SK140193A3

SK140193A3 - Process for the preparation of ergoline derivatives

Info

Publication number: SK140193A3
Application number: SK1401-93A
Authority: SK
Inventors: Ilaria Candiani; Walter Cabri; Angelo Bedeschi; Franco Zarini
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1992-03-12
Filing date: 1993-02-15
Publication date: 1994-11-09
Also published as: CA2106371C; NO934077L; JPH06507648A; RU2118323C1; JP3339858B2; IL104973A; US5382669A; FI934933A; HUT66712A; CN1038510C; NO934077D0; EP0593692A1; ATE180783T1; NZ249115A; EP0593692B1; SK279039B6; KR100274102B1; HU210407B; MX9301297A; WO1993018034A1

Description

Spôsob prípravy derivátov ergolínu

Oblasť techniky

Vynález se týka spôsobu prípravy derivátov ergolinu.

Doterajší stav techniky

Deriváty ergolinu sú užitočnými antiprolaktinickými činidlami a činidlami proti Parkinsonovej chorobe a sú opísané v anglických patentových spisoch číslo 2 074566 a 2 103603, kde šú tiež opísané dva spôsoby ich prípravy, pričom sa podľa jedného necháva reagovať 8-karboxylergolin s karbodiimidom a podľa druhého sa necháva reagovať ergolinamid s veľkým nadbytkom isokyanáta /až s 36 ekvivalentami/, pri teplote 70 až 120'C, Tento druhý spôsob vyžaduje teda veľký nadbytok isokynátu pre dosiahnutie dobrej konverzie /viď Eur. J, Med. Chem., 24, str. 421 až 426, 1989/.

Používanie veľkého množstva isokyanátov je však treba sa v priemyslových procesoch vývarovavať pre ich Xieoezpečné vlastnosti a pre toxicitu takých reakčných Činidiel /I.Irving Sax, Dax.gerous properties of industrial materials /Nebezpečné vlastnosti priemyslových materiálov/, 1968, Ed. Van Nostrand Reinhold; Schueler D., Parbe und Lack 1978, 93 str.19 až 21, C.a. 106, 72102q; Mowe G., Contact dermatitis /kontaktné dermatitída/, 1980, 6, str. 44 až 45, C.A. 93, 31108rj Davis D.S, DeWolf G.o., Nash R.A., Gťelling, J.S. Report 1989, DCN-87-203-068-05-0;, EPA/600/8-87/034M,

C.A. 113, 11426w/.

Okrem toho použitie zlúčenín fosforu s prekvapením moduluje kovovú aktiváciu isokyanátu a je preto treba sa vyhýbať jeho pridávaniu do indoldusíkovvch zlúčenín všeobecného vzorca íl, kde znamená R^ atóm vodíka.

Je preto treba hľadať oveľa bezpečnejší spôsob a prevádzateľnv za miernejších podmienok v porovnaní so známym stavom techniky za vyhnutia sa použitia veľkého množstva isokyanátov. Okrem toho bolo zámerom pripravovať zlúčeniny všeobecného vzorca I s väčšou selektivitou. Tieto požiadavky splňuje spôsob podľa vynálezu. Podstata vynálezu

Spôsob prípravy derivátov ergolinu všeobecného vzorca I.

kde znamená

B^ alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cyklohexylovú skupinu alebo fenylovú skupinu alebo dimetylaminoalkylovú skúpi nu vzorca /C^/jjN/CH^/^, kde znamená n celé číslo,

I?2 ktorúkoľvek skupinu symbolu R^ alebo atóm vodíka, alebo skupinu pyridylovú, pyrimidylovú, peryzinylovú, pyridaz inylovú, tiazolylovú alebo tiadiazolylovú, uhľovodíkovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

B, atóm vodíka alebo atómhalogénu, metyltioskupinu, alebo fenyl t ioskupinu, atóm vodíka alebo metylovú skupinu, podľa vynálezu spočíva v tom, že sa necháva reagovať ergolinamid všeobecného vzorca II

s isokyanátorn všeobecného vzorca III ίγ— N=C=O III kde R^, F₂, Rp R^ a R^ majú zhora uvedený význam, v prítomnosti kovového katalyzátora a zlúčeniny fosforu.

Reakcia sa spravidla prevádza vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote 0 až 80 ⁰ C.

Ako vhodné kovové katalyzátory pre spôsob podľa vynálezu sa uvádzajú soli kovov skuiny Io a Ilb /napríklad soli zinečnaté a strieborné/ a s výhodou soli meóné a meďnaté. Ako najvýhodnejšie sa uvádzajú chlorid meďný, chlorid meďnatý bromid meďný a jodid meďný. Ako vhodné zlúčeniny fosforu sa uvádzajú alkylfosfiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom poldiely a prípadne suostituované arylfosfiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiely, napríklad fenyl alebo naftylfosfiny všeobecného vzorca ΡΒ^ΒγΗ2, kde Rg, R^ a Βθ znamenajú na sebe nezávisle alkylovú alebo arylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými suostituentami zo súboru zahrnujúceho atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu a metoxýskupinu; vhodnými zlúčeninami fosforu môžu byť tiež alkylfosfity; výhodnými zlúčeninami fosforu sú trifenylfosfii. a triparatolylf03fin. Ako vhodné rozpúšťadlá pre reakciu podľa vynálezu sa uvádzajú dichlórmetán, 1,1-dichloretan, chloroform toluén, acetonitril a dimetylformamid. Výhodnými rozpúšťadlami sú toluén, cloroform, dichlórmetán a 1,1-dichloretan. Najvýhodnejším rozpúšťadlom pre reakciu podľa vynálezu je dichlórmetán a dichloretan.

Reakcia sa 3 výhodou prevádza pri teplote 3? až 60°C.

Podľa vynálezu sa nechávajú reagovať jeden až štyri ekvivalenty zlúčeniny všeobecného vzorca II, s výhodou 2 až 3 ekvivalenty.

Atomom halogénu vo význame sýmbola R. je s výhodou atóm chlóru alebo brómu, ničmenej môže to byť i atóm fluóru. Uhľovodíkovú skupinu vo význame symbola R^ môže byť alkylová skupina alebo cykoloalkylová skupina alebo etylenicky aleoo acetylenicky nenasýtená skupina. Príkladne sa uvádzajú skupina metylová, etylová, n-propylová, isopropylová, butylová, terc.-outy lová , iso'outylová, cyklopropylová, metyleyklopropylová^ vinylová, allylová a propargylová skupina.

S výhodou znamená R, alkylovú skuuit.u s 1 až i atómami uh1 ' iíka alebo cyklohexylovú skupinu. Predovšetkým znamená tf, lineurnu alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ú výhodou znamená ŕ.2 dimetylaminoalkvlcvú skupinu vzorca /CH₂/kde znamená n 1, 2, 3 alebo 4. S výhodou znamená E^ alkylovú skupinu a E^ a E~ vždy atóm vodíka. Vychádzajúce látky, používane pri spôsobe podľa vyi.álezu, sa môžu pripravovať o sebe známymi spôsobmi zo známych zlúčenín, navyše sú niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca II popísané v európskom patentovom spise číslo 70>62, v belgickom patentovom spise číslo 888243, v nemeckom patentovom spise 3 112 861 a v japonskom patentovom, spise číslo 81/48491 /ktorých autori sú vždy autori tohoto vynálezu/.

Reakčný produkt sa môže izolovať a čistiť o sebe známymi spôsobmi napríklad chromatograficky aleoo kryštalizáciou a vytvorením soli.

Deriváty ergolinu všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa môžu prevádzať na farmaceutický vhodnej soli. Deriváty ergolinu všeobecného vzorca I podľa vynálezu a ich farmaceutický vhodnej soli sa môžu následne opracovávať na farmaceutické prostriedky za použitia farmaceutický vhodných nosičov aleoo riedidiel.

Vynález bližšie objasňujú, nijak však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického prevedenia.

Príklady prevedenia vynálezu

Príklad 1

6-Allyl-SB - [l-etyl-3-/3-di ergolin /1: E^ - C_?tL, IL etylamínopropy 1/ureidokarbonyíJ = /CH₂/yVChy₂, R₃ = CK₂CHCH₂/ restupne sa pridáva g é-allyl-εβ -/3-dimetyláminopropylkarDonyl/ergolinu a 3,1 ml ety lisokyanátu do roztoku 0,13 & chloridu. med’ného a Q, 34 g PPh- v 200 ml metylencnloridu v prostredí argónu a reakčná zmes sa mieša pri teplote 33 C po dobu 13 hodín. Rozpúšťadlo sa potom z reakčnej zmesi odstráni a zbytok sa nanesie na chromatografickv stĺpec vyplnený 30 g silikagélu /0,03 až 0,2 mm/ a eluuje sa acetónom. Frakcia oluátu, obsahujúca produkt, sa odparí za zníženého tlaku a čistí sa kryštalizáciou, čím sa získa 3,9; g 6-allyl-8ft -[l-etyl-3-/3-dimetyiaminopropyl/uŕeidokarbonyl] ergolinu.

Príklad 2 č-Állyl-8 tý- [l-etyl-3-/3-ditr.eoylaminopropyl/ureidokarbonyí] ergolin /1: F^ - F'₂ ~ /^^^/3^/^^3/^» ^3 ~

Postupuje sa ako podľa príkladu 1, používa sa však 0,17 g chloridu meďnatého ako katalyzátora a reakcia sa necháva prebiehať pri teplote 3;°C po dobu 24 hodín. Získa sa 3,67 g 6-allylSt5-£Ľ’^etyl-3-/3-äimetylam.inopropyl/ureidokar'oonyl] agolinu.

Príklad 3

6-Állyl-8fe -[l-etyl-3-/3-dimetylam,inoprópyl /ureidokartoňyl] ergolin /1: = C^-, 3- = /CH./₃K/CH-j/-, B₃ = CH₂CHCH₂/

Postupuje sa ako podľa príkladu 1, použáva sa však 200 ml toluénu ako rozpúšťadla a reakcia sa necháva prebiehať pri teple te 40°C po dobu 12 hodín. Získa sa 4,32 g &-ally 1-S|5 -[l-etyl-3/3-dimetylaminoporpyl/ure idokaroonylj ergolinu.

Príklad 4 β-Allyl-Sfe -[l-etyh1-3-/3-dimetylaminopropyl/ureidokarbonyl] ergolin /1; B-j. = C₂H-, ^Fz ⁼ /Ch'₂/₃i\/CH₃/₂,

Postupuje sa ako podľa príkladu i, používa ssa však 200 ml toluénu ako rozpúšťadla a reakcia sa necháva preoiehať pri teplo te &o°C po dobu 24 hodín. Získa sa 3,62 g 6-a-lly 1-3&-[l-exy 1-3/ 3-dimetylaminopropyl/ureidokarbony J ergolinu.

ť r ie m.y slová využiteľnosť

Sezpečný, selektívnejší a za miernych podmienok prevádzateľ ný spôsob prípravy derivátov ergolinu za vyhnutia sa použitia veľkého množstva isokyanátov. Deriváty ergolinu sú autiprolakxinickými činidlami a sú použiteľné proti Parkiusoi.o ve j chorobe.

Claims

Spôsob.prípravy derivátov ergolinu všeobecného vzorca x ω

kde znamená

E^ alkylová skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cyklohexylová skupinu alebo fenylová skupinu alebo dimetylaminoalkýlovú skupinu vzorca /CH^/^N/CHj/^, kde znamená n celé číslo,

S,? ktorákoľvek skupinu symbolu F^ alebo atóm vodíka, alebo skupinu pyričylovú, pyrimidylová, perazinylová, pyridazinylová, tiazolylová aleoo tiadiazolylová,

E^ uhlovodíková skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,

E^ atóm vodíka alebo atóm halogénu, metyltioskupinu, alebo fen.yltioskupinu, ató’ vodíka alebo metylová 3kupinu, vyznačený t ý m , že sa necháva reagovať ergolinamid všeobecného vzorca II _ 7 s isokyanátom všeooecného vzorca III

F₁ - K=C=O /111/ kde R,, R₉, F-,, R. a F- majú zhora uvedený význam, v prítomnosti i ά' j 4 ) kovového katalyzátora a zlúčenín;·.· fosforu.
2. Spôsob podľa nároku 1, v y z r. a č e n ý t ý m , že sa reakčné zložky nechávajú reagovať vo vhodnom rozpúšťadle pri teplote 0 až 80 C v prítomnosti kovového katalyzátora voleného zo súboru zahrňujúceho soli kovov lo a IIo skupiny.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačený t ý rr. , že sa reakčné zložky nechávajú reagovať v prítomnosti chloridu meďného alebo meďnatého, bromidu meďného aleoo jodidu meďného ako katalyzátora.
4. Spôsoo podľa nároku 1 až 3, vyznačený tým, že sa reakčné zložky nechávajú reagovať v prítomnosti zlúčeniny fosforu, ktorou je fosfin všeobecného vzorca PF^R^Fg, kde F_ŕ,

F₇ a F_g znamenajú na sebe nezávisle alkylovú aleoo arylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými subsoituentami zo súboru zahrňujúceho atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu a metoxyskupinu aleoo alkylfosfit.

ô. Spôsob podľa nároku 1 až 4, v y z n a č e n ý t ý m , že sa reakčné zložky nechávajú reagovať v prítomnosti zlúčeniny fosforu, ktorou je trifenylfosfin aleco triparatolyIfosfin.

Spôsob podľa nároku 1 až 6, v y z n a č e n ý
6. Spôsob pódia nároku 2 až j, v y z n a č e n v t ý m , že sa reakčné zložky nechávajú reagovať v prítomnosti rozpúšťadla, zo súboru zahrnujúceho dichlórmetán, 1,1-dichloretan, chloroform, toluén, acetonitril a dimetylformamid pri teplote 3> až c C C.

že sa nechávajú reagovať . reakčné zložky všeobecného vzorca Ií a III, kde znamená B^ etylovú skupinu, B^ dimetylaminopropylovú skupinu, Rj allylovú skupinu a B, a B^ vždy atóm vodíka.

£. Spôsob podľa nároku 1 až 7, že sa derivát ergolinu všeobecného farmaceutický vhodnú soľ.

vyznačenú tým vzorca I prevádza na svoju
9. Spôsob podľa nároku 1 až 8, že sa deriát ergolinu všeobecného t icky vhodx.á soľ prevádzajú spolu čom alebo čredidlom na farmaceutic v y z n a č e vzorca I alebo s farmaceutický ký prostriedok.

n ý t ý m , Jeho farmaceuvhodným. no silu. Farmaceutickú prostriedok, vyznačený tým , že ‘obsahujj^T^ílyí'-8C>-|jL-etyl-3“/3-dimetyla'ninopropyl/-ureidokarbonyllergolin, pripraviteľr*/ spôsooom podľa nároku I až 8 a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.