SK13912002A3 - Farmaceutické prostriedky na vyvolanie účinku, ktorý poškodzuje cievy - Google Patents
Farmaceutické prostriedky na vyvolanie účinku, ktorý poškodzuje cievy Download PDFInfo
- Publication number
- SK13912002A3 SK13912002A3 SK1391-2002A SK13912002A SK13912002A3 SK 13912002 A3 SK13912002 A3 SK 13912002A3 SK 13912002 A SK13912002 A SK 13912002A SK 13912002 A3 SK13912002 A3 SK 13912002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- taxane
- human
- effective amount
- Prior art date
Links
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title abstract description 9
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 13
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 156
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 120
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 80
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 78
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 59
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 69
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 47
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 47
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 31
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 239000013066 combination product Substances 0.000 claims description 11
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 28
- 230000005855 radiation Effects 0.000 abstract description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 98
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 38
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 33
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 24
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 18
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 18
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 14
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 12
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 12
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 11
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 7
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- -1 cisplatin Chemical compound 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 108010059712 Pronase Proteins 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 208000025188 carcinoma of pharynx Diseases 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphanyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)P(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000008301 phosphite esters Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka spôsobu vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvných živočíchov, ako je človek, najmä spôsobu liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevné nádory, ktorý zahŕňa podávanie ZD6126 v kombinácii s jedným z nasledujúcich liečebných prostriedkov: platinovým protinádorovým činidlom, taxánom alebo ionizujúcim žiarením; farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú ZD6126 a jeden z nasledujúcich liečebných prostriedkov: platinové protinádorové činidlo alebo taxán; kombinovaný produkt, ktorý obsahuje ZD6126 a jeden z nasledujúcich liečebných prostriedkov: platinové protinádorové činidlo alebo taxán na použitie pri spôsobe ošetrenia ľudského alebo živočíšneho tela pri liečení; kit, ktorý obsahuj e·ZD6126 a jeden z nasledujúcich liečebných prostriedkov: platinové protinádorové činidlo alebo taxán; použitie ZD6126 a jedného z nasledujúcich liečebných prostriedkov: platinového protinádorového činidla alebo taxánu na prípravu liečiva na použitie pri vyvolaní účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvných živočíchov, ako je človek, ktorý sa súbežne lieči ionizujúcim žiarením; a použitie ZD6126 na prípravu liečiva na použitie pri vyvolaní účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvných živočíchov, ako je človek, ktorý sa súbežne lieči ionizujúcim žiarením.
Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvných živočíchov, ako je človek, najmä spôsobu liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor, ktorý zahŕňa podávanie ZD6126 v rozdelených dávkach, v kombinácii s jedným z nasledujúcich liečebných prostriedkov: platinovým protinádorovým činidlom, taxánom alebo ionizujúcim žiarením; kombinovaného produktu, ktorý obsahuje dve či viac dávok ZD6126 na podávanie v rozdelených dávkach a jedného z nasledujúcich liečebných prostriedkov: platinového protinádorového činidla alebo taxánu, na použitie pri spôsobe ošetrenia ľudského alebo živočíšneho tela pri liečení; kit, ktorý obsahuje dve či viac dávok ZD6126 na podávanie v rozdelených dávkach a jedného z nasledujúcich liečebných prostriedkov: platinového protinádorového činidla alebo taxánu; použitie ZD6126 na prípravu liečiva na použitie v rozdelených dávkach na vyvolanie účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvných živočíchov, ako je človek, ktorý sa súbežne lieči pomocou jedného z nasledujúcich liečebných prostriedkov: platinového protinádorového činidla alebo taxánu; použitie ZD6126 na prípravu liečiva na použitie v rozdelených dávkach na vyvolanie účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvných živočíchov, ako je človek, ktorý sa súbežne lieči pomocou ionizujúceho žiarenia.
Doterajší stav techniky
Normálna angiogenéza hrá dôležitú úlohu v širokom spektre procesov vrátane embryonálneho vývoja, hojenia rán a určitých zložiek reprodukčnej funkcie žien. Nežiaduca či patologická angiogenéza je spojená s chorobnými stavmi, ktoré zahŕňajú diabetickú retinopatiu, psoriázu, rakovinu, reumatoidnú artritídu, ateróm, Kaposiho sarkóm a hemangióm (Fan a kol., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16, str. 57 až 66; Folkman, 1995, Náture Medicíne 1, str. 27 až 31) . Tvorba novej vaskulatúry pri angiogenéze predstavuje kľúčovú patologickú vlastnosť určitých chorôb (J. Folkman, New England Journal of Medicíne 333, str. 1757 až 1763, 1995). Napríklad pevný nádor si k rastu musí vytvoriť vlastné krvné zásobenie, na ktorom je kriticky závislý vzhľadom na zásobenie kyslíkom a živnými látkami; ak sa toto krvné zásobenie mechanicky preruší, umrie nádor nekrotickou smrťou.
Neovaskularizácia je tiež klinickým javom kožných poškodení pri psoriáze, invazívneho pánu v kĺboch pacientov, ktorí trpia reumatoidnou artritídou, a aterosklerotických plakov. Retinálna neovaskularizácia je patologická pri makulárnej degenerácii a pri diabetickej retinopatii.
Očakáva sa, že odvrátenie neovaskularizácie poškodením novovytvoreného endotelu ciev má prospešný terapeutický účinok. Medzinárodná patentová prihláška č. PCT/GB98/01977 (publikačné číslo WO 99/02166) opisuje tricyklické zlúčeniny, ktoré sa prekvapivo vyznačujú selektívnym poškodzujúcim účinkom na novovytvorenú vaskulatúru v porovnaní s normálnym, zavedeným endotelom ciev hostiteľského druhu. Toto predstavuje hodnotnú vlastnosť pri liečení chorobných stavov spojených s angiogenézou, ako sú rakovina, diabetes, psoriáza, reumatoidná artritída, Kaposiho sarkóm, hemangióm, akútna a chronická nefropatia, ateróm, arteriálna restenóza, autoimunitné ochorenie, akútne zápalové ochorenia, nadmerná tvorba jaziev a adhézie, endometrióza, dysfunkčné maternicové krvácanie a očné choroby s retinálnou cievnou proliferáciou.
Zlúčeninami, ktoré poškodzujú novovytvorenú vaskulatúru, sú činidlá, ktoré poškodzujú cievy (VDAs) a sú tiež známe ako cielené vaskulárne činidlá (VTAs).
Jednou zo zlúčenín opisovaných v PCT/GB98/01977 (publikačné č. WO 99/02166) je N-acetylkolchinol-O-fosfát, tiež známy ako (5S)-5-(acetylamino)-9,10,ll-trimetoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo-[a,c]cyklohepten-3-yl-dihydrogenfosfát; príklad 1 medzinárodnej patentovej prihlášky č. PCT/GB98/01977 (publikačné číslo WO 99/02166), ktorá sa v rámci predkladaného vynálezu označuje ako ZD6126.
Predpokladá sa, aj keď to nijako neobmedzuje predkladaný vynález, že ZD6126 poškodzuje novovytvorenú vaskulatúru, napríklad vaskulatúru nádorov, a tak účinne odvracia proces angiogenézy. Toto sa môže porovnať s ďalšími známymi antiangiogennými činidlami, ktoré majú sklon byť menej účinnými, hneď keď sa vaskulatúra vytvorí.
V medzinárodnej patentovej prihláške č. PCT/GB98/01977 (publikačné č. WO 99/02166) sa uvádza, že:
Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu podávať ako samostatná liečba alebo v kombinácii s ďalšími terapiami. Pri liečení pevných nádorov sa môžu zlúčeniny podlá vynálezu podávať v kombinácii s rádioterapiou alebo v kombinácii s ďalšími protinádorovými látkami, napríklad látkami, ktoré sú zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa inhibítory mitózy, napríklad vinblastin, paclitaxel a docetaxel; alkylačné činidlá, napríklad cisplatina, karbopiatina a cyklofosfamid; antimetabolity, napríklad 5-fluoruracil, cytozínarabinozid a hydroxymočovina; interkalačné činidlá, napríklad adriamycín a bleomycín; enzýmy, napríklad asparigináza; inhibítory topoizomerázy, napríklad etoposid, topotecan a irinotecan; inhibítory tymidylátsyntázy, napríklad raltitrexed; modulátory biologickej odpovede, napríklad interferon; protilátky, napríklad edrecolomab, a antihormóny, napríklad tamoxifen. Táto kombinačná terapia môže zahŕňať súbežnú alebo postupnú aplikáciu jednotlivých zložiek liečby.
Nikde v medzinárodnej patentovej prihláške č. PCT/GB98/ 01977 (publikačné č. WO 99/02166) nie je uvedené, že použitie ľubovoľnej zlúčeniny podľa vynálezu spoločne s ďalšou liečbou prekvapivo prináša prospešné účinky.
Podstata vynálezu
Teraz sa neočakávane a prekvapivo zistilo, že konkrétna zlúčenina ZD6126 použitá v kombinácii s konkrétnym výberom z kombinovaných terapií uvedených v medzinárodnej patentovej prihláške č. PCT/GB98/01977 (publikačné č. WO 99/02166), menovite s jedným z nasledujúcich liečebných prostriedkov: platinovým protinádorovým činidlom, taxánom alebo ionizujúcim žiarením, vykazuje významne lepšie účinky na pevné nádory než ľubovoľný jeden prostriedok, zvolený zo skupiny, ktorá zahŕňa ZD6126, platinové protinádorové činidlo, taxán a ionizujúce žiarenie, použitý samostatne.
