ES2236199T3 - Terapias de combinacion con actividad de deterioro vascular. - Google Patents
Terapias de combinacion con actividad de deterioro vascular.Info
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Abstract
¿ Uso de ZD6126: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anti¿tumoral de platino en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente anti¿tumoral de platino y ZD6126 utilizados solos.
Description
Terapias de combinación con actividad de
deterioro vascular.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende ZD6126 y uno de: un agente
anti-tumoral de platino y un taxano; a un producto
de combinación que comprende ZD6126 y uno de un agente
anti-tumoral de platino y un taxano para uso en un
método de tratamiento de un cuerpo humano o animal por terapia; a un
kit que comprende ZD6126 y uno de: un agente
anti-tumoral de platino y un taxano; al uso de
ZD6126 y uno de: un agente anti-tumoral de platino y
un taxano en la fabricación de un medicamento para uso en la
producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre
caliente tal como un humano que está siendo tratado
concomitantemente de manera opcional con radiación ionizante; y al
uso de ZD6126 en la fabricación de un medicamento para uso en la
producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre
caliente tal como un humano que está siendo tratado con radiación
ionizante, particularmente para uso en el tratamiento de un cáncer
que implica un tumor sólido.
La presente invención se refiere adicionalmente a
un producto de combinación que comprende dos o más dosis de ZD6126
para administración en dosis divididas, y uno de un agente
anti-tumoral de platino y un taxano, para uso en un
método de tratamiento de un cuerpo humano o animal por terapia; a un
kit que comprende dos o más dosis de ZD6126 para administración en
dosis divididas, y uno de: un agente anti-tumoral de
platino y un taxano; al uso de ZD6126 en la fabricación de un
medicamento para uso en dosis divididas para utilización en la
producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre
caliente tal como un humano que está siendo tratado
concomitantemente con uno de: un agente anti-tumoral
de platino y un taxano; al uso de ZD6126 en la fabricación de un
medicamento para uso en dosis divididas en la producción de un
efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal
como un humano que está siendo tratado concomitantemente con
radiación ionizante.
La angiogénesis normal juega un papel importante
en una diversidad de procesos que incluyen el desarrollo
embrionario, la curación de las heridas y varios componentes de la
función reproductora de las hembras. La angiogénesis indeseable o
patológica ha sido asociada con estados de enfermedad que incluyen
retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide,
ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995,
Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995,
Nature Medicine 1: 27-31). La formación de nueva
vasculatura por angiogénesis es una característica patológica
fundamental de varias enfermedades (J. Folkman, New England Journal
of Medicine 333, 1757-1763 (1995)). Por ejemplo,
para que un tumor sólido crezca, el mismo tiene que desarrollar su
propio suministro de sangre del cual depende críticamente para la
provisión de oxígeno y nutrientes; sí este suministro de sangre se
interrumpe mecánicamente, el tumor sufre muerte por necrosis. La
neovascularización es también una característica clínica de lesiones
de la piel en la psoriasis, del pannus invasivo en las
articulaciones de los pacientes de artritis reumatoide y de placas
ateroescleróticas. La neovascularización retiniana es patológica en
la degeneración macular y en la retinopatía diabética.
La inversión de la neovascularización por
deterioro del endotelio vascular de nueva formación se espera que
tenga un efecto terapéutico beneficioso. La Solicitud de Patente
Internacional No. PCT/GB98/01977 (Publicación No. WO 99/02166)
describe compuestos tricíclicos que tienen, sorprendentemente, un
efecto de deterioro selectivo sobre la vasculatura de nueva
formación en comparación con el endotelio vascular normal
establecido de la especie hospedadora. Esta es una propiedad valiosa
en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con
angiogénesis tales como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes,
inflamación aguda, formación excesiva de escaras y adhesiones,
endometriosis, hemorragia uterina disfuncional y enfermedades
oftálmicas con proliferación de vasos
retinianos.
retinianos.
Los compuestos que deterioran la vasculatura de
nueva formación son agentes de deterioro vascular (VDAs) y se
conocen también como agentes de direccionamiento vascular
(VTAs).
Un compuesto descrito en la Solicitud de Patente
Internacional No. PCT/GB98/01977 (Publicación No. WO 99/02166) es el
N-acetilcolchinol-O-fosfato
(conocido también como dihidrogenofosfato de
(5S)-5-(acetilamino)-9,10,11-trimetoxi-6,7-dihidro-5H-dibenzo[a,c]ciclohepten-3-ilo;
Ejemplo 1 de la Solicitud de Patente Internacional No.
PCT/GB98/01977 (Publicación No. WO 99/02166)), al que se hace
referencia en esta memoria como ZD6126.
Se cree, aunque esto no constituye limitación de
la invención, que ZD6126 deteriora la vasculatura de nueva
formación, por ejemplo la vasculatura de los tumores, invirtiendo
así eficazmente el proceso de la angiogénesis. Esto puede compararse
con otros agentes anti-angiogénicos conocidos que
tienden a ser menos eficaces una vez que se ha formado la
vasculatura.
En la Solicitud de Patente Internacional No.
PCT/GB98/01977 (publicación No. WO 99/02166) se afirma que:
- "los compuestos de la invención pueden administrarse como terapia única o en combinación con otros tratamientos. Para el tratamiento de tumores sólidos, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con radioterapia o en combinación con otras sustancias anti-tumorales, por ejemplo las seleccionadas de inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina, paclitaxel y docetaxel; agentes alquilantes, por ejemplo cisplatino, carboplatino y ciclofosfamida, antimetabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, citosina-arabinósido e hidroxiurea; agentes de intercalación, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo asparaginasa; inhibidores de las topoisomerasas, por ejemplo etoposido, topotecán e irinotecán; inhibidores de la timidilato-sintasa, por ejemplo raltitrexed; modificadores de la respuesta biológica, por ejemplo interferón; anticuerpos, por ejemplo edrecolomab, y anti-hormonas, por ejemplo tamoxifeno. Dicho tratamiento de combinación puede implicar aplicación simultánea o secuencial de los componentes individuales del tratamiento."
- En ningún lugar de la Solicitud Internacional de Patente No. PCT/GB98/01977 (Publicación No. WO 99/02166) se afirma que el uso de ningún compuesto de la invención indicado en ella con otros tratamientos produzca efectos sorprendentemente beneficiosos.
De modo inesperado y sorprendente, se ha
encontrado ahora que el compuesto particular ZD6126 utilizado en
combinación con una selección particular de las terapias de
combinación enumeradas en la Solicitud de Patente Internacional No.
PCT/GB98/01977 (Publicación No. WO 99/02166), a saber con uno de: un
agente anti-tumoral de platino, un taxano y
radiación ionizante, produce efectos significativamente mejores
sobre los tumores sólidos que cualquiera de ZD6126, un agente
anti-tumoral de platino, un taxano y radiación
ionizante utilizados solos.
