SK158399A3

SK158399A3 - Reduction of aromatic halogenides

Info

Publication number: SK158399A3
Application number: SK1583-99A
Authority: SK
Inventors: Laszlo Czollner; Johannes Frohlich; Ulrich Jordis; Bernhard Kuenburg
Original assignee: Sanochemia Pharmazeutika Ag
Priority date: 1997-05-21
Filing date: 1998-04-30
Publication date: 2000-07-11
Also published as: BG103880A; BR9809661A; AT405051B; KR20010012795A; NO995494L; HUP0004681A2; EP0983215A1; CA2289992A1; AU7012798A; NO995494D0; ATA86597A; NZ500733A; JP2001525828A; CN1257467A; PL336906A1; WO1998052885A1

Description

Vynález sa týka spôsobu redukcie aromatických halogenidov.

Doterajší stav techniky

Na redukciu aromatických halogenidov sú známe rôzne spôsoby.

Na redukciu aromatických halogenidov sú známe tieto redukčné činidlá:

Cr(CIO₄)2 /etylén diamín (Wade, R S. Castro, C E Org Synth Coli Vol. V1, 821 (1988), Cr(CIO₄)2/H₂N(CH₂)NH2, cín/HBr (Koelsch, C F Org Synth. Coli. Vol. IIE, 132 (1954), Sn/HBr), katalytická redukcia s Raneyovým niklom (Nishyama, T. Kameopka, H. Chem. Express 6 (2) 109, 112 (1991), Raney-Ni/H3) alebo Pd/hydrazin hydrát (Mosby, W L J Org Chem. 24, 421 (1959), Pd/N₂H₄.H₂O), redukčné činidlá ako sú K-selectrid/Cul [NaBHVMeaSi^SiH (Lesage, N Chatgilialoglu, C Griller, D Tetrahedron Lett. 30, 2733 (1989), (NeaSibSiH), LIAIH4 [ (Falck, J R Nanna, S. j. Am Chem. Soc 105, 631 (1983), LiAIH₄), Han,

B. H.; Boudjouk, P; Tetrahedron Lett 23, 1643 (1982), LiAIH₄), (Benington, F; Norin, R D; Clarck Zr L C J Org., Chem 24, 917 (19S9), LiAIH₄), (Szewcyk, J. Lewin, A H; Carrol., F.I.J. Heterocycl, Chem 25, 1809 (1988), LÍAIH4 - am Bromformylnarwedin 53 %. I), (Vlahov , R. Krikorian, D Spassov, G Chinova, M; LÍAIH4 an Bróm, Vlahov, I Parushev, S Snatzke, G. Ernst L. Kieslich, K Abrahám, N -R. Sheldrick, W.S. Tetrahedron 45, 3329 (1989), Galanthaminon 96 %] alebo podobné komplexné hydridy ako LiAIH4(OMe)3/Cul (Masumane, S; Rossey, P A; Bates, G S J. Am Chem. Soc. 95, 6452, 1973, LiAIH₄(OMe)3/CuJ). LÍAIH4 sa často používa ako redukčné činidlo spoločne s anorganickými halogenidami ako CeCb (Imamoto, T Takeyama, T. Kusumoto, T. Chem I. ett. 1491, (1985), LiAlHVCeCb), TiCI₄ (Mukaiyama, T; Hayashi, M; Narasaka, K. Chem Lett, 291, (1973 LÍAIH4/TÍCI4), FeCI₂, CoCI₂, TiCI₃, NiCI₂ (Ashby, E C, Lin J J J Org Chem 43, 1263 (1978), LiAIH4/FeCI₂,

31340/H náhradaná strana

CoCI₂, T1CI3. NiCI₂) v katalytickom alebo stechiometrickom množstve. Ďalšie redukčné činidlá boli pripravené týmito adíciami. Na redukciu aromatických halogenidov sú známe postupy, kedy sa používa LiAIH₄ spolu s fotoožiarením (Beckwith, L J Goh. S H J, Chem Soc Chem. Commun 907 (1983), LiAlhU/liv) alebo ultrazvukom (Han, B. H.; Boudjouk, P Tetrahedron Lett 23, 1643 (1982), LiAlhU/Ultraschall).