Protinádorové účinky spôsobu liečenia, o ktorom pojednáva predkladaný vynález, zahŕňajú, avšak nie sú na nich obmedzené, inhibíeiu rastu nádoru, spomalenie rastu nádoru, regresiu nádoru, zvraštenie nádoru, predĺžený čas do opätovného rastu nádoru po prerušení liečby, spomalenie progresie ochorenia.
Očakáva sa že, ak sa spôsob liečenia, podľa predkladaného vynálezu, aplikuje u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý vyžaduje liečenie rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor, tento spôsob liečenia sa bude vyznačovať účinkom, ktorý sa môže posúdiť napríklad pomocou jedného alebo viacerých z nasledujúcich javov: rozsah protinádorového účinku, miera odpovede, čas do progresie ochorenia a miera prežitia.
Iný aspekt predkladaného vynálezu predpokladá, že účinok spôsobu liečenia, o ktorom pojednáva predkladaný vynález, bude aspoň porovnateľný so súčtom účinkov každej zo zložiek uvedenej terapie, t.j. každej zložky z kombinácie ZD6126 a jedného prostriedku zo skupiny, ktorá zahŕňa platinové protinádorové činidlo, taxán a ionizujúce žiarenie, použité samostatne.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu predpokladá, že účinok spôsobu liečenia, o ktorom pojednáva predkladaný vynález, bude vyšší než súčet účinkov každej zo zložiek uvedenej terapie, t.j. každej zložky z kombinácie ZD6126 a jedného prostriedku zo skupiny, ktorá zahŕňa platinové protinádorové činidlo, taxán a ionizujúce žiarenie, použité samostatne.
Bez toho, aby sa to spojilo s teoretickými úvahami, je obzvlášť prekvapivé, že ZD6126 v kombinácii s taxánom vykazuje významne lepšie účinky na pevné nádory než ZD6126 alebo taxán použité samostatne. Toto je obzvlášť prekvapivé, pretože taxány podporujú zhlukovanie mikrotubulov a inhibujú ich depolymeráciu na voľný tubulin (The Merck Index 1996, 12. vydanie, č. 7117, respektíve 3458, pre paclitaxel, respektíve docetaxel), a predpokladalo sa, že poškodzujúci účinok namiesto toho sa, ak sa ZD6126 použije v kombinácii s taxánom, neočakávane vyvolá zosilnený protinádorový účinok.
mať antagonický účinok na novovytvorenú vaskulatúru, a toto bude ZD6126 na
Neočakávane a prekvapivo sa teraz zistilo, že ZD6126 vykazuje vyšší protinádorový účinok, ak sa podáva v rozdelených dávkach, než v prípade, že sa podáva jediná dávka ZD6126.
Predkladaný vynález poskytuje spôsob vyvolania účinku, kto6 rý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, a ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126
alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom jednej z nasledujúcich terapií:
i) ionizujúceho žiarenia;
ii) platinového protinádorového činidla; a iii) taxánu.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom ionizujúceho žiarenia.
Ďalší aspekt - predkladaného vynálezu poskytuje spôsob vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom platinového protinádorového činidla.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli uvedenému živočíchovi, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom taxánu.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia rakoviny zahŕňajúcej pevný nádor u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi, pred, po alebo súbežne s účinným· množstvom jednej z nasledujúcich terapií:
i) ionizujúceho žiarenia;
ii) platinového protinádorového činidla; a iii) taxánu.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom ionizujúceho žiarenia.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom platinového protinádorového činidla.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom taxánu.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom jednej z nasledujú8 cich terapií:
i) ionizujúceho žiarenia;
ii) platinového protinádorového činidla; a iii) taxánu;
pričom ZD6126, platinové protinádorové činidlo a taxán sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom ionizujúceho žiarenia, pričom ZD6126 sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi, pred, . po alebo súbežne s účinným množstvom platinového protinádorového činidla, pričom ZD6126 a platinové protinádorové činidlo sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom taxánu, pričom ZD6126 a taxán sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom jednej z nasledujúcich terapií:
i) ionizujúceho žiarenia;
ii) platinového protinádorového činidla; a iii) taxánu;
pričom ZD6126, platinové protinádorové činidlo a taxán sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom ionizujúceho žiarenia, pričom ZD6126 sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom platinového protinádorového činidla, pričom ZD6126 a platinové protinádorové činidlo sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli uvedenému živočíchovi, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom taxánu, pričom ZD6126 a taxán sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje farma10 ceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnú, soľ a platinové protinádorové činidlo, spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a taxán, spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje kombinovaný produkt, ktorý obsahuje ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a jeden z nasledujúcich prostriedkov: platinové protinádorové činidlo alebo taxán, na použitie pri spôsobe ošetrovania ľudského alebo živočíšneho tela pri terapii.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje kombinovaný produkt, ktorý obsahuje ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a platinové protinádorové činidlo na použitie pri spôsobe ošetrovania ľudského alebo živočíšneho tela pri terapii.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje kombinovaný produkt, ktorý obsahuje ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a taxán na použitie pri spôsobe ošetrovania ľudského alebo živočíšneho tela pri terapii.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje kit, ktorý obsahuje ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a jeden z nasledujúcich prostriedkov: platinové protinádorové činidlo alebo taxán.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje kit, ktorý obsahuje ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a platinové protinádorové činidlo.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje kit, ktorá obsahuje ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a taxán.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kit, ktorý obsahuje:
a) ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ v prvej jednotkovej dávkovacej forme;
b) jeden z prostriedkov zvolených zo skupiny, ktorá zahŕňa platinové protinádorové činidlo a taxán v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
c) obalový prostriedok na obalenie uvedenej prvej a druhej dávkovacej formy.
Podía ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kit, ktorý obsahuje:
a) ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol v prvej jednotkovej dávkovacej forme;
b) platinové protinádorové činidlo v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
c) obalový prostriedok na obalenie uvedenej prvej a druhej dávkovacej formy.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kit, ktorý obsahuje:
a) ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol v prvej jednotkovej dávkovacej forme;
b) taxán v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
c) obalový prostriedok na obalenie uvedenej prvej a druhej dávkovacej formy.
Podía ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kit, ktorý obsahuje:
a) ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnú sol, spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom v prvej jednotkovej dávkovacej forme;
b) jeden z prostriedkov zvolených zo skupiny, ktorá zahŕňa platinové protinádorové činidlo a taxán, spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
c) obalový prostriedok na obalenie uvedenej prvej a druhej dávkovacej formy.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kit, ktorý obsahuje:
a) ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom v prvej jednotkovej dávkovacej forme;
b) platinové protinádorové činidlo spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
c) obalový prostriedok na obalenie uvedenej prvej a druhej dávkovacej formy.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kit, ktorý obsahuje:
a) ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom v prvej jednotkovej dávkovacej forme;
b) taxán spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
c) obalový prostriedok na obalenie uvedenej prvej a druhej dávkovacej formy.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli a jedného z nasledujúcich prostriedkov: platinového protinádorového činidla alebo taxánu, na prípravu liečiva na použitie pri vyvolaní účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a platinového protinádorového činidla na prípravu liečiva na použitie pri vyvolaní účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej. soli a taxánu na prípravu liečiva na použitie pri vyvolaní účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek.
Podía ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a jedného z nasledujúcich prostriedkov: platinového protinádorového činidla alebo taxánu, na prípravu liečiva na použitie pri vyvolaní protirakovinového účinku u teplokrvného živočícha, ako je človek.
Podía ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a platinového protinádorového činidla na prípravu liečiva na použitie pri vyvolaní protirakovinového účinku u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
Podľa ďalšieho uskutočnenia, predkladaný vynález poskytuje použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a taxánu na prípravu liečiva na použitie pri vyvolaní protirakovinového účinku u teplokrvného živočícha, ako je človek.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a jedného z nasledujúcich prostriedkov: platinového protinádorového činidla alebo taxánu, na prípravu liečiva na použitie pri vyvolaní protinádorového účinku u teplokrvného živočícha, ako je človek.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a platinového protinádorového činidla na prípravu liečiva na použitie pri vyvolaní protinádorového účinku u teplokrvného živočícha, ako je človek.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a taxánu na prípravu liečiva na použitie pri vyvolaní protinádorového účinku u teplokrvného živočícha, ako je človek.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na použitie pri vyvolaní účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý sa lieči pomocou ionizujúceho žiarenia.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na použitie pri vyvolaní protirakovinového účinku u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý sa lieči pomocou ionizujúceho žiarenia.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na použitie pri vyvolaní protinádorového účinku u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý sa lieči pomocou ionizujúceho žiarenia.
Teplokrvným živočíchom, ako je človek, ktorý sa lieči pomocou ionizujúceho žiarenia, sa myslí teplokrvný živočích, ako je človek, ktorý sa lieči pomocou ionizujúceho žiarenia pred, po alebo súčasne s podávaním liečiva, ktoré obsahuje ZD6126. Uvedené ionizujúce žiarenie sa môže uvedenému teplokrvnému živočíchovi, ako je človek, aplikovať napríklad, v časovom rozsahu týždeň pred až týždeň po podaní liečiva, ktoré obsahuje ZD6126.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kombinovanú liečbu, ktorá zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, prípadne spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom, a súbežné, postupné alebo oddelené podávanie účinného množstva jedného z nasledujúcich prostriedkov:
i) ionizujúceho žiarenia;
ii) platinového protinádorového činidla; a iii) taxánu;
pričom platinové protinádorové činidlo a taxán sa môžu prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom; teplokrvnému živočíchovi, ako je človek, ktorý takéto terapeutické ošetrenie vyžaduje.
Takéto terapeutické ošetrenie zahŕňa účinok poškodzujúci cievy, protirakovinový účinok a protinádorový účinok.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kombinovanú liečbu, ktorá zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, prípadne spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom, a súbežnou, postupnou alebo oddelenou aplikáciou účinného množstva ionizujúceho žiarenia teplokrvnému živočíchovi, ako je človek, ktorý takéto terapeutické ošetrenie vyžaduje.
Podía ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kombinovanú liečbu, ktorá zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, prípadne spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom, a súbežné, postupné alebo oddelené podávanie účinného množstva platinového protinádorového činidla, pričom platinové protinádorové činidlo sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom, teplokrvnému živočíchovi, ako je človek, ktorý takéto terapeutické ošetrenie vyžaduje.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kombinovanú liečbu, ktorá zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, prípadne spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom, a súbežné, postupné alebo oddelené podávanie účinného množstva taxánu, pričom taxán sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom, teplokrvnému živočíchovi, ako je človek, ktorý takéto terapeutické ošetrenie vyžaduje.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli, uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom jedného z nasledujúcich prostriedkov:
a) ionizujúceho žiarenia;
b) platinového protinádorového činidla; a
c) taxánu.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli, uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom ionizujúceho žiarenia.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli, uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom platinového protinádorového činidla.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli, uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom taxánu.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom jedného z nasledujúcich liečebných prostriedkov:
i) ionizujúceho žiarenia;
ii) platinového protinádorového činidla; a iii) taxánu.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom ionizujúceho žiarenia.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom platinového protinádorového činidla.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom taxánu.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom jedného z nasledujúcich terapií:
i) ionizujúceho žiarenia;
ii) platinového protinádorového činidla; a iii) taxánu;
pričom ZD6126, platinové protinádorové činidlo a taxán sa môže každé prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijateľnou i
pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom ionizujúceho žiarenia, pričom ZD6126 sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, pred, po alebo 'súbežne s účinným množstvom platinového protinádorového činidla, pričom ZD6126 a platinové protinádorové činidlo sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob vyvolania účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom taxánu, pričom ZD6126 a taxán sa môžu každý prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli, uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom jedného z nasledujúcich terapií:
i) ionizujúceho žiarenia;
ii) platinového protinádorového činidla; a iii) taxánu;
pričom ZD6126, platinové protinádorové činidlo a taxán sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom ionizujúceho žiarenia, pričom ZD6126 sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli, uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom platinového protinádorového činidla, pričom ZD6126 a platinové protinádorové činidlo sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia rakoviny, ktorá zahŕňa pevný nádor u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli, uvedenému živočíchovi v rozdelených dávkach, pred, po alebo súbežne s účinným množstvom taxánu, pričom ZD6126 a taxán sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje kombinovaný produkt, ktorý obsahuje dve alebo viac frakcií dávok ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli, ktoré sa spočítajú dohromady do celkovej dennej dávky, na podávanie v rozdelených dávkach, a jeden z nasledujúcich liečebných prostriedkov: platinové protinádorové činidlo alebo taxán, na použitie pri spôsobe ošetrovania ľudského alebo živočíšneho tela pri terapii.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje kombinovaný produkt, ktorý obsahuje dve alebo viac frakcií dávok ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré sa spočítajú dohromady do celkovej dennej dávky, na podávanie v rozdelených dávkach, a platinové protinádorové činidlo, na použitie pri spôsobe ošetrovania ľudského alebo živočíšneho tela pri terapii.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje kombinovaný produkt, ktorý obsahuje dve alebo viac frakcií dávok ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré sa spočítajú dohromady do celkovej dennej dávky, na podávanie v rozdelených dávkach, a taxán, na použitie pri spôsobe ošetrovania ľudského alebo živočíšneho tela pri terapii.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje kit, ktorý obsahuje dve alebo viac frakcií dávok ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli, ktoré sa spočítajú dohromady do celkovej dennej dávky, na podávanie v rozdelených dávkach, a jeden z nasledujúcich liečebných prostriedkov, platinové protinádorové činidlo alebo taxán.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje kit, ktorý obsahuje dve alebo viac frakcií dávok ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli, ktoré sa spočítajú dohromady do celkovej dennej dávky, na podávanie v rozdelených dávkach, a platinové protinádorové činidlo.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje kit, ktorý obsahuje dve alebo viac frakcií dávok ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré sa spočítajú dohromady do celkovej dennej dávky, na podávanie v rozdelených dávkach, a taxán.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kit, ktorý obsahuje:
a) dve alebo viac frakcií dávok ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré sa dohromady spočítajú do celkovej dennej dávky, v prvej jednotkovej dávkovacej forme, na podávanie v rozdelených dávkach;
b) jeden z prostriedkov zvolený zo skupiny, ktorá zahŕňa platinové protinádorové činidlo a taxán v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
c) obalový prostriedok na obalenie· uvedenej prvej a druhej dávkovacej formy.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kit, ktorý obsahuje:
a) dve alebo viac frakcií dávok ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli, ktoré sa dohromady spočítajú do celkovej dennej dávky, v prvej jednotkovej dávkovacej forme, na podávanie v rozdelených dávkach;
b) platinové protinádorové činidlo v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
c) obalový prostriedok na obalenie uvedenej prvej a druhej dávkovacej formy.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kit, ktorý obsahuje:
a) dve alebo viac frakcií dávok ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli, ktoré sa dohromady spočítajú do celkovej dennej dávky, v prvej jednotkovej dávkovacej forme, na podávanie v rozdelených dávkach;
b) taxán v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
c) obalový prostriedok na obalenie uvedenej prvej a druhej dávkovacej formy.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kit/ ktorý obsahuje:
a) dve alebo viac frakcií dávok ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré sa dohromady spočítajú do celkovej dennej dávky, spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom v prvej jednotkovej dávkovacej forme, na podávanie v rozdelených dávkach;
b) jeden z prostriedkov zvolený zo skupiny, ktorá zahŕňa platinové protinádorové činidlo a taxán, spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
c) obalový prostriedok na obalenie uvedenej prvej a druhej dávkovacej formy.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kit, ktorý obsahuje:
a) dve alebo viac frakcií dávok ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré sa dohromady spočítajú do celkovej dennej dávky, spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom v prvej jednotkovej dávkovacej forme, na podávanie v rozdelených dávkach;
b) platinové protinádorové činidlo spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
c) obalový prostriedok na obalenie uvedenej prvej a druhej dávkovacej formy.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kit, ktorý obsahuje:
a) dve alebo viac frakcií dávok ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré sa dohromady spočítajú do celkovej dennej dávky, spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom v prvej jednotkovej dávkovacej forme, na podávanie v rozdelených dávkach;
b) taxán spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
c) obalový prostriedok na obalenie uvedenej prvej a druhej dávkovacej formy.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na použitie, ak sa podáva v rozdelených dávkach, na vyvolanie účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý sa lieči pomocou ionizujúceho žiarenia.
Podía ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na použitie, ak sa podáva v rozdelených dávkach, na vyvolanie protirakovinového účinku u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý sa lieči pomocou ionizujúceho žiarenia.
Podlá ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na použitie, ak sa podáva v rozdelených dávI kach, na vyvolanie protinádorového účinku u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý sa lieči pomocou ionizujúceho žiarenia.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kombinovanú liečbu, ktorá zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v rozdelených dávkach, prípadne spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom, a súbežné, postupné alebo oddelené podávanie účinného množstva jedného z nasledujúcich prostriedkov:
i) ionizujúceho žiarenia;
ii) platinového protinádorového činidla; a iii) taxánu;
pričom platinové protinádorové činidlo a taxán sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom; teplokrvnému živočíchovi, ako je človek, ktorý takéto terapeutické ošetrenie vyžaduje.
Takéto terapeutické ošetrenie zahŕňa účinok, ktorý poškodzuje cievy, protirakovinový účinok a protinádorový účinok.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kombinovanú liečbu, ktorá zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v rozdelených dávkach, prípadne spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom, a súbežnou, postupnou alebo oddelenou aplikáciou účinného množstva ionizujúceho žiarenia teplokrvnému živočíchovi, ako je človek, ktorý takéto terapeutické ošetrenie vyžaduje.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kombinovanú liečbu, ktorá zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v rozdelených dávkach, prípadne spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom, a súbežné, postupné alebo oddelené podávanie účinného množstva platinového protinádorového činidla, pričom platinové protinádorové činidlo sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom, teplokrvnému živočíchovi, ako je človek, ktorý takéto terapeutické ošetrenie vyžaduje.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje kombinovanú liečbu, ktorá zahŕňa podávanie účinného množstva ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v rozdelených dávkach, prípadne spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom, a súbežné, postupné alebo oddelené podávanie účinného množstva taxánu, pričom taxán sa môže prípadne podávať spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom, teplokrvnému živočíchovi, ako je človek, ktorý takéto terapeutické ošetrenie vyžaduje.
Ako je už uvedené, kombinované liečby, ako sa definovali v predkladanom vynáleze, sú zaujímavé z hľadiska ich účinkov poškodzujúcich cievy. Očakáva sa, že tieto kombinované liečby, podlá predkladaného vynálezu, sa budú môcť použiť pri prevencii a liečení širokého spektra chorobných stavov, u ktorých sa objavuje nežiaduca angiogenéza, čo zahŕňa napríklad rakovinu, diabetes, psoriázu, reumatoidnú artritídu, Kaposiho sarkóm, hemangióm, akútne a chronické nefropatie, ateróm, arteriálnu restenózu, autoimunitné ochorenie, akútne zápalové ochorenie, endometriózu, dysfunkčné maternicové krvácanie a očné choroby s retinálnou cievnou proliferáciou. Očakáva sa najmä, že tieto kombinované liečby budú výhodne spomaľovať rast napríklad primárnych a recidivujúcich pevných nádorov hrubého čreva, prsníka, prostaty, pľúc a kože.
Kombinovaná liečba opisovaná v predkladanom vynáleze sa môže dosiahnuť prostredníctvom súbežného, postupného alebo oddeleného podávania jednotlivých zložiek uvedenej liečby. Kombinovaná liečba definovaná v predkladanom vynáleze sa môže aplikovať ako samostatná liečba alebo môže zahŕňať chirurgické ošetrenie, ako doplnok kombinovanej liečby podlá predkladaného vynálezu. Chirurgické ošetrenie môže zahŕňať stupeň čiastočnej alebo úplnej resekcie tumoru, pred, súčasne s alebo po aplikácii kombinovanej liečby s ZD6126 opísanej v tomto vynáleze.
Kompozície opisované v rámci predkladaného vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na orálne podávanie, ako je napríklad tableta alebo kapsula, na nazálne podávanie alebo podávanie prostredníctvom inhalácie, ako je napríklad prášok alebo roztok, na parenterálnu injekciu (ktorá zahŕňa injekciu intravenóznu, subkutánnu, intramuskulárnu, intravaskulárnu alebo infúziu), ako je napríklad sterilný roztok, suspenzia alebo emulzia, na miestne podávanie, ako je napríklad masť alebo krém, na rektálne podávanie, ako je napríklad čapík, alebo môže byť cestou podávania priamo injekcia do nádoru alebo pomocou regionálneho dodania alebo lokálneho dodania. Podlá ďalších uskutočnení predkladaného vynálezu sa môže ZD6126, v rámci kombinovanej liečby, podávať endoskopicky, intratracheálne, do lézií, perkutánne, intravenózne, subkutánne, intraperitoneálne alebo do nádoru. Všeobecne sa môžu kompozície opisované v rámci predkladaného vynálezu pripravovať obvyklými spôsobmi, pri ktorých sa použijú obvyklé pomocné látky. Kompozície podlá predkladaného vynálezu sú výhodne v jednotkovej dávkovacej forme.
ZD6126 sa normálne podáva teplokrvnému živočíchovi v jednotkovej dávke, ktorá sa pohybuje v rozsahu 10 až 500 mg na štvorcový meter telesného povrchu živočícha, napríklad približne 0,3 až 15 mg/kg u človeka. Predpokladá sa jednotková dávka v rozsahu napríklad 0,3 až 15 mg/kg, výhodne 0,5 až 5 mg/kg a toto normálne predstavuje terapeuticky účinnú dávku. Jednotková dávková forma, ako je tableta alebo kapsula, obvykle obsahuje napríklad 25 až 250 mg účinnej látky. Výhodne sa použije denná dávka v rozsahu 0,5 až 5 mg/kg.
Termín rozdelené dávky znamená, že sa celková dávka určená na podanie teplokrvného živočíchovi, ako je človek, v lubovolnom jednodennom časovom úseku, napríklad jednom dvadsaťštyrihodinovom časovom úseku od polnoci do polnoci, rozdelí až do dvoch alebo viacerých frakcií celkovej dávky a tieto frakcie sa podávajú s časovým intervalom medzi každou frakciou, ktorý predstavuje viac než približne 0 hodín až približne 10 hodín, výhodne približne 1 hodinu až približne 6 hodín, výhodnejšie približne 2 hodiny až približne 4 hodiny. Frakcie celkovej dávky môžu byť približne rovnaké alebo rozdielne. Výhodne sa celková dávka rozdelí na dve časti, ktoré môžu byť približne rovnaké alebo rozdielne.
Časové intervaly medzi dávkami sa môžu napríklad zvoliť zo skupiny, ktorá zahŕňa nasledujúce časové úseky:
približne 1 hodina, približne 1,5 hodiny, približne 2 hodiny, približne 2,5 hodiny, približne 3 hodiny, približne 3,5 hodiny, približne 4 hodiny, približne 4,5 hodiny, približne 5 hodín, približne 5,5 hodiny a približne 6 hodín.
Časovými intervalmi medzi dávkami môže byť ľubovoľný počet, vrátane iných než celých čísel, minút medzi viac než 0 minút a 600 minútami, výhodne medzi 45 a 375 minútami, vrátane. Ak sa podávajú viac než dve dávky, časové intervaly medzi každou z dávok môžu byť približne rovnaké alebo rozdielne.
Výhodne sa podávajú dve dávky s časovým intervalom medzi nimi väčším než 1 hodina alebo rovným 1 hodine a menším než 6 hodín.
Výhodnejšie sa podávajú dve dávky s časovým intervalom medzi nimi väčším než 2 hodiny alebo rovným 2 hodinám a menším než 5 hodín.
Ešte výhodnejšie sa podávajú dve dávky s časovým intervalom medzi nimi väčším než 2 hodiny alebo rovným 2 hodinám a menším než 4 hodiny.
Výhodne sa celková dávka rozdelí na dve časti, ktoré môžu byť približne rovnaké alebo rozdielne, s časovým intervalom medzi dávkami väčším než približne 2 hodiny alebo rovným približne 2 hodinám a menším než približne 4 hodiny alebo rovným približne 4 hodinám.
Výhodnejšie sa celková dávka rozdelí na dve časti, ktoré môžu byť približne rovnaké, s časovým intervalom medzi dávkami väčším než približne 2 hodiny alebo rovným približne 2 hodinám a menším než približne 4 hodiny alebo rovným približne 4 hodinám.
S cieľom odstrániť pochybnosti, termín približne pri opise časových údajov znamená daný čas plus/mínus 15 minút, a tak termín približne 1 hodina znamená 45 až 75 minút, termín približne 1,5 hodiny znamená 75 až 105 minút. Vyskytujúci sa inde, má termín približne obvyklý význam.
Medzi platinové protinádorové činidlá patrí cisplatlna, karboplatina, oxaliplatina a (SP-4-3)-(cis-aminodichlór-[2-metylpyridín]platina(II), inak známa ako ZD0473.
Medzi taxány patrí paclitaxel a docetaxel.
Platinové protinádorové činidlá a taxány sa môžu dávkovať v súlade so známymi spôsobmi podávania a dávkovania.
Napríklad cisplatina sa môže podávať ako samostatná intravenózna infúzia v priebehu 6 až 8 hodín v dávke 40 až 120 mg/m
I každé 3 až 4 týždne. Alternatívne sa môže cisplatina. napríklad podávať ako samostatná intravenózna infúzia v priebehu časového úseku 6 až 8 hodín v dávke 15 až 20 mg/m2 denne až 5 dní každé 3 až 4 týždne.
Karboplatina sa môže napríklad podávať ako samostatná krátkodobá intravenózna infúzia v priebehu časového úseku 15 až 60 minút v dávke 250 až 400 mg/m2 každé 4 týždne.
Oxaliplatina sa napríklad môže podávať prostredníctvom intravenóznej infúzie v priebehu časového úseku 2 až 6 hodín v dávke 85 mg/m2 každé 2 týždne.
Paclitaxel sa môže napríklad podávať ako infúzia v priebehu časového úseku približne 24 hodín v dávke 135 až 200 mg/m každé 3 týždne. Alternatívne sa môže napríklad paclitaxel podávať ako infúzia v priebehu časového úseku približne 3 hodín v dávke 135 až 225 mg/m2 každé 3 týždne. Alternatívne sa môže napríklad paclitaxel podávať ako infúzia v priebehu časového úseku približne 1 hodiny v dávke 80 až 100 mg/m2 každý týždeň počas mnohých týždňov. Alternatívne sa môže napríklad paclitaxel podávať ako infúzia v priebehu časového úseku približne 1 hodiny v dávke 200 mg/m2 každé 3 týždne. Alternatívne sa môže napríklad paclitaxel podávať ako infúzia v priebehu časového úseku približne 96 hodín v dávke 120 až 140 mg/m2 každé 3 týždne.
Docetaxel sa môže dávkovať v súlade so známymi spôsobmi podávania a dávkovania. Napríklad sa môže docetaxel podávať ako infúzia v priebehu časového úseku 1 hodiny v dávke 55 až 100 mg/m2 každé 3 týždne.
V konkrétnych uskutočneniach predkladaného vynálezu sa môže použiť ako ionizujúce žiarenie rôntgenové žiarenie, γ-žiarenie alebo β-žiarenie.
Dávkami ionizujúceho žiarenia môžu byť dávky známe na použitie pri klinickej rádioterapii. Použitá radiačná terapia bude napríklad zahŕňať použitie γ-lúčov, rôntgenových lúčov a/alebo priame uvoľňovanie žiarenia z rádioizotopov. Tiež ďalšie formy faktorov, ktoré poškodzujú DNA, ako sú mikrovlny a UV žiarenie, sú zahrnuté v predkladanom vynáleze. Je velmi výhodné, že všetky tieto faktory spôsobujú široké spektrum poškodenia DNA, prekurzorov DNA, replikácie a reparácie DNA a zhlukovanie a udržiavanie chromozómov. Rôntgenové lúče sa môžu napríklad dávkovať v denných dávkach 1,8 až 2,0 Gy, 5 dní týždenne v priebehu 5 až 6 týždňov. Normálne frakcionovaná dávka spadá do rozsahu 45 až 60 Gy. Samostatné väčšie dávky, napríklad 5 až 10 Gy, sa môžu aplikovať ako časť rádioterapeutickej kúry. Samostatné dávky sa môžu aplikovať intraoperatívne. Môže sa použiť hyperfrakcionovaná rádioterapia, pričom sa pravidelne aplikujú malé dávky rôntgenových lúčov v priebehu určitého časového úseku, napríklad 0,1 Gy za 1 hodinu počas viacerých dní. Dávkové rozmedzie pre rádioizotopy sa pohybuje v širokom rozsahu, a závisí od polčasu rozpadu ' izotopu, sily typu emitovaného žiarenia a od bunkovej absorpcie.
Ako je už uvedené, bude sa veľkosť dávky každej z terapií, ktorá sa požaduje na terapeutické alebo preventívne ošetrenie konkrétneho chorobného stavu, nutne odlišovať, a to v závislosti od liečeného hostiteľa, spôsobu podania a závažnosti liečeného ochorenia. Preto optimálnu dávku môže stanoviť ošetrujúci lekár, ktorý, ošetruje ľubovoľného konkrétneho pacienta. Napríklad môže byť nutné alebo žiaduce znížiť uvedené dávky zložiek kombinovaných liečení s cielom znížiť toxicitu.
Predkladaný vynález sa týka kombinácie ionizujúceho žiarenia, cisplatiny alebo paclitaxelu alebo docetaxelu s ZD6126 alebo so soľou ZD6126. Sólami na použitie vo farmaceutických kompozíciách sú farmaceutický prijatelné soli, iné soli sa však môžu použiť na prípravu ZD6126 a jeho farmaceutický prijateľných solí. Tieto soli sa môžu vytvoriť pomocou anorganickej alebo organickej bázy, ktorá poskytuje farmaceutický prijateľný katión. Medzi takéto soli s anorganickými či organickými bázami patrí napríklad sol alkalického kovu, ako je sol sodíka alebo draslíka, sol kovu alkalických zemín, ako je sol vápnika alebo horčíka, amónna sol alebo napríklad sol s metylamínom, dimetylamínom, trimetylamínom, piperidínom, morfolínom alebo tris-(2-hydroxyetyl)amínom.
ZD6126 sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
N-acetylkolchinol (30,0 g, 83,9 mmol) sa v inertnej atmosfére rozpustí v acetonitrile a prostredníctvom striekačky sa pridá 1,2,3-triazol (14,67 g, 212,4 mmol). Pridá sa di-terc-butyldietylfosforamidit (37,7 g, 151,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote približne 20° C na dokončenie tvorby medziproduktu v podobe fosfitesteru. Pri teplote približne 10° C sa pridá kumen-hydroperoxid (24,4 g, 159,2 mmol) a reakčná zmes sa mieša až do ukončenia oxidácie. Pridá sa butylacetát (50 ml) a roztok hydroxidu sodného (250 ml 1 M roztoku), reakčná zmes sa mieša a vodná fáza sa odstráni. Organický roztok sa premyje roztokom hydroxidu sodného (2 x 250 ml 1 M roztoku) a nasýteným roztokom chloridu sodného. Pri teplote asi 15° C sa pridá kyselina trifluóroctová (95,3 g, 836 mmol). Reakčná zmes sa destiluje pri atmosférickom tlaku, ZD6126 kryštalizuje a izoluje sa pri teplote miestnosti.
Nasledujúce testy sa použili na demonštráciu účinku ZD6126 v kombinácii s cisplatinou, paclitaxelom alebo ionizujúcim žiarením.
Príklady uskutočnenia vynálezu
ZD6126 v kombinácii s cisplatinou
a) CaNT nádorový model
Pri nádorovom modeli CaNT murínneho adenokarcinómu vypestovaného na samičej CBA myši (Hill, S. A. a kol., Int. J. Cancer
63, str. 119 až 123, 1995) viedla kombinácia ZD6126 a cisplatiny k významnému zlepšeniu pri spomalení rastu v porovnaní s jedným alebo druhým prostriedkom samotným.
I) Prvá štúdia
Samotný ZD612 6 sa dávkoval v dňoch 0, 2 a 4 s použitím režimu rozdelenej dávky 100 mg/kg ZD6126, po ktorej nasledoval časový interval 2 hodiny, a následne ďalších 100 mg/kg ZD6126; dávky sa podávali intraperitoneálne (i. p.).
Samotná cisplatina (Dávid Bull Laboratories) sa podávala v dáv-kach 5 mg/kg i. p. v deň 0.
Kombinovaná terapia pozostávala z:
Deň 0: 100 mg/kg ZD6126 i. p., po ktorých nasledoval časový interval 2 hodiny a následne ďalších 100 mg/kg ZD6126 i. p.; a 5 mg/kg cisplatiny podanej 10 minút pred prvou dávkou ZD6126.
Dni 2 a 4: 100 mg/kg ZD6126 i. p., po ktorých nasledoval časový interval 2 hodiny a následne ďalších 100 mg/kg ZD6126 i.
p.
Vypočítal sa čas, ktorý nádory potrebovali na zväčšenie svojich stredných geometrických nádorových priemerov o 3 mm, merané v troch smeroch, a uviedol sa do tabulky 1 a údaje sa znázornili na obr. 1.
Tabulka 1 , . '
Protinádorové účinky ZD6126 a cisplatiny u CaNT nádorov- štúdia 1
| Ošetrenie | Čas potrebný na zväčšenie stredného priemeru o 3 mm (dni) | Stredné spomalenie rastu (oproti kontrole) v dňoch |
| Kontrola | 8,4, 8,2, 4,7, 7,2, 5,9 | - |
| Samotná cisplatina | 10,0, 6,9, 9,2, 9,8 | 2,1 |
| Samotný ZD6126 | 16,4, 11,8, 11,6, 13,8 | 6, 5 |
| Cisplatina | 17,8, 16,1, 20,1, 19,3, | 11, 6 |
+ ZD6126
19, 3
Spomalenie rastu nádoru spôsobené kombináciou ZD6126 a cisplatiny bolo významne (Mann-Whitneyov U-test) vyššie než v prípade samotnej cisplatiny (P<0,01) alebo samotného ZD6126 (P<0,05). Spomalenie rastu spôsobené kombináciou bolo vyššie než súčet spomalení rastu spôsobené jednotlivými terapiami.
ii) Druhá štúdia
Samotný ZD6126 sa dávkoval v dňoch 0, 4, 7 a 11 s použitím režimu rozdelenej dávky 100 mg/kg ZD6126 i. p., po ktorej nasleduje časový interval 2 hodiny a následne ďalších 100 mg/kg ZD6126 i. p.
Samotná cisplatina sa dávkovala v dávke 5 mg/kg i. p. v deň 0 a v deň 7.
Kombinovaná terapia pozostávala z:
Deň 0 a 7: 100 mg/kg ZD6126 i. p., po ktorých nasleduje časový interval 2 hodiny a následne ďalších 100 mg/kg ZD6126 i. p.; a 5 mg/kg cisplatiny podanej 10 minút pred prvou dávkou ZD6126.
Dni 3, 7 a 10: 100 mg/kg ZD6126 i. p., po ktorých nasleduje časový interval 2 hodiny a následne ďalších 100 mg/kg ZD6126
i. p.
Vypočítal sa čas, ktorú nádory potrebovali na zväčšenie svojich stredných geometrických nádorových priemerov o 3 mm, namerané v troch smeroch, a zapísala sa do tabuľky 2 a údaje sa zakreslili do obr. 2.
Tabulka 2
Protinádorové účinky ZD6126 a cisplatiny u CaNT nádorov - štúdia 2
| Ošetrenie | Čas potrebný na zväčšenie stredného priemeru o 3 mm (dni) | Stredné spomalenie rastu (oproti kontrole) v dňoch |
| Kontrola | 8,4, 8,2, 4,7, 7,2, 5,9 | - |
| Samotná cisplatina | 15,7, 13,4, 12,5, 16,9 | S7, 7 |
| Samotný ZD6126 | 16,4, 15,4, 17,8, 18,0, 16, 5 | 9,9 |
| Cisplatina + + ZD6126 | 27,4, 24,3, 30, 6, 26, 7, 29, 9 | 20, 9 |
Spomalenie rastu nádoru spôsobené kombináciou ZD6126 a cisplatiny bolo významne vyššie než v prípade samotnej cisplatiny (P<0,01) alebo samotného ZD6126 (P.<0,05). Spomalenie rastu spôsobené kombináciou bolo vyššie než súčet spomalení rastov spôsobených jednotlivými terapiami.
b) Calu 6 nádorový model
Pri druhom nádorovom modeli Calu 6, sa potvrdila výhoda kombinácie ZD6126 a cisplatiny (cisplatina(II)diamín-dichlorid Sigma P-4394). Atýmusovým holým myšiam sa subkutánne implantovalo 1 x 106 ludských Calu 6 nádorových buniek, ktoré sa získali z American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209, kat. č. HTB-56, a nádory sa nechali rásť až kým nedosiahli približne 9 mm v priemere.
Skupiny pozostávajúce z 10 myší, ktoré niesli nádor sa potom ošetrili nasledovne:
Samotný ZD6126 sa dávkoval po 100 mg/kg i. p. v dňoch 0, 1, 2, 3, 4.
Samotná cisplatina sa podávala v dávke 4 mg/kg i. p. v deň 0.
Pri kombinovanej skupine sa v deň 0 podala cisplatina v dávke 4 mg/kg i. p. a ZD6126 sa dávkoval po 100 mg/kg i. p. v dňoch 1, 2, 3, 4 a 5. Výsledky ukazuje obr. 3.
Výsledkom kombinácie cisplatiny a ZD6126 bolo spomalenie rastu (čas potrebný na dosiahnutie dvojnásobku počiatočného objemu) na 20,5 dňa, v porovnaní s kontrolnými nádormi. Toto spomalenie bolo významne (p<0,05 - Mann-Whitneyov U-test) dlhšie než pri samotnom ZD6126 (10,1 dňa) alebo samotnej cisplatiny (6,0 dňa). Spomalenie rastu spôsobené kombináciou bolo vyššie než súčet spomalení rastu spôsobené jednotlivými terapiami.
c) Nádorový model KHT sarkómu
| Pri murínnom | modeli KHT | sarkómu (Lingyun Li, B. S. | a | kol., | |
| Int. | J. Radiation | Oncology | Biol. Phys. 42, str. 899 | až | 903, |
| 1998) | sa nádory | ošetrili | buď samotnou cisplatinou | v | dávke |
mg/kg i. p. alebo 10 mg/kg cisplatiny plus.ZD6126 (10 až 100 mg/kg i. p.), pričom cisplatina sa podávala 1 hodinu pred ZD6126. Účinky ošetrenia na prežitie nádorových buniek sa vyhodnotili o 24 hodín neskôr excidovaním nádoru, disagregovaním buniek a stanovením počtu kolónií vytvorených po 10 až 14 dňoch. Potom sa stanovili prežívajúce frakcie, v porovnaní s neošetrenými bunkami. Výsledky ukazuje obr. 4.
Samotná cisplatina vedie k usmrteniu približne 98 % buniek (vyšrafovaná plocha na obr. 4) a tento účinok sa zosilnil pomocou ZD6126, v závislosti od dávky.
Stredné percentuálne prežitie buniek pri 20, 50 a 100 mg/kg predstavovalo 0,4 %, 0,011 % respektíve 0,0012 %, a tak tieto dávky zosilňujú usmrtenie buniek, oproti cisplatine samotnej, 5 x, 182 x respektíve 1667 x.
ZD6126 v kombinácii s ionizujúcim žiarením
a) CaNT nádorový model
Účinok kombinácie ZD6126 a žiarenia sa skúmal tiež na CaNT nádorovom modeli. Nádory sa ošetrili buď samotným žiarením (15
Gy v dňoch 0 a 7), samotným ZD6126 (jediná dávka ZD6126
125 mg/kg i. p. v dňoch 0, 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11) alebo kombináciou oboch prostriedkov (15 Gy v dňoch 0 a 7, ZD6126 v dávke 125 mg/kg i. p. v dňoch 0, 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11).
V dňoch, keď sa žiarenie a ZD6126 aplikovali spoločne, sa radiačná terapia aplikovala 3 hodiny po podaní ZD6126. Žiarenie sa aplikovalo, tak že myši sa umiestnili do olovených boxov tak, že horizontálnemu zväzku rontgenových lúčov sa vystavila iba časť chrbta, ktorý nesie nádor (Sheldon a Hill, BJC, 35, str. 795 až 808, 1997) . Myši sa ožiarili rôntgenovými lúčmi 240 kV v dávkovacom rozsahu 3,6 Gy/min.
Vypočítal sa čas, ktorý nádory potrebovali na zväčšenie svojich stredných geometrických nádorových priemerov o 3 mm, merané v troch smeroch, a uviedli sa do tabuľky 3 a údaje sa naniesli do obr. 5.
Tabulka 3
Protinádorové účinky ZD6126 a žiarenia pri CaNT nádoroch
| Ošetrenie | Čas potrebný na zväčšenie stredného priemeru o 3 mm (dni) | Stredné spomalenie rastu (oproti kontrole) v dňoch |
| Kontrola | 6,0, 8,0, 6,7, 5,1, 6,3, 6,6, 5,1, 6,4 | |
| Samotné žiarenie | 47,3, 53, 0, 31,5, 54,3, 37,0 | 38,3 |
| Samotný ZD6126 | 15,6, 17,7, 14,1, 14,6, 14,7 | 9,1 |
| Žiarenie a ZD6126 | 49, 0, 58,0, 57,5, 63,5, 55, 6 | 50, 4 |
Spomalenie rastu nádoru spôsobené kombináciou ZD6126 a žiarenia je významne vyššie než v prípade samotného žiarenia (P<0,05) alebo samotného ZD6126 (P<0,01). Spomalenie rastu spôsobené kombináciou je vyššie než súčet spomalení rastu spôsobených jednotlivými terapiami.
b) Nádorový model KHT sarkómu
Na potvrdenie výhody kombinácie ZD6126 a žiarenia sa tiež použil murínny KHT sarkóm narastený na C3H myšiach. Nádory sa ošetrili buď samotným žiarením (0, 5, 10, 15 alebo 20 Gy ako jediná dávka), ZD6126 100 mg/kg i. p., alebo žiarením, po ktorom nasledovalo po 1 hodine 100 mg/kg i. p. ZD6126. Účinky buď samotného žiarenia, samotného ZD6126 alebo kombinácie, na prežitie nádorových buniek sa vyhodnotili o 24 hodín neskôr excidovaním nádoru, disagregovaním buniek a stanovením počtu kolónií vytvorených po 10 až 14 dňoch. Potom sa stanovili prežívajúce frakcie, v porovnaní s neošetrenými bunkami. Výsledky ukazuje obr. 6.
Samotný ZD6126 (100 mg/kg) vedie k usmrteniu približne 97 až 98 % buniek nádoru a zosilňuje stupeň zničenia nádoru pri všetkých troch testovaných dávkach žiarenia. Výsledkom kombinácie ZD6126 so žiarením v dávke 5, 10 alebo 15 Gy je stoaž dvestonásobné zvýšenie usmrtenia buniek (samotný ZD6126 bez ožiarenia zvyšuje usmrtenie buniek oproti kontrole štyridsaťnásobne) - tabuľka 4.
Tabuľka 4
Protinádorové účinky ZD6126 a žiarenia pri KHT sarkóme
| Dávka žiarenia (Gy) | Prežívajúce bunky (%) | Prežívajúce bunky (%) (+ ZD6126) | Zosilnenie ZD6126 |
| 0 | 100 | 2, 5 | 40 |
| 5 | 20 | 0,16 | 125 |
| 10 | 1,5 | 0, 015 | 100 |
| 15 | 0, 35 | 0,0016 | 219 |
| 20 | 0, 05 | ND | — |
ND = nestanovené
ZD6126 v kombinácii s paclitaxelom
a) FaDu nádorový model
Pri treťom nádorovom modeli sa 5 x 105 FaDu buniek (ľudského spinocelulárneho karcinómu hltanu) implantuje na chrbát samičích SCID myší vo veku 12 až 16 týždňov. Keď sa nádory uchytili, excidovali sa a rozrezali na malé fragmenty nádoru s veľkosťou približne 1 mm3. Tieto fragmenty sa subkutánne implantovali do ďalších SCID myší' Keď sa nádory uchytili (približne 6 mm v priemere), myši sa ošetrili buď samotnou jedinou dávkou ZD6126 (125 mg/kg i. p.), samotnou jedinou dávkou paclitaxelu (Taxol-BMS)(15 alebo 30 mg/kg i. p.) alebo kombináciou jedinej dávky paclitaxelu (15 mg/kg i. p.) a ZD6126 (125 mg/kg i.p.), pričom sa paclitaxel podáva 15 minút pred ZD6126.
Vypočítal sa čas, ktorý nádory potrebovali na zväčšenie svojich stredných geometrických nádorových priemerov o 3 mm, merané v troch smeroch, a zapísali sa do tabulky 5 a údaje sa naniesli do obr. 7.
Tabuľka 5
Protinádorové účinky ZD6126 a paclitaxelu pri FaDu nádoroch
| Ošetrenie | Čas potrebný na zväčšenie stredného priemeru o 3 mm (dni) | Stredné spomalenie rastu (oproti kontrole) v dňoch |
| Kontrola | 6,0, 5,0, 5,0, 5,4, 5,8, 7,0, 6,8, 5,2, 6,8 | |
| Samotný paclitaxel (15 mg/kg) | 11,2, 10,8 | 5,1 |
| Samotný ZD6126 | 8,9, 12,5, 12,0, 7,3 | 4,3 |
| Paclitaxel + ZD6126 | 22,4, 19,6, 18,1 | 14, 1 |
Spomalenie rastu nádoru spôsobené kombináciou ZD6126 a paclitaxelu bolo významne vyššie než v prípade samotného ZD6126 (P<0,05). Spomalenie rastu spôsobené kombináciou bolo vyššie než súčet spomalení rastu spôsobených jednotlivými terapiami.
Test prežitia buniek
Účinok ZD6126 podávaného v rozdelených dávkach sa môže demonštrovať nasledujúcim testom prežitia buniek.
Prežitie buniek in vivo sa meralo pomocou excízneho testu (D. J. Chaplin a kol., Anticaricer Research 19: str. 189 až 196, 1999).
Pri každom z testov a) a b) opísaných ďalej sa prežívajúce frakcie nádorových buniek stanovili nasledovne:
Nádory sa približne 18 hodín po ošetrení excidovali, zvážili a disagregovali v priebehu 1 hodiny pri teplote 37 °C v enzýmovom koktejli, ktorý obsahuje 1 mg/ml pronázy, 0,5 mg/ml DNAázy a 0,5 mg/ml kolagenázy. Uskutočnilo sa hemocytometrické počítanie buniek, ktoré vylučujú trypánovú modrú a životaschopné bunky sa naočkovali vo vhodných koncentráciách aby bol výťažok približne 50 kolónií/miska po inkubácii in vitro. Na podporu rastu prežívajúcich CaNT buniek sa použili silne ožiarené zásobné bunky (V79 bunky) v koncentrácii 25000/ml. Hodnoty sa vypočítali ako prežívajúce frakcie na jeden gram nádoru.
A) CaNT nádorový model: Účinok dávkovacieho intervalu
U CaNT nádorového modelu murinného adenokarcinómu vypestovaného na samičej CBA myši (Hill, S. A. a kol., Int. J. Cancer 63, str. 119 až 123, 1995) viedlo podávanie ZD6126 v rozdelených dávkach k zlepšenému protinádorovému účinku v porovnaní so samostatnou dávkou, ako sa stanovilo pomocou prežívajúcej frakcie nádorových buniek. Pozri Obr. 8.
Metodológia
Jednorazová dávka
ZD6126 sa podáva v podobe jednorazovej dávky 200 mg intraperitoneálne (i. p.) vo fyziologickom roztoku s malým množstvom 1 % uhličitanu sodného pridaného na ulahčenie rozpúšťania ZD6126.
Rozdelené dávky
ZD6126 sa dávkoval s použitím režimu rozdelenej dávky 100 mg/kg ZD6126, nasledoval časový interval, po ktorom nasledovalo ďalších 100 mg/kg ZD6126; dávky sa podali intraperitoneálne (i. p.) vo fyziologickom roztoku s malým množstvom 1 % uhličitanu sodného pridaného na uľahčenie rozpúšťania ZD6126.
Použili sa časové intervaly v rozsahu 1, 2, 3, 4 a 6 hodín.
Prežívajúce frakcie na gram nádoru sa stanovili tak, ako sa už opísalo, a získané hodnoty sa vyniesli do grafu, ako ukazuje obr. 8.
Dve dávky 100 mg/kg, oddelené 2, 3 alebo -4 hodinami sú v tomto modeli významne účinnejšie než jednorazová dávka 200 mg/kg.
b) CaNT nádorový model: Účinok dávkovacieho intervalu a pomerov rozdelených dávok
U CaNT nádorového modelu murinného adenokarcinómu vypestovaného na samičej CBA myši (Hill, S. A. a kol., Int. J. Cancer 63, str. 119 až 123, 1995) viedlo podávanie ZD6126 v rozdelených dávkach dve hodiny po sebe k zlepšenému protinádorovému účinku v porovnaní s podávaním ZD6126 v podobe samostatnej dávky, ako sa stanovilo pomocou prežívajúcej frakcie nádorových buniek. Pozri Obr. 9.
Metodológia
Jednorazová dávka
ZD6126 sa podával v podobe jednorazovej dávky 200 mg intraperitoneálne (i. p.) vo fyziologickom roztoku s malým množstvom 1 % uhličitanu sodného pridaného na uľahčenie rozpúšťania ZD6126.
Rozdelené dávky
ZD6126 sa dávkoval s použitím režimov rozdelenej dávky:
i) 25 mg/kg ZD6126, nasledoval časový interval dve hodiny, po ktorom nasledovalo ďalších 175 mg/kg ZD6126;
ii) 50 mg/kg ZD6126, nasledoval časový interval dve hodiny, po ktorom nasledovalo ďalších 150 mg/kg ZD6126;
iii) 100 mg/kg ZD6126, nasledoval časový interval dve hodiny, po ktorom nasledovalo ďalších 100 mg/kg ZD6126;
iv) 150 mg/kg ZD6126, nasledoval časový interval dve hodiny, po ktorom nasledovalo ďalších 50 mg/kg ZD6126;
v) 175 mg/kg ZD6126, nasledoval časový interval dve hodiny, po ktorom nasledovalo ďalších 25 mg/kg ZD6126.
Všetky dávky sa podali intraperitoneálne (i. p.) vo fyziologickom roztoku s malým množstvom 1 % uhličitanu sodného pridaného na uľahčenie rozpúšťania ZD6126.
Protinádorový účinok, ako sa stanovilo pomocou prežívajúcej frakcie nádorových buniek, bol vyšší pri rozdelených dávkach ZD6126 než pri jednorazovej dávke 200 mg/kg ZD6126. Tento vyšší účinok bol významný, ak sa rozdelené dávky ZD6126 podávali v súlade s už uvedenými bodmi i), iii) alebo iv) . Najlepší účinok sa pozoroval pri rovnakých rozdelených dávkach, t.j. v súlade s uvedeným bodom iii).
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie ZD6126 vzorca alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a jedného z nasledujúcich prostriedkov: platinového protinádorového činidla alebo taxánu, na prípravu liečiva na použitie pri vyvolaní účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek.
- 2. Použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na použitie pri vyvolaní účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý sa lieči pomocou ionizujúceho žiarenia.
- 3. Použitie ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na použitie, ak sa podáva v rozdelených dávkach, na vyvolanie,účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, ktorý sa lieči pomocou ionizujúceho žiarenia.
- 4. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ZD6126, alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol, a platinové protinádorové činidlo spoločne s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou alebo nosičom,
- 5. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ZD6126, alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol, a taxán spoločne s farmaceutický prijatelnou pomocnou látkou alebo nosičom.
- 6. Kombinovaný produkt, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ZD6126, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a platinové protinádorové činidlo na použitie pri spôsobe ošetrovania ľudského alebo živočíšneho tela pri terapii.
- 7. Kombinovaný produkt, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ZD6126, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a taxán na použitie pri spôsobe ošetrovania ľudského alebo živočíšneho tela pri terapii.
- 8. Kombinovaný produkt, vyznačujúci sa tým, že obsahuje dve alebo viac frakcií dávok ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, ktoré sa spolu spočítajú do celkovej dennej dávky, na podávanie v rozdelených dávkach, a jeden z nasledujúcich liečebných prostriedkov: platinové protinádorové činidlo alebo taxán, na použitie pri spôsobe ošetrovania ľudského alebo živočíšneho tela pri terapii.
- 9. Kit, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a jeden z nasledujúcich prostriedkov: platinové protinádorové činidlo alebo taxán.
- 10. Kit, vyznačujúci sa tým, že obsahuje dve alebo viac frakcií dávok ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktoré sa spolu spočítajú do celkovej dennej dávky, na podávanie v rozdelených dávkach, a jeden z nasledujúcich liečebných prostriedkov: platinové protinádorové činidlo alebo taxán.
- 11. Spôsob vytvorenia účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, vyznačujúci sa tým, že sa uvedenému živočíchovi podáva účinné množstvo ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli pred, po alebo súbežne s účinným množstvom jednej z nasledujúcich terapií:i) ionizujúceho žiarenia;ii) platinového protinádorového činidla; a iii) taxánu.
- 12. Spôsob vytvorenia účinku, ktorý poškodzuje cievy u teplokrvného živočícha, ako je človek, vyznačujúca sa tým, že sa uvedenému živočíchovi podáva účinné množstvo ZD6126 alebo jeho farmaceutický prijatelnej soli v rozdelených dávkach pred, po alebo súbežne s účinným množstvom jednej z nasledujúcich terapií:i) ionizujúceho žiarenia;ii) platinového protinádorového činidla; a iii) taxánu.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0007740A GB0007740D0 (en) | 2000-03-31 | 2000-03-31 | Combination therapy |
| GB0013927A GB0013927D0 (en) | 2000-06-08 | 2000-06-08 | Combination therapy |
| GB0014908A GB0014908D0 (en) | 2000-06-20 | 2000-06-20 | Combination therapy |
| PCT/GB2001/001317 WO2001074368A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-03-27 | Combination therapies with vascular damaging activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13912002A3 true SK13912002A3 (sk) | 2003-05-02 |
Family
ID=27255634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1391-2002A SK13912002A3 (sk) | 2000-03-31 | 2001-03-27 | Farmaceutické prostriedky na vyvolanie účinku, ktorý poškodzuje cievy |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6906048B2 (sk) |
| EP (1) | EP1272199B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003528920A (sk) |
| KR (1) | KR20020087456A (sk) |
| CN (1) | CN1430515A (sk) |
| AT (1) | ATE287267T1 (sk) |
| AU (2) | AU4258101A (sk) |
| BR (1) | BR0109672A (sk) |
| CA (1) | CA2402539A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20023228A3 (sk) |
| DE (1) | DE60108489T2 (sk) |
| EE (1) | EE200200565A (sk) |
| ES (1) | ES2236199T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0300290A3 (sk) |
| IL (1) | IL151628A0 (sk) |
| IS (1) | IS6558A (sk) |
| MX (1) | MXPA02009604A (sk) |
| NO (1) | NO20024646L (sk) |
| NZ (1) | NZ521025A (sk) |
| PL (1) | PL366379A1 (sk) |
| PT (1) | PT1272199E (sk) |
| SK (1) | SK13912002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001074368A1 (sk) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070021392A1 (en) * | 2000-03-31 | 2007-01-25 | Davis Peter D | Divided dose therapies with vascular damaging activity |
| GB0011903D0 (en) * | 2000-05-18 | 2000-07-05 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
| FR2834641B1 (fr) * | 2002-01-14 | 2005-04-22 | Ct Regional De Lutte Contre Le | Protection de la neurotoxicite de l'oxaliplatine par administration de calcium et de magnesium |
| JP2005530735A (ja) * | 2002-04-16 | 2005-10-13 | アストラゼネカ アクチボラグ | 癌の処置のための併用療法 |
| GB0223379D0 (en) * | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Angiogene Pharm Ltd | Combination therapy |
| FR2848212B1 (fr) * | 2002-12-06 | 2006-10-27 | Aventis Pharma Sa | Derives de la colchicine, procede de preparation, produits obtenus par ce procede et utilisation |
| BRPI0411567A (pt) * | 2003-06-18 | 2006-08-01 | Angiogene Pharm Ltd | uso de zd6126 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um dentre 5-fu, cpt-11, e 5-fu e cpt-11, composição farmacêutica, kit, e, métodos para a produção de um efeito de dano vascular em um animal de sangue quente e para o tratamento de um cáncer envolvendo um tumor sólido em um animal de sangue quente |
| GB0316123D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| US9149489B2 (en) * | 2006-04-27 | 2015-10-06 | Board Of Regents, University Of Texas System | Inhibitors of glycolysis useful in the treatment of brain tumors |
| US8168662B1 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8173686B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-05-08 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8168661B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-01 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US8178564B2 (en) * | 2006-11-06 | 2012-05-15 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Use of picoplatin to treat colorectal cancer |
| US20110033528A1 (en) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized picoplatin oral dosage form |
| US20100260832A1 (en) * | 2007-06-27 | 2010-10-14 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for ovarian cancer |
| TW200916094A (en) * | 2007-06-27 | 2009-04-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Stabilized picoplatin dosage form |
| CN101809024A (zh) * | 2007-07-16 | 2010-08-18 | 铂雅制药公司 | 吡铂的口服制剂 |
| EP2249827A4 (en) * | 2008-02-08 | 2012-05-30 | Poniard Pharmaceuticals Inc | USE OF PICOPLATIN AND CETUXIMAB IN THE TREATMENT OF COLORECTAL CANCER |
| TWI492759B (zh) * | 2008-03-05 | 2015-07-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 膽甾烷醇衍生物之併用用途 |
| JP5677951B2 (ja) | 2008-07-11 | 2015-02-25 | ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 抗癌活性を有する２−デオキシ単糖の新規なアセテート |
| KR101106214B1 (ko) * | 2011-04-04 | 2012-01-20 | 홍오성 | 감귤 내껍질 분리 장치 |
| PL2981270T3 (pl) | 2013-04-05 | 2022-05-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Estry 2-deoksy-monosacharydów o działaniu przeciwproliferacyjnym |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9714249D0 (en) * | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
| JP2002518341A (ja) * | 1998-06-15 | 2002-06-25 | アーチ・デヴェロップメント・コーポレイション | 放射線療法と抗血管形成因子の組み合わせ |
| GB9903404D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Angiogene Pharm Ltd | Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis |
| PT1272200E (pt) | 2000-03-31 | 2005-09-30 | Angiogene Pharm Ltd | Terapeuticas em doses fraccionadas com actividade de degradacao vascular |
-
2001
- 2001-02-27 EE EEP200200565A patent/EE200200565A/xx unknown
- 2001-03-27 WO PCT/GB2001/001317 patent/WO2001074368A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-27 IL IL15162801A patent/IL151628A0/xx unknown
- 2001-03-27 AU AU4258101A patent/AU4258101A/xx active Pending
- 2001-03-27 JP JP2001572111A patent/JP2003528920A/ja active Pending
- 2001-03-27 BR BR0109672-9A patent/BR0109672A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-27 NZ NZ521025A patent/NZ521025A/en unknown
- 2001-03-27 DE DE60108489T patent/DE60108489T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-27 AT AT01915490T patent/ATE287267T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-27 AU AU2001242581A patent/AU2001242581B2/en not_active Ceased
- 2001-03-27 MX MXPA02009604A patent/MXPA02009604A/es unknown
- 2001-03-27 HU HU0300290A patent/HUP0300290A3/hu unknown
- 2001-03-27 PT PT01915490T patent/PT1272199E/pt unknown
- 2001-03-27 SK SK1391-2002A patent/SK13912002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-03-27 CN CN01807444A patent/CN1430515A/zh active Pending
- 2001-03-27 ES ES01915490T patent/ES2236199T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-27 PL PL01366379A patent/PL366379A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-27 US US10/240,213 patent/US6906048B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-27 CA CA002402539A patent/CA2402539A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-27 CZ CZ20023228A patent/CZ20023228A3/cs unknown
- 2001-03-27 KR KR1020027013061A patent/KR20020087456A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-27 EP EP01915490A patent/EP1272199B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-20 IS IS6558A patent/IS6558A/is unknown
- 2002-09-27 NO NO20024646A patent/NO20024646L/no unknown
-
2004
- 2004-11-23 US US10/994,639 patent/US20050107346A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MXPA02009604A (es) | 2003-03-10 |
| HUP0300290A3 (en) | 2005-12-28 |
| ES2236199T3 (es) | 2005-07-16 |
| ATE287267T1 (de) | 2005-02-15 |
| IL151628A0 (en) | 2003-04-10 |
| DE60108489T2 (de) | 2006-03-30 |
| BR0109672A (pt) | 2003-02-04 |
| WO2001074368A1 (en) | 2001-10-11 |
| NO20024646D0 (no) | 2002-09-27 |
| PL366379A1 (en) | 2005-01-24 |
| NO20024646L (no) | 2002-10-15 |
| US6906048B2 (en) | 2005-06-14 |
| HUP0300290A2 (hu) | 2003-06-28 |
| US20050107346A1 (en) | 2005-05-19 |
| PT1272199E (pt) | 2005-05-31 |
| IS6558A (is) | 2002-09-20 |
| EP1272199A1 (en) | 2003-01-08 |
| KR20020087456A (ko) | 2002-11-22 |
| CZ20023228A3 (cs) | 2003-01-15 |
| CN1430515A (zh) | 2003-07-16 |
| NZ521025A (en) | 2005-06-24 |
| EE200200565A (et) | 2004-06-15 |
| CA2402539A1 (en) | 2001-10-11 |
| AU4258101A (en) | 2001-10-15 |
| AU2001242581B2 (en) | 2005-03-03 |
| US20030166617A1 (en) | 2003-09-04 |
| JP2003528920A (ja) | 2003-09-30 |
| DE60108489D1 (de) | 2005-02-24 |
| EP1272199B1 (en) | 2005-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK13912002A3 (sk) | Farmaceutické prostriedky na vyvolanie účinku, ktorý poškodzuje cievy | |
| TWI539957B (zh) | 偏亞砷酸鈉於治療白血病及淋巴瘤之用途 | |
| AU2001242581A1 (en) | Combination therapies with vascular damaging activity | |
| DE60111622T2 (de) | Getrennte dosis therapien mit gefässschädigender aktivität | |
| RU2268729C2 (ru) | Комбинированные терапии с использованием активности, повреждающей сосуды | |
| RU2279277C2 (ru) | Лечение разделенными дозами агентов с сосудоразрушающей активностью | |
| ZA200207114B (en) | Combination therapies with vascular damaging activity. | |
| KR20060036058A (ko) | 결장직장암의 치료를 위한 혈관 손상 활성을 갖는 5ｆｕ,ｃｐｔ-11 또는 5-ｆｕ 및 ｃｐｔ-11과 함께 ｚｄ6126을포함하는 조성물 | |
| EP1562610B1 (en) | Combination therapy with gemcitabine and zd6126 | |
| TWI406658B (zh) | 使用異硫氰酸酯類來治療癌症之方法及用途 | |
| TWI434829B (zh) | 以密環菌乙素來治療癌症之新穎用途 | |
| UA74823C2 (en) | Combined antitumor therapy employing drugs exerting vascular damaging effect |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |