SK14593A3

SK14593A3 - Sulfonylbenzyl substituted pyridones

Info

Publication number: SK14593A3
Application number: SK14593A
Authority: SK
Inventors: Rudolf Hanko; Jurgen Dresel; Peter Fey; Walter Hubsch; Thomas Kramer; Ulrich Muller; Matthias E Muller-Gliemann; Martin Beuck; Stanislav Kazda; Claudia Hirth-Dietrich; Andreas Knorr; Johannes-Peter Stasch; Stefan Wohlfeil; Ozkan Yalkinoglu
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-02-27
Filing date: 1993-02-26
Publication date: 1993-10-06
Also published as: JPH0641081A; HUT64057A; PL297870A1; AU653288B2; IL104843A0; KR930017898A; AU3377093A; CA2090267A1; TW230206B; NZ245999A; US5254543A; EP0557843A2; DE4206045A1; CN1078468A; ZA931370B; EP0557843A3; MX9300766A; MY129973A; CZ15793A3; HU9300545D0

Description

Oblasť techniky

Vynález spôsobu ich pros tri ed kov prostriedkov sa týka sulfonylbenzylsubstituovaných pyridónov, výroby a ich použitia v liečivách, obzvlášť ako znižujúcich krvný tlak a aniaterosklerotických

Doterajší stav techniky

Je známe, že renín, proteolytický enzým, odštiepuje in vivo z angiotenzinogénu dekapeptid angiotenzín I. ktorý sa opäť v pľúcach, obličkách alebo iných tkanivách odbúrava na krvný tlak zvyšujúci oktapeptid angiotenzín II. Rôzne efekty angiotenzínu II, ako je napríklad vasokonstrikcia, retencia sodných iónov v ľadvinách, uvoľňovanie aldosterónu v nadobl ičkácli a zvyšovanie tonusu sympatického nervového systému, pôsobí synergicky v zmysle zvyšovania krvného tlaku.

Okrem toho má angiotenzín II tú vlastnosť,, že podporuje rast a rozmnožovanie buniek, ako sú napríklad bunky srdcového svalu a bunky hladkého svalstva, pričom tieto pri rôznych stavoch nemoci (napríklad hypertónia, aterosk1eróza a srdcová insufficienci a) zmnožené rastú a proliferujú.

Možným zásahom do renín-angiotenzínového systému (RAS) je popri inhibícii renínovej aktivity inhibícia aktivity angiotenzín-konverzného enzýmu (ACE), ako i blokáda angiotenzín II-receptorov.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu sú su1 fónbenzylsubstituované pyridóny obecného vzorca I

v ktorom

R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná cykloalkylovou -skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalky lovu skupinu s 3 .-jž 6 uhlíkovými atómami

R²,R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, kyanoskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú perfluóra1kylovu skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, atómom halologénu, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, fenoxylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, pričom cykly samotné môžu byt až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou, trif1uórmetoxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou , kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo a 1koxykarbony1ovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, benzy1oxykarbany1ovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, n itroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou, tri f 1uórmety1ovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -CO-NR⁶R⁷pričom

R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovú alebo aralkylovú skupinu so vždy 6 až uhlíkovými atómami,

R·’ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo priamu rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami a 1 ebo a 1 ebo až 6 perfluóralkylovú skupinu s priamu alebo rozvetvenú uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -0X , pričom

X znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, ochrannú skupinu hydroxyskupiny alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami a znamená cez dusíkový atóm viazaný trojčlenný až osemčlenný, nasýtený heterocyklus s až 2 ďalšími heteroatómami zo skupiny zahrňujúcu síru, dusík alebo kyslík, ktorý je prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný perfluóralkýlovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami alebo zbytkom vzorca

-SO₃H

N-N

-CO-Fr alebo -P(OR^W)(OR¹¹) pričom

R⁸ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovu skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo trifenyImety1ovú skupinu,

R⁹ znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu alebo skupinu vzorca

-NR¹²R¹³ , pričom

R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu.

ako i ich so1 i.

SulfonyIbenzylsubstituované pyridóny podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solí. Všeobecne je tu možné uviesť soli s organickými alebo anorganickými bázami alebo kyselinami.

V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sulfonylbenzylsubstituovaných pyridónov môžu byť soli látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, suliónovými kyselinami alebo karboxylovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsu 1 iónovou , kyselinou etánsu 1 fóliovou , kyselinou toluénsulfónovou kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou. kyselinou trifluóroctovou, kyselinou propionovou. kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fum^povou, kyselinou maleínovou a'lebo kyselinou benzoovou.

Ako fyziologicky neškodné soli je možné rovnako uviesť kovové alebo amóniove soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu, majúce voľnú karboxylovú skupinu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, ako i amónne soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín. dietylamín, trietylamín, dietanolam ín, trietanolamín, d icyklohexylamín, dimetylamínoetanol, arginín, lyžín alebo ety1éndi amín.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu v stereoizomérnych formách, ktoré sa chovajú buď a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Predložený vynález sa týka ako antipódov, tak tiež racemických foriem, ako aj diastereomerných zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti (viď E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill. 1962).

existovať ako obraz

Heterocyklus vo význame substituentov R², R³ a R⁴ znamená všeobecne päťčlenný až sedemčlenný, výhodne päťčlenný až šesťčlenný, nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý ako heteroatómy môže obsahovat až dva kyslíkové atómy, atómy síry a/a lebo dusíkové atómy. Výhodné sú päťčlenné až šesťčlenné kruhy s jedným kyslíkovým atómom, ako je napríklad tienylová skupina, furylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina. pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, tiazolylová skupina, oxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina alebo tetrazolylová skupina.

Trojčlenný až osemčlenný heterocyklus, viazaný cez dusíkový atóm a ktorý okrem toho môže obsahovat ako heteroatómy až dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka. znamená všeobecne azetidinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, raorfolinylovú skupinu piperazinylovú skupinu alebo pyrrolidinylovú skupinu.

Výhodné sú päťčlenné a šesťčlenné kruhy s jedným kyslíkovým atómom a/alebo až dvoma dusíkovými' atómami, ako je napríklad piperidylová skupina, morfolinylová skupina alebo pyrrolidinylová skupina. Obzvlášť výhodná je piperidylová skupina a pyrrolidinylová skupina.

Výhodné sú zlúčeniny obecného vzorca I v ktorom

R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou. hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovu skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,

R². R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, kyanoskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú perfluóralkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ··. j oXr·.

priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo a1koxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, fenoxylovou skupinou alebo tienylovou skupinou pričom cykly samotné môžu byt substituované trifluórmetylovou skupinou, trifluórraetoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxymetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo a 1koxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, benzy1oxykarboxylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom, fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyinety 1 ovou skupinou, tr i f 1 uórmety 1 ovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -CO-NR⁶!?⁷pričom

R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,

R⁵ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú perf1uóralkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -0X , pričom

X znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkyiuvii skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a

Ά znamená cez dusíkový atóm viazanú piperidylovú, pyrrolidinylovú skupinu alebo morfolinylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované trif1uórmetylovou skupinou alebo zbytkom vzorca

-SO₃H \G^-r⁸ ’ -^c°-^r9

N-N alebo

O

II

-P(OR¹⁰ pričom

R⁸ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo trifenylmetylovú skupinu.

