SK12694A3 - N-substituted n-methyl-3-(p-triphloromethyl-phenoxy)-3- phenylpropylamine derivatives and method of their preparing - Google Patents

Description

N-Subst ituované deriváty N-metyl-3-(p-t rifluórmetylfenoxy)- 3 - fény Lpropyiamínu a spôsob ich prípravy

Ob1ast techni kv

Vynález poskytuje N-substituované deriváty N-metyl-3 -(ptrifluórmetylfenoxy)-3-fenylpropylamín obecného vzorca I

kde R je vodík, benzylová a p-nitrobenzylová skupina a n je 0 a kde R je arylová, alkylarylová a alkylová skupina s až C₄ atómami a n je 1.

Doterajší stav techniky

Zlúčenina obecného vzorca I, kde R je vodík a n je 0 (N-me tyl-3 -(p-1 r if luórmetylfenoxy) - 3 - fenylpropylamín-hydrochlorid; fluoxetín) sa použ hibítor absorpcie serotoní Res. , 1985, 6.397) a pri psychických a metabolických Psychiatry 1985, 46. 32).

Príprava fluoxetínu je 4194009 a 4314081, britskom teňte 556009 a v európskej a 0391070.

va v lekárstve ako selektívny ínu (Vong D.T. a spol., Drug Dev. liečbe depresií a rôznych typov porúch (Chovinard G.A., Clin. J.

popísaná v US patentoch 4018895, patente 2060618, španielskom papatentovej prihláške (Al) 0380924

Pod ľa US patentu sa bromáciou 3 - ch 1 órpropy 1 benzénu II brómsukcín i m i dom získa 1 - bróm-3-ch 1órpropy1 benzén III. ktorý sa potom reakciou s p-t r i f 1uórmetyLfenolom prevedie na N-me tyl- 3 -(p-t r i ŕluórme ty Lfenoxy)- 3-fény 1propylch I or i d IV, z ktorého sa získa reakciou s metylamínom fluoxetín I.

Výťažky v posledných dvoch fázach sú nižšie bez ohľadu na spôsob, ktorým je proces vykonávaný. Transformácia zlúčeniny IV na fluoxetín vyžaduje vysoké reakčné teploty, pri ktorých vznikajú určité vedľajšie produkty, ktoré významne znižujú výťažok a spôsobujú vážne problémy pri získavaní čistého produktu kryštalizáciou.

Výrazné ťažkosti tiež vznikajú počas výroby vo veľkom merítku. kde sa používa iný popísaný postup zahrňujúci N. N-d i me tyl-3-(p-1r if luórmetylfenoxy)- 3 - fenylpropylamín vzorca V ako medziprodukt. predovšetkým pre použitie brómkvánu ako demetvlačného činidla, ktoré je za výrobných podmienok veľmi nebezpečné. Podobne sú výťažky v rovnakých fázach tohoto postupu, podľa hodnotenia v EP prihláške 0391070 (Al) veľmi nízke, približne 20 %.

V španielskom patente 556009 sa používajú ako medziprodukty N-acvl a N-a I.kyIkarbalkoxyder i váty N-mety1-3 - fényi-3 hydroxvpropylamínu VI. ktoré sa spracovaním s metylsulfonylchloridom prevedú na zodpovedajúce metyLsulfonylderiváty VII. Po reakcii zlúčeniny VII s p-t r i. - f luórme ty Lfenol om sa získajú N-me ty1-N-acy I - (t . j . al.kyLkarbaíkoxy)-3-(p-trĹfluór-metylfenoxy)-3 - fenylpropylamíny vzorca VIII, z ktorých sa fluoxetín I získa kyslou hydrolýzou.

Tento postup stí tiež javí ako nevhodný pre prípravu fluoxetínu, pretože je zrejmé, že príprava začiatočných látok IV, o ktorých tu nie je žiadna zmienka, vyžaduje aspoň tri reakčné stupne. Naviae je zlúčenina VII trocha nestabilná a výťažky v niektorých fázach sú neuspokojivé. Pôvodcovia predkladaného vynálezu experimentálne preukázali, že pri kyslej hydroIvze zlúčeniny VIII. pripravenej spôsobom podľa tohotn vynálezu a za podmienok udávaných v tomto patente, nebola prakticky hlavná časť substancie reakciou dotknutá a že fluoxetin bol detegovaný len chromatografiou na tenkej vrstve.

Nedávno publikovaná európska patentová prihláška 0380924 (Al) popisuje prípravu fluoxetínu. pri ktorej je začiatočnou látkou etylbenzoy lacetát IX, z ktorého sa redukciou hydridov kovov získa 3 - hydroxv-3 - fenyIpropionát X. Ďalšou reakciou s mety Lamínom sa tento transformuje na N-metylamid 3-hydroxy3 - fény 1 propiónové kyseliny XI. Tieto zlúčeniny XI sa prevedú p-trifLuórmetylfenolom za prítomnosti aktivačných látok na 3 - f envl - 3-( p-t r i f Luó rme ty 1. f enoxy)-N-me ty 1 - p ropánamid XII. Po redukcii hydridov kovov sa získa fluoxetin I.

Nevýhodou tohoto postupu je, že podobne ako v už popísaných postupoch, jedna zo začiatočných zlúčenín je extrémne nák ladný p-tri fluórmetylfenol (zat iaľ čo postup uvedený v tomto vynáleze používa omnoho lacnejší p-trifluórmetylchlórbenzén) a že je veľmi nevhodný pre výrobu vo veľkom merítku, lebo používa LiAlH^.

V britskom patente 2060618 a EP prihláške 0391070 (Al) je začiatočnou látkou N-mety 1-3-feny 1-3-hydroxypropylam.i n XIV. Jeho príprava je popísaná len v uvedenej EP prihláške a vykonáva sa redukciou b-N-benzv 1-N-me ty 1 am.inoprop.iof enónu XIII vodíkom a Pt-Pd/C ako katalyzátorom. Fluoxetin I sa získa reakciou zlúčeniny XIV s p-tri f luórmety l.f .Luórbenzénom v dimety l.su 1 f oxi de a NaH (brit. patent), t. j. s p-tri fluórmetylchlórbenzénom v N-mety1pyro1 i d í ne s terc. butoxidom draselným (E P p r i h .1 . )

Nevýhodou týchto postupov je, že v prvom prípade je jedným zo začiatočných surových materiálov p-t r i f 1uórmety 1 f 1uórbenzén, ktorý je približne desaťkrát tak drahý, ako p-tr i f .1 uórmety 1 chlórbenzén . V druhom prí pade sú výťažky v druhej fáze podľa našich poznatkov väčšinou o 30 % nižšie.

ako sa uvádza v patentovej prihláške.

Zlúčeniny obecného vzorca I, kde R je arylová a alkylary1 ová skupina a kde n je 0 a 1, môžu byť použité ako medziprodukty pre prípravu fLuoxetí.nu a iných farmakologicky aktívnych substancií.

Hlavným aspektom tohoto vynálezu je spôsob prípravy zlúčenín obecného vzorca I, kde číslo n a R majú vyššie uvedený význam, ako i zlúčenín obecného vzorca I. kde R je arylová a a l.ky Larv Lová skupina a n je 0 a 1.

Podsttita vynálezu

Postupom podľa predloženého vynálezu môžu byť zlúčeniny obecného vzorca I ľahko pripravené a môžu byť dosiahnuté vysoké výťažky, ak sa N-substituované deriváty N-metyl-3-ŕenyl-3-hydroxypropylamínu obecného vzorca XV

CH₃ i ⁴

CHCH₂CH₂N —(CO₂)_nR (XV)

I . OH kde R je benzylová a p-nitrobenzylová skupina a n je 0, éterifikujú p-tri fluórmetylchlórbenzénom vzorca XVI

(XVI) a získajú sa tak N-substituované deriváty N-metyl-3-(p-trif luórmety Ifenoxy)-3-fenylpropylamínu, majúce obecný vzorec I, kde na R sú rovnaké ako v zlúčenine obecného vzorca XV a ktoré sa potom reakciou s esterom kyseliny chlórmravčej obecného vzorca XVII

C1COOR (XVII) kde R je arylová. a I ky I a ry 1 ová a alkylovú skupina s Cj až atómami (napr. metylová, etylová a butylová skupina) prevedú na zlúčeniny obecného vzorca I, kde R je rovnaký ako v zlúčenine obecného vzorca XVII a n je 1 a z ktorých sa pripraví zlúčenina obecného vzorca I. kde R je vodík a n je 0. bázickou hydrolýzou a/alebo katalytickou hydrogenolýzou. tam kde R je benzyiová a p-nitrobenzy1ová skupina a n je 0 a 1, ktorá sa potom známym spôsobom spracovania s kyselinami (napr. chlorovodíkovou alebo šťavelovou kyselinou) prevedie na zodpovedaj úce soli .

Postup sa vyznačuje nasledujúcimi vlastnosťami:

a) éterifikácia zlúčenín vzorca XV sa vykonáva pri teplote od do 130 °C (optimálna teplota 110 až 130 ’C po 3 až 10 hodinách v prúde dusíku s 0 až 50 % molárnym prebytkom p-tr i fluórmetylchlórobenzénu vzorca XVI v N, N-dimetylacetamidu. ktoré sa ľahko regenerujú destiláciou po ukončení reakcie a môžu byť znova použité v ďalšom experimente, pri poskytnutí najvyššej čistoty zlúčeniny vzorca I, kde n a R majú význam uvedený u zlúčeniny obecného vzorca XV. pri dosiahnutí výťažku až 90 % ;

b) zlúčeniny obecného vzorca I, kde n a R majú vyššie uvedený význam, sa spracujú s 50 % molárnym prebytkom esteru kyseliny chlórmravčej vzorca XVII v aprotických rozpúšťadlách (napr. toluéne, xyléne, metylénchloride) pri. teplote od 20 do 115 C po 2-5 hodín a po odparení a kryštalizácii, z vhodného rozpúšťadla (napr. nižších alkoholov, pet roléte.ru, cyklohexánu) sa získajú N-subst ituované deriváty rovnakého obecného vzorca I a najvyššej čistoty, kde R je rovnaký ako v zlúčenine vzorca XVII a n je 1 , za výťažku až 92 % ;

c) zlúčeniny vzorca 1 . kde R je benzyiová a p-n i trobenzv1ová skupina a n je 0 a 1, sa podrobia katalytickej hydrogeno1ýze za použitia Pd/C ako katalyzátora až do teoretickej spotreby vodíka, v nižšom alkohole (napr. metanoLe. etanole) za norinál.neho atmosférického tlaku a pri teplote miestnosti a/alebo cl). kde R je rovnaký ako v zlúčenine vzorca XVII a n je 1, sa podrobia bázickej hydrolýze za použitia hydroxidu sodného alebo draselného v zriedenom nižšom alkohole s 1 až 5 atómmi uhLíka (napr. metanole, etanole, 1-butanol.e) pri 60-130 °C (optimálna teplota 110 - 130 °C) počas 5-10 hodín: po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo regeneruje, spracuje s kyselinou chlorovodíkovou alebo šťavelovou a kryštalizáciou vzniknutých kryštálov z etvlacetátu aLebo zmesi etvlacetát-etanol sa získa čistá zlúčenina obecného vzorca 1, kde R je vodík a n je 0 (fluoxetin), ako hvdrochlorid, príp. oxalát, pri. výťažku až 83 %.

Východzia zlúčenina vzorca XV môže byť pripravená v kvantitatívnych výťažkoch za použitia alkalického roztoku NaBH^ ako činidla pre redukciu hydrochloridu b-N-benzyl-N-metylproktorý sa pripraví trochu modifikovaným postupom kondenzácie acetofenónu, paraformaldehydu a N-benzyl-N-metylamínu-hydrochloridu v l-butanole alebo vode. ·

p.iof enónu, Man ichovej

Bolo tiež preukázané, že reakcia medzi N, N-dimetylderivátmi vzorca V a esterom kyseliny chlóromravčej vzorca XVII poskytuje niekedy veľmi stabilné kvartérne amóniové soli nezodpovedajúce N-mety1-N-alkoxykarbonylové deriváty (M. Matzner, R.P.Kurkjy a R.J.Cotter, Chem. Rev., 64 (1964) 645: B.J.Calvert a J.D.Hobson, J.Chem.Soc., 1965, 2723) z čoho vyplýva, že N-benzyl- a N-p-nitrobenzylderiváty N-metyJ-3- (p-t r i f luórme ty I. f enoxy) - 3 - f eny 1. p ropy lamí nu sú omnoho výhodnejšími substrátmi pre prípravu N-me ty 1 -N-al.koxy ka r bony 1 de rivátu vzorca I, ako zodpovedajúce N, N-dimetylderivátv (V).

Výhoda spôsobu podľa predloženého vynálezu spočíva v tom. že v porovnaní s už popísanými spôsobmi, ponúka ekonomickejšiu (vyžadujúcu veľmi lacné a ľahko p r i práv i teľné východzie suroviny), jednoduchú a vo veľkom merítku bezpečnú výrobu požadovaných medzi produktov a konečného produktu.

Spôsob je i lustrovaný nasledujúcimi príkladmi . ktoré ho však nijako neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

N-BenzyL - N-me tv1 - 3- ( p -1 r i. f 1 uórme tyl fenoxy) - 3 - fenyIpropylamín .

Roztok N - benzy 1 - N-mety 1.-3- f enyl- 3- hydroxy p ropy lam í nu (2,55 g. 0,01 mol) v N, N-dimetylacetamide (8 ml) sa prikvapká k suspenzii hydridu sodného (0,43 g 60 % olejová disperzia, 0,011 mol) v N, N-dimetylacetamide (6 ml) a zahrieva na 70 - 75 °C po 5-10 minút. K získanej zmesi sa pridá p-t r i f l.uórme tyl chlórobenzén (2,1 g, 0,0115 mol) a získaná reakčná zmes sa zahrieva na 130 - 135 °C 6 hodín, potom sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v toluéne (12 ml). Roztok sa premyje vodou (4 x 5 ml), organická vrstva sa filtruje a potom sa za miešania prikvapká 2N kyselina chlorovodíková (12 ml) a ochladí sa na 5-10 °C na 2-3 hodiny. Získané biele kryštály sa odfiltrujú a premyjú najprv vodou (10 ml) a potom toluénom (10 ml). Získaný produkt (3,92 g, b.t. 155-156 °C) sa mieša v IN hydroxide sodnom (20 ml) 10 minút pri 60-70 °C, extrahuje sa toluénom (25 ml), potom sa organická vrstva premyje vodou (4 x 10 ml), filtruje a odparí vo vákuu, získa sa N-benzyl - N-metyl - 3- (p - t r i f l.uó rmetyl fenoxy) - 3 - fenyIpropy1 am í n, 3,59 g (90,0 %), b. t. 42 až 44 ’C.

ÍR (KBr): 2970w, 1620m, 1520m, 1460m, l330vs, 1250s, 1210vs, 1175s, l070s. 835m, 700s, cm'¹.

^lH NMR 300 MHz (CDC1₃) d: 1,96-2.05 (2H. m. CH₇), 2.22 (3H.s, NMe). ľ.39-2.48 a 2,57-2,64 (2H. m, CH₂). 3,47 a 3.51 (2H, 2d, J 12 Hz, CH₂Ph), 5,32 (1H, dd, CH), 6,86 (2H, d, J 8,6 Hz, aróm.), 7,22-7,30 (10H, in, 2 C_f)H₅) , 7,41 (2H, d, J 8.6 Hz. aróm.).

Elementárna analýza pre C^^H^^F^NO (399,46) vypočítané: 72.16 % C. 6,06 % H, 3.51 % N nájdené : 72.18 % C. 6,34 % H, 3,54 % N.

Príklad 2

Me ty L - N- mety .1 - 3 - (p - t r i f luórmetylf enoxy) - 3-fenyIpropylamín-N- karboxy l át

Roztok N - benzy 1.-N-mety 1 - 3- (p- tri fluór mety 1 f enoxy) - 3 - fény 1propylamínu (4,0 g. 0,01 mol) a metylchlórformiátu (1,45 g. 98 %, 0.015 mol) sa zahrieva v toluéne (50 ml) v malej zatavenej trubici na 110 až 115 °C po 4 hodiny. Po reakcii sa ochladený reakčný roztok najprv premyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou (4 x 10 ml) a potom 0,lN hydroxidom sodným (4 x 10 ml). Nakoniec sa organická vrstva premyje vodou (4 x 10 ml), odparí sa vo vákuu a zvyšok sa rekryšxaluje ž pexroléxeru (12 ml). Výťažok mety1-N-mety1-3-(p-trifluórmetylfenoxy)3-fenylpropylami n-N-kartyoxylátu činí 3,3 g (90 %) , b.t. 72 až 74 °C.

ÍR (KBr): 2960w, 1710vs, 1620s, 1490m, 1410m, 1375m, l340vs, 1275vs, 1165vs, 1070s, 845vs, 700s cm”^.

300 MHz NMR (CDCl-j) d; 2,09-2,10 (2H, br, CH₂) , 2,94 (3H. s. NMe), 3,48-3,65 (5H, br, C0₂MeaCH_?), 5,13-5,19 (1H, br. CH), 6,9 (2H, d, J 8,6 Hz, aróm.), 7,25-7,35 (5H, m,

C^H^), 7,4 (2H,d, J 8,6 Hz, aróm.).

Elementárna analýza pre ^19^20^3^^3 (367,36) vypoč í tané: 62, 11 % C, 5,49 % H, 3,81 % N nájdené : 62,33 % C, 5,63 % H, 3,79 % N.

Pri klad 3

Fenyl - N-me ty .1. - 3 - ( p - t r i f 1 uó rmetv 1 fenoxy) - 3 - fény 1. p ropy lamí n -N-karboxylát

Roztok N - benzv 1 -N-mety1 -3-(p-trifluó rmety 1. fenoxy) -3-fenylpropy.lamín (4.0 g, 0,01 mol) a fenylchlórformiátu (1,76 g 98 %, 0,011 mol) v metylenchloride (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny a reakčný roztok sa spracuje ako je popísané v príklade 2. Výťažok čistého fenyl-N-metyl-3-(p-trif l uórmetyl fenoxy)-3-feny.lpropyl-amín-N-karboxylátu je 3,71 g

(propanol, 86,5	%) ,	b.t. 83 až 84 0C
IR	(KBr): 2940w,	17l5vs, 1620s,	1580m, 1410vs	, l340vs,
	1260vs,	1190vs, lllOvs,	1050vs, 947s,	835s, 700s
	cm	1
300	MHz ΓΗ NMR	(CDC13) d: 2,16-2,35	(2H, m, CH2), 3	,02 a 3,09
(3H,	, 2s, NMe).	3,49-	3,69 a 3,78-3,85	(2H, 2m. CH2),	5.23-5,26
(1H,	br. CH).	6,84	(2H. d, J 10	.5 Hz, aróm.),	6.90-7,35

(10H. m, 2 C₆H₅) , 7,42 (2H, d, J 10,5 Hz, aróm.).

Elementárna analýza pre C-^H^F^NO^ (429,42) vypočítané: 67,12 % C, 5,16 % H. 3.26 % N nájdené: 67.38 % C, 5,36 % H, 3,38 N

Príklad 4 p-N i t rofenyi-N-mety 1 - 3- (p - t rifluórmetylfenoxy) - 3 - fény 1 p ropy .1 am í n -N- karboxy 1 á t

Postupom podľa príkladu 2 sa z N-benzy1-N-mety 1 - 3-(p-1 r i f1uórmetyi fenoxy)-3 - fenyIpropylamínu (4,0 g, 0,01 mol) a p-n i t rofenyIchlórforminátu (2,37 g 97 %, 0,011 mol) v mety1ench1 or ide (50 ml ) získa 4,36 g (92 % amylaikohol) p-ni10 t ro fény I-N-me ty 1 - 3 -(p-t r i f 1uórme ty I fenoxy) - 3 - fenyI p ropy I am í n -

	N-karboxy 1 á tu , b	. c. 96 -	97 °C.		.. .
	IR (KBr): 2970w,	1720vs,	1620m, 1520s,	, 1410m	, l350s.	1320s.
«	1260s,	121 Os,	1160s, lllOs,	840s ,	750m cm*	1
•	300 MHz !H NMR	(CDC13)	d: 2.14-2,35	(2H,	br, CH2)	, 3,05 a

3.11 (3H. 2s, NMe), 3.49-3,60, 3.64-3,74 a 3,82-3,92 (2H,3m, CH₂), 5.21-5.29 (lH.m. CH). 6.86 (2H, d, J 8,7 Hz, aróm.). 6,91 a 6,98 (2H, 2d. J 9 a 9 Hz. aróm.), 7,14-7,39 (5H, m, ^C6^H5⁾’ ⁷·^{43 (2H}- ^d· ^{J 8}·^{7 Hz}· aróm.), 8,12 a 8,19 (2H, 2d, J 9 a 9 Hz, a rom.) .