Los efectos anti-tumorales de la
presente invención incluyen, pero sin carácter limitante, inhibición
del crecimiento de los tumores, retardo en el crecimiento de los
tumores, regresión de los tumores, contracción de los tumores,
tiempo incrementado de recrecimiento del tumor una vez cesado el
tratamiento, y ralentización de la progresión de la enfermedad. Se
espera que cuando se utilice la presente invención en un método de
tratamiento de un animal de sangre caliente tal como un humano, en
necesidad de tratamiento para un cáncer que implica un tumor sólido,
dicho método de tratamiento produzca un efecto, tal como se mide,
por ejemplo, por uno o más de: la extensión del efecto
anti-tumoral, la tasa de respuesta, el tiempo para
progresión de la enfermedad y la tasa de supervivencia.
Cuando se utiliza en un método de tratamiento, se
espera que la presente invención sea al menos equivalente a la suma
de los efectos de cada uno de los componentes de dicho tratamiento
utilizados solos, es decir, de cada uno de ZD6126 y uno de: un
agente anti-tumoral de platino, un taxano y
radiación ionizante, utilizados solos.
Cuando se utilizan algunas realizaciones de la
invención en un método de tratamiento, se espera que el efecto de la
presente invención sea mayor que la suma de los efectos de cada uno
de los componentes de dicho tratamiento utilizados solos, es decir,
de cada uno de ZD6126 y uno de: un agente
anti-tumoral de platino, un taxano y radiación
ionizante, utilizados solos.
Sin ligarse a consideraciones teóricas, es
particularmente sorprendente que ZD6126 en combinación con un taxano
produce efectos significativamente mejores sobre los tumores sólidos
que ZD6126 o un taxano utilizados solos. Esto es particularmente
sorprendente, dado que los taxanos promueven el ensamblaje de
microtúbulos e inhiben su despolimerización a tubulina libre (The
Merck Index 1996, edición 12ª, núms. de entrada 7117 y 3458 para
paclitaxel y docetaxel respectivamente), y sería de esperar que esto
antagonizara el efecto de deterioro de ZD6126 sobre la vasculatura
recién formada, en lugar de lo cual, e inesperadamente, se produce
un efecto anti-tumoral mejorado cuando se utiliza
ZD6126 en combinación con un taxano.
De modo inesperado y sorprendente, se ha
encontrado ahora que ZD6126, cuando se dosifica en dosis divididas
(conocidas también como dosis fraccionadas), produce un mayor efecto
anti-tumoral que cuando se administra una sola dosis
de ZD6126.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención, se proporciona el uso de ZD6126:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables y un agente
anti-tumoral de platino en la fabricación de un
medicamento para uso en la producción de un efecto de deterioro
vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el
cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los
efectos de cada uno del agente anti-tumoral de
platino y ZD6126 utilizados
solos.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo y un taxano en la fabricación de un medicamento para uso
en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de
sangre caliente tal como un humano en el cual el efecto de deterioro
vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del taxano
y ZD6126 utilizados solos.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en la
producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre
caliente tal como un humano que está siendo tratado con radiación
ionizante, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor que
la suma de los efectos de cada uno de la radiación ionizante y
ZD6126 utilizados solos.
La presente invención puede utilizarse en un
método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un
animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante.
La presente invención puede utilizarse en un
método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un
animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de un agente
anti-tumoral de platino.
La presente invención puede utilizarse en un
método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un
animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de un taxano.
La presente invención puede utilizarse en un
método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido
en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de una de las terapias
siguientes:
i) radiación ionizante;
ii) un agente anti-tumoral de
platino; y
iii) un taxano.
La presente invención puede utilizarse en un
método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido
en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante.
La presente invención puede utilizarse en un
método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido
en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de un agente
anti-tumoral de platino.
La presente invención puede utilizarse en un
método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido
en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de un taxano.
La presente invención puede utilizarse en un
método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un
animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de una de las terapias
siguientes:
i) radiación ionizante;
ii) un agente anti-tumoral de
platino; y
iii) un taxano;
en donde ZD6126, un agente
anti-tumoral de platino y un taxano pueden
administrarse cada uno opcionalmente junto con un excipiente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención puede utilizarse en un
método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un
animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante en la
cual ZD6126 puede administrarse opcionalmente junto con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención puede utilizarse en un
método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un
animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de un agente
anti-tumoral de platino en la cual ZD6126 y un
agente anti-tumoral de platino pueden administrarse
cada uno opcionalmente junto con un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención puede utilizarse en un
método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un
animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de un taxano, en el cual
ZD6126 y un taxano pueden administrarse cada uno opcionalmente junto
con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención puede utilizarse en un
método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido
en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de una de las terapias
siguientes:
i) radiación ionizante;
ii) un agente anti-tumoral de
platino; y
iii) un taxano;
en donde ZD6126, un agente
anti-tumoral de platino y un taxano pueden
administrarse cada uno opcionalmente junto con un excipiente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención puede utilizarse en un
método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido
en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de radiación ionizante en el
cual ZD6126 puede administrarse opcionalmente junto con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención puede utilizarse en un
método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido
en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de un agente
anti-tumoral de platino, en el cual ZD6126 y un
agente anti-tumoral de platino pueden administrarse
cada uno opcionalmente junto con un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención puede utilizarse en un
método para el tratamiento de un cáncer que implica un tumor sólido
en un animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, después o
simultáneamente con una cantidad eficaz de un taxano en el cual
ZD6126 y un taxano pueden administrarse cada uno opcionalmente junto
con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende ZD6126 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente
anti-tumoral de platino en asociación con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en la
producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre
caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro
vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente
anti-tumoral de platino y ZD6126 utilizados
solos.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende
ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano
en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable para uso en la producción de un efecto de deterioro
vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el
cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los
efectos de cada uno del taxano y ZD6126 utilizados solos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un producto de combinación que
comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
uno de: un agente anti-tumoral de platino y un
taxano, para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular
en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el
efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de
cada uno del agente anti-tumoral de platino/taxano y
ZD6126 utilizados solos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un producto de combinación que
comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
un agente anti-tumoral de platino, para uso en un
método de tratamiento de un cuerpo humano o animal por terapia, para
uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal
de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de
deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno
del agente anti-tumoral de platino y ZD6126
utilizados
solos.
solos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un producto de combinación que
comprende ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
un taxano, para uso en la producción de un efecto de deterioro
vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en el
cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los
efectos de cada uno del taxano y ZD6126 utilizados solos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un kit que comprende ZD6126 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno de: un agente
anti-tumoral de platino y un taxano, para uso en la
producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre
caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro
vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente
anti-tumoral de platino/taxano y ZD6126 utilizados
solos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un kit que comprende ZD6126 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente
anti-tumoral de platino, para uso en la producción
de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente
tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es
mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente
anti-tumoral de platino y ZD6126 utilizados
solos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
presente invención, se proporciona un kit que comprende ZD6126 o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano, para uso en
la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de
sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto de
deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno
del taxano y ZD6126 utilizados solos.
El kit de acuerdo con la invención puede
comprender:
- a)
- ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- uno de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- medios de envase para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.
El kit de acuerdo con la invención puede
comprender:
- a)
- ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- un agente anti-tumoral de platino en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- medios de envase para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.
El kit de acuerdo con la invención puede
comprender:
- a)
- ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- un taxano en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- medios de envase para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.
El kit de acuerdo con la invención puede
comprender:
- a)
- ZD6126 o una sal farmacéuticamente del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- uno de un agente anti-tumoral de platino y un taxano, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- medios de envase para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.
El kit de acuerdo con la invención puede
comprender:
- a)
- ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- un agente anti-tumoral de platino junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- medios de envase para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.
El kit de acuerdo con la invención puede
comprender:
- a)
- ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
- b)
- un taxano junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- medios de envase para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.
En una realización de la invención, se
proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo y uno de: un agente anti-tumoral de
platino y un taxano, en la fabricación de un medicamento para uso en
la producción de un efecto anti-cáncer en un animal
de sangre de caliente tal como un humano.
En una realización de la invención, se
proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo y un agente anti-tumoral de platino en la
fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto
anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como
un humano.
En una realización de la invención, se
proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo y un taxano en la fabricación de un medicamento para uso
en la producción de un efecto anti-cáncer en un
animal de sangre caliente tal como un humano.
En una realización de la invención, se
proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo y uno de: un agente anti-tumoral de
platino y un taxano, en la fabricación de un medicamento para uso en
la producción de un efecto anti-tumoral en un animal
de sangre caliente tal como un humano.
En una realización de la invención, se
proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo y un agente anti-tumoral de platino en la
fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto
anti-tumoral en un animal de sangre caliente tal
como un humano.
En una realización de la invención, se
proporciona del uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo y un taxano en la fabricación de un medicamento para uso
en la producción de un efecto anti-tumoral en un
animal de sangre caliente tal como un humano.
En una realización de la invención, se
proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en la
producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre
caliente tal como un humano que está siendo tratado con radiación
ionizante.
En una realización de la invención, se
proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en la
producción de un efecto anti-cáncer en un animal de
sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado con
radiación ionizante.
En una realización de la invención, se
proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en la
producción de un efecto anti-tumoral en un animal de
sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado con
radiación ionizante.
Un animal de sangre caliente tal como un humano
que está siendo tratado con radiación ionizante significa un animal
de sangre caliente tal como un humano que se trata con radiación
ionizante antes, después o al mismo tiempo de la administración de
un medicamento que comprende ZD6126. Por ejemplo, dicha radiación
ionizante puede darse a dicho animal de sangre caliente tal como un
humano dentro del periodo de una semana antes a una semana después
de la administración de un medicamento que comprende ZD6126.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un tratamiento de combinación que comprende la
administración de una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la
administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad
eficaz de uno de:
i) radiación ionizante;
ii) un agente anti-tumoral de
platino; y
iii) un taxano;
en el cual un agente anti-tumoral
de platino y un taxano pueden administrarse cada uno opcionalmente
junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable;
a un animal de sangre caliente tal como un humano
que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento terapéutico.
Dicho tratamiento terapéutico incluye un efecto
de deterioro vascular, un efecto anti-cáncer y un
efecto anti-tumoral.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un tratamiento de combinación que comprende la
administración de una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la
administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad
eficaz de radiación ionizante a un animal de sangre caliente tal
como un humano que se halla en necesidad de dicho tratamiento
terapéutico.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un tratamiento de combinación que comprende la
administración de una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la
administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad
eficaz de un agente anti-tumoral de platino, en el
cual un agente anti-tumoral de platino puede
administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente tal como
un humano que se halla en necesidad de dicho tratamiento
terapéutico.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un tratamiento de combinación que comprende la
administración de una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la
administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad
eficaz de un taxano, en el cual un taxano puede administrarse
opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable, a un animal de sangre caliente tal como un humano que se
halla en necesidad de dicho tratamiento terapéutico.
La presente invención puede utilizarse en un
método para la producción de un efecto de deterioro vascular en un
animal de sangre caliente tal como un humano, que comprende
administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas, antes,
después o simultáneamente con una cantidad eficaz de una de las
terapias siguientes:
i) radiación ionizante;
ii) un agente anti-tumoral de
platino; y
iii)un taxano.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un método para la producción de un efecto de deterioro
vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas,
antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de
radiación ionizante.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un método para la producción de un efecto de deterioro
vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas,
antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un
agente anti-tumoral de platino.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un método para la producción de un efecto de deterioro
vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas,
antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un
taxano.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un método para el tratamiento de un cáncer que implica
un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano,
que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de
ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis
divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz
de una de las terapias siguientes:
i) radiación ionizante;
ii) un agente anti-tumoral de
platino; y
iii) un taxano.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un método para el tratamiento de un cáncer que implica
un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano,
que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de
ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis
divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz
de radiación ionizante.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un método para el tratamiento de un cáncer que implica
un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano,
que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de
ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis
divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz
de un agente anti-tumoral de platino.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un método para el tratamiento de un cáncer que implica
un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano,
que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de
ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis
divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz
de un taxano.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un método para la producción de un efecto de deterioro
vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas,
antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de una de
las terapias siguientes:
i) radiación ionizante;
ii) un agente anti-tumoral de
platino; y
iii) un taxano;
en el cual ZD6126, un agente
anti-tumoral de platino y un taxano pueden
administrarse opcionalmente cada uno junto con un excipiente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un método para la producción de un efecto de deterioro
vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas,
antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de
radiación ionizante en la cual ZD6126 puede administrarse
opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un método para la producción de un efecto de deterioro
vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas,
antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un
agente anti-tumoral de platino, en el cual ZD6126 y
un agente anti-tumoral de platino pueden
administrarse cada uno opcionalmente junto con un excipiente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un método para la producción de un efecto de deterioro
vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, que
comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de ZD6126 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis divididas,
antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz de un
taxano, en el cual ZD6126 y un taxano pueden administrarse cada uno
opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un método para el tratamiento de un cáncer que implica
un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano,
que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de
ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis
divididas, antes, después, o simultáneamente con una cantidad eficaz
de una de las terapias siguientes:
i) radiación ionizante;
ii) un agente anti-tumoral de
platino, y
iii) un taxano;
en el cual ZD6126, un agente
anti-tumoral de platino y un taxano pueden
administrarse opcionalmente cada uno junto con un excipiente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un método para el tratamiento de un cáncer que implica
un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano,
que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de
ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis
divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz
de radiación ionizante, en el cual ZD6126 puede administrarse
opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un método para el tratamiento de un cáncer que implica
un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano,
que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de
ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en dosis
divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz
de un agente anti-tumoral de platino, en el cual
ZD6126 y un agente anti-tumoral de platino pueden
administrarse cada uno opcionalmente junto con un excipiente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un método para el tratamiento de un cáncer que implica
un tumor sólido en un animal de sangre caliente tal como un humano,
que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de
ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo, en dosis
divididas, antes, después o simultáneamente con una cantidad eficaz
de un taxano, en el cual ZD6126 y un taxano pueden administrarse
cada uno opcionalmente junto con un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Un producto de combinación de acuerdo con la
invención puede comprender dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que, suman juntas una
dosis diaria total, para administración en dosis divididas, y uno
de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano,
para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal
por terapia.
Un producto de combinación de acuerdo con la
invención puede comprender dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una
dosis diaria total, para administración en dosis divididas, y un
agente anti-tumoral de platino, para uso en un
método de tratamiento de un cuerpo humano o animal por terapia.
Un producto de combinación de acuerdo con la
invención puede comprender dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una
dosis diaria total, para administración en dosis divididas, y un
taxano, para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o
animal por terapia.
Un kit de acuerdo con la invención puede
comprender dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis
diaria total, para administración en dosis divididas, y uno de: un
agente anti-tumoral de platino y un taxano.
Un kit de acuerdo con la invención puede
comprender dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis
diaria total, para administración en dosis divididas, y un agente
anti-tumoral de platino.
Un kit de acuerdo con la invención puede
comprender dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis
diaria total, para la administración en dosis divididas, y un
taxano.
Un kit de acuerdo con la invención puede
comprender:
- a)
- dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis diaria total, en primeras formas de dosificación unitarias para administración en dosis divididas;
- b)
- uno de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- medios de envase para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.
Un kit de acuerdo con la invención puede
comprender:
- a)
- dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis diaria total, en primeras formas de dosificación unitaria para administración en dosis divididas;
- b)
- un agente anti-tumoral de platino en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- medios de envase para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.
Un kit de acuerdo con la invención puede
comprender:
- a)
- dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis diaria total, en primeras formas de dosificación unitaria para administración en dosis divididas;
- b)
- un taxano en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- medios de envase para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.
Un kit de acuerdo con la invención puede
comprende:
- a)
- dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis diaria total, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en primeras formas de dosificación unitaria para administración en dosis divididas;
- b)
- uno de: un agente anti-tumoral de platino y un taxano, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- medios de envase para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.
Un kit de acuerdo con la invención puede
comprender:
- a)
- dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis diaria total, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en primeras formas de dosificación unitaria para administración en dosis divididas;
- b)
- un agente anti-tumoral de platino junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- medios de envase para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.
Un kit de acuerdo con la invención puede
comprender:
- a)
- dos o más fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que suman juntas una dosis diaria total, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en primeras formas de dosificación unitaria para administración en dosis divididas;
- b)
- un taxano, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
- c)
- medios de envase para contener dichas formas de dosificación primera y segunda.
En una realización de la invención, se
proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para uso cuando se
administra en dosis divididas en la producción de un efecto de
deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal como un
humano que está siendo tratado con radiación ionizante.
En una realización de la invención, se
proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente
aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para uso cuando se administra en dosis divididas en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado con radiación ionizante.
del mismo en la fabricación de un medicamento para uso cuando se administra en dosis divididas en la producción de un efecto anti-cáncer en un animal de sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado con radiación ionizante.
En una realización de la invención, se
proporciona el uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la fabricación de un medicamento para uso cuando se
administra en dosis divididas en la producción de un efecto
anti-tumoral en un animal de sangre caliente tal
como un humano que está siendo tratado con radiación ionizante.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un tratamiento de combinación que comprende la
administración en dosis divididas de una cantidad eficaz de ZD6126 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto
con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la
administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad
eficaz de uno de:
i) radiación ionizante;
ii) un agente anti-tumoral de
platino; y
iii) un taxano;
en el cual un agente anti-tumoral
de platino y un taxano pueden administrarse opcionalmente cada uno
junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable;
a un animal de sangre caliente tal como un humano
que se halla en necesidad de dicho tratamiento terapéutico.
Dicho tratamiento terapéutico incluye un efecto
de deterioro vascular, un efecto anti-cáncer y un
efecto anti-tumoral.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un tratamiento de combinación que comprende la
administración en dosis divididas de una cantidad eficaz de ZD6126 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto
con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la
administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad
eficaz de radiación ionizante a un animal de sangre caliente tal
como un humano que se halla en necesidad de dicho tratamiento
terapéutico.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un tratamiento de combinación que comprende la
administración en dosis divididas de una cantidad eficaz de ZD6126 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto
con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la
administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad
eficaz de un agente anti-tumoral de platino, en el
cual dicho agente anti-tumoral de platino puede
administrarse opcionalmente junto con un excipiente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente tal como
un humano que se halla en necesidad de dicho tratamiento
terapéutico.
La presente invención puede utilizarse para
proporcionar un tratamiento de combinación que comprende la
administración en dosis divididas de una cantidad eficaz de ZD6126 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto
con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, y la
administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad
eficaz de un taxano en el cual dicho taxano puede administrarse
opcionalmente junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable, a un animal de sangre caliente tal como un humano que se
halla en necesidad de dicho tratamiento terapéutico.
Como se ha expuesto anteriormente, los
tratamientos de combinación tal como se definen en esta memoria son
interesantes por sus efectos de deterioro vascular. Tales
tratamientos de combinación de la invención se espera que sean
útiles en la profilaxis y el tratamiento de una extensa gama de
estados de enfermedad en los cuales se produce angiogénesis
inadecuada que incluyen cáncer, diabetes, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes,
inflamación aguda, endometriosis, hemorragia disfuncional uterina y
enfermedades oftálmicas con proliferación de vasos retinianos. En
particular, se espera que tales tratamientos de combinación de la
invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores
sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, colon, mama,
próstata, pulmones y piel.
Un tratamiento de combinación como se define en
esta memoria puede realizarse por administración simultánea,
secuencial o separada de los componentes individuales de dicho
tratamiento. Un tratamiento de combinación tal como se define en
esta memoria puede aplicarse como una terapia única o puede implicar
cirugía, además de un tratamiento de combinación de la invención. La
cirugía puede comprender el paso de resección parcial o completa del
tumor, antes de, durante o después de la administración del
tratamiento de combinación con ZD6126 descrito en esta memoria.
Las composiciones descritas en esta memoria
pueden encontrarse en una forma adecuada para administración oral,
por ejemplo como una tableta o cápsula, para administración nasal o
administración por inhalación, por ejemplo como un polvo o solución,
para inyección parenteral (con inclusión de la administración
intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por
infusión), por ejemplo como una solución, suspensión o emulsión
estéril, para administración tópica, por ejemplo como un ungüento o
crema, para administración rectal por ejemplo como un supositorio, o
la vía de administración puede ser por inyección directa en el tumor
o por suministro regional o por suministro local. En otras
realizaciones de la presente invención, el ZD6126 del tratamiento de
combinación puede suministrarse endoscópicamente,
intratraquealmente, intralesionalmente, percutáneamente,
intravenosamente, o por vía subcutánea, intraperitoneal o
intratumoral. En general, las composiciones descritas en esta
memoria se pueden preparar de una manera convencional utilizando
excipientes convencionales. Las composiciones de la presente
invención se presentan ventajosamente en forma de dosis
unitarias.
ZD6126 se administrará normalmente a un animal de
sangre caliente en una dosis unitaria comprendida dentro del
intervalo de 10-500 mg por metro cuadrado de
superficie corporal del animal, por ejemplo aproximadamente
0,3-15 mg/kg en un humano. Se contempla una dosis
unitaria en el intervalo, por ejemplo, de 0,3-15
mg/kg, preferiblemente 0,5-5 mg/kg, y ésta es
normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de
dosificación unitaria tal como una tableta o cápsula contendrá
usualmente, por ejemplo 25-250 mg de ingrediente
activo. Preferiblemente se emplea una dosis diaria comprendida en el
intervalo de 0,5-5 mg/kg.
La expresión dosis divididas, denominadas también
dosis fraccionadas, significa que la dosis total a administrar a un
animal de sangre caliente, tal como un humano, en un periodo
cualquiera de un día (por ejemplo un periodo de 24 horas desde
medianoche a medianoche) se divide en dos o más fracciones de la
dosis total y estas fracciones se administran con un periodo de
tiempo comprendido entre cada fracción de aproximadamente mayor que
0 horas a aproximadamente 10 horas, con preferencia aproximadamente
1 hora a aproximadamente 6 horas, de modo más preferible
aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas. Las fracciones de
la dosis total pueden ser aproximadamente iguales o diferentes.
preferiblemente, la dosis total se divide en dos partes que pueden
ser aproximadamente iguales o diferentes. Los intervalos de tiempo
entre dosis pueden seleccionarse por ejemplo de:
aproximadamente 1 hora, aproximadamente 1,5
horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 2,5 horas,
aproximadamente 3 horas, aproximadamente 3,5 horas, aproximadamente
4 horas, aproximadamente 4,5 horas, aproximadamente 5 horas,
aproximadamente 5,5 horas y aproximadamente 6 horas.
Los intervalos de tiempo entre dosis pueden ser
cualquier número (con inclusión de números no enteros) de minutos
entre más de 0 minutos y 600 minutos, preferiblemente entre 45 y 375
minutos inclusive. Sí se administran más de dos dosis, los
intervalos de tiempo entre cada dosis pueden ser aproximadamente
iguales o diferentes.
Preferiblemente se administran dos dosis con un
intervalo de tiempo entre ellas que va desde mayor que o igual a 1
hora hasta menor que 6 horas.
Más preferiblemente, se administran dos dosis con
un intervalo de tiempo comprendido entre ellas que va desde mayor
que o igual a dos horas hasta menor que 5 horas.
Todavía más preferiblemente, se administran dos
dosis con un intervalo de tiempo comprendido entre ellas que va
desde mayor que o igual a dos horas hasta menor que o igual a 4
horas.
Particularmente, la dosis total se divide en dos
partes que pueden ser aproximadamente iguales o diferentes con un
intervalo de tiempo entre dosis desde mayor que o igual a
aproximadamente 2 horas hasta menor que o igual a aproximadamente 4
horas.
Más particularmente, la dosis total se divide en
dos partes que pueden ser aproximadamente iguales con un intervalo
de tiempo entre dosis desde mayor que o igual a 2 horas hasta menor
que o igual a 4 horas.
Para evitar dudas, el término
"aproximadamente" en la descripción de los periodos de tiempo
significa el tiempo dado más o menos 15 minutos; así, por ejemplo,
aproximadamente 1 hora significa 45 a 75 minutos, y aproximadamente
1,5 horas significa 75 a 105 minutos. EN los restantes casos, el
término "aproximadamente" tiene su significado usual en el
diccionario.
Los agentes anti-tumorales de
platino incluyen cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, y
(SP-4-3)-(cis-ammindiclo-
ro-[2-metilpiridina]-platino(II), conocido de otro modo como ZD0473.
ro-[2-metilpiridina]-platino(II), conocido de otro modo como ZD0473.
Los taxanos incluyen paclitaxel y docetaxel.
Los agentes anti-tumorales de
platino y los taxanos pueden dosificarse de acuerdo con vías de
administración y dosificaciones conocidas.
Por ejemplo, el cisplatino puede administrarse
como una infusión intravenosa simple durante un periodo de
6-8 horas a una dosis de 40,120 mg/m^{2} cada
3-4 semanas. Alternativamente, por ejemplo, el
cisplatino puede administrarse como una infusión intravenosa simple
durante un periodo de 6-8 horas a una dosis de
15-20 mg/m^{2} diariamente durante hasta 5 días
cada 3-4 semanas.
Por ejemplo, el carboplatino puede administrarse
como una infusión intravenosa simple de corta duración durante un
periodo de 15-60 minutos a una dosis de
250-400 mg/m^{2} cada 4 semanas.
Por ejemplo, el oxaliplatino puede administrarse
por infusión intravenosa durante un periodo de 2-6
horas a una dosis de aproximadamente 85 mg/m^{2} cada 2
semanas.
Por ejemplo, el paclitaxel puede administrarse
como una infusión durante un periodo de aproximadamente 24 horas a
una dosis de 135-20 mg/m^{2} cada 3 semanas.
Alternativamente, por ejemplo, el paclitaxel puede administrarse
como una infusión durante un periodo de aproximadamente 3 horas a
una dosis de 135-225 mg/m^{2} cada tres semanas.
Alternativamente, por ejemplo, el paclitaxel puede administrarse
como una infusión durante un periodo de aproximadamente 1 hora a una
dosis de 80-100 mg/m^{2} cada semana durante
varias semanas. Alternativamente, por ejemplo, el paclitaxel puede
administrarse como una infusión durante un periodo de
aproximadamente 1 hora a una dosis de 200 mg/m^{2} cada tres
semanas. Alternativamente, por ejemplo, el paclitaxel puede
administrarse como una infusión durante un periodo de
aproximadamente 96 horas a una dosis de 120-140
mg/m^{2} cada tres semanas.
El docetaxel puede dosificarse de acuerdo con
rutas de administración y dosificaciones conocidas. Por ejemplo, el
docetaxel se puede administrar como una infusión durante un periodo
de una hora a una dosis de 55-100 mg/m^{2} cada
tres semanas.
En realizaciones particulares de la presente
invención, la radiación ionizante empleada puede ser radiación X,
radiación \gamma o radiación \beta.
Las dosificaciones de radiación ionizante pueden
ser las conocidas para uso en radioterapia clínica. La terapia de
radiación utilizada incluirá por ejemplo el uso de rayos \gamma,
rayos X, y/o el suministro directo de radiación procedente de
radioisótopos. Otras formas de factores deteriorantes del DNA se
incluyen también en la presente invención, tales como microondas e
irradiación UV. Es muy probable que la totalidad de estos factores
efectúen una extensa gama de deterioro sobre el DNA, sobre los
precursores de DNA, sobre la replicación y reparación del DNA y
sobre el ensamblaje y mantenimiento de los cromosomas. Por ejemplo,
los rayos X pueden dosificarse en dosis diarias de
1,8-2,0 Gy, 5 días por semana durante
5-6 semanas. Normalmente, una dosis fraccionada
total estará comprendida en el intervalo de 45-60
Gy. Dosis simples mayores, por ejemplo de 5-10 Gy
pueden administrarse como parte de un tratamiento de radioterapia.
Pueden administrarse dosis simples intraoperativamente. Puede
utilizarse radioterapia hiperfraccionada, en cuyo caso se
administran pequeñas dosis de rayos X regularmente a lo largo de un
periodo de tiempo, por ejemplo 0,1 Gy por hora durante varios días.
Los intervalos de dosificación para radioisótopos varían
ampliamente, y dependen de la semi-vida del isótopo,
la intensidad y tipo de radiación emitida, y de la absorción por las
células.
Como se ha expuesto anteriormente, el tamaño de
la dosis de cada terapia que se requiere para el tratamiento
terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular
variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la ruta
de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté
tratando. De acuerdo con ello, la dosificación óptima puede ser
determinada por el médico que esté tratando a cualquier paciente
particular. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las
dosis arriba mencionadas de los componentes de los tratamientos de
combinación a fin de reducir la toxicidad.
La presente invención se refiere a combinaciones
de radiación ionizante, cisplatino o paclitaxel o docetaxel con
ZD6126 o con una sal de ZD6126. Las sales para uso en composiciones
farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras
sales pueden ser útiles en la producción de ZD6126 y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Dichas sales pueden formarse con una
base inorgánica u orgánica que proporcione un catión
farmacéuticamente aceptable. Dichas sales con bases inorgánicas u
orgánicas incluyen por ejemplo una sal de metal alcalino, tal como
una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como
una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o por ejemplo una
sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina,
morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
El ZD6126 puede prepararse de acuerdo con el
proceso siguiente.
Se disuelve N-acetilcolchinol
(30,0 g, 83,9 mmol) en acetonitrilo en una atmósfera inerte y se
añade 1,2,3-triazol (14,67 g, 212,4 mmol) mediante
una jeringuilla. Se añade
di-terc-butil-dietilfosforamidito
(37,7 g, 151,4 mmol) y la mezcla de reacción se agita a
aproximadamente 20ºC para completar la formación del éster fosfito
intermedio. Se añade hidroperóxido de cumeno (24,4 g, 159,2 mmol) a
aproximadamente 10ºC y la mezcla de reacción se agita hasta que la
oxidación es completa. Se añaden acetato de butilo (50 ml) y
solución de hidróxido de sodio (250 ml de concentración 1M), se
agita la mezcla de reacción y se desecha la fase acuosa. La solución
orgánica se lava con solución de hidróxido de sodio (2 x 250 ml de
concentración 1M) y una solución saturada de cloruro de sodio. Se
añade ácido trifluoroacético (95,3 g, 836 mmol) a aproximadamente
15ºC. La mezcla de reacción se destila a la presión atmosférica,
cristaliza el ZD6126 y se aísla a la temperatura ambiente.
Los ensayos siguientes se utilizaron para
demostrar la actividad de ZD6126 en combinación con cisplatino,
paclitaxel o radiación ionizante.
En el modelo del tumor de adenocarcinoma murino
CaNT desarrollado en ratones hembra CBA (Hill, S.A. et al.,
Int. J. Cancer 63, 119-123, 1995) la combinación de
ZD6126 y cisplatino dio como resultado un retardo significativamente
incrementado del crecimiento en comparación con cualquiera de los
agentes utilizado solo.
Se dosificó ZD6126 solo los días 0, 2 y 4
utilizando un régimen de dosis fraccionadas de 100 mg/kg de ZD6126,
seguido por un intervalo de 2 horas, seguido por 100 mg/kg
adicionales de ZD6126; las dosis se administraron
intraperitonealmente (i.p.).
Se dosificó cisplatino (David Bull Laboratories)
solo a 5 mg/kg i.p. el día 0. El tratamiento de combinación
consistió en:
- Día 0: ZD6126, 100 mg/kg i.p., seguido por un intervalo de 2 horas, seguido por 100 mg/kg adicionales de ZD6126 i.p.; y cisplatino, 5 mg/kg administrados 10 minutos antes de la primera dosis de ZD6126.
- Días 2 y 4: ZD6126, 100 mg/kg i.p., seguido por un intervalo de dos horas, seguido por 100 mg/kg adicionales de ZD6126 i.p..
Se calculó el tiempo para que los tumores
aumentaran en 3 mm su diámetro medio geométrico de tumor, medido en
tres direcciones, y se muestra en la Tabla 1 y los datos
presentados en la Figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
El retardo del crecimiento del tumor causado por
la combinación de ZD6126 y cisplatino era significativamente (ensayo
U de Mann-Whitney) mayor que cualquiera de
cisplatino solo (P < 0,01) o ZD6126 solo (P < 0,05). El
retardo del crecimiento por la combinación era mayor que la suma de
los retardos del crecimiento de los tratamientos individuales.
Se dosificó ZD6126 solo los días 0, 4, 7 y 11
utilizando un régimen de dosis fraccionadas de ZD6126 de 100 mg/kg
i.p., seguido por un intervalo de dos horas, seguido por 100 mg/kg
adicionales de ZD6126 i.p.. Se dosificó cisplatino solo a 5 mg/kg
i.p. el día 0 y el día 7.
El tratamiento de combinación consistió en:
- Días 0 y 7: ZD6126, 100 mg/kg i.p., seguido por un intervalo de 2 horas, seguido por 100 mg/kg adicionales de ZD6126 i.p.; se administró cisplatino 10 minutos antes de la primera dosis de ZD6126.
- Días 3, 7 y 10: ZD6126, 100 mg/kg i.p., seguido por un intervalo de dos horas, seguido por 100 mg/kg adicionales de ZD6126 i.p..
Se calculó el tiempo para que los tumores
aumentaran en 3 mm su diámetro medio geométrico de tumor, medido en
tres direcciones, y se muestra en la Tabla 2 y los datos
presentados en la Figura 2.
El retardo del crecimiento del tumor causado por
la combinación de ZD6126 y cisplatino era significativamente mayor
que cualquiera de cisplatino solo (P < 0,01) o ZD6126 solo (P
< 0,01).
El retardo del crecimiento por la combinación era
mayor que la suma de los retardos del crecimiento por los
tratamientos individuales.
En un segundo modelo de tumor, Calu 6, se
confirmó la ventaja de la combinación de ZD6126 y cisplatino
(cis-platino(II)diammin-dicloruro
- Sigma P-4394). Ratones atímicos lampiños se
implantaron subcutáneamente con 1 x 10^{6} células tumorales
humanas Calu 6 (obtenidas de la American Type Culture Collection,
10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209,
No. Catálogo HTB-56) y se dejó que los tumores
crecieran hasta que los mismos tenían un diámetro de aproximadamente
9 mm. Grupos de 10 ratones portadores de tumores se trataron luego
como sigue:
- Se dosificó ZD6126 solo, 100 mg/kg i.p. los días 0, 1, 2, 3 y 4.
- Se dosificó cisplatino solo, 4 mg/kg i.p. el día 0.
En la sección de combinación, se dosificó
cisplatino, 4 mg/kg i.p. el día 0, y se dosificó ZD6126, 100 mg/kg
i.p. los días 1, 2, 3, 4 y 5. Los resultados se muestran en Fig.
3.
La combinación de cisplatino y ZD6126 proporcionó
un retardo del crecimiento (tiempo para alcanzar dos veces el
volumen inicial) de 20,5 días en comparación con los tumores de
control. Este retardo era significativamente (p < 0,05 - ensayo U
de Mann-Whitney) mayor que para cualquiera de ZD6126
solo (10,1 días) o cisplatino solo (6,0 días). El retardo del
crecimiento por la combinación era mayor que la suma de los retardos
del crecimiento de los tratamientos individuales.
En el modelo del sarcoma murino KHT (Lingyun Li,
B.S. et al., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 42,
899-903, 1998) se trataron los tumores con 10 mg/kg
de cisplatino i.p. solo o con 10 mg/kg de cisplatino más ZD6126
(10-100 mg/kg i.p.), administrándose el cisplatino 1
hora antes de ZD6126.