R⁹ znamená hy droxyskup i riu. priamu alebo rozvetvenú a 1koxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu , benzyloxyskupinu alebo skupinu vzorca

-NR¹²R¹³ , pričom

R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ako i ich soli.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom

R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná cyklopropylovou skupinou, alebo cyklopropylovú skupinu

R² . R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, kyanoskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú perfluóralkýlovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami. ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atóníami , alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, benzyloxykarbanylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo skupinu vzorca -CO-NR⁶R⁷pričom

R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm priamu atómam i R⁵ znamená vodíkový atóm, alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, atóm fluóru, chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a 1 ebo priamu alebo rozvetvenú perf1uóra1kylovu skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -0X , pričom

X znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a znamená cez dusíkový atóm viazanú piperidylovú skupinu alebo pyrrolidinylovu skupinu, ktoré sú poprípade substituované trifluónaetylovou skupinou alebo zbytkom vzorca

-SO₃H . r⁸ , -CO-R⁹

N-N alebo -P(OR '^,0)(OR¹¹) pričom

R⁸ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovu skupinu alebo trifenylmetylovú skupinu,

R⁹ znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu alebo skupinu vzorca

-NR¹²R¹³ , pričom

R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 r

- 10 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ako aj ich soli.

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby predmetných zlúčenín obecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pyridóny obecného vzorca

II

(II), v ktorom reagovať majú R¹, R², R³so zlúčeninami a R⁴ vyššie uvedený obecného vzorca III, význam nechá j ú .^R5 b-h₂c // so₂-a (III), v ktorom majú R⁵ a A vyššie uvedený význam a

B znamená atóm halogénu, výhodne brómu, v organických rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a poprípade katalyzátora, a v prípade, že substituent R⁸ neznačí vodíkový atóm, nasleduje alkylácia, a v prípade kyselín, kde substituent R⁹ znamená hydroxyskupinu, ,sa odpovedajúce estery zmydelnia, a v prípade esterov alebo amidov, nasleduje cez prípadný stupeň aktivovanej kyseliny esterifikácia, poprípade amidácia, a substituenty R², R³, R⁴ a R⁵ sa obvyklými metódami premieňajú.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:

CO₂CH₃

H₃C-(H₂C}₃^

I

H + Br

-H₂C —SOj- t/ \

HCI so₂n

co₂h

Ako rozpúšťadlá sú pre uvedený spôsob vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo

1,2-dimetoxyetán, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénuhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrach1órmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén, a ďalej etylester kyseliny dimetylsulfoxid, hexamety1 f os f orečnej pyri d í n, kyseliny n i trometán.

octovej, trietylamín, dimetylformamid, triamid acetonitril, acetón alebo

Rovnako tak je možné použiť zmesí uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je tetrahydrofurán a 1,2-dimetoxyetán .

Ako bázy sú pre spôsob podľa predloženého vynálezu vhodné všeobecné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid lítny alebo hydroxyd draselný. hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan cezný alebo uhličitan draselný, uhličitany kovov alkalických zemín ako je napríklad uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad etanolát sodný alebo draselný, terc.-buty1át draselný alebo 1ítiumdiizopropylamid (LDA). organické amíny Ctrialky1/Ch-C6/ - amíny), ako je napríklad trietylamín alebo heterocykly, ako je napríklad 1,4-diaza-bicyklo[2.2.21 oktán (DABCO), 1,

8-diazabicyklo[5.4.0] undec-7-en (DBU), pyridín, diamínopyridin, metylpiperidín alebo morfolŕn. Ako bázu je možno tiež použiť alkalické kovy, ako je napríklad sodík, alebo ich hydridy, ako je napríklad hydrid sodný. Ako výhodný je možné uviesť hydrid sodný, uhličitan draselný, terc.-butylát draselný a uhličitan cézny.

Všeobecne sa bázy používajú v množstve 0,05 mol až 10 ml, výhodne 1 mol až 2 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny obecného vzorca III.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa vykonáva všeobecne pri teplote -100 *C až 100 >kC, výhodne 0 wC až 40 >kC.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku. je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Odštiepovanie trifenylmety lovej skupiny sa vykonáva pomocou kyseliny octovej alebo kyseliny trifluóroctovej a vody alebo alkoholu alebo vodnou kyselinou chlorovodíkovou za prítomnosti acetónu alebo taktiež s alkoholmi.

r

- 13 Odštiepovanie sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí 0 >«C až 150 >kC, výhodne 20 wC až 100 wC a za normálneho tlaku.

Ako katalyzátory su vhodné jodid draselný a jodid sodný, výhodne jodid sodný.

Alkylácia sa vykonáva všeobecne pomocou alkylačných činidiel, ako sú napríklad alkylhalogenidy s 1 až 6 uhlíkovými atómami, estery sulfónových kyselín alebo substituované alebo nesubstituované dialkylsulfonáty s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo diarylsu1fonáty, výhodne metyljodid alebo dimety1su1 fát.

Alkylácia sa všeobecne vykonáva v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v dimety 1formámide a pri teplote v rozmedzí 0 >kC až 70 *.C, výhodne v rozmedzí 0 >kC až 30 >kC.

Ako bázy sú pre zmydelnenie vhodné bežné anorganické bázy.

kovov alebo kovov hydroxidy alkalických je napríklad hydroxid sodný, hydroxid bárnatý, uhličitany alkalických kovov, sodný, uhličitan draselný

K týmto patria výhodne alkalických zemín, ako draselný alebo hydroxid ako je napríklad uhličitan a hydrogénuhličitan sodný, alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad metanolát sodný, etanolát sodný, metanolát draselný, etanolát draselný alebo terc.-buty1át draselný. Obzvlášť výhodný je hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid 1ítny.

Ako rozpúšťadlo je pre zmydelnenie vhodná voda, alebo organické rozpúšťadlá obvyklé pre zmydelňovanie. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, alebo étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo tiež dimety1formámid a dimety1sulfoxid. Obzvlášť výhodne sa používajú alkoholy, ako napríklad metyla 1kohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropyla 1kohol. Rovnako tak je možné použiť zmesí uvedených rozpúšťadiel- Výhodný je tetrahydrofuran a metylalkohol.

Zmydelňovanie sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 >kC až 100 wC, výhodne pri teplote 20 wC až 80 >kC .

Všeobecne sa zmydelňovanie vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Pri vykonávaní zmydelňovania sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol esteru. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá reaktantov.

Zmydelňovanie terc.-butylesterov sa vykonáva obvykle pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina tri f 1uóroctová, za prítomnosti jedného z vyššie uvedených rozpúšťadiel a/alebo vody, alebo ich zmesí, výhodne s dioxanom alebo tetrahydrofuránom.

Amidácia a sulfónamidácia prebieha všeobecne v niektorom Z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v tetrahydrofuráne alebo dichlórmetane.

Amidácia a sulfónamidácia sa môže poprípade vykonávať cez aktivovaný stupeň halogenidov kyselín, ktoré sa môžu vyrobiť z odpovedajúcich kyselín reakciou s tionylchloridom, chloridom fosforečným, chloridom fosforitým, brómi dom fosfori tým alebo oxa1y1ch 1oridom.

Amidácia a sulfónamidácia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -20 >kC až 80 >kC, výhodne -10 >kC až 30 >kC.

flko bázy sú tu vhodné vedľa vyššie uvedených báz predovšetkým trietylamín a/alebo dimety1 am ínopyridín, DBU alebo DABCQ.

Bázy sa používajú v množstve 0,5 mol až 10 mol, výhodne 1 mol až 2 mol, vztiahnuté na jeden mol odpovedajúcej kyseliny alebo esteru.

Ako činidlá, ktoré viažu kyseliny pre su1 fónamidáci u sa môžu použiť uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, organické bázy, ako je pyridín, trietylamín a N-metylpiperidín, alebo bicyklické amíny, ako je napríklad 1,5-diazabicyk 1 o[3 - 4.0]-nonen-5 (DBN) alebo 1,5-diazabicyklo[3.4.0]undecen-5 (DBU). Výhodný je ' íčit.-ui draselný.

Ako dehytratačné činidlá sú vhodné karbodiimidy, ako je napríklad d i izopropy1karbodi imid, dicyklohexy1karbodi imid alebo N-(3-dimetylamínopropy1 )-N’ -etylkarbodi imid-hydrochlorid, karbonylové zlúčeniny, ako je napríklad karbonyldiimidazol,

1,2-oxazoliové zlúčeniny, ako je napríklad

2-ety1-5-feny1-1,2-oxazolium-3-sulfonát, ďalej anhydrid kyseliny propánfosforečnej, izobutylchlórformiát, benzotr iazoly loxy-tris-(dimety lam í no) f osf ónium-hexaf luórf osf á t, difenylesteramid kyseliny fosfónovej, chlorid kyseliny metánsulfónovej alebo tionylchlorid, poprípade za prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín, N-etylmorfolín, N-metylpiperidín, dicyklohexy1karbodi imid alebo

N-hydroxysukci n im i d (viz. J.C. Sheehan, S.L. Ledis, J. Am. Chem. Soc. 95, 875 /1973/: F.E. Freeman a kol . , J. Biol. Chem. 225.

507 /1982/ a N.B. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept. Prot. Res. 13,

403 /1979/. 17, 187 /1981/).

Činidlá. ktoré viažu kyseliny a dehydratačné činidlá sa používajú v množstve 0,5 mol až 3 mol, výhodne 1 mol až 1,5 mol. vztiahnuté na jeden mol odpovedajúcej karboxylovej kyseliny.

Zlúčeniny obecného vzorca napríklad DE 3 406 329 Al, R. P. Chem. Soc. 73, 1368 /1951/ a 0. 38. 1033 /1955/. Bull. Soc. Chim. a potom sa môžu vyrobiť metódami vyššie citovaných publikáciach.

II sú čiastočne známe (viď. Mariella, R. Stansfield. J. Am. Isler a kol-, Hevl. Chim. Acta Fr. 687 /1958/), alebo sú nové analogickými, ako sú uvedené vo

Zlúčeniny obecného vzorca III sú nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa nechajú reagovať substituované chloridy kyseliny benzylsulfónovej obecného vzorca IV b-h₂c //

SO₂C1 (IV), v ktorom majú R⁵ a B vyššie uvedený význam, so zlúčeninami obecného vzorca V

H - A (V), v ktorom má A vyššie uvedený význam, v jednom z vyššie uvedených rozpúšťadiel a báz, výhodne v dichlórmetáne s trimetylamínom.

Všeobecne sa reakcia vykonáva za normálneho tlaku, je však ale tiež možné pracovať za zníženého alebo zvýšeného tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 PMa.

Pri vykonávaní reakcie sa báza používa všeobecne v množstve 1 až 3 mol, výhodne 1 až 1,5 mol, vztiahnuté na jeden mol zlúčeniny obecného vzorca IV. Obzvlášť výhodne sa používajú molárne množstvá reaktantov.

Reakcia sa všeobecne vykonáva pri teplote v rozmedzí -40 wC až 40 >kC, výhodne -30 *0 až 0 a za normálneho tlaku.

Zlúčeniny obecných vzorcov IV a V sú známe, alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obecného vzorca I sa vyznačujú nepredpokladateľným cenným farmakologickým spektrom účinku.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú A II-antagoni st i .~ký účinok, pretože inhibuiií

1.1. iió A i í.-receptory - to t laca j u vnsokous n,. lki..oi_ t,., aldosterónu stimulujúce efekty angiotenzínu II. inhibujú proliferáciu buniek hladkých svalov.

špec i f ický angiotenzínu ekréciu

Okrem toho

Uvedené zlúčeniny sa teda môžu používať pre ošetrenie artérielnej hypertónie a aterosklerózy. Okrem toho sa môžu použiť pre ošetrenie koronárnych onemocnení srdca, srdcovej insufficiencie, porúch napätia mozgu, ischemických onemocnení mozgu, porúch periférneho prekrvenia, porúch funkcie ľadvín a nadľadviniek, bronchospaticky a vaskulárne spôsobených onemocnení dýchacích ciest, retencie sodíka a opuchlín.

Okrem toho majú uvedené substancie natriuretický a diuretický účinok. Tento účinok sa prejavuje vo vyplavovaní opuchlín pri patologickom zväčšení množstva kvapaliny kardiálneho a nekardiá1 neho pôvodu.

Skúšky blokády kontrakcií, spôsobených agonistami

Králici oboch pohlaví boli usmrtení ranou do väzov a vykrvácaní alebo prípadne usmrtení po narkóze Nembutalom Ccca 60 - 80 mg/kg i.v.) otvorením toraxu. Aorta toraxu bola vybratá a zbavená priľnutých väzbových tkanív, rozrezaná na prstencové segmenty o šírke 1,5 mm a jednotlivo boli spracované za počiatočného zaťaženia asi 3,5 g v 10 ml organového kúpeľa so živným roztokom Krebs-Henseleit, sýteným oxidom uhličitým a temperovaným na 37 >kC, o nasledujúcem zložení:

119	mmol/1	NaCl
2,5	mmol/1	CaCl₂ x 2 H₂0
1,2	mmol/1	kh₂ pcu
10	mmol/1	glukóza
4.8	mmol/1	KC1
1.4	mmol/1	MgSCLj x 7 II₂0 a
25	mmol/1	NaHC0₃
	Kontrakcie	boli evidované izometricky na Satham UC2-Zellen
cez	mostíkový	zosilovač (ifd Mulheim, poprípade DSM Aalen)

a digitalizované a vyhodnocované pomocou prístroja A/D-Vandler (Systém 570, Keithley, Miinchen). Prevádzanie vyhodnotenia kriviek účinkov agostinov (DVK) prebieha hodinovo. Pre každú DVK boli do kúpeľa aplikované 3 eventuálne 4 jednotlivé koncentrácie v štvorminútových intervaloch. Po konci DVK a po nasledujúcich vymývacích cykloch (šestnásťkrát vždy 5 s/min vyššie uvedeným živným roztokom) sa končí 28-minútová kľudová, poprípade inkubačná fáza, behom ktorej spravidla dosahujú kontrakcie opäť východiskových hodnôt.

Tie hodnoty. ktoré v normálnom prípade patrili 3. DVK, boli použité ako porovnávacie hodnoty pre hodnotenie substancií, testovaných v ďalšom priebehu, ktoré boli u nasledujúcich DVK aplikované do kúpeľa v stúpajúcich dávkach od začiatku inkubácie. Každý prstenec aorty bol pritom stimulovaný po celý deň vždy rovnakým agonistom.

Agonisty a ich jednotlivú dávku	štandartné = lOOul)	koncentrácie	(apli kačný	objem pre
KC1	22.7:	32.7;	42.7:	52.7	mmol/1
1-noradrenalín	3xl0^-9:	3χ10-^θ:	3xl0^-7:	3xl0^-6	g /m 1
serotonín	ΙΟ“⁸ ;	IO-⁷;	10^-6 ;	IO-⁵	g/m 1
B-HT 920	IO-⁷:	10⁶ ;	ÍO“⁵		g/m 1
metoxam ín	IO-⁷;	10“⁶ ;	ΙΟ⁵		g/m 1
angiotenzín II	3xl0~⁹;	ΙΟ“⁸ ;	3x10-8;	10-7	g /m 1

Pre výpočet IC50 (koncentrácia, pri ktorej skúmaná látka spôsobuje 50¾ inhibíciu) sa berie za základ efekt vždy 3 submaximálnych koncentrácií agonistu.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú v závislosti na dávke kontrakcie izulo i králičr· .--..1,- + .-/, indukovanej angiotenzínom II. Tieto kontrakcie. indikované depolarizáciou draslíkom alebo inými agonistami, neboli inhibované vôbec alebo len slabo vo vysokých koncentráciach.

Tabuľka A

Inhibícia kontrakcií ciev in vitro na izolovaných prstencoch aort králikov

IC50 CnM] u kontrakcií, indukovaných:

por.č AII IC50 i ull

280

Meranie krvného tlaku u krýs infundovaných angíotenzínora II

Samci krýs Wistar CMoellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o telesnej hmotnosti 200 - 350 g, boli anestéziovaní tiopentalom <100 mg/kg i.p.). Po tracheotómii bol do femorálnej artérie zavedený katéter na meranie tlaku krvi a do femorálnej vény jeden katéter pre infúziu angiotenzínu II a jeden katéter na aplikáciu substancií. Po dávke ganglioblokátora pentolínia <5 mg/kg i.v.) bola odštartovaná infúzia angiotenzínu II <0,3 ug/kg/min). Akonáhle hodnoty krvného tlaku dosiahli stabilnú hladinu, bola aplikovaná testovaná látka buď intravenózne alebo orálne ako suspenzia, poprípade roztok v 0,5 % tylóze. Zmeny krvného tlaku vplyvom testovaných látok sú uvedené v nasledujúcej tabuľke B ako stredné hodnoty + - SEM.

Stanovenie antihypertenzívneho účinku na neuspaných hypertenzívnych krysách

Orálne antihypertenzívne pôsobenie zlúčenín podľa predloženého vynálezu bolo skúšané na neuspaných krysách, u ktorých bola chirurgicky vyvolaná jednostranná stenóza obličkovej artérie. K tomu bola zúžená pravá obličková artéria striebornou tlačkou o svetlosti 0,18 mm. Pri tejto forme hypertónie je plazmová renínová aktivita zvýšená v prvých šiestich týždňoch po zásahu.

Arteriálny krvný tlak týchto zvierat bol meraný v definovaných časových intervaloch nekrvavou cestou manžetou na chvostovej žile”. Skúšané látky boli aplikované v rôznych dávkach pomocou pažerákovej sondy intragastrá1 ne <orálne) rozptýlené do suspenzie tylózy. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu znižujú arteriálny krvný tlak hypertenzných krýs v klinicky relevantnom dávkovaní.

Okrem toho v závislosti angiotenzínu II.

zl na účen i ny dávke podľa predloženého vynálezu inhibujú špecif ickú väzbu rád i oakt ívneho

Interakcia zlúčenín podľa vynálezu s receptorom angiotenzínu II na membránových frakciách kôry nadobličiek (hovädzí dobytok)

Kôra nadobličiek hovädzieho dobytka. ktorá bola čerstvo vybraná a opatrne zbavená drene, bola ďalej rozdrvená v roztoku glukózy (0,32 M) za pomocou IJ1 tra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i. B) na hrubý membránový homogenát a v dvoch centrifugačných stupňoch parciálne vyčistená na membránové frakcie.

Pokusy na väzbu receptorov boli vykonávané na čiastočne vyčistených membránových frakciách kôry hovädzích nadobličiek s rádioaktívnym angiotenzínom II v testovacích komôrkach o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivo obsahovali parciálne vyčistené membrány (50 80 ug), ³Π-angiotenzín II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tri s, pH 7,2, 5 mM MgCl2 0,25 % BSA) skúšanej substancie. Po inkubačnej dobe 60 minút pri teplote miestnosti bola nenaviazaná rádioaktivita vzorkov separovaná pomocou navlhčeného skleneného filtra (Vhatman GF/C) a naviazaná rádioaktivita bola zmeraná po premytí bielkoviny ľadovým pufrom (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5 % PEG 6000) spektrofotometricky v scintilačnom kokteile. Analýza hrubých dát sa vykonávala pomocou počítačového programu na hodnoty Kí, poprípade IC50 (Kí hodnoty IC50 , korigované pre použitú rádioaktivitu; IC50 koncentrácia, pri ktorej skúšaná substancia vykazuje 50 % inhibície špecifickej väzby rádioligandov).

Pr. 15 Pr. 18

Kí

400 nM 200 nM

Skúmanie inhibície profilerácie buniek hladkých svalov zlúčeninami podľa vynálezu

Na zistenie antiproliferačného pôsobenia zlúčenín boli použité bunky hladkých svalov, získaných z aort krýs a prasiat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Celí. Biol. 50, 172, 1971). Bunky boli nasadené do vhodných kultivačných misiek, spravidla do misiek s 24 otvormi a kultivované po dobu 2-3 dní v médiu 199 s 7,5 % FCS a 7.5 % NCS, 2 mM L-glutamínu a teplote 37 wC. Potom boli mM bunky pH 7,4 v 5 % CO2 pri sérového výťažku 2 až 3 dni synchronizované a potom angiotenzínu II, séra alebo iných faktorov povzbudené Zároveň sa pridávajú testované zlúčeniny. Po 16 až 20 hodinách sa pridá 1 uCi ³H-tymidínu a po ďalších 4 hodinách sa zisťuje zabudovanie týchto látok do TCA-precipitovatelných DNA buniek.

HEPES a pomocou pomocou k rastu

Príklad % inhibície pri 10

20

70

Skúška natriuretického účinku

Hladným krysám Vistar bola orálne aplikovaná skúšaná látka (suspendovaná v tylozovom roztoku). Potom sa zhromažďuje po dobu 6 hodín vylúčený moč. Koncentrácia sodíka a draslíka v moči sa stanovuje pomocou plamennej fotometrie.

Nové účinné látky sa môžu pomocou známych metód previesť na obvyklé prípravky, ako sú napríklad tabletky, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických a farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Terapeuticky účinné zlúčeniny tu majú byť prítomné v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, teda v množstve, ktoré je dostatočné k tomu, aby sa dosiahlo uvádzaného dávkovacieho rozmedzia.

F’rípravky sa napríklad vyrobia rozmiešaním účinnej látky s rozpúšťadlami a/alebo nosnými látkami, poprípade za použitia emulgačných činidiel a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako zried'ovacieho činidla sa môžu prípadne použiť organické rozpúšťadla ako pomocné rozpúšťadla.

Aplikácia sa vykonáva obvyklými spôsobmi, výhodne orálne alebo parenterálne, obzvlášť perlinguálne alebo intravenózne.

Pre prípad parenterálnej aplikácie sa môžu použiť roztoky účinnej látky za využitia vhodných kvapalných nosných materiálov.

Všeobecne sa ukázalo ako výhodné podávať pri intravenóznej aplikácii pre docielenie účinných výsledkov množstvo asi 0,001 až 1 mg/kg, výhodne asi 0,01 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti. Pri orálnej aplikácii predstavuje dávkovanie asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.

Aj napriek tomu môže byť prípadne potrebné od vyššie uvedených množstiev upustiť, a síce v závislosti na telesnej hmotnosti prípadne na type aplikácie, ale tiež na individuálnej znášanlivosti voči medikamentu, prípadne na druhu a type prípravku a na okamžiku, prípadne intervale, pri ktorom aplikácia prebieha. Tak môže byť v jednotlivých prípadoch postačujúce, keď sa bude vychádzať z menších množstiev, než sú vyššie uvedené minimálne dávky, zatiaľ čo v iných prípadoch sa budú musieť uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možné doporučiť túto dávku rozdeliť na väčší počet jednotlivých dávok v priebehu dňa.

Príklady realizácie vynálezu

Východiskové zlúčeniny klad

6-buty1-4-metoxykarbony1-2-oxo-l,2-dihydropyridín

H

29,25 suspenzii oxo-1,2-dihydro-izonikotínovej (0,15 mol) kyseliny 6-butyl-2v 200 ml metylalkoholu sa prikvapká za chladenia ľadom 12,5 ml (0,17 mol) tionylchloridu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustí do sucha a zbytok sa chromatografuje na 450 g silikagéle (230 - 400 mesh) d i ch1órmetán/mety1a1 koho1 pomocou sústavy dichlórmetán -> 10 1. Z dichlórmetánu, petroléteru a éteru kryštalizujú bezfarebné kryštály (29,6 g - 94 % teórie) o teplote topenia 106 >«C.

Príklad II

6-buty1-pyrid-2(1H)-on

4,9 g (25 mmol) kyseliny nikotínovej sa varí pod spätným oxidu med'ného v 50 ml chinolínu po dobu 90 minút (273 >kC) . Po prefiltrovaní sa prchavé súčasti vo vákuu oddestiluiú (110 >kC pri 17 mbar a potom 67 >kC pri 9 mbar) . Získaný zbytok sa dvakrát

6-buty1-2-oxo-1,2-d i hydro-izochladičom s 1,79 g (12,5 mmol) chromatografu je na silikagéle za použitia sústavy d ich 1órmetán/metyla 1kohol (40 1) -> (20 : 1) a produkt sa rozmieša v petrolétere.

Výťažok 1,95 g (52 % teórie).

Príklad III

4-(brómmety1)benzén-su 1foch 1or i d

Br

SO₂-CI

38,1 g (0,2 mol) 4-mety lbenzénsu lf ony.lch loridu v 300 ml tetrachlórmetánu, zmieša sa s 35,6 N-brómsukcinimidu a po prídavku 0,2 g azo-bis-izobutyronitrilu (ABU) sa reakčná zmes 4 hodín pod spätným chladičom.

odfiltruje a filtrát sa flaesh-chromatografi i (petroléter/toluén 4 a nasledujúcou kryštalizáciou so 100 ml 24,0 g (45 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,75 (toluén)

Po ochladení zbav í sa rozpustí (0,2 mol) (1,2 mol) zahrieva po dobu sa pevná látka rozpúšťad1a. Po 1, zrnitosť 50 um) cyklohexánu sa získa

Príklad IV

4-(brómmety1)-3-ch 1órbenzén-su1 f och 1ori d bt-h₂c—so₂-ci

Cl

45,9 g (0,2 mol) kyseliny 3-ch1ór-4-metylbenzénsu1 fónovej sa zmiešajú s 83,3 g (0.4 mol) chloridu fosforečného a reakčná zmes sa zahrieva po dobu 30 minút pri teplote olejového kúpeľa 140 >kC. Za horúca sa pridá 500 ml toluénu, vzniknutý roztok sa zahreje k varu a po ochladení sa vleje na ľad. Organická fáza sa oddelí a premyje sa vodou (2 x 200 ml). Po vysušení pomocou bezvodého síranu horečnatého sa prefiltruje a všetky prchavé súčasti sa vo vákuu odtiahnu. Takto získaný zbytok sa čistí pomocou f 1aesh-chromatografie (petroléter/toluén 4 1, zrnitosť um). Získa sa takto 24,9 g produktu, ktorý sa ihneď nechá ďalej reagovať.

Uvedený produkt sa vloží do 200 ml tetrach1órmetánu a po prídavku 19,6 g (0.11 mol) N-brómsukcin im idu a 0,1 g (0,6 mmol) ABN sa zahrieva po dobu 6 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa pevná látka odfiltruje a filtrát sa zbaví rozpúšťadiel. Po f 1 aesh-chromatograf i i /petrol éter/toluén 4 = 1, zrnitosť 50 um) sa získa 21,2 g (35 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,32 (petroléter/dichlórmetán 4^1).

PríkladV

4-(brómmety1)-benzénsulfonyl-N-pyrrolidinid

Br-H.

5,3 g (0,02 mol) zlúčeniny z príkladu III sa rozpustí v 200 ml dichlórmetánu a 4,0 g (0,04 mol) toluénu a po prídavku 1,4 g (0,02 mol) pyrrolidínu v 50 ml dichlórmetánu pri teplote 0 >kC sa reakčná zmes mieša ešte po dobu jednej hodiny pri teplote 0 >kC. Potom sa extrahuje pomocou 2 N kyseliny chlorovodíkovej (2 x 100 ml) a vody (2 x 100 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltruje a odparia sa vo válkuu všetky prchavé podiely.

Výťažok : 5,4 g (89 % teórie)

Rf = 0,09 (toluén)

Príklad VI

- (brómmety 1 ) - benzénsu lf ony 1 - N-p i per i d i n i d

Br-HjC

Analogicky ako je popísané v príklade V sa získa z 1,1 g (4 ramol) zlúčeniny z príkladu III a 0,34 g (4 mmol) piperidínu 1,0 g (81 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Príklad VII (S)-4-(brómmety 1 )-benzénsulfony l-N-2-(terc . -butoxykarbony1 )pyrrolidinid (^H3^C,3^C-°₂C

Analogicky ako je uvedené v príklade: V sa získa zo 7,25 g (27 mmol) zlúčeniny z príkladu III a 4,6 g (27 mmol)

S-prol in-terc.-buty lesteru 9,1 g (84 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,66 (petroletér/etylacetát 7:3).

Príklad VIII rac . 4-(brómmetyl )-benzénsulfonyl-N-2-( terc . -butoxykarbony 1 >piperidinid

Bf-HjC

Analogicky ako je uvedené v príklade V sa získa z 8,0 g (30 mol) zlúčeniny z príkladu IV a 5,5 g (30 mmol) rac.-terc.-butylesteru kyseliny pipecolinovej 7,4 g (59 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,53 <petroléter/ety1acetát 5 1).

Príklad IX ( S ) -4- ( brómmety 1) -3 -ch 1 órbenzénsu1 f ony 1 -N-2- (terc. butoxykarbony i )pyrrol idinid

Br-H.

Analogicky ako je uvedené v príklade V sa získa z 10,0 g (33 mmol) zlúčeniny z príkladu IV a 5.7 g (33 mmol) S-prol i n-terc .-buty lesteru 13.9 g (96 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf =0,55 (petrol éter/ety lacetát 7 3).

Príklad X rac. -4-(brómmety 1) -3-ch 1 órbenzénsu 1 f ony 1)-N-2-(terc. butoxykarbony 1 ) piperidinid

Br-H.

a

Analogicky ako je popísané v príklade V sa získa z 10,0 g (33 mmol) zlúčeniny z príkladu IV a 6.1 g rac. terc. butylesteru kyseliny pipecolinovej 14,6 g (98 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf =0,6 (petroléter/etylacetát 7 ^: 3).

Príklad XI

6-buty 1 -4-benzy loxykarbonyl -2-oxo-1,2-d ihydropyridí n co₂-ch₂-c₆h₅

H

K roztoku 6,0 g (31 mmol) kyseliny 6-buty1-2-oxo1,2-dihydro-izonikotínovej v 100 ml dimetylformaldehydu sa pridá

13,3 g (123 mmol) benzy 1 alkohol u a 4,7 g (31 mmol) hydroxybenzotriazo! si. Vzniknutý číry roztok sa ochladí na teplotu 0 >kC a nasleduje prídavok 7,0 ; (34 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 4,2 ml (31 mmol) t j -6 -·η. ··! am í n u- Nechá sa roztopiť na 20 >kC, mieša sa ešte po dobu 2 hodín a spracuje sa vodným spôsobom. Získa sa takto 6,8 g (77 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Teplota topenia ^: 139 wC.

Príklad XII

4-metoxyJcarbony 1 -2-oxo-6-propy 1-1,2-dihydropyrridín

H

Analogicky ako je popísané v príklade I sa získa zo 14,5 g (80 mmol) kyseliny 2-oxo-6-propy 1-1,2-d ihydroizonikot ínove j a metylalkoholu 13,7 g (88 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny. Teplota topení a · 144 >kC.

Príklad XIII

N-trifluóracety1-prolinamid

NH, g (0,142 mol) trif luóracety 1 prol ínuí sa pod ochrannou atmosférou predloží do 150 ml dimetylf ormamidu. Pri teplote -20 >kC sa pridá 142,6 ml (0,1704 mol) 38 % oxidu fosforečného v etylestere kyseliny octovej a až do nasýtenia sa zavádza amoniak, pričom po 30 minútach vypadne biela zrazenina. Pod slabým prúdom amoniaku sa vsádzka nechá roztopiť. Potom sa celá vsádzka vnesie do 600 ml vody a okyslí sa koncentrovanou kyselinou octovou na pH 4 a zmes sa štyrikrát vytrepe vždy 200 ml metylénchloridu a trikrát vždy 300 ml diétyléteru. Spojené vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého odtiahne- Získané zbytky sa spoločne na silikagéle 60 F254 za použitia zmesi organické fázy sa a rozpúšťadlo sa c hromatograf u j ú metylénchloridu a metylalkoholu 10 1). Produkt obsahujúci frakcie sa na rotačnej odparke zbaví rozpúšťadiel.

Výťažok^ 17,12 g (57 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rí = 0,345 (T/EA/CH3COOH 20 : 20 : 1).

Príklad XIV

2-kyano-N-trifluóracety1-pyrrolidín

Λ ,40 g ¢0,19 mol) produktu z príkladu XIII a 45 g <46 ml = 0, 57 mol) pyridínu sa pod atmosférou ochranného plynu predloží do 300 ml tetrahydrof uránu. Pri teplote 0 >kC sa prikvapká 48 g = 32,25 ml (0,228 mol) anhydridu kyseliny tri f 1uóroctovej a reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote 0 wC a potom po dobu 90 minút pri teplote miestnosti. Vsádzka sa potom prenesie do jedného litra 1 N kyseliny chlorovodíkovej a trikrát sa vytrepe vždy 200 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa vytrepu 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa potom odtiahne a zbytok chromatograf u je na silikagéle 60 F254 za použitia zmesi petroléteru, etylesteru kyseliny octovej a kyseliny octovej ( 1600 200 5)- Frakcie obsahujúce produkt sa zahustia a získa sa takto

32,4 g (88,8 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

R_f =0,57 (PE/EA 7=3).

Príklad XV

2-tetrazoly1-N-tr i f1uóracety1-pyrro 1 i d í n

H

31,35 g = 32,6 ml (0,26 mol) diétylalumíniumchloridu sa pod atmosférou ochranného plynu predloží do 65 ml toluénu. Pri teplote miestnosti sa pridá 29.95 g = 34,04 ml (0.24 mol) tr imety ls i ly laz idu a mieša sa po dobu 10 minút pri teplote miestnosti. Pri teplote 0 >kC sa pridá 25 g (0,13 mol) produktu z príkladu XVII, rozpusteného v 65 rol toluénu a reakčná znes sa mieša po dobu 30 minút pri teplote 0 wC, po dobu 120 minút pri teplote miestnosti a po dobu 60 minút pri teplote 40 >kC. Ochladená vsádzka sa potom zmiešava tak dlho s nasýteným roztokom fluoridu draselného, dokiaľ už nie je známy žiadny vývin plynu.

Reakčná zmes sa prenesie do 600 ml vody, okyslí sa na pH 4 a trikrát sa extrahuje vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa zmiešajú oddestiluje sa bez ochladenia.

bezvodého síranu horečnatého a zbaví sa rozpúšťadiel na rotačnej odparke. Získa sa takto 18,54 g (60 % teórie) v názve uvedenej odstránili azidy, d e s t. i I a č n ý m o s t í k s 50 ml n-hexánu. Aby sa asi 1/3 rozpúšťadla cez Zbytok sa vysuší pomocou zlúčeniny.

Rf = 0,4 (toluén/etylacetát 1

1) .

Príklad XVI

N-tr i f 1uóracety1-2-(N-tr i ty 1-tetrazo1y1)pyrro1 i d í n

16,23 g (0,069 mol) produktu z príkladu XV a 10,47 g = 14,35 ml (0,1035 mol) trietylamínu sa predloží do 70 ml metylénchloridu, potom sa pridá 19.83 g (0.069 mol) trifenylmetylchloridu. Reakčná zmes sa nechá miešať po dobu 1,5 hodiny pri teplote miestnosti. zriedi sa mety 1énchloridom a extrahuje sa roztokom pufru o pH = 5 (3 x 50 ml). Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa potom odtiahne na rotačnej odparke, získaný zbytok sa rozmieša s diétyléterom a vzniknuté kryštály sa odsajú a usušia. Získa sa takto 24,65 g (75 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,53 (petroléter/ety1acetát 7:3).

Príklad XVII

2-(N-trityl-tetrazoly1)pyrrolidín

N., g (0,05 mol) produktu z príkladu XVI sa pod atmosférou ochranného plynu predloží do 100 ml etylalkoholu. Pri teplote 0 wĽ sa po častiach pridá 2,84 g (0,075 mol) natriumborhydridu. Vsádzka sa odsaje a mieša sa po dobu jednej hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša so 6 ml kyseliny octovej a celá reakčná zmes sa primieša do 500 ml roztoku pufru o pH 9. Vsádzka sa extrahuje trikrát vždy 75 ml metylénchloridu, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a na rotačnej odparke sa zbavia rozpúšťadla. Získaný zbytok sa chromatografuje na silikagéle 60 F 254 za použitia zmesi petroléteru a etylesteru kyseliny octovej (7 3) a odpovedajúce frakcie sa zahustia a vysušia. Získa sa takto 7,16 g (37,5 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,22 (etylacetát).

Príklad XVIII

2-(trity1-tetrazoly1)pyrrolidinid kyseliny 4-brómmety1-3-chlórbenzénsulfónovej

θ(θ6^Ηδ)3

Analogicky ako je popísané v príklade III sa získa z 3,19 g (10,5 mmol) zlúčeniny z príkladu IV a 4g (10,5 mmol) zlúčeniny z príkladu XVII 6,49 g (95 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny. Rf =0,53 (petroléter/etylacetát 7 : 3).

Príklad XIX

4-(brómmety1)-3-fIuórbenzéns ulfochlorid

20,9 g (0,1 mol) 3-fluór-4-mety1benzénsulfochloridu sa dá do 200 ml tetrachlórmetánu a po prídavku 19.6 g (0,11 mol) N-brómsukcinimidu a 0,3 g d ibenzoy1 peroxidu sa reakčná zmes zahrieva po dobu 5 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa pevná látka odfiltruje a filtrát sa zbaví rozpúšťadla. Po flaeshchromatografi i za použitia zmesí petroléteru a toluénu (4 - 1) sa získa 12,4 g (44 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,42 (petroléter/toluén 3 = 1).

Príklad XX

4-(brómmety1)-3-tr i f 1uórmety 1 benzénsulfochlor i d

Br-H₂

SO₂CI

64,6 g (0,1 mol) 3-trifluór-4-mety lbenzénsulfochloridu sa dá do 500 ml tetrach lórmetánu a po prídavku 44,5 g (0,25 mol)

N-brómsukcinimidu a 0,4 g ABN sa reakčná zmes zahrieva po dobu 24 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení sa pevná látka odfiltruje a filtrát sa zbaví rozpúšťadla. Po flaeshchromatografi i za použitia zmesi petroléteru a toluénu (4 : 1) sa získa 33,9 g (40 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,41 (petroléter/toluén 3 · 1).

P r i k I a d XX.ľ (S) -4- (brómmety 1 )-3-f luórbenzénsulf ony 1 - N-2 - (terc . -butoxykarbony1)pyrrolidinid

Analogicky ako je uvedené v príklade III sa získa z 8,6 g (30 mmol) zlúčeniny z príkladu XIX a 5,1 g (30 mmol) S-prolín-terc.-butylesteru 12,7 g (100 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf =0,57 (petroléter/etylacetát 7 - 3).

Príklad XXII (S) -4- ( brómmety 1 ) -3-trif 1 uórbenzénsulfony 1 - N-2- (terc . butoxykarbony1)pyrrolidinid

Analogicky ako je uvedené v príklade III sa získa zo 16,9 g (50 mmol) zlúčeniny z príkladu XX a 8,6 g (50 minol) S-prolin-terc.-butylesteru 23,6 g (100 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf =0,63 (petroléter/etylacetát 7 : 3).

Príklad XXIII (S)-4-karboxy-3-hydroxybenzénsulfony 1-N-2-(terc.-butoxykarbony1) pyrrolidinid

Analogicky ako je uvedené v príklade III g 4-karboxy-3-hydroxybenzénsulfochloridu (100 g (100 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 30,0 v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf =0,18 (acetón).

sa získa z 23,7 mmol) a 17,1 g (81 % teórie)

Príklad XXIV

N-2-(terc.-butoxykarbony1)pyrrolidinid kyseliny (S)-4-benzoy1oxykarbony1-3-benzy1oxys u1f ónove j

CH,

25,3 g <68 mmol) zlúčeniny z príkladu XXIII sa rozpustí v 200 ml d i mety 1 formám i du a zmieša sa z 28,3 g uhličitanu draselného <204 mmol) a 25,7 g <150 mmol) benzylbromidu. Reakčná zmes sa potom nechá miešat po dobu dvoch hodín pri teplote 75 wC, po ochladení sa pridá jeden liter vody a trikrát sa extrahuje vždy 400 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené extrakty sa premyjú vodou <5 x 400 ml), vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, odtiahnu.

prefi 1truj ú sa Čistí sa <petroléter/dichlórmetán 5 a prchavé súčasti sa vo vákuu pomocou flaesh-chromatografie a petroléter/etylacetát 6 ^: 1, zrnitosť 50 um). Pre ďalšie čistenie sa produkt kryštalizuje so 600 ml zmesi rozpúšťadiel Cpetroléter/etylacetát 6 : 1) a získa sa takto 35,5 g <95 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,53 < petro 1 éter/ety lacetát 7 3).

Príklad XXV

N-2-<terc . -butoxykarbony 1 )pyrrol idinid kysel i ny < S ) -4- < hy droxymety 1 ) -3 - benzy 1 oxy benzéns u 1 f ónove j

CH,

11.03 g (.20 mmol) zlúčeniny z príkladu XXIV sa rozpustí v 100 ml diglycenu a po prídavku 1,51 g ¢40 mmol) nátriumborhydridu a 1,68 g (40 mmol) chloridu lítneho sa reakčná zmes mieša po dobu 4 hodín pri teplote 70 »;C. Po ochladení sa reakčná zmes zmieša s 500 ml vody a okyslí sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Potom sa extrahuje d ietyléterom (3 x 300 ml), premyje sa vodou (6 x 300 ml). organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a filtrát sa zbaví rozpúštadla. Získaný zbytok sa chromatografuje na silikagéle 60 F 254 za použitia zmesi petroléteru a etylesteru kyseliny octovej (7 : 3). Odpovedajúce frakcie sa zahustia a vysušia. Získa sa takto 5,0 g (56 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf =0,36 (petroléter/etylacetát 7:3).

Príklad XXVI

N-2-(terc.-butoxykarbony1)pyrrolidinid kyseliny (S)-4-(brómmety1 ) -3-benzy loxybenzénsulf ónove j

2,24 g (5 mmol) zlúčeniny z príkladu XXV sa pod atmosférou ochranného plynu predloží do 20 ml absolútneho dimetylforamidu.

Pri teplote 0 wC sa pridá 2,53 trifenylfosfín-dibromidu a reakčná zmes sa mieša hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša extrahuje sa ety lesterom kyseliny octovej (3 x 80 ml), premyje sa vodou (5 x 60 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu g (6 mmol) po dobu jednej s 200 ml vody.

t horečnatého, prefiltruje sa a prchavé súčasti sa vo vákuu odtiahnu. Čistí sa pomocou flaesh-chromatografie (d ichlórmetán , zrnitosť 50 um) a získa sa 2,55 g <100 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,56 (petroléter/etylacetát 7-3).

Výrobné príklady

Príklad 1 rac . 4-(4-benzy loxykarbony 1 -6-buty 1-2-oxo-l, 2--dihydropyridín1-y1)mety1-3-chlór-benzénsulfony1-N-(2-terc. -butoxykarbony1 )piperidinid

CO₂-CH₂-C₆H₅

500 mg (1,75 mmol) produktu z príkladu X a 570 mg (1,75 nuaol) uhličitanu cézneho sa suspenduje v 10 ml vysušeného

1,2-dimetoxyetánu a po dobu 10 minút sa mieša pri teplote 20 >kC. Potom sa pridá 790 mg <1,75 mmol) produktu z príkladu VII, rozpusteného v 10 ml 1,2-dimetoxyetánu a reakčná zmes sa mieša po dobu 5 hodín pri teplote 20 >kC. Potom sa zmes ochladí. Pridá sa k 100 ml vody, extrahuje sa ety 1 esterom kyseliny octovej <4 x 60 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéle <zrnitost 50 u, pohyblivá fáza petroléter/etylacetát 10 : 1 -> 7 - 3) a získa sa 78 mg <8 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,09 (petroléter/etylacetát 5 : 1). '

Príklad.2 rac. 4-(4-benzyloxykarbony1-6-buty1-2-oxo-1,2-dihydropyrid ín1-y 1 )mety 1 -3-ch lór-benzénsu lf ony 1 -N - ( 2-karboxy)pi perí nld

H₃C-(H₂C)₃

K roztoku 76 mg (126 umol) zlúčeniny z príkladu 1 v 2 ml dichlórmetánu sa pridá 400 ml kyseliny trichlóroctovej a mieša sa po dobu 5 hodín pri teplote 20 >kC. Potom sa reakčná zmes zriedi 10 ml dichlórmetánu, premyje vodou (4 x 20 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 20 ml), vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa z vákua odtiahne. Získaný zbytok sa čistí pomocou flaesh-chromatografie na 20 silikagéle (zrnitosť 50 u, pohyblivá fáza toluén/etylacetát/kyselina trifluóroctová 10 ^: 10 : 1) a získa sa takto 63 mg (83 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,66 (dichlórmetán/metylalkohol 10 - 1).

Príklad 3 rac. 4-(6-buty1-4-karboxy-2-oxo-l,2-d i hydropyridín-l-y1)mety1-3chlór-benzénsu1fony1-N-(2-karboxy)piperidin id

mg (96 umol) zlúčeniny z príkladu 1 sa rozpustí v 0,5 ml tetrahydrof uránu, 0,5 ml vody a 0,1 ml mety lall koholu. Po prídavku 12 mg (129 umol) hydroxidu lítneho sa reakčná zmes mieša po dobu

2,5 hodín pri teplote miestnosti, čím sa roztok zahustí, zmieša sa s vodou a etylesterom kyseliny octovej a okyslí sa kyselinou octovou na pH =3. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa ešte trikrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú vodou (7 x 20 ml), vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa. Získa sa takto 36 mg (74 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.

Rf = 0,16 (dichlórmetán/metylalkohol 10 1).

Analogicky ako je uvedené v príkladoch 1 až 3 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.

	U	hodnôt Rf, uvádzaných	v nasledujúcich	tabuľkách,
používajú nasledujúce pohyblivé	fázy:
a	=	d ichlórmetán/metánol		10 :	1
b	=	dichlórmetán/metanol/k. i	octová	10 :	1	0,5
c	=	dichlórmetán/metanol		5 -	1

Tabuľka

-(CH₂)₃-CH₃ . -CO₂H

42a

Tabuľka 1 (pokračovanie)

CO,H

Príklad 15 rac. 4 - (6-buty 1 -4-karboxy-2-oxo-l, 2-d ihydropyridín-l-y 1 ) -4-mety 1 benzénsulfonyl-N-(2-karboxy)piperinid (dvojsodná soľ)

120 mg (0,25 tetrahydrofuránu a mmol) zlúčeniny z príkladu 11 v 5 ml

2,5 ml vody sa pri teplote miestnosti zmieša s 0,25 ml 1 N hydroxidu sodného a mieša sa po dobu jednej hodiny. Potom sa reakčná zmes zahustí a vysuší sa za vysokého vákua pomocou oxidu fosforečného.

Výtažok^: 115 mg (91 % teórie)

Rf = 0,28 (dichlórmetán/metylalkohol/kys.octová 10 - 1 : 0,5).

Analogicky ako je popísané v príklade 14 sa vyrobí za vsádzky jedného molového ekvivalentu hydroxidu sodného zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 2.

	Ό	ν <β <Ν	u 04	ο
*		Xt	04	Ό
οί	α	ο	Ο	Ο

(ΰ οι t*

Ζ>

η ro

Μ a

e? c r SP.2G.32

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sulfonylbenzylsubstituované pyridóny obecného vzorca I

Ri N

O

SO₂-A (D,

R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami

R² . R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, kyanoskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú perf1uóralkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, a 1 ebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, atómom halologénu, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, fenylovou skupinou, fenoxylovou skupinou alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami, pričom cykly samotné môžu byť až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované trifluórmetylovou skupinou.

tri fluórmetoxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo a 1koxykarbonylovu skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami, benzyloxykarbanylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou. kyanoskupinou, hydroxyskupinou, hydroxymetylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -CO-NR⁶R⁷pričom

R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm.

priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s az atómami alebo arylovú alebo aralkylovú skupinu so vždy 10 uhlíkovými atómami,

R⁵ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo priamu rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú perfluóralkýlovú skupinu s uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -0X , pričom

X znamená vodíkový atóm hydroxyskupiny alebo priamu s až 8 uhlíkovými atómami a

A znamená cez dusíkový atóm viazaný trojčlenný až osemčlenný,

2 ďalšími heteroatóriami zo skupiny alebo kyslík, ktorý je prípadne až rôzne substituovaný perfluóralkýlovou

3. Sulfonylbenzylsubstituované pýridóny podľa nároku 1 obecného vzorca I v ktorom

R² , R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, kyanoskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú perfluóra1kýlovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami.

alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou, alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, benzyloxykarbanylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo skupinu vzorca -C0-NR⁶R⁷pričom

R⁶ a R⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,

R⁵ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú perfluóralkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómani, a1ebo skupinu vzorca -0X , pričom

X znamená vodíkový atóm, benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a

Ä znamená cez dusíkový atóm viazanú piperidylovú skupinu alebo pyrrolidinylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované trifluórmetylovou skupinou alebo zbytkom vzorca

N-N alebo -P(OR¹⁰)(ORⁿ) pričom

R⁸ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo trifenylmetylovú skupinu,

R⁹ znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú a 1koxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu alebo skupinu vzorca

-NR¹²R¹³ , pričom

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ako aj ich soli.

4. Sulfonylbenzylsubstituované pyridóny podľa nároku 1 pre terapeutické využitie.

5. Spôsob výroby sulfonylbenzylsubstituovaných pyridónov podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa pyridóny obecného vzorca II

H v ktorom majú R¹, R² , R³ a R⁴ vyššie uvedený význam nechajú reagovať so zlúčeninami obecného vzorca III (III), ktorom ma j ú R⁵ a A vyššie uvedený význam a

B znamená atóm halogénu, výhodne brómu, v organických rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a poprípade katalyzátora, a v prípade, že substituent R⁸ neznamená vodíkový atóm. nasleduje alkylácia, a v prípade kyselín, kedy substituent R⁹ znamená hydroxyskupinu, sa odpovedajúce estery zmydelnia.

a v prípade esterov alebo amidov, nasleduje cez prípadný stupeň aktivovanej kyseliny esterifikácia, poprípade amidácia.

a substituenty R¹, R² , R⁴ a R⁵ sa obvyklými metódami prem i efía j ú - 6. Spôsob podľa nároku 5, vyz nač ujú c i s a t ý m, že sa reakcia prevádza pri teplote v rozmedzí -100 >kC až 100 >kC.

6 až alebo alebo až 6 benzylovú skupinu, ochrannú skupinu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu nasýtený heterocyklus s až zahrňujúcu síru, dusík dvakrát rovnako alebo skupinou s až 5 uhlíkovými atómami alebo zbytkom vzorca

-SO₃H

N-N

-R

7. Liečivo obsahujúce aspoň jeden sulfonylbenzylsubstituovaný pyridón podľa nárokov 1.

8. Liečivo podľa nároku 7 pre ošetrenie artérielnej hypertónie a aterosklerózy.

8 , -CO-R⁹

O ¹¹ alebo -P(OR¹⁰)(OR¹¹) pričom

R⁸ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo trifenylmetylovú skupinu,

R⁹ znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu.

benzyloxyskupinu alebo skupinu vzorca * -NR¹²R¹³, pričom

R¹²a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ako i ich soli 2. Sul f ony lbenzy lsubst i tuované pyridóny podľa; nároku 1 obecného * vzorca I *

v ktorom

R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná cyklopropylovou skupinou. cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou a 1koxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo cyklopropylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu.

R², R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, kyanoskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú perfluóralkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami.

alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je poprípade substituovaná hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami,, fenylovou skupinou, fenoxylovou skupinou alebo tienylovou skupinou pričom cykly samotné môžu byt substituované tri f 1uórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxymetylovou skupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo a 1koxykarbonylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, benzyloxykarbonylovú skupinu alebo karboxylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá je poprípade až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaná atómom, fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxymety1ovou skupinou, trif1uórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -CO-NR^R⁷pričom

R⁵ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú perf1uóralkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo skupinu vzorca -0X . pričom

X znamená vodíkový atóm. benzylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až.6

- 49 uhlíkovými atómami a

A znamená cez dusíkový atóm viazanú piperidy1ovú, pyrrolidinylovú skupinu alebo morfolinylovú skupinu, ktoré sú poprípade substituované trifluórmetylovou skupinou alebo zbytkom vzorca

-SO₃H

ΝΛΛΝ c \U^-R^£

N-N

O q ¹¹

-CO-R alebo -P(OR^)(OR¹¹) pričom

R⁸ znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo trifenylmetylovú skupinu,

R⁹ znamená hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu alebo skupinu vzorca

-NR¹² R¹³. pričom

t.

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu, ako aj ich soli.

8 uhlíkovými

9. Použitie sulfonylbenzylsubstituovaných pýridónov podľa nároku 1 pre výrobu liečiv.

10. Použitie sulfonylbenzylsubstituovaných pýridónov podľa nárokov 1 pre výrobu liečiv pre ošetrenie artérielnej hypertónie a aterosklerózy.