Elementárna analýza pre ^24^21^3^705 (474,42) vypočítané: 60,76 % C, 4,46 % H, 5,91 % N nájdené: 61,03 % C, 4,37 % H, 6,20 % N.

P r í k1.ad 5

Benzy 1.- N- mety 1-3 - (p-trifluórme ty1 fenoxv) - 3-fenylpropylamín-N-karboxvlát’ '

Roztok N - p - n i t robenzyl - N-me ty 1 -3 - ( p - t ri f .1 uórmetylfenoxy) - 3 - f eny J. p ropy 1 am í nu (4,43 g, 0,01 mol) a benzylchJórformiátu (1,98 g 95 % , 0,011 mo.L) v mety lenchl or ide (50 ml) sa zahrieva na teplotu varu roztoku 5 hodín a potom sa spracuje postupom popísaným v príklade 2. Zvyšok sa po odparení toluénovej vrstvy chromatografuje na stĺpci silikagélu za el.úci.e zmesí rozpúšťadiel, ch 1oroform-benzénu (1:1). Získa sa 3,77 g (85 %, Rj? = 0,47) benzyl-N-metyl.-3-(p-trifluórmetyl.fenoxv)-3 - feny1 p ropy1 am í n-N-karboxy 1 átu vo forme: oleja.

ÍR (KBr): 2965w, 17l0vs, l620s, 1460m, 1410m. 1335vs, I255vs, ll65vs, lll5vs, 1075s ,840s , 700s cm^-^.

1

	300 MHz lH s, NMe), 3. CO?CH a C07	NMR (CDC13) d: 44 - 3,57 (2H.	2,06-2,22 br, CH7), 7,14 (14H.	(2H, br. 4,86 - 5 m, aróm.	CH2), 2.93 .19 (3H.br, )·	(3H, CH a
CH?Ph), 6	,80 -
	E1emen tárna	ana1ýza	p re C	25H24F3NO3	(443.45)
-	vypoč í tané;	67,70 %	C,	5,46 % H,	3,16 % N
	nájdené :	67,45 %	C,	5,68 % H,	3,05 % M.

P r í k 1. ad 6

N,N-Dimetyl-N-benzy 1-3-(p-r rífluórmetylfenoxy)-3-fenylpropylamóniumch1 or i d

Roztok N, N- mety 1.-3- (p - t r i. f luórmetylf enoxy) -3-fenylpropylamí n-N-karboxy1 átu (3.23 g. 0,01 mol) a benzyIchlórformiátu (1,98 g 98 %. 0.011 mol) v toluéne (20 ml.) sa zahrieva na teplotu varu zmesi 4 hodiny a potom sa ochladí na 0-5 “C na 15 minút. Získané kryštály sa odfiltrujú a rekryštalujú z toluénu (20 ml), získa sa 3,46 g (77 %) N,N-dimetyl-N-benzy1- 3 - (p-t ri ŕ 1uó r mety 1 f enoxy) - 3 - f env 1. p ropy lamónium -chl or idu , b . t. 154 - 155 'C.

IR (KBr): 3020w, 2980w, 1620s, 1525s, 1340vs, 1255vs, 1160vs, 1025vs, 1070vs, 835vs, 735s, 705s cm¹.

300 MHz ^TH NMR (CDC1₃) d: 2,70-2,81 (2H, s, NMe₇). 3,91-3,97 a 4,18-4,24 (2H. 2m (2H, 2d, J 12,6 a 12,6 Hz, CH₂Ph),

7,13-7,83 (14 H, m, aróm.).

m, CH₂), 3,56 (6H, CH_?), 5,16 a 5,27 5,73 (1H, dd. CH,

E Iementá rna vypoč í Cané: náj dené:

anaIýza p re 66,73 % C, 67,02 % C, ^C25^H27^C1F3^NO (449,93) 6,03 % H, 3,11 % N, 7,88 6,15 % H, 3,06 % N, 8,08 % Cl. % Cl.

2

Príklad 7

Roz tok metyl-N-metyI-3-(p-trifluórmetyIfenoxy)-3-fenylpropvI am ín-N-karboxyl átu (3,67 g, 0.01 mol) a 10N hydroxidu sodného (10 ml) v meranole (100 ml. 90%) sa zahrieva v zatavenej trubici počas 4 hodín na 125 až 130 °C a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode (20 ml), roztok sa extrahuje me ty 1 i sobu ty l.ke tónom (2 x 30 ml), spojené organické vrstvy sa odde1 i a a premyjú sa vodou na pH 6.5 až 7 a zahustia. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (50 mi), zahreje na 70-75 “C a nakoniec sa pridá kyselina šťavelová (1 g), získa sa 3,1 g (79 %) f luoxet.í n-oxa 1 átu , b.t. 182 - 183 “C, ktorý je podľa IR a NMR spektier identický so vzorkou štandardu.

Príklad 8

Roztok etyl-N-metyl-3- (p-trif luórmetylfenoxy) -3-fenylpropylamín-N-karboxylátu (3.81 g, 0,01 mol) a hydroxidu draselného (4,63 g 85 %, 0,07 mol) v zmesi 1-butanolu (50 ml) a vody (2,5 ml) sa zahrieva na teplotu varu 5 hodín, ochladí sa, premyje vodou (10 ml.) a potom 2N kyselinou chlorovodíkovou nasýtenou chloridom sodným (2 x 10 ml) a nakoniec sa organická vrstva odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v zmesi voda-toluén (1:2, 15 ml) a ochladí sa na 0-5 °C na 2-4 hodiny. Získané biele kryštály sa odfiltrujú a premyjú najprv studenou vodou (2 x 10 ml) a potom toluénom (2 x 10 ml), získa sa 2,9 g (83,5 %) f 1 uoxetí.n-hyd rochloridu, b.t. 156-157 ’C. ktorý je podľa svojich IR- a NMR spektier identický so štandardnou vzorkou.

P r í k 1 ad 9

Roztok p-nitrofeny]-N-metyl-3-(p-trifluórmety1fenoxy)-3feny1propy1 am ín-N-karboxylátu (4.89 g, 0.01 mol) a hydroxidu

3 draselného (3.31 g 85 %

%) sa zahrieva na teplotu spracuje ako je popísané v %) f 1uoxetín-oxalátu. ktorý

0.05 mol) v varu zmesi príklade 7 . je identický

1-butanole (50 ml 90 3 hodiny a potom sa Získa sa 3.26 g (83 so vzorkou z príkladu 7.

Príklad 10

Suspenzia 10 % Pd/C v etanolu (20 ml 96 %) v atmosfére vodíka pri normálnom tlaku sa ponechá stáť 1,5 hodiny a potom sa pridá roztok p-nitrobenzyl-N-metyl-3-(p-trifluórmetylfenoxv)-3 - fény I p ropy 1 am í n-N-karboxylátu (1,96 g, 0,004 mol) v etanole (20 ml. 96 %) a mieša sa v atmosfére vodíka za rovnakých podmienok až do dosiahnutia teoretickej spotreby vodíka. Suspenzia sa odfiltruje, k filtrátu sa pridá 5N kyselina chlorovodíková (2 ml), odparí sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci sílikagélu za elúcie najprv zmesou chloroform-benzén (1:1) a potom zmesou chloroform-mexanol (9:3, 0,28). Získa sa fluoxetín-hydrochlorid, b.t. 155 až 156 °C, ktorý je identický so vzorkou z príkladu 8.

P r í k 1 ad 11

Postupom pod ľéi príkladu 10 sa podrobí katalytickej hydrogenolýze N-benzyl-N-mety 1-3-(p-t r í fluórmety Lfenoxv)-3-fenyl propylamí n - hydroch1 or i d (1.74 g, 0.004 mol). Potom sa suspenzia odfiltruje a fi.ltrát sa odparí vo vákuu, k zvyšku sa pridá 3N hvdroxid sodný (6 ml ) a získaná olejovitá suspenzia sa extrahuje toluénom (4 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (2 x 2 ml ) potom sa za miešania pr idá 2N kyselina chlórovodí ková nasýtená chloridom sodným (4 ml) a nakoniec sa ochladí na 0 až 5 °C na 2 až 4 hodiny. Získané biele kryštály sa odfiltrujú. premyjú sa najprv studenou vodou nasýtenou chloridom sodným (2 x 2 ml) a potom toluénom (2x2 ml). Po kryštalyzáci i z etylacetátu (8 ml) sa získa f iuoxe t í n - hyd.roch l.o1 4 rid, b.t. 155 až 156 C, ktorý je identický so vzorkou z príkladu 8.

Claims (1)

1. Spôsob prípravy N-substituovaných derivátov N-metyL-3(p - t ri ŕ 1uórmety 1 fenoxy)-3 - fenylpropylamínu obecného vzorca I (I) kde R je vodík, benzylová a p-nitrobenzylová skupina a n je 0 a kde R je arylová, alkylarylová a alkylová skupina s až C₄ atómmi a kde n je 1, vyznačujúci sa tým, že sa N-substituované deriváty N-metyl-3-fenyl-3-hydroxyLpropylamínu obecného vzorca XV (XV) kde R je benzylová a p-nitrobenzylová skupina a n je 0, éterifikuje p-1 rifluórmetyIchlórbenzénom vzorca XVI

CF.

Cl (xvi) za vzniku N-substituovaných derivátov N-metyl-3-(p-trifLuórmetyL fenoxy)-3-fenylpropylamínu, majúcich obecný vzorec I, kde n a R sú rovnaké ako v zlúčenine obecného vzorca XV, ktoré sa potom reakciou s esterom kyseliny ch 1 órmravčej , majúcim obecný vzorec XVII

C1C00R (XVII) kde R je arylová, alkylarylová a alkylová skupina s Cj až C₄ atómmi napr. mexylová, exylová, buxylová skupina, prevedú na zlúčeninu, majúcu obecný vzorec I, v ktorej R je rovnaký ako v zlúčenine vzorca XVII a n je l.z kxorej sa pripraví. zlúčenina obecného vzorca I, kde R je vodík a n je 0, bázickou hydrolýzou a/alebo kaxalyxickou hydrogenolýzou,......ak., .je R benzylová a p-nixrobenzylová skupina a n je 0 a 1, kxoré sa poxom známym spôsobom spracovania s kyselinami, napríklad kyselinou chlórovodíkovou a šťave] ovou, prevedú na zodpovedajúce soli.

N-Subsx i.ruované deriváxy N-mexyl-3-(p-xrifluórmexylfenoxy)- 3 - fenylpropylamínu. majúci obecný vzorec I, v kxorom R je arylová a alkylarylová skupina a n je 0 a 1.

3. Zlúčenina podlá nárokov 1 a 2, 1 ' ·' ,,Jkde R je benzy1 a n je 1... . 4 . Zlúčenina podľa nárokov p-n.i trobenzyl a n je 0. 1 a 2 , kde R je 5 . Z lúčen i na podľa nárokov 1 a 2, , kde R je fenyl a n je ¹ · 6. Z l.účen i na pod ľa nároku 2, kde R je p-nixrofenyl a n je 1 . 7 . Z I účen i na pod ľa nárokov 1 a 2, kde R je benzy1 a n je 1 . 8 . Z 1účen i na pod 1 ľa nárokov 1 a 2, kde R je

p - n i trobenzy 1 a n je 1.

9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa bázická hydrolýza vykonáva hydrox.idom sodným alebo draselným v zriedenom nižšom alkohole s Cj až atómmi uhlíka, napr, metyl, etyl alebo hu tyLalkoho l om pri. 60 až 130 ’C.

10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa kataLv» cická hydrogeno1ýza vykonáva s Pd/C ako katalyzátorom za normálneho atmosférického tlaku až do teoretickej spotre’ by vodíka.