V publikácii B. Menuir „Reduction of aromatic halides with sodium borohydride catalysed by titanium complexes. Unexpected role of air„ v Journal of Organometalic Chemistry, diel 204, č. 3, 20. januára 1981, Lausanne, Ch, str. 345 až 346, je popísaný spôsob redukcie aromatických halogenidov, pri ktorom sa používa NaBH₄, ktorý je katalyzovaný Cp₂TiCI₂ alebo CpTiCb, za prítomnosti vzduchu. Týmto známym spôsobom sa ale redukujú výhradne aromatické jodidy, napríklad chlór a bróm sa redukovať nemôžu.

Z EP 0 370 325 A je známy spôsob reduktívnej dehalogenácie aromátov spracovaním halogénových aromátov s Raneyovým niklom a mravčanom alkalického kovu vo vodnom alkalickom médiu pri teplote 80 až 250° C a za tlaku 0,1 až 10 Pa. prítomnosť vzduchu v reakčnej nádobe nie je pri tomto spôsobe vylúčená.

V publikácii J. Szewcyk ,Λη improved synthesis of galanthamine,,, Journal of Heterocyclic Chemistry, diel 25, č. 6, 199, str. 1809 až 1811, je popísaný spôsob debromácie brómformylnarwedinu pri vsádzke 3,0 dvanásťhodinovým varom pod spätným chladičom v tetrahydrofuráne. Tak sa získa pri výťažku 53 % zmes galantamínu a epigalantamínu. V tejto publikácii nie je prítomnosť vzduchu výslovne vylúčená.

Napriek veľkému počtu známych metód, sa v praxi vyskytujú stále opäť prípady, pri ktorých je redukcia pomocou LÍAIH4 proces pomalý a často spojený s nedostatočným výťažkom. Obmieňanie parametrov reakcie ako predĺženie doby reakcie, použitie väčšieho molárneho prebytku LiA1H₄, zmena rozpúšťadla (napr. použitie tetrahydrofuránu namiesto dietyléteru), zvýšenie reakčnej teploty, vedie pri väčších vsádzkach často k problémom, spojeným s výskytom nežiaducich vedľajších reakcií a nižšej výťažnosti. Často sú v redukovaných zlúčeninách prítomné ďalšie substituenty, ktoré nie sú

31340/H náhradaná strana

2a kompatibilné s metódou katalytickej redukcie alebo s vodikom v stave zrodu. Ďalšie komplexné hydridy alebo hydridové činidlá nie sú v porovnaní s LÍAIH4 dostatočne reaktívne a neposkytujú dostatočné výťažky pri redukcii aromatických halogenidov.

Napriek veľkému počtu známych metód, sa v praxi vyskytujú stále znovu prípady, pri ktorých je redukcia pomocou LÍAIH4 proces pomalý a často spojený s nedostatočným výťažkom. Obmieňanie parametrov reakcie ako predĺženej doby reakcie, použitie väčšieho molárneho prebytku LiA1H₄, zmena rozpúšťadla (napr. použitie tetrahydrofuránu namiesto dietyléteru), zvýšenie reakčnej teploty, vedie pri väčších vsádzkach často k problémom, spojeným s výskytom nežiaducich vedľajších reakcií a nižšej výťažnosti. Často sú v redukovaných zlúčeninách prítomné ďalšie substituenty, ktoré nie sú kompatibilné s metódou katalytickej redukcie alebo s vodíkom v stave zrodu. Ďalšie komplexné hydridy alebo hydridové činidlá nie sú v porovnaní s LiAIH₄dostatočne' reaktívne a neposkytujú dostatočné výťažky pri redukcii aromatických halogenidov.

Úlohou predloženého vynálezu je vypracovanie spôsobu redukcie aromatických a heteroaromatických halogenidov, ktoré umožňujú rýchlejší priebeh reakcie s vyššími výťažkami dokonca i v prípade použitia väčšieho objemu.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu je spôsob redukcie aromatických halogenidov všeobecného vzorca (I)

Ar-Xn

I.

31340/H

Ar znamená aromatickú skupinu, ktorá je prípadne raz alebo niekoľkokrát substituovaná, prípadne je anelovaná a prípadne obsahuje jeden alebo niekoľko heteroatómov zo skupiny zahrňujúcej O, S, N,

X znamená fluór, chlór, bróm a/alebo jód a n znamená číslo 1 až 10, s redukčným činidlom na zlúčeninu všeobecného vzorca (II)

Ar-Hn (II) kde Ar a n majú rovnaký význam ako vo vzorci (I), ktorého podstata spočíva v tom, že redukcia sa vykonáva v prítomnosti kyslíka.

Vynález dovoľuje použitie celého radu redukčných činidiel. Príkladom redukčných činidiel, ktoré môžu byť použité sú :

hydridové činidlá ako DiBAL-H (diizobutylalumíniumhydrid), DiBAL-H/ZnCb, Alizopropylát, Red-AI® (nátrium-(bis-(2-metoxyetoxy)-alumíniumhydrid (Aldrich)), K-Selectride® (kálium-tri-sec.-butylborhydrid (Aldrich)), L-Selectride® (lítium-trisec.-butylborhydrid (Aldrich)), KS-Selectride® (kálium-trisiamylborhydrid (Aldrich)), LS-Selectride® ( lítiumtri-siamylbórhydrid (Aldrich)) Li-tri-t-butoxyAIH, Li-tri-t-etoxy-AIH, 9BBN (9-borabicyklo[3.3.1]-nonan), Super-Hydride® (lítium-trietylborhydrid) (Aldrich)), NaBH₄, Zn(BH₄)₂, AIH₃. AICI₂H alebo kombinácia týchto redukčných činidiel, pričom výhodný je LiAIH₄.

Spôsob podľa vynálezu spočíva v redukcii (hetero)aromatických halogenidov redukčným činidlom, najmä LiAIH₄, v prítomnosti kyslíka, napríklad vzduchu alebo zmesí kyslíka a inertného plynu. Na rozdiel od bežne používaných reakčných predpisov pre redukčné činidlá, ako je LiAIH₄, podľa ktorých sa pracuje v prostredí inertných plynov (ako dusík, argón alebo hélium), je použitie kyslíku faktorom, ktorý urýchľuje reakciu a zvyšuje výťažok. Kyslík môže byť nariedený inertnýcm plynom a je vyfúkavaný alebo vsakovaný reakčnou zmesou tlakom alebo odsávaním. Toto umožňuje skrátiť reakčné časy a reprodukovateľné zvýšiť výťažky.

31340,Ή

Predpokladaný vynález poskytuje účinný a priemyslovo využiteľný spôsob redukcie (hetero)aromatických halogenidov použitím redukčného činidla, ako je LiH₄, za prítomnosti kyslíka.

Podľa vynálezu prebieha redukčný proces podľa nasledujúcej reakčnej schémy:

Schéma 1 :

LÍAIH4/O2 (Het)Ar-X .........» (Het)Ar-H

LÍAIH4/O2 (Het)Ar-X_n‘ .........* (Het)Ar-H_n

Zavádzaním kyslíka, najmä (syntetického) vzduchu, do roztoku obsahujúceho halogénové aromáty a redukčné činidlo v rozpúšťadle, sa redukcia aromatických halogénových zlúčenín výrazne urýchli. V mnohých prípadoch je možné redukovať i také (hetero)aromatické halogénové zlúčeniny, ktoré napríklad nie je možné zredukovať pomocou samotného LiAIH₄. Ďalšia výhoda prítomnosti kyslíka alebo vzduchu pri redukcii je v možnosti dosiahnutia vyšších výťažkov a v potlačení vzniku nežiaducich vedľajších produktov, ktoré vznikajú pri dlhých dobách reakcie (bez použitia kyslíka).

Okrem všeobecnej aplikovatelnosti vynálezu pre redukčné metódy v laboratórnej mierke je táto metóda podľa predloženého vynálezu obzvlášť výhodná na redukciu zlúčenín bróm-narwedinového typu (viď schéma 2) v kilogramovej mierke a pre hospodárnu redukciu priemyslového množstva.

Tieto fakty sú prekvapujúce, lebo nebolo možné očakávať, že redukcia môže prebiehať bez problémov za oxidačných podmienok, teda za prítomnosti oxidačných činidiel, ako je kyslík.

31340/H

Schéma 2:

LiAlHyc^ ch₃o

Ďalšie príklady redukcií, vykonaných podľa vynálezu, sú naznačené v schéme 3.

Schéma 3:

Príklad:

1-X-naftalén Príklad:

n-X-tiofén

Jednou z výhod spôsobu podľa predloženého vynálezu je skrátenie reakčnej doby redukcie (hetero)aromatických halogenidov. Aby toto bolo potvrdené, bolo niekoľko aromatických a (hetero)aromatických zlúčenín, substituovaných halogénmi, redukovaných v priamom porovnaní za prítomnosti a za neprítomnosti kyslíka. Ďalej boli sledované reakcie (bróm-narwedinketal) v rôzne veľkých reakčných vsádzkach za prítomnosti a za neprítomnosti kyslíka (Tabuľka 1).

31340ZH

Tabuľka 1

Edukt Produkt (vsádzka 5 g)	Reakčný čas za prítomnosti kyslíka (čas potrebný na dosiahnutie > 99 %- nej premeny, stanovené pomocou HPLC)	Reakčný čas za neprítomnosti kyslíka (čas potrebný na dosiahnutie > 99 %- nej premeny, stanovenej pomocou HPLC)
1-fluórnaftalén naftalén	8 hodín	>16 hodín
1-chlórnaftalén naftalén	4 hodiny	>16 hodín
1-brómnaftalén naftalén	2 hodiny	>16 hodín
1-jódnaftalén naftalén	1 hodina	>16 hodín
2-brómtiofén tiofén	2-3 hodiny	90 hodín
3-brómtiofén tiofén	2 hodiny	29 hodín
2-chlórtiofén tiofén	3,5 hodiny	120 hodín
3-chlórtiofén tiofén	>5 hodín	>95 hodín
brómformylnarwedin- narwedin propylénglykol ketal (50 g)	2-3 hodiny	24 hodín
brómformylnarwedin- narwedin propylénglykol ketal (200 g)	3-4 hodiny	>48 hodín
brómformylnarwedin- narwedin propylénglykol ketal (800 g)	3-4 hodiny	>14 dní
brómformylnarwedin- narwedin propylénglykol ketal (14 kg)	3-4 hodiny	nestanovené

31340/H

Namiesto kyslíka (technickej čistoty) je podľa tohto vynálezu možné použiť zmes kyslíka s jedným alebo viacerými inertnými plynmi (ako je dusík, argón alebo hélium).

Podľa predkladaného vynálezu je výhodné buď vháňanie syntetického vzduchu (zmes dusík/kyslík 80 : 20) do reakčnej zmesi alebo nasávaním okolitého vzduchu. Ak je nasávaný okolitý vzduch , je výhodné ho vysušovať, aby sa zabránilo vytváraniu usadenín v prívodnej rúrke. Vlhký vzduch by spotrebovával redukčné činidlo, ako napr. LÍAIH4. Najmä nebezpečenstvo spontánneho vznietenia a explózie nemôže byť pri použití (veľmi) vlhkého vzduchu vylúčené.

Pri redukcii brómnarwedin ketalu pomocou LÍAIH4 na narwedin v päťdesiatgramovej mierke , sa použije plynná zmes v zložení 95 % N₂ a 5 % O₂, pričom sa dosiahne úplná premena počas 3 hodín. Ak bola použitá plynná zmes v zložení 99 % N₂ a 1 % O₂ pre rovnakú veľkosť vsádzky dosiahne sa úplná premena až za 7 hodín.

Zistilo sa tiež ako výhodne viesť vzduch cez premývačku, aby sa sýtila použitým rozpúšťadlom (napríklad tetrahydrofuránom) a aby sa tak zabránilo stratám rozpúšťadla vyfukovaním, ktoré by sa inak muselo neustále doplňovať. Tiež prevádzkovaním chladiča spätného toku pomocou solanky pri teplote -40° C sa značne znižujú straty rozpúšťadla.

Vykonané experimenty ukázali, že je tiež výhodné použiť prebytok redukčného činidla, ako je LiAIH₄, lebo napríklad práve LÍAIH4 sa na vzduchu rozkladá a vytvára nereaktívne oxidy. Dostatočný prebytok redukčného činidla, ako je LÍAIH4, by mal byť použitý na zaistenie dostatočného množstva redukčného činidla, ako je LiAIH_4l v reakčnej zmesi. Pokusy s jedným ekvivalentom LÍAIH4 ( = 4 ekvivalenty hydridu) a monohalogénovými tiofénovými zlúčeninami ukázali nedostatočnú premenu, zatiaľ čo pri použití dvoch ekvivalentov sa dosiahne bez problémov 100 % premeny. Naproti tomu , pre naftalénové deriváty, hlavne pre 1-brómnaftalén a 1-jódnaftalén, bola dosiahnutá kompletná premena s jedným ekvivalentom LÍAIH4 a vzduchu. V prevádzkovej technickej mierke môže s úspechom dochádzať k premene na narwedin s 1,5 ekvivalentom po 3 hodinách. Pri použití 1,3 ekvivalentu

31340/H nedochádza ku 100 % premene ani po 6 hodinách, lebo táto redukcia potrebuje LÍAIH4 tiež na redukciu formylových zvyškov (Schéma 2).

V nasledujúcom sú popísané spôsoby podľa predloženého vynálezu a porovnávacie experimenty.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Roztok 9,7 ml LÍAIH4 (10 % v THF; 24 mMol) sa pridá po kvapkách do roztoku 5 g 1-brómnaftalénu (24 mMol) v 40 ml THF a počas 4 h sa pri teplote 50° C nasáva vzduch cez vysušovaciu kolónu naplnenú CaCl2 a premývačku plynu, naplnenú THF. Po 4 h bola úplnosť reakcie preukázaná tenkovrstvovou chromatografiou. Zmes sa rozloží prídavkom 5 ml vody a 5 ml nasýteného vodného roztoku NaHCO3, zrazenina sa odsaje a dvakrát sa premyje horúcim THF. Filtrát sa odparí a výsledný surový produkt sa rekryštalizuje z dietyléteru : 2,42 g naftalénu ako bezfarebné kryštály (78 % teoretického výťažku). Chromatograf na tenkej vrstve : petroléter (dvakrát opakované)

Porovnávací príklad 1

Roztok 9,7 ml LÍAIH4 (10 % v THF; 24 mMol) sa pridá po kvapkách do roztoku 5 g 1-brómnaftalénu (24 mMol) v 40 ml THF a zmes sa mieša pri teplote 50° C pod miernym prúdom argónu. Po 4 hodinách sa preukáže 25 % premena pomocou tenkovrstvovej chromatografie. Po 24 hodinách je premena 25 %. Spracovaním podľa príkladu 1 a po stĺpcovej chromatografii (100 g silikagél 60, hexán) sa získa 0,95 g brómnaftalénu a 1,2 g naftalénu.

31340/H

Príklad 2

K roztoku 100 ml THF a 5 g 1-halogénnaftalénu sa pridá 1,5 ekvivalentov UAIH4 v THF (10 %) a zmes sa mieša pri 50° C. Zmes sa prebubláva syntetickým vzduchom (80 % N₂, 20 % O₂) prúdom 50 ml/min za intenzívneho miešania magnetickým miešadlom. THF sa konštantné pridáva po kvapkách tak aby bol udržovaný konštantný objem. Približne 1 ml vzorky, odobratej na analýzu, sa rozloží 5 ml vody a extrahuje 2 ml hexánu. Hexánová fáza sa použije na analýzu plynovou chromatografiou. Približne 0,5 ml organickej fázy sa aplikuje do nádobky pre plynovú chromatografiu injekčnou striekačkou , vybavenou filtrom medzi ihlou a striekačkou. Zostávajúci objem vzorkovej nádoby sa doplní petroléterom.

Porovnávací príklad 2:

K roztoku 100 ml THF a 5 g 1-halogénnaftalénu sa pridá 1,5 ekvivalentov LÍAIH4 v THF (10 %) a zmes sa mieša pri teplote 50° C pod N₂. Približne 1 ml vzorky, odobratej na analýzu, sa rozloží 5 ml vody a extrahuje sa 2 ml hexánu. Hexánová fáza sa použije na analýzu plynovou chromatografiou. Približne 0,5 ml organickej fázy sa pipetuje do nádobky pre plynovú chromatografiu injekčnou striekačkou vybavenou filtrom medzi ihlou a striekačkou. Zostávajúci objem vzorkovej nádobky sa doplní petroléterom.

Podľa príkladu 2 a porovnávacieho príkladu 2 sa redukuje 1-fluór-, 1chlór-, 1-bróm a 1-jód nafta lén. Výsledky sú sumarizované v tabuľke 2 :

31340/H

Tabuľka 2

Redukcia 1-X-naftalénu (X = F, Cl, Br, I)

X	Plyn	1 hodina	2 hodiny	4 hodiny	8 hodin	16 hodín
		Edukt	Produkt	Edukt	Produkt	Edukt	Produkt	Edukt	Produkt	Edukt	Produkt
F	n₂	89	11	83	17	80	20	73	27	66	34
	o₂	52	48	29	71	13	87	1	99	-	-
Cl	n₂	87	13	81	19	77	23	64	36	50	50
	o₂	26	64	2	98	0	100	-	-	-	-
Br	n₂	83	17	76	24	70	30	52	48	48	62
	o₂	30	70	1,5	98,5	0	100	-	-	-	-
I	n₂	52	48	39	61	30	70	18	82	12	88
	0₂	1,5	98,2	0	100	-	-	-	-	-	-

Poznámky k tabuľke 2 :

N₂ = kontinuálny prúd dusíka vedený roztokom

O₂ = kontinuálny prúd syntetického vzduchu (80 % N₂, 20 % O₂) vedený roztokom

Analytické metódy:

Plynová chromatografia: HP5890

Kolóna : Silikagél Permabond OV1 DF 0,25 Teplotný program : Začiatočná teplota 50° C 1 min.;

zahrievacia rýchlosť 10°C /min.

Retenčné časy:
Naftalén	5,2 min.
1-fluórnaftalén	6,65 min.
1-chlórnaftalén	7,85 min.
1-brómnaftalén	9,1 min.
1-jódnaftalén	10,5 min.

Príklad 3

Jeden (neskôr 2) ekvivalent roztoku LÍAIH4 (1 mMol v THF) sa pridá k 1,0 g halogéntiofénu v 10 ml bezvodého THF. Zmes sa privedie do uvedenej reakčnej teploty a intenzívne sa mieša magnetickým miešadlom za prebublávania syntetickým vzduchom (N2/O2 80 : 20). Po určitej uvedenej dobe sa 0,5 ml roztoku hydrolyzuje v 10 ml 2N HCl, dvakrát sa extrahuje 5 ml dietyléteru a zriedi sa 30 ml metanolu. Zloženie tohto roztoku sa potom priamo stanoví pomocou HPLC (vysokotlaková kvapalinová chromatografia).

Porovnávací príklad 3:

Jeden (neskôr 2) ekvivalent roztoku LÍAIH4 (1 Mol v THF) sa pridá k 1,0 g halogéntiofénu v 10 mi bezvodého THF. Zmes sa privedie na uvedenú reakčnú teplotu a intenzívne sa mieša magnetickým miešadlom za prebublávania N2. Po uvedenej dobe sa 0,5 ml roztoku hydrolyzuje v 10 ml 2N HCl, dvakrát sa extrahuje 5 ml dietyléteru a zriedi sa 30 ml metanolu. Zloženie tohto roztoku sa potom priamo stanoví pomocou HPLC (vysokotlaková kvapalinová chromatografia).

N-X-tiofénové deriváty sa redukujú podľa metód popísaných v príklade 3 a v porovnávacom príklade 3. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 3.

31340,Ή

Tabuľka 3

Redukcia n-X-tiofénu (n = 2,3; X = Cl, Br)

x	Plyn	Teplota	Čas 1	Čas 2	Čas 3	Čas 4	Čas 5	Poznámky
		0°C	údaje eduktu v %
2-Br	n₂	50	1 h 23%	2 h 46%	17,5 h 83%	22,5 h 96%	90 h 100%
	°2	50	0,5 h 46%	1 h 65%	2 h 74%	3,25 h	8,25 h	nedosta- tok THF *)
	n₂	30	1 h 17%	2 h 26%	4 h 33%	19,25 h 65%	45,5 h 100%
	o₂	30	0,5 h 52%	1 h 58%	2,25 h 58%	4 h	8,25 h	Spotrebovaný *) 1 ekv. LiAlH,
3-Br	N_a	30	0,5 h 21%	2 h 31%	7,75 h 36%	29 h 100%	-
	o₂	30	0,5 h 74%	1 h 100%	2 h 100%	-	-	t
2-Cl	n₂	30	1 h 0%	2 h 6%	7/8 h 25%	29 h 48%	120 h 96%	2 ekv. LiAlH,
	o₂	30	0,1 h 35%	1 h 59%	2 h 94%	3,5 h 100%	-	2 ekv. LiAlH₄
3-Cl	N₂	30	1 h 8%	3 h 9%	8,5 h 8%	32 h 17%	95 h 44%	2 ekv. LiAlH₄
	°₂	30	0,5 h 12%	1 h 21%	2 h 36%	4 h 42%	5,5 h 50%	2 ekv. LiAlH₄

*) Pôvodne prúd vzduchu o teplote 50° C vyparil veľmi veľa THF. Pritom sa znížila teplota na 30° C. Okrem toho sa kyslíkom spotreboval LÍAIH4, takže jeden ekvivalent LÍAIH4 je pri použití vzduchu veľmi málo. V nasledujúcich pokusoch boli preto použité dva ekvivalenty.

Analytické metódy: HPLC

Vlnová dĺžka : 235 nm

Objem nástreku : 20 μΙ

Mobilná fáza : MeOH : H₂O (75 : 25)

Kolóna : Lichrosorb RP 18,10 μ

Prietoková rýchlosť: 0,9 ml/min.

Príklad 4 litrová dvojplášťová reakčná nádoba sa naplní 10 litrami THF (H₂O < 0,1 %) a 4 kg brómformylnarwedin-propylénglykolketalu a za mechanického miešania sa pomaly pridá 10 litrov 10 % roztoku LÍAIH4 v THF, následkom čoho dôjde k masívnemu vývinu plynu a zmes dosiahne teplotu refluxu. Syntetický vzduch (80 % dusíka, 20 % kyslíka) sa zavádza pri teplote 50° C počas 4 hodín, použitím plynovej prívodnej rúrky poskytujúcej prietok 10 l/min. Následne sa po kvapkách pridá 1200 ml vody a 1200 NaOH (15 %) (za masívneho vývinu plynov, reflux), ďalej sa pridá 5 litrov toluénu a miešanie pokračuje počas 30 minút pri 60° C. Ešte horúca reakčná zmes sa prefiltruje cez tlakový filter, precipitát sa dvakrát premyje 4 litrami zmesi toluén/THF 1 : 1 pri 60° C, rozpúšťadlo sa odstráni zo spojených organických fáz použitím 50 litrovej rotačnej odparky, olejovitý zvyšok sa odstráni 12 litrami 4N HCl a potom sa zahreje na 15 minút na teplotu 60° C. Nasledujú dve extrakcie 4 litrami etylacetátu a vodná fáza sa pridá po kvapkách ku 2,4 litrom koncentrovaného NH₄OH za intenzívneho mechanického miešania. Suspenzia je ochladená na teplotu 0 až 5° C, prefiltruje sa, premyje 2 x 2000 ml vody a súši sa za vákua (4 kPa, 70° C)

Výťažok predstavuje 2104,8 g (80,5 % teórie).

31340/H

DC: CHCIa/MeOH (9:1)

HPLC : obsah > 95 %

Príklad 5

Podľa predpisu, uvedeného v príklade 4, sa redukuje brómformylnarwedin-propylénglykolketal v rôznych veľkostiach vsádzky buď za prítomnosti kyslíka („s O₂„) alebo za neprítomnosti („bez O₂„) kyslíka. Veľkosť vsádzky, reakčné časy a výťažky sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Veľkosť vsádzky	Reakčný čas	Výťažok	Redukčný čas	Výťažok
(g eduktu)	bez O₂	(narwedin)	s O₂	narwedin
5g	24 hodín	80%	2 hodiny	80%
50 g	48 hodín	72%	2-3 hodiny	82%
200 g	6 dní	56%	3-4 hodiny	92%
800 g	> 14 dní	30%	3-4 hodiny	78%
4kg	-	-	3-4 hodiny	80%
14 kg	-	-	3-4 hodiny	76%

Reakčná schéma pre spôsob podľa príkladov 4 a 5 („s O₂„) je nasledujúca :

31340,Ή

Br CHO líaih₄ä^ ch₃o

Yh.

/HCI ch₃o

'CH.

rac. Narwedi n

31340/H w M i Ίΐ náhradná strana

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Spôsob redukcie aromatických halogenidov všeobecného vzorca (I)

Ar-Xn (I) v ktorom

X znamená fluór, chlór, bróm a/alebo jód a n znamená číslo 1 až 10, hydridovým činidlom ako redukčným činidlom za prítomnosti kyslíka na zlúčeninu všeobecného vzorca (II)

Ar-Hn (II) kde Ar a n majú rovnaký význam ako vo vzorci (I), vyznačujúci sa tým, že sa ako redukčné činidlo použije diizobutylalumíniumhydrid, diizobutylalumíniumhydrid/ZnCI₂, Al-izopropylát, nátrium-bis(2-metoxy-etoxy)-alumíniumhydrid, kálium-tri-sek.-butylborhydrid, lítium-tri-sek.-butylborhydrid, káliu m-trisiamylborhydrid, lítium-trisiamylborhydrid, Li-tri-t-butoxy-AIH, Li-tri-etoxy-AIH, 9-borabicyklo(3.3.1)nonan, lítiumtrietylborhydrid, AIH₃. AICI₂H alebo kombinácia aspoň dvoch uvedených redukčných činidiel , že sa reakcia vykonáva za zamedzenia prístupu vlhkosti v rozpúšťadle a že sa reakčnou zmesou prebubláva alebo sa do nej nasáva kyslík ako vysušená zmes kyslíka a inertného plynu.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci satým, že sa ako redukčné činidlo použije LÍAIH4 náhradná strana

3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že inertný plyn je dusík alebo vzácny plyn, hlavne argón alebo hélium.

4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúci satým, že zmes obsahujúca kyslík je zmesou zloženou z 20 % kyslíka a 80 % inertného plynu.

5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci satým, že zmes obsahujúca kyslík je vzduch.

6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci satým, že zmes obsahujúca kyslík obsahuje rozpúšťadlo v ktorom sa vykonáva redukcia, najmä je nasýtená rozpúšťadlom.

7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci satým, že sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X znamená bróm.

8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci satým, že sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde Ar je skupina narwedinového typu.

9. Spôsob podľa nároku 7 a 8, vyznačujúci satým, že sa redukuje brómnarwedin.

10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci satým, že sa redukuje brómnarwedinketal.

11. Spôsob podľa nároku 10, náhradná strana vyznačujúci sa tým, že sa redukuje brómnarwedin-propylénglykolketal vzorca • Br

CH.

12. Spôsob výroby narwedinu, vyznačujúci sa tým, že sa redukuje brómformylnarwedin, najmä brómformylnarwedinketal, redukčným činidlom, najmä niektorým z redukčných činidiel podľa nároku 1 a 2, za neprítomnosti kyslíka na brómnarwedin, najmä brómnarwedinketal a tento sa redukuje redukčným činidlom podľa nároku 1 a 2 za prítomnosti kyslíka na narwedin, hlavne narwedinketal a že sa prípadne prítomná chrániaca skupina ketalu odštiepi.