SK2442001A3

SK2442001A3 - Alkynyl-substituted quinolin-2-ones, pharmaceutical compositions, their use in the treatment and method for producing thereof

Info

Publication number: SK2442001A3
Application number: SK244-2001A
Authority: SK
Inventors: Greca Susan Deborah La; Joseph Peter Lyssikatos
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-08-27
Filing date: 1999-08-06
Publication date: 2002-10-08
Also published as: CN1314904A; EP1107963A1; PL346426A1; BG105365A; JP3495706B2; CA2341690A1; EP1107963B1; CA2578326A1; ID27562A; PE20000986A1; US6579887B2; BR9913138A; DE69930518T2; CA2341690C; CZ2001660A3; HUP0103228A3; GEP20033001B; AP2001002079A0; IS5818A; US6294552B1

Description

Vynález sa týka radu alkynylsubstituovaných chinolin-2-onov, ktoré sú užitočné pri liečení hyperproliferačných chorôb, ako rakoviny, u cicavcov. Vynález sa tiež týka použitia týchto zlúčenín pri liečení hyperproliferačných chorôb a infekcií u cicavcov, predovšetkým ludí, a zodpovedajúcich farmaceutických kompozícií. Ďalej sa vynález týka spôsobu výroby hore uvedených zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Onkogény často kódujú proteínové zložky transdukčných dráh signálu, ktoré vedú k stimulácii bunkového rastu a mitogenéze. Expresia onkogénu v bunkových kultúrach vedie k transformácii buniek charakterizovanej schopnosťou buniek rásť v mäkkom agare a nárastom buniek vo forme hustých ložísk postrádajúcich kontaktnú inhibíciu, ktorú vykazujú netransformované bunky. Mutácia a/alebo nadexpresia niektorých onkogénov je často spojená s ludskou rakovinou.

Aby prekurzor onkoproteínu Ras dosiahol transformačný potenciál, musí prejsť farnezyláciou cysteínového zvyšku na karboxyterminálnom tetrapeptide. Inhibítory enzýmu, ktorý túto modifikáciu katalyzuje, farnezyl protein transferázy, teda boli navrhnuté ako činidlá proti nádorom, pri ktorých sa na transformácii podiela Ras. Zmutované, onkôgénne formy Ras sa často vyskytujú pri rade ludských rakovín, najvýraznejšie pri viac ako 50% karcinómov hrubého čreva a podžalúdkovej žlazy (Kohl et al., Science zv. 260, 1834 až 1837, 1993). Zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú aktivitu inhibítorov enzýmu farnezyl proteín transferázy, a sú teda považované za užitočné ako protirakovinové a protinádorové činidlá. Zlúčeniny podlá vynálezu ďalej môžu byť účinné proti všetkým nádorom, ktoré proliferujú pôsobením farnezyl proteín transferázy.

WO 97/16443 a WO 97/21701 sa týkajú derivátov 2-chinolónu inhibujúcich farnezyl transferázu.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú alkynylsubstituované chinox lin-2-ony všeobecného vzorca 1

kde prerušovaná čara vyjadruje, že väzba medzi C-3 a C-4 chinolin-2-onového kruhu je jednoduchá alebo dvojná;

r¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu -(CR¹³R¹⁴)qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)qC(0)0R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)q0R¹², -(CR¹³R¹⁴)qSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)t(cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka), -(CR³’³R¹⁴ )^.(aryl s 6 až 10 atómami uhlíka) alebo -(CR¹³R¹⁴)t(stvor- až desaťčlenný heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo 0 až 5 a q predstavuje celé číslo 1 až 5, pričom cykloalkylové, arylové a heterocyklická skupiny v R¹ sú pripadne anelované k arylskupine s 6 až 10 atómami uhlíka, nasýtenej cyklickej skupine s 5 až 8 atómami uhlíka alebo stvor- až desaťčlennej heterocyklickej skupine; a hore uvedené skupiny v R¹ okrem vodíka, ale vrátane všetkých hore uvedených prípadných anelovaných kruhov, sú prípadne substituované 1 až 4 skupinami R⁶ ;

R² predstavuje halogén, kyanoskupinu, skupinu

-C(O)OR¹⁵ alebo skupinu zvolenú zo substituentov uvedených v definícii R¹²;

R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, merkaptoskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -nr¹³so2r¹⁵, -so2nr¹²r¹³, -nr¹³c(o)r¹², -c(o)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j predstavuje celé číslo 0 až 2, -(CR¹³R¹⁴)^.(aryl s 6 až 10 atómami uhlíka), -(CR¹³R¹⁴)^(štvor- až desaťčlenný heterocyklus) , -(CR¹³R¹⁴ )^.( cykloa lky 1 s 3 až 10 atómami uhlíka) a -(CR¹³R¹⁴)_tC=CR¹⁶, pričom v skupinách R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ t predstavuje celé číslo 0 až 5; cykloalkylové, arylové a heterocyklické zvyšky hore uvedených skupín sú prípadne anelované k arylskupine s 6 až 10 atómami uhlíka, nasýtenej cyklickej skupine s 5 až 8 atómami uhlíka alebo stvor- až desaťčlennej heterocyklickej skupine; a alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvole- nými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, kyano- skupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -nr¹³so2r¹⁵, -so2nr¹²r¹³, -C(O)R¹², -C(0)0R¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -nr¹³c(o)r¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, skupiny -(CR¹³R¹⁴)_t(aryl s 6 až 10 atómami uhlíka) a -(CR¹³R¹⁴)^(stvor- až desaťčlenný heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo 0 až 5;

x

R⁸ predstavuje vodík, skupinu -OR¹², -NR¹²R¹³,

-NR¹²C(O)R¹³, kyanoskupinu, -C(O)OR¹³, -SR¹², -(CR¹³R¹⁴)_t(stvor- až desaťčlenný heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo 0 až 5, alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom heterocyklické a alkylové zvyšky sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi R⁶;

R⁹ predstavuje skupinu -(CR¹³R¹⁴)_t(imidazolyl), kde t predstavuje celé číslo 0 až 5 a imidazolylová časť je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituentmi R⁶;

R¹⁰ a R¹¹ je každý nezávisle zvolený zo substituentov uvedených v definícii R⁶;

R¹² je vždy nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, skupiny -(CR¹³R¹⁴ )^. (cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka), ~(CR¹³R¹⁴)_t(aryl s 6 až 10 atómami uhlíka) a -(CR¹³R¹⁴)/stvor- až desaťčlenný heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo 0 až 5; pričom cyklo1 2 alkylové, arylové a heterocyklické skupiny v R sú prípadne anelované k arylskupine s 6 až 10 atómami uhlíka, nasýtenej cyklickej skupine s 5 až 8 atómami uhlíka alebo štvor- až desaťčlennej heterocyklickej skupine; a hore uvedené substituenty R·¹·², s výnimkou vodíka, sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(0)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹³ a R¹⁴ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom keď R¹³ a R¹⁴sú v zoskupení -(CR¹³R¹⁴)g alebo -(CR¹³R¹⁴)_t a q a t je väčší ako 1, je každý z R¹³ a R¹⁴ definovaný pri každom svojom výskyte nezávisle;

R¹⁵ je zvolený zo substituentov uvedených v definícii

R¹² s tou výnimkou, že R¹⁵ nepredstavuje vodík;

R·*·® je zvolený zo súboru skladajúceho sa zo substituentov uvedených v definícii R¹² a -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹;

R^·⁷, R^⁸ a R³·⁹ sú nezávisle zvolené zo substituentov uvedených v definícii R¹² s tou výnimkou, že R¹⁷, Ί ο Ί Q

R a R nepredstavujú atómy vodíka; a pričom aspoň jeden z R³, R⁴ a R⁵ predstavuje skupinu -(CR^³R¹⁴)^C=CR¹⁶, kde t predstavuje celé číslo 0 až 5, a R¹³, R¹⁴ a R¹⁶ majú hore uvedený význam;

a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a solváty.

Prednosť majú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde R¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cyklopropylmetylskupmu; R predstavuje vodík; R predstavuje skupinu -C=CR¹⁶; a R⁸ predstavuje skupinu -NR¹²R¹³, -OR¹² alebo heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z triazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyla piperidylskupiny, pričom táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná skupinou R⁶. Väčšiu prednosť majú zlúčeniny, kde R⁹ predstavuje imidazolylskupinu prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; R⁸predstavuje hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo triazolylskupinu; a R⁴, R⁵, R¹⁰ a R¹¹ predstavuje každý nezávisle vodík alebo halogén.

Inými prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde R¹ predstavuje skupinu -(CR¹³R¹⁴ )^.(cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka), kde t predstavuje celé číslo 0 až 3; R² predstavuje vodík; R³ predstavuje skupinu -CsCR¹⁶ a R⁸ predstavuje skupinu -NR¹²R¹³, -OR¹² alebo heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z triazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl a piperidylskupiny, pričom táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná skupinou R⁶. Väčšia prednosť sa venuje zlúčeninám, kde R⁹ predstavuje imidazolylskupinu prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; R⁸ predstavuje hy4. 5 droxyskupinu, aminoskupinu alebo triazolylskupmu; R, R, R¹⁰ a R¹¹ predstavuje každý nezávisle vodík alebo halogén; a R¹ predstavuje cyklopropylmetylskupinu.

Inými prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde R³ predstavuje etynylskupinu a zostávajúce substituenty majú hore uvedený význam.

Ako konkrétne prednostné zlúčeniny je možné uviesť

6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(3-etynylfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-on (enantiomér A);

6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(3-etynylfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-on (enantiomér B);

6-[amino-(4-chlórfenyl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metylJ -4-(3-etynylfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-on (enantiomér A);

6-[amino-(4-chlórfenyl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(3-etynylfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-on (enantiomér B);

6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(3-etynyl~4-fluórfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-on;

a farmaceutický vhodné soli, proliečivá a solváty hore uvedených zlúčenín, ako tiež ich stereoizoméry.

Predmetom vynálezu sú tiež medziprodukty všeobecného vzorca 28

(28) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R¹⁰ a R¹¹ majú hore uvedený význam.

Predmetom vynálezu sú dalej nasledujúce konkrétne medziprodukty, ktoré je možné používať pri výrobe zlúčenín podlá vynálezu:

6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-l-metyl-4-(3-trimetylsilanyletynylfenyl)-lH-chinolin-2-on;

6-[(4-chlórfenyl)-hydroxy-(2-merkapto-3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-l-metyl-4-(3-trimetylsilanyletynylfenyl)-1H-chinolin-2-on;

6-(4-chlórbenzoyl)-l-metyl-4-(3-trimetylsilanyletynylx fenyl)-lH-chinolin-2-on;

6-(4-chlórbenzoyl)-l-metyl-4-[3-(4-trityloxybut-l-ynyl)fenyl]-lH-chinolin-2-on; a

6-(4-chlórbenzoyl)-l-cyklopropylmetyl-4-(3-trimetylsilanyletynylfenyl )-lH-chinolin-2-on.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 1, kde R³ predstavuje etynylskupinu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 29

kde R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ majú hore uvedený význam; nechá reagovať s tetrabutylamóniumfluoridom.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca 1, definovaná hore, alebo jej farmaceutický vhodná sol, proliečivo alebo solvát v množstve, ktoré je účinné pri inhibícii farnezyl proteín transferázy. V jednom rozpracovaní tohto spôsobu je abnormálnym bunkovým rastom rakovina. Ako neobmedzujúce príklady rakoviny je možné uviest rakovinu plúc, rakovinu kostí, rakovinu podžalúdkovej žlazy, rakovinu kože, rakovinu hlavy alebo krku, kožný alebo vnútroočný melanóm, rakovinu maternice, rakovinu vaječníkov, rakovinu konečníka, rakovinu análnej oblasti, rakovinu žalúdku, rakovinu hrubého čreva, rakovinu prsníka, karcinóm vajíčkovodov, karcinóm endometria, karcinóm čapíka, karcinóm vagíny, karcinóm vulvy, Hodgkinovu chorobu, rakovinu pažeráka, rakovinu tenkého čreva, rakovinu endokrinného systému, rakovinu štítnej žlazy, rakovinu prištítnej žlazy, rakovinu nadobličiek, sarkom mäkkých tkanív, rakovinu močovej trubice, rakovinu penisu, rakovinu prostaty, chronickú alebo akútnu leukémiu, lymfocytové lymfómy, rakovinu mechúru, rakovinu obličiek alebo močovodu, karcinóm obličkových buniek, karcinóm obličkovej panvičky, neoplazmy centrálneho nervového systému (CNS), primárny lymfóm CNS, miechové tumory, glióm mozgového kmeňa, adenóm hypofýzy a kombinácie jedného alebo viacerých druhov uvedených rakovín. Podlá inej realizácie tohto spôsobu je abnormálnym bunkovým rastom benígna proliferačná choroba, ktorej neobmedzujúcim príkladom je psoriáza, benígna hypertrofia prostaty alebo restenóza.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva zlúčenina všeobecného vzorca 1, definovaná hore, alebo jej farmaceutický vhodná sol alebo proliečivo alebo solvát, v množstve, ktoré je účinné pri liečení abnormálneho bunkového rastu.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo solvátu v kombinácii s protinádorovým činidlom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z inhibítorov mitózy, alkylačných činidiel, antimetabolitov, interkalačných antibiotík, inhibítorov rastových faktorov, inhibítorov bunkového cyklu, enzýmov, inhibítorov topoizomeráz, modifikátorov biologickej odpovedi, antihormónov a antiandrogénov.

X

Predmetem vynálezu je tiež spôsob liečenia infekcií u cicavcov, vrátane človeka, na ktorých sa podieľa farnezyl proteín transferáza, ako sú infekcie hepatickým delta vírusom alebo malária, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčenín všeobecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo solvátu.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 1, definovanú hore, alebo jej farmaceutický vhodnú soľ, proliečivo alebo solvát v množstve, ktoré je účinné pri inhibícii farnezyl proteín transferázy. Podľa jedného rozpracovania tohto spôsobu je abnormálnym bunkovým rastom rakovina. Ako neobmedzujúce príklady rakoviny je možné uviesť. rakovinu pľúc, rakovinu kostí, rakovinu podžalúdkovej žľazy, rakovinu kože, rakovinu hlavy alebo krku, kožný alebo vnútroočný melanóm, rakovinu maternice, rakovinu vaječníkov, rakovinu konečníka, rakovinu análnej oblasti, rakovinu žalúdku, rakovinu hrubého čreva, rakovinu prsníka, karcinóm vajíčkovodov, karcinóm endometria, kar činom čapíka, kareinom vagíny, karcinóm vulvy, Hodgkinovu chorobu, rakovinu pažeráka, rakovinu tenkého čreva, rakovinu endokrinného systému, rakovinu štítnej žlazy, rakovinu prištítnej žlazy, rakovinu nadobličiek, sarkom mäkkých tkanív, rakovinu močovej trubice, rakovinu penisu, rakovinu prostaty, chronickú alebo akútnu leukémiu, lymfocytové lymfómy, rakovinu mechúru, rakovinu obličiek alebo močovodu, karcinóm obličkových buniek, karcinóm obličkovej panvičky, neoplazmy centrálneho nervového systému (CNS), primárny lymfóm CNS, miechové tumory, glióm mozgového kmeňa, adenóm hypofýzy a kombinácie jedného alebo viacerých druhov uvedených rakovín. Podlá iného rozpracovania tohto spôsobu je abnormálnym bunkovým rastom benígna proliferačná choroba, ktorej neobmedzujúcim príkladom je psoriáza, benígna hypertrofia prostaty alebo restenóza.

Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečenie abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 1, definovanú hore, alebo jej farmaceutický vhodnú sol alebo proliečivo alebo solvát, v množstve, ktoré je účinné pri liečení abnormálneho bunkového rastu, a farmaceutický vhodný nosič.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, vrátane človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo solvátu v kombinácii s farmaceutický vhodným nosičom a protinádorovým činidlom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z inhibítorov mitózy, alkylačných činidiel, antimetabolitov, interkalačných antibiotík, inhibítorov rastových faktorov, inhibítorov bunkového cyklu, enzýmov, inhibítorov topoizomeráz, modifikátorov biologickej odpovedi, antihormónov a antiandrogénov.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie infekcií u cicavcov, vrátane človeka, na ktorých sa podieľa farnezyl proteín transferáza, ako je malária alebo infekcia hepatickým delta vírusom, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčenín všeobecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo solvátu, a farmaceutický vhodný nosič.

Pod pojmom abnormálny bunkový rast sa v tomto texte rozumie, pokial to nie je uvedené inak bunkový rast, ktorý je nezávislý od normálnych regulačných mechanizmov (napríklad kontaktnej inhibicie). Ako príklady abnormálneho bunkového rastu je možné uviesť abnormálny rast: (1) nádorových buniek (nádorov) exprimujúcich aktivovaný onkogén Ras; (2) nádorových buniek, v ktorých je proteín Ras aktivovaný ako výsledok onkogénnej mutácie v inom géne; (3) benígnych a malígnych buniek iných proliferačných chorôb, pri ktorých dochádza k aberantnej aktivácii Ras; a (4) všetky nádory, ktoré proliferujú účinkom farnezyl proteín transferázy.

Pod pojmom liečení sa rozumie reverzovanie, aleviácia, zastavenie progresie alebo prevencia choroby alebo stavu, ku ktorému sa tento pojem vzťahuje, alebo jedného alebo viacerých zo symptómov, ktoré takú chorobu alebo stav sprevádzajú.

Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm alebo jód, prednostne fluór, chlór a bróm.

Pod pojmom alkyl sa rozumie nasýtený jednoväzný uhľovodíkový zvyšok s reťazcom priamym alebo rozvetveným.

Pod pojmom cykloalkyl sa rozumie cyklický alkylový zvyšok, kde alkyl má hore uvedený význam.

Pod pojmom alkenyl sa rozumie alkylový zvyšok, ktorý však obsahuje aspoň jednu dvojnú väzbu uhlík-uhlík, pričom alkyl má hore uvedený význam.

Pod pojmom alkynyl sa rozumie alkylový zvyšok, ktorý však obsahuje aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík, pričom alkyl má hore uvedený význam.

Pod pojmom alkoxy sa rozumie skupina vzorca O-alkyl, kde alkyl má hore uvedený význam.

Pod pojmom aryl sa rozumie organický zvyšok odvodený od aromatického uhlovodíka odstránením jedného atómu vodíka, ako je fenyl alebo naftyl.

Pod pojmom štvor- až desaťčlenný heterocyklus sa rozumie aromatická alebo nearomatická heterocyklická skupina obsahujúca jeden alebo viac heteroatómov, zvyčajne 1 až 4 heteroatómy, zvolené z kyslíka, síry a dusíka, obsahujúca štyri až desať atómov v kruhovom systéme. Do rozsahu nearomatických heterocyklických skupín spadajú aj skupiny obsahujúce iba štyri atómy v kruhovom systéme, ale aromatické heterocyklické skupiny musia v kruhovom systéme obsahovať aspoň 5 atómov. Do rozsahu heterocyklických skupín spadajú tiež benzoanelované kruhové systémy a kruhové systémy substituované jednou alebo viacerými oxoskupinami. Ako príklad štvorčlennej heterocyklickéj skupiny je možné uviesť azetidinylskupinu (odvodenú od azetidínu). Ako príklad päťčlennej heterocyklickej skupiny je možné uviesť tiazolylskupinu a ako príklad desaťčlennej heterocyklickéj skupiny je možné uviesť chinolylskupinu. Ako príklady nearomatických heterocyklických skupín je možné uviesť pyrolidinyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydrotienyl-, tetrahydropyranyl-, tetrahydrotiopyranyl-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, tioxanyl-, piperazinyl-, azetidinyl-, oxetanyl-, tietanyl-, homopiperidyl-, oxepanyl-, tiepanyl-, oxazepinyl-, diazepinyl-, tiazepinyl-, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl-, 2-pyrolinyl-, 3-pyrolinyl-, indolinyl-, 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, dioxanyl-, 1,3-dioxolanyl-, pyrazolinyl-, ditianyl-, ditiolanyl-, dihydropyranyl-, dihydrotienyl-, dihydrofuryl-, pyrazolidinyl-, imidazolinyl-, imidazoli- dinyl-, 3-azabicyklo[3,l,0]hexanyl-, 3-azabicyklo[4,l,0]- heptanyl-, 3H-indolyla chinolizinylskupinu. Ako príklady aromatických heterocyklických skupín je možné uviest pyridyl-, imidazolyl-, pyx rimidinyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, pyrazinyl-, tetrazolyl-, furyl-, tienyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, izotiazolyl-, pyrolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, benzofuryl-, cinolinyl-, indazolyl-, indolizinyl-, ftalazinyl-, pyridazinyl-, triazinyl-, izoindolyl-, pteridinyl-, purinyl-, oxadiazolyl-, tiadiazolyl-, furazanyl-, benzofurazanyl-, benzotiofenyl-, benzotiazolyl-, benzoxazolyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, naftyridinyl- a furopyridylskupinu. Tieto skupiny, odvodené zo zlúčenín hore uvedeným spôsobom, môžu byt, v prípade, že je to možné, C-viazané alebo N-viazané. Napríklad skupinou odvodenou od pyrolu môže byt pyrol-l-ylskupina (N-viazaná) alebo pyrol-3-ylskupina (C-viazaná).

Ked R¹³ a R¹⁴ sú v zoskupeniu -(CR¹³R¹⁴)_ alebo -(CR¹³R¹⁴)t a q a t je väčšie ako 1, je každý z R^³ a R¹⁴definovaný pri každom svojom výskyte nezávisle. To znamená, že napríklad ked q alebo t predstavuje 2, do definičného rozsahu spadajú tiež alkylénové zvyšky typu -CH2-CH(CH₃ )a iné asymetricky rozvetvené skupiny.

Pokial to nie je uvedené inak, pod pojmom farmaceutický vhodné soli sa v tomto texte rozumejú soli, ktoré tvoria kyslé alebo bázické skupiny prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca 1. Ako príklady farmaceutický vhodných solí je možné uviesť sodné, vápenaté alebo draselné soli skupín karboxylovej kyseliny a hydrochloridovej soli aminoskupin. Inými farmaceutický vhodnými sólami, ktoré tvoria aminoskupiny, sú hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, acetáty, sukcináty, citráty, tartráty, laktáty, mandeláty, metánsulfonáty a p-toluénsulfonáty. Príprava takých solí je opísaná áalej.

Do rozsahu vynálezu tiež spadajú zlúčeniny značené izotopmi, ktoré sú identické so zlúčeninami všeobecného vzorca 1 až na to, že v nich je jeden atóm alebo viac atómov nahradených atómom s atómovou hmotnosťou alebo hmotnostným číslom odlišným od atómovej hmotnosti alebo hmotnostného čísla s akým sa zvyčajne nachádzajú v prírode. Ako príklady izotopov, ktoré je možné začleniť do zlúčenín podlá tohto vynálezu je možné uviesť izotopy vodíka, uhlíka, dusíka, kyslíka, fosforu, fluóru a chlóru, ako je H, H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷0, ³¹P, ³²p, ³⁵S, ¹⁸F a ³⁶C1. Zlúčeniny podlá vynálezu, ich proliečivá a farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín alebo proliečiv, ktoré obsahujú hore uvedené izotopy a/alebo iné izotopy iných atómov rovnako spadajú do tohto vynálezu. Určité izotopovo značené zlúčeniny podlá vynálezu, napríklad zlúčeniny značené rádioaktívnymi izotopmi, ako ³H alebo ¹⁴C, sú užitočné pri skúškach distribúcie liečiva alebo substrátu v tkanivách. Osobitná prednosť sa venuje trítiovaným izotopom tzn. ³H, a ¹⁴C izotopom, pretože ich je možné lahko pripravovať a detekovať. Nahradením ťažšími izotopmi, ako deutériom, tzn. ²H, je možné dosiahnuť určité terapeutické výhody vyplývajúce z vyššej metabolickej stability, napríklad predĺženie polčasu in vivo alebo zníženie potrebných dávok, čo má sa za určitých okolností prednosť. Izotopovo značené zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá tohto vynálezu a ich proliečivá je možné zvyčajne pripravovať realizáciou spôsobov znázornených v schémach a/alebo opísaných v príkladoch uskutočnenia alebo preparatívnych postupoch, pri ktorých sa reakčné činidlo neznačené izotopom nahradí lahko dostupným činidlom značeným izotopom.

Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca 1 a spôsoby liečenia bakteriálnych infekcií, pri ktorých sa tieto proliečivá používajú. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, ktoré obsahujú volnú aminoskupinu, amidoskupinu, hydroxyskupinu alebo karboxyskupinu, je možné premeniť na proliečivá. Ako proliečivá je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorých k volnej aminoskupine, hydroxyskupine alebo karboxyskupine je kovalentne prostredníctvom amidovej alebo esterovej väzby pripojený zvyšok aminokyseliny alebo polypeptidový reťazec dvoch alebo viacerých (napríklad dvoch, troch alebo štyroch) aminokyselinových zvyškov. Aminokyselinové zvyšky zahŕňajú napríklad 20 v prírode sa vyskytujúcich aminokyselín, ktoré sa štandardne označujú trojpísmenovým kódom a ďalej tiež môžu zahŕňať 4-hydroxyprolín, hydroxylyzín, demozín, izodemozín, 3-metylhistidín, norvalín, beta-alanín, gama-aminomaslovú kyselinu, citrulín, homocysteín, homoserín, ornitín a metionín sulfón.

Do rozsahu vynálezu spadajú ešte ďalšie typy proliečiv. Napríklad volné karboxyskupiny je možné derivatizovať na amidy alebo alkylestery. Amidové a esterové zvyšky môžu napríklad obsahovať éterové alebo amínové funkčné skupiny alebo funkčné skupiny karboxylových kyselín, ale nie len ich. Volné hydroxyskupiny je možné derivatizovať pri použití takých skupín, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú hemisukcináty, fosfátové estery, dimetylaminoacetáty a fosforyloxymetyloxykarbonyly - pozri D. Fleisher, R.

Bong, B. H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Do rozsahu vynálezu tiež spadajú karbamátové proliečivá utvorené na hydroxy a aminoskupinách, ako sú karbonátové proliečivá a sulfátoesterové proliečivá vytvorené na hydroxyskupinách. Do rozsahu proliečiv spadajú tiež typy získané derivatizcáiou hydroxyskupín na (acyloxy)metyletery a (acyloxy)etylétery, v ktorých acylovou skupinou môže byť alkylesterová skupina, ktoré sú prípadne substituované skupinami, ako sú éterové, amínové a karboxylové funkčné skupiny, alebo v ktorých acylovou skupinou môže byť ester aminokyseliny opísaný hore. Proliečivá tohto typu sú opísané v publikácii R. P. Robinson et al., J. Medicinal Chemistry (1996), 39, 10.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca 1 môžu obsahovať centrá asymetrie, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych formách. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca 1 a ich zmesi. Čo sa týka zlúčenín všeobecného vzorca 1, predmetom vynálezu je tiež použitie racemátu, jednej alebo viacerých enantiomérnych foriem alebo jednej alebo viacerých diastereomérnych foriem a ich zmesí. Potenciálnym centrom chirality je predovšetkým uhlík, ku ktorému sú viazané zvyšky R⁸ a R⁹; do rozsahu vynálezu spadajú všetky stereoizoméry na báze tohto centra chirality. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 sa tiež môžu vyskytovať vo forme tautomérov. Predmetom vynálezu je použitie všetkých takých tautomérov a ich zmesí. Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca 1 tiež môžu obsahovať oxímové zvyšky, ako je to napríklad v prípade, že R³, R⁴, R⁵, R⁶ alebo R⁷ predstavuje skupinu -CH=NOR¹², ktoré sú v E alebo Z konfigurácii. Do rozsahu vynálezu spadajú racemické zmesi zlúčenín všeobecného vzorca 1, ktoré také oxímové zvyšky obsahujú, ako tiež konkrétne E alebo Z izoméry takých zlúčenín.

Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 je možné pripravovať: nasledujúcimi spôsobmi.

Pri postupe podlá nasledujúcej schéma 1 je zlúčeniny všeobecného vzorca 1 možné pripravovať hydrolýzou intermediárneho éteru všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pri použití známych spôsobov, napríklad tak, že sa medziprodukt všeobecného vzorca 2 mieša vo vodnom roztoku kyseliny. Vhodnou kyselinou je napríklad kyselina chlorovodíková. Výsledný chinolinón všeobecného vzorca 1, kde R¹ predstavuje vodík, je možné premeniť na chinolinón, kde R¹ má hore uvedený význam s výnimkou vodíka, N-alkylačnými postupmi známymi odborníkom v tomto odbore.

Schéma 1

Pri postupe podlá nasledujúcej schémy 2 je zlúčeniny všeobecného vzorca l(b), čo sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde R⁸ predstavuje hydroxyskupinu, možné pripravovať tak, že sa intermediárny ketón všeobecného vzorca 3 nechá reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca H-R⁹, kde R⁹ má hore uvedený význam, pričom volný atóm dusíka imidazolylového zvyšku v R⁹ je možné chrániť prípadnou chrániacou skupinou, ako sulfonylskupinou (napríklad dimetylaminosulfonylskupinou), ktorú je možné odstrániť po adičnej reakcii. Taká reakcia vyžaduje prítomnosť vhodnej silnej bázy, ako sek-butyllítia, vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, a prítomnosť vhodného silánového derivátu, ako chlórterc-butyldimetylsilánu. Silylskupinu je možné odstrániť pôsobením zdroja fluoridu, ako tetrabutylamóniumfluoridu. Tiež je možné použiť iné postupy pri použití chrániacich skupín podobných silánovým derivátom.

Schéma 2

Pri postupe podlá nasledujúcej schémy 3 je zlúčeniny všeobecného vzorca l(b-l), čo sú zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde prerušovaná čara predstavuje väzbu a R¹ predstavuje vodík, možné pripravovať reakciou medziproduktov všeobecného vzorca 21 s medziproduktmi všeobecného vzorca H-R⁹, kde R⁹ má hore uvedený význam. Vo výslednom medziprodukte všeobecného vzorca 22 sa otvorí izoxazolový zvyšok tak, že sa tento medziprodukt mieša s kyselinou, ako chloridom titanitým, v prítomnosti vody. Vzniknutý medziprodukt všeobecného vzorca 23 sa nechá reagovať s vhodným činidlom, ako zlúčeninou všeobecného vzorca R²CH2COC1 alebo R²CH2COOC₂H5, kde R má hore uvedený význam, čím sa získa buď priamo zlúčenina všeobecného vzorca l(b-l) alebo medziprodukt, ktorý je na zlúčeninu všeobecného vzorca l(b-l) možné premeniť reakcioiu s bázou, ako terc-butoxidom draselným.

Schéma 3

(b-1)

Medziprodukty všeobecného vzorca 21 je možné pripravovať: reakciou medziproduktu všeobecného vzorca 16, uvedeného v schéme 9, za kyslých podmienok.

Pri postupe podľa nasledujúcej schémy 4 je zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde R⁸ predstavuje skupinu vzorca -NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ majú hore uvedený význam (tieto zlúčeniny sú cíalej označované ako zlúčeniny všeobecného vzorca l(g)), možné pripravovať reakciou medziproduktu všeobecného vzorca 13, kde W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako halogén, s činidlom všeobecného vzorca 14. Túto reakciu je možné vykonávať tak, že sa reakčné činidlá miešajú vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne.

Schéma 4

Zlúčeniny všeobecného vzorca l(g) alebo iné zlúčený všeobecného vzorca 1, kde prerušovaná čara predstavuje väzbu, je možné meniť na zlúčeniny, kde prerušovaná čara nepredstavuje väzbu, pri použití známych hydrogenačných postupov. Zlúčeniny, kde prerušovaná čara nepredstavuje väzbu, je na zlúčeniny, kde prerušovaná čara predstavuje väzbu, pri použití známych oxidačných postupov.

Pri postupe podlá nasledujúcej schémy 5 je zlúčeniny všeobecného vzorca 1, kde R⁸ predstavuje hydroxyskupinu (tieto zlúčeniny zodpovedajú všeobecnému vzorcu l(b)), je možné meniť na zlúčeniny všeobecného vzorca l(c), kde R¹²má hore uvedený význam, avšak nepredstavuje vodík, pri použití známych spôsobov, ako sú O-alkylačné alebo O-acylačné reakcie. Ako príklad takých spôsobov je možné uviesť reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca l(b) s alkylačným činidlom, ako činidlom všeobecného vzorca R¹²-W, kde R¹² má hore uvedený význam, za vhodných podmienok, ako v dipolárnom aprotickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide, v prítomnosti bázy, ako hydridu sodného. W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako halogén alebo sulfonylskupinu.

Pri alternatívnom postupe je zlúčeniny všeobecného x

vzorca l(c) možné pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) s činidlom všeobecného vzorca R¹²-OH, kde R¹² má hore uvedený význam, v kyslom médie.

Zlúčeniny všeobecného vzorca l(b) je tiež možné meniť na zlúčeniny všeobecného vzorca l(g), kde R¹² predstavuje vodík a R¹³ je nahradený alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca l(b) v kyslom médie, ako kyseline sírovej, so zlúčeninou alkyl-CN s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti pri reakcii Ritterovho typu. Zlúčeniny všeobecného vzorca l(b) je tiež možné meniť na zlúčeniny všeobecného vzorca l(b), kde R¹² a R¹³ predstavujú atómy vodíka, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca l(b) s octanom amónnym a následnou reakciou s vodným amoniakom.

Pri postupe podlá nasledujúcej schémy 6 je zlúčeniny všeobecného vzorca l(b), uvedeného hore, možné tiež menit na zlúčeniny všeobecného vzorca l(d), kde R predstavuje vodík, tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca l(b) podrobí vhodným redukčným podmienkam, ako je miešanie v trifluóroctovej kyseline v prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako tetrahydroboritanu sodného, alebo alternatívne tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca l(b) mieša v kyseline octovej v prítomnosti formamidu. Zlúčeniny všeobecného vzorca l(d), kde R⁸ predstavuje vodík, je ďalej možné meniť na zlúčeniny všeobecného vzorca l(e), kde R¹² predstavuje alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca l(d) nechá reagovať s činidlom všeobecného vzorca 5, kde W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako diglyme, v prítomnosti bázy, ako terc-butoxidu draselného.

Schéma 6

Pri postupe podlá nasledujúcej schémy 7 je zlúčeniny všeobecného vzorca 1 možné pripravovať tak, že sa nitrón všeobecného vzorca 6 nechá reagovať s anhydridom karboxylovej kyseliny, ako acetanhydridom, čím sa získa zodpovedajúci ester v 2-polohe chinolínového zvyšku. Tento ester chinolínu je možné hydrolyzovať in situ pri použití bázy, ako uhličitanu draselného, na zodpovedajúci chinolinón.

Schéma 7

Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca 1 možné pripravovať tak, že sa nitrón všeobecného vzorca 6 nechá reagovať s elektrofilným činidlom obsahujúcim sulfonylový zvyšok, ako p-toluénsulfonylchloridom, v prítomnosti bázy, ako vodného uhličitanu draselného. Pri reakcii spočiatku vzniká 2-hydroxychinolínový derivát, ktorý sa následne tautomerizuje na požadovaný derivát chinolinónu. Rýchlosť reakcie je možné zvýšiť použitím podmienok katalyzovaného fázového prenosu, ktoré sú odborníkovi v tomto odbore známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 je tiež možné pripravovať intramolekulárnym fotochemickým prešmykom v zlúčenine všeobecného vzorca 6, uvedeného hore. Tento prešmyk je možné vykonávať tak, že sa reagensy rozpustia v rozpúšťadle inertnom voči reakcii a vzniknutý roztok sa ožiari pri vlnovej dĺžke 366 nm. Vo výhodnom uskutočnení sa používajú odplynené roztoky a reakcia sa uskutočňuje v inertnej atmosfére, ako atmosfére argónu alebo dusíka neobsahujúcej kyslík. Tým sa minimalizujú nežiadúce vedíajšie reakcie alebo zlepší výťažok.

Substituenty v zlúčeninách všeobecného vzorca 1 je možné meniť na iné substituenty spadajúce do rozsahu všeobecného vzorca 1 pri použití známych reakcií alebo transformáciou funkčných skupín. Rad takých transformácií už bol opísaný hore. Ďalej je možné uviesť napríklad hydrolýzu esterov karboxylových kyselín na zodpovedajúce karboxylové kyseliny alebo alkoholy; hydrolýzu amidov na zodpovedajúce karboxylové kyseliny alebo amíny; hydrolýzu nitrilov na zodpovedajúce amidy; vytesnenie aminoskupín na imidazolových alebo fenylových zvyškoch vodíkom, ktoré sa uskutočňuje pri použití známych diazotačných reakcií a následným vytesnením diazoskupiny vodíkom; premenu alkoholov na estery a étery; premenu primárnych amínov na sekundárne alebo terciárne amíny; a hydrogenáciu dvojných väzieb na zodpovedajúce väzby jednoduché.

Pri postupe podlá nasledujúcej schémy 8 je medziprodukt všeobecného vzorca 3, uvedeného hore, možné pripraviť reakciou chinolinónového derivátu všeobecného vzorca 8 s medziproduktom všeobecného vzorca 9 alebo jeho funkčným derivátom za vhodných podmienok, ako v prítomnosti silnej kyseliny (napríklad kyseliny polyfosforečnej) vo vhodnom rozpúšťadle. Medziprodukt všeobecného vzorca 8 je možné získať cyklizáciou medziproduktu všeobecného vzorca 7, ktorú je možné dosiahnuť tak, že sa táto zlúčenina mieša v prítomnosti silnej kyseliny, ako kyseliny polyfosforečnej. Po takej cyklizačnej reakcii prípadne môže nasledovať stupeň oxidácie, ktorý je možné vykonávať tak, že sa medziprodukt vzniknutý cyklizáciou mieša vo vhodnom rozpúšťadle, ako halogenovanom aromatickom rozpúšťadle (napríklad brómbenzéne), v prítomnosti oxidačného činidla, ako brómu alebo jódu. V tejto fáze je zvyšok vo význame R¹ možné zmeniť na zvyšok s iným významom pri použití známych transformácií funkčných skupín.

