípravky, ako sú napríklad tabletky, kapsuly, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, s použitím 10 inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Pritom má byť terapeuticky účinná zlúčenina prítomná vždy v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes, to znamená v množstve, ktoré stačí na dosiahnutie požadované- 15 ho účinku.
Aplikácia uvedených prípravkov sa vykonáva zvyčajnými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri orál- 20 nej aplikácii na dosiahnutie požadovaných účinkov účinné látky v množstve asi 0,01 až 200 mg/kg, výhodne 0,1 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti.
Napriek tomu môže byť potrebné od vyššie uvádzaných množstiev upustiť, a to v závislosti od telesnej 25 hmotnosti pokusného zvieraťa (pri testovaní na zvieracích modeloch), prípadne od typu aplikácie, ale tiež od druhu zvieraťa a od jeho individuálnej znášanlivosti medikamentu, prípadne od druhu a typu prípravku a od okamihu, prípadne intervalu, pri ktorom aplikácia prebie- 30 ha. Tak môže byť v jednotlivých prípadoch dostatočné, keď sa bude vychádzať z menších množstiev, ako sú uvedené minimálne dávky, zatiaľ čo v iných prípadoch sa budú musieť uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možné odporučiť túto 35 dávku rozdeliť na väčší počet jednotlivých dávok počas dňa. Pre aplikáciu v humánnej medicíne sa predpokladá rovnaký dávkovací priestor. Podobne tu platia tiež opísané zistenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady výroby
Príklad 1
OH 0
II
--C--MHCH<CH3>2
Cl
Roztok 11,2 g (0,10 mól) 2,4,4-trimetyl-2-imidazolínu v 60 ml zmesi dietyléteru a metylénchloridu (objemovo 5 : 1) sa pri teplote 20 °C pridá za miešania po kvapkách zmesi 22,55 g (0,10 mól) izopropylamidu kyseliny (4-chlór-fenyl)-glyoxylovej, 200 ml dietyléteru a 0,2 g piperidínu. Reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 2 hodín pod spätným chladičom a potom sa zahustí. Zvyšok sa získa v kryštalickej forme z metyl-terc-butyléteru a izoluje sa odsatím.
Uvedeným spôsobom sa získa 26,9 g (80 % teória) izopropylamidu kyseliny 2-(4-chlór-fenyl)-2-hydroxy-3-(4,4- dimetyl-2-imidazolinyl-propánovej s teplotou topenia 118 °C.
Analogicky ako je uvedené v príklade 1 a analogicky ako je uvedené vo všeobecnom predpise spôsobu výroby, je možné vyrobiť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), uvedené v nasledujúcej tabuľke I.
R2 H
Tabuľka 1 - Príklady zlúčenín všeob. vzorca (I)
?r.í. R* n3 n4 (puzíciä) X teplota top. C
2 a CHj CH(CH3)^ 14 CH(CH3I- 1 22
3 t CHj CK3 H CH<CH3>2 <4-)F 124
4 0 CH3 CH<CH332 ch3 10B
S 1 C2«5 C3HS chicii3>z <4->Cl 99
f. J ch3 chích3)z M CH(CH3>2 <4-)F 9$
? 1 ch3 chích3)2 H CH(CHj>2 (4-JC1 es
B 1 ch3 c2hs H CHtCH3l2 (4->C 1 1 14
9 t -<ch2>5- H CH(CH3)2 < 4 - )F 103
10 1 -<CH2>5 CH(CH3)2 1 <-)C1 100
1 1 J CHj CH<Cl<3>r H ľ (}-1C) I0S
12 > ľh3 CII3CH(CH3’? H (2 - 1C 1 1 15
i 3 CHj CH2CH<CII3 1 ; ť 4 - > F llt>
ä ctl3 ClIjCWCCHjlj CIHCH-J, ei
o CHj CH t cw-,»;. OMI Cll3> - 1 03
-‘CZ>5- >1 <4->F 139
17 3 CH, «2,4-ICI I1U
' -icna>5- C3-ÍCI 142
'* H H .3-.OCF, 12’
ZO • c2hs C2Hs ľ u I4-.CI >23
2l 2 CH3 CHtCHjlj II n 43-1C l.M-l OCF3 1 1 1
22 0 ch3 CH<CHj)2 '1 cich3í3 (di i
23 i C2«5 C2'H ľ (4-IF 115
i ch3 CH<CH3)2 II H (Z-IOCF. J 125
25 ch3 ch<ch3i? K n t n-ici >22
25 11 (2-IOCF;
.·β 2 c>l3 CH(CH3), n H t 3,4 - ) C 1 1 >29
1 cm3 ĽIHCtl.,), i 3- iocr ( J 10
30 • H CH, H H <« >F >43
31 2 U CHj n B 3.4-'C· >29
32 -<eH2>5- 11 I4.IC1 1»5
33 0 CH, 11 '“•□•z
35 0 •<CK2)S- H CII(CHj»2 1 <3
35 0 H CHj H CI41CH, >2 102
3? 1 H CH2CIIICK3>2 H H (4-1C1 J 30
3« 1 CH3 CH(CH3>2 H H (3-1F 1 23
3v 1 H CH3 II N !4->C> 1 36
40 c>l3 C1«(CH3>2 c>l3 CH(CH3>2 <□-IOCHj
30 > H CH3 H >23
’> » ch3 H H <3.4-101 129
32 • U II <4· )C1 196
33 0 CH, CHa H Cll( C1l3) 2 > 1 1
34 0 •<c;«2is- <1 H 139
35 o H cuťcuj>2 >43
3* 0 H CH3 H cu<c>i1 >2 102
3? 1 H CHjCÍKCH-jlj H H <-:ci 130
34 1 ch3 chích3>2 H H 13-IF 123
39 * H CH3 II ľ (4-JCi .36
40 1 11 ch3 H (4- iacF- , 108
<> • c>l3 ...
55 • -ICH2),- >| H (4·1C1 13»
40 * CH3 C2K5 H H <4 >F 103
51 0 C2H5 C2Hs H CHCCIIj »2 79
42 2 -rCH2>5 H H (2,4- 'Cl 116
43 » CH3 c2h5 H H (4-)C1 112
** 0 -<CK2)Sch3 ch3 H c<cb3i3 >03
45 • ch3 ch3 ...
47 1 ch3 Cť3 cch3)3 (4-ICI 125-126
.111
Východisková zlúčenina vzorca (III)
Príklad III-1 o
II —c—NHCH(CH3)z
Roztok 6,9 g (117 mmól) izopropylamínu v 50 ml metyl-terc. butyléteru sa pri teplote 20 °C za miešania pridá po kvapkách k zmesi 23,3 g (117 mmól) metylesteru kyseliny (4-chlór-fenyl)- glyoxylovej a 200 ml metyl-terc.-butyléteru. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote 20 °C, potom sa zahustí za vákua vodnej vývevy a nakoniec sa odparí za vákua olejovej vývevy.
Uvedeným spôsobom sa získa 21,3 g (81 %) izopropylamidu kyseliny (4-chlór-fenyl)-glyoxylovej s teplotou topenia 79 °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Účinok látok podľa predloženého vynálezu, znižujúci obsah glukózy v krvi, sa skúša na samčích krysách Wistar s hmotnosťou v rozmedzí 140 až 190 g. Krysy sa na tento účel 18 hodín pred aplikáciou substancie odvážia, rozdelia sa do skupín po 6 zvierat a spracovávajú sa na lačno. Skúšané substancie sa priamo pred aplikáciou suspendujú vo vodnej 0,75 % suspenzii tragantu v Ultra-Turraxe. Aplikácia suspenzie tragantu (kontrolné zvieratá), prípadne substancie suspendovanej v tragante, sa vykonáva pomocou pažerákovej sondy.
Odber krvi sa u každej krysy vykonáva 30, 60, 120 a 240 minút po aplikácii z retroorbitálnej venenplexus. Vždy 30 μΐ krvi sa odoberie pomocou automatického dilútora a zbaví sa bielkoviny pomocou 0,3 ml uranylacetátu (0,16 %). Po centrifugácii sa glukóza stanoví v tekutine glukózooxidázovou metódou s použitím 4-aminofenazónu ako farbiaceho činidla fotometrický na prístroji EPOS Analyzer 5060. Vyhodnotenie výsledkov sa vykonáva pomocou t-testu podľa Študenta po predchádzajúcej skúške na homogenitu nestálostí. Ako signifíkantná hranica sa volí p < 0,05.
Substancie, ktoré u krýs spôsobili k danému časovému okamihu signifikantnú redukciu koncentrácie glukózy v krvi o aspoň 10 %, v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktorá dostala iba suspenziu tragantu, sa považujú za účinné.
V nasledujúcej tabuľke A sú uvedené zistené zmeny koncentrácie glukózy v krvi v % kontroly.
Tabuľka A ----------------------------Zlúčenina Úbytok koncentrácie krvnej
z príkladu glukóz)’ v % kontroly (30 mg/kg p. o.)
1 38
10 17
3 39
20 26
22 26
23 24
24 13
25 19
33 23
34 17
35 28
36 18
45 21
51 21
52 22
65 27
67 42
68 43
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Amidy kyseliny a-aryl-a-hydroxy-B-imidazolinylpropiónovej všeobecného vzorca (I) n znamená číslo 0, 1, 2 alebo 3,
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a jednotlivo znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo spoločne alkándiylovú skupinu so 4 až 6 uhlíkovými atómami,
R3 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R4 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, ktoré sú prípadne substituované fluórom, chlórom, brómom alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti alebo naftylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, pričom možné substituenty sú tu zvolené zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, bróm, kyanoskupinu, nitroskupinu a vždy pripadne chlórom a/alebo fluórom substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami a alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, a
X znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu, alebo alkylovú alebo alkoxylovú skupinu vždy s 1 až 4 uhlíkovými atómami, vždy prípadne substituovanú fluórom a/alebo chlórom, pričom v prípade, že n > 1, môžu byť X rovnaké alebo rôzne a ich fyziologicky prijateľné adukty s kyselinami.
2. Amidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom n znamená čísla 0, 1 alebo 2,
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a jednotlivo znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu alebo sek.-butylovú skupinu alebo spoločne znamenajú bután-1,4-diylovú skupinu (tetrametylén) alebo pentán-l,5-diylovú skupinu (pentametylén),
R3 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropy5 lovu skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu alebo sek.-butylovú skupinu,
R4 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek.-butylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izopentylovú skupinu, sek.-pentylovú skupinu, terc.-pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, cyklopentylmetylovú skupinu, cyklohexylmetylovú skupinu alebo vždy pripadne substituovanú fenylovú, benzylovú alebo fenyletylovú skupinu, pričom možné substituenty sú obzvlášť zvolené zo skupiny zahŕňajúcej fluór, chlór, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu a trifluórmetoxyskupinu, alebo
X znamená atóm fluóru alebo chlóru, metylovú skupinu, etylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, difluórmetoxyskupinu alebo trifluórmetoxyskupinu, pričom v prípade, že n > 1, môžu byť X rovnaké alebo rôzne a ich fyziologicky prijateľné adukty s kyselinami.
3. Spôsob výroby amidov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechajú reagovať metylimidazolínv všeobecného vzorca (II), tri) v ktorom majú R1 a R2 uvedený význam, s amidmi kyseliny fenylglyoxy lovej všeobecného vzorca (III), 3 5 o o v ktorom majú n, R3, R4 a X uvedený význam, 40 prípadne za prítomnosti zried’ovacieho prostriedku a prípadne za prítomnosti bázického katalyzátora.
4. Farmaceutický prostriedok s antidiabetickým účinkom, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje jeden alebo niekoľko amidov vše- 45 obecného vzorca (I) podľa nárokov 1 a 2.
5. Amidy všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 a
2 na použitie na výrobu liečiv.
SK3722-92A 1992-01-23 1992-12-17 Alpha-aryl-alpha-hydroxy-beta-imidazolinylpropionic acid amides, process for producing thereof, their use in medicaments and a pharmaceutical composition containing same SK372292A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4201709A DE4201709A1 (de) 1992-01-23 1992-01-23 (alpha)-aryl-(alpha)-hydroxy-ss-imidazolinyl-propionsaeureamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK278548B6 true SK278548B6 (en) 1997-09-10
SK372292A3 SK372292A3 (en) 1997-09-10

Family

ID=6450062

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3722-92A SK372292A3 (en) 1992-01-23 1992-12-17 Alpha-aryl-alpha-hydroxy-beta-imidazolinylpropionic acid amides, process for producing thereof, their use in medicaments and a pharmaceutical composition containing same

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5334610A (sk)
EP (1) EP0552631B1 (sk)
JP (1) JPH05286942A (sk)
KR (1) KR930016401A (sk)
CN (1) CN1075714A (sk)
AT (1) ATE158576T1 (sk)
AU (1) AU650807B2 (sk)
CA (1) CA2087650A1 (sk)
CZ (1) CZ282024B6 (sk)
DE (2) DE4201709A1 (sk)
DK (1) DK0552631T3 (sk)
ES (1) ES2107562T3 (sk)
GR (1) GR3025179T3 (sk)
HU (1) HUT63394A (sk)
IL (1) IL104444A (sk)
MX (1) MX9300136A (sk)
MY (1) MY108826A (sk)
NZ (1) NZ245726A (sk)
PL (1) PL172005B1 (sk)
SK (1) SK372292A3 (sk)
TW (1) TW232011B (sk)
ZA (1) ZA93477B (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403818B1 (en) 2000-02-28 2002-06-11 Eisai Co., Ltd. Process for producing α-hydroxy-carbonyl compound
AU2003225077A1 (en) * 2002-04-18 2003-11-03 University Of Virginia Patent Foundation Novel sodium channel blockers
WO2004050039A2 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Spirocyclic ureas, compositions containing such compounds and methods of use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK229376A (da) * 1975-05-30 1976-12-01 Scherico Ltd 2-imidazoliner og deres anvendelse som hypoglykemisk middel
DE2614240C3 (de) * 1976-04-02 1980-03-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Acylcyaniden
JPS5936885B2 (ja) * 1976-06-24 1984-09-06 第一製薬株式会社 糖尿病治療剤
US4136188A (en) * 1976-06-25 1979-01-23 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Treatment of diabetes with 2-substituted-1,3-diazacyclic compounds
US4226876A (en) * 1976-12-20 1980-10-07 Burroughs Wellcome Co. Arthropodicidal imidazoline derivatives
DK344489D0 (da) * 1989-07-12 1989-07-12 Novo Nordisk As Substituerede 2-imidazoliner og fremstilling og anvendelse deraf

Also Published As

Publication number Publication date
DE4201709A1 (de) 1993-07-29
GR3025179T3 (en) 1998-02-27
AU3188893A (en) 1993-07-29
KR930016401A (ko) 1993-08-26
ZA93477B (en) 1993-08-23
CN1075714A (zh) 1993-09-01
ES2107562T3 (es) 1997-12-01
DK0552631T3 (da) 1998-05-11
EP0552631A1 (de) 1993-07-28
AU650807B2 (en) 1994-06-30
CA2087650A1 (en) 1993-07-24
MY108826A (en) 1996-11-30
JPH05286942A (ja) 1993-11-02
EP0552631B1 (de) 1997-09-24
IL104444A (en) 1997-06-10
DE59307401D1 (de) 1997-10-30
CZ372292A3 (en) 1993-12-15
NZ245726A (en) 1996-01-26
SK372292A3 (en) 1997-09-10
HUT63394A (en) 1993-08-30
MX9300136A (es) 1993-07-01
US5334610A (en) 1994-08-02
TW232011B (sk) 1994-10-11
ATE158576T1 (de) 1997-10-15
CZ282024B6 (cs) 1997-04-16
IL104444A0 (en) 1993-05-13
PL297491A1 (en) 1993-08-09
HU9300181D0 (en) 1993-04-28
PL172005B1 (pl) 1997-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Petersen et al. Synthesis and hypotensive activity of N-alkyl-N''-cyano-N'-pyridylguanidines
KR100371297B1 (ko) 치환된티아졸리딘디온유도체
KR880000204B1 (ko) 설포닐 우레아 유도체
US5512677A (en) 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo 1,2-c!quinazoline derivatives, the preparation and use thereof
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
US4171365A (en) Antiviral aryloxyalkylpyrazoles
KR100198183B1 (ko) 퀴논기를 함유하는 티아졸리딘 화합물, 이의 제조방법 및 치료용도
US4234725A (en) 4-[6-(2-Chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-diethyl-1-[4-(4-morpholinyl)-1-oxobutyl]-1H-pyrazole
US4824833A (en) Benzoxazine derivatives
US5340814A (en) 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-C] quinazoline derivatives, the preparation and use thereof
US5594028A (en) Anti-tumor method and compounds
SK278548B6 (en) Amides of alpha-aryl-aplpha-hydroxy-beta-imidazolinylpropionic acid, method of their producing, their use in medicaments and a pharmaceutical composition containing them
KR940007314B1 (ko) 신규 이미다졸 유도체
EP0533933A1 (en) Bisheterocyclic compound
SU1097195A3 (ru) Способ получени производных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридина
US4666932A (en) Formamidine derivatives and pharmaceutical use
US4489011A (en) Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium camsylate salts
US4349557A (en) Thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4001222A (en) 3-(Aminoacyl)-1-{[5-(substituted phenyl)furfurylidene]amino}hydantoins and process for their preparation thereof
US4200760A (en) Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives
US4451475A (en) Cyclic sulphenamide compounds, their production and their medicinal use
US4788335A (en) Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts
US4622322A (en) Aroyl substituted dihydro-1,4-thiazines
EP0078545B1 (en) imidazolecarboxylic acid derivatives
US4857663A (en) Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts