SK170699A3 - Pyrrolidine carboxylic acid derivatives as endothelin antagonists - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Pi odložený vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú antagonisty endotelínu, postupov na prípravu takýchto zlúčenín, syntetických medziproduktov používaných pri takýchto postupoch a spôsobov a prípravkov na aniagonizovanic endotelínu.

Doterajší stav techniky

Endotelín (ďalej len ET) je peptid tvorený 21 aminokyselinami, ktorý je produkovaný endoteliálnymi bunkami. ET je produkovaný enzymatickým štiepením väzby Trp-Val peptidu prekurzora veľkého endotelínu (Big ET). Toto štiepenie je spôsobené konvertujúcim enzýmom endotelínu (ďalej len angl. skratka ECE). Bolo zistené, že endotelín zužuje artérie a žily, zvyšuje stredný arteriálny krvný tlak, znižuje kardiálny výkon, zvyšuje in vitro kardiálnu kontraktilitu látky pôsobiacej na srdce, stimuluje mitogenézu vo vaskulárnych bunkách hladkého svalu in vitro, sťahuje nevaskulárny hladkýsval vrátane priedušnice morčaťa, ľudský močový mechúr a krysí uterus in vitro, vzrast rezistencie dýchacích ciest in vivo, vyvoláva tvorenie žalúdočných vredov, stimuluje uvoľnenie natriuretického faktora in vitro a in vivo, zvyšuje hladiny plazmy vazopresinu, aldosterónu a katecholaminov, inhibuje uvoľnenie reninu in vitro a stimuluje uvoľnenie gonatropínov in vitro.

Dokázalo sa, že vazokonstrikcia je spôsobená väzbovosťou endotelínu na jeho receptory na vaskulárny hladký sval (Náture 332 411 (1988), FEBS Ľcticrs 231 440 (1988) a Biochem. Biophys. Res. Commun 154 868 (1988)). Agens. ktorý potlačuje produkciu endotelínu alebo agens, ktorý sa viaže na endotelín alebo agens, ktorý inhibuje väzbovosť cdotclinu na receptory endotelinu, bude mať prospešné účinky v rôznych terapeutických oblastiach. V skutočnosti sa dokázala protilátka proti endotelínu pri intraicnálncj infúzii, na zlepšenie nepriaznivých účinkov rcnálnej ischémie na rcnálnu vaskulárnu rezistenciu a mieru glomerulárnej filtrácie (Kou, et al.. J. Clin. Invest. 83

1762 (Ι9Χ9)). Navyše protilátka proti cndoicliiui zoslabuje ncfrninxickč účinky inliavenôznc aplikovaného cyklosporinu (Kon. el al , Kidney Int. 37 1487 (1990)) a zoslabuje mieru infarktu pri koronárnej anérii.

Cluzel e! uI (Náture 36> 7>9-761 (1993)) uverejňujú, že Ko 46-2005. nepeptidovy antagonista ET-A/B, zabraňuje pri krysách post-ischemickej rcnálnej vazokonstrikcii, zabraňuje pri krysách úbytku prietoku krvi mozgom spôsobené subarachnoidálnou hemoragiou (SAH) a znižuje MAP u veveričiek, ktoré majú nedostatok sodíka, pokiaľ je im dávka aplikovaná perorálne Nedávno bol tiež uverejnený podobný účinok lineárneho tripeptidového autagonisty ET-A, BQ-485, na arteriálny kaliber po SAH (S.ltoh, T. Sasaki.K. Ide, K. Ishikawa, M. Nishikibc a M. Yano, Biochem. Biophys. Res. Comm. . 195: 969-75 (1993). Tieto výsledky naznačujú, že agens, ktoré antagonizujú väzbovosť receptora ET/ET, budú terapeuticky prospešné pri indikovaných stavoch ochorenia.

Boli naklonované, sekvenované a charakterizované dva štrukturálne príbuzné receptory endotelinu (Hosada, K.; Nakao, K.; Arai, H.; Suga, S.; Ogawa, Y.; Mukoyama, M.; Shirakami, G.; Saito, Y ; Nakanishi, S.; Imura, H. FEBS Lett. 1991, 187, 23-26: Sakamoto, A.; Yanagisawa, M.; Sakurai, T.; Takú w a. Y.; Yanagisawa, H.; Masaki, T. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991, 178, 656-663). Každý viaže tri izopeptidy endotelinu s rôznou afinitou; receptory ET_A vykazujú afinitu pre ET-1 a ET-2 cez ET-3, zatiaľ čo receptor ETr je neizopeptidovo selektívny. Pôvodne popísaný receptor ETr ako vazodilatórny receptor, vďaka jeho sprostredkovaniu uvoľnenia oxidu dusičného (DeNucci,G.; Thomas., R.; DOrleans- Juste, P.; Antunes, E.,; Walder, C.; Warner, T. D.; Vane, J. R. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988, 85, 9797-9800), teraz je zrejmé, že receptor ΕΤ» je zodpovedný za väčšiu rozmanitosť fyziologických funkcií. Súčasný výskum poukazuje na úlohu reakcii sprostredkovaných ETr u určitých stavov ochorenia vrátane stabilizovania pulmonálnej hypertenzie (McCulloch. K. M.; MacLean, M. R.; J. Cardiovase. Pharmacol 1995, 26(Suppl. 3), S 169-S 176), kontraktilná dyslunkcia spojená s nezhubnou prostatickou hyperplaziou (Webb, M. L ; Chán, Rizzo, M.; Shapiro, R A.; Neubaucr, M.; Liu, E. C. K.; Avcrsa,

C. R.; Brittain. R. J.; Treiger. B. Mol. Pharmacol. 1995. 47, 730-737; Webb, M. L.; Mcck, T. D. Med. Res. Rev. 1997, 17. 17-67), infarktom myokardu (Vilolii .1 V , l-'oinian, M It liolsingeí, .1 I* . Kawana, M . Alkinsmi I It . Qucrieimuus, T , Jackson. I- K . Mmiay, J J. J CardiovasL I’haimai.nl 1996, 2S. 774-783) a aiei i i.s k lei o/\I Dagassan, P 11 . Breu. V ; ΓΙοζιΊ. M Kimz.li. Λ , Vngl. I’. Tni ina. M . Isiowski Clozcl J -P. J Cardiova.se ľlini macol 1996, 27, 147-155) Naša skupina už skoršie uverejnila objavenie ladu pyrolidin-3-karboxylovýcli kyselín, ktoré sa silne a selektívne viažu na subtypy receptora ΙϊΤ_Λ (Winn. M ; von Gcldern, T. W.; Opgenorth, ľ .1 . Jae. H. -S.; Tasker, A. S.; Boyd, S A.; Kester, J. A.; Mantei, R. A ; Bal, R R , Sorensen, B. K.; Wu-Wong. J R ; Chiou, W. J.; Dixon, 1). B.; Novosad, E

l.;Hermandez, L.; Marsh, K C J. Med. Chem. 1996, 39, 1039-1048) Zlúčeniny nárokované v bežnom vynáleze sú odlišné od tých. ktoré boli opísané skôr a sú jedinečné v tom, že sa silne selektívne viažu na subtypy ETh, blokujú pôsobenie endotelinov na tieto receptory. Ako také môžu byť prospešné pri ošetrení ochorení, ktoré sú sprostredkované receptormi ETh

Podstata vynálezu

Podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I): v ktorom

G) substituent R je -(Cl-hJm-W, pričom m je od 0 do 6 a substituent W je (a) -C(O)₂-G, pričom substiiuent G jc atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii kaiboxv skupiny (b) -POnHj, (c) - P(O)( 011) E, pi ičn m subst it ucnl E jc atóm vodíka, nižší alkyl alebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(O)NHR|7, piičom substiiiieni Rn jc nižší alkyl, (ť) a I k y I a m i n o k a r b o n y I, (g) dialky la m i nok arbonvl.

I (h) Iclia/.nlvl (i) li\ ;li <i\\ skupinu, (Í) alkoxy skupina (k) x u I lb n :i m i d n skupinu.

(l) (' f f)) X¹11S (()) 2 K11., piičom su lisl il učni R μ. μ* nix.ši alkyl, halogénuIkyl, urvi alebo dialkylmiiio skupina, (m) - SCO)?N11C(O)R μ,, pričom suhstituent R μ, je vyššie del'iiiovnný.

(i)

(t)

substituenty R| a R₂ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu, nižšieho alkenylu, alkynylu, alkoxylkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu, halogénalkylu, halogénalkoxyalkylu, alkoxyalkoxyalkylu, tioalkoxyalkoxyalkylu, cykloalkylu, .cykloalkylalkylu, aminokarbonylalkylu, alkylaminokarbonylalkylu, dialkylaminokarbonylalkylu. aminokarbonylalkenylu, alkylaminokarbonylalkenylu, dialkylaminokarbonylalkenylu, hydroxyalkenylu, arylu, arylalkylu; aryloxyalkylu, arylalkoxyalkylu, heterocyklickej skupiny, (heterocyklickej skupiny)alkylu a (R:iii)(Rbh)N-R_ee-, pričom substituent K,., je aryl alebo arylalkyl, substituent R1.1, je atóm vodíka alebo alkanoyl a substituent R_c~ je alkylén s výhradou spočívajúcou v tom, že jeden alehn obidva substituenty R| a Rj sú iné než atóm vodíka.

subsiitueni R? jc R₄-C(O)-Rj alebo Ri.-S(O)i-R?, pričom substituent R? jc (i) k o \ .11 c n t n ä väzba, (ii) alkylén, (iii) al kenvlén. (iv) N(R_?(,)-Rx- alebo -Rx.,N(R?ii)-Rx-, pričom substituenty R_s a R», \u nezávislí· vybrané zo skupiny pozost ä vajúccj z alkylénu a alkeny lén u, a substituent R₁₀ jc atóm vodíka, ni/ši alkvl. alkenyl. halogénalkyl, alko\yalkyl. halogčnalkoxyalk yl. cvkloalkvl alebo cykloalkylalkyl alebo (v) O-R.i alebo K_Vj-O-Ky-. pričom suhsiiliícnl γ |<„ a K··., sn nezávisle vybrané 7 alkvlcnu.

su h M i I lieni K; μ- ii) ku\.ili-nl h;i va/h.i, (ii) nlkylúu. (in) .11 k ľ n v I ľ n aleho (iv) N(K₂i)-Kiii- alebo \(l<il l<m-. pi i čo 111 subsliliiinl v l<,„ a K,,,, sú nezávisle vybrané zo skupim po/nsi á vujúcuj z alkylénu a <1 Ikenvlčím a substitúciu R21 ju alôm \odika. nižší alkyl, alkenyl, halnucnalk yl. aIkoxyalkyl, halogénal ko\ynlkvl. 01 yl alebo arylalkyl;

pričom substitúciuy Ki a l<„ sú

(iJ pričom substituenty Rh a Ru sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho alkylu, kyano skupiny, alkoxy skupiny, halogénu, halogénalkylu a fenylu a substituenty Ru, Rh a Ru sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklickej skupiny, halogénu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, tioalkoxy skupiny, tioaryloxy skupiny alebo kyano skupiny; alebo (ii) heterocyklickä skupina(amino) alebo jej farmaceutický prijateľné soli.

Výhodné uskutočnenie predloženého vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca (II)

v ktorom substitucniy R?, -R a R| existujú vo vzťahu iľtins.irtiiis :i suhstituenly R, R|, Rj a R; su evššie íleťinuvanč

Výhodnejšiu uskutočnenie pietlloženého vynálezu je zlúčenina vzoica (I) alebo (II), v ktorom suhsiiiucni R₍ je R i-(’(())-Rj, pričom substituent Ri ju d c ľi m, va n ý vyššie a subsliluent R< jc alkvlčn S(()).--l<7-, piičom su hsi i t u ent R; jc alkylén alebo substitúcii! a subsl iliienl R_(l

R. jc R_fcjc vyššie definovali ý

Ešte výhodnejšie uskutočnenie predloženého vynálezu je zlúčenina vzoica (I) alebo (II), v ktorom substituent R jc -C(O)₂-(i, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny alebo substituent R je tetrazoyl alebo substituent R je -C(O)-NIIS(O)₂Ri₆, pričom substituent R k, je nižší alkyl. halogéna I kyl alebo aryl, substituenty R| a R₂ sú nezávisle vybrané zo skupiny(i) nižší alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) substituovaný a nesubstituovaný aryl a (iv) substituovaná a nesubstituovaná heterocyklická skupina a substituent R3 je R4-C(0)-R.<i-, pričom substituent R4 je definovaný vyššie a substituent Rj je alkylén alebo substituent Rj je ReS(O)₂-R7-, pričom substituent R7 je alkylén a substituent Re je vyššie definovaný.

Ďalej výhodnejšie uskutočnenie predloženého vynálezu zahrnuje zlúčeninu vzorca (1) alebo (II), v ktorom substituent R je -C(O)₂-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, tetrazoyl alebo -C(O)-NHS(O)₂Rie, pričom substituent Rir, je nižší alkyl, halogénalkyl alebo aryl, substituent Ri je (i) alkoxyalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl alebo (vi) substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 4-fluôrfenyl, 3-fluôrfenyl, 4-etoxyfenyI, 4propoxyfenyl. 4-izopropoxyfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 4-pentafluóretylfenyl,

2-fluór-4-etoxyfenyl, 3-fIuór-4-metoxyfenyl, 3-fluór-4-etoxyfenyl, 3-fluór-4propoxyfenyl, 3-metoxy-4-propoxyfenyl, 2-fluórfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4-(2-metoxyetoxy)fenyI, 4-(2-etoxyetoxy)fenyl, 4-(2-izopropoxyetoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl alebo diliydrobenzofuranyl, pričom substituent je vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ jc substituovaný alebo nesubstituovaný 1,3-bcnzodioxolyl, 7-nietoxy-1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxa 11yI, 8-mctoxy-1,4-benzodioxanyl, dilivdiobenzofuranyl, bcnzofuranyl, 4-metoxyfenyl, dinicioxyfcnyl, fluorfenyl alebo difluórfenyI a substituent R.» je R4-C(O)-Rj-, pričom substituent R4 je vyššie definovaný a substituent R? je alkylén alebo substituent Rn jc R,,8

N ((>)_? - k ₇ -, pričom substituent l<₇ je alkvlén ;i subsl iluent K,, je vyššie d e ľni o v;i n v

Ďalej výhodnejšie uskutočnenie pi odloženého vvnálezu zahrnuje zlúčeninu vzorca (I) alebo (II), v ktorom substituent K je -C(O)₂-G, pričom siihstiiuciit G je atóm vodíka, chrániaca skupina 11a pozícii karboxy skupiny, tctrazoyl alebo -C(O)-NHS(O)2Rir.. pričom substituent Rr, je nižší alkyl, halogénalkyl alebo aryl, substituent R| je (i) alkoxyalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) ľcnyl. (i\) pyridyl, (v) furanyl alebo (vi) substituovaný alebo nesubstituovaný 4-meioxyfcnyl, 4-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 4-ctoxyľcnyl. 4-propoxyfenyl, 4izopi opoxyfcnyl, 4-trifluórmetyllenyl, 4-pcntafluórctyl ľcnyl, 2-fluór-4cio.xyfenyl. 3-ľluór-4-metoxyfenyl, 3-fluór-4-ctoxyľcnyl, 3-fluór-4propoxyfenyl, 3-metoxy-4-propoxyfenyl, 2-fluórfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4-(2-metoxyetoxy)fenyl, 4-(2etoxyetoxy)fenyl, 4-(2-izopropoxyetoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl alebo dihydrobenzofuranyl, pričom substituent je vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ je substituovaný alebo nesubstituovaný 1,3-benzodioxolyl, 7-metoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4bcnzodioxanyl, 8-metoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyI, 4-metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl a substituent Rj je R4-C(O)-Rj-, pričom substituent R< je vyššie definovaný a substituent R$ je alkylén.

Ďalej výhodnejšie uskutočnenie predloženého vynálezu zahrnuje zlúčeninu vzorca (I) alebo (11), v ktorom substituent R je -C(O)₂-G, pričom substituent G je atóm vodíka, chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, tctrazoyl alebo -C(0)-NHS(0)2Rir., pričom substituent Rr, je nižší alkyl, halogénalkyl, substituent R| je substituovaný alebo nesubstituovaný 4meloxyfenyl, 4-fluórfcnyl, 2-fluórfenyl, 4-etoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4izopropo.xyfenyl, 3-fluór-4-metoxyfenyl, 3-fluór-4-etoxyľenyl, 2-fluór-4eio.xyľenyl, 3-riuór-4-propoxyrcnyl, 3-mcl»xy-4-pi opoxyfcnyl; 4trifliiiirnieiylfeíiyl, 4-pentafluórctyl fenyl, 4-mctoxYineloxyfcnyl, 4-(2ineioxyeiiixyjľcnyl, 4-(2-etoxyetoxy)fcnyl, 4-(2-izopiopo.xyetoxy)fenyl, 4bydroxy fenyl, 1.3-bcnzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl alebo diliydrobenzofiiranyl. pričom substituent je vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 7·) meloxv-l > I n-n z«i d i «> x o I y I. I. l-hcnzoilin\aii\ I <liliv(liohenzoľuianyl, iiiii/ol'm .i n\I 1 -meloxylenyl. dinn-liix vľenv I. l'lum Ιι·ιι\I .i|.-lm (liľliiórl'euyl a '.ιΙ·>ΐiHiciii K. μ- K, f(())-Ks-_ piiľ.oiii suhsiiiia-ni R_; μ· . vsšie definovaný a • nh-.i 11 iien i K . i e .ilkylčn

Na |\\ Imil iiľlšie uskutočnenie predloženého vvn.ilizu z.i Iii im je zlúčeninu vzorca (I) alebo dl), v ktorom suhstilucni K jc -C(()b-íi piičom suhsliluent G ic atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii kaihoxy skupiny, suhsiiiiiĽin R, je substituovaný alebo nusuhsiiiiimam -l-mctoxyfcnyl, 4l'luoi len vl. 2 -1 luórfenyl, 3-fluór-4-ctoxyľenyl. 3-l'luoi - -J-mcloxyfenyl, 4ctoxvlcnyl. 4-propoxyfenyl, 4-izopropoxylenyl, 2-ľluoi- l-eioxyfcnyl, 3-fluórJ-propoxy fenyl, 3-metoxy-4-propoxyfcnyl. 4-nicio\vmcioxyfcnyl, 4-(2metoxyetoxy)fenyl, 4-(2-etoxyetoxy)fenyl, 4-(2-izopropoxycioxy)fenyl, 4hydroxyfcnvl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxaiivl alebo dihydrobenzofuranyl. piičom substituent je vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent Ri je 1.3 -hcnzodioxolyl, 7metnxy-1,3-hcnzodioxnlyl, 1,4-benzodioxanyl. dibydrobenzofuranyl, benzoiúranv!. 4-nietoxyfenyl. dimetoxyfenyl, fluôrľcnyl alebo difluôrfenyl a subsiilucnl R., je R₄-C(O)-R5-, pričom substituent R« je

v ktorom substituenty Ru a Ru sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho alkylu a substituenty Ru. Ru a Ru sú nezávisle wbrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu, hydroxy skupinv .'mínu skupiny, alkoxy skupiny, arvlu b·.·:»·· m vkhekej skupiny, iuiloycuu k.ubow skupiny, nitro skupiny, alkvlsullľuv lu. ai vlsulľonylu. ľmalkuw skupinv noaiyloxy skupinv alebo kyano skúpi:·· subsiilucnl R* jc alk vlcii \'a|v v hmlucjšíc uskutočnenie predloženého vynálezu z.ibi nuje zlúčeninu vzoica (I) .ileho (II,. v ktorom substituent R je -C(())_?-(i pučom subsiilucnl (i je .iiôn, vodíka aleho chrániaca skupina na pozícii kaihoxy skupiny.

III substmieni l<i je substiluovanv .ilcho iiisiibsliluovaiiv 4-mcloxvľcnvl, 4ľliiui lenvl. 2-ľluói fcnvl. í-ľliiôi-4-ťlowlciivl. 3-fluôr-4-incioxylcnvl, 4cioxvľcnyl. 4-propoxvlcuvl 4-iznpiopiiwlcnyl 2-ľluói-4-cloxyl(*nvl. l-ľluôi1 pi Hpox v ľcny 1. 3-melo\v-4-propo\vľcnvl 4-mctoxymcloxyľcnyl, 4-(2inei oxyctoxy)fcnyl, 4-í2-eloxyetoxy)lcnvl 4-(2-izopropoxyetoxy)fcnyl, 4hvrirnxyfcnyl, 1,3-henzndioxolyl. 1,4-bcnzodioxanyl alebo di h vili obenzofuranyl, pričom suhstitiícni jc vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent Rj je 1,3henznd ioxoly 1, 7-mctoxv-1, l-bcnzodioxolyl, 1,4-benzodin.xanyl.

dihydrobenzofuranyl. benzofuranyl. 4-mctoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl a substituent Rj ie Rj-C(())-Rí-, pričom subslitucnt R₄ je

v ktorom substituenty Rh a R n sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho alkylu, alkoxy skupiny a halogénu a substituenty Rn, R14 a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklickej skupiny, halogénu, karboxy skupiny, nitro, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, tioalkoxy skupiny, tioaryloxy skupiny alebo kyano skupiny a substituent Rj je alkylén.

Iné najvýhodnejšie uskutočnenie predloženého vynálezu zahrnuje zlúčeninu vzorca (I) alebo (II). v ktorom substituent R je -C(O)j-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, substituent R| jc substituovaný alebo nesubstituovaný 4mctoxvfcnyl, 4-fluórfcnyl, 2-fluórlenvl. 3-ľluór-4-etoxyfciiyl, 3-fluór-4incioxyluiiyl, 4-ctoxyfcnyl. 4-propox\l’cnvl, l-izopropoxyfcnyl. 2-fluór-4cioxvfcnvl. 3-fluói-4-piopoxyl'cn vl 5 incioxy-4-propoxyľcnyI, 4nict nxymcl oxy fenyl, 4 (2-mcloxyclo\vU'ľn\-|. -l-(2-etoxyctoxy)ľcnyl. 4-(2iznpiopoxvctnxy)lcnyl. 4-hydioxvlcnvl. 1,3-henzndioxolyl, 1,4hunzodio.xnnyl alebo diliydi ohcnzoľui anvl. piíčom substituent jc vyhraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent l<2 je I ,.ι-benzodmxolyl. 7-mcloxv-1, í-bciizodioxolyl. I Ihcnzod ιοχ,ι n γΙ dihydrobcnznfiiianvl. henzofuranyl. 4-meloxyfcnyl. dinu-no. vľenyl. I'luóil'rnvl alebo d i ľl uňr ľc n v I a subsi iiucnt IG i c R.i-f'(D)-R?-, pričom subsi mieni K ie

v ktorom substituenty Rn a R|₂ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu a izopropylu a substituenty Ru, Rn a Ris sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heteroc.yklickej skupiny, halogénu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, tioalkoxy skupiny, tioaryloxy skupiny alebo kyano skupiny a substitucnt Rj je alkylén.

Iné najvýhodnejšie uskutočnenie predloženého vynálezu zahrnuje zlúčeninu vzorca (l) alebo (II), v ktorom substituent R je -C(O)2-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, substituent R| je substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 4fluórfenyl. 2-fluórfenyl, j-fluór-4-etoxyfenyl, 3-fluór-4-metoxyfenyl, 4etoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-izopropoxyfenyl, 2-f1uór-4-etoxyfenyl, 3-fluňr4-propoxyfenyl, 3-meloxy-4-propoxyfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl. 4-(2metoxyetoxy )fenyl. 4-(2-etoxycloxy)ľenyl, 4-(2-izopropoxyetoxy)feny 1. 4liydroxy fenyl, 1,3-bcivodio\olvl, 1,4-benzodioxanyl alebo dihydrobcnzoľuranvl. piiconi substiiucnt jc vybraný z alkoxy >kupniv alkoxyalkoxy skupiny a kai box\alkoxy skupiny, subsiilucnl l<₂ je 1.5· benzodioxolyI, 7-metoxv-l t-bcnzodioxolyl, 1,4-benzodioxanYl.

dibydrohcnzoľiiianyl, benzoľm :ιιιγΙ. I-mcloxyfenyl, dimcloxyľenvl. ľluoil'envl alebo difluôrľcnvl a suhsiitucm Ri ic Ri-C(O)-R»-. pričom subsiilucnl R.i |c

v kioiom substiluuniy Ku a R12 su nezávisle vybranú zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu a izopropylu a substituenty R|i, Rh a K15 sú nezávisle vybranú zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, hcterocyklickej skupiny, halogénu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, tioalkoxy skupiny, linaryloxy skupiny alebo kyano skupiny a substituent Rj je metylén.

Predložený vynález sa tiež vzťahuje na postupy prípravy zlúčenín vzorca (I) a (II) a na syntetické medziprodukty používané v týchto postupoch.

Predložený vynález sa tiež vzťahuje na spôsoby antagonizovania endotelínu cicavcov (výhodne ľudí), pri potrebe takéhoto ošetrenia ktoré, zahrnuje aplikovanie terapetuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (1) alebo (U) cicavcovi.

Vynález sa ďalej vzťahuje 11a prípravky, ktoré antagonizujú endotelin, obsahujúci farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I) alebo (II).

Zlúčeniny vynálezu obsahujú dva alebo viacej asymetricky substituovaných atómov uhlika. Ako výsledok sú zahrnuté v predloženom vynáleze racemické zmesi, zmesi diastereoizomérov, ako aj jednotlivé diasteroizoméry zlúčenín. Termíny „S“ a „R“ konfigurácie sú definované v ll’PAC 1974 Recommcndatinns foi Šedinu E, Fundamental Stcreochemistry, Purc Appl. Chem (1976) 4 5, H-i()

Térmi n používaná (u „c Ii rá 11 i n ť a skúpi na na sa v/.ťahuii* 11a estétovu pozícii karboxy skupiny, ako je skupinu, ktorá clnáni k ai boxy lovú kyselinu, používanú 11:1 blokovanie či cliránenic karboxylovej skupiny, zalial' čo samotná reakcia sa ivka len osiainvch funkčných skupín zlúčeniny

Chrániace skupiny 11a pozícii kaihoxy skupinv sú uverejnené v Cneene,

..Protect i ve Gro u p s in Oiganic Sy 11I liesis, 152-186 (1981), m uvedené ako odkaz Navyše eluániaca skupina na pozícii karboxy skupiny môže byť použi vaňa ako pickurznr lieku, čim chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny môžu hvť ľahlo rozkladaná in vivn, napríklad cnzy mal ickou hydrolýzou, na uvoľnenie biologicky aktívnej materskej látky T lliguclii a V. Stclla poskytujú úplný pohľad 11a problematiku prckuíznrnv liečiv v knihe „ľro-drugs as Novel Dclivcrv Systems“, Vol 14 of tlie A.C.S. Syniposiiim Šerieš. American Chemical Socicty (1975), tu uvedené ako odkaz Takéto chrániace skupiin 11a pozícii karhoxy skupiny sú veľmi dohre známe odbornej verejnosti, pretože boli často použivané pri chránení karboxylových skupín v oblastiach penicilínu a ccfalosporinu ako je uvedené v patentovej prihláške U.S. čislo 3,840,556 a 3,719,667, lu je uvedený ako odkaz. Príklady esterov prospešných ako prekurzory liekov pre zlúčeniny obsahujúce karboxylové zlúčeniny môžu byť nájdené na stranách 14-21 knihy „Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application“, vydanej u E.B.Roche, Pergamon Press, New York (1987), tu je uvedená ako odkaz. Reprezentatívne chrániace skupiný na pozícii karboxy skupiny sú Ci-Cgalkyl (napr. metyl, etyl alebo tcrciárny butyl apod.); halogénalkyl; alkenyl; cykloalkylalkyl a ich substituované deriváty také ako cyklohexyl, cyklopentyl apod.; cykloalkyl a ich substituované deriváty také ako cyklohexylmetyl, cyklopentylmetyl apod.; arylalkyl napr. fenetyl alebo benzyl a ich substituované deriváty také ako alkoxybenzyl alebo nitrobenzylové skupiny apod.; arylalkenyl napr. fenyletenyl apod.; aryl a ich substituované deriváty napr. 5-indanyl apod.; dialkylaminoalkyl (napr., dimetylaminoetyl apod.); alkanoyloxyalkylové skupiny také ako acetoxymetyl, butyryloxymetyl, valeryloxymetyl, izovaleryloxymetyl, l-(propionyloxy)-1-etyl, 1I-metyl-I-(propionyloxy)-l -etyl, pi valoyl oxy metyl, propiony loxy met y I apod.; cykloalkanoyloxyalkylovej skupiny také ako cy k lopropyl karbony loxy metyl, cyk lobu tyl karbony loxy metyl, cyk lopcntylkarbonyloxy mety I, cyklnlicxylkarliniiY loxy metyl apod.; aroylnxyalky I taký ako beiizoykixynietyl. henzoyloxycí vl apod.; arylalkyIkarbonyInxyalkyI taký ako benzylkaľbonyloxymctyl, 2-benzyIkarbonyloxyctyl apod.; alkoxykarbonylalkyl taký ako meto.xykarboíiylmetyl, cykloliexyloxykarbonylmctyl, Imctoxykarbonyl-1-etyl, apod.; alkoxykarbonyloxyalkyl taký ako met oxy karbony loxy metyl. t-bul y loxy karbony loxy metyl, I -etoxykarbony loxyl-civl. I-eyklohe.xylnxykarboiiYloxy-1-etyl apod; alkoxykarbnnylizobutyryloxy metyl, (pivaloyloxyl)-1 -etyl.

ii m i iiuii I k y I taký ako l-hiilyloxykarbonytami nomctyl apod , alky laminokarbon vlani i noa lkyl taký ako mctylaminokarbonylamiiiometyl apod.; alkanoylaminoalkyl taký ako acctylaminometyl apod.; heterocyklický karbonyloxyalky I taký ako 4-niutylpipcrazinylkarbonyloxymetyl apod.; dialkylaniinokarbonylalkyl taký ako dimetylaininokarbonylinetyl, dictylaminokarbonylnielyl apod.; (5-(nižši alkyI)-2-oxo-1,3-dioxolen-4vDalkyl taký ako (5-t-hutyl-2-oxo-1 »-dioxolen-4-yl)metyl apod.; a (5-fenyl2-oxo-1,3-dioxolcn-4-yl )alkyl, také ako (5-fenyl-2-oxo-l ,3-dioxolcn-4yljmetyl apod..

Termín „N-chrániaca skupina“ alebo „N-chránená“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na tie skupiny, ktoré majú chrániť N-koniec aminokyseliny alebo peptidu alebo chrániť amino skupinu proti nežiaducim reakciám počas postupov pri syntéze. Bežne používané N-chrániace skupiny sú uverejnené v knihe Greene Protectivc Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, New York (1981 )), tu je uvedený ako odkaz. N-chrániace skupiny zahrnujú acylové skupiny také ako formyl, acctyl, propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl, 2chlóracetyl, 2-brómacetyl, trifluóracetyl, trichlóracetyl, ftalyl, onitrofenoxyacetyl, α-chlórbutyryl, benzoyl, 4-chlórbenzoyl, 4-brómbenzoyl, 4-nitrobenzoyl, apod.; sulfonylové skupiny také ako benzénsulfonyl, ptoluénsulfonyl apod.; skupiny formujúce karbamát také ako benzyloxykarbonyl, p-chlórbenzyloxykarbnnyl, p-metoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2-nitrohcnzyloxykarbonyl, p-brómbenzy loxykarbonyl, 3,4-dimetoxybenzy loxykarbonyl, 3,5-dimetoxybenzyloxykarbonyl,

2,4-dimetoxybenzyloxykarbonyl, 4-metoxy benzyloxykarbonyl, 2-nitro-4,5dimetoxybenzyloxykarbonyl, 3,4,5-trimetoxybenzyloxykarbonyl, l-(phiľeiiylyl)-1-metylctoxykarbonyl, n, tx-d i metyI-3,5-dimetoxybenzy loxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl. t-butyloxykarbonyl, diizopropylmetoxykiirhonyl, iznpropyloxykarbony I, cioxykarbonyl, metoxykarbony I, aly loxykarbonyl, 2,2,2-trich lórcloxykarbonyl, fenoxykarbonyl, 4nit rofcnoxykarbony I, fluóreny 1-9-m cioxykarbonyl. cyklopentyloxykarbonyl, adamantyloxykarbony 1, cyklohexyloxykarbonyl, fenyltiokarbonyl apod., alkylové skupiny také ako benzyl, triicnylmetyl, benzyloxymetyl apod.; a .--.ilyluvé skupiny také ako tri met y I si I y I apod.. Výhodné N-chrániace skupiny sú ľormyl, acetyl. henzoyl, pivalovl. t - hu i y I a cet y I, len y I su 11 b ny I, benzyl, tbulyloxykarbonyl (Boe) a henzyloxvkiiľhonyl (Cbz)

Termín „alkanoyl“. ako jc používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez karbonylovú (-C(O)-) skupinu. Príklady alkanoylu zahrnujú acetyl, propionyl a pod.

Termín „alkanoylamino“. ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu pripojenú na amino skupinu. Príklady alkanoylamino skupiny zahrnujú acetamido, propiónamido apod.

Termín „alkanoylaminoalkyl“, ako jc používaný tu, sa vzťahuje na R43NII-K44, pričom substituent R43 je alkanoylová skupina a substituent R44 je alkylénová skupina.

Termín „alkanoyloxyalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na R30-ORji, pričom substituent R30 je alkanoylová skupina a substituent R31 je alkylénová skupina. Príklady alkanoyloxyalkylu zahrnujú acetoxymetyl, acctoxyctyl apod.

Termín „alkenyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec uhľovodíkových radikálov obsahujúcich 2-15 atómov uhlika a tiež aspoň jednu dvojitú väzbu medzi atómami uhlíka. Alkenylové skupiny zahrnujú napr. vinyl(etenyl), alyl(propenyl), butenyl, 1-mety 1-2huteri-1 -yI apod.

Termín „alkenylén“ označuje divalentnú skupinu získanú z rozvetveného alebo nerozvetveného reťazca uhľovodíkových radikálov obsahujúcich 2-15 atómov uhlika a tiež obsahujúcich aspoň jednu dvojitú väzbu medzi atómami uhlíka. Príklady alkenylénu zahrnujú -CH-CH-, CII_;CII=CH-,-C(CH3)=CH-,-CH₂CH=CIICH₂-, apod.

Termín „alkenyloxy“, ako jc používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkenylovú skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez kvslikovu (-O-) väzbu. Príklady alkenyloxy skupiny zahrnujú alyloxy, hutenyloxy. apod.

Termín „alkoxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na R4₂-O-, pričom substituent Rj₂ jc vyššie definovaná nižšia alkylová skupina. Príklady alkoxy skupiny zahrnujú, ale nie su limitované, metoxy skupinu, etoxy skupinu, propoxy skupinu, izo-butoxy skupinu, /('/'c-butoxy skupinu, apod.

Termín „alkoxyalkoxy“. ako je používaný tu, sa vzťahuje na RxnOi<mo-, pričom suhsiituent Rxo je vyššie definovaný nižší alkyl a substituent Kxi je alkylén. Reprezentatívne príklady alkoxyalkoxy skupín zahrnujú metoxymetoxy, etnxymetoxy, t-butoxymetoxy, apod.

Termín „alkoxyalkoxyalkoxy“. ako je používaný tu, sa vzťahuje na Rx:()-Rx-i()-Rx₄O-, pričom substituent R_Ki je vyššie definovaný nižší alkyl a su hst it uenty Rx., a Rm sú alkylén. Reprezentatívne príklady alkoxyalkoxyalkoxy skupín zahrnujú meioxyetoxymetoxy, etoxymctoxymctuxy, l-butoxymetoxymetoxy, apod.

Termín „(alkoxyalkyl)sulfonyľ'. ako jc používaný tu, sa vzťahuje na Kxs-O-Rxft-S(O)2-, pričom substituent Rx; je nižší alkyl a substituent Rxe je alkylén.

Termín „alkoxyalkoxyalkyl“. ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkoxyalkoxy skupinu pripojenú na alkylový radikál. Reprezentatívne príklady alkoxyalkoxyalkylových skupín zahrnujú metoxyetoxyetyl, metoxymetoxymetyl, apod.

Termín „alkoxyalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkoxy skupinu pripojenú na vyššie definovaný alkylový radikál. Príklady alkoxyalkylových skupín zahrnujú, ale nie sú limitované, mcioxymetyl, metoxyetyl, izopropoxymetyl apod.

Termín „alkoxykarbonyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkoxylovú skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez karbonylovú skupinu. Príklady alkoxykarbonylových skupín zahrnujú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, apod.

Termín „alkoxykarbonylalkenyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na výše definovanou alkoxylkarbonylovou skupinu pripojenou na alkenylový radikál. Príklady alkoxykarbonylalkenyhi zahrnujú metoxykarbonyletenyl, cluxykarbnnyletenyI, apod.

Termin „alkoxykarbonylalkyI“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na Rj₄('fO)-R.,;-, pričom substituent Rj₄ je alkoxy skupina a substituent Rjj je alkylénová skupina. Príklady alkoxykarbonylalkylu zahrnujú metoxykarbonylmetyl, metoxykarbonyletyl. ctoxykarbonylmetyl, apod.

Termín „alkoxykarbonylaminoalkyľ*. ako je používaný tu, sa vzťahuje na R.,x-(’(O)-NII-R ιυ-, pričom subsliluent R.,x je alkoxy skupina a substituent

R19 je alkylénová skupina. Príklady alkoxykarbonylaminoalkylu zahrnujú mctoxykarbonylaminoctyl, apod.

Termín „alkoxykarbonyloxyalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na I<.u.-C(0)-0-R,7-. pričom substituent R.u, je alkoxy skupina a substituent R37 je alkylénová skupina. Príklady aikoxykarbonylalkylu zahrnujú (etoxy karhaný loxyjmetyl, apod.

Termín „(alkoxykarbonyl)tioalkoxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje n u vyššie definovanú alkoxykarbonylovú skupinu pripojenú na tioalkoxy radikál. Príklady (alkoxykarhonyl)tioalkoxy skupiny zahrnujú metoxykarbonyltiomctoxy, etoxykarbonyltiometoxy, apod.

Termín „alkyl“ a „nižší alkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec alkylových radikálov obsahujúcich I15 atómov uhlíka vrátane, ale nie je to limitované, metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, n-butylu, izobutylu. .vec-butylu, Z-butylu, n-pentylu, Imetylbutylu, 2,2-dimetylbutylu, 2-metylpentylu, 2,2-dimetylpropylu, nliexylu, apod.

Termín „alkylamino“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na RjiNH, pričom substituent Rsi je nižšia alkylová skupina napr. etylamino skupina, butylamino skupina, apod.

Termín „(alkylamino)alkoxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na R52NH-R5.1-O-, pričom substituent R52 je nižší alkyl substituent Rjj je alkylčn.

Termín „alkylaminokarbonyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylamino skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez karbonylovú (-C(O)-) väzbu. Príklady alkylaminokarbonylu zahrnujú metylaminokarbonyl, etylaminokarbonyl, izopropylaminokarbonyl, apod.

Termín „alkylaminokarbonylalkcnyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje 11a alkenyl radikál, ku ktorému je pripojená alkylaminokarhonylová skupina.

Termín „alkylaminokarbonylalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nižší alkyl radikál, ku ktorému je pripojená alkylaminokarhonylová skupina.

Termín „alkylaminokarbonylaminoalkyľ*, ako je používaný tu, sa vzťahuje na R4o-C(0)-NH-R4i-, pričom substituent R40 je alkylamino skupina substituent R₄i je alkylénová skupina.

IX

Termín ..alkylén“ označuje divalenlnú skupinu ziskami z rozvetveného a'i-ho nerozvvtvenélio reťazca nasýteného uhľovodíka, ktorý má 1-15 atómov ulilika. odstránením dvoch atómov vodíka napr -Cll₂-, -f'lhCIb-. -CII(CHj).-CIIjCHjCHj-, -CII₂C(CH₃)₂CH₂-apod

Termín „alkylsulfonyl“, ako jc používaný tu. sa vzťahuje na alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez sulfonylovú skupinu SfO); Príklady alkylsulfonylu zahrnujú metylsulfonyl, etylsulfonyl, izopropylsuIf'onyI. apod.

Termín „(alkylsulfonyl)amino“, ako jc používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez sulfonylami novú (-S(O)₂NH-)skupinu. Príklady (alkylsulfonyl)amino skupiny zahrnujú metylsulfonylamino skupinu, etyisulfonylamino skupinu, izopropylsulfonylamino skupinu, apod.

Termín „(alkylsulfonyl)alkoxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú alkylsulfonylovú skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez alkoxy skupinu. Príklady (alkylsulfonyl)alkoxy skupiny zahrnujú metylsulfonylmetoxy skupinu, etylsulfonylctoxy skupinu, izopropylsulfonylizopropoxy skupinu, apod.

Termín „(alkyltio)alkoxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na R34-SR.55-O-, pričom substituent R34 je nižší alkyl a substituent Rss je alkylén.

Termín „alkynyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na rozvetvený alebo nerozvetvený reťazec uhľovodíkových radikálov obsahujúcich 2-15 atómov uhlíka a tiež aspoň jednu trojitú väzbu medzi atómami uhlíka. Príklady alkynylu zahrnujú -CsC-H, H-CaC-CHz-, H-CsC-CH(CI-h)-, CH,-CsC-CH₂-, apod.

Termín „aminokarbonyl“, ako je používaný tu, sn vzťahuje na H₂NC(O)Terniin „aminokarbonylalkenyl“, ako je používaný tu. sa vzťahuje na alkenylový ladikál, ku ktorému je pripojená aminokarhonylová (H₂NC(O)-) skupina.

Termín „aminokarbonylalkoxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na ll₂N-C(O)- pripojený na vyššie definovanú alkoxy skupinu. Príklady aminokarbonylalkoxy skupiny zahrnujú aminokarbonylmctoxy skupinu, aminokarbonylctoxy skupinu, apod.

Térmi n „aminokarbonylalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nižší alkylový radikál, ku ktorému je pripojená aminokarhonylová (H₂NC(O)-) skupina.

Termín „aroyloxyalkyl“. ako jc používaný tu, sa vzťahuje na Ri₂-C(O)n-R.n-, pričom substituent Ri₂ je arylová skupina a substituent R u jc alkylénová skupina Príklady aroyloxyalkylu zahrnujú bcnzoyloxymetyl, benzoyloxyetyl, apod.

Termín „aryl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na systém mnnocykliekého alebo bicyklického karbocyklického kruhu majúceho jeden alebo dva aromatické kruhy vrátane, ale nie je to limitované, fenylu, naflylu, telrahydronaťtylu, indanylu, indenylu, apod. Arylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným, dvoma alebo troma substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho alkylu, halogénu, halogénalkylu, halogénalkoxy skupiny, hydroxyalkylu, alkenyloxy skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkoxyalkoxya Ikoxy skupiny, (cykloalkyl)alkoxy skupiny, cykloalkoxy skupiny, (alkylamino)alkoxy skupiny, (alkyltin)alkoxy skupiny, alkoxykarbonylalkenylu. (alkoxykarbonyl)tioalkoxy skupiny, tioalkoxy skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylaminn skupiny, (dialkylamino)alkylu, (dialkylamino)alkoxy skupiny, aminokarbonylu, aminokarbonylalkoxy skupiny, alkanoylamino skupiny, arylalkoxy skupiny, aryloxy skupiny, merkapto skupiny, kyano skupiny, nitro skupiny, karboxaldehydu, karboxy skupiny, karboxyalkenylu, karboxyalkoxy skupiny, karboxamidu, alkylsulfonylu, (alkylsulfonyl)amino skupiny, (alkylsulfonyl)alkoxy skupiny, (alkoxyalkyl)sulfonylu, kyanoalkoxy skupiny, (lieterocyklické)alkoxy skupiny, hydroxy skupiny, hydroxalkoxy skupiny, fenylu a tctrazolylalknxy skupiny. Navyše substituované arylové skupiny zahrnujú tetraťluórfenyl a pentafluórfenyl.

Termín ..arylalkcnyľ', ako jc používaný tu, sa vzťahuje na alkenylový radikál, ku ktorému je pripojená arylová skupina napr. fcnyletenyl apod.

Termín „arylalkoxy“, ako jc používaný tu, sa vzťahuje na R45O-, pričom substituent R45 je arylalkylová skupina napr. benzyloxy skupina, apod..

Termín „ary lalkoxyalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nižší alkylový radikál, ku ktorému je pripojená arylalkoxy skupina napr. benzylnxymetyl a pod.

Termín „arylalkyľ, ako jc používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú arylovú skupinu pripojenú na nižší alkylový radikál napr benzyl apod..

Termín „arylnxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na R^O-, pričom substituent Rúr, je arylová skupina napr. fenoxy skupina, apod..

Termín „arylalkylkarbonyloxy“, ako je používaná tu. sa vzťahuje na Rfi’CfOJO-, pričom substituent R» je arylalkylová skupina.

Termín „ary lalkylkarbonyloxyalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nižší alkylový radikál, ku ktorému je pripojená arylalkylkarbonyloxy skupina.

Termín „aryloxyalkyl“, ako je používanú tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú arylnxy skupinu pripojenú na alkylový radikál. Príklady aryloxyalkylu zahrnujú fenoxymetyl, 2-fenoxyetyl, apod..

Termín „karboxaldehyd“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na formaldchydový radikál, -C(O)H.

Termín „karboxamid“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na NH2-C.(O)-.

Termín „karboxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na radikál karboxylovej kyseliny, -C(O)OH.

Termín „karboxyalkenyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú karboxy skupinu pripojenú na vyššie definovaný alkenylový radikál. Príklady karboxyalkcnylu zahrnujú 2-karboxyctenyl, 3-karboxy-lpropenyl, apod.

Termín „karboxyalkoxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú karboxy skupinu pripojenú na vyššie definovaný alkoxy radikál. Príklady karboxyalkoxy skupiny zahrnujú karboxymetoxy skupinu, karboxyetoxy skupinu, apod..

Termín „kyanoalkoxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie delinovanv alkoxy radikál, ku ktorému je pripojená kyano (-CN) skupina. Príklady kyanoalkoxy skupiny zahrnujú 3-kyanopropoxy skupinu, 4kyanohutoxy skupinu, apod..

Termín “cykloalkanoyloxy“, ako je používaný tu. R<,ii-C(O)-O- pričom Rť.d jc cykloalkvlová skupina

Termín “cykloalkanoyloxyalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na nižší alkylový radikál, ku ktorému je pripojená cykloalkanoyloxy skupina.

Termín „cykloalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na systém alifatického kruhu majúce 3-10 atómov uhlíka a 1-3 kruhy vrátane, ale nie jc to limitované, cyklnpropylu, cyklopentylu, cyklohexylu, norbornylu, adaniantylu, apod. Cykloalkylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentami nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho alkylu, halogénalkylu, alkoxy skupiny, tioalkoxy skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, hydroxy skupiny, halogénu, merkapto skupiny, nitro skupiny, karboxaldehydu, karboxy skupiny, alkoxykarbonylu a karboxamidu.

Termín „cykloalkyloxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na Rei-O-, pričom substituent Rôi je cykloalkylové skupina. Príklady cykloalkyloxy skupiny zahrnujú cyklohexyloxy skupinu apod.

Termín „(cyklnalkyl)alkoxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na RajRr.4-O-, pričom substituent Ra.i je vyššie definovaný cykloalkyl a je pripojený na východiskovú časť molekuly cez alkoxy radikál, pričom substituent Raj je alkylén. Príklady (cykloalkyl)alkoxy skupiny zahrnujú (cyklopropyl)etoxy skupinu apod.

Termin “cykloalkylalkyľ, ako je používaný tu, sa vzťahuje na cykloalkylovú skupinu pripojenú na radikál nižšieho alkylu vrátane na, ale nie je to limitované, cyklohexylmetyl.

Termin „dialkylamino“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na(R5f,)(R$7)N-. pričom substituenty Rja a R57 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho alkylu napr. dietylamino skupiny, metylpropylamino skupiny, apod.

Termín „(dialkyamino)alkyľ*, ako je používaný tu, sa vzťahuje na radikál nižšieho alkylu, ku ktorému jc pripojená dialkylamino skupina.

Termin „(dialkylamino)alkoxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na alkoxy radikál, ku ktorému jc pripojená dialkylamino skupina.

Termín „dialkylaminokarbonyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú dialkylamino skupinu pripojenú na východiskovú časť molekuly cez karbonylovú (-C(O)-) väzbu. Príklady dialkylaminokarbonylu zahrnujú dimetylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl apod..

Termín „dialkylaminokiirbonyliilkenyl“, ako je používaný tu. sa vzťahuje na alkenvlový radikál, ku ktorému je pripojená dialkylaminokarhonylová skupina.

Termín „dialkylaminokai bonylalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na R$K-C(())-R.vj-, pričom substituent Rjr je dialkylamino skupina a substituent R59 je alkylén.

Termín „halo“ alebo „halogén“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na I, Br, Cl alebo F.

Termín „halogénalkenyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje 11a alkenylový radikál, ku ktorému je pripojený aspoň jeden halogénový substituent.

Termín „halogénalkoxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovaný alkoxy radikál nesúci aspoň jeden halogénový substituent, napr.2fluóretoxy skupinu, 2,2,2-trifluóretoxy skupinu, trifluórmetoxy skupinu,

2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy skupiny apod.

Termín „halogénalkoxyalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na radikál nižšieho alkylu, ku ktorému jc pripojená halogénalkoxy skupina.

Termín „halogénalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovaný radikál nižšieho alkylu, ku ktorému je pripojený aspoň jeden halogénový substituent napr. chlórmetyl, fluóretyl, trifluórmetyl alebo pentafluóretyl apod..

Termín „heterocyklický kruh“ alebo „heterocyklický“ alebo „heterocyklus“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na akýkoľvek 3-členný alebo -1-členný kruh obsahujúci heteroatóm vyhraný z kyslíka, síry alebo dusíka; alebo 5-Členný, 6-členný aleho 7-členný kruh obsahujúci jeden, dva alebo tri atómy dusíka; jeden atóm kyslíka; jeden atóm síry; jeden atóm dusíka a jeden atóm síry; jeden atóm dusika a jeden atóm kyslíka; dva atómy kyslíka, ktoré nie sú v susediacej pozícii; jeden atóm kyslíka a jeden atóm síry, ktoré nie sú v susediacej pozícii; alebo dva atómy síry, ktoré nie sú v susediacej pozícii

5-členný kruh má 0-2 dvojité väzby a 6-členné a 7-členné kruhy majú 0-3 dvojíte viizby. Dusíkové heteroatómy môžu byť pripadne kvaternizované. Termíny „heterocyklický“ alebo „heterocyklus“ tiež zahrnujú bicyklickč skupiny, v ktorých akýkoľvek z vyššie uvedených hcterocyklickýeh kiuhov je kondenzovaný na benzénový kruh alebo cykloalkänový kruh alebo inv heterocyklický kruh (napr.. indolvl. dibydroindolyl, cbinolyl, izocbinolyI. t el rab ydroclii nolyl, telí abydroizocbinolyl. dekabydrocbinolyl, dckahydioizochinolyl, henzufuryl. dilivdiohcn/ofuryl alebo benzoticnyl apod ) Heterocykly zahrnujú' aziridinyl, n/elidinyl, pyrolyl, pyrolinyl, pyrolidinyl. pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazol idinyl. imidazolyl, imidazol inyl. i midazolidinyl, pyridyl, pi per i d i n y I, hoinopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl. pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl. oxazolidinyl, izoxazolyl, izoxazolidinyl, morľol inyl, tiomoi lolinyl, tiazolyl. liazolidinyl, izotiazolyl, izoti azol i d i ny I. indolyl, chinolinyl, izocbinoliiiyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, benzoxazolyl, oxetanyl, furyl, tet rahydrofuranyl, tienyl, tiazol idinyl. izotiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, izoxazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, pyrolyl, pyrimidyl a benzotienyl.

Heterocyklické kruhy tiež zahrnujú zlúčeniny všeobecného vzorca.

v ktorom substituent X* je -CH₂- alebo -O- a substituent Y* je -C(O)- alebo [-C(R’”)a]v, kde substituent R jc atóm vodíka alebo Ci-Cj-alkyl a index v jc I, 2 alebo 3 taký ako 1,3-benzodioxolyi. 1,4-benzodioxanyl apod.

Heterocykly tiež zahrnujú bicyklické kruhy také ako chinuklidinyl apod.

Heterocykly môžu byť oesuhst ituované, monosubst ituované, disubstituované alebo trisubstituovani- suhstilucntom nezávisle vybraným zo skupiny pozostávajúcej z bydroxv skupiny, halogénu, oxo skupiny ( O), alkylimino skupiny (R*N-, piičom subslituenl R* je nižší alkyl), amino skupiny, alkylamino skupiny, d i .11 k v I a 111 i no skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, hulogčnsilkvlu c\kloalkylu, arylu, fenylu, arylalkylu. COOH, -SOjH, alkoxykarbonylu, ml 10 skupiny, kyano skupiny a nižšieho alkylu. Navyše hctcrocyklv, kioič obsahujú atóm dusíka môžu byť Nchľä nene.

Termín „(heterocyklická skúpi na Jalkoxy skupina, ako je používaný tu. sa vzťahuje na vyššie definovanú hciurocyklickú skupinu pripojenú na vyššie definovaný alkoxy radikál. Príklady (heterocyklickej skupiny)alknxy skupiny zahrnujú 4-pyridvlmetoxy skupinu, 2-pyridylmctoxy skupinu, apod.

Termín „fheterocyklická skúpina)alkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na vyššie definovanú hcicrocyklickú skupinu pripojenú na vyššie definovaný radikál nižšieho alkylu Príklady (heterocyklickej skupiny)alkylu zahrnujú 2-pyridylmetyl, apod

Termín „heterocyklická skupina(amino)“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na R77-NH-, pričom substituent R77 je vyššie definovaná aromatická heterocyklická skupina, ktorá je pripojená na amino skupinu. Aromatický heterocyklus je substituovaný substituentami R7} a R76, ktoré sú obidva viazane na atómy aromatického hetcrocyklu, ktoré sú priamo priľahlé k atómu dusíka. Substituenty R75 a R76 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy skupiny, halogénu, oxo skupiny (=0), alkylimino skupiny (R*N=, pričom substituent R* je nižší alkyl), amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny , alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, halogénalkylu, cykloalkylu, arylu, fenylu, arylalkylu, COOH, -SO3H, alkoxykarbonylu, nitro skupiny, kyano skupiny a nižšieho alkylu. Aromatický heterocyklus môže byť tiež pripadne substituovaný tretím substituentom, ktorý je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z hydroxy skupiny, halogénu, oxo skupiny (=0), alkylimino skupiny (R*N=, pričom substituent R* je nižšia alkylová skupina, amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, halogénalkylu, cykloalkylu, arylu, fenylu, arylalkylu, COOH, -SOjH, alkoxykarbonylu, nitro skupiny, kyano skupiny a nižšieho alkylu. Príklady heterocyklickej skupiny(amino) skupiny zahrnujú 2,4dietvlpvridin-3-amino, 2,4-dictylliofén-3-amino. 2,4-dictylpyridin-2-amino. apod.

Termín „heterocyklická skupina karbnnyloxyalkyl“. ako je používaný tu, sa vzťahuje na R₄7-C(0)-0-R4k-. pričom substituent R47 je heterocyklická skupina a substituent R^k je alkylénová skupina.

Termín „hydroxy“, ako je používaný tu. sa vzťahuje na -OH.

Termín „hydroxyalkenyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje 11a aIkcnvlový radikál, ku ktorému jc pripojená hydroxy skupina.

2S

Piikladv hydroxyalkoxy skupiny zahrnujú ',-hvdi oxvpropoxy skupinu, 4hvdroxybutoxy skupinu, apod.

ľennin „hydroxyalkyl“, ako jc použixaný tu, sa vzťahuje na radikál nižšieho alkylu. ku ktorému je pripojená hydroxy skupina

Termín ..merkapto“. ako je používaný tu. sa vzťahuje na -SH.

Termíny „metyléndioxy“ a „eiylčndioxv“. ako sú používané tu, sa vzťahujú na jeden alebo dva uhlíkové icťazee príslušne pripojené na východiskovú Časť molekuly cez dva atómy kyslíka. V prípade metyléndioxy skupiny sa formuje 5-členný kondenzovaný kruh V prípade etyléndioxy skupiny sa formuje 6-členný kondenzovaný kruh. Metyléndioxy skupina substituovaná na fenylovém kruhu má za výsledok formovanie radikálu bunzndioxolylu.

Etyléndioxy skupina substituovaná na fenylovom kruhu má za výsledok formovanie radikálu benzodioxanylu.

Termín „substitučne čistý“, ako je používaný tu, znamená 90% alebo viac špecifikovanú zlúčeninu.

skupinu Príklady tul ľiizolvl.il kuxy skupiny zalnmijú let raznly I metoxy skupinu, lelrazolyletoxy skupinu, apod

Termín „tioalkoxy“, ako ]ľ používaný tu, sa vzťahuje na l<7uS-, pričom substitúciu I<7n je nižší alkyl. Príklady tioalkoxy skupiny zahrnujú, ale nie sú limitované, mulyltio skupinu, utyltio skupinu, apod

Tcmiiii „tioalkoxyalkoxy“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na R71SR71O- . pričom substituent R?i je vyššie definovaný nižší alkyl a substituent K77 je alkvlén. Reprezentatívne príklady tioalkoxyalkoxy skupín zahrnujú C’HjSCHjO-. CH3C.H2SCH2O-. t-Bu.SC.H2O-. apod.

Termín „tioalkoxyalkoxyalkyl“, ako je používaný tu, sa vzťahuje 11a tioalkoxyalkoxyalkylovú skupinu pripojenú na alkylový radikál. Reprezentatívne príklady tioalkoxyalkoxyalkylovej skupiny zahrnujú CH3SCH2CH2OCH2CH2-, CH3SCH2OCH2-, apod.

Termín „tranx, tranx¹', ako je používaný tu, sa vzťahuje na orientáciu substiuentov (R| a R2) vztiahnutú k hlavnému substituentu R ako ukazuje

R₂

Rs

Termín „tranx, cix, ako je používaný tu, sa vzťahuje na orientáciu substituentov (R| a R2) vztiahnutú k hlavnému substituentu R ako ukazuje

Tieto definicie zahrnujú obidva prípady, kde substituent R a substitúciu Kí su fiA a substitúciu R a suhsiitueiil l<i sú tranx a piipad, kde substituent R2 a substituent R sú tranx a substitúcii! R a suhstiluent K| sú cix.

Termín „cix, c/x“, ako je používaný tu, sa vzťahuje 11a orientáciu siihslitucnmv (R| a R₂) vztiahnutú k hlavnému substituuniu R ako ukazuje

Ra

Keprezcntalivne zlúčeniny vynálezu zahrnujú. í.f///\.//n/z.\-2-(4-Metoxyfenyl)-4-(l .3-hcnzuilii>xol-5-yl)-1 -((2,4,fi-trimetyl)fe nvlaininokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-kiii boxylová kyselina.

zzuzzv/ztzzz.Y-2-(3-Fluór-4-metoxyfeny 1)-4-( 1.3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,4,6-tri met y I) feny laminokarbonylmetyl)-pyrolidi n-3-karboxy lová kyselina, tranx, //o«.v-2-(4-Propoxyfenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,4,6-trimetyI)ľenyla m i nokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxy lová kyselina, iran *·./z7zzz.v-2-(4-Metoxyfenyl)-4-( 1,3-henzodioxol-5-yl)-1 -((2,6-dietyl)fenylaminnkarbonyImetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina, /zwM,//Y/z/.v-2-(4-Propoxyfenyl)-4-( l,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6-dietyl)fenyl aminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina, trans. /z^-CTZ75-2-(3-Fluór-4-metoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yI)-l-((2,6dietyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolid in-3-karboxy lová kyselina, trans, //Ύrzz.f-2-(3-Fluór-4-etoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol·5-yl)-l-(¢2,6dielyl)l'enylainiiiokaľbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina, /zízzz.v./zízzz.v-2-(3-Fluór-4-metoxyfeny 1)-4-( 7-met oxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-l((2.6-dictyl)fcnylaminokarbonylmclyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina, Zz7zzz.v.zzYzzz.v-2-(3-metoxy-4-propoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6dictyl feny l)a mi nokarbonyl mety l)-pyrol i d in-3-karboxy lová kyselina.

Hun v. zzízzz.v-2-( 4-eioxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl) -1 -((2.6-dietylfenyl)nmiiiokuíhonvlmctyl)-pyrolidin-3-kaihoxvlnva kyselina.

iľ,in\.tľiius-2-{ 4-met oxy ľeny 1)-4-( 1.3-bcnzodioxol-5-yl)-1-((2 6-dimelyllťii\ I J.innnokai bony I mety I)-py rol id in -1-1. a i hnwlnvj kvsclina.

ii un.\. n f,//.s-2-(4-propoxyfcnyl )-4-(7-nieio\v- 1,3-benzodio\ol-5-yl)-1 -((2,6diei vllenyl)aminokarbonylmctyl)-pyrolidin-3-kai boxy lová kyselina.

z/ f/zzZf (zzz.s-2-( 5 - met oxy-4-propoxy ľeny 1)-4-( 7-met oxy-1,3-benzodioxol-5-yl) l-((2,6-dietylľenyl)aminokarbonyhnetyl)-pyrolidin-3-kaiboxylová kyselina.

tran v. t ľii n.2-(4-meloxy fenyl )-4-(1,3-hcnzodioxol-5-yl)-1 -((2,6-dibróm)lenyl a m i no k.i rho nyl met y l)-py rol idin-3-karboxy lová kyselina, f 2R,3R.4S]-2-(4-Mctoxyienyl)-4-( 1,3-henzodioxol-5-yl)-1 -(N-(2,6-diciyl)fe11yInminokarhonvlmetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina, zz-<zzz.\.zz7zzz.s-2-(4-metoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6-dimetoxy)fenv la m i nok arbonyl mety l)-py rol idin-3-karboxy lová kyselina, trans, zz<zzz.\-2-(4-metoxy fény 1)-4-(1,3-benzodioxol-5-y I)-1 -((4-bróm-2,6dietyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxyloV(i kyselina, zzzzzz.v.zzfzzz.v-2-(4-metoxyfenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2-etyl-6-metyl)fenyla m i nok arbonyl mety l)-pyrolidin-3-karboxy lová kyselina, trans, zzvzzz.v-2-(4-metoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)- l-((2,4,6-trietyl)fcnyla minokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]2-(4-Propoxyfenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2,6-dietyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina, /z-(zzz.\,fz-<zzz.v-2-(4-metoxyfenyl)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6-diizopropyl)Icnylaminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina, ZzYzzz.v./zrzzz.v-2-(4-metoxyfenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6-dietyl-4metyl)fcnylaminokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxyIová kyselina, [2R,3R,4S]-2-(4-etoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6-dietyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina, trans, Z/nzz.s-2-(4-metoxyfenyl)-4-(l ,3-benzodioxoI-5-yl)-1 -((4-karboxy-2,6dietyl)fenylaminnkarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina, zz7zz/.v,zzczzz.v-2-(4-metoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((4-nitro-2,6dictyl)fcnylaminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina, Zz7zzz.v,Zzczzz.v-2-(4-metoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2-izopropyl-6metyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina, trans. zz7zzz.v-2-(4-Metoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-S-yl)-1 -(N-(2-etyl-6-metoxy)fenylaminoknrbonylmetyl)-pyrnlidín-3-karboxylová kyselina, Zz7zzz.v.zzzzzz\-2-(4-izopropoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-S-yl)-1 -(2,6-dictylfeny la mi nok a rbonylmetvl)-py rol idin-3-karboxylová kyselina. Zz^,íZzzx.zz7zzz.v-2-(2-nuôr-4-piOpoxyfenyl)-4-( 1,3-bcnzodioxol-S-yl)-1 -(2,6dietylfenylaminokarbonylmctyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina, Zz7zzz.v,Zz7zzz.v-2-(4-(2-Mctoxyetnxy)fcnyl)-4-(l,3-bcnzodioxol-5-yl)-|-(2,6dietylťenylaminokarhonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina.

Irans, trans-2-(4-(2-litoxyet oxv)ľenyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2,6dietvlľenvlaminok:irb»nylmetyl)-pyrolidin-3-karbnxylová kyselina, [ 2 K,.»K,4 S |-2-(4-(2-M etoxy etoxy )ľcny 1)-4-( 1,3-bcnzodioxnl-5-yl)-1 -(2,6d i etyl fény la mi nokarbonyl mety l)-py rol id í n-3-karboxy lová kyselina. [2R,3R,4S]-2-(4-(2-Ľtoxyetoxy)fenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2,6dietylfcnylaminokarbony Intel y l)-pyrolidin-3-karboxy lová kyselina, //<///.s^,./rf///.v-2-(4-(2-izopropoxyctoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2.6dictvlťeny la m i nokarbonyl mety l)-pyrolidín-3-karboxy lová kyselina, alebo ich larmaceuiicky prijateľné soli.

Výhodné zlúčeniny sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z:

Irans, /rawÄ-2-(4-Metoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxo!-5-yl)-l-((2,6-dictyl)fenylaminakarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina;

//«//.v,//«//.v-2-(4-Propoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl )-1-((2,6-dietyl)fenyl ami nokarbonyl met y l)-py rol idi η-3-karboxylová kyselina;

Iranx. rr«/í.s^,-2-(3-Fluór-4-metoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6dietyl)feny la m i nokarbonyl met y l)-pyrolidin-3-karboxy lová kyselina; //£//j.v,//'«w.\^,-2-(3-Fluór-4-etoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6dietyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina;

Irans, //rt//.s-2-(3-Fluór-4-metoxyfenyl)-4-(7-metoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l((2,6-dietyl)feny la m i nokarbonyl metyl)-pyrolidin-3-karboxy lová kyselina; /r«//.Ý,Z/í///.s-2-(3-inetoxy-4-propoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-1 -((2,6dietyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina; tranx. /ro/n-2-(4-etoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6-dietyl)fenylaminokarbonyImetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina; tranx,Z/w/.v-2-(4-propoxyfenyl)-4-(7-metoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6dietyl)fenylaminnkarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina tranx,Irans 2-(3-mctoxv-4-propoxyfcnyl)-4-(7-metoxy-1,3-bcnzodioxol-5-yl) I -((2.6-diel yl)l env lani i nokarbonyl mety l)-pyrolidí n-3-karboxy lová kyselina; [2R.3R,4S]2-(4-Metoxyľeny 1)-4-( 1.3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-(2.ňdietyl)feny la m i nokarbonyl met y I )-pyrol idi n-3-karboxy lová kyselina, [2R,3R,4S]-2-(4-Propoxyľenyl)-4-( l,3-bcnzodioxol-5-yl)-l-(N-(2,6-dictyl)lenyl<^ m i nokarbonyl metyl )-pyrol idi η-3-karboxy lová kyselina; a [2R,3R,4S]-2-(4-etoxyfcnyl)-4-( l,3-bcnzodioxol-5-yl)- l-((2,6-dietyl)ľenyla m i no k a rbo n y I m et y I)-py ro I i d i n-3 - k a rboxy Io vá kyselina.

trans, t ran 2-(4-i zopropoxy fenyl )-4-( 1,3-bcnzodioxol-5-y I)-1 -(2,6-dietylfcnylaminokarbonylinclyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina,

Irans.lruns 2-(2-fluór-4-propoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2,6diety I fény la m i nokarbonyl met y l)-pyrolidín-3-karboxy lová kyselina, ZzOzz.v.Zz7zzz.v-2-(4-(2-Metoxyctoxy)fcnyl)-4-( l,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2.6dietvl fény laminok arhony Imety l)-pvrolidín-3-karboxylová kyselina, trans. /zfzzz.\-2-(4-(2-Etoxyetoxy)fenyl)-4-( l,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2,6-dielylfeny la m i nokarbonyl met y l)-pyrol idi n-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]-2-(4-(2-Metoxyetoxy)fcnyl)-4-( l,3-benzodioxol-5-yl)-l -(2,6dietylfénylaminokarbonylmety 1 )-pyrolidín-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]-2-(4-(2-Etoxyetoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6dietylfenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina, Zra«.v,//w/.v-2-(4-(2-izopropoxyetoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2,6dietylfeny]aminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny:

trans, Zrozz5-2-(4-Propoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6-dietyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina; [2R,3R,4S]2-(4-Metoxy fenyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2,6-dietyl)feny la m i nokarbonyl met y l)-py rol id i n-3-karboxy lová kyselina; [2R,3R,4S]2-(4-Propoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-(2,6-dietyl)feny lam i nokarbonyl met y l)-py rol idi n-3-karboxylová kyselina; a [2R,3R,4S]-2-(4-etoxyfcnyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6-dietyl)l'cnylaminokarbonylmctyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina; trans, Zzyzzz.v-2-(4-(2-Mctoxyctoxy))-4-( 1,3-bcnzodioxol-5-y I)-1 -(2,6-dietylfeny la m i nokarbonyl met y l)-py rol idi n-3-karboxy lová kyselina, trans, Zz7/zz.\-2-(4-(2-Metoxyetoxy )ľcnyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)- I -(2,6dictyll'eiiylaininokarhonylnictyl)-pyrnlidín-3-karboxylnvá kyselina, trans. Zz«zz.\-2-(4-(2-Etoxyctoxy)fcnyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6dietyl fény lam i nok arbonyl met y I)-py rol i d i n-3-karboxy lová kyselina.

[2R,3R,4S]-2-(4-(2-Mctoxyetoxy)fcnyI)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6dictylfenylaminokarbonylmctyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina,

R, 3 R,4 S )-2-(4-( 2-E t oxyetoxy) fény 1)-4-( 1,3-bcnzodioxol-5-yl)-1 -(2,ŕ>diet vlfen vlani i nokarho nyl metyl )-pvrolid i n-3-karboxylová kyselina, t ríms, trans-2-(4-{ 2-i zo p i opoxvct oxy) fény 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-y I)- I -(2,6dietylfenylaminokarhonylmetvl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli

Spôsoby na prípravu zlúčenín predloženého vynálezu sú uvedené v schémach I-VII.

Schéma 1 ilustruje hlavný postup na prípravu zlúčenín vynálezu, kde m je 0 a substituent W je -COjH. β-ketocster I, kde substituent E je nižší alkyl alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, sa nechá reagovať so zlúčeninou nitrovinylu 2 za prítomnosti bázy (napr. 1,8diazabicyklo[S,4,0]undek-7-én (DBU) alebo etoxid sodný alebo hydrid sodný, apod.) v inertnom rozpúšťadle takom ako toluén, benzén, tetrahydrofurán alebo etanol, apod. Produkt kondenzácie 3 sa redukuje (napr. hydrogenáciou pomocou Raneyovho niklu alebo platinového katalyzátora). Výsledný amín cyklizuje na vzniku dihydropyrolu 4. Redukcia zlúčeniny 4 (napr. kyanoborohydrid sodný alebo katalytická hydrogenácia, apod.) v THF rozpúšťadle alebo podobnom rozpúšťadle poskytne zlúčeninu pyrolidínu 5 ako zmes cis-cis, Irans.lrans a cis,trans produktov. Chromatografická separácia odstráni cis-cis izomér, čím sa získa zmes trans,trans a cis.lrans izomérov, ktoré sú ďalej spracovávané, (’is-iis izomér môže byť epimerizovaný (napr. použitím etoxidu sodného v etanole alebo DBU v toluéne) na získanie irtins.lrans izoméru a potom sa postupuje ďalej ako je popísané nižšie. Dusík pyrolidínu je (I) acylnvaný alebo sulfonylovaný pomocou Rj-X (substituent R j je R4-C(0)- alebo R_Ď-S(O)2- a substituent X je odstupujúca skupina taká ako halogenid (výhodný jc Cl) alebo substituent X je spojený dohromady s Ri-C(O)- alebo R₀-S(O):- za vzniku aktivovaného esteru vrátane esterov alebo anhydridov získaných z kyseliny mravčej, octovej kyseliny apod.. alkoxykarhonylbalogcnidov, N-hydro.xysukcinimidu, N-hydroxyftalimidu, Nhydroxybenzotriazolu, N-hydroxy-5-norhurncn-2,3-dikarbo.xamidu, 2,4,5triehlórfenolu apod ) alebo (2) alkylovaný pomocou Rj-X, kde substituent X je odstupujúca skupina (napr. substilucnt X je halogén (napi Cl, Bľ alebo I) alebo substitúciu X je odstupu ji'irsí skupina taká ako sulfonňt (napi muiánsiiltbnát. p-ioluénsullbnát. triľlát, apod.) za priiromunsii bázy takej ako cliizopropyl-cl vlaniin alebo t r i e I yl a m i n, apod. na získanie N-derivatizovaného pyrolidinu (». ktorý je stále zmesou trans,trans a a.\.trans izomérov Hydrolýzou esieru 6 (napr. použitím bázy takej ako hydroxid sodný v EtOH/ľhO) selektívne hydrolyzuje transjrans ester na získanie zmesi zlúčenín 7 a 8, ktoré sa dajú ľahko separovať.

Mnoho β-kctocsterov východiskových látok používaných pri príprave zlúčenín predloženého vynálezu sú komerčne dostupné. Môžu byť tiež pripravené použitím spôsobov uvedených v schéme VIII. V spôsobe schémy VIII(a) aromatický, heteroaromatický alebo a-kvartérny metylketón jc deprotonizovaný (napr. hydridom sodným alebo diizopropylamidom sodným) a podrobený reakcii s činidlom schopným prenesenia karboalkoxy skupiny (napr. dietylkarbonát, metylchlórformiát alebo di-Zerc-butyldikarbonát). Iným spôsobom, ako je ukázané v schéme VIII(b), môže byť karboxylová kyselina aktivovaná (napr. pomocou karbonyldiimidazolu alebo oxalylchloridu) a podrobená reakcii s ekvivalentom acetátu (napr. etyl-litioacetát, metylmalonát horečnatý alebo kyselinou Meldrum nasledované tepelnou alkoholýzou).

Výhodné uskutočnenie je ukázané v schémach II a III. Benzoylacetát taký ako zlúčenina 26 alebo 4-(2-metoxyetoxy)benzoylacetát sa nechá reagovať so zlúčeninou nitrovinyl-benzodioxolylu 27 s použitím 1,8diazabicyklo[5,4,0]undek-7-énu (DBU) ako bázy v toluéne na získanie zlúčeniny 28. Katalytická hydrogenácia s použitím Raney niklu vedie k redukcii nitro skupiny na amin a subsekvenčnej cyklizácii na získanie dihydropyrolu 29 Dvojitá väzba je redukovaná kyanoborohydridom sodným na získanie zlúčeniny pyrolidinu 30 ako zmesi cis-cis, trans,irans a cis,trans izomérov. Chľoinatograľia separuje cis-cis izomér, čim sa získa zmes trans,trans a cis. trans izomérov (31)

Schéma III ilustruje ďalšie spracovanie trans,trans izoméru Zmes (3 1) trans.trans a ci\.trans pyrnlidinov opísaných v schéme IV sa nechá reagovať s Br-CHjC(O)NI IR i v acetonitrilu za prítomnosti elyldiizopropylaminu na získanie alkylovanej zlúčeniny pyrolidinu 32, stále ako zmesi trans.trans a tis.tratíš izomérov. Hydroxid sodný v roztoku cianol-voda hydrolyzuje .1.1 etylester Iľuns.iituis zlúčeniny, ale zanechá etylester tin.iraiis zlúčeniny nedotknutý, takto prebehne separácia frtiiis.frtiiis karboxylovej kyseliny 33 od ťis.inms esteru »4

Schéma IV ilusliujc pripravil zlúčeniu, kde substiliient W je iný než karboxylová kvselina Zlúčenina 55, ktorá môže byť pripiavená postupmi popísanými v schéme I, je konvertovaná (napr. použitím podmienok na naviazanie peptidu, napr. N-metylmorfolin, EDCI a HOBt, za prítomnosti amoniaku alebo iných reakcii, pri ktorých sa tvorí aniid) na získanie karboxamidu 56. Karboxamid je dehydratovaný (napr. použitím l'osťom oxychloridu v pyridínu) na získanie nitrilu 57. Nitril 57 za štandardných podmienok na formovanie tetrazolu (azid sodný a trietylaminhydrochlnrid alebo trimetylsiIylazid a oxid cíničitý) sa nechá reagovať na získanie tetrazolu 58. Iným spôsobom, nitril 57 sa nechá reagovať s hydroxylamínhydrochloridom za prítomnosti bázy (napr. uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, trietylamín, metoxid sodný alebo NaH) v rozpúšťadle takom ako DMF, DMSO alebo dimetylacetamid na získanie amidoxímu 59. Amidoxim 59 sa môže nechať reagovať s melylom alebo etylom chloroformiátu v konvenčnom organickom rozpúšťadle (takom ako chloroform, metylénehlorid, dioxán, THF, acetonitril alebo pyridín) za prítomnosti bázy (napr. trietylamín, pyridín, uhličitan draselný a uhličitan sodný) na získanie zlúčeniny O-acylu. Zahrievaním O-acylamidoximu v inertnom rozpúšťadle (takom ako benzén, toluén, xylén, dioxán, THF, dichlóretán alebo chloroform, apod.) má za výsledok cyklizáciu na zlúčeninu 60. Iným spôsobom, amidoxim 59 sa nechá reagovať s tionylchloridom v inertnom rozpúšťadle (napr chloroform, dichlórmetán, dioxán a THF, apod.), čim sa získa oxatiadiazol 61.

Schéma V ilustruje spôsob na syntetizovanie pyrolidinov metódou azoniet ánylid typ [ 3+2 ]-cyk loadi cic na akrylát. Hlavné štruktúry také ako zlúčenina 70 sú známe na adovanie na nenasýtené estery také ako 71 na získanie pyrolidinov takých ako zlúčenina 72 (O. Tsuge, S. Kancmasa, K Matsuda, Chem l.elt. I 13 1-4 (1983), O. Tsuge, S. Kancmasa, T Yaniada, K. Mnlsnda. .1 Org Chem 52 2523-í0 (1987) a S. Kanemasa, K. S k am o t o, O Tsuge. Bull. Chem. Suc Jpn. 62 1960-68 (1989)), Silylimin 73 sa nechá reagovať s akrylálom 74 za prítomnosti trimelylsily It ri flálu a fluoridu ΐ·| i el rabutylamónného na získaniu požadovaného pyrolidinu 75 ako zmesi izomérov. Tento spôsob môžu bvť modifikovaný na získanie N-acclamido (lei i válov priamo pomocou icakcie zlúčeniny 73 a 74 s príslušným hrómacetamidoin (napr dibulylbi ňniacclamid) za prítomnosti jodidu lutrabuiylammônného a fluoridu céznuho na získanie zlúčeniny 76

Schéma VI ilustruje spôsob na získanie enantiometricky čistých pyrolidinov 80, ktoré môžu byt' ďalej spracovávané na pyrolidinovom dusíku. Racemát medziproduktu esteru pyrolidinu 77 (napr. pripravený postupom popísaným v schéme V) je chránený zavedením Boc-skupiny na dusík (napr. reakciou s Boc₂O) a polom je estei hydrolyzovaný (napr. použitím hydroxidu sodného alebo hydroxidu litncho v etanole a vode) na získanie tbutylkarbamoyl-pyrolidinkarboxylovej kyseliny 78. Karboxylová kyselina je konvertovaná na svoju (+)-a-metylbenzylaminovú soľ, ktorá môže byť rekryštalizovaná (napr. z etylacetátu a hexánu alebo chloroformu a hexánu) na poskytnutie diastereoizomérne čistej soli.

Táto diastereoizomerne čistá sol' môže byť neutralizovaná (napr. uhličitanom sodným alebo kyselinou citrónovou) na poskytnutie enantiomérne čistej karboxylovej kyseliny 79. Pyrolidinovému dusíku môže byť odobratá chrániaca skupina (napr. použitím kyseliny trifluoroctovej) a ester premenený použitím etanolickej chlorovodíkovej kyseliny na získanie soli 80. Iným spôsobom, sa môže použiť etanolnvá kyselina HCI na štiepenie chrániacej skupiny a formovanie esteru v jednom kroku. Pyrolidínový dusík môže byť d'alej spracovaný (napr. reakciou s 2,6-dietylbenzamidom bromoctovej kyseliny v acetonitrilu za prítomnosti diizopropyletylamínu) na získanie opticky aktívnej zlúčeniny 81. Použitie (-)-a-metylbenzylamínu poskytne opačný enantiomér. Iné opticky akdvnc aminy môžu byť tiež používané.

Výhodný postup je ukázaný v schéme Vil. Zlúčenina nitrovinylu (88) sa nechá reagovať s β-kctocsterom 89 za prítomnosti bázy takej ako ctoxid sodný, apod. alebo tri a I k y la m i nu takého ako trietylamin alebo diizopropyletylamin, apod. alebo amidinu takého ako DBU, apod. v inertnom rozpúšťadle lakom ako Tlll·', toluén, DMF, acetonitril, etylacetát, izopropylacetát alebo mctylénchlorid. apod. pri teplote od asi 0T. do asi 100C po určitý čas, ktorý sa pohybuje od zhruba 15 minút až po nechaoie ccz

Ϊ5 noc na získanie zlíičeniny 90

Redukcia nilro skupiny nasledovaná cykIizáeiou je uskutočnená napr katalytickou hydrogenáciou za tlaku vodíka, ktoiý je od zhruba atmosférického tlaku do 3()0 p s i.(pounds per square ineh) počas od asi I hodiny do asi I dňa. zlúčcninv 90 v inertnom rozpúšťadle lakom ako THF, etylacetát. toluén, etanol, izopiopanol, DMF alebo acetonitrilu. apod použitím hydrogeuačného katalyzátora takého ako Rancyov nikel, paládium na aktívnom uhli, platinový katalyzátor taký ako oxid platnatý. platina na aktívnom uhli alebo platina na alumine, apod. alebo ródiový katalyzátor taký ako ródium na aktívnom uhli alebo ródium na alumine, apod. na poskytnutie medziproduktu nitrónu 91a alebo zmesi nitrónu 91a a imínu 91b. Reakčná zmes obsahujúca nitrón alebo zmes nitrón/imin sa nechá reagovať s kyselinou takou ako trifluoroctová kyselina alebo octová kyselina alebo kyselina sírová alebo kyselina ortofosforečná alebo kyselina metánsulfónová, apod. a pokračuje sa hydrogenáciou na získanie zlúčeniny pyrolidínu 92 ako cis.cisizoméru. Epimerizácia na Cj je realizovaná reakciou zlúčeniny 92 s bázou takou ako etoxid sodný, t-butoxid draselný, t-butoxid lítny alebo t-amyloxid draselný, apod. alebo trialkylamín taký ako trietylamín alebo diizopropyletylamin, apod. alebo aniidin taký ako DBU, apod. v inertnom rozpúšťadle takom ako etanol, etylacetát, izopropylacetát, THF, toluén alebo DMF, apod. pri teplote od asi -20C do asi I2O°C na získanie trans.trans zlúčeniny 93. Zlúčenina 93 sama sebe môže pripadne štiepiť na enantioméry pred reagovaním s X-Rj. Podstatne čistý (menovite aspoň 95% požadovaný izomér) opticky aktívny (+)-izomér zlúčeniny 93 sa získa reakciou zmesi (+)izoméru a (-)-izoméru zlúčeniny 93 s S-(+)-mandľovou kyselinou, D-vinnou kyselinou alebo D-dibenzoylvinnou kyselinou, apod. v rozpúšťadle takom ako acetonitril, etylacetát, izopropylacetát. etanol alebo izopropanol, apod. (+)Izomér zlúčeniny 93 selektívne kryštalizuje ako sol* a tým zanecháva (-)izomér zlúčeniny 93 v roztoku Iným spôsobom, podstatne čistý (menovite aspoň 95% požadovaný izomér) opticky aktívny (-)-izomér zlúčeniny 93 môže byť selektívne kryštalizovaný reakciou zmesi (+)-izoméru a (-)-izoméru zlúčeniny 93 s I.-vinnou kyselinou l.-dihcnzoylvinnou kyselinou alebo Lpyroglutámovou kyselinou, apod a tým zanechá požadovaný (+)-izoniér zlúčeniny 93 v roztoku.

;r.

Zlúčenina 93 (raccinát aleho opticky aktívna) sa nechá reagovať s X-R, (pričom suhstiluent X je odstupujúca skupina (napr halugenid alebo sultanát) a substituent Rj je vyššie deľinovaný) použitím bázy takej ako (liizopropylctylamín, triety I a m i n. hydi ngénuhličitan sodný alebo uhličitan dm'clný. apod. v inertnom rozpúšťadle lakom ako acetonitril, THF, toluén, DMF alebo etanol, apod. pri teplote od asi 0C do asi IOOC na získanie csteru ako medziproduktu 94. Ester môže byť izolovaný alebo konvertovaný /// smi na karboxylovú kyselinu (95) za podmienok hydrolýzy takých ako báza napr hydroxid sodný alebo hydroxid litny alebo hydroxid draselný, apod. v lozpúšťadle takom ako etanol-voda alebo THF-etanol, apod.

Iiciu.i I

Zmes

Cis-Cis

Trans-Trans ' Cis-Trans

Zmes

Trans-Trans

Cis-Trans

Cis T ran;

>· ¹ -:ιι.ι ¹

Zmes of Cis-Cis Trans-Trans Cis-Trans

S.

Chromatograficki separácia

Cis-Cis + Zmes Trans-Trans Cis-Trans ?«)

Schéma III

O

COOEt

Cis-Trans

Schčina IV

R₂

Ra /~~N /~~N (CH₂)_m

I co₂h s

(CHz),,,

I conh₂ se

N

.«3 .Ra (CH2)_m

N NH N«N (CH2)_m

I

CN sa .Ra

N

(CHdn,

X .Ra

N

R₂

Ri .Á N y-°

H₂t\T ^NOH a

HN (CH₂),

X

N

S-Ó ffl fil

ΊΙ

Schéma V

O

Scličina VI

1. (+) <X- MaylbeByUmln

2. rckiylializtei· zo EKMcAmfa

3. INH3PO4

1+) U

R₄HNC(O)CH₂Br EtN(iPr)₂. CHaCN

Schéma VII +

aa sa

cozE aa

Schéma VIII.

Schéma Vllla.

θΛ^εΗ3

COOR

Aryl. Hcicroaiyl tlcba a-kvartám

Schéma VHIb.

R-COOH

IS /1 iicciii n v ktoič su použiteľné ako nicri/ipi oriuk I v na piipiatu /liičenin v\ na Ic/ii -su

(CH₂)_m (IH) pi i čom m jc 0 až 6, substituent W je (a) -C(O)₂-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny (b) -POjHj.

(c) H(O)(OH)E, pričom substituent E je atóm vodíka, nižší alkyl alebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(0)NHR|7, pričom substituent Ruje nižší alkyl, (ľ) alkylaminokarbonyl, (g) dialky laminokarbonyl, (Ii) tťirazolyl, (i) hydroxy skupina, (j) alkoxy skupina, (k) sulfbnamido skupina, (l) - C(O)NHS(O)₂R |_fl, pričom substituent Ru, jc nižší alkyl, haloucnalkvl. ľenvl alebo dialkvlmino skupina.

im) StOj.-MU'ÍOJR.,.

HN (n)

OH

suhslilucniy R| a l<₂ sú nezávisle vyhianč zo skupiny pozostávajúcej z alômu vodíka, nižšieho alkylu, alkenylu, alkvuylu. al koxyalk y I u, a Ikoxykai hony la Ik ylu. hydľoxyalkylu, luilogčiialk vlu. luiloal koxyalk y lu. a I kox yalkox ya I kýlu, linalknx yalknx valkylu, eykloalkylu. cykloa Ikylalk y I u, a mi nokai bon v laik ylu, alk y lami nokarliony lalky lu. dialky lami nokarhony I17 iilkvlu. aininnkarhonyla Ikcnvlu, a I k y I a m i n o k a r bo π y I a I k c n y I u. d i alky lani inokni bonvlalkem lu, liydrox va I keii yl n, uiylu. a r y I a I k y I u. a r y I o x y a I k y I u, a ry I a I k o x y a I ky I u liclerocyk I ickcj skupiny, (hclci ocykliekcj s k u pi ny) a I ky I a í K.·.·)(Ki.i.)N-Kcc-. pričom substitúciu K.,., jc aryl alebo arylalkyl. stihsl iluunl Ri,i, |c aiôm vodika alebo alkonovl a subslitueni R_te jc alkylén s výhradou spočívajúcou v lom. že jeden alebo obidva substituenty lt| a K2 sú iné než vodík alebo ich soli;

a zlúčenina všeobecného vzorca:

pričom n je 0 alebo I;

111 je 0 až 6;

substituent W je (a) -C(O)j-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny (b) -POjHj, (c) P(O)(OH)E, pričom substituent E je atóm vodíka, nižší alkyl alebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(0)NHRi7, pričom substituent Ruje nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tctrazolyl, (i) hydroxy skupina, (i) alkoxy skupina, (k) sull'nnamido skupina.

(l) ·Γ(Ο)ΝΙΙΧ(Ο)ιΚι„, pričom substituent Rr, je nižši alkyl, balogénalkyl, ľenyl alebo dialkylmino skupina, (m) -S(O)iNHC(O)R_I6

IS

i y-NHSQjCF, (u) suhsi il ucnly R| a R₂ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu. alkenylu, alkynylu. alkoxyalkylu. alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu, halogcnalkylu. haloalkoxyalkylu, alkoxyalkoxyalkylu, tioalkoxyalkoxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, a m i nokarbony lalkylu, alkylaminokarbony lalkylu, dial kylaminokarbony lalkylu, ami nokarbonyl alkenylu,alky la m i nokarbony la Ikenylu,dial kylaminokarbony Ialkenylu, hydroxyalkenylu, arylu, arylalkylu; aryloxyalkylu, arylalkoxyalkylu, helerocyklickej skupiny, (heterocyklickej skupiny)alkyl a (Raa)(Rhh)N-R_Cc-, pričom substituent R_aa je aryl alebo arylalkyl, substituent Rhh je atóm vodíka alebo alkonoyl a substituent R_ee je alkylén s výhradou spočívajúcou v tom, že jeden alebo obidva substituenty R| a R₂ sú iné než vodík;

alebo ich soli.

Výhodné medziprodukty zahrnujú zlúčeniny vzorcov (III), (IV) a (V) pričom m je 0 alebo 1;

substituent W je -CO₂-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny a substituenty R| a R₂ sú vyššie definované; alebo ich podstatne čisté (+)-izoméry alebo (-)-izoméry.

Zvlášť výhodné medziprodukty sú zlúčeniny vzorcov (III), (IV) a (V).

Pričom m ju 0;

s ii b s l i I ii c n t W je -COj-Ci, piičom substitucnt G jc atóm vodika alebo chrániaca skupina na pozicii karboxy skupiny.

a substituent R| jc (i) alkoxyalkylaIkyI, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) (uranyl alebo (vi) -substituovaný alebo nesubstituovaný 4mcioxyfcnyl, 4-fluórfcnyl. 2-riuórľenyl, 4-iriľluórmclyirenyl, 4-ctoxyfcnyl. 3f*luór-4-metoxyfeny 1, 3-fluôr-4-ctoxyfeny I, 4-piopoxyľenyl, 4-izopropoxyfcnyl. 2-riuór-4-eioxyfcnyl. 4-(2-meloxyeloxy)renyl. 4-(2-ctoxyctoxy)ľcnyl.

5(1

4-(2-ίζηριυροχyul oxy) fenyl, 3-fluôr-4-propoxy fenyl, .i-mcloxy-4-prnpuxyrcnyl. 4-pcnlnfliiórctyircnyl. 4-metoxymetoxyfcnyl, 4-hydroxyfcnyl, 1,3benzndioxolyl, 7-meloxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl alebo d i hyd robe n zo fúra ny I, pričom substituent jc vybraný zo skupiny pozostávajlieči z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny a subsliliienl R₂ j^c 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzof'uranyl, benzofuranyl, 4-mctoxyfenyl. dimeioxyfenyI. fluórfenyl alebo difluôrfenyl, alebo ich podstatne čisté (+)-izoméry alebo (-)-izoméry.

Predchádzajúca úvaha môže byť lepšie pochopené v spojení s nasledujúcimi príkladmi, ktoré ilustrujú výhodné uskutočnenia predloženého vynálezu a ktoré nijak neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je plne definovaný formuláciou patentových nárokov

V texte boli použité nasledujúce skratky:

Boe pre /e/'c-butyloxykarbonyl, Cbz pre benzyloxykarbonyl, DBU pre 1,8diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én, EDC1 pre l-(3-dimetylaminopropyl-3etylkarbodiimidhydrochlorid, EtOAc pre etylacetát, EtOH pre etanol, HOBt pre l-hydroxybenzotriazol, EtjN pre trietylamin, TFA pre trifluóroctovú kyselinu a THF pre tetrahydrofurán.

Príklad 1

Trans,trans-2-(4-MetoxyfenyI)-4-(I,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,4,6-trimctyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina

Príklad IA

Etvl-f 2-(4-melo\-vhcnzoy l)-4-nitrometyl-3-( 1,3benzndioxol-5-yl)bul yi át]

K ctyl-|4-mctoxybenzoyl)acctátu] (23,0 g, 0,104 mol), pripraveného spôsobom podľa Krapcho e/ al., Org. Syn. 47, 20 (1967), a k 5-(2-nitrovinyl)1,3-bcnzodioxolu (17,0 g, 0.088 mol) rozpusteného v 180 ml toluénu a zahriateho na S()”(ľ sa za miešania pridá 1,8-diazahicyk lo[5,4.O|undek-7-én (DHU, 0,65 g) Zmes sa zahrieva pokiaľ sa všetka nitro zlúčenina ako východisková látka nerozpusti. Roztok sa teraz už mieša hcz. zaln icvania počas 30 minút a polom sa pndii ďalší l)HU (0.65 g) ľo ďalších 45 mi nulách miešania sa vykoná TLC v sústave 5% clylacutat v met y lénchloridu, ktorá indikuje absenciu nitro zlúčeniny ako východiskovej látky Piidá sa toluén (200 ml) a organické fázy sa premyjú zriedenou kyselinou chlotovodikovou a roztokom NaCl Organické fázy sa sušia nad síranom sodným a polom sa koncentrujú za zníženého tlaku. Obdŕžaný zvyšok sa chromatografujc na silikagély elučnou sústavou (3:1 hexán-etylacctát) na získanie 21,22 g požadovaného produktu ako zmesi izomérov a 9,08 g znovu získaného etyl[(4-mctoxybenzoyl)acetálu]

Príklad IB

Etyl-[2-(4-metoxy fény 1)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,5-di hyd ro-3H-pyrol-3karboxylát]

ZlúCenina z príkladu 1A (21 g) v 500 ml etanolu sa hydrogenuje pri 4 atmosférach tlaku vodíka použitím Raneyova niklu 2800 ako katalyzátora (51

g). (Raneyov nikel bol pred použitím trikrát premytý etanolom). Katalyzátor sa odstráni filtráciou a roztok sa koncentruje za zníženého tlaku. Obdŕžaný zvyšok sa chromatografujc na silikagélu elučnou sústavou (8,5% etylacetát v metylénchloridu) na získanie 12,34 g požadovaného produktu.

Príklad IC

Etyl-[2-(4-metoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrolidín-3-karboxy lát] ako zmes cis-cis\ trans. lrans\ a c/s./ram-izomérov

Zlúčenina z príkladu IB (11,89 g, 0,324 mol) sa rozpusti v 27 ml Ictrahydrofuráiui a 54 ml etanolu. Ptidajú sa kyanoborohydrid sodný (2,35 g, 0.374 mol) a 5 mg biômkrezolovej zelenej. K tomuto modrému roztoku s< pridá po kvapkách roztok 1:2 koncentrovanej HCI v etanole v takej mieru, ab) sa zachovala svetlo žltá-zelcná farba Pokiaľ pretrváva žltá farba bez ďalšc. HCI, začne sa roztok miešal* po ďalších 20 minút. Roztok sa koncentruje zs vákua a potom sči i oželel i medzi chloroform a vodný roztol hydrogéiui hl ičitanu sodného. Organická fáza sa separuje, súši nad siranon

S2 sodný m a k on c c m ruj c za /nižcnélin llaku. Zvyšok sa chromaioui ulujc 11a silpci silikagélu elučnou susiavou v pomeru 85:15 eiyl.icuiai hexán 11a získanie 5,96 μ zmesi 64% trans. ŕr<//M-zlúčcniny a 34% <-/.v.//*r//H-zliičuiiiny Ďalšie cínovanie čistým clylacĽiátom poskytne 0,505 g neznámej pevnej látky nasledovanej 3,044 g čistej i /.s.r/.s-zlňčeniny.

Príklad ID [N-(2,4,6-Tri metyl fény l)]-hiômacelamid.

K miešanému roztoku 2,4,6-trimetylanilinu (I g, 7,40 mmol) v metylénchloride (25 ml) pri teplote -50^oC sa pridáva postupne N.Ndiizopropyletylamin (1,58 ml, 8,14 mmol, 1,1 ekv.) a brómacetylbromid (0,72 ml, 7,40 mmol. I ekv) tak, aby teplota neprestúpila -40°C. Na dokončenie adície sa odstráni chladiaci kúpeľ a reakčná zmes sa môže zahriať na izbovú teplotu. Po ďalšom 30 minútovom miešaní sa zmes rozriedi éterom (70 ml) a naleje sa do IN roztoku hydrngensiranu sodného. F&zy sa separujú a vrchná vrstva sa premyje postupne vodou a soľankou. Organická fáza sa suší (NajSO^) a polovica rozpúšťadla sa vyparí, čim produkt kryštalizuje. Kryštály sa odstránia vákuovou filtráciou na poskytnutie požadovanej zlúčeniny (1,51

Príklad IE ľrans, /rawÄ-2-(4-M etoxy fény 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,4,6-trimetyl)feny laminokarbony Imetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina.

Zmes 64% Irans.lrnns- a 34% Ľ/.v./ru».v-pyrolidinov (zmes získaná z príkladu IC) (5 ,72 g, 15.50 mmol), Ľtvldiizopropylamin (4,20 g, 32,56 mmol) a zlúčenina získaná zpiikladu II) (19,0 mmol) v 30 ml acetonitrilu sa zahrieva pri teplote 50‘’C poias I hodiny. Roztok sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa rozpusti v toluéne, pietiepc sa s roztokom hydrogčnuliličiianu draselného, súši sa nad síranom sodným a koncentruje vo vákuu 11a získanie produktu ako zmesi Irans.lrnns- n as.irans- etylesterov.

Zmes sa rozpusti v roztoku 50 ml etanolu a 15 ml vody obsahujúcej 5.00 g hydroxidu sodného a niieš.i sa po nasledujúce 3 hodiny pri izbovej teplote. Roztok sa koncentruje vo vákuu a pridá sa 60 ml vodv Zmes sa extrahuje éterom na odstránenie ne/.ιeagovaného cisjrtms- etylesteru Vodná fáza sa nechá reagovať s kyselinou chlorovodíkovou pokiaľ sa mierne nezakalí. Potom sa ďalej neutralizuje octovou kyselinou na poskytnutie kyseliny ako surového produktu Surový produkt sa filtruje a purif'ikujc rozpúšťaním v tetrahydrofm á ne. sušením nad síranom sodným, koncentrovaním vo vákuu a kryštalizáciou z éteru na získanie požadovanej zlúčeniny. ‘H NMR (300MHz, CDCI,) fi 8,22 (IH, bs), 7,78 (2H, d, J=8Hz),

6,95 (5H, m), 6,82 (IH, bd, J=8Hz), 6,77 (IH, d, J=8Hz), 5,96 (2H, s), 3.97 (IH, bd, J=10Hz), 3.81 (3H, s), 3,70 (1 H, ddd. 6, 5&3Hz), 3,57 (bdd, 10&3Hz), 3.45 (IH, d, J=l6Hz), 3,13 (2H, m), 2,24 (3H, s), 2,06 (6H, s). MS (DCI, NH3) m/e 517 (M+H⁺). Analyticky vypočítané pre C3oH3₂N₂Oe*0,5H₂0: C. 68,56, H, 6,33, N 5,33. Zistené. C. 68,84, H, 6,20, N, 5,31

Príklad 2

7/*an.f,<ranf-2-(3-Fluór-4-metoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,4,6trimetyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade I. 'H NMR (300MHz, CDCI3) δ 8,22 (IH, bs), 7,21 (IH, dd, J=l2&2Hz), 7,12 (1 H, bd, J=8Hz), 6,95 (IH, t, 8Hz), 6,90 (2H, bs), 6,84 (IH, d. J=2Hz), 6,80 (IH, dd, J=8&3Hz), 6,76 (IH, d, J=8Hz), 5,93 (2H, s), 3,96 (IH, d, J=10Hz), 3,89 (3H, s), 3,70 (IH, ddd, 6, 5&3Hz), 3,56 (IH. dd, ll&5Hz), 3,45 (IH, d. J = l6Hz). 3.10 (IH, t, J=IOHz), 3,07 (IH, dd, 8&6Hz), 3,02 (1 H, d, J=l6Hz), 2,17 (.311. s). 2.07 (6H, s). MS (DCI, NH.,) m/c 535 (M+H⁴). Analyticky vypočítané pie C,dl,,l-'N₂O6*0,75H₂O: C. 65,74, II, 5.98, N 5.11. Zistené:C, 65,96, H, 5,88, N. 5, r,

Príklad 3

77-«/j.v.Z/WfA-2-(4-propoxyfenyl)-l-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,4.6trimetyl)fenylaminokarbonylmeiyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa piipravi pomocou postupov opísaných v príklade I. 'H NMR (300MID. CDCh) ň S,21 (III. bs). 7.38 (211. d. J-Kllz), 6,90 (2H, d, J=8Hz). 6.89 (211. d. III/.). 7.83 (III, dd, J=8&2Hz), 6.75 (I H. d. J-Sllz), 5,94 (IH, d, J=3llz), 5,93 (III. d, J-3Hz), 3,96 (IH, d, J«IOHz),

3.85 (2H, q, J=7Hz), 3,70 (I H, ddd. 6, 5&3llz), 3,58 (IH. dd, I l&5llz), 3,48 (IH, d, J=16Hz), 3,15 (IH, dd, 8&6Hz), 3.13 (IH, t, J=IOHz), 2,99 (I H, d, J-I6llz). 2,25 (3H, s), 2,05 (611. s). 1.81 (2H, sextet, J=7Hz), 1,04 (3H. t. J = 7Hz). MS (DCI. NH,) m/c 545 (M + H) Analyticky vypočítané pre C.:ll.w.N₂O**0,33HiO: C. 69.79. II. 6.71 . N 5,09, Zistené: C, 69,78, H, 6,73, N, 4,81

Príklad 4

Trans, /rons-2-(4-m etoxy fény 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-y1)-l-((2,6-dietyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karhoxylnvá kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade I. ’H NMR. (300MHz, CDCh) S 8.24 (1 H, bs), 7,39 (2H, d, J=8Hz),

7,21 (IH, dd, 8&6Hz), 7.11 (2H. d. J=8Hz), 6,92 (2H, d, 8Hz), 7,89 (1 H, d, J=3Hz), 7,82 (IH, dd, J=8&2Hz), 6,75 (IH, d. J=8Hz), 5,94 (IH, d, J=3Hz), 5,93 (IH, d, J=3Hz), 3,96 (IH, d. J=IOHz), 3,82 (3H, s), 3,70 (IH, ddd, 6, 5Ä3Hz), 3,56 (IH, dd, ll&5Hz), 3,45 (IH, d, J=16Hz), 3,15 (IH, dd, 8Λ6ΗΖ), 3,13 (IH, t, J=10Hz), 3,01 (III, d, J=l6Hz). 2,42 (4H, q, J=7Hz), 1,08 (6H, t, J=7Hz). MS (DCI, NH,) m/e 559 (M+H?), 531 (M+H⁺). Analyticky vypočítané pre CaiH^NiOr.: C. 70.17, H, 6,46, N 5,28. Zistené: C. 69,88, H, 6,42, N, 5,09.

Príklad 5 //ŕf/f.Y./rŕr».Y-2-(4-Propoxyfcnyl)-4-( l.3-hcnzndinxol-5-yl)-l-((2,6-dietyl)fenylnminokarbonylmetyl)-pyrolidin-5-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripravi pomocou postupov opísaných v piikladu I Ί-Ι NMR (300MHz, (ΊΗΊ.) S 8,27 (III, bs). 7,37 (2H, d, J=8Hz), 7.2 1 (I H. dd. 8&6Hz), 7,11 (211. «I. .1 81 Ix), 6,90 (211, d. XHz), 7,86 (III. d. J t llz.). 7.83 (I H. dd, J=8&2ll/.).6,75 (III. d, .IXHz), 5.93 (IH, d, J=3Hz). 5,92 (IH, d, J=3Hz), 3,96 (IH, d, .1 ΊΟΙΙζ).3,Χ5 (2H. q, J=7Hz), 3,70 (IH. ddd, 6, 5&3Hz), 3.55 (IH, dd. I l&5||z), 3,48 (III, d, J=l6Hz), 3,15 (IH, dd, 8Ä6Hz), 3,13 (IH, t, J=I0Hz), 3.01 (III, d, J-l6Hz), 2,43 (4H, q, J=7Hz), 1,82 (2H, sextet, J=7Hz), 1,08 (6H, I, J«7Hz) 1.04 (311, t, J=7Hz). MS (DCI, NH i) m/c 559 (M+H*). Analytickv vypočilanč pre CnH.u:N₂O6 *0,25H₂O: C, 70,38, H, 6,89, N 4,97. Zistené; C, 70.49, II, 6,85. N, 4,68.

Príklad 6 ľranx. //o/7ó-2-(3-Fluór-4-metoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6clictyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúCenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade I. 'H NMR (300MHz, CDCh) δ 8,21 (1 H; bs), 7,22 (1 H. dt, J=8&2Hz), 7,20 (1 H, d, J=8Hz), 7,17 (IH, dt, J=8&2Hz), 7,10 (2H, d, J=7Hz), 6,96 (IH, t, J=8Hz). 6,83 (1 H, dd, J=8&2Hz), 6,80 (IH, d, J=3Hz), 6,76 (IH, d, J=8Hz), 5,94 (IH, d, J=3Hz), 5,93(1 H, d, J=3Hz), 3,97 (IH, d, J=IOHz), 3,90 (3H, s), 3,72 (IH, ddd, 6, 5&3Hz), 3,58 (I H, dd, UÄ5Hz),

3,46 (IH, d, J=l6Hz), 3,14 (IH, t, J=IOHz), 3,12 (IH, dd, 8&6Hz), 3,05 (IH, d, J=l6Hz), 2,45 (4H, q, J=7Hz), 1,09 (6H, t, J=7Hz). MS (DCI, NHj) m/e 549 (M + H¹). Analyticky vypočítané pre C.,|H.₁.iFN₂O_(l *0,5H₂O: C, 66,78, H, 6,15, N 5.02. Zistené: C, 66,81 , H, 5,89, N, 4,87 ľiiklad 7

7/ <í/i.v.// ««.v-2-(3-Fluór-4-etoxyfény 1)-4-( 1,3-bcnzodioxol-5-yl)-l-((2,6dic(vl)l'enylaminokarbonylmetyl)-pYrolidin-3-kai box y lová kyselina.

Sí,

Požadovaná zlúčenina sa piipravi pomocou postupov opísaných v príklade I 'H NMR (300MHz. CD(’h) ň S.23 (I II, bs). 7,23 (IH. d, J=2Hz), 7.20 (I II, dd, l-S&3Hz), 7,11 (311. m). 6.90 (III, t. J Sl-lz). 6,83 (IH, dd, I X<V2llz). 6,80 (III, d, J=3Hz). 6.76 (III. d. J-8l1z), S.93 (| H. d. J=3Hz), \92 (III. d, J=3Hz), 4.11 (2H. t J -7llz). 1.97 (III. d. J=IOHz), 3,72 (IH. ddd. 6, 5&3Hz). 3,55 (IH, dd, IIÄňlIz). 3,47 (IH, d, J I6Hz), 3,14 (IH, t, J 10Hz), 3,12 (IH, dd, 8&6Hz), 3,04 (IH, d, J-l6Hz), 2.45 (4H. q, J=7Hz), 1.47 (3H, t. J=7Hz). 1,09 (6H, t, J=7Hz). MS (DCI. NII,) m/e 563(M+H*). Analyticky vypočítané pre CjsHsjFNjOft *0.I5TFA: C, 66,92, H, 6,11 , N 4.83 Zistené: C, 67,19, H, 5,75, N, 4,69

Príklad 8

Tranx, //tf/7S-2-(3-Fluór-4-metoxyfenyl)-4-(7-metoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)-l((2,6-dietyl)fenylaminokarbonyImetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade 1. ’H NMR (300MHz, CDCIj) δ 8,24 (IH, s), 7,25 (IH, t, J=3Hz),

7,21 (IH, bd), 7,14 (IH, m), 7,08 (2H, d, J=SHz), 6,96 (IH, t, J=8Hz), 6,56 (IH, d, J=3Hz); 6,50 (IH, d, J=3Hz), 5,93 (IH, d, J=2Hz), 5,91 (IH, d, J=2Hz), 3,97 (IH, d, J=10Hz), 3,90 (3H, s), 3,72 (IH, ddd, 6, 5&3Hz), 3-58 (IH, dd, 1 l&5Hz), 3,46 (IH, d, J=16Hz), 3,14 (IH, t, J=IOHz), 3,12 (IH, dd, 8&6Hz), 3,05 (IH; d, J=l6Hz,), 2,45 (4H, q, J=7Hz), 1,09 (6H, t, J=7Hz). MS (DCI, NHj) m/e 579 (M+H*). Analyticky vypočítané pre CnH,₅FN₂O₇* l,5H_aO: C, 63,65, H, 6,31 , N 4,64. Zistené: C, 64,00, H, 6,29, N, 4.26

Príklad 9 ľrtiu v, //fí;/.v-2-(3- met oxy-4-propoxy fény 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6diclvl)! eny la miuoknrhnnylmctyl)-pyrnl i d in-3-karboxylová kyselina

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade I 'll NMR (300MHz. CDCh) δ R,22 (III. s). 7,21 (IH, m), 7,12 (2H, d, .1 IGlIz). 7,02(1 H, dd, J=9&3llz). 6,93 (III. d. .1 2Hz), 6,R8 (III, d, Jľll/) 6 X5 (I H. m). 6.82 (IH. d. J=2Hz), 6.75 (III, d. J=9Hz), 5,95 (IH, d, J211/). 5.93 (IH. d,J=2Hz), 3.97 (211. q, J«9Hz.). 3,84 (3H, s). 3,72 (2H, m), 3,60-3,45 (211; m), 3,15 (2H, m). 3,03 (IH, d J 18Hz). 2,43 (4H, q, J=9Hz), 1,87 (2Π, in), 1,08 (6H, t, J=9Hz), 1,04 (3H, t, .l=9Hz) MS (DCI, NH?) m/e 589 (MIH). Analyticky vypočítané pre C?4I-I.hiN₂07 *0.45H₂O: C, 68,43, H.6,91. N, 4,69. Zistené: C, 68,45. H, 6,91, N, 4,62.

Príklad 10 ľranx. //«//A-2-(4-etoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6-dietyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyroIidin-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade I. 'H NMR (300MHz, CDCI?) δ 8,26 (IH, bs), 7,36 (2H, d, J=9Hz),

7,21 (IH, m), 7,11 (2H, d, J=IOHz), 6,90 (2H, d, J=9Hz), 6.86 (IH, d, J=2Hz), 6,83 (IH, dd. J=8&2Hz), 6,73 (IH. d. J=9Hz), 5,94 (IH, d, J=2Hz), 5,92 (1 H, d, J=2Hz), 4,10-3,90 (3H, m), 3,7I(1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3.02 (I H. d J=l8Hz), 2,43 (4H, q, J=9Hz), 1,42 (3H. t, J=9Hz), 1,08 (6H, t, J=9Hz). MS (DCI, NH?) m/e 545 (MH⁺). Analyticky vypočítané pre C?₂H3₆N₂O6*0,5HaO: C, 69,42, H, 6,74, N, 5,06. Zistené: C, 69.52, H, 6,52, N, 4.89.

Príklad I I

7f<i/í.s,ZHi/í.\-2-(4-metoxyfenyl)-4-(l.3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6-dimetyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade I 'll NMR (300MHz, CDCI,) δ 8,32 (I H, bs), 7,37 (2H, d, J=9Hz), 7.0X (III. m). 6.91 (2H, d, J»9l-lz). 6,88 (1 H, d, J=2Hz), 6,82 (IH. dd,

SK .1 K&2II/), 6,75 (III. d. J 9llz). 5.95 (III, d. J 2llz). 5,9.? (III. d, J2Hz), 3,95 (III. d, JIOIIz), 3,81 (311, s), Ϊ.72 (III, m), 3,55 (III. dd, .1 IO&5llz), ?,46 (III, d J-IKIIz). 3,13 (211. m), 3,00 (IH, d, J«l8llz), 2.10 (611, s). MS (DCI. Nlli) m/e 502 (Mlľ). Analyticky vypočítané pre C29II«iNj()6*0,5HjO· C ,68,09. U, 6,1 I, N. 5.48 Zistené’ C. 67,98, H, 6,02, N. 5,33

Príklad 12

7zízzz.\-./zízzz.\-2-(4-pľnpoxyfcnyl)-4-(7-metoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6dictyl)ťenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade I. 'H NMR (300MHz, CDCIj) δ 8,30 (IH, bs), 7,36 (2H, d, J=9Hz),

7.21 (IH, m), 7.09 (2H. d, J=IOHz), 6,91 (2H, d, J=9Hz), 6,59 (IH, d, J=2Hz), 6,51 (IH, d, J=2Hz), 5,93 (IH, d. J=2Hz), 5,91 (IH, d, J=2Hz), 3,93 (3H, m), 3,80 (3H, s), 3,72 (IH. m), 3,603,50 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3.02 (IH, d J=18Hz), 2,43 (4H, q, J=9Hz), 1,82 (2H, m), 1,08 (6H, t, J=9Hz), 1,05 (3H, t, J=9Hz). MS (DCI, NH3) m/e 589 (MH⁺). Analyticky vypočítané pre C,4H₄₀N₂O7*0,25H₂O; C, 68,84, H, 6,88, N, 4,72. Zistené; C, 68,80, H, 6,59, N. 4,52.

Príklad 13

Trans, /z-ozz.v-2-(3-metoxy-4-propoxyfenyl)-4-(7-metoxy-1,3-benzodioxol-5y I)-1 -((2,6-diety l)feny la mi nokarbonyl mety l)-pyrolidi n-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade I. 'll NMR (300MHz. CDCIj,) δ 8,22 (I H, s), 7,21 (IH, m). 7,09 (211, d, J- IOlIz), 7,02 (I H, dd, J=9&3Hz), 6,93 (IH, d. J=2llz), 6,87 (IH, d, J=91lz), 6,61 (IH, d, J=2Hz), 6,53 (IH, d, J=2Hz), 5,93 (IH, d, J = 2Hz), 5,91 (IH. d. J=2Hz). 3,97 (311, q, J=9Hz), 3,84 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3.70 (IH, m), 3,60-3,45 (211, m), 3.15 (2H. 111), 3,02 (IH, d. J=l8Hz), 2,42 (4H, q, J=9Hz),

1.85 (211, m), 1,08 (611, t, J=9Hz). 1.05 (3H, t, J=9Hz). MS (DCI, NH₃) m/e ο19 (Mlľ) Analyticky vypočítam* pre (’ulbzNiOx C, 67,94, II, 6,84, N, 4,53. Zistene. C, 67.65, II, 6,98, N, 4,44.

Príklad 14

7/*<//f.v.//7,//.v-2-(4-metoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodiuxol-5-yl)-1 -((2,6-dimetyl)ľenv la m i im karbonyl mety I )-py rol id in-'-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade I. 'H NMR (300MHz, CDCb) δ 8,58 (IH, bs), 7,58 (2H, d, J=9Hz), 7,40 (2H, bd, J=IOHz), 7,02 (IH, t, J=9Hz), 6,91 (2H, d, J=9Hz), 6,86 (IH, m), 6,76 (IH, d, J=9Hz), 5,93 (2H. s), 3,98 (IH, bd, J=IOHz), 3,81 (3H. s), 3,73 (2H, m), 3,55 (IH, bd, J=l5Hz), 3,13 (2H. m), 3,01 (IH, bd, J=18Hz). MS (DCI, NH}) m/e 633 (MH⁺). Analyticky vypočítané pre

C₂7H₂4Br2N2O₆*0,3H₂O: C, 50,85, H. 3,89, N, 4,39. Zistené: C, 50,45, H; 3,48. N, 4,22.

Príklad 15

Hydrochloridová soľ [2R,3R,4S]2-(4-metoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)l-(N-(2,6-dietyl)fenyl aminokarbonyl metyl)-pyrolidin-3-karboxylo vej kyseliny.

Príklad 15A-E

Iný spôsob prípravy Etyl-[trans,trans-2-(4-metoxyfenyl)-4-(l,3benzodioxol-5-yl)-pyrolidín-3-karboxy látu]

Príklad Ι5Λ

5-(2-Nitrovinyl)-1,3-benzodioxol

K piperonalu (15,55 kg, 103,5 mol) za mechanického miešania a pod dusíkom sa pridá postupne acctát amónny (13,4 kg, 173,8 mol), octová kyselina (45,2 kg) a nitrometán (18,4 kg, 301,4 mol). Zmes sa zahreje na 70C. Po asi 30 minútach začne žltý produkt kryštalizovať. Teplota reakcie sa

6(1

/.výši na X0”(·. a miešií sa po 10 linriin do toho okamihu než zoslanú minimum pipeinnalii Trochu silná reakčná zmes sa ochladí na I0C a filtruje sa. ľiecipilai sa piemyie octovou kyselinou (2\X kg) a polom vodou (2x90 kg). Produkt sa suší pod pi omývaním dusíkom a putom vo vákuovej sušiarni pri teplote 5O“C počas 2 dňoch na získanie 15,94 kg (X0%) požadovanej zlúčeniny ako jasnej žltej pevnej látky.

Príklad I5B

Elyl-| (4-metoxybenzoy l)acetát].

K l-amylátu draselnému (25 hm. %, 50,8 kg, 99,26 mol) v toluéne (15,2 kg) ochladenom na 5C za mechanického miešania a pod dusíkom sa pridáva zmes 4-metoxyacetofenónu (6,755 kg, 44,98 mol) a dietylkarbonátu (6,40 kg, 54,18 mol) v toluéne počas 1 hodiny za stáleho udržiavania teploty pod IO°C. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 60 °C počas 8 hodín pokiaľ pri detekovani HPLC nie je zistený žiadny 4-metoxyacetofenón. Zmes sa ochladí na 20°C a zriedi sa pridaním do zmesi octovej kyseliny (8 kg) a vody (90 kg) počas 30 minút pri stálom udržiavaní teploty <20°C. Vrstvy sa separujú a organická vrstva sa premyje 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného (41 kg) a koncentruje na 14,65 kg. Teplota je počas destilácie udržiavaná pod 50^oC. Koncentrát žltého produktu sa stanovuje HPLC v porovnaní s vonkajším štandardom a bol zistený výťažok ~9,40 kg (94%).

Príklad I5C

Etyl-[2-(4-mctoxybenzoyl)-4-nitrometyl-3-(l ,3-benzodioxol-5yl)butyrát].

Ku zlúčenine získanej v príklade I5A (7,5 kg, 37,9 mol) suspendovanej v THF (56 kg) s mechanickým miešaním pod dusíkom sa piidá zlúčenina získaná v príklade I5B (8,4 kg, 37,9 mol). Zmes sa ochladí na I7C, pridá sa etoxid sodný (6,-1 g, 0 095 mol) a reakcia sa mieša počas 30 minút Po asi 15 minútach miešania sa kompletne rozpusti nitrostyrén Pridá sa etoxid sodný (6,4 g, 0.095 mol) a zmes sa mieša pri teplote 25*’C pokiaľ pri stanovení HPLC nedostaneme menej než 1% zvyšujúcej ketoesteruvej plochy. Reakcia síi konečníruju na 32,2 kg, ktoré sú určené mclodou IIPI.C stanovení na i

14,9

Príklad 151)

F.ty l-[ľ/.v.<.7.\-2-(4-nictoxy fény 1)-4-( l,3-benzodioxol-5-yl)-pyrol id in-3karboxylát]

Rancyov nikel (20 0 g), z ktorého bola voda dekantnvaná, sa vloží do miešaného hydrogenátnru vybaveného termočlánkom Postupne sa pridajú THF (20 ml), surová zlúčenina získaná z príkladu I5C (40,82 g, 0 0482 mol) a octová kyselina (2.75 ml, 0.0482 mol). Zmes sa dá za atmosféry vodika pri 60 psi(„pounds per square inch“) pokiaľ sa prírastok vodika dramaticky nespomalí. Pridá sa TFA a zmes sa hydrogenuje pri 200 psi pokiaľ HPLC neukáže žiadny reziduálny imin a < 2 oblasť % nitrónu. Katalyzátor sa odfiltruje a premyje 100 ml metanolu. Filtrát sa stanoví HPLC a získa sa 13,3 g (75% výťažok) zlúčeniny c/.v.c/.v-pyrolidinu. Filtrát sa koncentruje a prepláchne sa ďalším THF (200 ml) na poskytnutie konečného objemu 100 ml. Zmes sa neutralizuje s 2 N roztokom NaOH (50 ml), zriedeným vodou (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2xl00ml). Spojené takmer bezfarebné vrstvy etylacetátu sa stanovia pomocou HPLC, v porovnaní s vonkajším štandardom, 13,0 g (73%) požadovanej zlúčeniny.

Príklad I5E

Etyl-[/rfl/i.\,/;w».s-2-(4-metoxyfenyl)-4-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-pyrolidin-3karboxylát].

Roztok zlúčeniny získanej z príkladu I5D (38,1 g, 0.103 mol) sa prepláchne etanolom (200 ml) na konečný objem 100 ml a pridá sa ctoxid sodný (3,40 g, 0 050 mol) Zmes sa zahreje na 75°C. V okamihu, kedy l-IPLC ukáže ‘3% zvyšujúceho c/.v.t/.v izoméru, zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Produkt sa stanoví IIPI.C v porovnaní s vonkajším štandardom a je zistené, že obsahuje 34,4 g (90% výťažok) požadovanej zlúčeniny. Roztok surovej zlúčeniny sa koncentruje a zvyšok sa vychytáva v izopropylacetátc (400 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (2x150 ml) a potom sa extrahuje 0,25 M (»2 ľnztiikom ľos Ιο rečnej kyseliny (2x400 ml). Spojene (osľátové vrstvy sa miešajú etylacetátom (200 ml) a neutralizujú na pil 7 pevným hydiogéiuililičilunom sodným (21 g) Otganická vrstva sa separuje a zisku sa 32.9 g (87%) požadovanej /.lúčeniuv

Príklad 15F

Etyl-{[2R,3R,4 S ]2-(4-Metoxy ľenyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-pyrolidin-3karboxylát).

Racemát aminocstcru z príkladu I (32.9 g) sa rozpusti v 50 ml acetonitrilu. Pridá sa (S)-(-t )-mandľová kyselina (2,06 g, 0 0136 mmol), čim začne rozpúšťanie. Zmes sa naočkuje produktom a môže sa miešať pri izbovej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na 0°C a mieša sa po ďalších 5 hodín. Produkt sa ľiltruje a suší vo vákuovej sušiarni pomocou dusíkového premývania počas I dňa pri teplote 50”C. Výsledná soľ (20.0 g, 0.0383 mol) sa suspenduje v etylacetáte (150 ml) a 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného (150 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote pokial* sa soľ nerozpusti a pokiaľ sa neprestane uvoľňovať oxid uhličitý. Organická vrstva sa separuje a koncentruje.

Príklad 15G [2R,3R,4S]2-(4-Metoxyľenyl)-4-(l,3-benzodioxoI-5-yl)-l-(N-(2,6-dietyl)ľenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxylov& kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 15F podľa postupov príkladu IE.

Príklad 15H

Hydrochloridovä soľ 12R,3R,4S |2-(4-Metoxyľeny 1)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)I -(N-(2,6-dielvl)tcnyla minokarbonvl metyl)-py rol idi n-3-karboxylovej kyseliny.

Zlúčenina príkladu 15<i (150 mg) sa rozpustí v 10 ml i/.opiopanolu. Pridá sa nepatrný prebytok nasýtenej HCI v etanole a výsledný roztok sa mieša počas 10 minút Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a piebvtok IIC.I sa prcpláchnc izopropanolom Zvvšok sa vychytá v étery a filtiujc sa. čim sa ziska 448 mg požadovanej zlúčeniny ako bielej pevnej látky. MS (Dcl/Nllj) m/e 531 (M+l-ľ) Analyticky vypočítané pre C.11H3JN2O6CI: C, 65,66, II. 6,22, N, 4,94 Zistené: C, 65,72. II, 6.39, N, 4,65.

Príklad 16

7/-tf//.\',//w/.v-2-(4-metoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((2,6-dimetyl)fenylaniinokarbonyl mety I )-pvrol id i n-3-karboxylová kyselina.

Príklad 16A

2,6-Dimetoxyanilin.

K miešanému roztoku 2,6-dimetoxybénzoovej kyseliny (2,00 g, 11,0 mmol) v 1,2-dichlóretáne (45 ml) pri izbovej teplote sa postupne pridá Nmetylmorfolín (1,45 ml, 13,2 mmol) a difenylfosforylazid (2,60 ml, 12,1 mmol). Po 2 hodinovom zahrievaní zmesou pri teplote 75°C sa pridajú jodid medný (150 mg) a benzylalkoliol (2,27 ml, 22,0 mmol) a ďalej sa pokračuje opäť zahrievaním, ktoré prebieha cez noc. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 4:1 hexán-etylacetát na získanie karbamátu ako medziproduktu (1,50 g, 48% výťažok) vo forme bielej, kryštalickej pevnej látky. Pevná látka sa rozpusti v metanolu (15 ml) a vloží sa do banky premytej dusíkom, ktorá obsahuje 10% paládium na aktívnom uhlí (500 mg). Zmes sa umiestni pod veľkú guľatú banku vodíka a mieša sa počas 4 hodín pri izbovej teplote. Zmes sa filtruje cez vrstvu Celitu a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu na získanie požadovanej zlúčeniny (800 mg, -18% výťažok).

Príklad I6B

7'r<í».v./j-ujn-2-(4-mcioxy fény 1)-1-( 1,3-henzodioxol-5-yI)-l-((2,6-dimeloxy)ľeny la m i nokarbony I met yl )-py rol i d i n-3 -karboxy lová kyselina.

(»1

Požadovaná zlúčenina sa piipiavi pomocou postupov opísaných v piiklade I, nahradením zlúčenine príkladu I6A za 2,4.6-t rimety lani I í n v príklade ÍD.'H NMR (300MHz. CDCI,) ň S.18 (I II, bs). 7.39 (2H, bd, J 9llz); 7.17 (IH. t, J-9llz), 6.99 (III, d. J 2llz), 6.90 (2H. d, J=9Hz), 6,86 (III, d, J=2Hz), 6,75 (IH, d. J -91 lz). 6,56 (211, d, J=9Hz), 5,93 (2H, s), 3,88 (I II. hd. J=IOHz), 3,81 (311, si. 3,7 1 (611. s), 3,70 (211, m), 3,49 (IH. bd, .1=15Hz), 3,03 (2H, m), 2,85 (III. bd, J~IKHz). NMR (DCI, NH₃) m/e 535 (MH‘). Analyticky vypočítané pie (':υΙΙ uiNj()«*0,75AcOH: C, 63,20, H, 5,74; N,4,83. Zistené: C, 63,18, H, 5,34, N, 4.79

Príklad 17

Trans. / re;w-2-(4-metoxy feny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-((4-bróm-2,6dietyl)fenyIaminokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina.

Príklad I7A

4-Rróm-2,6-dietylanilin.

K miešanému roztoku 2,6-dietylaiiilínu (10.0 g, 67,0 mmol) v octovej kyseline (50 ml) pri izbovej teplote sa pridá bróm (10,4 ml, 201 mmol). Reakcia sa nechá miešať cez noc za izbovej teploty. Reakčná zmes sa zriedi dietyléterom (200 ml) a premyje sa 5% bisulfidom sodným (4x50 ml) a soľankou. Organické fázy sa sušia síranom sodným a rozpúšťadla sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa chromatografiijc na stĺpci silikagélu eluČnou sústavou v pomere 9:1 hexán-etylacetát na získanie požadovanej zlúčeniny (3,28 g, 21 % \ vťažok).

7'/«//.v./rnM.v-2-(4-metoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-((4-bróm-2,6dÍĽtyl)icnylaminokarbonylmetyl)-pyrol id i n-3-karboxylová kyselina.

<ι>

Požadovaná zlúčenina sa prípiavi pomocou postupov opísaných v piiklade I, nahradením zlúčeniny príkladu I7A za 2.4.6-trinictylanilin v príklade I D. *H N M l< (300MHz, CDCh) 6 K.21 (I il. bs), 7,38 (2H. d. J =91 lz), 7.23 (2H, s). 6,92 (211, d, .1 9Hz). 6,88 (IH. d, J=2Hz). 6,82 (IH, dd. J-8&2IIZ). 6,75 (IH, d. J=-'9Hz), 5.91 (III, d, J=2Hz), 5,91 (IH, d. J=2Hz),

3.95 (III, d, J=9l-lz), 3,82 (3H, s). 3,72 (IH. m). 3,52 (IH, m), 3,45 (IH. d I I Sliz). 3,14 (2H. m). 3,00 (III, d. I I8llz). 2.39 (4H, q, J=9Hz), 1.07 (611, t. J^_9Hz). MS (DCI, NH₃) m/e 609 (Mlľ). Analyticky vypočítané pre (-.tiIluBrNaO*: C, 61,09, H, 5,46, N. 4,60 Zistené: C, 60,80, H, 5,35, N.

4,54

Príklad 18

Trans. Z/-ffff.r-2-(4-metoxyfeny 1)-4-( l,3-benzodioxol-5-yl)-I-((2-etyl-6-metyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade 1. 'H NMR (300MHz, CDCh) δ 8,32 (IH, bs), 7,38 (2H, d, J=9Hz), 7,20-7,10 (3H, m), 6,92 (2H, d, J=9Hz), 6,87 (IH, d, J=2Hz), 6,82 (IH, dd, ,l=8&2Hz), 6,76 (IH. d, J=9Hz), 5,94 (IH. d, J=2Hz), 5,92 (IH, d, J=2Hz),

3.95 (IH, d, J=9Hz), 3,82 (3H, s), 3,73 (IH, m), 3,55 (IH. dd, J=I2&6), 3,47 (IH, d J=18Hz), 3,14 (2H. m), 3,02 (I II, d, J=l8Hz), 2,44 (2H, q, J=9Hz),

2,10 (3H, s), I .10 (3H. t, J=9Hz). MS (DCI, NH₃) m/e 517 (MH+). Analyticky vypočítané pre C30H32N2OA *0,5H2O: C, 68,56, H, 6,33, N, 5,33. Zistené: C, 68.58. H, 6,29, N, 5,13.

Príklad 19 trans. //«//.v-2-(4-metoxyf'eny 1)-4-( 1.3-bcnzodioxnl-5-yl)-l-((2,4,6-trietyl)ľcny la 111i nokarbonylmetyl)-pyrol idi n-3-karboxy lová kyselina.

Príklad I9A l-.tyl-l t/«n.v.//«//A-2-(4-metoxyfenyl)-1-( 1,3-bcnzodioxol-5-yl)-1-((2,4.61 riei vl)fcnylaminokarbonyl metyl )-pyi olidin-3-karhoxylá(].

hh

Ku zmesi (premytej dusíkom) 11, r-his(difcnylfosfino)ferocčnuJdichlórpaladnalej (1:1 komplex s dichlórmetánom) (13 mg) a uhličitanu eézneho (307 mg, 0,942 mmol) v bezvodom N, N-di metyl formamide (2 ml) pri izbovej teplote sa pridá ctyl-ft/*<r/rA-_a/rH/ŕ.v-2-(4-metoxyfenyl)-4-(l,3benzodioxol-5-yl)-l-((4-bróm-2,6-dietyl)l'cnylaminokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxylát] (200 mg, 0.314 mmol, pripravený v príklade 17) v bezvodom tetrahydrofuráne (8 ml). Po 10 minútovom miešaní pri izbovej teplote sa pridá 1,0 M trielylborán (0,471 ml, 0,471 mmol) v tetrahydrofuráne. Reakcia sa nechá miešať cez noc pri teplote 65“C pod dusíkom. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (100 ml) a premyje vodou (2x30 ml) a soľankou. Organická fáza sa súši síranom sodným a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere 3:1 hexán-etylacetát na získanie požadovanej zlúčeniny (110 mg, 60% výťažok).

Príklad I9B ľranx. //w«-2-(4-inetoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,4,6-trietyI)fenylaminokarbonylmetyI)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade IE. 'H NMR (300MHz, CDCIj) 5 8,22 (IH, bs), 7,38 (2H, d, J-9Hz), 6,95 (2H, s), 6,91(2H, d, J=9Hz), 6,84 (IH, d, J=2Hz), 6,82 (IH, dd, J-8&2Hz), 6,75 (IH, d, J=9Hz), 5,93 (IH, d, J=2Hz), 5,91 (IH, d, J=2Hz),

3,95 (IH, d, J=IOHz), 3,82 (3H, s), 3,71 (IH, m), 3,52 (IH, dd, J=9&2Hz),

3,46 (III, d J=l8Hz), 3,13 (2H, m), 3,00 (III, d, J-l8Hz), 2,60 (2H, q, J=9Hz), 2,40 (411, q, J=9Hz), I .22 (3H, t, J-9Hz), 1 .08 (6H, t, J=9Hz). MS (DCI, Nll.i) m/e 559 (M+H¹). Analyticky vypočítané pre C.,iH.^NaOr, *0,25^0: C, 70,38, H, 6,89, N, 4,97. Zistené: C, 70,18, II, 7,14. N, 4,63.

Príklad 20 [2R,3R,4S]2-(4-Propoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-y I)-1 -(N-((2,6-dietyl)feny la minokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina.

l’ľikliidu 20Λ

12lt, í U,4S]2-(4-Propoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-S-yl)-1 -Zcz'Z-buloxykarbonyl-pyrolidin-3-karboxylová kyselina.

Racemát aminoesteru z príkladu 3 (8,00 g) sa spojí s 4,45 g di-tertbn ty I d i k arbonátu v 100 ml THF; pridá sa 10 ml trietylamínu a výsledný roztok sa mieša pri izbovej teplote počas 3 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu; zvyšok sa vychytáva v EtOAc a premyje sa postupne vodným IN ΙΙ.,ΡΟι, bydrogenuhličitanom a soľankou. Surový produkt sa rozpusti v 30 ml etanolu; pridá sa roztok 12 ml 2,5 N NaOH, zmes sa nechá miešať cez noc pri izbovej teplote, potom sa zahrieva na 50C počas 2 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu; zvyšok sa rozdelí medzi vodu a éter. Vodný extrakt sa acidifikuje vodnou IN H3PO4 a dvakrát extrahuje EtOAc. Organické extrakty sa premyjú soľankou a sušia sa nad Na₂SO₄ na získanie 9,2 g trans,trans-2Í4-propoxy fény 1)-4-( 1,3-benzodioxnl-5-y I)-1-ferz-butoxy karbony l-pyrolidín3-karboxylovej kyseliny. Táto látka sa rozpustí v 30 ml EtOAc a pridá sa 1,3 ml (R)-(+)-a-metylbenzyIamínu. Roztok sa mieša počas 10 minút; rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu, pridá sa 50 ml éteru a výsledný roztok sa naočkuje. Necháme ho stáť cez noc a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu; zvyšok sa vychytáva v 70 ml éteru a filtruje. Pevný produkt sa rekryštalizuje z EtOAc/éteru. Kryštalická látka sa energicky mieša v dvojfázovej zmesi IN IhPO, a EtOAc; organická vrstva sa dekantuje a potom premyje soľankou a suší nad Na₂SO₄.

Príklad 20B

R t y I - J [2R,3 R,4S]-2-(4-propoxyfenyl)-4-( 1,3-henzodioxol-5-yl)-pyrolidín-3kiii boxylál}.

Zlúčenina príkladu 20A sa rozpusti v etanole a ochladí v ľadovom kúpeli Plynná IICI sa nechá prebublať cez roztok pokiaľ nie je nasýtená; výsledný roztok sa zahreje na izbovú teplotu a môže sa nechať miešať cez noc prikrytý pod dusíkom. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu; zvyšok sa vychytáva v hvdi ogénuhličitanc a extrahuje EtOAc Oigunicka vrstva sa dekantuje a potom premyje soľankou a súši nad NaiSO-i

Príklad 20C (2R.3R.4S]-2-(4-propoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-(2,6-dietyl)feny laminokarbonyl mety l)-pyrolid í n-3-karboxy lová kyselina

Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny príkladu 20B pomocou postupov opisanveh v príklade IE. MS (DCI, NHj) m/e 559 (M+l-ľ). Analyticky vypočítané pre CjjHjsNzOa *0,2HjO: C, 70,49, H, 6,88, N, 4,98. Zistené: C, 70.52, H, 6,78, N, 4,85.

Príklad 21

7'/a//.s₁//-oz/.s-2-(4-inetoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6-diizopropyl)(enylaminokarbonylmetyl)-pyrrolidin-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade I. 'H NMR (300MHz, CDCb) δ 8,29 (IH, bs), 7,39 (2H, d, J=9Hz), 7,29 (IH, m), 7,15 (2H, d, J=9Hz), 6,93 (2H, d, J=9Hz), 6,85 (IH, d, J=2Hz), 6,83 (IH, dd, J=8&2Hz), 6,74 (IH, d, J=9Hz), 5,93 (IH, d, J=2Hz), 5,91 (IH, d, J=2Hz). 3,96 (IH, d, J=IOHz), 3,83 (3H, s), 3,73 (IH. m), 3,55 (IH, dd, J=12&6), 3.50 (IH, d J=l8Hz), 3,14 (2H, m), 3,01 (IH, d, J=l8Hz), 2,84 (2H, m), 1 .16 (611, d, J=8Hz), I .05 (6H, d J=8Hz). MS (DC.1, NH₃) m/e 559 (MH*). Analyticky vypočítané pre C^^HjgNiOe *0,5H₂O: C; 69,82, H, 6,92, N, 4,93. Zistené- C. 69,69, H, 6,63, N, 4,89.

Príklad 22 ΐηιιιχ. lrunx-2-(I - met oxy fenv I )-4-( 1,3-bcnzodioxol-5-y I)-1 -((2,6-dietyl-4metyl)fcnylami nokarbonylmctyl)-pvrolidin-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa piipiavi pomocou postupov opísaných v piiklade 19. '11 NMR (300MHz, CDCI,) « 8.20 (IH, bs). 7,38 (211. d, J=9|-lz), 6.92 (411, m), 6.86 (III, d. .1211/). 6.82 (III, dd, J=8Ä2Hz), 6.75 (III, d. J-9Hz). 5,93 (IH. d, J-2II/). 5,91 (||J. d, J=2Hz). 3,95 (IH, d. J-IOIIz), 3,81 (311, s), 3,72 (IH. m). 3.55 (III, dd. J~9&21lz). 3,45 (IH, d J=l8Hz), 3,13 (211, m), 3,00 (IH, d, J=l8Ilz). 2.3'J (411, q, J=9Hz). 2,28 (3H, s), 1,07 (6H, t, J=9Hz). NMR (DCI, NII?) m/e 545 (Míľ). Analyticky vypočítané pre C₃iH_mN₂O« *0,5H₂O: C, 69,42, II. 6,74, N, 5.06. Zistené: C, 69,43, H. 6,57, N, 4,94.

Príklad 23 [2R,3R,4S]-2-(4-etoxyfenyl)-4-(l,3-bcnzodioxol-5-yl)-1-((2,6-dietyl)fenylaminokarbonyImetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví z racemátu aminoesteru z príkladu 10 pomocou postupov opísaných v príklade 20. ’H NMR (300MHz, CDCI?) δ 8,32 (IH, bs). 7,38 (2H. d, J=9Hz), 7,21 (IH, m), 7,12 (2H, d, J=IOHz), 6,90 (3H, m), 6,83 (IH, dd, J=8&2Hz), 6,74 (IH, d, J=9Hz), 5,94 (IH, d, J=2Hz), 5,92 (IH, d, J=2Hz), 4,05 (2H, m). 3,96 (IH, d, J=lOHz), 3,72 (IH, m), 3,53 (IH, dd, J=10&3Hz), 3,47 (IH, d, J=l8Hz), 3,13 (2H, m), 3,02 (IH, d J=l8Hz), 2,44 (4H, q, J=9Hz), 1 .42 (3H, t, J=9Hz), 1,08 (6H, t, J=9Hz). MS (DCI, NHj) m/e 545 (MH⁺). Analyticky vypočítané pre C3₂H3₆N₂O« ·0,5Η₂Θ: C, 69,42. H, 6,74, N, 5,06. Zistené: C, 69,67, H, 6,73, N, 4,98.

Príklad 24

Truns, lrans-2-(4-m etoxy fenyl )-4-( 1,3-benzodioxol-5-yI)-l-((4-karboxy-2,6diet y l)feny laminokarbony I met y I )-py i olidin-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade 19. 'H NMR (300MHz. DMSO) δ 7,68 (2H, bs), 7,54 (2H, d. J~J9Hz), 7.27 (2H, m), 6.93 (211, d, J=9llz), 6,83 (2H. m), 5,98 (2H, s). 3,92 (III. d. J-9llz). 3.76 (311, s), 3.62 í III.m). 3,45-3,00 (211, m), 3,00-2,80 (311, m). 2,44 (4H, q, J=9Hz), 1,04 (611. t, .1 91 lz) NMR (DCI, NH₃) m/c 575 (Mlľ) Analyticky vypočítané pic (’,?l11iNi()« *0,5llj(). C. 65,85, H,6,04. N, 1.80 Zistené· C. 66.03, H. 5.84. N. 4,67

Piiklad 25

Trans.zr«//.v-2-(4-metoxyfenyl)-4-( 1,3-bcnzodioxol-5-yl)-1 -((4-nitro-2,6d let y l)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolid i n-3-karboxylová kyselina.

Piiklad 25A

2.6-Diéty l-4-nitroanil in.

K miešanému roztoku 2,6-dietylanilinu (5,0 g, 34 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (30 ml) pri teplote 0°C sa pridá po kvapkách koncentrovaná kyselina dusiCná (15,9 M, 2,10 ml, 34 mmol). Chladiaca zmes sa odstráni a reakcia sa mieša počas 3 hodín pri izbovej teplote. Po naliatí reakčnej zmesi do ľadu, sa roztok neutralizuje použitím 4 N hydroxidu sodného a extrahuje sa metylénchloridom (3x50 ml). Extrakty sa sušia síranom sodným a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu na získanie požadovanej zlúčeniny.

Príklad 25B

7'n/i/v.//7//z.s-2-(4-metoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((4-nitro-2,6d i cl y 1)1 enylaminokarbonylmetyll-pyrol idin-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v piiklade I. nahradením zlúčeniny príkladu 25Λ za 2,4,6-trimetylanilin v piiklade II). 'll NMR (300MHz, CDCl,) δ 8,38 (IH. bs). 7,77 (IH, d, J=9Hz), 7.38 (211. J=9Hz), 7.24 (IH. d, J=9Hz), 6,92 (211, d. J=9Hz), 6,88 (IH, d, J 2llz), 6,82 (III, dd, J=8&2Hz). 6,75 (III. d. J-9llz). 5,93 (IH. d. J=2Hz). 5.91 (III. d, J=2Hz), 3,97 (IH, d, J=9Hz), 3,83 (311, s), 3.74 (IH. m), 3.48

7| (211. m). 3.18 (211, m). 3.04 (III. d. .1 I8llz), 2,63 (211. m), 2,44 (2H, q. .1 911/.). 1.10 (311, t, J=9Hz), 1.08 (Hl. I. J 9llz). MS (DCI, NH,) m/c 576 (Mll ). Analyticky vypočítané prv C n 11, <N ,()»*(),75II₂O- C, 63,20, H, 5,90. N, 7,13. Zistené: C, 63,30, H, 5.81. N. 7,14

Príklad 26 '/ruiis,/r«//.v-2-(4-inetoxyfenyl)-4-( I ,.í-bvnzodioxol-5-yl)-1 -((2-izopropyl-6iii ei v I) ľe n y 1 a m i no karbony I mety I)-pv in I i d i n - 3 -karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade 1. 'H NMR (300MHz, CDCh) δ 8,35 (IH, bs). 7,39 (2H, d, J=9Hz), 7,18 (2H, m), 7,07 (IH, dd, J=9&2Hz), 6,92 (2H, d, J=9Hz), 6,86 (IH, d, J=2Hz), 6,82 (IH. dd, J=8&2Hz), 6,75 (IH, d, J=9Hz), 5,94 (IH, d, J=2Hz), 5.92 (IH, d, J=2Hz), 3,96 (IH, d, J=IOHz), 3,83 (3H,.s), 3,72 (IH, m), 3,50 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,02 (IH, d, J = l8Hz), 2,86 (IH, m), 2,09 (3H, s), 1,16 (3H, d, J=8Hz), 1,07 (3H, d J=8Hz). MS (DCI, NHj) m/e 531 (MH⁺). Analyticky vypočítané pre C3iH₃4N₂O6*0,5H2O: C, 69,00, H, 6,54, N, 5,19. Zistené: C, 69,27, H, 6,67, N, 5,21.

Príklad 27 ľrtiiix, //o//.v-2-(4-metoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(N-(2-etyl-6metoxy)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina.

Príklad 27A

Etyl-f 3-oxo-4-(3-metoxy-2-nitrofenyl)propionát].

r.tylmalonát draselný (3,68 g) sa spoji s 2,29 g chloridu horečnatého v 12 ml DMI-, reakčná zmes sa zahiieva pri teplote 60 C počas 4 hodín. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Súčasne sa rozpustí 3-metoxy-2nitrobenzoová kyselina (3,4 g) v 12 ml DMF; pridá sa 3,06 g 1,1karhonyldiimidazolu (plynné vyvíjaný) a výsledný roztok (po 4 hodinovom miešaní pri izbovej teplote) sa pridá do malonálovej zmesi. Výsledná suspenzia (riedka) sa mieša pri izbovej teplote počas 14 hodili. Rozpúšťadlá

s.i ι > d s 11 «i ii i a vn vákuu, zvyšok sa vychytáva v lil O Λ c. a premyje sa postupne IN IIjPOi, hydrnučiuihličitanom a soľankou a koncenliii|e sa vo vákuu.

Príklad 27H

2-Nitro-3-( I -hydioxyetyl)anizol.

ZI u č ľ n i n a piíkladu 27A (3.2 g) sa rozpusti v Sn ml koncentrovanej kyseliny sírovej a mieša sa pri izbovej teplote počas 48 hodín Reakčná zmes sa naleje do 30(1 ml ľadu a dvakrát extrahuje EtOAc. Organické extrakty sa postupne premyjú vodou, hydrogénuhličitanom a soľankou a koncentrujú vo vákuu. Surový produkt sa zahrieva pri teplote 160°C počas 3 hodín. Výsledný tmavohnedý zvyšok sa extrahuje EtOAc. Organické extrakty sa koncentrujú. Surový produkt sa rozpusti v 15 ml etanolu; pridá sa borohydrid sodný (450 mg) a výsledný roztok sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu; zvyšok sa vychytáva v 10% vodnom roztoku HCI a mieša sa ďalších 15 minút. Zmes sa extrahuje EtOAc; organické extrakty sa postupne premyjú hydrogénuhličitanom a soľankou a koncentrujú vo vákuu. Surový produkt sa purifikuje bleskovou („flash“) chromatografiou na stĺpci silikagélu elufinou sústavou v pomere 1:1 ElOAc/hcxány na získanie 1,08 g (32% celkovo) požadovanej zlúčeniny ako bezfarebného oleja.

Príklad 27C

2-Etyl-fi-mct oxya ni I i n.

Zlúčenina príkladu 27B (310 mg) sa rozpusti v 10 ml TNI*'; pridá sa 1,5 ml NiľOj nasledované 50 mg 10% paládia na aktívnom uhli Výsledná zmes sa čisti dusíkom, potom sa umiestni pod veľkú guľatú banku vodika, nechá sa miešať cez noc Opatrne sa pridá hydrogenuhličitan a zmes sa filtruje cez vrstvu Cclitu Filtrát sa extrahuje EtOAc; organické extrakty sa premyjú hydrogcnuhličiianom a soľankou a koncentrujú vo vákuu Surový produkt sa puriľikujc bleskovou chromatograľiou na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomení I I čter/licxány na získaniu 102 mg (43% výťažok) požadovanej zlúčení n v ako bezfarebného oleja.

Piiklad 271)

7/·«//λ,z/-r///.v-2-(4-metoxyfeny 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-(2-etyl-6-metoxy)feny la m i nokarbonyl metyl)-pyrolidin-3-karboxy Io vá kyselina

Požadovaná zlúčenina sa pripravi pomocou postupov opísaných z príkladu, nahradením zlúčeniny príkladu 27C za 2,4.6-trimctylanilín. *H NMR (300MHz, CDjOD) δ 1,10 (t, J=8Hz, 3H), 2,48 (2H, d, J=8Hz), 3,4-3,9 (7H, m), 3,73 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,80 (d, J=8 Hz, IH), 6,86 (d, J=8 Hz, 2H), 6,93 (dd, J=2,8 Hz, IH), 7,03 (bd d, J=9 Hz, 2H), 7,07 (d, J=2 Hz, I H), 7,23 (t. J=8 Hz, 1 H), 7,53 (bd d, J=9 Hz, 2H). MS (APCI) m/e 533 (M+H*). Analyticky vypočítané pre C3oH3₂N₂07*0,7TFA: C, 61,59 H, 5,38; N. 4,57 Zistené. C. 61,27; H, 5,44; N,.4,61.

Príklad 28

Trans, //*a/j.v-2-(4-izo-propoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6-dietylfeny la mi nokarbonyl met y l)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripravi pomocou postupov opísaných v príklade I. 'H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 7,51 (2H, bd d, J=9Hz), 7,22 (I H, dd, J=8,9Hz), 7,13 (IH, s), 7,11 (IH, dd, J=1 ,8Hz), 7,05 (IH. d. J=2Hz), 6,99 (2H. bd d, J-9Hz). 6,91 (IH, dd, J=2,8Hz), 6,78 (IH, d. .1 = 81 Iz). 5.93 (IH. d, J-3Hz), 5.92 (III d, J-3Hz). 4,64 (IH, septet. J = 7Hz), 3.80 (311. 111). 3,55 (211, 111). 2.47 í III. q. J 71 Iz). I .33 (6H, dd, J=2,7Hz), I .09 (61-1, t, J=7Hz). MS (ESI,) m/c 559 (MHľ). Analyticky vypočítané pre C.iilh«N₂()_fc*O,7TFA: C, 64,71. H, 6,11. N 4,39 Zistené: C, 64,54. H. 5,78, N, 4.21

Príklad 29

7'/·«//Λ.Ζ/·ί/ΗΛ-2-(2-ΙΊιι0Γ-4-ρι·(»ριΐχνΙι·ηγΙ)-4-( 1,3-hcnzodi»xol-5-yl)-1-(2.6tl t c iv I ľe n y I h m i n o k a ľ bo ny I m c 1 v I)-p νι o I i d i n-3-k iiľboxy lo vii kyselina

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade I. *H NMR (300MHz. CHCI?) δ 1,06 (t, 3H, J=7Hz), 1.09 (t, 611, J=7Hz), 1.83 (m. 2H). 2,44 (q, -IH. J=7Hz), 3.4-3,9 (m, 5H), 3.99 (t, 211, .l=6Hz), 5,95 (dd. 211, J«l,2IIz). 6,86,9 (m. 4H), 7,03 (d, I H, J=2Hz). 7.1 I (d. I II, J=8Ilz), 7.13 (s. I H). 7.22 (tld, I II. J=7,9Hz), 7,63 (t, I H, J =91 Iz) MS (ESI*) m/e 577 (M + H'). Analyticky vypočítané pre CjaHjvNjOsF* I.OTHA^- C, 60,87, H, 5,55, N 4,06. Zistené: C, 60,74, H, 5,61, N, 3,97.

Príklad 30

7>awÄ./re«í-2-(4-(2-metoxyetoxy)fcny 1)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2,6dietylfenylaminokarbonylmetyl)-pyrnlidín-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade 1. 'H NMR (300MHz, CDCb) δ 1,08 (t, J=7Hz, 6H), 2,43 (q, J=7Hz, 4H), 3,00 (d,J=l I Hz, 1 H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,46 (d, J = 11Hz, 1 H), 3,45-3,55 (m, IH), 3,65-3,75 (m, IH), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,93 (d, J=7Hz, 1 H), 4,12-4,17 (m, 2H), 5,94 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,75 (d, J=8Hz, I H), 6,82 (dd, J=2Hz, 9Hz, I H). 6,87 (d, J=2Hz, 1 H), 6,95 (d, J=8Hz, 1 H),

7.10 (d, J=6Hz, 2H), 7,19-7,24 (m. I H), 7,37 (d, d=8Hz, 2H), 8,29 (s, IH). MS (APCI+) m/c 575 (M + H⁴). Analyticky vypočítané pre C33H38N2O7: C, 68,97 H, 6,67, N 4,87. Zistené: C, 68,92, H, 6,83, N, 4,77.

Príklad 30A

Etyl-{[4-(2-metoxyetoxy)benzoyl]-aectät).

Metyl-[4-hydroxybcnzoál] sa nechá reagovať s I-bróm-2-mcloxyciánnm a uhličitanom draselným v dimciylľonnamide. Výsledný cster sa hydrolyzuje na kyselinu pomocou NaOll v alkohole. Táto kyselina sa nechá reagovať s karbonyldiimidazoloni v THF: vvsledný imidazolid sa nechá reagovať s draselnou soľou monoetylcslcru ma Iónovej kyseliny a chloridom horečnatým 11a získanie požadovanej zlúčeniny ako bezfarebného oleja

Príklad 30B

7/71//5,//7^-2-(4-(2-met oxyetoxy) ľcnyl )-4-( 1,3-benzodio\ol-5-y I)-1-(2,6dimyUciiyliiniinokai honyliiici yl)-p\ Kilidin-3-karboxylová kysel ma

Požadovaná zlúčenina sa piipravi pomocou postupov opísaných z príkladu I, použitím β-kclocsteru opísaného vyššie ako východisková látka 'H NMR (300MHz, CDCb) S 1.0S (t, J=7Hz, 6H), 2,43 (q, J = 7Hz, 4H), 3.00 (d, J=l IHz. I H). 3.05-3,15 (m, 2H). 3.44 (s, 3H). 3.46 (d, J== I IHz. III), 3,45-3,55 (m, III), 3.65-3,75 (m. IH), 3,75-3,80 (m, 211). 3.93 (d, J = 7llz. IH), 4,12-4,17 (m. 2H), 5,94 (dd. J=2Hz, 4Hz, 2H), 6.75 (d. .l-8Hz, I II), 6,82 (dd, J=2Hz, 9Hz, IH), 6,87 (d. J=2Hz, IH), 6,95 (d, J=8Hz, IH), 7,10 (d, • J=6Hz, 2H), 7,19-7,24 (m, IH), 7,37 (d. d=8Hz, 2H), 8,29 (s, IH). MS (APCI+) m/e 575 (M+H*). Analyticky vypočítané pre C33H3SN2O7: C, 68,97 H, 6,67, N 4,87. Zistené: C, 68,92. H, 6,83, N, 4,77.

Nasledujúce zlúčeniny príkladov 31-857 môžu byť pripravené použitím spôsobov opísaných vo vyššie uvedených príkladoch.

ο //

χπ

) -‘COOH

XI

100 ιοί

102

SO

φ 115 116 117

122

121 <x:n

ľ,

123

XI

124

134

I

135

136

13/

163 164 165

166

167

170

F

196

197

•)l

214 215 216

217

F

219

η

220

221

j;

238

243

z°-X244

COOH

247

250

252

245

248

249

cs( ^θ-\-0Μβ •COOH

ssí ^D”X-OMe

251

*\-OMe

253

es X-OMí

PrVr o L >-*cooh *JS

254

Me

259

Cl

Ý | .ľ.

z ><. ^v <;

• ><1

266

θ'

'^3·*\>0Ι

!: j β í >-'COOH

Mc

•IX

209 ‘W

290

291

100

ΙΟΙ

II»!

ι

335 u

336

364

365

366

367

368

369

371

372

F'

Cl

IUG

378

376

m/

394

396

397

398 f οχ

i Ιι·'

: in

II?

456

457 458 459

476

ci

11/

499

500

I IS

I 19

519

120

528

530

532

534

121

122

544

545

555

554

t

12!

ClbO

126

V-Ó

127

599 600

610

Ι.»υ

GPíi

619

621

629

62B

630

I 50

631

63?

I il

643 644 645

656

657

655

667

668

669

J ?$

715 r

(I

;χ

Tľl

728

729

733 734 735

750

Ml

751

752

756

754

755

o

Μ4

776

777

775

781

145

146

795

Μ7

'-Ó.

149

829

837

IM)

. 838 839 840

151

ci152

Príklad 858

7*/*ttM.v.//*<r/fA-2-(4-inetoxy)fenyl-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((N-2,6d iety I fény la m i nokarbony la m i no)-py rol id in-3-karboxy lová kyselina.

Príklad X58A

Etyl-[/r«//.v. //-a/7.v-2-(4-metoxy)fcnv 1-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -aminopyrolid in-3-karboxy lát].

K roztoku l.OOg (2,71 mmol) etyl-[/row.v,//^,fl//A^,-2-(4-metoxy)fenyl-4(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-pyrolidin-3-karboxylátu] v 6 ml acetonitrilu sa pridá roztok 1,18g (10,4 mmol) hydroxylamínu-O-sulfónovej kyseliny v 2ml H₂O. Homogénna reakčná zmes sa spontánne zahreje a mieša sa počas 20 minút potom sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa rozpusti v 15 ml etylacetátu a extrahuje sa roztokom 0,7 M NaHCOj (2x25 ml) potom soľankou (1x10 ml), suší sa nad MgSO<, filtruje sa a koncentruje na hustý olej. Ten sa skladá zo zmesi východiskového pyrolidinu a korešpondujúceho 1-aminopyrolidínu. K roztoku 892 mg (2,2 mmol) tohto oleja v 10 ml etylacetátu sa pridá 700 mg (3,21 mmol) anhydridu kyseliny di-/erc-butoxyuhličitej. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 30 minút, potom sa koncentruje vo vákuu. Chromatografía na stĺpci silikagélu elučnou sústavou v pomere

30%EtOAc/Hex poskytne 360 mg etyl-[/ro«j,/roz7.v-2-(4-metoxy)fenyl-4-( 1,3benzodioxol-5-yl)-l-(/er/-butoxykarbonyl)amino-pyrolidín-3-karboxylátu] ako bezfarebného oleja. Požadovaný produkt je trochu viac polárny než terlbutoxykarbonylpyrolidin. K 360 mg (0,768 mmol) Boc-hydrazínu sa pridá 2 ml trifluoroctovej kyseliny. Po 2 hodinách miešania pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vychytáva v roztoku 10 ml 0,6M NaHC.Oi a extrahuje etylacetátom (3x3 ml). Spojené etylacetátové vrstvy sa znovu extrahujú soľankou (1x3 ml), sušia sa nad MgSO<, filtrujú sa a koncentrujú na 249 mg takmer bezfarebného oleja.

Príklad 858B

77-««A-.//w/A-2-(4-metoxy)fenyl-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1-((N-2,6-dietylfény la m i nokarbony la mino)amino-pyrolidin-3-karboxy lová kyselina

153

K ľadom schladenému roztoku 100 mg (0.670 mmol) 2.6-dictylanilinu v 2 ml THF a 0.4 ml N.N-diiznpropyl-N-etyhimínu sa pridá 66 mg (0,223 mmol) triľosgénu Suspenzia sa mieša pri teplote 0'T počas 10 minút, potom sa pridá m/.tok 249 mg (0,645 mmol) etyl-[/r«//.v.//«/z.v-2-(4-metoxy)lcny|-4-( 1,3benzodioxol-5-yl)-1-amino-pyrolidin-3-karboxylátu] v 2 ml THF. Zmes sa mieša počas 1,5 hodiny a potom sa pridá roztok 20 ml 0,6M NaHCOj. Suspenzia sa extrahuje etylacetátom (3x5 ml), suší sa nad MgSOj, filtruje sa a koiiĽcnii uje na olej. ktorý začína kryštalizovať Ten sa potom vychytáva v malom množstve etylacetátu, aby bol schopný kryštalizovať a filtruje sa k získaniu 108 mg (30% z hydrazinu) etyl-p/^-ŕf//.v₁//-«j/.v-2-(4-melo.xy)fenyl-4(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-((N-2,6-dietylfenyl)ami nokarbony l)amino-pyrolidín3-karboxylátu]. Hydrolýza esteru sa vykoná podľa uvedených postupov pre iné príklady na získanie požadovanej zlúčeniny ako bielej pevnej látky. *H NMR (300MHz. d_ft- DMSO) 5 1,00 (t, J=7,4, 6H), 2,33 (br t,J=7.OHz, 4H), 2.90 (t, J=9,9Hz, I H), 3,38-3,50 (m, 2H), 3,59 (m, IH), 3,75 (s, 3H), 4,11 (d, J= 10,3Hz, IH), 5,98 (d, J=0,7Hz, IH), 5,99 (d, J=I, 1 Hz, IH), 6,82 (m, 2H), 6,89 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,03 (d, J=7,0Hz, 2H), 7,12 (m, IH), 7,33 (d, J=l,5Hz, IH), 7,38 (s, IH), 7,53 (d, J=8,8Hz, 2H), 8,02 (s, 1 H), 12,3 (s, 1 H); MS (CDI, m/z) 532 (MH+). Analyticky vypočítané pre CjoHnNsOe: C, 67,78, H, 6,26, N, 7,90. Zistené : C, 67,71, H, 6,42, N, 7,82.

Príklad 859 [2R,3S,4S]2-[(4-(2-Metoxyetoxy)fenyl)]-4-(I,3-benzodioxol-5-yl)-I-(2,6dietylfenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina

Príklad 859A

F.tyl-U2R.3S.4Sl-2f(4-(2-metoxyetoxy)fenyl)]-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)pyiolicl in-3-karbnx ylát}.

Etyl- J //«Hx./r«HA-2[(4-(2-metoxyetoxy)]-4-( 1,3-bcnxodioxol-S-yl)pyrolidίη-3-karboxylát} z príkladu 30, sa nechá reagovať s di-/e/7bitylhydrogenuhličitanom a výsledný produkt sa bydrolyzuje NaOH na získanie //«//.s,//n/n-2-[(4-(2-meloxyetyl)]-4-( 1,3-bcnzodioxol-5-yl)-1-(/<*//bulyloxykarbonyI)-pyrolidin-3-karboxylovcj kyseliny. Táto kyselina sa znovu

I 54 rozpusti soľou formácie s R-(· ,-σ-melylhcivzylaminom Znovu rozpustená soľ sa piemyje vodnou HCI 11a odstránenie resolvujúccho agens, potom sa zahreje s IK'I v etanole pri 70C počas 18 hodín na získanie etyl-1[2R,3S,4SJ-2|4-(2mctoxyctoxy)]-4-( l,3-benzodioxol-5-vl)-pyrolidin-3-karhoxylátu j, ktorý sa purifikuje chromatografiou na stĺpci silikagélu elučnou sústavou etylacetátu.

Príklad 859B [2R,3S,4Sl-2[(4-(2-metoxyetoxy)fcnyl)]-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6dietyl fény laminokarbony I met y l)-py rol idi n-3-karboxy lová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade 30, použitím zlúčeniny príkladu 859A ako východiskovej látky. *H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 1,08 (t, J=7Hz, 6H), 2,43 (q, J=7Hz, 4H), 3,00 (d, J=IIHz, IH), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,46 (d, J=llHz, IH), 3,453,55 (m, IH), 3,65-3,75 (m, IH), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,93 (d, J=7Hz, IH), 4,12-4,17 (m, 2H), 5,94 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,75 (d, J=8Hz,lH), 6,82 (dd, J=2Hz, 9Hz, IH). 6,87 (d, J=2Hz, IH), 6,95 (d, J=8Hz, 1 H), 7,10 (d, J=6Hz, 2H), 7,19-7,24 (m, IH), 7,37 (d, d=8Hz, 2H), 8,29 (s, IH).

Príklad 860

Trans, /ran.v-2(4-(2-etoxyetoxy))-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6-dietylfenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade 30. *H NMR (300MHz, CD,OD) δ 1,09 (t, J=7Hz, 6H), 1,23 (t, J=7Hz, 3H), 2,47 (q, J=7Hz,4H), 3,4-3,55 (široký, 2H), 3,62 (q, J=7Hz, 2H),

3.6-3,9 (Široký, 4H), 3.82 (m, 2H), 4,16 (m. 2H), 4,4 (Široký, 1 H). 5,93 (dd. J=IHz,2Hz, 2H). 6,77 (d, J=8Hz, III), 6,90 (dd, J=2llz, 8Hz, IH), 7,04 (m, 311), 7,12 (m, 2H), 7,22 (dd. J=7Ilz,9Hz, 2H), 7,44 (m, 2H). MS (ES1+) m/e 589 (M+lľ). Analyticky vypočítané pre C,„H4„N₂O7*0,5TFA: C, 65,11, II, 6,32, N 4,34. Zistené : C, 64,81, II, 6,36, N, 4,25,

155

Príklad 861 ’ľrtuis. Z/w/.v-2(4-(2-i zopropoxyet ox v ))-4 -f 1,3-hcnzodioxol-5-yl)- l-(2,6-dictylrcnylaminokarhonylmetyl)-pyrnlidin-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa piipravi pomocou postupov opísaných v príklade 30. 'H NMR (300MHz. (Ί),()1)) fi 1,10 (t, J=7Hz, 6H), I .18 (2, J--7Hz, 6H), 2.47 (q, J=7Hz, 411). 3.4-3,55 (široký, 2H), 3,6-3,9 (široký, 411). 3.75 (heptet, IH, J=7Hz), 3,82 (m. 2H). 4,17 (m, 2H), 4,4-4,5 (široký, 1H), 5.93 (široký s, 2H), 6,78 (d, J-8llz, I H), 6,90 (dd, J=2Hz, 8Hz, IH), 7,05 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 7,20 (dd, J-7Hz,9Hz, 2H), 7,56 (m, 2H). MS (ESI+) m/c 603 (M+H*). Analyticky vypočítané pre C3sH42NjO7*0,6TFA: C, 64,79, H, 6,40, N, 4,17. Zistené ; C, 64,40, II, 6,53, N. 4,20.

Príklad 862

7>fl«í,/rízwj-2(4-(2-propoxy))-4-(l,4-benzodioxan-6-yl)-l-(2,6-dietylfenyIaminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov opísaných v príklade 1. *H NMR (300MHz, CD3OD) δ 1,06 (t, J=7Hz, 3H), 1,09 (t, J=7Hz, 6H), 1,81 (m, 2H), 2,46 (q, J=7Hz, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,4-3,5 (široký, 2H),

3,6-3,9 (široký, 4H), 3,95 (t, J=6Hz, 2H), 4,22 (s, 4H), 4,4 (široký, 1 H), 6,80 (d, J=8Hz, I H), 6,92 (dd, J=2Hz, 8Hz, I H), 6,99 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,22 (dd, J=7Hz,9Hz, 2H), 7,44 (m, 2H). MS (ES1+) m/e 573 (M+H⁺), 595 (M+Na*). Analyticky vypočítané pre Cj-íH^^Oe’O.óTFA: C, 65,95, H, 6,38, N 4,37. Zistené : C, 65,83, H, 6,40; N, 4,31.

Príklad 863

7'/«//.v.//-a//.v-2[(4-(2-butoxyfenyl)]-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6-dietylfeny la minokarbonyl mety l)-pyrolidí n-3-karboxy lová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupu z príkladu 30 nahradením I-brómhulánu za I-brôm-2-metoxyctán. 'H NMR (300MHz. CDCb) δ 0,99 (t. J=7Hz, 3H), 1,08 (1, J=7Hz, 6H), 1,42-1,57 (m, 2H), 1,73I 56

1,82 (m. 2H). 2,42 (q, J=7Hz, III) 3.00 (d, J--I I llz., I II), 3,05-3,15 (m, 211),

3,46 (d, J=l I Hz, I H). 3.50-3.55 (m. I II). 3.65-3.75 (m, I H), 3,93-4.00 (m, 311), 5,94 (dd, J=2Hz. 4Hz, 2H|. 6 75 (d. J=8Hz. I II), 6.82 (dd, J=2llz, 9llz, I II). 6.87 (d, J=2Hz, I H), 6,93 (d. .1 'Sliz. I H), 7,10 (d, J=7Hz, 2H), 7,197,24 (m. 1 H), 7.37 (d, H=8llz. 211), 8,30 (s, III). MS (APCI+) m/e 573 (M + l-ľ). Analyticky vypočítané pic ('iHl-wNjOr,' C, 71,31 H, 7,04 N, 4,89. Zistené : C, 71,05 H, 7,09 N, 4.83

Príklad 864

Truns. //flHÄ-2[4-{(2-metoxyetoxy)elnxy J fenyl]-4-(l,3-benzodioxoI-5-yI)-1 (2,6-dietyl fenylaminokarbony Imetyl)-pyrol idin-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupu z príkladu 30 nahradením l-bróm-2-(2-metoxyetoxy)etánu za l-bróm-2-metoxyetán. ’H NMR (300MHz, CDC1₃) δ 1,08 (t, J=7Hz, 6H), 2,43 (q, J=7Hz, 4H), 3,00 (d, J=llHz, IH), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,46 (d, J=llHz, IH), 3,443,55 (m, IH), 3,57-3,62 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, IH), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,88 (t, J=6Hz, 2H), 3,93 (d, J=7Hz, IH), 4.15 (t, J=7Hz, 2H), 5,94 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,75 (d, J=8Hz, IH), 6,82 (dd, J=2Hz, 9Hz, IH), 6,87 (d, J=2Hz, IH), 6,93 (d, J=8Hz, IH), 7,10 (d, J=7Hz, 2H), 7,19-7,24 (m, IH), 7,37 (d, H=8Hz, 2H), 8,30 (s, IH). MS (APC1+) m/e 619 (M+H⁺). Analyticky vypočítané pre Css^gNgOg: C, 67,94 H, 6,84 N, 4,53. Zistené : C, 67,49 H, 6,90 N, 4,41.

Príklad 865

Truns, //-«//.\-2[(3-propoxyfenyl]-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6-dietylfenylaminokarbonyl met y l)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupu z príkladu 30 nahradením l-brómpropánu za l-bróm-2-mctoxyetán a metyl-(3hydroxybenzoát) za etyl-(4-hyroxybcnzoát). 'íl NMR (300MHz, CDCIj) δ 1,02 (t, J=7llz, 3H), 1,08 (t, J=7Hz, 611), 1.75-1 .87 (m, 2H), 2,43 (q, J=7Hz, 411), 3.02 (d. J=l I Hz, I H), 3.09-3,20 (m, 311), 3,48-3,56 (m, 2H), 3,65-3,75 (M, III), 3,90 (t, J=7Hz. 2H). 3,98 (d. J=RHz, III), 5,94 (dd, J=2Hz, 4Hz,

157

211). 6.75 (d. J Sliz. III). 6.80-6.8«) (m, 311), 6,98-7,05 (m. 211), 7,10 (d, J--8llz. 2H), 7.19-7.32 (m. 211). 8,30 (s. I H). MS (APCH) m/e 559 (M + lľ). Analyticky vypočilané pie (’ulluNA,' C, 70,94 H, 6,86 N. 5.01 Zistené : C, 70,65 H, 6,63 N. 4.92

Príklad 866

Treins./r<,//.v-2-(4-(2-mcloxy)ctyl)fcnyl)-4-(i ,3-benzodioxol-5-yl)- l-((N-2,6dietylfeny l)aminnkaibonyl)meiyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina

Príklad 866A

4-(2-metoxy)etylbenzoová kyselina

Do 3-hrdlovej zúženej 50 ml banky preloženej dvoma septami a veľkou guľatou bankou s dusíkom, sa pridá 800 mg (20 mmol) 60% NaH dispergovaný v minerálnom oleji. Olej sa odstráni premytím a dekantovaním hexánmi (3x5 ml) s použitím pipcty a uchovaním pretlaku N₂ nad bankou. Ďalej sa pridá 5 ml THF, suspenzia sa ochladí studeným kúpeľom a potom sa pridá cez kannulu roztok 2,01 g (10.0 mmol) 4-brómfenetanolu v 5 ml THF. Ľadový kúpeľ sa odstráni a zmes sa mieša počas 10 minút, potom sa pridá 700 ml (II mmol) jódmetánu. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom sa pridá 1 ml H₂O na zhášanie prebytku NaH. Reakcia sa naleje do 50 ml H₂O, potom sa extrahuje dietyléterom (3x20 ml). Spojené éterové vrstvy sa znovu extrahujú soľankou (1x20 ml), sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a koncentrujú na 2,08 g (97%) bezfarebného oleja. K roztoku 1,03 g (4,78 mmol) vyššie uvedeného 4-(2-metoxy)etyIbrómbenzénu v 10 ml THF sa pridá 400 mg pilín horčíka a kryštál I₂. Zmes sa zahrieva pod refluxom pod N: počas 5 minút, potom sa ochladí na izbovú teplotu. Grignardovc činidlo sa transferuje cez injekčnú striekačku do 50 ml 3-hrdlovej zúženej banky pod N₂. Veľká guľatá banka naplnená (Oj sa otvorí nad reakciou a červená ľarha rýchle vybledne na žltú. Po I hodinovom miešaní pri izbovej teplote sa reakcia koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa vychytáva v 20 ml H₂O a acidifikuje I2M HCI na ρΗ=Ί, potom sa extrahuje dietyléterom (3x10 ml). Spojené éterové vrstvy sa znovu extrahujú 2M NaOH (3x5 ml), potom sa spojené vrstvy NaOH extrahujú dietyléterom (2x5 ml). Bázické vrstvy sa nechajú

15« icagovať s I2M HCI pokiaľ nie je pll = l, polom sa produkt extrahuje cl y laccl í’il nm (2x5 ml). Spojene ctylacctátové vrstvy sa znovu extrahujú soľankou (1x5 ml), sušia nad síranom horečnatým. filtrujú sa a koncentrujú na 427 mg (50%) 4-(2-meloxy)etyIhenzoovej kyseliny ako žltej pevnej látky. Žltá nečistota ncinterferuje s akýmkoľvek nasledujúcimi reakciami

Príklad KoôB

Trtmx. Hun v-2-(4-(2-metoxy)ety l)fcny 1-4-( 1.3-benzodinxol-5-yl)-1 -((N-2,6d iet y I fény l)a m i nokarbonyl)metyl)-py rol idín-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov z príkladu I. 'H NMR (300MHz, δβ-DMSO) δ 1,00 (t, J=7,5Hz, 6H), 2,40 (q, J=7,5Hz, 4H), 2,66 (t, J=8,3Hz, IH), 2,79 (t,J=6,8Hz, 2H), 2,87 (d, J=15,6Hz, IH), 3,00 (t, J=9,2Hz, IH), 3,20 (d, J=15,9Hz, IH), 3,24 (s, 3H), 3,42-3,47 (m; IH), 3,53 (t, J=6,9Hz, IH), 3,60 (m, IH), 3,91 (d, J=9,5Hz, IH), 5,94 (s, 2H), 6,76 (d, J=7,8Hz, I H), 6,84 (dd, J=l,4Hz, 8,1 Hz, IH), 7,08 (d, J=7,5Hz, 2H), 7,17 (d, J=6,4Hz, 3H), 7,22 (d, J=l,4Hz. IH), 7,51 (d, J=8,lHz, 2H), 9,21 (s, IH); MS (CDI m/z) 559 (MH⁺); Analyticky vypočítané pre C33H3gN₂O6*0,20 H3PO4: C, 68,54, H, 6,73, N, 4,84. Zistené C, 68,28, H, 6,46, N, 4,82.

Príklad 867

7rafiA^,,//-a,/.v-2[3-(2-metoxyetoxy)fenyl]-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6dietylfenylaminokarbonylmetyI)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina.

Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupov z príkladu 30 nahradením metyl-(3-hydroxybenzoálu za metyl-(4-hyroxybenzoát). 'H NMR (300MHz, CDCh) δ 1,08 (t, J=7Hz, 6H), 2,43 (q, J=7Hz, 4H), 3.00-3,20 (m, 311), 3.42 (s. 311), 3,50 (d. J=l ll-lz. IH), 3,53-3,59 (m. III), 3,65-3,75 (m, IH), 3.75 (t. J = 6Hz. 2H), 3,98 (d, .l=8Hz, IH), 4,11 (t, J=6llz, 2H), 5,94 (dd, J=2Hz, 4Hz, 211), 6,75 (d, J=8Hz,IH), 6,80-6,89 (m, 3H), 7,05-7,10 (m, 2H),

7,10 (d. J--8I1Z, 2H), 7,19-7.32 (m, 2H); 8,30 (s, IH). MS (APCH) m/e 575 (M+H¹) Analyticky vypočítané pre C33HMN2O7: C, 68,97 H, 6,67 N, 4,87. Zistené C, 68,78 H, 6,84 N. 4,72.

159

Piiklad 868 //7«ζ/\.//7Ζ7/Λ-2|(2-ιιιο[γΙ-4-ρΓοροχγΙϋπγΙ)]-4-( 1,3-bcnzodioxol-5-yl)-1 -(2,6d ict vlťciiyln m i nokarbonyl mety l)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina

Príklad 868A

Etyl-f(4-propoxy-2-metylbcnzoyl)acetátj.

4-Hydroxy-2-metylacetofenón sa nechá reagovať s I-hrómpropánom a uhličitanom diaselnýni v dimetylformamide na poskytnutie 4-propoxy-2mclylacetofenňnu. Táto zlúčenina sa nechá reagovať s dietylkarbonátom pomocou spôsobu opísaného v príklade 15B na poskytnutie požadovanej zlúčeniny.

Príklad 868B

7j'a/f.v,/roH.v-2[(2-metyl-4-propoxyfenyl)]-4-(l,3-benzodioxol-5-yI)-l-(2,6dietylfenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina.

Pripravená pomocou postupov opísaných v príklade 30 s použitím zlúčeniny príkladu 868A ako východiskovej látky. *H NMR (300MHz, CDCIj) δ 1,02 (t, J=7Hz, 3H), 1,08 (t, J=7Hz, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,40-2,48 (q, J=7Hz, 4H), 2,98 (d, J=llHz, 1 H), 3,06-3,18 (m, 2H), 3,39 (d, J=l IHz, IH), 3,50-3,58 (m, IH), 3,65-3,75 (m, IH), 3,90 (t, J=7Hz, 2H), 4,28 (d. J=8Hz, IH), 5,94 (dd, J=2Hz, 4Hz, 2H), 6,70-6,88 (m. 5H), 7,08-7,25 (m, 3H), 7,48 (d, J=8Hz, IH), 8,28 (s, IH). MS (APC1+) m/e 773 (M+H⁺). Analyticky vypočítané pre C3₄H«oN₂06:C, 70,56 H, 7,79 N, 4,33. Zistené ; C, 70,16 H, 7,70 N, 4,26.

Príklad 869

Τηιιιχ,ιηιιι.\-2-{·\-( t-mcioxy)propyl)fenyl-4-( 1, 3-benzod inxnl-5-yl)-1 -((N-2,6d i etyl ľeny l)a m i no k a rboiiyl)metyl-pyrol idin-3-karboxylová kyselina

Príklad 869A

4-(3-metoxy)piopylbcnzoová kyselina.

160

Ku zmesi 10 0 g (46,5 mmol) metyl-(4-brônihenzoálu), 325 mg (1,45 mmol) octanu paladnalého, 15.1 g (51.0 mmol) cbloiidu ictrabuiylaminônnciio a l.?.7g ( l-lti iiiiiml) octanu draselného sa piidá 200 ml DM I·' Zmes sa odplyní a spiatkv dvakiat naplní Ni, potom sa pridá 10 ml a I y I met y létcru. Reakcia sa mieša pri teplote 50“C počas 6 hodín, potom pri izbovej teplote počas 66 hodín. Reakcia sa sleduje pomocou TLC (20% ctylacctát/hcxány). Pridá sa d'alši Pd katalyzátor (319 mg), dokým zostane nejaký brómester. Po zahrievaní pri 50C pod Nj počas 2 hodín sa zmes naleje do II vody a táto suspenzia sa na lepšiu manipuláciu rozdelí na dve časti. Každá je potom extrahovaná dictyléterom (3x100 ml) a vzniknuté éterové vrstvy sa znovu extrahujú tentoraz vodou (1x100 ml), nasýteným vodným NaHCOj roztokom (1x100 ml) a soľankou (1x100 ml), sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a koncentrujú vo vákuu. Spojené surové výťažky metyl-[4-(3-metoxy-lpropenyQbenzoátu] a metyl-[4-(3-metoxy-2-propenyl)benzoátu] majú dohromady 9,17 g. Ku zmesi 8,57 g (41,6 mmol) vyššie uvedených surových výťažkov a 400 mg 10% Pd-C sa pridá 75 ml THF. Zmes sa mieša pri izbovej teplote za I atmosféry Hj počas 2 hodín, potom sa katalyzátor odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Purifikácia cez stĺpec 15% etylacetát/hexány poskytne 3,35 g (39%) metyl-[4-(3-metoxypropyl)benzoát] ako bezfarebný olej. Táto látka sa spojí s 20 ml 1,39M NaOH v 5:1 etanokHsO. Reakcia sa zahrieva pod refluxom počas 30 minút, potom sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa vychytáva v 25 ml H2O a potom sa pridá 40 ml IM HCI. Zmes sa extrahuje dietyléterom (3x25 ml), spojené éterové vrstvy sa znovu extrahujú soľankou (1x25 ml), sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a koncentrujú vo vákuu na 3,03 g (97%) 4-(3metoxy)propylbcnzoovej kyseliny ako bielej pevnej látky.

Príklad 869

7/*<,//.v.//7///A-2-(4-(3-metoxy)propyl)fenyl-4-( 1 ,3-bcnzodioxol-5-yl)-1 -((N-2,6dietylfenvl)a m i nokarbonyl)metyl-pyrnlidin-3-karboxy lová kyselina.

Priplavené podľa postupov príkladu 1. ’H NMR (300MHz, 5_b-DMS0) δ 1,00 (t, J = 7.5Hz, 6H), 1,80 (m. 2), 2,41 (q, J=7.5Hz, 4H). 2,62 (t, J=7,7Hz, 2H), 2.86 (t, J=9,7Hz, IH), 2,93 (d, J=l5.8Hz, IH), 3.1 I (t, J=9,6Hz, IH).

161

3,1K (d, J=l6,2Hz, I H). 3,23 (s, 311), 3,31-3.40 (m, 211), 3,50 (m, III), 3,53 (m, III), 3,95 (d, J=9,9Hz, III). 5.98 (s, 211), 6,80 (dd, .1-1,5llz, 8,1 llz, IH).

6.85 (dd. J--I.5IIZ, 8,1Hz, III). 7,10 (d, J = 7,0llz, 2H). 7,18 (m, 311), 7,28 (d, J I.MIz. III), 7.53 (d, .1-8,1 llz. III). 9.28 (s. IH); MS (Cl)l m/z) 571 (Mlľ). Analyticky vypočítané pre Γ.υΗ.ιΐιΝϊ()ί,*0.05ΙΙ.,Ρθ4: C, 70,70, II, 7,00, N, .4,85 Zistené : C, 70,68, H, 6,91 , N, 4,62.

Ako indikácia toho, že zlúčeniny tu opísané pôsobia cez väzbovosť na receptory endotclinu, boli zlúčeniny evaluované podľa svojich schopnosti na odstránenie endotelínu zo svojho receptoru.

Stanovenie väzbovosti receptoru ETr.

Príprava membrán z prasacieho mozočku:

Prasací mozoček sa homogenizuje v 25 objemoch (w/v) 10 mM Hepesu (pH 7,4) obsahujúceho 0,25 M sacharózy a inhibitóry proteáz ( 3 mM EDTA, 0,1 mM PMSF, a 5 pg/ml Pepstatinu A) pomocou 3-10 sek polytrónu pri 13,500 rpm s 10 sek intervalmi. Zmes sa centrifuguje pri lOOOxg počas 10 minút. Supernatant sa vezme' a centrifuguje pri 30,000xg počas 30 minút. Precipitát sa resuspenduje v pufry A (20 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM MgCh, pH 7,4) obsahujúci vyššie uvedené inhibítory proteázy a znovu sa centrifuguje. Konečná peleta sa resuspenduje v pufry A, ktorý obsahuje inhibítory proteázy a uloží sa pri -80°C pokiaľ nebude potrebný. Proteínový obsah sa určí pomocou metódy „Bio-Rad dye-binding protein assay“.

[^,25]ET-3 väzbovosť na membrány:

Stanovenie väzbovosti sa vykonáva v 96-jamkovej mikrotiterovej platni vopred ošetrenej 0,1% BSA. Membrány pripravené z buniek sa zriedia ~ 100 násobne v pufry B (20 mM Tris, 100 mM NaCl, 10 mM MgCI₂, pH 7,4 s 0,2% BSA, 0,1 mM PMSF, 5 pg/ml Pepstatinu A, 0.025% bacitracinu a 3niM EDTA) na konečnú koncentráciu 0,2 mg/ml proteínu. Pri kompctičných štúdiách sa membrány inkubujú 0,1 nM[^l2í]ET-3 v pufry B (konečný objem: 0.2 ml) za prítomnosti zvyšujúcej sa koncentrácie neoznačeného ET-3 alebo testovacej zlúčeniny počas 4 hodín pri teplote 25^,,C. Po inkubácii nenaviazané

162 ligandy sa separujú od na viazaných ligandov metódou vákuovej filtrácie použitím filtra zo sklenenej tkaniny v PHD bunkovom harvestery (Cambridge Technology, Inc., MA), nasledovaní· premytím (3x) filtra soľankou ( lml). Nešpecifická väzbovosť sa urči za prítomnosti Ιμ.Μ ET-I. Dáta sú uvedené v tabuľke I. kde je možné tiež nájsť percentuálnu inhibíciu pri koncentrácii l)iM Dáta ukazujú, že zlúčeniny vynálezu sa viažu na receptory endotelínu.

Tabuľka I

Dáta o väzbovosti

Príklad	% inhibícia ETh pri 1 μΜ	Príklad	% inhibícia ETh pri 1 μΜ
1	96,4	2	91,5
3	82,1	4	94,0
5	96,5	6	92,9
7	94,5	8	93,6
9	94,8	10	95,2
11	96,0	12	96,7
13	91,3	14	96,6
15	93,4	16	92,3
17	97,1	18	94,9
19	94,9	20	95,5
21	97,1	22	95,3
23	99,1	24	93,3
25	95,7	26	98.0
27	98,8	28	97,2
29	94,7	30	97,4
858	98,3	859	95.6
860	93,0	861	96,7
862	92,8	863	92,7
864	96,3	865	92,1
866	92,0	867	93.5
868	96,1	869	98,9

16?

Schopnosť zlúčeniu vynálezu na ošetrenie nižšieho krvného tlaku môže byť demonštrovaná podľa spôsobov opísaných v Matsumura, et al , Iíui J. Pliarmacol. 185 103 (1990) a ľakala, cl al., Clin. Exp. Pharmacol Physiol 10 131 (1983).

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie kongestívneho zlyhania srdca môže byť demonštrovaná podľa spôsobu opísaného v Margulies, et al., Circulation 82 2226 (1990).

Schopnosť zlúčeniu vynálezu na ošetrenie ischémie myokardu môže byť demonštrovaná podľa spôsobov opísaných v Watanabe, et al.. Náture 344 I 14 (1990).

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie koronárnej angíny môže byť demonštrovaná podľa spôsobov opísaných vo Heistad, et al., Circ. Res. 54 711 ( 1984).

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie cerebrálneho angiospazmusu môže byť demonštrovaná podľa spôsobov opísaných v Nakagomi, et al., J. Neurosurg. 66 915 (1987) alebo Matsumura, et al., Life Sci. 49 841-848 (1991).

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie cerebrálnej ischémie môže byť demonštrovaná podľa spôsohu opísaného v Hara et al., European. J. Pharmacol. 197: 75-82, (1991 ).

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie akútneho zlyhania činnosti obličiek môže byť demonštrovaná podľa spôsobu opísaného v Kon, et al., J. Clin. Invest. 83 1762 (1989).

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie chronického zlyhania činnosti obličiek môže byť demonštrovaná podľa spôsobu opísaného v Benígni, et al., Kidney Int 44 440-444 (1993).

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie žalúdočnej ulcerácic môže byť demonštrovaná podľa spôsobu opísaného v Wallace, et al.. Ani. J Physiol. 256 G66I (1989)

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie cyklosporinom indukovanej neťrntoxicity môže byť demonštrovaná podľa spôsobov opísaných vo Kon, et al , Kidney Int 37 1487 (1990)

164

Schopnosť zlúčenín vynálezu 11a ošetrenie cndoloxínom indukovaná toxicita (šok) môže byť demonštrovaná podľa spôsobu opísaného v Takahashi. et al . Clinical Sci 79 619 (1990).

Schopnosť zlúčeniu vynálezu na ošetrenie astmy môže byť demonštrované podľa spôsobov opísaných v Potvin a Varma, Can. J Phvsiol. a Pharmacol. 67 1213 (1989)

Schopnosť zlúčenín vynálezu 11a ošetrenie transplantátom indukovanej aterosklerózy môže byť demonštrovaná podľa spôsobu opísaného v Foegh. ct al., Atherosclerosis 78 229-236 (1989).

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie aterosklerózy môže byť demonštrovaná podľa spôsobov opísaných v Bobik, et al.. Am. J. Physiol 258 C408 (1990) a Chobanian, et al., Hypertension 1 5 327 (1990).

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie s LPL súvisiaca s lipoproteinovými poruchami môže byť demonštrovaná podľa spôsobov opísaných v Ishida, et al., Biochem. Pharmacol. 44 1431-1436 (1992).

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie proliferačného ochorenia môže byť demonštrovaná podľa spôsobov opísaných v Bunchman ET a C.A Brookshire, Transplantation Proceed. 23 967-968 (1991 ); Yamagishi, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 191 840-846 (1993); a Shichiri, et al., J. Clin. Invest. 87 1867-1871 (1991 ). Proliferačné ochorenia zahrnujú proliferáciu hladkého svalu, sústavnú sklerózu, cirhózu pečene, syndróm respiračného stresu u dospelých, idiopatickú kardiomyopatiu, erytematózny lupus, diabetické nebo iné retinopalie, psoriázy, sklerodermiu, prostatickú hyperplaziu, kardiálnu hyperplaziu, restenoziu nasledujúcu arteriálnym zranením alebo inou patologickou stenózou krvnej cievy.

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrení akútneho alebo chronického ochorenia pulmonálnej hypertenzic môže byť demonštrovaná podľa spôsobu opísaných vo Bonvallct ct al . Am J Physiol. 266 H1327 (1994). Pulmonálna hypertenzia môže byť spojená s kongestivnym zlyhaním srdca, stenózou mitrálnej chlopne, emfyzémom, ľibrózou pľúc, chronickým obšlruktivnym pulmonálnym ochorením (COPD), syndrómom akútneho respiračného stresu (ARDS), nevoľnosťou z výšok, chemickou expozíciou alebo môže byť tiež idiopatická.

Ift5

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetreniu plalctel agrcgácie a trombózy môže byť demonštrovaná podľa spôsobu opísaného v McMurdo et al Eu. J. ľharmacol. 259 51 (1994)

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie karcinómov môže byť demonštrovaná podľa spôsobu opísaného v Shichiri, ct al., J. Clin. Invesl. 87 1867 (1991 ).

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie adenokarcinômu môže byť demonštrovaná podľa spôsobu opísaného v Nclson, et al.. Náture Medicíne, I (9), 944 (1995).

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie kardiotoxicity sprostredkovanej IL-2 (a iných cytokinov) a porúch vaskulárnej permeability môže byť demonštrovaná podľa spôsobu opísaného v Klemm et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 92 2691 (1995).

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie nocicepcie môže byť demonštrovaná podľa spôsobov opísaných v Yamamoto et al., J. Farmacol. Exp. Therap. 271 156 (1994).

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie kolitídy môže byť demonštrovaná podľa spôsobov opísaných v Hogaboam et al (EUR. J. Farmacol. 1996, 309, 261-269).

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrení reperfúzie ischémie poranenia pri transplantácii obličiek môže byť demonštrovaná podľa spôsobu opísaného vo Aktan et al (Transplant Int 1996, 201-207).

Schopnosť zlúčenín vynálezu na ošetrenie angíny, pulmonálnej hypertenzie, Raynaudovej choroby a migrény môže byť demonštrovaná podľa spôsobu opísaného v Ferro and Wehb (Drugs 1996, 51,12-27).

Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu byť používané vo forme solí odvodených od anorganických a organických kyselín. Tieto soli zahrnujú, ale nie je to limitované, nasledujúce: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénesulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, diglukonát, cyk lopcntánpropionát, dodecylsul fát, ctánsul fonát, glukoheptanoát, glyccrofosfát, hcmisul fát, heptanoát, hc.xanoát, funia rát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy-etánsulfonát, laktát, maleát, metánsul fonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, pcrsulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát.

I ftíi ti o k va n á l, p -1 ol u ó nsu I fo n á t a ιιικΐι-kuiinát. Tiež skupiny obsahujúce bázický dusík môžu byť kvaternizovanč lakvmi agens ako nižšie alkylhalogenidy. také ako mc.l y Ichlorid, etylchlorid pi opylcliloi id a hm ylchlnrid, bromidy, a lodidy, di a I k y I su I fáty ako dimetvl. diely I. diluityl a diamylsulfáty, halngunidy s dlhvmi reťazcami také ako dceylchlorid, laurylchlorid, myristylchlorid a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkyIhalogenidy ako benzylbromid a fenetylbromid a ďalšie. Vďaka lomu sú získané vo vode alebo v oleji lozpustnč či dispergovateľné produkty.

Príklady kyselín, ktoré môžu byť použité na formovanie farmaceutický prijateľných adičných soli kyselín zahrnujú takc anorganické kyseliny ako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a tiež organické kyseliny ako oxalová kyselina, maleínová kyselina, jantárová kyselina a kyselina citrónová. Adičné soli báz môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a purifikácie zlúčenín vzorcov (1) alebo oddelene reakciou karboxylovej kyseliny s vhodnou bázou takou ako hydroxid, uhličitan alebo hydrogénuhličitan farmaceutický prijateľného katiónu kovu alebo s amoniakom alebo s organickým primárnym, sekundárnym alebo terciárnym aminom. Také farmaceutický prijateľné soli zahrnujú, ale nie je to limitované, katióny alkalických kovov a kovov alkalických zemín takých ako soli sodíka, lítia, draslíka, vápnika, horčíka, hliníka, apod., ako aj netoxické katióny amónne, kvartérne amónne, amínu vrátane, ale nie to limitované, amoniak, tetrametyl-amónium, tetraetyl-amónium, metylamín, dimetylamin, trimetylamin, trietylamin, etylamin, apod. Iné reprezentatívne organické aniiny použiteľné na tvorbu adičných soli báz zahrnujú dietylamin, ctyléndiamin, etanolamín, dietanolamin a piperazin a podobné.

Zlúčeniny vynálezu sú použiteľné na antagonizovanie endotelinu u ľudí alebo iných cicavcov. Navyše zlúčeniny predloženého vynálezu sú použiteľné (u ľudí alebo iných cicavcov) na ošetrenie hypertenzie, akútnej alebo chronickej pulmonálnej hypertenzie, Raynaudovho ochorenia, kongitívneho zlyhaniu sidca, myokardiälnej ischémie, reperfúzie poranení, koronárnej angíny. eerebrálnej ischémie, ccrebrálncho angiospnzmu, chronického a akútneho renálneho zlyhania, nesteroidnej prolizápalovej liekovo indukovanej gastrickuj ulccrácie, cyklosporinom indukovanej ncfrotoxicily, endotoxinom indukovanej toxicity, astmy, vláknitého alebo proliferačného ochorenia

167 vrátane prolifcrácic hladkého svalu, sústavnej sklerózy, cirhózy pečene, syndrómu respiračného stresu u dospelých, idiopatickej kard iomyopalie, eryí vniat ôzneho lupusu, diabetickej alebo inej retinopaiic. psoriázy, sklerodermic, pioslatickej hyperplazie, kardiálnej hyperplazic, restenozie nasledujúcej arteriálnym zranením alebo inou patologickou stenózou krvnej cievy, LPI, súvisiacej s lipoproteinovými poruchami, transplantátom indukovanej aterosklerózy alebo aterosklcrózy všeobecne, plaletet agregácie a trombózy, karcinómov. adenokarcinómu, kardiotoxicity sprostredkovanej IL-2 a inými cytokínmi a porúch permeability, knlitidy, migrény a nocicepcie.

Totálna denná dávka aplikovateľná hostiteľovi v jednorazových alebo rozdelených dávkach môže byť v množstvách napr. do 0.001 do 1000 mg/kg telesnej váhy denne a obvyklejšie je od 0,1 do 100 mg/kg na perorálnu aplikáciu alebo 0.01 do 10 mg/kg na parenterálnu aplikáciu. Jednotky na regulovanie dávok lieku prípravkov môžu byť v takom množstve ich subnásobkov, aby vytvorili dennú dávku.

Množstvo aktívnej zložky, ktorá môže byť kombinovaná s látkami nosiča, aby produkovala jednorazovú formu dávky sa bude meniť podľa spôsobu ošetrenia hostiteľa a na jednotlivom spôsobe aplikácie.

Viac-menej je jasné, že špecifická terapeuticky účinná hladina dávky pre akéhokoľvek jednotlivého pacienta bude záležať na rôznych faktoroch zahrnujúcich aktivitu používanej špecifickej zlúčeniny; kombináciu liekov; veku, telesnej váhy, celkového zdravia, pohlavia a životospráve pacienta; času aplikácie, spôsobu aplikácie a miere exkrécie a na sile jednotlivej prebiehajúcej terapie.

Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu byť aplikované podľa potreby perorálne, parenterálne, sublinguálne, inhalačným sprejom, rektálne alebo miestne v dávkovacej jednotke prípravku obsahujúceho konvečné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvans u vchikuly. Miestna aplikácia môže byť tiež vykonaná použitím transdcrmálnej aplikácie takej ako transdermálne náplasti alebo prístroje na iontoforézu. Termín parenterálny, ako je používaný lu, zahrnuje subkutánne injekcie. intravenózne, intramuskulárne, intrastcrnálne injekcie nebo infúzne techniky.

Injikovateľné preparáty napr. sterilné injikovateľné vodné alebo olejnaté suspenzie môžu byť formulované podľa spôsobov, známych v odbore.

Ι6Χ použil ιιη vhodných d i spcrguj ú ci ch alebo zmáčacich prostriedkov a suspendujúcicli činidiel. Sterilné injikovateľné preparáty môžu byt' tiež sterilné i n j i k o va, eľné roztoky alebo suspenzie v netoxických parenterálne prijateľných riediacich roztokov alebo rozpúšťadiel napr. ako roztok v 1,3propándiolu Medzi prijateľné vcliikula a rozpúšťadla, ktoré môžu byť použité jc voda, Ringcrov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Navyše sterilné pevné oleje sú konvenčné používané ako rozpúšťadla alebo suspendujúce médium. S týmto cieľom môžu byť používané akékoľvek pevné oleje vrátane monoglyceridov alebo diglyceridov Navyše mastné kyseliny také ako olejová kyselina nájdu použitie pri príprave injikovateľných roztokov.

Čipky na rektálnu aplikáciu liečiva môžu byť formulované spôsobmi známymi v odbore. Požadovaná zlúčenina sa pripraví zmiešaním liečiva s vhodným nedráždivým excipientom takým ako kakaové maslo a polyetylénglykoly, ktoré sú pevné pri normálnej teplote, ale skvapalnia pri rektálnej teplote a preto budú v konečníku v tekutej forme, uvoľňujúc pritom liek.

Formy pevnej dávky na perorálnu aplikáciu zahrnujú kapsule, tabletky, pilulky, zásypy a granule. V takýchto dávkovacích formách je aktívna zlúčenina miešaná s aspoň jedným riediacim roztokom napr. inertným riediacim roztokom takým ako sacharóza, laktóza alebo škrob. Také pevné formy môžu tiež obsahovať, čo je normálna prax, d'alšie látky iné než inertné riediace roztoky napr. lubrikačný agens taký ako stearát horečnatý. V prípade kapsúl, tabletiek a piluliek môžu pevné formy tiež obsahovať pufrujúce prostriedky. Tabletky a pilulky môžu byť ďalej pripravené s enterosolventami. Formy tekutej dávky na perorálnu aplikáciu môžu zahrnovať farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry obsahujúce inertné riediace roztoky bežne používané v odbore také ako voda Takúto prípravky môžu tiež obsahovať adjuvans také ako zmáčacie agens, c mu Izi fi kačné agens a suspenzačné agens a prisladzujúce prostriedky, prostriedky vytvárajúce chuť a prostriedky uvoľňujúce vonné látky.

Zlúčeniny predloženého vynálezu môžu byť aplikované vo forme lipozómov. Ako je známe v odbore sú lipozómy hlavne získavané z fosfblipidov alebo iných látok lipidov. Lipozómy sú formované

169 nmnolamclái nymi alebo mul t i lamelärnym i h vdratovanými tekutými kryštálmi, klin é sú dispergnvané vo vodnom médiu Môže byt' použitý akýkoľvek netoxický, fyziologicky prijateľný a metalmiizovateľný lipid schopný tvorenia lipozómov. Predložené prípravky vo forme lipozómov môžu obsahovať navyše zlúčeninu predloženého vynálezu, stabilizátory, ochranné prostriedky, excipienty, apod Výhodné lipidy sú fosfolipidy a fosfát idyle hol iny (Iccitíny), j| pi hodné či syntetické

Zlúčeninu vynálezu:

Škrob, pregelatizovaný, Mikrokryštalická celulóza, Mastek, zásyp, USP

Spôsoby ako formovať lipozómy sú známe v odhoie K nahliadnutiu napr. Prescott, F.d., Mcthods in Celí Binlogy, Volumc XIV. Acadcmic Press, New York, N. Y. (1976), 33 el scq.

Reprezentatívne formy pevnej dávky sú napr. tabletky alebo kapsule obsahujúce:

35% w/w NF50% w/w NF10% w/w 5% w/w

Zatiaľ čo zlúčeniny vynálezu môžu byť aplikované ako jediný aktívny farmaceutický agens, môžu byť tiež používané v kombinácii s jedným alebo viacerými kardiovaskulárnymi agens nezávisle vybranými z diuretík, adrenergických blokujúcich agens, vazodilatátorov, blokátorov kanálu vápnika, inhibitorov reninu, inhibitorov angiotenzinu konvertujúceho enzýmu (ACE), antagonistov angiotenzinu II, aktivátorov kanálu draslíka a iných kardiovaskulárnych agens.

Reprezentatívne diuretika zahrnujú hydrochlórtiazid, chlórtiazid, acetazolamid, amilorid, bumetanid, benztiazid, etakryniková kyselina, furosemid, indakrinón, metolazón, spironolaktón, triamterén, chlórtalidón, apod. alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Reprezentatívnu adrenergické blokujúce agens zahrnujú fcntolamin, ľcnoxyhenzamin. prazozin, terazozin, tolazín, atenolod, mcioprolol, nadolol, propranolol, tinmlol, karteolol, apod. alebo ich farmaceutický piijateľné soli.

Rcprczcntativnc vazodilátatory zahrnujú hydralazin, minoxidil, diazoxid, nitroprusid, apod. alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Reprezentatívne blokátory kanálu vápnika zahrnujú amrinón, hcncyklan, diltiazem. fendilín. fliinarizin. nikardipín. nimodipín, perhcxilén.

170 vcrapainil, galopamil, nifcdipin, apod alebo ich farmaceutický prijateľné soli

Reprezentatívne inhihitorv icninu zahrnujú enalkirén, zankirén, RO 425892, PD-134672, apod. alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Reprezentatívny antagonista angiotcnzinu II zahrnuje DUP 753, A8 1988, apod.

Reprezentatívne inhibítory ACH zahrnujú kaptopril, enalapril, Iizinopril, apod. alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Reprezentatívne aktivátory kanálu draslíku zahrnujú pinacidil, apod. alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Iné reprezentatívne kardiovaskulárne agens zahrnujú sympatolytické agens také ako metyldopa, klonidin, guanabenz, reserpín, apod. alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Zlúčeniny vynálezu a kardiovaskulárne agens môžu byť aplikované v odporučených maximálnych klinických dávkach alebo v nižSích dávkach. Hladiny dávok aktívnych zlúčenín v prípravkoch vynálezu môžu byť rozmanité tak, aby sa dostavila požadovaná terapeutická reakcia, ktorá záleží na spôsobe aplikácie, sile ochorenia a reakcie pacienta. Kombinácia sa môže aplikovať ako separované prípravky alebo ako jednorazová dávkovacia forma obsahujúca obidva agens.

Pokiaľ sa aplikuje prípravok ako kombinácia, terapeutické agens môžu byť formulované ako separátne prípravky, ktoré sú podávané v rovnaký čas alebo v rôznych časoch, alebo terapeutické agens môžu byť podávané ako jednorazový prípravok.

Predchádzajúce je len ako ilustrácia vynálezu a nemá nijak limitovať vynález, ako aj uvedené zlúčeniny, postupy, prípravky a spôsoby vynálezu. Obmeny a zmeny, ktoré sú zrejmé kvalifikovaným v odbore sú tiež zamýšľané ako súčasť rozsahu a povahy vynálezu, ktorý jc jednoznačne definovaný v pripojených patentových nárokoch.

Claims (7)

1. ľ A T E N T D V É NÁROKY

   I Zlúčenina všeobecného vzorca* kde substituent R je -(CHj)_m-W, pričom m je celé číslo od 0 do 6 a substituent W je (a) -C(O)2-G, pričom substituent G je atóm vodika alebo chrániaca skupina na pozicii karboxy skupiny (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E, pričom substituent E je atóm vodika, nižší alkyl alebo arylalkyl, (d) -CN.

   (e) -C(O)NHRi7, pričom substituent R17 je nižší alkyl, (f) al ky lam i nokarhony I, (g) diaikylamínokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy skupina, (j) alkoxy skupina, (k) sulfónamído skupina, (l) -C(O)NHS(O)jRi6, pričom substituent Rie je nižší alkyl, halogénalkyl, aryl alebo dialkylamino skupina, (m) -S(O)₂NHC(O)R|6, pričom substituent Rie je vyššie definovaný, (n) *

   OH

   172 substituenty Ri a R₂ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxylkylu, a Ikoxy karhaný lalky lu, hydroxyalkylu, halogénalkylu.

   halogénalkoxyalkylu, alkoxyal koxyalkylu, t ioalkoxya Ikoxy alkylu, cyk loalky lu, cykloalkyla Iky lu, aminokarbony lalkylu.

   alky lamiiiokarbony lalkylu, d i a Iky laminokarbo- 11y lalkylu, aminokarhonylalkcnylu, alky la minokarhonylalkcnylu, d i alky la minokarbonylalkcnylu, hydroxyalkenylu, arylu. arylalkylu; aryloxyalkylu.

   173 a ry 1 a I k o xy a I k y I u, helcrocyk I iek ej skupiny, (lieterocykl iekej s k u p i n y) a I k y I u a (Rj.t)(Ki.i.)N-K>.-, pričom substituent R_aa jc aryl alebo arylalkyl, substituent Ri,i, jc atóm vodíka alebo alkanoyl a substituent R_ee je alkylčn s výhradou spočívajúcou v tom, že jeden alebo obidva substituenty Ri a R₂ sú iné než vodík.

   substituent Ri jc R₄-C(O)-Rj alebo Re-S(O)₂-R7, pričom substituent Rj je (i) kovalentná väzba, (ii) alkylén, (iii) alkenylén, (iv) -N(R₂o)-Rralebo -R k.,-N(R₂„)- R g-, pričom substituenty Rr a Rr₃ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylénu a alkenylénu; a substituent R₂n je atóm vodíka, nižší alkyl, alkenyl, halogénalkyl, alkoxyalkyl, halogénalkoxyalkyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl alebo (v) -Ο-Ry- alebo -Rya-O-Ry, pričom substituenty Ry a Ro_a sú nezávisle vybrané z alkylénu;

   substituent R7 je (i) kovalentná väzba, (ii) alkylén, (iii) alkenylén alebo (iv) -N(R₂i)-Rio- alebo -Rioa-N(R₂i)-Rto-. pričom substituenty Rio a Rio· sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylénu a alkenylénu a substituent R21 je atóm vodíka, nižší alkyl, alkenyl, halogénalkyl, alkoxyalkyl, halogénalkoxyalkyl, aryl alebo arylalkyl; pričom substituenty R< a Re sú

   R« (i) pričom substiiueniy Ru <1 R|₂ sú nezávisle vyhrané zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho alkylu, kyano skupiny, alkoxy skupiny, halogénu, halogénalkylu a ľenylu a substituenty Rh, R|₄ a R15 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, helcrocykIiekej skupiny, halogénu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulľonylu, ary lsul ľonylu, tioalkoxy skupiny, thioaryloxy skupiny alebo kyano skupiny; alebo

   174 (ii) líci crocykl ická sk upi na(a m i no) alebo jej farmaceutický prijateľné soli
2. 2 /lúčenína podľa nároku I, kde su h.\i 11 uent Ki je Ri-C((),-Rj. pričom substitúciu R₄ jc definovaný vyššie a substituent Rj je alkylén alebo substituent Rj jc Ra-S(Q)j-R?-, piičom substituent K7 je alkylén a substituent R_fl jc vyššie definovaný.
3. 3. Zlúčenina podľa nároku I, kde substituent R je -C(0)2-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny alebo substituent R je tetrazoyl alebo substituent R je

   -C(O)-NHS(O)2R|6, pričom substituent Rie je nižší alkyl, halogénalkyl alebo aryl, substituenty R| a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny (i) nižši alkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) substituovaný alebo nesubstituovaný aryl a (iv) substituovaná a nesubstituovaná heterocyklická skupina a substituent Rj je R.i-C(O)-Rs-, pričom substituent R4 je definovaný vyššie a substituent R$ je alkylén alebo substituent Rj je Re-S(O)2-R7-, pričom substituent R7 je alkylén a substituent Re je vyššie definovaný.
4. 4. Zlúčenina podľa nároku I, kde substituent R je -C(0)2-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, tetrazoyl alebo -C(0)-NHS(0bRi6. pričom substituent R n, je nižší alkyl. halogénalkyl alebo aryl, substitúciu R| je (i) alkoxyalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) l'enyl, (iv) pyridyl. (v) luranvl alebo (vi) substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 4-nu»rlcnyl. 3ľluórľenyl, 4-etoxyľenvl, 4-propoxyfenyl, 4-izopropoxyfenyl, 4triľluórmclylľenyl, 4-pcnlafluórctylfenyl, 2-fluór-4-ctoxyfenyl, 3-ľluór4-mcloxyfenyl. 3-ľluôr-4-ctoxyfenyl, 3-nuór-4-propoxyľcnyl, 3175 mctoxy-4-propoxyfcnyl. 2-ľluórľenyl. 4-mcloxymetoxvfenyl, 4-(2nictoxyc(o.\y)ľciiYl. 4-(2-etoxyeloxy)ľenyl. 4-(2-izopiopoxyctoxy)fenyl. 4-livdrox vfcnyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanvl alebo dili ydrobenzofuranyl. pričom subsl iluent je vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent K 2 je substituovaný alebo nesubstituovaný 1,3benzodioxolyl. 7-metoxy-1,3-bcnzodioxolyl, 1,4-benzodio.xanyl, 8metoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl a substituent R.i je R₄-C(O)-Rj-, pričom substituent R« je vyššie definovaný a substituent R< je alkylén alebo substituent Rj je Ra-S(O)2-R7-, pričom substituent R7 je alkylén a substituent R_b je vyššie definovaný.

   Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent R je -C(0)2-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, tctrazoyl alebo -C(O)-NHS(O)2Rie. pričom substituent Rr, je nižší alkyl, halogénalkyl alebo aryl, substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) alkoxyalkylu, (ii) cykloalkylu, (iii) fenylu, (iv) pyridylu, (v) furanylu alebo (vi) substituovaného alebo nesubstituovaného 4-metoxyfenylu, 4fluórfenylu, 3-fluór fenylu, 4-etoxyfenylu, 4-propoxyfenylu, 4izopropoxyfenylu, 4-trifluórmetylfenylu, 4-pentafluóretylfenylu, 2fluór-4-etoxyfenylu, 3-fluór-4-metoxyfenylu, 3-fluór-4-etoxyfenylu, 3fluór-4-propoxyfenylu, 3-metoxy-4-propoxyfenylu, 2-fluórfenylu, 4met oxy metnxy fenylu, 4-(2-metoxyetoxy)fenylu, 4-(2-etoxyetoxy)fenylu, 4-(2-izopropoxyetoxy)fenyIu, 4-hydroxyfenylu, 1,3-benzodioxolylu, 1.4-benzodioxanylu alebo dihydrobenzofiiranylu, pričom substituent jc vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent Ri jc substituovaný alebo nesubstituovaný 1,3benzodioxolyl, 7-mctoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8incioxy-1,4-benzodioxanyl. dihydrobenzofuranyl. henzoľuranyl, 4met oxy fenyl, dimetoxyfenyl, fluórrcnyl alebo difluórfenyl a

   176 substitúciu R, jc R ,-C(())-K«-, pričom subsl ilucnt Kq jc vyššie definovaný a substituent R< ie alkylén

   6 Zlúčenina podľa nároku I. kde substituent R je -C(O)2-(i pričom substituent G je atóm vodika alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, tetrazoyl alebo -('(())NIIS(O)iR|6. pričom substitucni Ru, je nižši alkyl alebo halogénalkyl, substituent R| je substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metnxyfenyl, 4-fluórfenyl, 2-fluórfeny I. 4-etoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4izopropoxyfenyl, 3-fluór-4-metoxyfenyl, 3-fluór-4-etoxyfenyl, 2-fluór4-etoxyfenyl, 3-fluór-4-propoxyfenyl, 3-metoxy-4-propoxyfenyl; 4trifluórmetylfenyl, 4-pentafluóretylfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4-(2metnxyetoxy)fenyl. 4-(2-etoxyetoxy)fenyl, 4-(2-izopropoxyetoxy)fenyI, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl alebo dihydrobenzofuranyl, pričom substituent je vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R2 je 1,3-benzodioxolyl, 7-metoxy-l,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-metoxyfenyI, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl a substituent R3 je R4-C(O)-Rs-, pričom substituent R« je vyššie definovaný a substituent R$ je alkylén.

   7. Zlúčenina podľa nároku I, kde substituent R je -C(0)2-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozicii karboxy skupiny, substituent R| je substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 4-fluórfenyl, 2-fluórfenvl. 3-fluór-4-etoxyfenyl, 3-fluór-4-metoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 3-fluor-4propoxyfcnyl, j-metoxy-4-propoxyfcnyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4-(2metoxyetoxy)fenyl, 4-(2-et oxy et oxy) fenyl, 4-(2-izopropoxyetoxy)fcnyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl alebo dihydrobenzofuranyl, pričom substituent je vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny.

   177 substituent l<: ic U bľiizodioxolyl. 7-meloxy-1,3-benzodioxnlyl. 1,4benzodioxa nyl, diliydi obeuzoľui anyl. bcnzofuranyl, 4-mctoxyfcny I, dimetoxy fenyl, fluoi fenyl alebo d i Π u ó i len y I a substituent Kí jc !<«C(O)-R<-, pričom substitúciu K 1 je v ktorom substituenty Ru a R ij sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho alkylu a substituenty R|j, Rm a Ru sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklickej skupiny, halogénu, karboxy skupiny, nitro, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, tioalkoxy skupiny, tioaryloxy skupiny alebo kyano skupiny a substituent R; je alkylén.

   8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent R je -C(O)j-G, pričom substituent G je atóm vodíka, chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, substituent R| je substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 4-fluórfenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluór-4-etoxyfenyl, 3-fluór-4-metoxyfenyl, 4-etoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-izopropoxyfenyI, 2-fIuór-4-etoxyfenyl, 3-fluór-4-propoxyfenyI, 3-metoxy-4-propoxyfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4-(2-metoxyetoxy)fenyl, 4-(2-etoxyetoxy)fenyl, 4-(2izopropoxyetoxy)fenyl. 4-hydroxyfcnyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl alebo dihydi obcn/.oluranyl, pričom substituent je vybraný z alkoxy skupiny, .ilkos v.ilkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent Raje 1,3-bcnzodio\olvl, 7-metoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4bcnzodioxanyl, dihydrobcnzoľui a nyl. bcnzofuranyl, 4-metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo diľluôi ľenvl a substituent Rj je R<-C(O)-R«-, pričom substituent R^ je

   Ι7Χ v ktorom substituenty I<n a Rn sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho alkylu, alkoxy skupiny a halogénu a substituenty Rij, R|< a Ru sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklickej skupiny, halogénu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, tioalkoxy skupiny, tioaryloxy skupiny alebo kyano skupiny a substituent Rj je alkylén.

   9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent R je -C(O)₂-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, substituent Rj je substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 4-fluórfenyl, 2-fIuórfenyl, 3-fluór-4-etoxyfenyl, 3-fluór-4-metoxyfenyl, 4-etoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-izopropoxyfenyI, 2-fluór-4-etoxyfenyl, 3-fluór-4-propoxyfenyl, 3-metoxy-4-propoxyfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4-(2-metoxyetoxy)fenyl, 4-(2-etoxyetoxy)fenyl, 4-(2izopropoxyetoxy)fenyl, 4-hydroxy fenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl alebo dihydrobenzofuranyl, pričom substituent je vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent Rj je 1.3-hciizodioxolyl, 7-metoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4hcnzodioxanyl, dihydrnhun/.of'ui anyl, hcnzofurany I, 4-metoxyfenyl, dimctoxyfenyl, fluórfenyl alebo dif'luórfcnyl a substituent Rj je R₄-C.(O)-Ri-. piičom substituent R₄ je v ktorom substituenty Rn a R12 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu a izopropylu a substituenty R_n, Rh a Ri< sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklickej skupiny, halogénu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, tioalkoxy skupiny, tioaryloxy skupiny alebo kyano skupiny a substituent Rs je alkylén.

   10. Zlúčenina podľa nároku 1, kde substituent R je -C(O)₂-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, substituent R| je substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 4-fluórfenyl, 2-fluórfenyi, 3-fluór-4-etoxyfenyI, 3-fluór-4-metoxyfenyI, 4-etoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-izopropoxyfenyl, 2-fluór-4-etoxyfenyl, 3-fIuór-4-propoxyfenyl, 3-metoxy-4-propoxyfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4-(2-metoxyetoxy)fenyl, 4-(2-etoxyetoxy)fenyl, 4-(2-izopropoxyetoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl alebo dihydrobenzofuranyl, pričom substituent je vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R2 je 1,3-benzodioxolyl, 7-metoxy-l,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl a substituent R3 jc R₄-C(O)-Rj-, pričom substituent R₄ je v ktorom substituenty Rh a R12 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu a izopropylu a substituenty R_l3, R_M a Ru sú

   180 hydroxy skupiny, iiinino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, lietcrocyklickcj skupiny, halogénu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, ary lsul fonylu, tioalkoxy skupiny, tioaryloxy skupiny alebo kyano skupiny a substituent Rs je metylén.

   I I Zlúčenina podľa nároku I všeobecného vzorca:

   R3 Rj *N—f kde substituent R je -(CH₂)_m-W, pričom m je celé číslo od 0 do 6 a substituent W je (a) -C(0)₂-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny (b) -PO3H2, (c) -P(O)(OH)E, pričom substituent E je atóm vodíka, nižší alkyl alebo arylalkyl, (d) -CN, (e) -C(0)NHR|7, pričom substituent Ruje nižší alkyl, (f) alkylaminokarbonyl, (g) dialkylaminokarbonyl, (h) tetrazolyl, (i) hydroxy skupina, (j) alkoxy skupina, (k) sulfónamido skupina, (l) -C.(0)NI IS(O):R|_fl. pričom substituent Ru je nižši alkyl, halogénalkyl, aryl alebo dialkylmino skupina, (m) -S(O)₂NIIC(O)Rie. pričom substituent Rk je vyššie definovaný.

   ISI

   NHSD^CFj

   182 substituenty R| a R₂ sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxylkylu, alkoxykarbonylalkylu, hydroxyalkylu, halogénalkylu, halogénalkoxyalkylu, alkoxyalkoxyalkylu, tioalkoxyalkoxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, aminokarbonylalkylu, alk y lamí nokarbony lalky lu, dialkylaminokarbonylalkylu, aminokarbonylalkenylu, alkylaminokarbonylalkenylu, dialkylaminokarbonylalkenylu, hydroxyalkenylu, arylu, arylalkylu; aryloxyalkylu, arylalkoxyalkylu, heterocyklickej skupiny, (heicrocyklickej skupiny)alkyl a (K_a.-i)(Rhh)N-R_Cc-' pričom substituent R_aa je aryl alebo arylalkyl, substituent Rhh je atóm vodíka alebo alkonoyl a substituent R_cc je alkylén s výhradou spočívajúcou v tom, že jeden alebo obidva substituenty Ri a R₂ sú iné než vodík.

   substituent R3 je R4-C(O)-Rs alebo Re-S(O)₂-R₇, pričom substituent Rs je (i) kovalentná väzba, (ii) alkylén, (iii) alkenylén, (iv) -N(R₂o)-Rgalcbo -Rnn-N(R₂(j)-Rg-, pričom substituenty R« a Rg_a sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylénu a alkenylénu; a substituent R₂« je atóm vodíka, nižší alkyl, alkenyl, halogénalkyl, alkoxyalkyl, halogénalkoxyalkyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl alebo (v) -O-R9- alebo -R9a-O-R9-, pričom substituenty R9 a R9, sú nezávisle vybrané z alkylénu;

   substituent R₇ je (i) kovalentná väzba, (ii) alkylén, (iii) alkenylén alebo (iv) -N(R₂i)-Rio- alebo -Rioa-N(R₂|)-Rio-, pričom substituenty Rio a Rio, sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylénu a alkenylénu a substituent R₂i je atóm vodíka, nižší alkyl, alkenyl, halogénalkyl, alkoxyalkyl, halogénalkoxyalkyl, aryl alebo arylalkyl; v ktorom substituenty R4 a R t, sú (i)

   184 substituent Ri je (i) alkoxyalkyl, (ii) cykloalkyl, (iii) fenyl, (iv) pyridyl, (v) furanyl alebo (vi) substituovaný alebo nesubstituovaný 4metoxyfenyl, 4-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 4-etoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-izopropoxyfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 4-pentaťluóretylfenyl, 2-fluór4-etoxyfenyl, 3-fluór-4-mctoxyfenyl, 3-fluór-4-etoxyfenyl, 3-fluór-4propoxyfenyl, 3-metoxy-4-propoxyfenyl, 2-fluórfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4-(2-metoxyetoxy)fenyl, 4-(2-etoxyetoxy)fenyl, 4-(2izopropoxyetoxy)fenyl, 4-liydroxy fenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl alebo dihydrohenzofuranyl, pričom substituent je vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ je substituovaný alebo nesubstituovaný 1,3benzodioxolyl, 7-metoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8metoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4inetoxyfcnyI, dimetoxyfenyl. fhiórfenyl alebo difluôrfenyl a substituent R₃ je R₄-C(O)-IG-, pričom substituent R₄ je vyššie definovaný a substituent je alkylén alebo substituent R., je Ra-S(O)₂R7-, pričom substituent R? je alkylén a substituent Ra je vyššie definovaný.
5. 5. Zlúčenina podl'a nároku I I, kde substituent R je -C(O)₂-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, tetrazoyl alebo -C.(O)NHS(())₂Ria. pričom substituent Ria je nižší alkyl, balogénalkyl alebo aryl, substituent Ri je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) alkoxyalkylu, (ii) cykloalkylu, (iii) fenylu, (iv) pyridylu, (v) furanylu alebo (vi) substituovaného alebo nesubstituovaného 4-metoxyfenylu, 4fluórfeny lu, 3-fluórfenylu, 4-etoxyfenylu, 4-propoxyfenylu, 4iznpropoxyfenylu, 4-trifluórmetylfenylu, 4-pentafluóretylfenylu, 2ľluór-4-ctoxyfenylu, 3-fliiór-4-metoxyfenylu, 3-fluór-4-etoxyfenylu, 3fluór-4-propoxyfcnylu, 3-meto\y-4-propoxyfenylu, 2-fluórfenylu, 4mctoxymetnxy fenylu, 4-(2-metoxyetoxy)fenylu, 4-(2-etoxyetoxy)fenylu, 4-(2-izopropoxyetoxy)fenylu, 4-hydroxyfenylu, 1,3-benzodioxolylu, 1,4-benzodioxanylu alebo dihydrobenzofuranylu, pričom

   185 substituent je vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ je substituovaný alebo nesubstituovaný 1,3henzodioxolyl, 7-metoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl, 8metoxy-1,4-benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4metoxyfenyl, dimetoxyfenyl. fluorfenyl alebo difluórfenyl a substituent Rj je R4-C(O)-R.<-, pričom substituent R4 je vyššie definovaný a substituent Rs je alkylén

   16. Zlúčenina podl'a nároku I I, kde substituent R je -C(O)₂-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, tetrazoyl alebo -C(O)NHS(O)₂Ria. pričom substituent Rie je nižší alkyl, halogénalkyl, substituent Ri je substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 4-fluórfenyl, 2-fluórfenyl. 4-etoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4izopropoxyfenyl, 3-fluór-4-metoxyfenyl, 3-fluór-4-etoxyfenyl, 2-fluór4-etoxyfenyl, 3-fluór-4-propoxyfenyl, 3-metoxy-4-propoxyfenyl; 4trifluórmctylfenyI, 4-pentaťluóretylfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4-(2metoxyetoxy)fenyl, 4-(2-ctoxyetoxy)fenyl, 4-(2-izopropoxyetoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl alebo dihydrobenzofuranyl, pričom substituent je vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 7-metoxy- 1,3-bcnzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluorfenyl alebo difluórfenyl a substituent Rj je R4-C(O)-R5-, pričom substituent R4 je vyššie definovaný a substituent Rj je alkylén.

   17. Zlúčenina podl'a nároku 11, kde substituent R je -C(O)₂-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo ubrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, substituent R| je substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 4-fluórfenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluór-4-etoxyfenyl, 3-fluór-4-metoxyfenyl, 4-etoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-izopropoxyfenyl, 3-fluór-4186 propoxyfenyl, 3-metoxy-4-propoxyfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4-(2metoxyetoxy)fenyl, 4-(2-cloxyctoxy)fenyl, 4-(2-izopropoxyetoxy)fenyl, 4-hydroxyfcnyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl alebo dihydrobenzofuranyl, pričom substituent je vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R2 jc 1,3-benzodioxolyl, 7-metoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl, dibydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluôrfenyl a substituent R.i je R4-C(0)-R.<-, pričom substituent R< je

   Rti

   Ria pričom substituenty Ru a R12 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho alkylu a substituenty R13, Ri< a Ru sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklickej skupiny, halogénu, karboxy skupiny, nitro, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, tioalkoxy skupiny, tioaryloxy skupiny alebo kyano skupiny a substituent Rs je alkylén.
6. 8. Zlúčenina podľa nároku 11, kde substituent R je -C(0)2-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, substituent Ri je substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 4-fluórfenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluór-4-etoxyfenyl, 3-fluór-4-metoxyfenyl, 4-etoxyfenyl, 4-propoxyfcnyl, 4-izopropoxyfenyl, 2-fluór-4-etoxyfenyl,

   3-fluór-4-propoxyfenyl, 3-mctoxy-4-propoxyfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4-(2-metnxyetoxy)ľe.nyl, 4-(2-etoxyetoxy)fenyl, 4-(2izopropoxyetoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl alebo dihydrohcnzofuranyl, pričom substituent je vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny.

   187 substituent R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 7-metoxy-1,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl, dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-metoxyfenyl, dimetoxyfenyl. fluórfenyl alebo difluórfenyl a substituent R? je R4-C(O)-Rj-, pričom substituent R₄ je pričom substituenty R11 a R12 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nižšieho alkylu, alkoxy skupiny a halogénu a substituenty Rn, R|₄ a Ru sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklickej skupiny, halogénu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, tioalkoxy skupiny, tioaryloxy skupiny alebo kyano skupiny a substituent Rs je alkylén.
7. 9. Zlúčenina podľa n&roku 11, kde substituent R je -C(O)₂-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, substituent Ri je substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl,

   4-fluórfenyl, 2-fluórfenyl, 3-fIuór-4-etoxyfenyl, 3-fluór-4-metoxyfenyl, 4-etoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-izopropoxyfenyl, 2-fluór-4-etoxyfenyl, 3-fluór-4-propoxyfenyl, 3-metoxy-4-propoxyfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4-(2-metoxyetoxy)fenyl, 4-(2-etoxyetoxy)fenyl, 4-(2-izopropoxyetoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl alebo dihydrobenzofuranyl, pričom substituent je vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent R₂ je 1,3-benzodioxolyl, 7-mctoxy-i,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl. dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, 4-metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl a substituent R₃ je l<4-C(O)-R.<i-, pričom substituent R4 jc

   188

   R«

   R« pričom substituenty Ru a Ru sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu a izopropylu a substituenty R|₃, Rh a Ru sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocykl iekej skupiny, halogénu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, tioalkoxy skupiny, tioaryloxy skupiny alebo kyano skupiny a substituent Rs je alkylén.

   20. Zlúčenina podľa nároku 11, kde substituent R je -C(O)j-G, pričom substituent G je atóm vodíka alebo chrániaca skupina na pozícii karboxy skupiny, substituent Ri je substituovaný alebo nesubstituovaný 4-metoxyfenyl, 4-fIuórfenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluór-4-etoxyfenyl, 3-fIuór-4-metoxyfenyl, 4-etoxyfenyl, 4-propoxyfenyl, 4-izopropoxyfenyl, 2-fluór-4-etoxyfenyI, 3-fluór-4-propoxyfenyl, 3-metoxy-4-propoxyfenyl, 4-metoxymetoxyfenyl, 4-(2-metoxyetoxy)fenyl, 4-(2-etoxyetoxy)fenyl, 4-(2-izopropoxyetoxy)fenyl, 4-hydroxyfenyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl alebo dihydrobenzofuranyl, pričom substituent je vybraný z alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny a karboxyalkoxy skupiny, substituent Rs je 1,3-benzodioxolyl, 7-metoxy-l,3-benzodioxolyl, 1,4benzodioxanyl, dihydrobenzoruranyl, benzofuranyl, 4-metoxyfenyl, dimetoxyfenyl, fluórfenyl alebo difluórfenyl a substituent R₃ je R₄-C(O)-Rj-, pričom substituent R₄ je

   R,

   R,4

   R,₂ pričom substituenty Rn a Ru sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z metylu, etylu a izopropylu a substituenty R|₃, R_t4 a

   189

   Ríš sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, nižšieho alkylu, hydroxy skupiny, amino skupiny, alkoxy skupiny, arylu, heterocyklickej skupiny, halogénu, karboxy skupiny, nitro skupiny, alebo kyano skupiny a substituent Rj je metylén.

   21. Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z

   Iranx, //-a/j.v-2-(4-Meloxyfenyl)-4-(l,3-bcnzodioxol-5-yl)-l-((2,6dietyl)fenylami nokarbony I mety I )-pyrolidín-3-karboxy lová kyselina; Iranx, //«MA-2-(4-Propoxyfcnyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6dictyl )ťeny lami nokarbony I mety l)-pyrolid í n-3-karboxy lová kyselina; trans, //'tr/z.v-2-(3-Fluór-4-meinxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l((2.6-dietvl Jfenylaminokarbnnyl inetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina;

   trans, //w/.v-2-(3-Fluór-4-etoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxoI-5-yl)-l-((2,6dietyl)fenylami nokarbonyl mety l)-pyrol idin-3-karboxylová kyselina; trans, /rč///.v-2-(3-Fluór-4-metoxyfenyl)-4-(7-metoxy-l,3-benzodioxol-5yl)-1 ((2,6-dietyl)feny lami nokarbonyl mctyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina;

   trans, //«//.v-2-(3-metoxy-4-propoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxoI-5-yl)-l((2,6-diety1)fenylaminokarbony lmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina;

   trans, /ra/r.v-2-(4-etoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6dietyl)fenylaminokarbonyl mety l)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina; //rr//.v./f«/z.v-2-(4-propoxyfenyl)-4-(7-metoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-l((2.6-dietyl )feny lami nokarbonyl metyl )-pyrolidin-3-karboxylová kyselina trans, //*azf.v2-(3-metoxy-4-propoxyfenyl)-4-(7-metoxy-l,3-benzodioxol5-yl)-l-((2,6-dietyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina;

   [2R,3R,4S]2-(4-Metoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-((2,6dietyl)feny lami nokarbonyl mety I )-pyrol idin-3-karboxy lová kyselina, [2R.3R,4S]-2-(4-Propoxy fenyl )-4-( l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-(2,6dietyl )feny lami nokarbony Im etyl )-pyrolidín-3-karboxy lová kyselina; a

   190 [2R,3R,4S]-2-(4-etoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6-dietyl)fenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina, tranx.trans 2-(4-izopropoxyfcnyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6-dietylfeny lam inokarbonyl mety l)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina, tranx, tranx 2-(2-fluôr-4-propox y fény 1)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(2,6dietylťenylaininokarbonylmelyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina, tranx, /r«//.v-2-(4-(2-Metoxyetoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l(2,ô-dietylfenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidin-3-karboxylová kyselina, tranx, //•ífj/.s-2-(4-(2-Etoxyetoxy)fenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6dictylfenylaminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina, [2R.3R,4S]-2-(4-(2-Metoxyeloxy)fenyl)-4-( l,3-benzodioxol-5-yI)-I(2,6-dietyl fény lam i nokarbonvl mety l)-pyrol id í n-3-karboxylová kyselina, [2R,3R,4S]-2-(4-(2-Etoxyetoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(2,6dietylfenylaminokarbonylmciyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina, a tranx, //'<//j.v-2-(4-(2-izopropnxyctoxy)fenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l(2,6-dietyl fény lami nokarbonvl mety l)-py rol id i η-3-karboxylová kyselina alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

   Zlúčenina podľa nároku 21, kde uvedenou zlúčeninou je tranx, /n///.v-2-(4-Propoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-((2,6dietyl)feny la m inokarbonyl mety 1 )-pyrol idí n-3-karboxylová kyselina; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

   23. Zlúčenina podľa nároku 21, kde uvedenou zlúčeninou je [2R,3R,4S]2-(4-Metoxyfenyl)-4-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l-(N-((2,6dietyl)fcnylaminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

   24. Zlúčenina podľa nároku 21, kde uvedenou zlúčeninou je [2R,3R,4S]-2-(4-Propoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -(N-((2,6 dietyl)fcnylaminokarbonylmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

   25. Zlúčenina podľa nároku 21, kde uvedenou zlúčeninou je

   191 [2R,3 R,4S]-2-(4-etoxyfenyl)-4-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-1 -((2,6dietyl)fenylaminokarbonylmctyl)-pyro1idín-3-karboxylová kyselina; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

   2b Zlúčenina podľa nároku 21, kde uvedenou zlúčeninou je //«//A,//7z«A-2-(4-(2-Metoxyeioxy)fenyl)-4-( LS-benzodioxol-S-ylJ-lfZ.ó-dietyl renylaminokarbonytmetyl)-pyrolidín-3-karboxylová kyselina; alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

   27 Farmaceutický prípravok na antagnnizovanie endotelinu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku I a farmaceutický prijateľný nosič.

   28. Farmaceutický prípravok na antagnnizovanie endotelinu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 11 a farmaceutický prijateľný nosič.

   2¹). Spôsob na antagonizovanie Ľiulotulínu vyznačujúci sa tým, že sa pri potrebe takého ošetrenia, aplikuje cicavcovi terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku I.

   30. Spôsob na antagonizovania endotelinu, vyznačujúci sa tým, že sa pri potrebe takého ošetrenia, aplikuje cicavcovi terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 11.

   31. Spôsob na ošetrenie hypertenzie, kongitívnehn zlyhania srdca, restenózy po arteriálnom poranení, cerebrálnej alebo myokardiálnej ischémie alebo aterosklerôzy vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu cicavcovi, pri potrebe takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku I.

   32 Spôsob na ošetrenie hypertenzie, kongenstívneho zlyhania srdca, restenózy po arteriálnom poranení, cerebrálnej alebo myokardiálnej ischémie alebo aterosklerôzy, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje

   192 aplikáciu cicavcovi, pri potrebu takého ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 11.

   í Spôsob na ošetrenie koronárnej angíny, cerebrálnej angiospazmy, akútnej a chronickej pulmonalnej hypertenzie, chronického a akútneho renálneho zlyhania, gastrickej ulcerácie, cyklosporínom indukovanej neťrotoxicity, endotoxínom indukovanej toxicity, astmy, LPL súvisiacej s lipoproteinovými poruchami, vláknitého alebo proliferačného ochorenia, agregácie doštičiek, trombózy, kardiotoxicity sprostredkovanej IL-2, kólii idy, nocieepcic, porúch vaskulárnej permeability, poranenia ischemickej reperfúzie, sústavnej sklerózy, cirhózy pečene, syndrómu respiračného stresu u dospelých, idiopatickej kardiomynpatie, erytematózneho 1 u pusu, diabetickej alebo inej retinopatie, psoriázy, sklerodermie, prostatickej hyperplazie, kardiálnej hyperplazie, Raynaudovej choroby, karcinómov, adenokarcinómov, angíny, transplantátom indukovanej aterosklerózy a migrény, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu cicavcovi, pri potrebe takéhoto ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku I.

   1. Spôsob na ošetrenie koronárnej angíny, cerebrálnej angiospazmy, akútnej a chronickej pulmonálnej hypertenzie. chronického a akútneho renálneho zlyhania, gastrickej ulcerácie, cyklosporínom indukovanej nefrotoxicity, endotoxínom indukovanej toxicity, astmy, LPL súvisiacej s lipoproteinovými poruchami, vláknitého alebo proliferačného ochorenia, agregácia doštičiek, trombózy, kardiotoxicity sprostredkovanej IL-2, kolitídy, nocicepcie, porúch vaskulárnej permeability, poranania ischemickej reperfúzia, súustavnej sklerózy, cirhózy pečene, syndrómu respiračného stresu u dospelých, idiopatickej kardiomyopatie, erytematózneho lupusu, diabetickej alebo inej retinopatie, psoriázy, sklerodermie, prostatickej hyperplazie, kardiálnej hyperplazie, kardiálnej hyperplazie, Raynaudovej choroby, karcinómov, adenokarcinómov, angíny, transplantátom indukovanej aterosklerózy a migrény, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu cicavcovi, pri

   193 potrebe takéhoto ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podl'a nároku I I.

   35 Spôsob na ošetrenie hypertenzie, kongenstívncho zlyhania srdca, restenózy po arteriálnom poranení, cerebrálnej alebo myokardiálnej ischémie alebo aterosklerózy, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu cicavcovi, pri potrebe takéhoto ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku I v kombinácii s jedným alebo viacerými kardiovaskulárnymi agens.

   Spôsob na ošetrenie hypertenzie, kongenstívneho zlyhania srdca, restenózy po arteriálnom poranení, cerebrálnej alebo myokardiálnej ischémie alebo aterosklerózy. vyznačujúci sa tým, že zahrnuje aplikáciu cicavcovi, pri potrebe takéhoto ošetrenia, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podl'a nároku 11 v kombinácii s jedným alebo viacerými kardiovaskulárnymi agens.