Los efectos de los tratamientos sobre la
supervivencia de las células tumorales se evaluaron 24 horas más
tarde por extirpación del tumor, disgregación de las células y
determinación del número de colonias formadas después de
10-14 días. La fracción superviviente se determinó
luego comparada con las células sin tratar. Los resultados se
muestran en Fig. 4.
El cisplatino solo dio como resultado
aproximadamente un 98% de destrucción de las células (área sombreada
en Fig. 4) y este efecto se incrementaba de una manera dependiente
de la dosis con ZD6126.
El porcentaje medio de supervivencia de las
células para 20, 50 y 100 mg/kg era 0,4, 0,011 y 0,0012%
respectivamente, por lo que estas dosis aumentaban la destrucción de
las células sobre el cisplatino solo en 5, 182 y 1667 veces,
respectivamente.
Se investigó también la actividad de la
combinación de ZD6126 y radiación en el modelo del tumor CaNT. Se
trataron tumores con radiación sola (15 Gy, días 0 y 7), ZD6126 solo
(una sola dosis de ZD6126, 125 mg/kg i.p. los días 0, 1, 2, 3, 4, 7,
8, 9, 10 y 11), o una combinación de ambos (15 Gy los días 0 y 7,
ZD6126 125 mg/kg i.p. los días 0, 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, y 11).
Los días que se administraron juntos la radiación y ZD6126, el
tratamiento de radiación se proporcionó 3 horas después de la
administración de ZD6126. La radiación se administró colocando los
ratones en cajas de plomo de tal modo que únicamente la porción
postero-dorsal portadora del tumor se exponía a un
haz horizontal de rayos X (Sheldon y Hill, BJC, 35,
795-808, 1997). Los ratones se irradiaron con rayos
X de 240 kV a una tasa de dosificación de 3,6 Gy/min.
Se calculó el tiempo para que los tumores
aumentaran en 3 mm su diámetro medio geométrico de tumor, medido en
tres direcciones, y se muestra en la Tabla 3 y los datos presentados
en Fig. 5.
El retardo del crecimiento del tumor causado por
la combinación de ZD6126 y radiación era significativamente mayor
que para la radiación sola (P < 0,05) o ZD6126 solo (P <
0,01). El retardo del crecimiento por la combinación era mayor que
la suma de los retardos del crecimiento por los tratamientos
individuales.
Se utilizó también el sarcoma murino KHT
desarrollado en ratones C3H para confirmar la ventaja de la
combinación de ZD6126 y radiación. Se trataron los tumores con
radiación sola (0, 5, 10, 15 ó 20 Gy, dosis simple), ZD6126, 100
mg/kg i.p., o radiación seguida una hora después por ZD6126, 100
mg/kg i.p.. Los efectos de la radiación sola,(ZD6126) solo o la
combinación sobre la supervivencia de las células tumorales se
evaluaron 24 horas más tarde por extirpación del tumor, disgregación
de las células y determinación del número de colonias formadas
después de 10-14 días.
Se determinó luego la fracción superviviente
comparada con las células sin tratar. Los resultados se muestran en
la Figura 6.
ZD6126 solo (100 mg/kg) destruía aproximadamente
el 97-98% de las células tumorales y mejoraba el
nivel de destrucción del tumor a las tres dosis de radiación
ensayadas. La combinación de ZD6126 con dosis de radiación de 5, 10
ó 15 Gy da como resultado un aumento de 100-200
veces en la destrucción de las células (ZD6126 solo sin radiación
alguna mejoraba la destrucción de las células 40 veces con respecto
a los controles) - Tabla 4.
En un tercer modelo de tumor, se implantaron 5 x
10^{5} células FaDu (carcinoma humano de células escamosas de la
faringe) en el dorso posterior de ratones hembra SCID de
12-16 semanas de edad. Cuando hubieron llegado a
establecerse los tumores, se extirparon los mismos y cortaron en
pequeños fragmentos de tumor de aproximadamente 1 mm^{3}. Estos
fragmentos se implantaron subcutáneamente en otros ratones SCID. Una
vez que se hubieron establecido estos tumores (aproximadamente 6 mm
de diámetro) se trataron los ratones con una sola dosis de ZD6126
(125 mg/kg i.p.) solo, una sola dosis de paclitaxel (Taxol - BMS)
(15 ó 30 mg/kg i.p.) solo o la combinación de una sola dosis de
paclitaxel (15 mg/kg i.p.) y ZD6126 (125 mg/kg i.p.),
administrándose el paclitaxel 15 minutos antes de ZD6126.
Se calculó el tiempo para que los tumores
aumentaran en 3 mm su diámetro medio geométrico de tumor, medido en
tres direcciones, y se muestra en la Tabla 5 y los datos presentados
en Fig. 7
El retardo del crecimiento del tumor causado por
la combinación de ZD6126 y paclitaxel era significativamente mayor
que cuando se administró ZD6126 solo (P < 0,05). el retardo del
crecimiento por la combinación era mayor que la suma de los retardos
del crecimiento por los tratamientos individuales.
La actividad de ZD6126 administrado en dosis
fraccionadas puede mostrarse por el siguiente ensayo de
supervivencia de las células.
Se midió la supervivencia in vivo de las
células utilizando un ensayo de extirpación (D J Chaplin et
al., Anticancer Research 19: 189-196
(1999)).
Para cada uno de los ensayos a) y b) siguientes,
se determinó la fracción superviviente de células tumorales como
sigue:
- Se extirparon los tumores al cabo de aproximadamente 18 horas después del tratamiento, se pesaron y se disgregaron durante 1 hora a 37 grados Celsius en un cóctel de enzimas que contenía 1 mg/ml de pronasa, 0,5 mg/ml de DNAasa y 0,5 mg/ml de colagenasa. Se realizaron recuentos con hemocitómetro de las células excluyentes de azul tripán y las células viables se sembraron en concentraciones apropiadas para producir aproximadamente 50 colonias/cápsula después de incubación in vitro. Se utilizaron células alimentadoras fuertemente irradiadas (células V79) a una concentración de 25.000/ml para soportar el crecimiento de las células CaNT supervivientes. Los datos se calcularon como fracción superviviente por gramo de tumor.
En el modelo del tumor CaNT de adenocarcinoma
murino desarrollado en ratones hembra CBA (Hill, S.A. et al.,
Int. J. Cancer 63, 119-123, 1995) la administración
de ZD6126 en dosis divididas dio como resultado en efecto
anti-tumoral mejorado en comparación con ZD6126
administrado como una sola dosis, como se midió por la fracción
superviviente de células tumorales. Véase la Figura 8.
Se administró ZD6126 como una sola dosis de 200
mg intra-peritonealmente (i.p.) en solución salina
con una pequeña cantidad de carbonato de sodio al 1% añadida para
favorecer la disolución de ZD6126.
Se dosificó ZD6126 utilizando un régimen de dosis
fraccionadas de 100 mg/kg de ZD6126, seguido por un intervalo de
tiempo, seguido por 100 mg/kg de ZD6126 adicionales; las dosis se
administraron intraperitonealmente (i.p.) en solución salina con una
pequeña cantidad de carbonato de sodio al 1% añadida para favorecer
la disolución de ZD6126.
Los intervalos de tiempo utilizados fueron 1, 2,
3, 4 y 6 horas.
La fracción superviviente por gramo de tumor se
determinó como se ha descrito arriba y se representó gráficamente
como se muestra en la Figura 8.
Dos dosis de 100 mg/kg separadas por 2, 3 ó 4
horas eran significativamente más eficaces en este modelo que una
sola dosis de 200 mg/kg.
En el modelo del tumor CaNT de adenocarcinoma
murino desarrollado en ratones hembra CBA (Hill, S.A. et al.,
Int. J. Cancer 63, 119-123, 1995), la administración
de ZD6126 en dosis divididas separadas dos horas dio como resultado
un efecto anti-tumoral mejorado, como se mide por la
fracción de células tumorales supervivientes, comparado con ZD6126
administrado como una sola dosis. Este efecto variaba con la
proporción de dosis total administrada en las dosis primera y
segunda. Véase la Figura 9.
Se administró ZD6126 como una sola dosis de 200
mg intra-peritonealmente (i.p.) en solución salina
con una pequeña cantidad de carbonato de sodio al 1% añadida para
favorecer la disolución de ZD6126.
Se dosificó ZD6126 utilizando regímenes de dosis
fraccionadas de:
- i)
- 25 mg/kg de ZD6126, seguido por un intervalo de 2 horas, seguido por 175 mg/kg de ZD6126 adicionales;
- ii)
- 50 mg/kg de ZD6126, seguido por un intervalo de 2 horas, seguido por 150 mg/kg de ZD6126 adicionales;
- iii)
- 100 mg/kg de ZD6126, seguido por un intervalo de 2 horas, seguido por 100 mg/kg de ZD6126 adicionales;
- iv)
- 150 mg/kg de ZD6126, seguido por un intervalo de 2 horas, seguido por 50 mg/kg de ZD6126 adicionales;
- v)
- 175 mg/kg de ZD6126, seguido por un intervalo de 2 horas, seguido por 25 mg/kg de ZD6126 adicionales.
Todas las dosis se administraron por vía
intraperitoneal (i.p.) en solución salina con una pequeña cantidad
de carbonato de sodio al 1% añadida para favorecer la disolución de
ZD6126.
El efecto anti-tumoral, tal como
se mide por la fracción superviviente de células tumorales, era
mayor con dosis divididas de ZD6126 que con una sola dosis de 200
mg/kg de ZD6126. Este efecto mayor era significativo cuando se
administraron las dosis divididas de ZD6126 de acuerdo con los
apartados i), iii) o iv) arriba indicados. El efecto óptimo se
observó con dosis iguales fraccionadas, es decir de acuerdo con el
apartado iii) arriba indicado.
Claims (21)
1. Uso de ZD6126:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y un agente anti-tumoral de
platino en la fabricación de un medicamento para uso en la
producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre
caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro
vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente
anti-tumoral de platino y ZD6126 utilizados
solos.
2. Uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y un taxano en la fabricación de un medicamento
para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un
animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto
de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada
uno del taxano y ZD6126 utilizados solos.
3. Uso de ZD6126 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en
la producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de
sangre caliente tal como un humano que está siendo tratado con
radiación ionizante, en el cual el efecto de deterioro vascular es
mayor que la suma de los efectos de cada uno de la radiación
ionizante y ZD6126 utilizados solos.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 en el cual la dosis total de
ZD6126, a administrar en cualquier periodo de un día, se divide en
dos o más partes que son aproximadamente iguales o diferentes con un
intervalo de tiempo entre dosis de aproximadamente 1 hora a
aproximadamente 6 horas.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 en el cual la dosis total de
ZD6126, a administrar en cualquier periodo de un día, se divide en
dos partes que son aproximadamente iguales o diferentes con un
intervalo de tiempo entre dosis mayor que o igual a dos horas hasta
menor que 5 horas.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el cual la dosis total de
ZD6126, a administrar en cualquier periodo de un día, se divide en
dos partes que son aproximadamente iguales o diferentes con un
intervalo de tiempo entre dosis mayor que o igual a aproximadamente
2 horas hasta menor que o igual a aproximadamente 4 horas.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 4-6 en el cual la dosis total de
ZD6126, a administrar en cualquier periodo de un día, se divide en
dos partes que son aproximadamente iguales.
8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el cual el medicamento es
para uso en la producción de un efecto
anti-cáncer.
9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el cual el medicamento es
para uso en la producción de un efecto
anti-tumoral.
10. Una composición farmacéutica que comprende
ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente
anti-tumoral de platino en asociación con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en la
producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre
caliente tal como un humano, en la cual el efecto de deterioro
vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente
anti-tumoral de platino y ZD6126 utilizados
solos.
11. Una composición farmacéutica que comprende
ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano
en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable para uso en la producción de un efecto de deterioro
vascular en un animal de sangre caliente tal como un humano, en la
cual el efecto de deterioro vascular es mayor que la suma de los
efectos de cada uno del taxano y ZD6126 utilizados solos.
12. Un producto de combinación que comprende
ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente
anti-tumoral de platino, para uso en la producción
de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente
tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es
mayor que la suma de los efectos de cada uno del agente
anti-tumoral de platino y ZD6126 utilizados
solos.
13. Un producto de combinación que comprende
ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un taxano,
para uso en la producción de un efecto de deterioro vascular en un
animal de sangre caliente tal como un humano, en el cual el efecto
de deterioro vascular es mayor que la suma de los efectos de cada
uno del taxano y ZD6126 utilizados solos.
14. Un producto de combinación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13, que comprende dos
fracciones de dosis de ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, que suman juntas la dosis diaria total, para
administración en cualquier periodo de un día con un intervalo de
tiempo entre dosis de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6
horas.
15. Un producto de combinación de acuerdo con la
reivindicación 14, en el cual el intervalo entre dosis es mayor que
o igual a dos horas, y menor que 5 horas.
16. Un producto de combinación de acuerdo con la
reivindicación 14, en el cual el intervalo entre dosis es mayor que
o igual a aproximadamente 2 horas hasta menor que o igual a
aproximadamente 4 horas.
17. Un kit que comprende ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente
anti-tumoral de platino para uso en la producción de
un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre caliente tal
como un humano, en el cual el efecto de deterioro vascular es mayor
que la suma de los efectos de cada uno del agente
anti-tumoral de platino y ZD6126 utilizados
solos.
18. Un kit que comprende ZD6126 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un taxano para uso en la
producción de un efecto de deterioro vascular en un animal de sangre
caliente tal como un humano, en el cual el efecto de deterioro
vascular es mayor que la suma de los efectos de cada uno del taxano
y ZD6126 utilizados solos.
19. Un kit de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 17 y 18, que comprende dos fracciones de dosis de
ZD6126 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se suman
juntas para dar la dosis diaria total, para administración en
cualquier periodo de un día con un intervalo de tiempo entre dosis
de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas.
20. Un kit de acuerdo con la reivindicación 19,
en el cual el intervalo entre dosis es mayor que o igual a 2 horas
hasta menor que 5 horas.
21. Un kit de acuerdo con la reivindicación 19,
en el cual el intervalo entre dosis es mayor que o igual a
aproximadamente 2 horas hasta menor que o igual a aproximadamente 4
horas.
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