SK14593A3 - Sulfonylbenzyl substituted pyridones - Google Patents

Sulfonylbenzyl substituted pyridones Download PDF

Info

Publication number
SK14593A3
SK14593A3 SK14593A SK14593A SK14593A3 SK 14593 A3 SK14593 A3 SK 14593A3 SK 14593 A SK14593 A SK 14593A SK 14593 A SK14593 A SK 14593A SK 14593 A3 SK14593 A3 SK 14593A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
branched alkyl
hydrogen atom
Prior art date
Application number
SK14593A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Hanko
Jurgen Dresel
Peter Fey
Walter Hubsch
Thomas Kramer
Ulrich Muller
Matthias E Muller-Gliemann
Martin Beuck
Stanislav Kazda
Claudia Hirth-Dietrich
Andreas Knorr
Johannes-Peter Stasch
Stefan Wohlfeil
Ozkan Yalkinoglu
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK14593A3 publication Critical patent/SK14593A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Description

Oblasť techniky
Vynález spôsobu ich pros tri ed kov prostriedkov sa týka sulfonylbenzylsubstituovaných pyridónov, výroby a ich použitia v liečivách, obzvlášť ako znižujúcich krvný tlak a aniaterosklerotických
Doterajší stav techniky
Je známe, že renín, proteolytický enzým, odštiepuje in vivo z angiotenzinogénu dekapeptid angiotenzín I. ktorý sa opäť v pľúcach, obličkách alebo iných tkanivách odbúrava na krvný tlak zvyšujúci oktapeptid angiotenzín II. Rôzne efekty angiotenzínu II, ako je napríklad vasokonstrikcia, retencia sodných iónov v ľadvinách, uvoľňovanie aldosterónu v nadobl ičkácli a zvyšovanie tonusu sympatického nervového systému, pôsobí synergicky v zmysle zvyšovania krvného tlaku.
Okrem toho má angiotenzín II tú vlastnosť,, že podporuje rast a rozmnožovanie buniek, ako sú napríklad bunky srdcového svalu a bunky hladkého svalstva, pričom tieto pri rôznych stavoch nemoci (napríklad hypertónia, aterosk1eróza a srdcová insufficienci a) zmnožené rastú a proliferujú.
Možným zásahom do renín-angiotenzínového systému (RAS) je popri inhibícii renínovej aktivity inhibícia aktivity angiotenzín-konverzného enzýmu (ACE), ako i blokáda angiotenzín II-receptorov.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú su1 fónbenzylsubstituované pyridóny obecného vzorca I
v ktorom
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná cykloalkylovou -skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalky lovu skupinu s 3 .-jž 6 uhlíkovými atómami
R2,R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, kyanoskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú perfluóra1kylovu skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, atómom halologénu, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, fenoxylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, pričom cykly samotné môžu byt až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trif1uórmetoxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou , kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo a 1koxykarbony1ovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, benzy1oxykarbany1ovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, n itroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou, tri f 1uórmety1ovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -CO-NR6R7pričom
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú alebo aralkylovú skupinu so vždy 6 až uhlíkovými atómami,
R·’ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo priamu rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami a 1 ebo a 1 ebo až 6 perfluóralkylovú skupinu s priamu alebo rozvetvenú uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -0X , pričom
X znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, ochrannú skupinu hydroxyskupiny alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami a znamená cez dusíkový atóm viazaný trojčlenný až osemčlenný, nasýtený heterocyklus s až 2 ďalšími heteroatómami zo skupiny zahrňujúcu síru, dusík alebo kyslík, ktorý je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný perfluóralkýlovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami alebo zbytkom vzorca
-SO3H
N-N
-CO-Fr alebo -P(ORW)(OR11) pričom
R8 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovu skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo trifenyImety1ovú skupinu,
R9 znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu alebo skupinu vzorca
-NR12R13 , pričom
R12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu.
ako i ich so1 i.
SulfonyIbenzylsubstituované pyridóny podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.
V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sulfonylbenzylsubstituovaných pyridónov môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, suliónovými kyselinami alebo karboxylovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsu 1 iónovou , kyselinou etánsu 1 fóliovou , kyselinou toluénsulfónovou kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou. kyselinou trifluóroctovou, kyselinou propionovou. kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fum^povou, kyselinou maleínovou a'lebo kyselinou benzoovou.
Ako fyziologicky neškodné soli je možné rovnako uviesť kovové alebo amóniove soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, majúce voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, ako i amónne soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín. dietylamín, trietylamín, dietanolam ín, trietanolamín, d icyklohexylamín, dimetylamínoetanol, arginín, lyžín alebo ety1éndi amín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu v stereoizomérnych formách, ktoré sa chovajú buď a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Predložený vynález sa týka ako antipódov, tak tiež racemických foriem, ako aj diastereomerných zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti (viď E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill. 1962).
existovať ako obraz
Heterocyklus vo význame substituentov R2, R3 a R4 znamená všeobecne päťčlenný až sedemčlenný, výhodne päťčlenný až šesťčlenný, nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý ako heteroatómy môže obsahovat až dva kyslíkové atómy, atómy síry a/a lebo dusíkové atómy. Výhodné sú päťčlenné až šesťčlenné kruhy s jedným kyslíkovým atómom, ako je napríklad tienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina. pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, tiazolylová skupina, oxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina alebo tetrazolylová skupina.
Trojčlenný až osemčlenný heterocyklus, viazaný cez dusíkový atóm a ktorý okrem toho môže obsahovat ako heteroatómy až dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka. znamená všeobecne azetidinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, raorfolinylovú skupinu piperazinylovú skupinu alebo pyrrolidinylovú skupinu.
Výhodné sú päťčlenné a šesťčlenné kruhy s jedným kyslíkovým atómom a/alebo až dvoma dusíkovými' atómami, ako je napríklad piperidylová skupina, morfolinylová skupina alebo pyrrolidinylová skupina. Obzvlášť výhodná je piperidylová skupina a pyrrolidinylová skupina.
Výhodné sú zlúčeniny obecného vzorca I v ktorom
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou. hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovu skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,
R2. R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, kyanoskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú perfluóralkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ··. j oXr·.
priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo a1koxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, fenoxylovou skupinou alebo tienylovou skupinou pričom cykly samotné môžu byt substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórraetoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxymetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo a 1koxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, benzy1oxykarboxylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom, fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyinety 1 ovou skupinou, tr i f 1 uórmety 1 ovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -CO-NR6!?7pričom
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,
R5 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú perf1uóralkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -0X , pričom
X znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkyiuvii skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a
Ά znamená cez dusíkový atóm viazanú piperidylovú, pyrrolidinylovú skupinu alebo morfolinylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované trif1uórmetylovou skupinou alebo zbytkom vzorca
-SO3H \G^-r8 ’ -c°-r9
N-N alebo
O
II
-P(OR10 pričom
R8 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo trifenylmetylovú skupinu.
R9 znamená hy droxyskup i riu. priamu alebo rozvetvenú a 1koxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu , benzyloxyskupinu alebo skupinu vzorca
-NR12R13 , pričom
R12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ako i ich soli.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná cyklopropylovou skupinou, alebo cyklopropylovú skupinu
R2 . R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, kyanoskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú perfluóralkýlovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami. ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atóníami , alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, benzyloxykarbanylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo skupinu vzorca -CO-NR6R7pričom
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm priamu atómam i R5 znamená vodíkový atóm, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, atóm fluóru, chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a 1 ebo priamu alebo rozvetvenú perf1uóra1kylovu skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -0X , pričom
X znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a znamená cez dusíkový atóm viazanú piperidylovú skupinu alebo pyrrolidinylovu skupinu, ktoré sú poprípade substituované trifluónaetylovou skupinou alebo zbytkom vzorca
-SO3H . r8 , -CO-R9
N-N alebo -P(OR ',0)(OR11) pričom
R8 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovu skupinu alebo trifenylmetylovú skupinu,
R9 znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu alebo skupinu vzorca
-NR12R13 , pričom
R12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a
R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 r
- 10 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ako aj ich soli.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby predmetných zlúčenín obecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pyridóny obecného vzorca
II
(II), v ktorom reagovať majú R1, R2, R3 so zlúčeninami a R4 vyššie uvedený obecného vzorca III, význam nechá j ú .R5 b-h2c // so2-a (III), v ktorom majú R5 a A vyššie uvedený význam a
B znamená atóm halogénu, výhodne brómu, v organických rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a poprípade katalyzátora, a v prípade, že substituent R8 neznačí vodíkový atóm, nasleduje alkylácia, a v prípade kyselín, kde substituent R9 znamená hydroxyskupinu, ,sa odpovedajúce estery zmydelnia, a v prípade esterov alebo amidov, nasleduje cez prípadný stupeň aktivovanej kyseliny esterifikácia, poprípade amidácia, a substituenty R2, R3, R4 a R5 sa obvyklými metódami premieňajú.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
CO2CH3
H3C-(H2C}3^
I
H + Br
-H2C —SOj- t/ \
HCI so2n
co2h
Ako rozpúšťadlá sú pre uvedený spôsob vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo
1,2-dimetoxyetán, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénuhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrach1órmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, a ďalej etylester kyseliny dimetylsulfoxid, hexamety1 f os f orečnej pyri d í n, kyseliny n i trometán.
octovej, trietylamín, dimetylformamid, triamid acetonitril, acetón alebo
Rovnako tak je možné použiť zmesí uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je tetrahydrofurán a 1,2-dimetoxyetán .
Ako bázy sú pre spôsob podľa predloženého vynálezu vhodné všeobecné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid lítny alebo hydroxyd draselný. hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan cezný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín ako je napríklad uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný, terc.-buty1át draselný alebo 1ítiumdiizopropylamid (LDA). organické amíny Ctrialky1/Ch-C6/ - amíny), ako je napríklad trietylamín alebo heterocykly, ako je napríklad 1,4-diaza-bicyklo[2.2.21 oktán (DABCO), 1,
8-diazabicyklo[5.4.0] undec-7-en (DBU), pyridín, diamínopyridin, metylpiperidín alebo morfolŕn. Ako bázu je možno tiež použiť alkalické kovy, ako je napríklad sodík, alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť hydrid sodný, uhličitan draselný, terc.-butylát draselný a uhličitan cézny.
Všeobecne sa bázy používajú v množstve 0,05 mol až 10 ml, výhodne 1 mol až 2 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny obecného vzorca III.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa vykonáva všeobecne pri teplote -100 *C až 100 >kC, výhodne 0 wC až 40 >kC.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku. je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Odštiepovanie trifenylmety lovej skupiny sa vykonáva pomocou kyseliny octovej alebo kyseliny trifluóroctovej a vody alebo alkoholu alebo vodnou kyselinou chlorovodíkovou za prítomnosti acetónu alebo taktiež s alkoholmi.
r
- 13 Odštiepovanie sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 >«C až 150 >kC, výhodne 20 wC až 100 wC a za normálneho tlaku.
Ako katalyzátory su vhodné jodid draselný a jodid sodný, výhodne jodid sodný.
Alkylácia sa vykonáva všeobecne pomocou alkylačných činidiel, ako sú napríklad alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atómami, estery sulfónových kyselín alebo substituované alebo nesubstituované dialkylsulfonáty s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo diarylsu1fonáty, výhodne metyljodid alebo dimety1su1 fát.
Alkylácia sa všeobecne vykonáva v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v dimety 1formámide a pri teplote v rozmedzí 0 >kC až 70 *.C, výhodne v rozmedzí 0 >kC až 30 >kC.
Ako bázy sú pre zmydelnenie vhodné bežné anorganické bázy.
kovov alebo kovov hydroxidy alkalických je napríklad hydroxid sodný, hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, sodný, uhličitan draselný
K týmto patria výhodne alkalických zemín, ako draselný alebo hydroxid ako je napríklad uhličitan a hydrogénuhličitan sodný, alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad metanolát sodný, etanolát sodný, metanolát draselný, etanolát draselný alebo terc.-buty1át draselný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid 1ítny.
Ako rozpúšťadlo je pre zmydelnenie vhodná voda, alebo organické rozpúšťadlá obvyklé pre zmydelňovanie. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo tiež dimety1formámid a dimety1sulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako napríklad metyla 1kohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropyla 1kohol. Rovnako tak je možné použiť zmesí uvedených rozpúšťadiel- Výhodný je tetrahydrofuran a metylalkohol.
Zmydelňovanie sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 >kC až 100 wC, výhodne pri teplote 20 wC až 80 >kC .
Všeobecne sa zmydelňovanie vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Pri vykonávaní zmydelňovania sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá reaktantov.
Zmydelňovanie terc.-butylesterov sa vykonáva obvykle pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina tri f 1uóroctová, za prítomnosti jedného z vyššie uvedených rozpúšťadiel a/alebo vody, alebo ich zmesí, výhodne s dioxanom alebo tetrahydrofuránom.
Amidácia a sulfónamidácia prebieha všeobecne v niektorom Z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v tetrahydrofuráne alebo dichlórmetane.
Amidácia a sulfónamidácia sa môže poprípade vykonávať cez aktivovaný stupeň halogenidov kyselín, ktoré sa môžu vyrobiť z odpovedajúcich kyselín reakciou s tionylchloridom, chloridom fosforečným, chloridom fosforitým, brómi dom fosfori tým alebo oxa1y1ch 1oridom.
Amidácia a sulfónamidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -20 >kC až 80 >kC, výhodne -10 >kC až 30 >kC.
flko bázy sú tu vhodné vedľa vyššie uvedených báz predovšetkým trietylamín a/alebo dimety1 am ínopyridín, DBU alebo DABCQ.
Bázy sa používajú v množstve 0,5 mol až 10 mol, výhodne 1 mol až 2 mol, vztiahnuté na jeden mol odpovedajúcej kyseliny alebo esteru.
Ako činidlá, ktoré viažu kyseliny pre su1 fónamidáci u sa môžu použiť uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, organické bázy, ako je pyridín, trietylamín a N-metylpiperidín, alebo bicyklické amíny, ako je napríklad 1,5-diazabicyk 1 o[3 - 4.0]-nonen-5 (DBN) alebo 1,5-diazabicyklo[3.4.0]undecen-5 (DBU). Výhodný je ' íčit.-ui draselný.
Ako dehytratačné činidlá sú vhodné karbodiimidy, ako je napríklad d i izopropy1karbodi imid, dicyklohexy1karbodi imid alebo N-(3-dimetylamínopropy1 )-N’ -etylkarbodi imid-hydrochlorid, karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karbonyldiimidazol,
1,2-oxazoliové zlúčeniny, ako je napríklad
2-ety1-5-feny1-1,2-oxazolium-3-sulfonát, ďalej anhydrid kyseliny propánfosforečnej, izobutylchlórformiát, benzotr iazoly loxy-tris-(dimety lam í no) f osf ónium-hexaf luórf osf á t, difenylesteramid kyseliny fosfónovej, chlorid kyseliny metánsulfónovej alebo tionylchlorid, poprípade za prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín, N-etylmorfolín, N-metylpiperidín, dicyklohexy1karbodi imid alebo
N-hydroxysukci n im i d (viz. J.C. Sheehan, S.L. Ledis, J. Am. Chem. Soc. 95, 875 /1973/: F.E. Freeman a kol . , J. Biol. Chem. 225.
507 /1982/ a N.B. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept. Prot. Res. 13,
403 /1979/. 17, 187 /1981/).
Činidlá. ktoré viažu kyseliny a dehydratačné činidlá sa používajú v množstve 0,5 mol až 3 mol, výhodne 1 mol až 1,5 mol. vztiahnuté na jeden mol odpovedajúcej karboxylovej kyseliny.
Zlúčeniny obecného vzorca napríklad DE 3 406 329 Al, R. P. Chem. Soc. 73, 1368 /1951/ a 0. 38. 1033 /1955/. Bull. Soc. Chim. a potom sa môžu vyrobiť metódami vyššie citovaných publikáciach.
II sú čiastočne známe (viď. Mariella, R. Stansfield. J. Am. Isler a kol-, Hevl. Chim. Acta Fr. 687 /1958/), alebo sú nové analogickými, ako sú uvedené vo
Zlúčeniny obecného vzorca III sú nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať substituované chloridy kyseliny benzylsulfónovej obecného vzorca IV b-h2c //
SO2C1 (IV), v ktorom majú R5 a B vyššie uvedený význam, so zlúčeninami obecného vzorca V
H - A (V), v ktorom má A vyššie uvedený význam, v jednom z vyššie uvedených rozpúšťadiel a báz, výhodne v dichlórmetáne s trimetylamínom.
Všeobecne sa reakcia vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 PMa.
Pri vykonávaní reakcie sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny obecného vzorca IV. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá reaktantov.
Reakcia sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí -40 wC až 40 >kC, výhodne -30 *0 až 0 a za normálneho tlaku.
Zlúčeniny obecných vzorcov IV a V sú známe, alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obecného vzorca I sa vyznačujú nepredpokladateľným cenným farmakologickým spektrom účinku.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú A II-antagoni st i .~ký účinok, pretože inhibuiií
1.1. iió A i í.-receptory - to t laca j u vnsokous n,. lki..oi_ t,., aldosterónu stimulujúce efekty angiotenzínu II. inhibujú proliferáciu buniek hladkých svalov.
špec i f ický angiotenzínu ekréciu
Okrem toho
Uvedené zlúčeniny sa teda môžu používať pre ošetrenie artérielnej hypertónie a aterosklerózy. Okrem toho sa môžu použiť pre ošetrenie koronárnych onemocnení srdca, srdcovej insufficiencie, porúch napätia mozgu, ischemických onemocnení mozgu, porúch periférneho prekrvenia, porúch funkcie ľadvín a nadľadviniek, bronchospaticky a vaskulárne spôsobených onemocnení dýchacích ciest, retencie sodíka a opuchlín.
Okrem toho majú uvedené substancie natriuretický a diuretický účinok. Tento účinok sa prejavuje vo vyplavovaní opuchlín pri patologickom zväčšení množstva kvapaliny kardiálneho a nekardiá1 neho pôvodu.
Skúšky blokády kontrakcií, spôsobených agonistami
Králici oboch pohlaví boli usmrtení ranou do väzov a vykrvácaní alebo prípadne usmrtení po narkóze Nembutalom Ccca 60 - 80 mg/kg i.v.) otvorením toraxu. Aorta toraxu bola vybratá a zbavená priľnutých väzbových tkanív, rozrezaná na prstencové segmenty o šírke 1,5 mm a jednotlivo boli spracované za počiatočného zaťaženia asi 3,5 g v 10 ml organového kúpeľa so živným roztokom Krebs-Henseleit, sýteným oxidom uhličitým a temperovaným na 37 >kC, o nasledujúcem zložení:
119 mmol/1 NaCl
2,5 mmol/1 CaCl2 x 2 H20
1,2 mmol/1 kh2 pcu
10 mmol/1 glukóza
4.8 mmol/1 KC1
1.4 mmol/1 MgSCLj x 7 II20 a
25 mmol/1 NaHC03
Kontrakcie boli evidované izometricky na Satham UC2-Zellen
cez mostíkový zosilovač (ifd Mulheim, poprípade DSM Aalen)
a digitalizované a vyhodnocované pomocou prístroja A/D-Vandler (Systém 570, Keithley, Miinchen). Prevádzanie vyhodnotenia kriviek účinkov agostinov (DVK) prebieha hodinovo. Pre každú DVK boli do kúpeľa aplikované 3 eventuálne 4 jednotlivé koncentrácie v štvorminútových intervaloch. Po konci DVK a po nasledujúcich vymývacích cykloch (šestnásťkrát vždy 5 s/min vyššie uvedeným živným roztokom) sa končí 28-minútová kľudová, poprípade inkubačná fáza, behom ktorej spravidla dosahujú kontrakcie opäť východiskových hodnôt.
Tie hodnoty. ktoré v normálnom prípade patrili 3. DVK, boli použité ako porovnávacie hodnoty pre hodnotenie substancií, testovaných v ďalšom priebehu, ktoré boli u nasledujúcich DVK aplikované do kúpeľa v stúpajúcich dávkach od začiatku inkubácie. Každý prstenec aorty bol pritom stimulovaný po celý deň vždy rovnakým agonistom.
Agonisty a ich jednotlivú dávku štandartné = lOOul) koncentrácie (apli kačný objem pre
KC1 22.7: 32.7; 42.7: 52.7 mmol/1
1-noradrenalín 3xl0-9: 3χ10-θ: 3xl0-7: 3xl0-6 g /m 1
serotonín ΙΟ“8 ; IO-7; 10-6 ; IO-5 g/m 1
B-HT 920 IO-7: 106 ; ÍO“5 g/m 1
metoxam ín IO-7; 10“6 ; ΙΟ5 g/m 1
angiotenzín II 3xl0~9; ΙΟ“8 ; 3x10-8; 10-7 g /m 1
Pre výpočet IC50 (koncentrácia, pri ktorej skúmaná látka spôsobuje 50¾ inhibíciu) sa berie za základ efekt vždy 3 submaximálnych koncentrácií agonistu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú v závislosti na dávke kontrakcie izulo i králičr· .--..1,- + .-/, indukovanej angiotenzínom II. Tieto kontrakcie. indikované depolarizáciou draslíkom alebo inými agonistami, neboli inhibované vôbec alebo len slabo vo vysokých koncentráciach.
Tabuľka A
Inhibícia kontrakcií ciev in vitro na izolovaných prstencoch aort králikov
IC50 CnM] u kontrakcií, indukovaných:
por.č AII IC50 i ull
280
Meranie krvného tlaku u krýs infundovaných angíotenzínora II
Samci krýs Wistar CMoellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o telesnej hmotnosti 200 - 350 g, boli anestéziovaní tiopentalom <100 mg/kg i.p.). Po tracheotómii bol do femorálnej artérie zavedený katéter na meranie tlaku krvi a do femorálnej vény jeden katéter pre infúziu angiotenzínu II a jeden katéter na aplikáciu substancií. Po dávke ganglioblokátora pentolínia <5 mg/kg i.v.) bola odštartovaná infúzia angiotenzínu II <0,3 ug/kg/min). Akonáhle hodnoty krvného tlaku dosiahli stabilnú hladinu, bola aplikovaná testovaná látka buď intravenózne alebo orálne ako suspenzia, poprípade roztok v 0,5 % tylóze. Zmeny krvného tlaku vplyvom testovaných látok sú uvedené v nasledujúcej tabuľke B ako stredné hodnoty + - SEM.
Stanovenie antihypertenzívneho účinku na neuspaných hypertenzívnych krysách
Orálne antihypertenzívne pôsobenie zlúčenín podľa predloženého vynálezu bolo skúšané na neuspaných krysách, u ktorých bola chirurgicky vyvolaná jednostranná stenóza obličkovej artérie. K tomu bola zúžená pravá obličková artéria striebornou tlačkou o svetlosti 0,18 mm. Pri tejto forme hypertónie je plazmová renínová aktivita zvýšená v prvých šiestich týždňoch po zásahu.
Arteriálny krvný tlak týchto zvierat bol meraný v definovaných časových intervaloch nekrvavou cestou manžetou na chvostovej žile”. Skúšané látky boli aplikované v rôznych dávkach pomocou pažerákovej sondy intragastrá1 ne <orálne) rozptýlené do suspenzie tylózy. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu znižujú arteriálny krvný tlak hypertenzných krýs v klinicky relevantnom dávkovaní.
Okrem toho v závislosti angiotenzínu II.
zl na účen i ny dávke podľa predloženého vynálezu inhibujú špecif ickú väzbu rád i oakt ívneho
Interakcia zlúčenín podľa vynálezu s receptorom angiotenzínu II na membránových frakciách kôry nadobličiek (hovädzí dobytok)
Kôra nadobličiek hovädzieho dobytka. ktorá bola čerstvo vybraná a opatrne zbavená drene, bola ďalej rozdrvená v roztoku glukózy (0,32 M) za pomocou IJ1 tra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i. B) na hrubý membránový homogenát a v dvoch centrifugačných stupňoch parciálne vyčistená na membránové frakcie.
Pokusy na väzbu receptorov boli vykonávané na čiastočne vyčistených membránových frakciách kôry hovädzích nadobličiek s rádioaktívnym angiotenzínom II v testovacích komôrkach o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivo obsahovali parciálne vyčistené membrány (50 80 ug), 3Π-angiotenzín II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tri s, pH 7,2, 5 mM MgCl2 0,25 % BSA) skúšanej substancie. Po inkubačnej dobe 60 minút pri teplote miestnosti bola nenaviazaná rádioaktivita vzorkov separovaná pomocou navlhčeného skleneného filtra (Vhatman GF/C) a naviazaná rádioaktivita bola zmeraná po premytí bielkoviny ľadovým pufrom (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5 % PEG 6000) spektrofotometricky v scintilačnom kokteile. Analýza hrubých dát sa vykonávala pomocou počítačového programu na hodnoty Kí, poprípade IC50 (Kí hodnoty IC50 , korigované pre použitú rádioaktivitu; IC50 koncentrácia, pri ktorej skúšaná substancia vykazuje 50 % inhibície špecifickej väzby rádioligandov).
Pr. 15 Pr. 18
Kí
Kí
400 nM 200 nM
Skúmanie inhibície profilerácie buniek hladkých svalov zlúčeninami podľa vynálezu
Na zistenie antiproliferačného pôsobenia zlúčenín boli použité bunky hladkých svalov, získaných z aort krýs a prasiat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Celí. Biol. 50, 172, 1971). Bunky boli nasadené do vhodných kultivačných misiek, spravidla do misiek s 24 otvormi a kultivované po dobu 2-3 dní v médiu 199 s 7,5 % FCS a 7.5 % NCS, 2 mM L-glutamínu a teplote 37 wC. Potom boli mM bunky pH 7,4 v 5 % CO2 pri sérového výťažku 2 až 3 dni synchronizované a potom angiotenzínu II, séra alebo iných faktorov povzbudené Zároveň sa pridávajú testované zlúčeniny. Po 16 až 20 hodinách sa pridá 1 uCi 3H-tymidínu a po ďalších 4 hodinách sa zisťuje zabudovanie týchto látok do TCA-precipitovatelných DNA buniek.
HEPES a pomocou pomocou k rastu
Príklad % inhibície pri 10
20
70
Skúška natriuretického účinku
Hladným krysám Vistar bola orálne aplikovaná skúšaná látka (suspendovaná v tylozovom roztoku). Potom sa zhromažďuje po dobu 6 hodín vylúčený moč. Koncentrácia sodíka a draslíka v moči sa stanovuje pomocou plamennej fotometrie.
Nové účinné látky sa môžu pomocou známych metód previesť na obvyklé prípravky, ako sú napríklad tabletky, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Terapeuticky účinné zlúčeniny tu majú byť prítomné v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, teda v množstve, ktoré je dostatočné k tomu, aby sa dosiahlo uvádzaného dávkovacieho rozmedzia.
F’rípravky sa napríklad vyrobia rozmiešaním účinnej látky s rozpúšťadlami a/alebo nosnými látkami, poprípade za použitia emulgačných činidiel a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zried'ovacieho činidla sa môžu prípadne použiť organické rozpúšťadla ako pomocné rozpúšťadla.
Aplikácia sa vykonáva obvyklými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.
Pre prípad parenterálnej aplikácie sa môžu použiť roztoky účinnej látky za využitia vhodných kvapalných nosných materiálov.
Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri intravenóznej aplikácii pre docielenie účinných výsledkov množstvo asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodne asi 0,01 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri orálnej aplikácii predstavuje dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Aj napriek tomu môže byť prípadne potrebné od vyššie uvedených množstiev upustiť, a síce v závislosti na telesnej hmotnosti prípadne na type aplikácie, ale tiež na individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, prípadne na druhu a type prípravku a na okamžiku, prípadne intervale, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v jednotlivých prípadoch postačujúce, keď sa bude vychádzať z menších množstiev, než sú vyššie uvedené minimálne dávky, zatiaľ čo v iných prípadoch sa budú musieť uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možné doporučiť túto dávku rozdeliť na väčší počet jednotlivých dávok v priebehu dňa.
Príklady realizácie vynálezu
Východiskové zlúčeniny klad
6-buty1-4-metoxykarbony1-2-oxo-l,2-dihydropyridín
H
29,25 suspenzii oxo-1,2-dihydro-izonikotínovej (0,15 mol) kyseliny 6-butyl-2v 200 ml metylalkoholu sa prikvapká za chladenia ľadom 12,5 ml (0,17 mol) tionylchloridu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustí do sucha a zbytok sa chromatografuje na 450 g silikagéle (230 - 400 mesh) d i ch1órmetán/mety1a1 koho1 pomocou sústavy dichlórmetán -> 10 1. Z dichlórmetánu, petroléteru a éteru kryštalizujú bezfarebné kryštály (29,6 g - 94 % teórie) o teplote topenia 106 >«C.
Príklad II
6-buty1-pyrid-2(1H)-on
4,9 g (25 mmol) kyseliny nikotínovej sa varí pod spätným oxidu med'ného v 50 ml chinolínu po dobu 90 minút (273 >kC) . Po prefiltrovaní sa prchavé súčasti vo vákuu oddestiluiú (110 >kC pri 17 mbar a potom 67 >kC pri 9 mbar) . Získaný zbytok sa dvakrát
6-buty1-2-oxo-1,2-d i hydro-izochladičom s 1,79 g (12,5 mmol) chromatografu je na silikagéle za použitia sústavy d ich 1órmetán/metyla 1kohol (40 1) -> (20 : 1) a produkt sa rozmieša v petrolétere.
Výťažok 1,95 g (52 % teórie).
Príklad III
4-(brómmety1)benzén-su 1foch 1or i d
Br
SO2-CI
38,1 g (0,2 mol) 4-mety lbenzénsu lf ony.lch loridu v 300 ml tetrachlórmetánu, zmieša sa s 35,6 N-brómsukcinimidu a po prídavku 0,2 g azo-bis-izobutyronitrilu (ABU) sa reakčná zmes 4 hodín pod spätným chladičom.
odfiltruje a filtrát sa flaesh-chromatografi i (petroléter/toluén 4 a nasledujúcou kryštalizáciou so 100 ml 24,0 g (45 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf = 0,75 (toluén)
Po ochladení zbav í sa rozpustí (0,2 mol) (1,2 mol) zahrieva po dobu sa pevná látka rozpúšťad1a. Po 1, zrnitosť 50 um) cyklohexánu sa získa
Príklad IV
4-(brómmety1)-3-ch 1órbenzén-su1 f och 1ori d bt-h2c—so2-ci
Cl
45,9 g (0,2 mol) kyseliny 3-ch1ór-4-metylbenzénsu1 fónovej sa zmiešajú s 83,3 g (0.4 mol) chloridu fosforečného a reakčná zmes sa zahrieva po dobu 30 minút pri teplote olejového kúpeľa 140 >kC. Za horúca sa pridá 500 ml toluénu, vzniknutý roztok sa zahreje k varu a po ochladení sa vleje na ľad. Organická fáza sa oddelí a premyje sa vodou (2 x 200 ml). Po vysušení pomocou bezvodého síranu horečnatého sa prefiltruje a všetky prchavé súčasti sa vo vákuu odtiahnu. Takto získaný zbytok sa čistí pomocou f 1aesh-chromatografie (petroléter/toluén 4 1, zrnitosť um). Získa sa takto 24,9 g produktu, ktorý sa ihneď nechá ďalej reagovať.
Uvedený produkt sa vloží do 200 ml tetrach1órmetánu a po prídavku 19,6 g (0.11 mol) N-brómsukcin im idu a 0,1 g (0,6 mmol) ABN sa zahrieva po dobu 6 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa pevná látka odfiltruje a filtrát sa zbaví rozpúšťadiel. Po f 1 aesh-chromatograf i i /petrol éter/toluén 4 = 1, zrnitosť 50 um) sa získa 21,2 g (35 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf = 0,32 (petroléter/dichlórmetán 4^1).
PríkladV
4-(brómmety1)-benzénsulfonyl-N-pyrrolidinid
Br-H.
5,3 g (0,02 mol) zlúčeniny z príkladu III sa rozpustí v 200 ml dichlórmetánu a 4,0 g (0,04 mol) toluénu a po prídavku 1,4 g (0,02 mol) pyrrolidínu v 50 ml dichlórmetánu pri teplote 0 >kC sa reakčná zmes mieša ešte po dobu jednej hodiny pri teplote 0 >kC. Potom sa extrahuje pomocou 2 N kyseliny chlorovodíkovej (2 x 100 ml) a vody (2 x 100 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltruje a odparia sa vo válkuu všetky prchavé podiely.
Výťažok : 5,4 g (89 % teórie)
Rf = 0,09 (toluén)
Príklad VI
- (brómmety 1 ) - benzénsu lf ony 1 - N-p i per i d i n i d
Br-HjC
Analogicky ako je popísané v príklade V sa získa z 1,1 g (4 ramol) zlúčeniny z príkladu III a 0,34 g (4 mmol) piperidínu 1,0 g (81 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Príklad VII (S)-4-(brómmety 1 )-benzénsulfony l-N-2-(terc . -butoxykarbony1 )pyrrolidinid (H3C,3C-°2C
Analogicky ako je uvedené v príklade: V sa získa zo 7,25 g (27 mmol) zlúčeniny z príkladu III a 4,6 g (27 mmol)
S-prol in-terc.-buty lesteru 9,1 g (84 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf = 0,66 (petroletér/etylacetát 7:3).
Príklad VIII rac . 4-(brómmetyl )-benzénsulfonyl-N-2-( terc . -butoxykarbony 1 >piperidinid
Bf-HjC
Analogicky ako je uvedené v príklade V sa získa z 8,0 g (30 mol) zlúčeniny z príkladu IV a 5,5 g (30 mmol) rac.-terc.-butylesteru kyseliny pipecolinovej 7,4 g (59 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf = 0,53 <petroléter/ety1acetát 5 1).
Príklad IX ( S ) -4- ( brómmety 1) -3 -ch 1 órbenzénsu1 f ony 1 -N-2- (terc. butoxykarbony i )pyrrol idinid
Br-H.
Analogicky ako je uvedené v príklade V sa získa z 10,0 g (33 mmol) zlúčeniny z príkladu IV a 5.7 g (33 mmol) S-prol i n-terc .-buty lesteru 13.9 g (96 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf =0,55 (petrol éter/ety lacetát 7 3).
Príklad X rac. -4-(brómmety 1) -3-ch 1 órbenzénsu 1 f ony 1)-N-2-(terc. butoxykarbony 1 ) piperidinid
Br-H.
a
Analogicky ako je popísané v príklade V sa získa z 10,0 g (33 mmol) zlúčeniny z príkladu IV a 6.1 g rac. terc. butylesteru kyseliny pipecolinovej 14,6 g (98 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf =0,6 (petroléter/etylacetát 7 : 3).
Príklad XI
6-buty 1 -4-benzy loxykarbonyl -2-oxo-1,2-d ihydropyridí n co2-ch2-c6h5
H
K roztoku 6,0 g (31 mmol) kyseliny 6-buty1-2-oxo1,2-dihydro-izonikotínovej v 100 ml dimetylformaldehydu sa pridá
13,3 g (123 mmol) benzy 1 alkohol u a 4,7 g (31 mmol) hydroxybenzotriazo! si. Vzniknutý číry roztok sa ochladí na teplotu 0 >kC a nasleduje prídavok 7,0 ; (34 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 4,2 ml (31 mmol) t j -6 -·η. ··! am í n u- Nechá sa roztopiť na 20 >kC, mieša sa ešte po dobu 2 hodín a spracuje sa vodným spôsobom. Získa sa takto 6,8 g (77 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Teplota topenia : 139 wC.
Príklad XII
4-metoxyJcarbony 1 -2-oxo-6-propy 1-1,2-dihydropyrridín
H
Analogicky ako je popísané v príklade I sa získa zo 14,5 g (80 mmol) kyseliny 2-oxo-6-propy 1-1,2-d ihydroizonikot ínove j a metylalkoholu 13,7 g (88 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny. Teplota topení a · 144 >kC.
Príklad XIII
N-trifluóracety1-prolinamid
NH, g (0,142 mol) trif luóracety 1 prol ínuí sa pod ochrannou atmosférou predloží do 150 ml dimetylf ormamidu. Pri teplote -20 >kC sa pridá 142,6 ml (0,1704 mol) 38 % oxidu fosforečného v etylestere kyseliny octovej a až do nasýtenia sa zavádza amoniak, pričom po 30 minútach vypadne biela zrazenina. Pod slabým prúdom amoniaku sa vsádzka nechá roztopiť. Potom sa celá vsádzka vnesie do 600 ml vody a okyslí sa koncentrovanou kyselinou octovou na pH 4 a zmes sa štyrikrát vytrepe vždy 200 ml metylénchloridu a trikrát vždy 300 ml diétyléteru. Spojené vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého odtiahne- Získané zbytky sa spoločne na silikagéle 60 F254 za použitia zmesi organické fázy sa a rozpúšťadlo sa c hromatograf u j ú metylénchloridu a metylalkoholu 10 1). Produkt obsahujúci frakcie sa na rotačnej odparke zbaví rozpúšťadiel.
Výťažok^ 17,12 g (57 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rí = 0,345 (T/EA/CH3COOH 20 : 20 : 1).
Príklad XIV
2-kyano-N-trifluóracety1-pyrrolidín
Λ ,40 g ¢0,19 mol) produktu z príkladu XIII a 45 g <46 ml = 0, 57 mol) pyridínu sa pod atmosférou ochranného plynu predloží do 300 ml tetrahydrof uránu. Pri teplote 0 >kC sa prikvapká 48 g = 32,25 ml (0,228 mol) anhydridu kyseliny tri f 1uóroctovej a reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote 0 wC a potom po dobu 90 minút pri teplote miestnosti. Vsádzka sa potom prenesie do jedného litra 1 N kyseliny chlorovodíkovej a trikrát sa vytrepe vždy 200 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa vytrepu 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa potom odtiahne a zbytok chromatograf u je na silikagéle 60 F254 za použitia zmesi petroléteru, etylesteru kyseliny octovej a kyseliny octovej ( 1600 200 5)- Frakcie obsahujúce produkt sa zahustia a získa sa takto
32,4 g (88,8 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf =0,57 (PE/EA 7=3).
Príklad XV
2-tetrazoly1-N-tr i f1uóracety1-pyrro 1 i d í n
H
31,35 g = 32,6 ml (0,26 mol) diétylalumíniumchloridu sa pod atmosférou ochranného plynu predloží do 65 ml toluénu. Pri teplote miestnosti sa pridá 29.95 g = 34,04 ml (0.24 mol) tr imety ls i ly laz idu a mieša sa po dobu 10 minút pri teplote miestnosti. Pri teplote 0 >kC sa pridá 25 g (0,13 mol) produktu z príkladu XVII, rozpusteného v 65 rol toluénu a reakčná znes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote 0 wC, po dobu 120 minút pri teplote miestnosti a po dobu 60 minút pri teplote 40 >kC. Ochladená vsádzka sa potom zmiešava tak dlho s nasýteným roztokom fluoridu draselného, dokiaľ už nie je známy žiadny vývin plynu.
Reakčná zmes sa prenesie do 600 ml vody, okyslí sa na pH 4 a trikrát sa extrahuje vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa zmiešajú oddestiluje sa bez ochladenia.
bezvodého síranu horečnatého a zbaví sa rozpúšťadiel na rotačnej odparke. Získa sa takto 18,54 g (60 % teórie) v názve uvedenej odstránili azidy, d e s t. i I a č n ý m o s t í k s 50 ml n-hexánu. Aby sa asi 1/3 rozpúšťadla cez Zbytok sa vysuší pomocou zlúčeniny.
Rf = 0,4 (toluén/etylacetát 1
1) .
Príklad XVI
N-tr i f 1uóracety1-2-(N-tr i ty 1-tetrazo1y1)pyrro1 i d í n
16,23 g (0,069 mol) produktu z príkladu XV a 10,47 g = 14,35 ml (0,1035 mol) trietylamínu sa predloží do 70 ml metylénchloridu, potom sa pridá 19.83 g (0.069 mol) trifenylmetylchloridu. Reakčná zmes sa nechá miešať po dobu 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. zriedi sa mety 1énchloridom a extrahuje sa roztokom pufru o pH = 5 (3 x 50 ml). Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa potom odtiahne na rotačnej odparke, získaný zbytok sa rozmieša s diétyléterom a vzniknuté kryštály sa odsajú a usušia. Získa sa takto 24,65 g (75 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf = 0,53 (petroléter/ety1acetát 7:3).
Príklad XVII
2-(N-trityl-tetrazoly1)pyrrolidín
N., g (0,05 mol) produktu z príkladu XVI sa pod atmosférou ochranného plynu predloží do 100 ml etylalkoholu. Pri teplote 0 wĽ sa po častiach pridá 2,84 g (0,075 mol) natriumborhydridu. Vsádzka sa odsaje a mieša sa po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša so 6 ml kyseliny octovej a celá reakčná zmes sa primieša do 500 ml roztoku pufru o pH 9. Vsádzka sa extrahuje trikrát vždy 75 ml metylénchloridu, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a na rotačnej odparke sa zbavia rozpúšťadla. Získaný zbytok sa chromatografuje na silikagéle 60 F 254 za použitia zmesi petroléteru a etylesteru kyseliny octovej (7 3) a odpovedajúce frakcie sa zahustia a vysušia. Získa sa takto 7,16 g (37,5 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf = 0,22 (etylacetát).
Príklad XVIII
2-(trity1-tetrazoly1)pyrrolidinid kyseliny 4-brómmety1-3-chlórbenzénsulfónovej
θ(θ6Ηδ)3
Analogicky ako je popísané v príklade III sa získa z 3,19 g (10,5 mmol) zlúčeniny z príkladu IV a 4g (10,5 mmol) zlúčeniny z príkladu XVII 6,49 g (95 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny. Rf =0,53 (petroléter/etylacetát 7 : 3).
Príklad XIX
4-(brómmety1)-3-fIuórbenzéns ulfochlorid
20,9 g (0,1 mol) 3-fluór-4-mety1benzénsulfochloridu sa dá do 200 ml tetrachlórmetánu a po prídavku 19.6 g (0,11 mol) N-brómsukcinimidu a 0,3 g d ibenzoy1 peroxidu sa reakčná zmes zahrieva po dobu 5 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa pevná látka odfiltruje a filtrát sa zbaví rozpúšťadla. Po flaeshchromatografi i za použitia zmesí petroléteru a toluénu (4 - 1) sa získa 12,4 g (44 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf = 0,42 (petroléter/toluén 3 = 1).
Príklad XX
4-(brómmety1)-3-tr i f 1uórmety 1 benzénsulfochlor i d
Br-H2
SO2CI
64,6 g (0,1 mol) 3-trifluór-4-mety lbenzénsulfochloridu sa dá do 500 ml tetrach lórmetánu a po prídavku 44,5 g (0,25 mol)
N-brómsukcinimidu a 0,4 g ABN sa reakčná zmes zahrieva po dobu 24 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa pevná látka odfiltruje a filtrát sa zbaví rozpúšťadla. Po flaeshchromatografi i za použitia zmesi petroléteru a toluénu (4 : 1) sa získa 33,9 g (40 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf = 0,41 (petroléter/toluén 3 · 1).
P r i k I a d XX.ľ (S) -4- (brómmety 1 )-3-f luórbenzénsulf ony 1 - N-2 - (terc . -butoxykarbony1)pyrrolidinid
Analogicky ako je uvedené v príklade III sa získa z 8,6 g (30 mmol) zlúčeniny z príkladu XIX a 5,1 g (30 mmol) S-prolín-terc.-butylesteru 12,7 g (100 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf =0,57 (petroléter/etylacetát 7 - 3).
Príklad XXII (S) -4- ( brómmety 1 ) -3-trif 1 uórbenzénsulfony 1 - N-2- (terc . butoxykarbony1)pyrrolidinid
Analogicky ako je uvedené v príklade III sa získa zo 16,9 g (50 mmol) zlúčeniny z príkladu XX a 8,6 g (50 minol) S-prolin-terc.-butylesteru 23,6 g (100 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf =0,63 (petroléter/etylacetát 7 : 3).
Príklad XXIII (S)-4-karboxy-3-hydroxybenzénsulfony 1-N-2-(terc.-butoxykarbony1) pyrrolidinid
Analogicky ako je uvedené v príklade III g 4-karboxy-3-hydroxybenzénsulfochloridu (100 g (100 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 30,0 v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf =0,18 (acetón).
sa získa z 23,7 mmol) a 17,1 g (81 % teórie)
Príklad XXIV
N-2-(terc.-butoxykarbony1)pyrrolidinid kyseliny (S)-4-benzoy1oxykarbony1-3-benzy1oxys u1f ónove j
CH,
25,3 g <68 mmol) zlúčeniny z príkladu XXIII sa rozpustí v 200 ml d i mety 1 formám i du a zmieša sa z 28,3 g uhličitanu draselného <204 mmol) a 25,7 g <150 mmol) benzylbromidu. Reakčná zmes sa potom nechá miešat po dobu dvoch hodín pri teplote 75 wC, po ochladení sa pridá jeden liter vody a trikrát sa extrahuje vždy 400 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené extrakty sa premyjú vodou <5 x 400 ml), vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, odtiahnu.
prefi 1truj ú sa Čistí sa <petroléter/dichlórmetán 5 a prchavé súčasti sa vo vákuu pomocou flaesh-chromatografie a petroléter/etylacetát 6 : 1, zrnitosť 50 um). Pre ďalšie čistenie sa produkt kryštalizuje so 600 ml zmesi rozpúšťadiel Cpetroléter/etylacetát 6 : 1) a získa sa takto 35,5 g <95 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf = 0,53 < petro 1 éter/ety lacetát 7 3).
Príklad XXV
N-2-<terc . -butoxykarbony 1 )pyrrol idinid kysel i ny < S ) -4- < hy droxymety 1 ) -3 - benzy 1 oxy benzéns u 1 f ónove j
CH,
11.03 g (.20 mmol) zlúčeniny z príkladu XXIV sa rozpustí v 100 ml diglycenu a po prídavku 1,51 g ¢40 mmol) nátriumborhydridu a 1,68 g (40 mmol) chloridu lítneho sa reakčná zmes mieša po dobu 4 hodín pri teplote 70 »;C. Po ochladení sa reakčná zmes zmieša s 500 ml vody a okyslí sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Potom sa extrahuje d ietyléterom (3 x 300 ml), premyje sa vodou (6 x 300 ml). organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a filtrát sa zbaví rozpúštadla. Získaný zbytok sa chromatografuje na silikagéle 60 F 254 za použitia zmesi petroléteru a etylesteru kyseliny octovej (7 : 3). Odpovedajúce frakcie sa zahustia a vysušia. Získa sa takto 5,0 g (56 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf =0,36 (petroléter/etylacetát 7:3).
Príklad XXVI
N-2-(terc.-butoxykarbony1)pyrrolidinid kyseliny (S)-4-(brómmety1 ) -3-benzy loxybenzénsulf ónove j
2,24 g (5 mmol) zlúčeniny z príkladu XXV sa pod atmosférou ochranného plynu predloží do 20 ml absolútneho dimetylforamidu.
Pri teplote 0 wC sa pridá 2,53 trifenylfosfín-dibromidu a reakčná zmes sa mieša hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša extrahuje sa ety lesterom kyseliny octovej (3 x 80 ml), premyje sa vodou (5 x 60 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu g (6 mmol) po dobu jednej s 200 ml vody.
t horečnatého, prefiltruje sa a prchavé súčasti sa vo vákuu odtiahnu. Čistí sa pomocou flaesh-chromatografie (d ichlórmetán , zrnitosť 50 um) a získa sa 2,55 g <100 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf = 0,56 (petroléter/etylacetát 7-3).
Výrobné príklady
Príklad 1 rac . 4-(4-benzy loxykarbony 1 -6-buty 1-2-oxo-l, 2--dihydropyridín1-y1)mety1-3-chlór-benzénsulfony1-N-(2-terc. -butoxykarbony1 )piperidinid
CO2-CH2-C6H5
500 mg (1,75 mmol) produktu z príkladu X a 570 mg (1,75 nuaol) uhličitanu cézneho sa suspenduje v 10 ml vysušeného
1,2-dimetoxyetánu a po dobu 10 minút sa mieša pri teplote 20 >kC. Potom sa pridá 790 mg <1,75 mmol) produktu z príkladu VII, rozpusteného v 10 ml 1,2-dimetoxyetánu a reakčná zmes sa mieša po dobu 5 hodín pri teplote 20 >kC. Potom sa zmes ochladí. Pridá sa k 100 ml vody, extrahuje sa ety 1 esterom kyseliny octovej <4 x 60 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéle <zrnitost 50 u, pohyblivá fáza petroléter/etylacetát 10 : 1 -> 7 - 3) a získa sa 78 mg <8 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf = 0,09 (petroléter/etylacetát 5 : 1). '
Príklad.2 rac. 4-(4-benzyloxykarbony1-6-buty1-2-oxo-1,2-dihydropyrid ín1-y 1 )mety 1 -3-ch lór-benzénsu lf ony 1 -N - ( 2-karboxy)pi perí nld
H3C-(H2C)3
K roztoku 76 mg (126 umol) zlúčeniny z príkladu 1 v 2 ml dichlórmetánu sa pridá 400 ml kyseliny trichlóroctovej a mieša sa po dobu 5 hodín pri teplote 20 >kC. Potom sa reakčná zmes zriedi 10 ml dichlórmetánu, premyje vodou (4 x 20 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 20 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa z vákua odtiahne. Získaný zbytok sa čistí pomocou flaesh-chromatografie na 20 silikagéle (zrnitosť 50 u, pohyblivá fáza toluén/etylacetát/kyselina trifluóroctová 10 : 10 : 1) a získa sa takto 63 mg (83 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf = 0,66 (dichlórmetán/metylalkohol 10 - 1).
Príklad 3 rac. 4-(6-buty1-4-karboxy-2-oxo-l,2-d i hydropyridín-l-y1)mety1-3chlór-benzénsu1fony1-N-(2-karboxy)piperidin id
mg (96 umol) zlúčeniny z príkladu 1 sa rozpustí v 0,5 ml tetrahydrof uránu, 0,5 ml vody a 0,1 ml mety lall koholu. Po prídavku 12 mg (129 umol) hydroxidu lítneho sa reakčná zmes mieša po dobu
2,5 hodín pri teplote miestnosti, čím sa roztok zahustí, zmieša sa s vodou a etylesterom kyseliny octovej a okyslí sa kyselinou octovou na pH =3. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa ešte trikrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú vodou (7 x 20 ml), vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa. Získa sa takto 36 mg (74 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf = 0,16 (dichlórmetán/metylalkohol 10 1).
Analogicky ako je uvedené v príkladoch 1 až 3 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
U hodnôt Rf, uvádzaných v nasledujúcich tabuľkách,
používajú nasledujúce pohyblivé fázy:
a = d ichlórmetán/metánol 10 : 1
b = dichlórmetán/metanol/k. i octová 10 : 1 0,5
c = dichlórmetán/metanol 5 - 1
Tabuľka
-(CH2)3-CH3 . -CO2H
42a
Tabuľka 1 (pokračovanie)
CO,H
Príklad 15 rac. 4 - (6-buty 1 -4-karboxy-2-oxo-l, 2-d ihydropyridín-l-y 1 ) -4-mety 1 benzénsulfonyl-N-(2-karboxy)piperinid (dvojsodná soľ)
120 mg (0,25 tetrahydrofuránu a mmol) zlúčeniny z príkladu 11 v 5 ml
2,5 ml vody sa pri teplote miestnosti zmieša s 0,25 ml 1 N hydroxidu sodného a mieša sa po dobu jednej hodiny. Potom sa reakčná zmes zahustí a vysuší sa za vysokého vákua pomocou oxidu fosforečného.
Výtažok: 115 mg (91 % teórie)
Rf = 0,28 (dichlórmetán/metylalkohol/kys.octová 10 - 1 : 0,5).
Analogicky ako je popísané v príklade 14 sa vyrobí za vsádzky jedného molového ekvivalentu hydroxidu sodného zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.
Ό ν <β <Ν u 04 ο
* Xt 04 Ό
οί α ο Ο Ο
(ΰ οι t*
Ζ>
η ro
Μ a
e? c r SP.2G.32

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sulfonylbenzylsubstituované pyridóny obecného vzorca I
Ri N
O
SO2-A (D,
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami
R2 . R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, kyanoskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú perf1uóralkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, a 1 ebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, atómom halologénu, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, fenoxylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, pričom cykly samotné môžu byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou.
tri fluórmetoxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo a 1koxykarbonylovu skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, benzyloxykarbanylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou. kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -CO-NR6R7pričom
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm.
priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s az atómami alebo arylovú alebo aralkylovú skupinu so vždy 10 uhlíkovými atómami,
R5 znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo priamu rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú perfluóralkýlovú skupinu s uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -0X , pričom
X znamená vodíkový atóm hydroxyskupiny alebo priamu s až 8 uhlíkovými atómami a
A znamená cez dusíkový atóm viazaný trojčlenný až osemčlenný,
2 ďalšími heteroatóriami zo skupiny alebo kyslík, ktorý je prípadne až rôzne substituovaný perfluóralkýlovou
3. Sulfonylbenzylsubstituované pýridóny podľa nároku 1 obecného vzorca I v ktorom
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná cyklopropylovou skupinou, alebo cyklopropylovú skupinu
R2 , R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, kyanoskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú perfluóra1kýlovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami.
alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, benzyloxykarbanylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo skupinu vzorca -C0-NR6R7pričom
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,
R5 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú perfluóralkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómani, a1ebo skupinu vzorca -0X , pričom
X znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a
Ä znamená cez dusíkový atóm viazanú piperidylovú skupinu alebo pyrrolidinylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované trifluórmetylovou skupinou alebo zbytkom vzorca
N-N alebo -P(OR10)(ORn) pričom
R8 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo trifenylmetylovú skupinu,
R9 znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú a 1koxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu alebo skupinu vzorca
-NR12R13 , pričom
R12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a
R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ako aj ich soli.
4. Sulfonylbenzylsubstituované pyridóny podľa nároku 1 pre terapeutické využitie.
5. Spôsob výroby sulfonylbenzylsubstituovaných pyridónov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa pyridóny obecného vzorca II
H v ktorom majú R1, R2 , R3 a R4 vyššie uvedený význam nechajú reagovať so zlúčeninami obecného vzorca III (III), ktorom ma j ú R5 a A vyššie uvedený význam a
B znamená atóm halogénu, výhodne brómu, v organických rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a poprípade katalyzátora, a v prípade, že substituent R8 neznamená vodíkový atóm. nasleduje alkylácia, a v prípade kyselín, kedy substituent R9 znamená hydroxyskupinu, sa odpovedajúce estery zmydelnia.
a v prípade esterov alebo amidov, nasleduje cez prípadný stupeň aktivovanej kyseliny esterifikácia, poprípade amidácia.
a substituenty R1, R2 , R4 a R5 sa obvyklými metódami prem i efía j ú - 6. Spôsob podľa nároku 5, vyz nač ujú c i s a t ý m, že sa reakcia prevádza pri teplote v rozmedzí -100 >kC až 100 >kC.
6 až alebo alebo až 6 benzylovú skupinu, ochrannú skupinu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu nasýtený heterocyklus s až zahrňujúcu síru, dusík dvakrát rovnako alebo skupinou s až 5 uhlíkovými atómami alebo zbytkom vzorca
-SO3H
N-N
-R
7. Liečivo obsahujúce aspoň jeden sulfonylbenzylsubstituovaný pyridón podľa nárokov 1.
8. Liečivo podľa nároku 7 pre ošetrenie artérielnej hypertónie a aterosklerózy.
8 , -CO-R9
O 11 alebo -P(OR10)(OR11) pričom
R8 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo trifenylmetylovú skupinu,
R9 znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu.
benzyloxyskupinu alebo skupinu vzorca * -NR12R13, pričom
R12a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ako i ich soli 2. Sul f ony lbenzy lsubst i tuované pyridóny podľa; nároku 1 obecného * vzorca I *
v ktorom
R1 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná cyklopropylovou skupinou. cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou a 1koxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu.
R2, R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, kyanoskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú perfluóralkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami.
alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami,, fenylovou skupinou, fenoxylovou skupinou alebo tienylovou skupinou pričom cykly samotné môžu byt substituované tri f 1uórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxymetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo a 1koxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom, fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxymety1ovou skupinou, trif1uórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -CO-NR^R7pričom
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,
R5 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú perf1uóralkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -0X . pričom
X znamená vodíkový atóm. benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až.6
- 49 uhlíkovými atómami a
A znamená cez dusíkový atóm viazanú piperidy1ovú, pyrrolidinylovú skupinu alebo morfolinylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované trifluórmetylovou skupinou alebo zbytkom vzorca
-SO3H
ΝΛΛΝ c \U^-R£
N-N
O q 11
-CO-R alebo -P(OR^)(OR11) pričom
R8 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo trifenylmetylovú skupinu,
R9 znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu alebo skupinu vzorca
-NR12 R13. pričom
t.
R12 a R13 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ako aj ich soli.
8 uhlíkovými
9. Použitie sulfonylbenzylsubstituovaných pýridónov podľa nároku 1 pre výrobu liečiv.
10. Použitie sulfonylbenzylsubstituovaných pýridónov podľa nárokov 1 pre výrobu liečiv pre ošetrenie artérielnej hypertónie a aterosklerózy.
SK14593A 1992-02-27 1993-02-26 Sulfonylbenzyl substituted pyridones SK14593A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4206045A DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1992-02-27 Sulfonylbenzyl substituierte pyridone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14593A3 true SK14593A3 (en) 1993-10-06

Family

ID=6452730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK14593A SK14593A3 (en) 1992-02-27 1993-02-26 Sulfonylbenzyl substituted pyridones

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5254543A (sk)
EP (1) EP0557843A3 (sk)
JP (1) JPH0641081A (sk)
KR (1) KR930017898A (sk)
CN (1) CN1078468A (sk)
AU (1) AU653288B2 (sk)
CA (1) CA2090267A1 (sk)
CZ (1) CZ15793A3 (sk)
DE (1) DE4206045A1 (sk)
HU (1) HUT64057A (sk)
IL (1) IL104843A0 (sk)
MX (1) MX9300766A (sk)
MY (1) MY129973A (sk)
NZ (1) NZ245999A (sk)
PL (1) PL297870A1 (sk)
SK (1) SK14593A3 (sk)
TW (1) TW230206B (sk)
ZA (1) ZA931370B (sk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4215587A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone
JPH06306073A (ja) * 1992-12-10 1994-11-01 Japan Tobacco Inc ニコチン誘導体の光学分割法
WO2000058304A1 (fr) * 1999-03-26 2000-10-05 Shionogi & Co., Ltd. Derives sulfonamides heterocycliques
TW200303742A (en) * 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
GEP20063937B (en) * 2002-02-14 2006-10-10 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
GB0316546D0 (en) * 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
AU2006239929B2 (en) 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
GB0514686D0 (en) * 2005-07-18 2005-08-24 Novartis Ag Organic compounds
CN1985878B (zh) * 2005-12-20 2011-06-22 广州王老吉药业股份有限公司 一种治疗消化性溃疡的药物组合物及其制备方法
TWI417095B (zh) * 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TWI445532B (zh) 2007-09-14 2014-07-21 Janssen Pharmaceuticals Inc １’，３’－二取代－４－苯基－３，４，５，６－四氫－２ｈ，１’ｈ－〔１，４’〕聯吡啶基－２’－酮化物
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
JP5433579B2 (ja) * 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
ES2637794T3 (es) * 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
ES2466341T3 (es) 2008-10-16 2014-06-10 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
SG172336A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Hoffmann La Roche Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
US8153808B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
JP5405592B2 (ja) 2008-12-23 2014-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ７モジュレーターとしてのジヒドロピリドンアミド
CA2747925A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
EP2393781B1 (en) 2008-12-23 2014-03-12 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011011964A (es) 2009-05-12 2012-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
SG176018A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
UA127921C2 (uk) 2014-01-21 2024-02-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
ATE190051T1 (de) * 1989-06-14 2000-03-15 Smithkline Beecham Corp Imidazoalkensäure
CA2018443A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-14 Joseph A. Finkelstein Imidazolyl-alkenoic acids
JP2568315B2 (ja) * 1989-06-30 1997-01-08 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 縮合環アリール置換イミダゾール
AU640417B2 (en) * 1989-10-25 1993-08-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles
WO1991019697A1 (en) * 1990-06-19 1991-12-26 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Pyridine derivative with angiotensin ii antagonism

Also Published As

Publication number Publication date
HUT64057A (en) 1993-11-29
CZ15793A3 (en) 1993-12-15
HU9300545D0 (en) 1993-05-28
MX9300766A (es) 1993-08-01
MY129973A (en) 2007-05-31
CN1078468A (zh) 1993-11-17
AU3377093A (en) 1993-09-02
IL104843A0 (en) 1993-06-10
KR930017898A (ko) 1993-09-20
JPH0641081A (ja) 1994-02-15
US5254543A (en) 1993-10-19
ZA931370B (en) 1993-03-23
AU653288B2 (en) 1994-09-22
TW230206B (sk) 1994-09-11
CA2090267A1 (en) 1993-08-28
NZ245999A (en) 1995-10-26
EP0557843A2 (de) 1993-09-01
EP0557843A3 (en) 1993-12-01
PL297870A1 (en) 1993-10-04
DE4206045A1 (de) 1993-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14593A3 (en) Sulfonylbenzyl substituted pyridones
SK55694A3 (en) Substituted monopyridylmethylpyridones and bipyridylmethylpyridones, method of their production, their using and treatments containing these matters
JPH05255258A (ja) 置換されたビフエニルピリドン類
US5354749A (en) Sulfonylbenzyl-substituted benzo- and pyridopyridones
CZ29793A3 (en) Phenylacetic acid substituted amides
CZ297692A3 (en) Substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid
CZ297792A3 (en) Cyclically substituted derivatives of imidazolyl-propenoic acid
CZ72193A3 (en) Biphenylmethyl substituted pyridones
CZ298892A3 (en) Derivatives of imidazolyl-propenoic acid
US5459156A (en) Imidazolyl-substituted phenylacetic acid prolinamides
SK32194A3 (en) Hetero-tricyclic substituted derivatives of phenyl- -cyclohexanecarboxyle acid, method of their production treatments containing these matters, method of their production and using of this matters
CZ51693A3 (en) Propenoyl-imidazole derivatives
SK66793A3 (en) Imidazolyl substituted derivatives of phenylpropane and cinnamon acid
US5576342A (en) Phenylglycinamides of heterocyclically substitued phenylacetic acid derivatives
CZ71094A3 (en) Phenylglycinamides of heterocyclically substituted derivatives of phenylacetic acid, process of their preparation, medicaments in which said derivatives are comprised, process of their preparation and use
US5627285A (en) Sulphonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives
SK281028B6 (sk) Imidazolyl substituované deriváty cyklohexánu, spôsob ich výroby, medziprodukt spôsobu výroby, ich použitie na výrobu liečiv a liečivo
US5414003A (en) Pyridinylmethyl-substituted pyridines and pyridones
CZ221693A3 (en) Alkoxymethyl-substituted pyridonebiphenyls
US5318980A (en) Sulphonylbenzyl-substituted imidazoles
JPH0753550A (ja) スルホニルベンジル−置換されたベンズイミダゾール類、それらの製造方法および薬品におけるそれらの使用
HUT64341A (en) Methods for producing sulfonylbenzyl-substituted imidazo-pyridines and pharmaceutical preparatives containing them