SK11832000A3 - Spsob separcie nekonvennch prenosnch pvodcov chorb z protenovho roztoku - Google Patents
Spsob separcie nekonvennch prenosnch pvodcov chorb z protenovho roztoku Download PDFInfo
- Publication number
- SK11832000A3 SK11832000A3 SK1183-2000A SK11832000A SK11832000A3 SK 11832000 A3 SK11832000 A3 SK 11832000A3 SK 11832000 A SK11832000 A SK 11832000A SK 11832000 A3 SK11832000 A3 SK 11832000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- adsorbent
- solution
- protein solution
- contamination
- hours
- Prior art date
Links
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 title abstract description 6
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 title abstract description 6
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000010451 perlite Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000019362 perlite Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000002734 clay mineral Substances 0.000 claims abstract description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims abstract 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 16
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 8
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- SHFGJEQAOUMGJM-UHFFFAOYSA-N dialuminum dipotassium disodium dioxosilane iron(3+) oxocalcium oxomagnesium oxygen(2-) Chemical compound [O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[O--].[Na+].[Na+].[Al+3].[Al+3].[K+].[K+].[Fe+3].[Fe+3].O=[Mg].O=[Ca].O=[Si]=O SHFGJEQAOUMGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 claims 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 claims 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 10
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 abstract description 4
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 12
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 12
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 11
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 11
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 6
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 6
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 5
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 208000010544 human prion disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 3
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 2
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 2
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 241001440741 CHER virus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 239000003914 blood derivative Substances 0.000 description 1
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000009933 burial Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- YQOKLYTXVFAUCW-UHFFFAOYSA-N guanidine;isothiocyanic acid Chemical compound N=C=S.NC(N)=N YQOKLYTXVFAUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000013386 optimize process Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000164 protein isolation Methods 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
Oblasť techniky
Tento vynález je zameraný na spôsob odstraňovania pôvodcov prenosných spongiformných encefalopatii (TSEs = transmisible spongiform encephalopathies) z proteínových roztokov, najmä z krvných produktov, ktoré majú byť použité na liečebné a iné medicínske účely. Proteínový roztok sa uvedie do kontaktu s adsorbentom, ktorý pohltí pôvodcov chorôb.
Doterajší stav techniky
Počas druhej svetovej vojny bola v USA vyvinutá metóda izolácie proteínov z ľudskej krvnej plazmy. Tieto izolované proteíny sa v medicíne používajú ako liečebné činidlá. Albumín, imunoglobulíny, fibrinogén, koagulačné činidlá a mnoho ďalších proteínov sú príkladmi produktov vyššie uvedených metód. Albumín sa napríklad používa u pacientov s popáleninami alebo všeobecnejšie, pri chorobách, u ktorých je potrebné zvýšiť objem krvi. Imunoglobulíny môžu byť použité u pacientov, ktorí nie sú schopní syntetizovať vlastné ochranné protilátky. Koncentráty koagulačných faktorov (najmä faktor VIII a faktor IX) sa používajú u pacientov s hemofíliou. V mnohých prípadoch tieto preparáty zachránili život a z tohto dôvodu sú nenahraditeľné.
Metódy separácie krvnej plazmy na jednotlivé proteíny sú založené na niekoľkých rôznych princípoch. Staršie, doteraz vo veľkom rozsahu používané metódy sú založené na frakčnom zrážaní proteínov s etanolom, s následnou fázou separácie odstredením alebo filtráciou. V novších frakcionačných postupoch sú použité aj iné separačné metódy, napr. ionomeničová (ionovýmenná) chromatografia alebo (imunitná) afinitná chromatografia. Integrovaná separačná schéma potom obvykle zahŕňa niekoľko rôznych metód, ktoré sú kombinované v optimalizovanom postupe.
V priebehu prvých rokov používania plazmatických proteínov u ľudí sa stalo zrejmým, že produkty vyrobené z ľudskej krvi majú aj nevýhody: môžu prenášať niektoré infekčné choroby, ktoré sú spôsobené vírusmi. Na počiatku bola najdôležitejšia vírusová hepatitída (hepatitis B). Neskôr boli objavené ďalšie formy hepatitídy (non-A, non-B hepatitídy, ktoré boli identifikované nedávno a pomenované ako hepatitis C) . Najznámejším vírusom, ktorý je prenášaný krvou a krvnými produktmi, je HIV (Human Immunodeficiency Vírus) , príčinný pôvodca AIDS (Acquired Immune Defeciency Syndróme). Okrem tu uvedených, existujú ešte ďalšie vírusy, ktoré tiež môžu byť prenášané plazmou a plazmovými derivátmi.
V posledných rokoch boli objavené ďalšie prenosné choroby prenosné sa, že (NCTA = s niektorými spongiformné sú prenášané spoločnými encefalopatie ne konvenčnými znakmi. Nazývajú sa (TSEs) a predpokladá prenosnými pôvodcami nonconventional transmissible ako Creutzfeldt-Jakobova choroba choroby,
Sträussler-Scheinkerova inzomnia (FFI) rovnako tak a kuru, niektoré agents). Ľudské (CJD), Gerstmannsmrteľná choroba (GSS), patria všetky do tejto choroby zvierat, z ovci a bovinná dedičná skupiny, ktorých sú skrapia ovci a bovinná spongiformná (BSE = bovine spongiform encephalopathy šialených kráv). Všetci napadnutí ľudia aj zvieratá vykazujú príznaky neurodegenerácie a choroby sú stále smrteľné. CJD, najznámejšia ľudská choroba z tejto skupiny, sa väčšinou vyskytuje ojedinele, avšak v naj známej šie encefalopatia tzv. choroba niektorých prípadoch bol pozorovaný zvýšený výskyt v určitých rodinách. Pozorovaný bol aj iatrogénny prenos z extraktov hypofýz kombinovanými nástrojmi použitými pri neurochirurgických operáciách a transplantácii rohovky alebo mozgovomiechových blán. Nikdy nebol pozorovaný epidemiologický prenos žiadnej z týchto chorôb transfúziou krvi. Retrospektívna štúdia medzi príjemcami transfúznej krvi nepreukázala zvýšený výskyt CJD, v porovnaní s netransfúzovanou kontrolnou skupinou, (T.F.G. Esmonde, R.G. Will, J.M. Slattery et al.: Creutzfeldt-Jakob disease and blood transfusion, Lancet 1993, 341: 205-207). Spätné vyšetrenie príjemcov erytrocytových koncentrátov darovaných luďmi, ktorí neskôr zomreli na potvrdenú CJD, nevykazuje ani jeden prípad abnormálneho neurologického alebo psychiatrického nálezu (N. Heye, S. Hensen, N. Muller: Creutzfeldt-Jakob disease and blood transfusion, Lancet 1994, 343: 298-299). Prenos TSE krvnou transfúziou je preto buď velmi vzácny alebo velmi neúčinný alebo oboje. Verejnosť a vedúce autority si napriek tomu uvedomujú potenciálny problém a potrebujú uistenie, že na ochranu pacientov pred potenciálnym vystavením NCTA je zabezpečená najvyššia starostlivosť.
Existencia infekčného pôvodcu sa potvrdila bez akýchkoľvek pochybností. Presná povaha tohto pôvodcu je však stále diskutovaná. V minulosti mnoho výskumníkov verilo, že príčinou choroby je pomalý vírus; teraz je populárnejšia hypotéza, že infekčným pôvodcom je proteínová častica, ktorá môže alebo nemusí obsahovať nukleovú kyselinu, tzv. prión. Prióny sa objavujú aspoň v dvoch rôznych formách, jedna normálne prítomná v bunkách, nazývaná PrPc a iná forma, ktorá sa objavuje len u jedincov postihnutých chorobou, nazývaná PrPsc alebo PrPres pre svoju spojitosť so skrapiou alebo svoju rezistenciu proti proteázám, najmä proteáze K. Rozdiel medzi PrPc a PrPres je spôsobený zmenami vo vytváraní reťazcov alebo terciárnej štruktúre proteínu, prevažujúca skrutkovicová konformácia býva väčšinou zmenená na rovnú. PrPres je spojená s alebo môže spôsobovať TSE. Diskutovaná je aj prítomnosť iných faktorov (kokafaktorov, napr. nukleových kyselín, iných proteínov).
Bezpečnosť krvi a krvných derivátov môže byť zvýšená 5 meraniami uskutočňovanými na rôznych úrovniach: (1) Zbieranie pôvodcov s cielom vylúčiť darcov, ktorí predstavujú vysoké riziko prenosu infekčných chorôb. Toto je uskutočnené pomocou dotazníka, ktorý umožňuje vylúčiť ludí so zvýšenými rizikovými faktormi. Osoby so zvýšenými rizikovými faktormi sú napr. tie, ktoré trpia určitými chorobami, ktoré navštívili určité krajiny krátko pred darcovstvom, riskujú pri svojich sexuálnych aktivitách, osoby drogovo závislé, ktoré používajú kontaminované ihly, príjemcovia rohovkových a mozgomiechových transplantátov, osoby liečené hormónmi hypofýzy, alebo ktoré mali prípady CJD vo svojej rodine. (2) Laboratórne analýzy umožňujú rozpoznať infekčných darcov, ktorí potom môžu byť vylúčení z nasledujúceho procesu. Výsledkom týchto dvoch meraní spolu je odstránenie väčšiny infekčných darcov, ale nie všetkých: (a) citlivosť testovacích metód môže byť nedostatočná; (b) skúška pre zvlášť infekčných pôvodcov nemusí byť dostupná, z praktických a ekonomických dôvodov nie je možné preveriť všetkých potenciálnych infekčných pôvodcov; (c) skúška nedetekuje infekčných pôvodcov samotných, ale skôr protilátky, ktoré sú vzbudzované v organizme infikovanej osoby ako odpoveď na infekciu. Od času infikácie do objavenia sa detekovateľných protilátok obvykle uplynie niekoľko dní alebo týždňov (tzv. okno). Počas tohto časového úseku sú skúšky na protilátky nepoužiteľné; (d) infikovaný darca môže uniknúť z dôvodu úradnej chyby. (3) Bezpečnosť s ohľadom na prenos infekčných agensov je ďalej zlepšená zvláštnymi krokmi, ktoré pri produkcii predstavujú proces, ktorý buď inaktivuje alebo odstraňuje infekčných pôvodcov. (4) Prísne dodržiavanie správnej výrobnej praxe (GMP = good manufacturing practice) zaručuje účinnosť krokov uvedených v bode (3). (5) Úplná vystopovateľnosť každého darcu až po odpovedajúce produkty a od konečného produktu späť k jednotlivému darcovi umožňuje okamžité odvolanie produktov, pokial by to bolo nevyhnutné.
Metódy detekcie, inaktivácie a odstránenia infekčných vírusov z krvných produktov a plazmy sú teraz zavedené v velkej miere. Celosvetovo sú používané komerčné detekčné systémy, napr. na detekciu protilátok proti zníženiu ludskej imunity alebo proti vírusu hepatitis C. Inaktivácia vírusov môže byť dosiahnutá pomocou rôznych spôsobov ošetrenia ohrevom (buď v roztoku alebo v suchom stave, pri rozdielnych teplotách a v rôznych časových úsekoch), pomocou chemikálií (v kombinácii rozpúšťadiel a detergentov alebo jódom) alebo fotochemickým ošetrením (napr. vystavenie propiolaktónu a ultrafialovému svetlu, osvietenie proteínového roztoku, do ktorého bolo pridané vhodné farbivo) alebo ktoroukolvek inou známou metódou. Vyvíjajú sa stále nové metódy. Prenos známych vírusov farmaceutickými produktmi z ludskej plazmy môže byť v súčasnosti temer s úplnou účinnosťou vylúčený, prenos neznámych vírusov je aspoň velmi nepravdepodobný.
Zložitejšia situácia je v prípade NCTA. Darcovia krvi dostávajú pravidelne dotazníky, ktoré obsahujú otázky zamerané na vylúčenie darcov so zvýšeným rizikom neskoršieho vzniku CJD (Trpeli niekedy členovia rodiny CJD alebo podobnou chorobou? Bol darca niekedy liečený hormónmi hypofýzy alebo prijal transplantát rohovky?). Niet pochýb, že táto skupina otázok môže vylúčiť niektoré potenciálne iatrogénne a dedičné prípady, ale nezachytí potenciálne a vzácne prípady. Vylúčenie vysoko rizikových darcov pomocou dotazovania je preto prinajlepšom náhodné a možno teda predpokladať, že mnoho prípadov takto unikne. Preverovanie všetkých darcov nie je doteraz možné. Napriek tomu, že boli vyvinuté monoklonálne protilátky, ktoré rozoznávajú PrP, väčšinou nerozlišujú medzi PrPc a PrPres; stanovenie by preto muselo zahŕňať rozklad proteázy, čo by ich robilo príliš náročnými na rutinné použitie. Ešte horšie, nie je vôbec isté, či sa PrPres nachádza v krvi alebo v plazme; lepšou skúšobnou vzorkou by bola mozgová biopsia, ktorú však samozrejme nie je možné robiť u darcov krvi. Bolo by možné vyvinúť metódu stanovenia založenú na novoopísaných monoklonálnych protilátkach, ktoré reagujú špecificky s PrPres /Korth et al.: Prion (PrPSc)-specif ic epitope defined by a monocional antibody, Náture 1997; 390: 74-77/; avšak doteraz to nebolo uskutočnené.
Pôvodcovia TSE sú neobyčajne odolní proti inaktivácii. Vyššie uvedené metódy pre inaktiváciu vírusov neznižujú infekčnosť NCTA. V skutočnosti prežívajú dokonca autoklávovanie (sterilizácia parou pri 121 °C počas 15 minút) a niekolkoročné pochovanie do zeme. Je známych len málo spôsobov spoľahlivej inaktivácie NCTA: autoklávovanie pri zvýšenej teplote (> 134 °C počas aspoň 18 min); ošetrenie 1 mol/1 roztoku hydroxidu sodného, radšej pri zvýšených teplotách; silné oxidačné podmienky (chlórnan sodný); silné chaotropné podmienky (guanidínizotiokyanát). Ak boli na roztok ľudských plazmatických proteínov použité také podmienky, samotné proteíny boli inaktivované aspoň tak rýchlo ako NCTA. Pre fyzické odstránenie NCTA sa javí ako vhodná len jedna možnosť. Pokiaľ monoméry infekčných zložiek môžu mať podobnú veľkosť ako ľudské plazmatické proteíny, nedajú sa ľahko odstrániť napr. (nano)fitráciou alebo odstredením. Skutočne sa preukázalo, že nanofiltrácia bola schopná NCTA odstrániť, ale toto odstránenie záviselo od prítomnosti alebo neprítomnosti určitých látok v roztoku; napr. infekční pôvodcovia prechádzali cez filter v prítomnosti povrchovo aktívnych látok. Preto spoločnosti, ktoré spracovávajú ľudskú krv alebo krvnú plazmu potrebujú priemyselne použiteľné metódy, ktoré umožňujú bezpečné odstránenie NCTA z roztoku proteínov. Aby sa minimalizovalo teoretické nebezpečenstvo infekcie pre pacientov, ktorí sú liečení týmito produktmi, je cieľom tohto vynálezu opísať aj metódu, ktorá umožňuje priemyselnú separáciu NCTA z proteínových roztokov; táto metóda potom môže byť časťou ktorejkoľvek schémy frakcionácie plazmy.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je poskytnúť metódu na bezpečné odstránenie NCTA z proteínového roztoku, ktorý je podozrivý z kontaminácie NCTA.
Zistilo sa, že NCTA, ktoré môžu byť prítomné v proteínových roztokoch sa viažu na určité materiály, ako je napr. modifikovaná celulóza, kremelina, bentonity, vulkanické zeminy, častice umelých polymérov atď. Ak sa proteínové roztoky uvedú do kontaktu s týmito materiálmi na dostatočne dlhý čas, výsledkom rozdelenia roztoku na precipitát a supernatant je ďalšie odstránenie NCTA naviac k odstráneniu spôsobenému predchádzajúcim krokom zrážania. Vyššie uvedené materiály predstavovali predtým vo frakcionácii plazmy tzv. pomocníkov filtrácie, s cieľom uľahčiť separáciu precipitátu a supernatantu počas frakcionácie etanolom. Pomocníci filtrácie tvoria vrstvu navrchu filtračných membrán a podporujú filtráciu, pretože vrstva je priepustná pre kvapalinu, ale nie pre tuhé častice. Pomocníci filtrácie zabraňujú upchávaniu pórov filtra malými proteínovými časticami.
V staršom patente (EP 0 679 405 Al) bola opísaná podobná metóda odstránenia rôznych vírusov z proteínového roztoku. V skutočnosti je skutočná povaha NCTA ešte stále diskutovaná, lebo nie je vôbec zrejmé, že sa správajú vždy rovnako.
Predmetom tohto vynálezu je metóda definovaná v nároku 1 a zvláštne usporiadanie definované v príslušných nárokoch.
Podľa tohto vynálezu sú NCTA odstránené z proteínového roztoku adsorpciou na tuhej fáze, pričom táto tuhá fáza je za účelom adsorpcie NCTA buď suspendovaná v roztoku alebo vopred nanesená na porézny filter. Proteínový roztok by mal byť aspoň raz privedený do kontaktu s adsorbentom vybraným zo skupiny diatomit, kremelina, kyselina kremičitá, ílovité minerály, hydroxidy kovov alebo hydratované kysličníky kovov, celulóza, perliť, vo vode nerozpustné syntetické polyméry alebo zmesi alebo kombinácie týchto materiálov, pričom kontaktný čas je aspoň 10 minút. Potom je suspenzia filtráciou alebo ktoroukoľvek inou vhodnou metódou rozdelená na supernatant a precipitát.
Tuhou fázou pre technológiu sú napr. pomocníci filtrácie Celit (Johns-Manville Corp.), Aerosil® (Degussa), perlit, za horúca expandovaný perlit, bentonit alebo všeobecne - jemne mleté tuhé hmoty, ktoré môžu byť odstránené pomocou filtrácie alebo suspenzie odstredenim. Látky ako gély hydroxidov kovov (napr. Alhydrogel A1(OH)3 ako gél vo vode) sú tiež vhodné.
Adsorpcia NCTA na uvedených materiáloch závisí od použitého materiálu, NCTA a prostredia. Systematickou zmenou prostredia môže byť priľnavosť jednotlivých NCTA na rovnaký materiál zmenená. Adsorpciu NCTA na určitý materiál možno upravovať napr. pomocou zmeny hodnoty pH média. Ostatné parametre roztoku ako teplota, iónová sila, soli a organické rozpúšťadlá môžu tiež ovplyvňovať adsorpciu NCTA a môžu byť teda použité na zlepšenie adsorpcie a tým na odstránenie NCTA z proteínového roztoku.
K podstatnému odstráneniu NCTA môže dôjsť dokonca už po krátkom, len 10 minút trvajúcom ošetrení proteínového roztoku. Pre zlepšenie odstraňovania NCTA je však výhodnejšie pôsobiť dlhší čas. Časy pôsobenia môžu byť približne 15 minút, 30 minút, asi 1 hodina, 2 hodiny, asi 6 hodín, 8 hodín, približne 12 hodín, asi 14 hodín, 16 hodín, 20 hodín.
Odstránenie adsorbentu obsahujúceho adsorbované NCTA sa uskutočňuje buď odstredením alebo filtráciou. Odstredenie možno robiť rôznymi spôsobmi, napr. pomocou vsádzkového postupu alebo kontinuálnym odstreďovaním. Odstredivá sila a čas odstreďovania musia byť nastavené tak, aby bola zaistená dokonalá separácia suspendovaného materiálu a supernatantu. V laboratórnych podmienkach možno filtráciu uskutočniť pomocou Buchnerovho lievika alebo podobným zariadením. Vo väčšom rozsahu (výroba) sú vhodnejšie iné zariadenia, napr. filtračné lisy alebo rotačné filtre.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zo zrejmých dôvodov nie je možné uskutočňovať na človeku experimenty s príčinnými pôvodcami CJD alebo podobných chorôb. Aby sme sa niečo dozvedeli o správaní NCTA, je nutné uchýliť sa k modelovým systémom. Jedným dobre zavedeným modelovým systémom je model škrečej skrapie. Nasleduje krátky opis modelu: z mozgu chorého zvieraťa je najprv pripravené inokulum; mozog sa opatrne odoberie a homogenizuje pomocou ultrazvuku s 9 objemami fosfátového pufra. Tento prípravok môže preniesť chorobu, ak je 50 μΐ naočkovaných intrakraniálne zdravým škrečkom. V závislosti od sily inokula sa choroba vyvinie v priebehu niekoľkých týždňov alebo mesiacov. Všetky zvieratá treba sledovať počas jedného roka alebo kým nezhynú, čo nastane skôr. Choroba sa prejavuje charakteristickými zmenami chovania, napr. zvýšená citlivosť na zvuk a ataxia. Zriedením inokula pufrom v krokoch 1 až 10 a naočkovaním týchto zriedení zvieratám možno určiť titer inokula; titer je recipročná hodnota posledného zriedenia, ktorá je schopná zapríčiniť ochorenie polovice zaočkovaných zvierat. Inokulum pripravené vyššie uvedeným spôsobom má titer približne 1012. Výhodou tohto modelu je, že nevymedzuje žiaden predpoklad týkajúci sa podstaty infekčného pôvodcu, pretože stanovenie sa vzťahuje na klinické ochorenie. Infekčným pôvodcom preto môže byť jeden alebo viac proteínov obsahujúcich alebo neobsahujúcich nukleovú kyselinu(y), pomalý vírus alebo iná(é) entita, je to vždy infekčný pôvodca, čo je merané. Tento systém môže byť preto použitý buď na stanovenie fyzického a odstránenie alebo inaktiváciu príčinného pôvodcu TSE. Pokusy sú uskutočnené obdobne ako schválené pokusy s vírusmi, ktoré boli podrobne opísané v literatúre za obdobie posledných 10 rokov: malé množstvo infekčného materiálu (tzv. spike) sa pred vyhodnotením pridá do zvláštnemu kroku purifikačného postupu produktu a odmeria sa jeho aktivita. Potom sa uskutoční nasledujúci krok procesu (napr. precipitácia nasledovaná separáciou precifitátu a supernatantu; tepelná inaktivácia) a titruje sa zvyšková aktivita v oboch fázach v prípade fyzikálnej separácie, alebo ako funkcia času v prípade inaktivácie. Z týchto meraní môžu byť vypočítané inaktivačné faktory, vyhotovené rovnovážne tabulky alebo presne sledovaná kinetika. V prípade NCTA je titrácia extrémne obťažná, pretože každý titračný vyžaduje použitie niekolkých zvierat; protokoly by preto mali byť podía toho upravené. Výsledok pokusov je známy až po niekolkých mesiacoch, kedy infikované zvieratá buď ochorejú alebo zostanú zdravé.
Príklady
Mozgový homogenát použitý vo všetkých nasledujúcich príkladoch bol opatrne titrovaný vstrekovaním zriedení do mozgov škrečkov. Po 187 dňoch pozorovania bolo rozdelenie chorých a zdravých zvierat do rôznych skupín nasledovné:
| RIEDENIE | POKUSNÁ SKUPINA 1 | POKUSNÁ SKUPINA 2 |
| 10_i | 4/4 | 4/4 |
| 10_z | 4/4 | 4/4 |
| 1O'J | 4/4 | 4/4 |
| 10’4 | 4/4 | 3/3 |
| ÍO-5 | 4/4 | 4/4 |
| 10 b | 4/4 | 4/4 |
| 10' | 4/4 | 3/4 |
| 10 B | 5/8 | 6/8 |
| 10 b | 3/8 | 2/8 |
| HŤTT] | 0/4 | 1/4 |
| 10 ii | 0/4 | 0/4 |
Z týchto údajov môže byť približne vypočítaný titer pre homogenát 109. Podobné tabuľky boli vytvorené pre každý z analyzovaných roztokov. Z týchto údajov boli pre každý príklad vypočítané faktory čistoty. Sú v každom príklade uvedené.
Príklad 1 (u tohto a nasledujúcich príkladov odkazujeme aj na obrázok 1, ktorý znázorňuje diagram metódy frakcionácie plazmy podľa Kistler/Nitschmanna) ml ľudskej krvnej plazmy sa miešalo a ochladilo na 1 °C. Pridalo sa 0,58 ml mozgového homogenátu. Potom sa pridával etanol do dosiahnutia konečnej koncentrácie 19 %, za súčasného ochladzovania plazmy na -5,5 ’C. Po nastavení pH na 5,8 sa pridal perlit a suspenzia bola odstredená. Infekčnosť v supernatante sa znížila na faktor II 105.
Príklad 2 ml filtrátu sa miešalo pri -5,5 °C. Pridalo sa 0,4 ml mozgového homogenátu. Potom nasledoval prídavok etanolu do dosiahnutia konečnej koncentrácie 40 %. Teplota sa znížila na -7,0 °C a pH bolo upravené na hodnotu 5,95. Pridala sa zmes perlitu a celitu. Suspenzia bola odstredená. Infekčnosť v supernatante sa znížila na faktor 11 105.
Príklad 3 ml precipitátu sa miešalo pri teplote 1,0 °C. Pridalo sa 0,52 ml mozgového homogenátu. Pridal sa pufer a pH bolo upravené na hodnotu 5,1. Pridala sa voda, potom etanol do dosiahnutia konečnej koncentrácie 25 %. Teplota sa znížila na -3,0 °C. Pridal sa perlit a suspenzia bola odstredená. Infekčnosť v supernatante sa znížila na faktor ΓΙ 106.
Príklad 4 ml resuspendovaného precipitátu GG, (ktorý obsahuje pomocníka filtrácie z predchádzajúceho kroku) sa ochladilo na 4 °C. Pridalo sa 0,33 ml mozgového homogenátu. Suspenzia bola odstredená. Infekčnosť supernatantu sa znížila na faktor i i 107.
Príklad 5 ml roztoku imunoglobulínu G sa miešalo pri teplote 4 °C. Pridalo sa 0,5 ml mozgového homogenátu, následne bol pridaný pomocník filtrácie (Celit 577). Suspenzia bola odstredená. Infekčnosť supernatantu sa znížila na hodnotu faktora Ll 106.
Príklad 6 ml suspendovaného precipitátu GG sa ochladilo na 4 °C a naočkovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 4. Suspenzia bola odstredená a supernatant bol ošetrený rovnako ako v príklade 5 (prídavok pomocníka filtrácie nasledovaný odstredením; podľa toho upravené objemy), ale bez následného očkovania mozgovým homogenátom. Po viac ako 200 dňoch pozorovania žiadne zo zvierat zaočkovaných druhým supernatantom nevykazovalo príznaky choroby. To ukazuje, že dvakrát po sebe uskutočnená filtrácia za prítomnosti pomocníkov filtrácie odstraňuje infekčných pôvodcov podstatne účinnejšie, ako ktorákoľvek jednorázová filtrácia.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob separácie nekonvenčných prenosných pôvodcov chorôb z proteínového roztoku, vyznačujúci sa tým, že v proteínovom roztoku citlivom na kontamináciu nekonvenčnými prenosnými pôvodcami chorôb je suspendovaný aspoň jeden adsorbent vybraný zo skupiny pozostávajúcej z diatomitu, kremeliny, kyseliny kremičitej, ílovitých minerálov, hydroxidov kovov, hydratovaných kysličníkov kovov, celulózy, perlitu, bentonitu a vo vode nerozpustných syntetických polymérov; suspendovaný je aspoň 10 minút, počas ktorých sa získaná suspenzia mieša a adsorbent je následne z proteínového roztoku separovaný.
- 2. Spôsob podlá nároku 1, vyznačuj úci sa tým, že adsorbent je separovaný z proteínového roztoku citlivého na kontamináciu nekonvenčnými prenosnými pôvodcami chorôb odstredením alebo filtráciou.
- 3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačuj úci sa t ý m, že proteínovým roztokom citlivým na kontamináciu nekonvenčnými prenosnými pôvodcami chorôb je prípravok na báze ľudskej krvnej plazmy.
- 4. Spôsob podľa nároku 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že adsorbent je nerozpustný hydroxid kovu alebo hydratovaný kysličík kovu.
- 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že adsorbent je hydroxid horečnatý alebo hlinitý.
- 6. Spôsob podľa nároku 1 až 4,vyznačujúci sa tým, že adsorbent obsahuje gél hydroxidu hlinitého alebo celulózu.
- 7. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že adsorbentom je kremelina, perlit, za horúca expandovaný perlit, bentonit alebo práškový mastenec.
- 8. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že adsorbent je prítomný vo forme gélu.
- 9. Spôsob podlá nároku 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že proteínový roztok citlivý na kontamináciu nekonvenčnými prenosnými pôvodcami chorôb je aspoň dvakrát privedený do styku s čerstvou dávkou adsorbentu.
- 10. Spôsob podlá nároku 9, vyznačujúci sa tým, že roztok je trikrát privedený do styku s čerstvou dávkou adsorbentu.
- 11. Spôsob podlá jedného z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa t ý m, že pH suspenzie je v rozmedzí od 4 do 7.
- 12. Spôsob podlá jedného z nárokov 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že jeden alebo viac parametrov roztoku je aspoň raz počas styku roztoku s adsorbentom zmenených.
- 13. Spôsob podlá nároku 12, vyznačujúci sa tým, že parametrami roztoku sú teplota, koncentrácia jednej alebo viacerých rozpúšťaných látok a iónová sila.
- 14. Spôsob podlá jedného z nárokov 1 až 13, vyznačujúci sa tým, že čas styku roztoku s adsorbentom je v rozmedzí od 3 minút do 48 hodín, napr. medzi 30 minútami a 12 hodinami alebo medzi 3 hodinami a 48 hodinami.
- 15. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 až 13, vyznač júci sa tým, že teplota proteínového roztoku v rozmedzí od 0 °C do 20 °C, najvýhodnejšie okolo 2 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98810108A EP0937735B1 (en) | 1998-02-11 | 1998-02-11 | A method for the removal of causative agent(s) of transmissible spongiform encephalopathies from protein solutions |
| PCT/EP1998/008166 WO1999041274A1 (en) | 1998-02-11 | 1998-12-14 | A method for the removal of causative agent(s) of transmissible spongiform encephalopathies from protein solutions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11832000A3 true SK11832000A3 (sk) | 2001-09-11 |
Family
ID=8235933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1183-2000A SK11832000A3 (sk) | 1998-02-11 | 1998-12-14 | Spsob separcie nekonvennch prenosnch pvodcov chorb z protenovho roztoku |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6407212B1 (sk) |
| EP (1) | EP0937735B1 (sk) |
| JP (1) | JP4259758B2 (sk) |
| CN (1) | CN1284963A (sk) |
| AT (1) | ATE233275T1 (sk) |
| AU (1) | AU742239B2 (sk) |
| CA (1) | CA2320190C (sk) |
| DE (1) | DE69811628T2 (sk) |
| DK (1) | DK0937735T3 (sk) |
| ES (1) | ES2193499T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0100708A2 (sk) |
| NO (1) | NO20004029L (sk) |
| NZ (1) | NZ506055A (sk) |
| PL (1) | PL342002A1 (sk) |
| RU (1) | RU2204566C2 (sk) |
| SK (1) | SK11832000A3 (sk) |
| WO (1) | WO1999041274A1 (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1144015T4 (da) * | 1999-01-19 | 2011-03-07 | Common Services Agency | Behandling af proteinholdige væsker |
| US6730230B2 (en) * | 2001-01-16 | 2004-05-04 | Miltenyi Biotec Gmbh | Use of high density microparticles for removal of pathogens |
| WO2002090379A1 (en) * | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Serologicals Royalty Company | Process for inactivating prions in lipoproteins |
| WO2005036125A2 (en) * | 2003-09-10 | 2005-04-21 | Triosyn Holding, Inc. | System, method and apparatus for purifying biological fluids such as blood and constituents thereof |
| US20140158619A1 (en) * | 2011-07-20 | 2014-06-12 | Qiagen Gmbh | Filtering devices comprising clay minerals |
| US10398585B2 (en) | 2013-05-30 | 2019-09-03 | Xtreme Orthopedics Llc | Shoulder and arm restraint |
| US11638656B2 (en) | 2012-12-31 | 2023-05-02 | Xtreme Orthopedics Llc | Shoulder and arm restraint |
| USD962450S1 (en) | 2013-05-30 | 2022-08-30 | Extreme Orthopedics Llc | Shoulder immobilizer pillow |
| DE102015210395A1 (de) | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Technische Universität Dresden | Filtervorrichtung und ein Verfahren zur selektiven Abtrennung eines Analyten aus einer Flüssigkeit |
| JP6664714B2 (ja) * | 2016-05-09 | 2020-03-13 | 株式会社理研テクノシステム | 異常型プリオンタンパク質の感染力低減方法及びプリオン病の予防治療用医薬組成物 |
| CN107090026B (zh) * | 2017-03-27 | 2021-06-25 | 武汉中原瑞德生物制品有限责任公司 | 利用硅藻土从血液制品中分离血浆蛋白的方法和系统 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2651437A1 (fr) * | 1989-09-05 | 1991-03-08 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre du complexe facteur viii-facteur von willebrand de la coagulation sanguine a partir de plasma total. |
| EP0679405A1 (de) * | 1994-04-25 | 1995-11-02 | Rotkreuzstiftung Zentrallaboratorium Blutspendedienst Srk | Verfahren zur Abtrennung von Viren aus Proteinlösungen |
| US6372510B1 (en) * | 1996-03-15 | 2002-04-16 | Pasteur Merieux Serum Et Vaccins | Method for removing unconventional transmissible agents from a protein solution |
| US5808011A (en) * | 1996-07-01 | 1998-09-15 | Biopure Corporation | Method for chromatographic removal of prions |
| US6221614B1 (en) * | 1997-02-21 | 2001-04-24 | The Regents Of The University Of California | Removal of prions from blood, plasma and other liquids |
-
1998
- 1998-02-11 DE DE69811628T patent/DE69811628T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-11 DK DK98810108T patent/DK0937735T3/da active
- 1998-02-11 AT AT98810108T patent/ATE233275T1/de active
- 1998-02-11 EP EP98810108A patent/EP0937735B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-11 ES ES98810108T patent/ES2193499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 WO PCT/EP1998/008166 patent/WO1999041274A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 US US09/582,644 patent/US6407212B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 PL PL98342002A patent/PL342002A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 JP JP2000531465A patent/JP4259758B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 HU HU0100708A patent/HUP0100708A2/hu unknown
- 1998-12-14 CN CN98813583A patent/CN1284963A/zh active Pending
- 1998-12-14 RU RU2000123400/12A patent/RU2204566C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 AU AU22726/99A patent/AU742239B2/en not_active Ceased
- 1998-12-14 NZ NZ506055A patent/NZ506055A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 SK SK1183-2000A patent/SK11832000A3/sk unknown
- 1998-12-14 CA CA002320190A patent/CA2320190C/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-10 NO NO20004029A patent/NO20004029L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69811628T2 (de) | 2003-12-18 |
| NO20004029D0 (no) | 2000-08-10 |
| PL342002A1 (en) | 2001-05-07 |
| HUP0100708A2 (hu) | 2001-06-28 |
| NZ506055A (en) | 2002-09-27 |
| WO1999041274A1 (en) | 1999-08-19 |
| CA2320190C (en) | 2008-04-22 |
| ATE233275T1 (de) | 2003-03-15 |
| AU2272699A (en) | 1999-08-30 |
| CN1284963A (zh) | 2001-02-21 |
| EP0937735B1 (en) | 2003-02-26 |
| JP2002503672A (ja) | 2002-02-05 |
| AU742239B2 (en) | 2001-12-20 |
| NO20004029L (no) | 2000-10-09 |
| DE69811628D1 (de) | 2003-04-03 |
| US6407212B1 (en) | 2002-06-18 |
| EP0937735A1 (en) | 1999-08-25 |
| CA2320190A1 (en) | 1999-08-19 |
| JP4259758B2 (ja) | 2009-04-30 |
| ES2193499T3 (es) | 2003-11-01 |
| RU2204566C2 (ru) | 2003-05-20 |
| DK0937735T3 (da) | 2003-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6197207B1 (en) | Method of reducing the possibility of transmission of spongiform encephalopathy diseases by blood products | |
| Troccoli et al. | Removal of viruses from human intravenous immune globulin by 35 nm nanofiltration | |
| SK11832000A3 (sk) | Spsob separcie nekonvennch prenosnch pvodcov chorb z protenovho roztoku | |
| SK287633B6 (sk) | Spôsob výroby humánneho gamaglobulínu G a humánny gamaglobulín G s inaktivovanými vírusmi | |
| Burnouf et al. | Current strategies to prevent transmission of prions by human plasma derivatives | |
| JPH1028581A (ja) | ウイルス除去用の構造がはつきりしたデプスフイルター | |
| Kempf et al. | Pathogen inactivation and removal procedures used in the production of intravenous immunoglobulins | |
| AU2005265960B2 (en) | Process for improvement of virus-safe biological fluids | |
| US5696236A (en) | Method for the removal of viruses from protein solutions | |
| CZ20002613A3 (cs) | Způsob separace nekonvenčních přenosných původců chorob z roztoku proteinu | |
| AU774996B2 (en) | Treating protein-containing liquids | |
| Burnouf et al. | Assessment of viral inactivation during pH 3.3 pepsin digestion and caprylic acid treatment of antivenoms | |
| CA2488502C (en) | Removal of prion infectivity | |
| Segura et al. | Assessment of the impact of solvent/detergent treatment on the quality and potency of a whole IgG equine antivenom | |
| US5912328A (en) | Method for the removal of viruses from protein solutions | |
| JP2005139104A (ja) | プリオン蛋白質の分離・採取方法 | |
| Terrab et al. | Validation of a prion and virus purification process in the manufacture of bovine thrombin | |
| RU2223497C1 (ru) | Способ получения хламидийного антигена для реакции непрямой иммунофлуоресценции | |
| Willkommen | 1d Virus transmission by virus-inactivated plasma products | |
| US20050224355A1 (en) | Removal of biological contaminants |