Schéma 8

Pri postupe podlá nasledujúcej schémy 9 je medzix.

produkt všeobecného vzorca 3(a-l), čo je medziprodukt všeobecného vzorca 3, kde prerušovaná čara predstavuje väzbu a R¹ a R² predstavujú vodíky, možné pripraviť z medziproduktu všeobecného vzorca 17, ako východiskovej látky. Medziprodukt všeobecného vzorca 17 sa zvyčajne pripravuje zavedením ochrany zodpovedajúceho ketónu. Medziprodukt všeobecného vzorca 17 sa mieša s medziproduktom všeobecného vzorca 18 v prítomnosti bázy, ako hydroxidu sodného, vo vhodnom rozpúšťadle, ako alkohole (napríklad metanole). Vo vzniknutom medziprodukte všeobecného vzorca 16 sa potom hydrolyzuje ketal a otvorí sa kruh izoxazolového zvyšku tak, že sa medziprodukt všeobecného vzorca 16 mieša s kyselinou, ako chloridom titanitým, v prítomnosti vody. Potom je možné použiť acetanhydrid, čím sa získa medziprodukt všeobecného vzorca 15, v ktorom sa uzatvorí kruh v prítomnosti bázy, ako terc-butoxidu draselného.

Medziprodukty všeobecného vzorca 3(a-l) je možné meniť na medziprodukty všeobecného vzorca 3(a), čo sú medziprodukty všeobecného vzorca 3, kde prerušovaná čara predstavuje väzbu, R² predstavuje vodík a R¹ má význam odlišný od vodíka definovaný hore, pri použití známych N-alkylačných postupov.

Schéma 9

V nasledujúcej schéme 10 je znázornený alternatívny spôsob výroby medziproduktov všeobecného vzorca 3(a-l), kde R¹ predstavuje vodík. Pri tomto postupe je východiskový medziprodukt všeobecného vzorca 16 možné meniť na medziprodukt všeobecného vzorca 19 pri použití podmienok katalytickej hydrogenácie, ako je použitie plynného vodíka a paládia na uhlíku v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako tetra28 hydrofuránu. Medziprodukt všeobecného vzorca 19 je možné premeniť na medziprodukt všeobecného vzorca 20 tak, že sa medziprodukt všeobecného vzorca 19 podrobí acetylačnej reakcii, ako je reakcia s anhydridom karboxylovej kyseliny (napríklad acetanhydridom) v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako toluénu, a následnej reakcii s bázou, ako terc-butoxidom draselným, v rozpúšťadle inertnom voči reakcii, ako 1,2-dimetoxyetánu. Medziprodukt všeobecného vzorca 3(a-l) je možné získať tak, že sa medziprodukt všeobecného vzorca 20 podrobí kyslým podmienkam.

Pri postupe podlá nasledujúcej schémy 11 je medziprodukt všeobecného vzorca 2, uvedeného hore, možné pripraviť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca 10, kde W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako halogén, s intermediárnym ketónom všeobecného vzorca 11. Táto reakcia sa vykonáva tak, že sa medziprodukt všeobecného vzorca 10 premení na organokovovú zlúčeninu tak, že sa mieša so silnou bázou, ako butyllítiom, a následne sa pridá intermediárny ketón všeobecného vzorca 11. Hoci sa pri tejto

Q reakcii získa najskôr hydroxyderivát (R predstavuje hydroxyskupinu), je tento hydroxyderivát možné meniť na iné medziprodukty, kde R⁸ má iný význam, pri použití známych transformácií funkčných skupín.

Schéma 11

Pri postupe podlá nasledujúcej schémy 12 je intermediárny nitrón všeobecného vzorca 6 možné pripraviť N-oxidáciou chinolínového derivátu všeobecného vzorca 12 pri použití vhodného oxidačného činidla, ako m-chlórperoxobenzoovej kyseliny alebo peroxidu vodíka, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne.

Schéma 12

Túto N-oxidáciu je tiež možné vykonávať na prekurzore chinolínu všeobecného vzorca 12.

Medziprodukt všeobecného vzorca 12 môže byť in vivo metabolizovaný na zlúčeninu všeobecného vzorca 1 cez medziprodukt všeobecného vzorca 6. Medziprodukty všeobecného vzorca 12 a 6 teda môžu pôsobiť ako proliečivá zlúčenín všeobecného vzorca 1. Také proliečivá spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Pri postupe podlá nasledujúcej schémy 13 je do zlúčenín všeobecného vzorca 24, kde Y predstavuje bróm, jód alebo trifluórmetánsulfonyloxyskupinu, možné zavádzať skupiny R³, R⁴ alebo R⁵ (v schéme je ilustrované zavedenie R³) všeobecného vzorca -C^CR¹®, predovšetkým terminálneho alkýnu, ako (trimetylsilyl)acetylénu, za katalýzy paládiom (pri použití činidla na báze paládia, ako chloridu bis(trifenylfosfín^paladnatého) v prítomnosti med’nej soli, ako jodidu mečťného, v amínovom rozpúšťadle, ako dietylamíne, pri teplote od 0 do 100°C, čím sa získa zlúčenina všeobecO ného vzorca 28, kde R^J predstavuje alkynylskupinu, ako je definované hore. Z dôvodu zvýšenia solubilizácie reaktantov je možné pridávať korozpúšťadlá, ako N,N-dimetylformamid. Ďalšie spôsoby zavádzania alkynylskupín sú uvedené v US patente č. 5 747 498.

Schéma 13

Podlá nasledujúcej schémy 14 je zlúčeninu všeobecného vzorca 26 možné pripraviť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 25 nechá reagovať s medziproduktom všeίο obecného vzorca 27, kde R ^Δ predstavuje vodík alebo fenyl skupinu. Táto reakcia vyžaduje prítomnosť vhodnej bázy, ako terc-butyllítia (keď R¹² predstavuje vodík) alebo lítium-2,2,6,6-tetrametylpiperidínu (keď R¹² predstavuje fenylskupinu) , vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne. Skupinu všeobecného vzorca -SR^J-'^:‘ je zo zlúčeniny všeobecného vzorca 26 možné odstrániť redukciou pri použití Raney-niklu alebo oxidáciou kyselinou dusičnou alebo vodným peroxidom vodíka v kyseline octovej.

Schéma 14

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 a niektoré medziprodukty opísané hore môžu v svojej štruktúre obsahovať stereogenické centrá. Také stereogenické centrá môžu byť v R alebo S konfigurácii. Oxímové zvyšky, ako v prípade, že R³, R⁴, R⁵, R⁶ alebo R⁷ predstavuje skupinu -CH=NOR¹²môžu mať E alebo Z konfiguráciu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 pripravené podlá hore opísaných spôsobov sú zvyčajne racemické zmesi enantiomérov, ktoré je od seba možné oddelovať pri použití známych postupov optického štiepenia. Racemické zlúčeniny všeobecného vzorca 1 je možné premeniť na zodpovedajúce diastereomérne solné formy reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou. Tieto diastereomérne solné formy sa potom oddelia, napríklad selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou a enan tioméry sa z nich uvolňujú pôsobením alkálií. Ako alternatívny spôsob oddelenia enantiomérnych foriem zlúčenín všeobecného vzorca 1 je možné uviesť kvapalinovú chromatografiu pri použití chirálnej stacionárnej fázy. Tieto čisté stereočhemicky izomérne formy je možné tiež získať zo zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomérnych foriem východiskových látok. Príslušné reakcie potom prebiehajú stereošpecificky. Pokial je potrebné získať špecifický stereoizomér, bude sa prednostne syntetizovať pri použití stereošpecifických spôsobov výroby. Pri týchto spôsoboch sa s výhodou používajú enantiomérne čisté východiskové látky.

x

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, ktoré majú bázickú povahu, sú schopné tvoriť rad rôznych solí s najrôznejšími anorganickými a organickými kyselinami. Hoci tieto soli musia byť na podávanie živočíchom farmaceutický vhodné, často je v praxi žiadúce izolovať zlúčeninu všeobecného vzorca 1 z reakčnej zmesi najskôr vo forme farmaceutický nevhodnej soli, potom túto nevhodnú sol premeniť na volnú bázu spracovaním alkalickým činidlom a nakoniec premeniť vzniknutú volnú bázu na farmaceutický vhodnú adičnú sol s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podlá vynálezu s kyselinami sa lahko vyrábajú tak, že sa na východiskovú zlúčeninu v podobe bázy pôsobí v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom prostredí alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol. Požadovanú pevnú sol je potom možné získať po opatrnom odparení rozpúšťadla. Požadovanú adičnú sol s kyselinou je rovnako možné vyzrážať z roztoku volnej bázy v organickom rozpúšťadle tak, že sa k tomuto roztoku pridá vhodná minerálna alebo organické kyselina. Soli zlúčenín všeobecného vzorca I 1 katióny je možné pripravovať podobným postupom, pričom sa však použije reakcia karboxylovej skupiny s vhodným reakčným činidlom obsahujúcim vhodný katión, ako katión odvodený od sodíka, draslíka, vápnika, horčíka, amóniový katión, katión odvodený od Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamínu, N-metylglukamínu (meglumínu), etanolamínu, trometamínu alebo dietanolamínu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, ich farmaceutický vhodné soli a solváty (tieto zlúčeniny sú dalej súhrnne označované ako terapeuticky užitočné zlúčeniny) je možné podávať perorálnou, transdermálnou (napríklad pri použití transdermálnych náplastí), parenterálnou alebo topickou cestou. Perorálne podávanie má prednosť. Zvyčajne sa tieto zlúčeniny najvhodnejšie podávajú v dávkach v rozmedzí od asi 1,0 mg do asi 500 mg za deň, prednostne od asi 1 do asi 100 mg za deň, vo forme jedinej alebo niekoľkých čiastkových dávok. Terapeuticky užitočné zlúčeniny sa budú bežne podávať v denných dávkach v rozmedzí od asi 0,01 do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti, vo forme jedinej alebo niekoľkých čiastkových dávok, hoci sa samozrejme budú vyskytovať odchýlky od týchto dávok v závislosti od hmotnosti a stavu liečeného subjektu a konkrétne zvolenej cesty podávania. V niektorých prípadoch môže byť výhodnejšia nižšia úroveň dávkovania, ako je hore uvedená spodná hranica, zatiaľ čo v iných prípadoch môže byť vhodnejšie použiť aj dávky presahujúce hore uvedenú hornú hranicu, bez toho, aby to vyvolalo dajaké škodlivé vedľajšie účinky, za predpokladu, že také vyššie dávky sa najskôr rozdelia do niekoľkých menších čiastkových dávok, ktorých podanie sa rozloží v počas dňa.

Terapeuticky užitočné zlúčeniny sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami niektorou z hore uvedených ciest, pričom sa môže podávať jedna alebo viac dávok. Nové terapeuticky užitočné zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať vo forme najrôznejších dávkovacích foriem, v ktorých môžu byť zmiešané s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi a spracované do podoby tabliet, toboliek, pastiliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, salves, čapíkov, želé, gélov, pást, lotiónov, mastí, elixírov, sirupov apod. Také nosiče zahŕňajú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá apod. Farmaceutické kompozície na perorálne podávanie môžu okrem toho prídavné obsahovať sladidlá a/alebo aromatizačné prísady.

Na perorálne podávanie sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín, spolu s rôznymi rozvoíňovačmi, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a určité komplexné silikáty, s granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Na tabletovacie účely môžu byť prídavné prítomné lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť tiež prítomné ako náplne v želatínových tobolkách. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne tiež laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sa hodia na perorálne podávanie, sa môže účinná prísada miešať s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami alebo farbivami a - pokiaí je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.

Na parenterálne podávanie sa môžu použiť roztoky terapeuticky užitočných zlúčenín buď v sezamovom alebo arašidovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byť, pokial je to nutné, účelne tlmené a kvapalné riedidlo by malo byť najskôr izotonizované. Také vodné roztoky sa hodia na intravenózne injekčné podávanie. Olejové roztoky sa hodia na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých ta kých roztokov za sterilných podmienok sa lahko vykonáva štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore.

Terapeuticky užitočné zlúčeniny je tiež možné podávať topicky, a to sa môže prednostne vykonávať pri použití krémov, želé, gélov, pást, mastí apod., v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.

Terapeuticky užitočné zlúčeniny je možné podávať tiež iným cicavcom ako človeku. V tomto prípade bude dávkovanie závisieť od druhu cicavca a choroby alebo stavu, ktoré majú byť liečené. Živočíchom je účinné zlúčeniny možné podávať vo forme toboliek, bolov, tabliet alebo kvapalných drenčov a ďalej tiež injekčné alebo vo forme implantátov. Také prostriedky sa pripravujú obvyklým postupom v súlade so štandardnou veterinárnou praxou. Alternatívne je zlúčeniny možné podávať spolu s krmivom. Na tento účel je možné pripraviť koncentrovanú krmivovú prísadu alebo premix, ktoré sa miešajú s normálnym krmivom pre zvieratá.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 vykazujú aktivitu inhibítorov Ras farnezylácie, a sú teda užitočné pri liečení rakoviny a inhibícii abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, vrátane človeka. Aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca 1, ako inhibítorov Ras farnezylácie, je možné stanoviť ako ich schopnosť inhibovať Ras farnezyl transferázu in vitro vzhladom na kontrolu. Tento postup je opísaný ďalej.

Na screening zlúčenín pri skúške v 96jamkovom formáte sa použije surový prípravok ludskej farnezyl transferázy (FTázy) obsahujúci cytosolickú frakciu homogenizovaného tkaniva mozgu. Cytosolická frakcia sa pripraví tak, že sa asi 40 g čerstvého tkaniva homogenizuje v 100 ml tlmivého roztoku obsahujúceho sacharózu, chlorid horečnatý a EDTA (pri použití homogenizátoru Dounce, 10 až 15 nárazov), homogenáty sa centrifugujú 10 minút pri 1000 g a 4G, supernatant sa opäť centrifuguje 15 minút pri 17 000 g a 4G. Výsledný supernatant sa zhromaždi a zriedi tak, aby obsahoval konečnú koncentráciu 50mM Tris (pH 7,5), 5mN DTT, 0,2M chlorid draselný, 20mM chlorid zinočnatý, lmM PMSF a opäť centrifuguje 90 minút pri 178 000 g a 4G. Supernatant označený ako surová FTáza sa skúša na koncentráciu proteínu a pripravia sa alikvotné vzorky, ktoré sa skladujú pri -70°C.

Inhibícia ľudskej FTázy in vitro sa mieri pri použití modifikovaného postupu, ktorý firma Amersham LifeScience opisuje na použitie svojho kitu Farnesyl transferase (3H) Scintillation Proximity Assay (SPA) kit (TRKQ 7010). Aktivita enzýmu FTázy sa stanoví v objeme 100 ml obsahujúcom 50mM N-(2-hydroxyetyl)piperazín-N-(2-etánsulfónovú kyselinu) (HEPES), pH 7,5, 30mM chlorid horečnatý, 20μΜ chlorid draselný, 5mM hydrogénfosforečnan sodný, 5mM ditiotreitol (DTT), 0,01% Triton X-100, 5% dimetylsulfoxid (DMSO), 20 mg surovej FTázy, 0,12mM [3H]-farnezylpyrofosfát ([3HJ-FPP; 36 000 rozpadov/min, Amersham LifeScience) a 0,2mM biotinylovaný Ras peptid KTKCVIS (Br-KTKCVIS), ktorý je N-terminálne biotinylovaný na alfa-aminoskupine a bol syntetizovaný a prečistený pomocou HPLC vo firme. Reakcia sa zaháji prídavkom enzýmu a po 45minútovej inkubácii pri 37“C ukončí prídavkom EDTA (ktorá je dodávaná ako STOP činidlo v kite TRKQ 7010). Prenylovaný a neprenylovaný Bt-KTKCVIS sa zachytí prídavkom 10 ml SPA periel potiahnutých steptavidínom (TRKQ 7010) na jamku. Reakčná zmes sa inkubuje 30 minút pri teplote miestnosti. Množstvo rádioaktivity naviazanej na SPA perly sa stanoví pri použití počítača MicroBeta 1450. Za týchto podmienok je aktivita enzýmu v lineárnom vzťahu vzhľadom na koncentrácie akceptora prenylovej skupiny, Bt-KTKCVIS a surovej FTázy, ale v satú37 račnom vzhladom na donor prenylu, FPP. Reakčný čas pri skúške je tiež v lineárnom rozmedzí.

Skúšané zlúčeniny sa rutinne rozpustia v 100% dimetylsulfoxidu (DMSO). Inhibicia aktivity farnezyl transferázy sa stanoví tak, že sa vyráta percento začleneného trítiovaného farnezylu v prítomnosti skúšanej zlúčeniny proti začleneniu v kontrolných jamkách (v neprítomnosti inhibítoru). Hodnoty IC₅₀, tzn. koncentrácia potrebná na dosiahnutie poloviny maximálnej farnezylácie Bt-KTKCVIS, sa stanovia zo závislosti odpovedi od dávky.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

6-[(4-ChlórfenylJhydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-l-metyl-4-(3-trimetylsilanyletynyl)-lH-chinolin-2-on

IA. 5-[2-(4-Chlórfenyl)-[1,3]dioxolan-2-yl]-3-(3-jódfenyl)benzo[c]izoxazol

2-(4-Chlórfenyl)-2-(4-nitrofenyl)-1,3-dioxolán (38,7 g, 127 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka suspenduje v 190 ml metanolu. K vzniknutému roztoku sa pridá (3-jódfenyl)acetonitril (46,3 g, 190 mmol) a 25,4 g (625 mmol) hydroxidu sodného. Výsledný roztok sa zahreje k spätnému toku a pri tejto teplote nechá reagovať počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni metanol. Červený olejo vitý zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (DCM) a O,1M vodný hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva sa postupne premyje O,1M vodným hydroxidom sodným a potom vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Tmavočervený olejovitý zvyšok sa mieša s metanolom a zlúčenina uvedená v nadpise sa vyzráža ako žltá pevná látka. Táto pevná látka sa premyje metanolom a vysuší za vákua. Získa sa 52,4 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.

IB. [6-Amino-3-(4-chlórbenzoyl)cyklohexa-2,4-dienyl)-(3x

-jódfenyl)metanón

5-[2-(4-Chlórfenyl-[1,3]dioxolan-2-yl]-3-(3-jódfenyl)benzo[c]izoxazol (65,4 g, 130 mmol) sa rozpustí v roztoku tetrahydrofuránu (500 ml) a DCM (100 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá 500 ml chloridu titanitého (10% (hmotn.) roztok v 20 až 30% (hmotn.) kyseline chlorovodíkovej). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa k nej pridá ďalších 100 ml chloridu titanitého (10% (hmotn.) roztok v 20 až 30% (hmotn.) kyseline chlorovodíkovej). Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša a potom naleje do ladovej vody. Vzniknutý heterogénny roztok sa extrahuje DCM. DCM vrstva sa postupne premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oranžového oleja (60 g). Tento olej sa použije bez ďalšieho prečistenia.

IC. 6-(4-Chlórbenzoyl)-4-(3-jódfenyl)-lH-chinolin-2-on [6-Amino-3-(4-chlórbenzoyl)cyklohexa-2,4-dienyl]-(3-jódfenyl)metanón (60 g, 130 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v bezvodom toluéne (450 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá 180 ml trietylamínu, 50 ml acetanhydridu a 1,60 g (13,0 mmol) 4-dimetylaminopyridinu (DMAP). Reakčná zmes sa zahreje k spätnému toku, pri tejto teplote mieša počas 20 hodín a potom ochladí na teplotu okolia. Zrazenina sa zhromaždí odsatím, premyje dietyléterom a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (63 g), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.

ID. 6-(4-Chlórbenzoyl)-4-(3-jódfenyl)-1-metyl-lH-chinolin-2-on

6-(4-Chlórbenzoyl)-4-(3-jódfenyl)-lH-chinolin-2-on (63 g, 130 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (500 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá 10M vodný hydroxid sodný (550 ml), benzyltrietylamóniumchlorid (13,8 g, 60,5 mmol) a metyljodid (13,5 ml, 212,0 mmol). Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri teplote okolia a potom rozdelí medzi DCM a vodu. DCM vrstva sa postupne premyje vodou (4x) a potom vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 51,2 g žltej pevnej látky, zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.

IE. 6-(4-Chlórbenzoyl)-l-metyl-4-(3-trimetylsilanyletynylfenyl)-lH-chinolin-2-on

6-(4-Chlórbenzoyl)-4-(3-jódfenyl)-1-metyl-lH-chinolin-2-on (9,98 g, 20,0 mmol) sa suspenduje v dietylamíne (300 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá 50 ml bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF), (trimetylsilyl)acetylén (8,5 ml) a chlorid bis(trifenylfosfín)paladnatý (1,40 g, 2,00 mmol). Reakčná nádoba sa zakryje hliníkovou fóliou. Prídavok jodidu meďného (780 mg, 4,09 mmol) k reakčnej zmesi vyvolá exotermiu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pod atmosférou suchého dusíka pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografií na silika géli pri použití elučného gradientu DCM až metanol : DCM 2 : 98. Získa sa 8,55 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme pevnej látky.

IF. 6- [ (4-ChlórfenylJhydroxy-(2-merkapto-3-metyl-3H-imidazol-4-ylJmetyl]-l-metyl-4-(3-trimetylsilanyletynylfenyl)-lH-chinolin-2-on

2-Merkapto-l-metylimidazol (2,08 g, 18,2 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v bezvodom tetrahydrofuráne (200 ml). Výsledný roztok sa ochladí na -78°C a pridá sa k nemu roztok terc-butyllítia (1,7M v pentáne, 22 ml, 37 mmol). Vzniknutý roztok sa zahreje na O'C a po vzniku žltej zrazeniny sa ochladí na -78°C a pridá sa k nemu roztok 6-(4-chlórbenzoyl)-l-metyl-4-(3-trimetylsilanyletynylfenyl)-1H-chinolin-2-onu (8,55 g, 18,2 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (25 ml). Po 30 minútach sa roztok zahreje na 0°C a pri tejto teplote mieša počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu okolia, cez noc mieša, rozloží 20 ml nasýteného vodného chloridu amónneho a rozdelí medzi DCM a vodu. DCM vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí rýchlej chromatografii na silikagéli pri použití elučného gradientu DCM až metanol : DCM 3 : 97. Získa sa 5,0 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme pevnej látky.

IG. 6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-l-metyl-4-(3-trimetylsilanyletynylfenyl)-1H-chinolin-2-on

6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(2-merkapto-3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl-l-metyl-4-(3-trimetylsilanyletynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (5,0 g, 8,6 mmol) sa rozpustí v etanole (40 ml), ku ktorému sa pridá Raney-nikel (asi 10 g). Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku a každých 20 minút sa k nej pridáva Raney-nikel, kým hmotnostná spektrálna analýza neukáže, že východisková látka bola spotrebovaná. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolia a prefiltruje cez celit (infuzóriovú hlinku). Celit sa premyje veíkým množstvom etanolu. Filtráty sa spoja a skoncentrujú pri zníženom tlaku. Získa sa 3,88 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.

CI m/z 552 [M+l]; ^XH NMR (CD-jOD): δ 7,64 - 7,75 (m, 3H) , 7,17 - 7,48 (m, 9H), 6,59 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 0,23 (s, 9H)

Príklad 2

6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(3-etynylfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-on

6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-l-metyl-4-(3-trimetylsilynaletynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (3,88 g, 7,03 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v tetrahydrofuráne (10 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá l,0M tetrabutylamóniumfluorid v tetrahydrofuráne (20 ml, 20 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi 4-(dikyanometylén)-2-metyl-6-(4-dimetylaminostyryl)-4H-pyrán (DCM) a vodu. DCM vrstva sa uschová a premyje ešte trikrát vodou a potom vodným roztokom chloridu sodného. DCM vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na rýchlom silikagéli pri použití elučného gradientu DCM až metanol : DCM 4 : 96. Získa sa 3,01 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.

CI m/z 480 [M+l]; ^XH NMR (CD-jOD): δ 7,75 (dd, J = 2,1, 8,9 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 HZ, 1H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ,

6,59 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,42 (s, 3H) .

Separácia enantiomérov 6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(3-etynylfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-onu.

6-[(4-Chlórf eny1)hydroxy-(3-mety1-3H-imida zo 1-4-yl)metyl]-4-(3-etynylfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-on (4,96 g) sa rozdelí na enantioméry a prečistí vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou na Chiralpak^^R^ AD (výrobca Daicel Chemical Industries, LTD, Ósaka, Japonsko) (20 μιη; elučné činidlo: zmes hexánu, izopropylalkoholu a dietylamínu v pomere 85 : 15 : 0,1; 30’C). Za týchto podmienok sa získa 1,73 g rýchlejšie sa eluujúceho enantioméru A ([a]g²⁰ = -25,1 (c = 50,0 mg/5 ml)) a 2,07 g pomalejšie sa eluujúceho enantioméru B ([a]_D ²⁰ = +24,2 (c = 27,7 mg/ 5 ml)). Obidva enantioméry vykazujú viac ako 97% optickú čistotu.

Príklad 3

6-[Amino-(4-chlórfenyl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(3-etynylfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-on

6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(3-etynylfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-on (1,75 mg, 3,65 mmol) sa rozpustí v 5,0 ml tionylchloridu a vzniknutý roztok sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou suchého dusíka. Reakčná zmes sa potom skoncentruje pri zníženom tlaku a pevný zvyšok sa vyberie do toluénu. Toluénový roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku a pevný zvyšok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (15 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá koncentrovaný hydroxid amónny (20 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote okolia a potom rozdelí medzi DCM a l,0M vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva sa opäť extrahuje DCM. Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Hnedý pevný zvyšok sa chromatografuje na rýchlom silikagéli pri použití elučného gradientu metanol : etylacetát hydroxid amónny 5 : 95 : 0,1 až metanol : etylacetát : hydroxid amónny 10 : 90 : 0,1. Získa sa 643 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.

Cl m/z 479 [M+l]; ¹H NMR (CD₃OD): 5 7,84 (dd, J = 2,3, 9,1 Hz, 1H), 7,70 (d, 8,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 1,0, 7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2HJ, 6,96 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (S, 1H), 3,41 (s, 3H)

Separácia enantiomérov 6-[amino-(4-chlórfenyl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-ylJmetyl]-4-(3-etynylfenyl)-1-metyl-lH-chinolin-2-onu

6-[Amino-(4-chlórfenyl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-ylJmetyl]-4-(3-etynylfenylJ-l-metyl-lH-chinolin-2-on (5,25 g) sa rozdelí na enantioméry a prečistí vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou na Chiralcel^^ OD (výrobca Daicel Chemical Industries, LTD, ósaka, Japonsko) (20 μπι; elučné činidlo: zmes hexánu, izopropylalkoholu a dietylamínu v pomere 67 : 33 : 0,1; 25°C). Za týchto podmienok sa získa 2,29 g rýchlejšie sa eluujúceho enantioméru A a 1,60 g pomalejšie sa eluujúceho enantioméru B. Obidva enantioméry vykazujú viac ako 97% optickú čistotu.

Príklad 4

6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-ylJmetyl]-l-metyl-4-[3-(3-metylbut-l-ynylJ fenyl]-lH-chinolin-2-on

Spôsobom opísaným v príklade 1, ale pri použití 3-metyl-l-butynu namiesto (trimetylsilyl)acetylénu v stupni 1E, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.

Cl m/z 522 [M+l]; NMR (CDC1₃): δ 7,60 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 - 7,29 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,7 HZ, 2H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz,

1H), 6,60 (s, 1H), 6,31 (brs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,43 (s,

3H), 2,79 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H)

Príklad 5

6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-[3-(3,3-dimetylbut-l-ynyl)fenyl] -l-metyl-lH-chinolin-2-on

Spôsobom opísaným v príklade 1, ale pri použití

3,3-dimetyl-l-butynu namiesto (trimetylsilyl)acetylénu v stupni 1E, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.

Cl m/z 536 [M+l]; ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,84 (brs, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,21 - 7,27 (m, 4H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,34 (brs, 1H) , 3,70 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 1,30 (s, 9H)

P r í k 1 a d 6

6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-ylJmetyl ] -l-metyl-4-[3-(4-metylpent-l-ynyl)fenyl]-lH-chinolin-2-on

Spôsobom opísaným v príklade 1, ale pri použití 4-metyl-l-pentynu namiesto (trimetylsilyl)acetylénu v stupni 1E, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.

Cl m/z 536 [M+l]; ^XH NMR (CDC1₃): δ 7,84 (brs, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 - 7,44 (m, 2H), 7,25 - 7,30 (m, 5H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,63 (s, 1H), 6,36 (brs, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,49 (s, 3H) ,

2,31 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 6H)

Príklad 7

6-[(4-Chlórfenyl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazol-l-ylmetyl-4-[3-(3,3-dimetylbut-l-ynyl)fenyl]-l-metyl-lH-chinolin-2-on

6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-[3-(3,3-dimetylbut-l-ynyl)fenyl]-1-metyl-lH-chinolin-2-on (330 mg, 0,633 mmol) sa rozpustí v 4 ml tionylchloridu. Vzniknutý roztok sa 2 hodiny mieša pri teplote okolia pod prúdom suchého dusíka. Reakčná zmes sa potom skoncentruje pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá toluén (5 ml). Reakčná zmes sa následne skoncentruje pri zníženom tlaku na žltý pevný zvyšok. 210 mg tejto žltej pevnej látky sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v 5,0 ml bezvodého dimetylformamidu. K vzniknutému roztoku sa pridá 880 mg uhličitanu draselného a 300 mg 1,2,4-triazolu. Reakčná zmes sa potom zahreje na 80°C, pri tejto teplote cez noc mieša a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová vrstva sa premyje ešte 3 x vodou a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa žltá pevná látka. Táto pevná látka sa chromatografuje na rýchlom silikagéli pri použití elučného gradientu metanol : DCM : hydroxid amónny 2 : 98 : 0,1 až 7 : 93 : 0,1. Získa sá 150 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky. ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,06 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 (brs, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 HZ, 2H), 1H), 7,22 - 7,27 (m, 5H), 7,00 - 7,05 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,54 (brs, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 1,31 (s, 9H)

Príklad 8

6- [ (4-Chlórf enyl) - (3-metyl-3H-imidazol-4-yl) - [ 1,2,4 ] triazol-l-ylmetyl ]-l-metyl-4-[ 3- (3-metylbut-l-ynyl) fenyl ] -lH-chinolin-2-on

Spôsobom opísaným v príklade 7, ale pri použití 6- [ (4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-l-metyl-4-[3-(3-metylbut-l-ynyl)fenyl]-lH-chinolin-2-onu namiesto 6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-[3-(3,3-dimetylbut-l-ynyl)fenyl]-l-metyl-lH-chinolin-2-onu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise. ¹H NMR (CDClg): δ 8,06 (s> 1H), 7,90 (s, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 2H), 7,20 - 7,34 (m, 6H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,79 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,28 (S, 3H), 2,80 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H)

Príklad 9

6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(3-etynyl-4-fluórfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-on

9A. 4-Brómmetyl-l-fluór-2-jódbenzén

4-Fluór-3-jódtoluén (50 g, 210 mmol), N-brómsukcínimid (37,7 g, 212 mmol) a 2,2'-azobis-(2-metylpropionitril) (348 mg, 2,12 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v tetrachlórmetáne (300 ml). Vzniknutá zmes sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu okolia a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s diéty léterom. Filtrát sa postupne premyje vodou, nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným. Éterová vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Červený olejovitý zvyšok sa chromatografuje na rýchlom silikagéli pri použití hexánov ako elučného činidla. Získa sa 33,8 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky.

9B. (4-Fluór-3-jódfenyl)acetonitril

4-Brómmetyl-l-fluór-2-jódbenzén (33,8 g, 107 mmol) sa pridá k 240 ml 0,5M roztoku kyanidu lítneho v dimetylformamide. Reakčná zmes sa pod atmosférou dusíka zahreje na 80’C a pri tejto teplote mieša cez noc, potom ochladí na teplotu okolia a rozdelí medzi dietyléter a O,1M vodný hydroxid sodný. Éterová vrstva sa potom premyje ešte 4x O,1M vodným hydroxidom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 24,7 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme červenej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.

9C. 6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4^(3-etynyl-4-fluórfenyl)-1-metyl-lH-chinolin-2-on

Spôsobom opísaným v príkladoch 1 a 2, ale pri použití (4-fluór-3-jódfenyl)acetonitrilu) namiesto (3-jódfenyl)acetonitrilu v stupni 1A, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.

Cl m/z 498 [M+1J; ^XH NMR (CDC1₃): δ 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (brs, 1H), 7,36 (d, 9,0 Hz, 1H), 7,04 - 7,33 (m, 8H), 6,52 (s, 1H), 6,21 (brs, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,36 (s, 1H)

Príklad 10

6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metylJ-l-metyl-4-(3-fenyletynylfenyl)-lH-chinolin-2-on

Spôsobom opísaným v príklade 1, ale pri použití fenylacetylénu namiesto (trimetylsilyl)acetylénu v stupni 1E, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.

Cl m/z 556 [M+l]; ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,60 (dd, J= 2,1, 8,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,43 (brs, 1H), 7,21 - 7,37 (m, 9H) , 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,26 (brs, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,38 (s, 3H)

Príklad 11

6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metylj-4-[3-(4-hydroxybut-1-yny1)fenyl]-1-mety1-ΙΗ-chinolin-2-on x

IIA. 6-(4-Chlórbenzoyl)-l-metyl-4-[3-(4-trityloxybut-l-ynyl)fenyl]-lH-chinolin-2-on

6-(4-Chlórbenzoyl)-4-[3-(4-hydroxybut-l-ynyl)fenyl]-l-metyl-lH-chinolin-2-on (1,41 g, 3,20 mmol), ktorý sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1, ale pri použití 3-butyn-l-olu namiesto (trimetylsilyl)acetylénu v stupni 1E, a trietylamín (900 ml, 6,40 mmol) sa pod atmosférou suchého dusíka rozpustí v DCM (15 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá trifenylmetylchlorid (980 mg, 3,50 mmol). Výsledná zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote okolia a potom rozdelí medzi zmes dietyléteru a etylacetátu a vodu. Organická vrstva sa opäť, premyje vodou a potom nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku, získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny, ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia.

IIB. 6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-[3-(4-hydroxybut-l-ynyl)fenylJ-1-metyl-lH-chinolin-2-on

2-Merkapto-l-metylimidazol (400 mg, 3,50 mmol) sa pod prúdom suchého dusíka rozpustí v bezvodom tetrahydrofuráne (7,0 ml). Vzniknutý roztok sa ochladí na -78°C a pridá sa k nemu 2,8 ml 2,5M roztoku n-butyllítia v hexánoch. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes zahreje na teplotu okolia a pri tejto teplote 1 hodinu mieša, potom ochladí na -78°C a pridá sa k nej roztok (4-chlórbenzoyl)-l-metyl-4-[3-(4-trityloxybut-l-ynyl)fenyl]-lH-chinolin-2-on v tetrahydrofuráne (7,0 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu okolia, cez noc mieša, potom rozloží nasýteným vodným chloridom amónnym (25 ml) a rozdelí medzi DCM a vodu. DCM vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zelený pevný zvyšok sa rozpustí v 30 ml kyseliny octovej. Výsledný roztok sa ochladí na asi 5°C a prikvapká sa k nemu 2,0 ml 30% vodného peroxidu vodíka. Po dokončení prídavku sa reakčná zmes 30 minút mieša pri teplote miestnosti, potom ochladí na 0°C a pridá sa k nej 200 ml vody. Vodná zmes sa pomalým prídavkom hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 10 a po častiach sa k nej pridáva siričitan sodný, kým sa skúškou pri použití jód-škrobového papierku neukáže, že už nezostáva žiadny peroxid vodíka. Reakčná zmes sa rozdelí medzi DCM a vodu. DCM vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na zelenú pevnú látku. Táto látka sa rozpustí v roztoku metanolu a DCM v pomere 25 : 3 s prídavkom 3M vodnej kyseliny chlorovodíkovej (3,0 ml). Vzniknutý roztok sa zahreje na 6 8° C, pri tejto teplote nechá reagovať počas 2 hodín a skoncentruje pri zníženom tlaku. Výsledná hustá suspenzia sa rozdelí medzi DCM a 0,01M vodný hydroxid sodný. DCM vrstva sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje na rýchlom silikagéli pri použití elučného gradientu metanol : etyl- acetát : hydroxid amónny 5 : 95 : 0,1 až 10 : 90 : 0,1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.

Cl m/z 524 [M+l]; ^XH NMR (CDC1₃): δ 7,53 (m, 1H), 7,43 (brs, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,26 (m, 8H), 7,03 (d,

J = 7,5 HZ, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,52 (s-, 3H), 2,39 (s, 3H) , 2,61 (m, 2H)

Príklad 12

6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl ]-l-cyklopropylmetyl-4-(3-etynylfenyl)-lH-chinolin-2-on

12A. 6-(4-Chlórbenzoyl)-l-cyklopropylmetyl-4-(3-jódfenyl) -lH-chinolin-2-on

Roztok 6-(4-chlórbenzoyl)-4-(3-jódfenyl)-lH-chinox lin-2-onu (9,68 g, 19,9 mmol), pripraveného spôsobom opísaným v PCT medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/21701, zverejnenej 19. júna 1997, (3,10 g, 7,87 mmol) v dimetylformamide (70 ml) sa zmieša s uhličitanom céznym (23,1 g, 19,9 mmol) a (brómmetyl)cyklopropánom (5,37 g, 39,8 mmol). Reakčná zmes sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti, zriedi DCM (75 ml) a DCM zmes sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodným chloridom sodným (100 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na čierny zvyšok. Po prečistení rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 9 až 3 : 7 sa získa 6-(4-chlórbenzoyl)-l-cyklopropylmetyl-4- ( 3- jódf enyl) -lH-chinolin-2-on (6,79 g, 63 %) vo forme žltej pevnej látky.

Cl m/z 540 [M+l]; ^XH NMR (CDC1₃): δ 8,05 (dd, J = 9,0, 2,0 HZ, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,77 (m, 2H), 7,71 - 7,64 (m, 3H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H) , 7,22 - 7,17 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,32 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 1,34 - 1,23 (m, 1H), 0,64 - 0,56 (m, 4H)

12B. 6-(4-Chlórbenzoyl)-l-cyklopropylmetyl-4-(3-trimetylsilanyletynylfenyl)-lH-chinolin-2-on

Roztok 6-(4-chlórbenzoyl)-l-cyklopropylmetyl-4-(3-jódfenyl)-lH-chinolin-2-onu (4,0 g, 7,41 mmol) v zmesi dimetylformamidu a dietylamínu v pomere 1 : 1 (80 ml) sa zmieša s chloridom bis(trifenylfosfin)paladnatým (0,26 g, 0,37 mmol), trimetylsilylacetylénom (1,09 g, 11,1 mmol) a jodidom medným (0,21 g, 1,09 mmol). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, skoncentruje pri zníženom tlaku a naleje do vody (450 ml). Vodná zmes sa prefiltruje, čím sa získa surová hnedá pena. Po prečistení rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi dietyléteru a petroléteru v pomere 1 : 1 ako elučného činidla sa získa 6-(4-chlórbenzoyl)-l-cyklopropylmetyl-4-(3-trimetylsilanyletynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (3,47 g, 92 %) vo forme žltej pevnej látky.

Cl m/z 510 [M+1J; ^XH NMR (CDC1₃): 6 8,08 (dd, J = 8,9, 1,9 HZ, 1H), 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 3H), 7,58

- 7,29 (m, 6H), 6,69 (s, 1H), 4,33 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34

- 1,25 (m, 1H), 0,63 - 0,55 (m, 4H), 0,26 (s, 9H)

12C. 6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-l-cyklopropylmetyl-4-(3-etynylfenyl)-1Hchinolin-2-on

Roztok 2-(terc-butyldimetylsilanyl)-1-metyl-lH-imidazolu (1,71 g, 8,7 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) sa pri -78°C zmieša so sek-butyllítiom (1,3M v cyklohexáne,

8,4 ml, 10,9 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na 0°C, 3 hodiny mieša, ochladí na -78°C a kanylou sa k nej prikvapká 6-(4-chlórbenzoyl)-l-cyklopropylmetyl-4-(3-trimetylsilanyletynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (3,47 g, 6,8 mmol) (2,87 g, 6,4 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml). Reakčná zmes sa pomaly zahreje na teplotu miestnosti, cez noc mieša, rozloží chloridom amónnym (12 ml) a zriedi éterom (200 ml). Éterová zmes sa premyje vodou (200 ml) a vodným chloridom sodným (200 ml).

Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa 6-[[2-(terc-butyldimetylsilanyl)-3-metyl-3H-imidazol-4-yl] - (4-chlórfenyl )hydroxymetyl]-l-cyklopropylmetyl-4-( 3-trimetylsilanyletynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (.4,50 g) vo forme žltej peny. Tento surový produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.

Roztok 6-[[2-(terc-butyldimetylsilanyl)-3-metyl-3H-imidazol-4-yl]-(4-chlórfenyl)hydroxymetyl]-l-cyklopropylmetyl-4-(3-trimetylsilanyletynylfenyl)-lH-chinolin-2-onu (4,50 g surového) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa zmieša \

s tetrabutylamóniumchloridom (IM v tetrahydrofuráne, 10,0 mmol). Reakčná zmes sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti, naleje do vody (200 ml) a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú IM kyselinou chlorovodíkovou (100 ml), vodným hydrogenuhličitanom sodným (100 ml) a vodným chloridom sodným (100 ml), vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku na svetlozelenú penu. Tento zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu pri použití zmesi etylacetátu, petroléteru a hydroxidu amónneho v pomere 1 : 1 : 0,01 ako elučného činidla. Získa sa 6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-l-cyklopropylmetyl-4-(3-etynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (1,82 g, 51 %) vo forme žltého prášku.

CI m/z 520 [M+l]; NMR (CDC1₃): δ 7,59 (dd, J = 9,1, 2,1
Hz, 1H),	7,53	- 7,51 (m, 2H), 7,35 - 7,25	(m, 6H), 7,18 -
7,15 (m,	3H) ,	6,60 (s, 1H), 6,30 (s,	1H),	4,25 (d, J = 7,1
HZ, 2H),	3,37	(s, 3H), 3,13 (S, 1H),	1,76	(brs, 1H), 1,39
1,25 (m,	1H),	0,59 - 0,51 (m, 4H)

Separácia enantiomérov 6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-l-cyklopropylmetyl-4-(3-etynylfenyl)-lH-chinolin-2-onu

6-[(4-Chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-l-cyklopropylmetyl-4-(3-etynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (1,02 g) sa rozdelí na enantioméry a prečistí vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou na Chiralcel^^ OD (výrobca Daicel Chemical Industries, LTD, Ósaka, Japonsko) (20 μιη; elučné činidlo: zmes hexánu, izopropylalkoholu a dietylamínu v pomere 65 : 35 : 0,1; 25°C). Za týchto podmienok sa získa 0,42 g rýchlejšie sa eluujúceho enantioméru A a 0,43 g pomalejšie sa eluujúceho enantioméru B. Obidva enantioméry vykazujú viac ako 97% optickú čistotu.

Príklad 13

6-[Amino-(4-chlórfenyl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-l-cyklopropylmetyl-4-(3-etynylfenyl)-lH-chinolin-2-on

Spôsobom opísaným v príklade 3, ale pri použití 6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-l-cyklopropylmetyl-4-(3-etynylfenyl)-lH-chinolin-2-onu (1,80 g, 3,5 mmol) namiesto 6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-(3-etynylfenyl)-1-metyl-lH-chinolin-2-onu, sa získa 6-[amino-(4-chlórfenyl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-l-cyklopropylmetyl-4-(3-etynylfenyl)-lH-chinolin-2-on (1,12 g, 62 %) vo forme žltej peny.

Cl m/z 519 [M+1J; ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,57 - 7,51 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 3H), 6,63 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,28 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,13 (s, 1H), 2,11 (brs, 2H), 1,31 - 1,27 (m, 1H), 0,61 - 0,52 (m, 4H)

Príklad 14

6-[(4-Chlórfenyl)- (3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4 Jtriazol-1-ylmetyl]-l-cyklopropylmetyl-4-(3-etynylfenyl)-1H-chinolin-2-on

Spôsobom opísaným v príklade 7, ale pri použití

6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl ] -l-cyklopropylmetyl-4-(3-etynylfenyl)-lH-chinolin-2-onu namiesto 6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)metyl]-4-[3-(3,3-dimetylbut-l-ynyl)fenylJ-1-metyl-lH-chinolin-2-onu sa získa 6-[(4-chlórfenyl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-[1,2,4]triazol-l-ylmetyl]-l-cyklopropylmetyl-4- (3-etynylf enyl) -lH-chinolin-2-on (21,0 mg, 55 %) vo forme žltého filmu.

Cl m/z 571 [M+l]; ^-H NMR (CDC1₃) : 8 8,06 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 3H), 7,34 - 7,25 (m, 5H), 7,14 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,26 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,14 (S, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,30 - 1,23 (m, 1H), 0,61 - 0,52 (m, 4H); IR: v_max = 3500, 1650, 1500, 1325, 1275, 1125, 1100, 1025 cm'¹

7?

Claims

1. Alkynylsubstituované chinolin-2-ony všeobecného vzorca 1 kde prerušovaná čara vyjadruje, že väzba medzi C-3 a C-4 chinolin-2-onového kruhu je jednoduchá alebo dvojná;

predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu -(CR¹³R¹⁴)qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)q0R¹², -(CR¹³R¹⁴)qSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)t(cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka), ~(CR¹³R¹⁴)t(aryl s 6 až 10 atómami uhlíka) alebo -(CR¹³R¹⁴)_t(stvor- až desaťčlenný heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo 0 až 5 a q predstavuje celé číslo 1 až 5, pričom cykloalkylová, arylové a heterocyklické skupiny v R¹ sú prípadne anelované k arylskupine s 6 až 10 atómami uhlíka, nasýtenej cyklickej skupine s 5 až 8 atómami uhlíka alebo stvor- až desaťčlennej heterocyklickej skupine; a hore uvedené skupiny v R¹ okrem vodíka, ale vrátane všetkých hore uvedených prípadných anelovaných kruhov, sú prípadne substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

R² predstavuje halogén, kyanoskupinu, skupinu

-C(0)OR¹⁵ alebo skupinu zvolenú zo substituentov * 1 9 uvedených v definícii R ;

R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -oc(o)r¹², -nr¹³so2r¹⁵, -so2nr¹²r¹³, -nr¹³c(o)r¹², -c(o)nr¹²r¹³, -nr¹²r¹³, -CH=NOR¹², -S(O)_:R¹², kde j predstavuje celé číslo 0 až 2, -(CR¹³R¹⁴)t(aryl s 6 až 10 atómami uhlíka), -(CR¹³R¹⁴)t(stvor- až desaťčlenný heterocyklus), -(CR¹³R¹⁴ )^.(cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka) a -(CR¹³R¹⁴)tC=CR¹⁶, pričom v skupinách R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ t predstavuje celé číslo 0 až 5; cykloalkylové, arylové a heterocyklické zvyšky hore uvedených skupín sú prípadne anelované k arylskupine s 6 až 10 atómami uhlíka, nasýtenej cyklickej skupine s 5 až 8 atómami uhlíka alebo stvor- až desaťčlennej heterocyklickéj skupine; a alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -nr¹³so2r¹⁵, -so2nr¹²r¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², —oc(o)r¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -nr¹³c(o)r¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, skupiny -(CR¹³R¹⁴)t(aryl s 6 až 10 atómami uhlíka) a -(CR¹³R¹⁴)_t(štvor- až desaťčlenný heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo 0 až 5;

R⁸ predstavuje vodík, skupinu -OR¹², -NR¹²R¹³,

R⁹ predstavuje skupinu -(CR¹³R¹⁴)_t(imidazolyl), kde t predstavuje celé číslo 0 až 5 a imidazolylová časť je prípadne substituovaná 1 alebo 2 substituenty R⁶;

R¹² je vždy nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, skupiny -(CR¹³R¹⁴)t(cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka), ~(CR¹³R¹⁴)t(aryl s 6 až 10 atómami uhlíka) a -(CR¹³R¹⁴)_t(štvor- až desaťčlenný heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo 0 až 5; pričom cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny v R¹²sú prípadne anelované k arylskupine s 6 až 10 atómami uhlíka, nasýtenej cyklickej skupine s 5 až 8 atómami uhlíka alebo stvor- až desaťčlennej heterocyklickej skupine; a hore uvedené substituenty R¹², s výnimkou vodíka, sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴,

-C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹³ a R¹⁴ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom ked R¹³ a R¹⁴sú v zoskupeniu -(CR¹³R¹⁴)g alebo -(CR¹³R¹⁴)^. a q a t je väčší ako 1, je každý z R¹³ a R¹⁴definovaný pri každom svojom výskyte nezávisle;

R¹⁵ je zvolený zo substituentov uvedených v definícii R¹² s tou výnimkou, že R¹⁵ nepredstavuje vodík;

x

R¹⁶ je zvolený zo súboru skladajúceho sa zo substituentov uvedených v definícii R¹² a -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle zvolené zo substituentov uvedených v definícii R¹² s tou výnimkou, že R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ nepredstavujú atómy vodíka; a pričom aspoň jeden z R³, R⁴ a R⁵ predstavuje skupinu -(CR¹³R¹⁴)_tC=CR¹⁶, kde t predstavuje celé číslo 0 až 5, a R¹³, R¹⁴ a R¹⁶ majú hore uvedený význam;

a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a solváty.

2. Alkynylsubstituované chinolin-2-ony podlá nároku

1 všeobecného vzorca 1, kde R¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cyklopropylmetylskupinu; R² predstavuje vodík; R³ predstavuje skupinu -C=CR¹⁶; a R⁸predstavuje skupinu -NR¹²R¹³, -OR¹² alebo heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z triazolyl·-, imidazolyl-, pyrazolyl- a piperidylskupiny, pričom táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná skupinou R⁶; a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a solváty.

3. Alkynylsubstituované chinolin-2-ony podlá nároku

2 všeobecného vzorca 1, kde R⁹ predstavuje imidazolylskupinu prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; R⁸ predstavuje hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo triazolylskupinu; a R⁴, R⁵, R¹⁰ a R¹¹ predstavuje každý nezávisle vodík alebo halogén; a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a solváty.

4. Alkynylsubstituované chinolin-2-ony podlá nároku

1 všeobecného vzorca 1, kde R¹ predstavuje skupinu -(CR¹³R¹⁴ (cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka), kde t predstavuje celé číslo 0 až 3; R² predstavuje vodík; a R⁸ predstavuje skupinu -NR¹²R¹³, -OR¹² alebo heterocyklická skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z triazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl a piperidylskupiny, pričom táto heterocyklická skupina je prípadne substituovaná skupinou R⁶; a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a solváty.

5. Alkynylsubstituované chinolin-2-ony podlá nároku

Q

4 všeobecného vzorca 1, kde R predstavuje imidazolylskupinu prípadne substituovanú alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka; R⁸ predstavuje hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo triazolylskupinu; R³ predstavuje skupinu -C=CR¹⁶; R⁴, R⁵, R¹⁰ a R¹¹predstavuje každý nezávisle vodík alebo halogén; a R predstavuje cyklopropylmetylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a solváty.

6. Alkynylsubstituované chinolin-2-ony podlá nároku

5 všeobecného vzorca 1, kde R³ predstavuje etynylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a solváty.

7. Alkynylsubstituované chinolin-2-ony podlá nároku

O

2 všeobecného vzorca 1, kde R predstavuje etynylskupinu;

a ich farmaceutický vhodné soli, proliečivá a solváty.

8. Alkynylsubstituované chinolin-2-ony podlá nároku

1 zvolené zo súboru skladajúceho sa z

6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-ylJmetyl]-4-(3-etynylfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-onu (enantioméru A);

6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-ylJmetyl]-4-(3-etynylfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-onu (enantioméru B);

6-[amino-(4-chlórfenyl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-ylJmetyl]-4-(3-etynylfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-onu (enantioméru A);

x

6-[amino-(4-chlórfenyl)-(3-metyl-3H-imidazol-4-ylJmetyl]-4-(3-etynylfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-onu (enantioméru B);

6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-ylJmetyl]-4-(3-etynyl-4-fluórfenyl)-l-metyl-lH-chinolin-2-onu;

a farmaceutický vhodných solí, proliečiv a solvátov hore uvedených zlúčenín, ako tiež ich stereoizomérov.

9. Spôsob liečenia abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva alkynylsubstituovaný chinolin-2-on podlá nároku 1 všeobecného vzorca 1, alebo jeho farmaceutický vhodná sol, proliečivo alebo solvát v množstve, ktoré je účinné pri inhibícii farnezyl proteín transferázy.

10. Spôsob podlá nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že abnormálnym bunkovým rastom je rakovina.

11. Spôsob podlá nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že rakovina zahŕňa rakovinu plúc, rakovinu kostí, rakovinu podžalúdkovej žlazy, rakovinu kože, rakovinu hlavy alebo krku, kožný alebo vnútroočný melanóm, rakovinu maternice, rakovinu vaječníkov, rakovinu konečníka, rakovinu análnej oblasti, rakovinu žalúdku, rakovinu hrubého čreva, rakovinu prsníka, karcinóm vajíčkovodov, karcinóm endometria, karcinóm čapíka, karcinóm vagíny, karcinóm vulvy, Hodgkinovu chorobu, rakovinu pažeráka, rakovinu tenkého čreva, rakovinu endokrinného systému, rakovinu štítnej žlazy, rakovinu prištítnej žlazy, rakovinu nadobličiek, sarkom mäkkých tkanív, rakovinu močovej trubice, rakovinu penisu, rakovinu prostaty, chronickú alebo akútnu leukémiu, lymfocytové lymfómy, rakovinu mechúru, rakovinu obličiek alebo močovodu, karcinóm obličkových buniek, karcinóm obličkovej panvičky, neoplazmy centrálneho nervového systému (CNS), primárny lymfóm CNS, miechové tumory, glióm mozgového kmeňa, adenóm hypofýzy a kombinácie jedného alebo viacerých druhov uvedených rakovín.

12. Spôsob podlá nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že abnormálnym bunkovým rastom je benígna proliferačná choroba.

13. Spôsob podlá nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že benígnou proliferačnou chorobou je psoriáza, benígna hypertrofia prostaty alebo restenóza.

14. Spôsob liečenia abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo alkynylsubstituovaného chinolin-2-onu podlá nároku 1 všeobecného vzorca 1, alebo jeho farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo solvátu v kombinácii s protinádorovým činidlom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z inhibítorov mitózy, alkylačných činidiel, antimetabolitov, interkalačných antibiotík, inhibítorov rastových faktorov, inhibítorov bunkového cyklu, enzýmov, inhibítorov topoizomeráz, modifikátorov biologickej odpovedi, antihormónov a antiandrogénov.

15. Spôsob liečenia abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa takému cicavcovi podáva alkynylsubstituovaný chinolin-2-on podľa nároku 1 všeobecného vzorca 1, alebo jeho farmaceutický vhodná sol, proliečivo alebo solvát v množstve, ktoré je účinné pri liečení abnormálneho bunkového rastu.

16. Farmaceutická kompozícia na liečenie abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, vyznačuj úca x

sa t ý m , že obsahuje alkynylsubstituovaný chinolin-2-on podľa nároku 1 všeobecného vzorca 1, alebo jeho farmaceutický vhodnú sol, proliečivo alebo solvát v množstve, ktoré je účinné pri inhibícii farnezyl proteín transferázy, a farmaceutický vhodný nosič.

17. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že abnormálnym bunkovým rastom je rakovina.

18. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že rakovina zahŕňa rakovinu pľúc, rakovinu kostí, rakovinu podžalúdkovej žľazy, rakovinu kože, rakovinu hlavy alebo krku, kožný alebo vnútroočný melanóm, rakovinu maternice, rakovinu vaječníkov, rakovinu konečníka, rakovinu análnej oblasti, rakovinu žalúdku, rakovinu hrubého čreva, rakovinu prsníka, karcinóm vaj íčkovodov, karcinóm endometria, karcinóm čapíka, karcinóm vagíny, karcinóm vulvy, Hodgkinovu chorobu, rakovinu pažeráka, rakovinu tenkého čreva, rakovinu endokrinného systému, rakovinu štítnej žľazy, rakovinu prištítnej žľazy, rakovinu nadobličiek, sarkom mäkkých tkanív, rakovinu močovej trubice, rakovinu penisu, rakovinu prostaty, chronickú alebo akútnu leukémiu, lymfocytové lymfómy, rakovinu mechúru, rakovinu obličiek alebo močovodu,. karcinóm obličkových buniek, karcinóm obličkovej panvičky, neoplazmy centrálneho nervového systému (CNS), primárny lymfóm CNS, miechové tumory, glióm mozgového kmeňa, adenóm hypofýzy a kombinácie jedného alebo viacerých druhov uvedených rakovín.

19. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 16, vyznačujúca sa tým, že abnormálnym bunkovým rastom je benígna proliferačná choroba.

20. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 19, vyznačujúca sa tým, že benígnou proliferačnou chorobou je psoriáza, benígna hypertrofia prostaty alebo restenóza.

21. Farmaceutická kompozícia na liečenie abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje alkynylsubstituovaný chinolin-2-on podlá nároku 1 všeobecného vzorca 1, alebo jeho farmaceutický vhodnú sol, proliečivo alebo solvát v množstve, ktoré je účinné pri liečení abnormálneho bunkového rastu, a farmaceutický vhodný nosič..

22. Farmaceutická kompozícia na liečenie abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo alkynylsubstituovaného chinolin-2-onu podlá nároku 1 všeobecného vzorca 1, alebo jeho farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo solvátu v kombinácii s farmaceutický vhodným nosičom a protinádorovým činidlom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z inhibítorov mitózy, alkylačných činidiel, antimetabolitov, interkalačných antibiotík, inhibítorov rastových faktorov, inhibítorov bunkového cyklu, enzýmov, inhi bítorov topoizomeráz, modifikátorov biologickej odpovedi, antihormónov a antiandrogénov.

23. Spôsob liečenia infekcií u cicavcov, na ktorých sa podiela farnezyl proteín transferáza, vyznačuj ú c i s a .. t ý m , že sa takému cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo alkynylsubstituovaného chinolin-2-onu podlá nároku 1 všeobecného vzorca 1, alebo jeho farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo solvátu.

24. Spôsob podlá nároku 23, vyznačujúci sa t ý m _x, že infekciou je infekcia hepatickým delta vírusom alebo malária.

25. Farmaceutická kompozícia na liečenie infekcií u cicavcov, na ktorých sa podiela farnezyl proteín transferáza, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo alkynylsubstituovaného chinolin-2-onu podlá nároku 1 všeobecného vzorca 1, alebo jeho farmaceutický vhodnej soli, proliečiva alebo solvátu, a farmaceutický vhodný nosič.

26. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 25, vyznačujúca sa tým, že infekciou je infekcia hepatickým delta vírusom alebo malária.

27. Zlúčenina všeobecného vzorca 28 kde r¹ predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu -(CR¹³R¹⁴)qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)qOR¹², -(CR¹³R¹⁴)gSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_t(cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka), -(CR¹³R¹⁴)^(aryl s 6 až 10 atómami uhlíka) alebo -(CR¹³R¹⁴ )^· (štvor- až desaťčlenný heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo 0 až 5 a q predstavuje celé číslo 1 až 5, pričom cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny v R¹ sú prípadne anelované k arylskupine s 6 až 10 atómami uhlíka, nasýtenej cyklickej skupine s 5 až 8 atómami uhlíka alebo stvor- až desaťčlennej heterocyklickej skupine; a hore uvedené skupiny v R³· okrem vodíka, ale vrátane všetkých hore uvedených prípadných anelovaných kruhov, sú prípadne substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

R² predstavuje halogén, kyanoskupinu, skupinu

-C(0)0R¹⁵ alebo skupinu zvolenú zo substituentov uvedených v definícii R ;

R³, R⁴, r5, R⁶ a R⁷ je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -so2nr¹²r¹³, -nr¹³c(o)r¹², -C(O)~ nr¹²r¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j predstavuje celé číslo 0 až 2, -(CR¹³R¹⁴)t(aryl s 6 až 10 atómami uhlíka), -(CR¹³R¹⁴)t(stvor- až desaťčlenný heterocyklus), -(CR¹³R¹⁴ )^.( cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka) a -(CR¹³R¹⁴)tc=CR¹⁶, pričom v skupinách R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ t predstavuje celé číslo 0 až 5; cykloalkylová, arylové a heterocyklické zvyšky hore uvedených skupín sú prípadne anelované k arylskupine s 6 až 10 atómami uhlíka, nasýtenej cyklickej skupine s 5 až 8 atómami uhlíka alebo stvor- až desaťčlennej heterocyklickej skupine; a alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -NR^SC^R¹^, -SO2NR¹²R¹³, -C(0)R¹², -C(0)0R¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, —NR¹²R¹³, -OR¹², alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, alkynylskupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, skupiny -(CR¹³R¹⁴)_t(aryl s 6 až 10 atómami uhlíka) a -(CR¹³R¹⁴ )^. (stvor- až desaťčlenný heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo 0 až 5;

R¹² je vždy nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka, alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, skupiny -(CR¹³R¹⁴)^(cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka), -(CR¹³R¹⁴)_t(aryl s 6 až 10 atómami uhlíka) a -(CR¹³R¹⁴ )^.(štvor- až desaťčlenný heterocyklus), kde t predstavuje celé číslo 0 až 5; pričom cykloί n alkylové, arylové a heterocyklické skupiny v R sú prípadne anelované k arylskupine s 6 až 10 atómami uhlíka, nasýtenej cyklickej skupine s 5 až 8 atómami uhlíka alebo štvor- až desaťčlennej he terocyklickej skupine; a hore uvedené substituenty R¹², s výnimkou vodíka, sú prípadne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, azidoskupiny, skupiny -C(O )R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(Q)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴ , ,-C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;

R¹³ a R¹⁴ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom keď R¹³ a R¹⁴sú v zoskupení -(CR¹³R¹⁴)g alebo -(CR¹³R¹⁴)_ta q a t je vetší než 1, je každý z R·*·³ a R^⁴definovaný pri každom svojom výskyte nezávisle;

r!5 j_e zvolený zo substituentov uvedených v definícii

R¹² s tou výnimkou, že R¹⁵ nepredstavuje vodík;

R¹® je zvolený zo súboru skladajúceho sa zo substituentov uvedených v definícii R¹² a -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹;

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ sú nezávisle zvolené zo substituentov uvedených v definícii R¹² s tou výnimkou, že R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ nepredstavujú atómy vodíka; a pričom aspoň jeden z R³, R⁴ a R⁵ predstavuje skupinu -(CR¹³R¹⁴)_tC=CR¹⁶, kde t predstavuje celé číslo 0 až 5, a R¹³, R¹⁴ a R¹⁶ majú hore uvedený význam.

28. Zlúčeniny zvolené zo súboru skladajúceho sa z

6-[(4-chlórfenyl)hydroxy-(3-metyl-3H-imidazol-4-ylJmetyl]-l-metyl-4-(3-trimetylsilanyletynylfenyl)-lH-chinolin-2-onu;

6-[ (4-chlórfenyl)-hydroxy-(2-merkapto-3-metyl-3H-imidazol-4-y 1)metyl]-l-metyl-4-(3-trimetylsilanyletynylfenyl)-lH-chinolin-2-onu;

6-(4-chlórbenzoyl)-l-metyl-4-(3-trimetylsilanyletynylfenyl)-lH-chinolin-2-onu;

6-(4-chlórbenzoyl)-l-metyl-4-[3-(4-trityloxybut-l-ynyl)fenyl]-lH-chinolin-2-onu; a

6-(4-chlórbenzoyl)-l-cyklopropylmetyl-4-(3-trimetylsilanyletynylf enyl )-lH-chinolin-2-onu.

kde R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹ majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať s tetrabutylamóniumfluoridom.

01-288-01-Ma