SK116894A3

SK116894A3 - Mixture for treatment of fibrotic disordes

Info

Publication number: SK116894A3
Application number: SK1168-94A
Authority: SK
Inventors: Mark W J Ferguson; Mamta Shah
Original assignee: Univ Manchester
Priority date: 1992-03-28
Filing date: 1993-03-22
Publication date: 1995-02-08
Also published as: DE69332624T2; DK0646012T3; BR9306226A; CA2131383C; EP0646012B1; JP3919212B2; HU9402771D0; US6331298B1; AU673161B2; EP0646012A1; DE69332624D1; HUT68905A; WO1993019769A1; RU94042387A; AU3762393A; GB9206861D0; ATE230605T1; NO943466L; JP2005290009A; PT646012E

Description

Zmes obsahuje aspoň jeden faktor, zamedzujúci tvorenie váziva, v kombinácii s farmaceutický vhodným nosičom, alebo môže obsahovať aj kombinácie faktorov zamedzujúcich tvorenie väziva, napríklad FTR beta-3 a antifibróznych látok, napríklad anti-FTR beta-2. Faktory zamedzujúce tvorenie väziva a/alebo antifibrózne látky sú prítomné v zmesi v aktivovanej alebo inaktivovacej forme.

- i _na liečenie väzivových zranení

Oblasť techniky

Vynález sa týka kompozície na liečenie rán a iných zranení, keď sa pri hojení tkaniva objaví fibróza alebo kde zvýšená tvorba väziva vedie k patologickému poškodeniu a poruche funkcie tkaniva. Týka sa hlavne prípravkov a spôsobu uľahčenia liečby zvieracieho tkaniva s obmedzením zvýšenej tvorby väziva a prevencie vzniku väziva.

Doterajší stav techniky

M

Fibróza (tvorenie väziva) je hlavným problémom pri liečení rán, pretože spôsobuje zjazvenie tkaniva, ktoré nielen že nevyzerá pekne, ale predstavuje problém pre rast tkaniva, funkčnosť postihnutého miesta, pohyblivosť a podobne. To sa týka hlavne zranení u deti alebo to môže byť následkom väčších popálenín.

Okrem toho je fibróza hlavným lekárskym problémom tam, kde dôjde ku zvýšenej tvorbe väzivového tkaniva, čo sa stáva pri mnohých chorobách, vrátane cirhózy pečene, ochoreniach obličkových kanálikov so súčasným postihnutím glomerúl (klbiek), pľúcnej fibrózy, systematickej fibrózy, reumatickej artritídy a rôznych poranení.

Mechanizmus vzniku fibrózy nie je ešte stále celkom • vysvetlený, ale hojenie rán začína spravidla zápalovou reakciou s infiltráciou leukocytov a nahromadením cytokinézy.

- ' Tieto cytokinézy sú príčinou bujnenia väziva a ukladania extracelulárnej proteínovej matrice, obsahujúcej kolagén a fibronektín, ktoré sa hromadia a výsledkom je permanentná premena štruktúry a funkcie tkaniva.

Ako príklady regulátorových cytokinéz je možné uviesť faktor miestneho odumierania tkaniva (FMOT), faktor rastu fibroblastov (FRF), faktor rastu doštičiek (FRD) a beta-faktor transformácie rastu (FTR beta). Doteraz boli identifikované faktory FTR beta-1 až FTR beta-5. Dve z týchto rodín cytokinéz FTR beta a FRD sú považované za vysoko fibro génne a naviac sa ukázalo, že útlm aktivity týchto dvoch rodín FTR beta a FRD pri použití protilátok FTR beta-1, FTR beta-2 a protilátok FRD má za následok silné obmedzenie tvorby väziva pri zranení tkaniva.

Prihláška európskeho patentu EP 0 433 225 definuje biologickú aktivitu FTR beta, t.zn. FTR beta-1, FTR beta-2 a FTR beta-3, pričom zahrnuje ich schopnosť zvyšovať tvorbu väzivového granulačného tkaniva v rane a v okolí rany, zatiaí čo americké patenty US 4 810 691 a US 4 774 228 opisujú použitie FTR beta na zlepšenie tvorby väzivového tkaniva.

Podstate vynálezu

Vyššie spomenuté nedostatky do značnej miery odstraňuje kompozícia na liečenia rán a ošetrovanie väzivových zranení podía vynálezu, ktorého podstata spočíva v tom, že pozostáva aspoň z jedného faktora zamedzujúceho tvorenie (rast) väziva v kombinácii s farmaceutický vhodným nosičom.

Ďalším charakteristickým znakom kompozície je, že faktor zamedzujúci tvorenie väziva obsahuje faktor transformácie rastu beta-3 (FTR beta-3). Tento pôsobí ako faktor zamedzujúci rast väziva a pri aplikácii kompozície na tkanivo je tento faktor, zamedzujúci rast väziva, prítomný v podstatne vyššej koncentrácii ako za normálnych okolnosti.

Iným charakteristickým znakom kompozície je to, že faktor, zamedzujúci tvorenie väziva, obsahuje kyslý alebo zásaditý faktor rastu fibroblastov (FRF), obsahujúci opäť podstatne viac faktora, obmedzujúceho tvorbu väziva, než ako by sa vyskytlo v normálnych podmienkach.

Ďalšou charakteritickou črtou vynálezu je to, že kompozícia obsahuje protiväzivové (an ti f i br o ŕiclré) látky, ktoré neutralizujú väzivový rastový faktor.

Charakteristické je tiež, že tieto antifibrotické látky obsahujú protilátky k FTR beta-3, FTR beta-2 a rastový faktor doštičiek (FRD), väzbové proteíny, ktoré zabraňujú väzbám FTR beta-1, FTR beta-3 a FRD s ich receptormi bucf väzbou na samotný rastový faktor, napríklad decorin alebo biglykán, alebo väzbou na receptor, napríklad na peptidy, obsahujúce štruktúru väzbových receptorov alebo rozpustnú formu receptora rastového faktora alebo rastové faktory viažuce oblasti rov alebo proti smerové zabraňujú premene na mRNA.

oligonukleotidy alebo fibrotický (väzivový) týchto receptoribozómy, ktoré rastový faktor

Kompozícia môže zamedzujúcich tvorenie väzivové látky, napríklad anti-FTR beta-2.

Ďalším charaktér istíckým znakom je to, že faktor júci tvorenie väziva a/alebo antifibrotické látky sú v zmesi v aktívnej alebo inaktivnej forme.

Inaktivácia môže byť vykonaná rôznymi mechanizmami, napríklad zapuzdrením.

obsahovať aj kombinácie faktorov, a protiväziva, napríklad FTR beta-3 zamedzupritomné

Kapsuly sú degradovateľné externým stimulom na uvoľnenie aktívnej formy, ak je to požadované.

Externým stimulom môže byť UV žiarenie, ultrazvuk, in vivo enzýmy alebo teplo.

Inaktivácia sa môže vykonať tiež molekulárnym pridaním väzbovej molekuly, ktorá je v prípade potreby oddeliteľná externým stimulom, predstavovaným UV žiarením, ultrazvukom, in vivo enzýmami alebo teplom.

Faktor, zabraňujúci tvorenie väziva, môže byť prítomný v inaktivnej forme, napríklad ako prekurzor a je aktivovaný stykom s tkanivom obsahujúcim prírodné štiepne enzýmy, nutné na premenu prekurzora na aktívnu formu.

Nosičom kompozície môže byť neutrálny sterilný krém, gél, aerosól alebo prášok na vonkajšie použitie. Môže ním byť taktiež náplasť alebo sterilný obväz alebo absorbčný obväz. Nosič tiež môže byť tvorený sterilným roztokom na oplachovanie, injekcie alebo inhalácie. Nosičom môžu byť taktiež tablety alebo kapsuly na črevné použitie.

Nosič môže taktiež pozostávať z biopolyméru, napríklad kolagénu, kyseliny hyalurónovej alebo z polyméru na kontakt s ranou alebo na implantáciu do rany alebo väzivového poranenia tak, aby sa umožnilo uvoľňovanie aktívnych látok pomaly alebo rýchlo a ich účinnosť in situ.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy farmaceutického preparátu, ktorého podstata spočíva v tom, že kompozícia obsahuje aspoň jeden faktor zamedzujúci tvorenie väziva; na vonkajšie použitie vo forme krému, gélu, prášku, aerosólu, náplasti alebo obväzu, biopolymerizovaného alebo polymérizovaného implantátu, systému s časovým posunutím (oneskorením) uvoľňovania alebo s pomalým uvoľňovaním, alebo na vnútorné použitie vo forme roztoku na oplachovanie, injekcie alebo inhalácie, alebo v tabletách alebo kapsulách.

Spôsob zastavenia tvorby väziva počas liečby rán a iných väzivových ochorení či poranení spočíva v tom, že pacientovi, trpiacemu zranením tkaniva alebo väzivovým zápalom, sa aplikuje aspoň jeden faktor, zamedzujúci tvorenie väziva.

Súčasťou vynálezu je teda aj spôsob na potlačenie fibrózy a navodenie takých väzivových podmienok, ktoré sú pre pacienta vyhovujúce, a to aplikáciou aspoň jedného faktora, zabraňujúceho rastu väziva, napríklad FTR beta-3 a/alebo aspoň jednej antifibrotickej látky, napríklad anti-FTR beta-l/FTR beta-2.

Ako už bolo vyššie uvedené, boli identifikované dve cytokinézy, ktoré sú obsiahnuté vo fibroblastoch a to rastový faktor doštičiek (FRD) a FTR beta. Z týchto dvoch zohráva hlavnú úlohu FTR beta. Napríklad v tkanivách, ktoré sa hoja bez tvorby jaziev, ako sú napríklad fetálne a embryonické rany, kde je nižšia zápalovosť a zmenený cytokinézový profil, je hladina FTR beta značne znížená.

FTR beta obsahuje rodinu molekúl, z ktorých sú dôležití cicavčí členovia FTR beta-1, FTR beta-2 a FTR beta-3 (Róbert a Sporn, The Transforming Growth Factors-beta, Peptide Growth Factors and Their Receptors, Springer Verlag Berlín, str. 418-472).

Členovia FTR beta, aj ked majú rôznu štruktúru, tvoria viac ako 70 % peptidovej homológie a uvažuje sa o tom, že majú podobné funkcie a sú zameniteľné. Takže pri hojení rán sa dá očakávať, že FTR beta-3 sa bude chovať podobne ako FTR beta-1 a FTR beta-2, aby sa zvýšila produkcia extracelulárnej matrice, angiogénnosť a odolnosť voči zápalu.

Ako už bolo prebraté vyššie, väzivová choroba je hlavným lekárskym problémom. Pri takýchto chorobách dochádza k abnormálnej alebo zvýšenej tvorbe väzivového tkaniva. K týmto ochoreniam patrí cirhóza pečene, ochorenie obličkovýck kanálikov so súčasným postihnutím klbiek, pľúcne fibrózy, reumatické artritídy. Pri týchto ochoreniach by sa FTR beta nepoužili, pretože sa počíta s tým, že FTR beta zvyšujú tvorbu väzivového tkaniva. S prekvapením sa nedávno zistilo, že FTR beta-3 má opačný efekt ako sa očakávalo a to taký, že podporuje hojenie bez toho, aby sa zvyšovala tvorba väzivového tkaniva.

Súčasťou tohoto vynálezu je použitie FTR beta-3 pri výrobe liečiva na liečenie väzivových ochorení. Takisto ide o spôsob liečby aplikáciou účinného množstva FTR beta-3 pacientovi, ktorý to potrebuje.

Podstatou vynálezu je tiež látka na liečenie väzivového ochorenia, ktorá obsahuje FTR beta-3 ako aktívnu zložku.

Vynález sa cfalej týka farmaceutickej zmesi, obsahujúcej vyšší obsah FTR beta v pomere k FTR beta-1 alebo FTR beta-2, v porovnaní s prirodzeným výskytom FTR beta, a farmaceutický vhodný nosič.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález sa overoval na pokusoch s exogénnymi injekciami s obsahom FTR beta-1, FTR beta-2 a FTR beta-3. Taktiež sa

použili injekcie neutralizačných protilátok k FTR beta-1 alebo zmesi FTR beta-1 a anti FTR beta-2. Neutralizačné protilátky k k FTR beta-3 ešte nie sú k dispozícii. Experimentálny protokol bol opísaný v knihe Shah a kol., The Lancet, 339, 213-214 (1992) .

Tieto experimenty priniesli velmi zaujímavé a nečakané výsledky. Najskôr neutralizačná protilátka k FTR beta-3 odstránila jazvenie, to znamená, že obmedzila množstvo extracelulárnej matrice, znížila angiogénnosť a znížila počet, makrofágov a monocytov v rane. Zlepšila sa tiež orientácia kolagénových vlákien v hojacej sa rane. Neutralizačná protilátka k FTR beta-2 mala len veími slabý účinok, ale napriek tomu znamenala určité zlepšenie v zabránení tvorby jaziev.

Zmes neutralizačných protilátok k FTR beta-1 a FTR beta-2 však preukázala podstatné zlepšenie hojenia rany, menovite znížila tvorbu extracelulárnej matrice znížením fibronektínu a kolagénu, znížila angiogénnosť, znížila počet makrofágov a monocytov v rane a zlepšila sa orientácia kolagénu a fibronektínu v rane. Exogénny prídavok FTR beta-1 a FTR beta-2 mal očakávaný účinok, a to zvýšenie tvorby extracelulárnej matrice a angiogénnosti. Avšak exogénny prídavok FTR beta-3 nemal tento účinok, ale skôr mal podobné účinky, aké už boli pozorované s neutralizačnými protilátkami k FTR beta-1 a FTR beta-2, konkrétne zmenšenie veľkosti extracelulárnej matrice, zníženie počtu makrofágov a monocytov a podstatné zlepšenie v odstránení tvorby jaziev.

Ďalej budú detailne opísané poznatky dokumentujúce účinky FTR beta-3.

Dospelí samci krýs s hmotnosťou 200 až 250 g boli anestezovaní tekutým anestetikom a inhaláciou kyslíka. Boli vykonané dva rezy s dĺžkou 10 mm, s hĺbkou až do mäsa a to na chrbte v rovnakej vzdialenosti od stredovej čiary a medzi prednými a zadnými nohami. Rany sa ponechali nezašité, aby sa vytvorilo čo najviac granulovaného tkaniva a jaziev. Každému zvieraťu bola ponechaná jedna kontrolná rana bez zásahu. Rôznym zvieratám potom bola druhá rana ošetrená buď injekciou s faktorom transformácie rastu beta 1 (FTR beta-1) v množstve 20 ng/injekcia alebo injekciou FTR beta-2 v množstve 20 ng/injekcia alebo injekciou beta-3 v množstve 20 ng/injekcia. Už skôr bolo dohodnuté, že 20 ng/injekcia bude optimálnou dávkou. Injekcie boli zmiešané so 100 mikrolitrami fyziologického roztoku s fosfátovým tlmivým roztokom a boli aplikované do okrajov rany lokálnou infiltráciou nultý, prvý a druhý deň. Tekutina sa infiltrovala pozdĺž každého okraja rany jedným vstupným bodom, vzdialeným 5 mm od konca, smerom od hlavy. Najmenej štyri zvieratá boli usmrtené predávkovaním chloroformu, vždy na siedmy, štrnásty a štyridsiatydruhý deň po spôsobení poranenia. Rany boli rutinne histologický vyšetrené, obzvlášť s využitím škvŕn na spojovacích vláknach, ako je Malloryho alebo Massonov trichróm. Taktiež boli imunocytochemicky vyšetrené s použitím protilátok na stanovenie fibronektínu na zistenie rýchlosti hojenia a orientáciu extracelulárnych matricových molekúl, dalej boli stanovené makrofágy a monocyty na zistenie obranyschopnosti proti zápalu, laminín na zistenie základných membrán, napríklad novo vznikajúcich krviniek a kolagén typu I a III, aby sa zistila tvorba väzivového tkaniva v rane a jazvách.

Vyhodnotenie výsledkov

Pri porovnaní s kontrolnými ranami na siedmy a štrnásty deň rany ošetrované FTR beta-3 mali menej fibronektínu a fibronektinové vlákna boli lepšie orientované. 0 šesť týždňov bol fibronektín vo všetkých ranách podobný, čo sa týka množstva, ako v okolí normálnej kože. Avšak v ranách, ošetrených FTR beta-3, bola podstatne lepšia orientácia ako v iných ranách. Výsledky boli takmer nerozoznateľné od výsledkov, získaných s neutralizačnými protilátkami k FTR beta-1 alebo

FTR beta-2. Pri porovnaní v ranách, ošetrených FTR beta-1 alebo FTR beta-2, bolo podstatne zvýšené množstvo fibronektínu v rane na siedmy deň a tento fibronektín mal abnormálnu orientáciu pri porovnaní s okolitým tkanivom. To isté bolo aj po 14 dňoch, ale po šiestich týždňoch tu bol len malý rozdiel oproti ranám, ošetrovaným FTR beta-1 alebo FTR beta-2, a to čo sa týka množstva prítomného fibronektínu.

Po siedmich dňoch mali rany, ošetrované FTR beta-1 a FTR beta-2, podobný profil makrofágovej a monocytovej infiltrácie. Kontrolná rana 159, FTR beta-1 149; kontrolná rana 117, FTR beta-2 112 pre sekciu. Avšak rany, ošetrované FTR beta-3, mali nižší profil makrofágovej a monocytovej infiltrácie - kontrolná rana 130, FTR beta-3 91 pre sekciu.

Po siedmich dňoch mali rany, ošetrované FTR beta-1 a FTR beta-2, vyšší profil makrofágov v dolnej polovici rany v porovnaní s podobnými oblasťami v kontrolnej rane - kontrolná 50, FTR beta-1 80, kontrolná 45, FTR beta-2 59 pre sekciu. Avšak v hornej polovici rany bola infiltrácia makrofágov podobná tak v rane kontrolnej ako aj v rane ošetrovanej FTR beta-1 - kontrolná 37, FTR beta-1 30 pre sekciu, zatiaľ čo rany, ošetrené FTR beta-2, mali nižší profil - kontrolná 34, FTR beta-2 19. Naopak, rany ošetrené FTR beta-3 mali nižší profil makrofágov po celej rane v porovnaní s ranou kontrolnou - kontrolná na hornej polovici 41, FTR beta-3 16; kontrolná na spodnej polovici 72, FTR beta-3 28 pre sekciu.

Laminínové škvrny boli použité ako známka neovaskularizácie. Po siedmich dňoch rany ošetrené FTR beta-1 vykazovali nárast počtu krviniek, najmä na dne rany. Rany ošetrované FTR beta-2 vyzerali podobne ako rany kontrolné. Rany ošetrované

FTR beta-3 mali ale oveľa viac krviniek, a to či už v porovnaní s ranou kontrolnou alebo s ranami ošetrovanými FTR beta-1 alebo FTR beta-2. To bol veľmi pozoruhodný výsledok.

Po 14 dňoch boli len malé rozdiely v počte krviniek medzi ranami ošetrovanými FTR beta-1 až 3a ranami kontrolnými. Avšak v rane, ošetrovanej FTR beta-3, sa objavilo viac krviniek.

Čo sa týka tvorby kolagénu v rane, v rane ošetrovanej FTR beta-1 alebo FTR beta-2 bol zvýšený výskyt kolagénu na 7. a 14. deň po poranení. Okrem toho mal tento kolagén abnormálnu orientáciu vo vertikálnom smere v porovnaní s okolím. Po šiestich týždňoch boli tak kontrolné ako aj FTR beta-1 a FTR beta-2 ošetrované rany viditeľne zjazvené s abnormálnou akumuláciou abnormálne orientovaného kolagénu v rane. Naopak, rany ošetrované FTR beta-3 mali o niečo menej kolagénu tak po siedmich ako aj po štrnástich dňoch. Okrem toho uložený kolagén mal podobnú sieťkovitú štruktúru ako bola tá v okolí rany. Následkom toho aj po 6 týždňoch mala rana, ošetrovaná FTR beta-3, oveľa podobnejšiu kožnú stavbu ako okolitá normálna koža, než ako to bolo pri ranách ošetrovaných FTR beta-1 alebo FTR beta-2. Tento výsledok s FTR beta-3 bol veľmi podobný ako ten, ktorý sa získal pri použití neutralizačných protilátok k FTR beta-1 a FTR beta-2.

Pri zosumarizovaní je možné konštatovať, že ošetrovanie rán s FTR beta-3 znižuje rozsah extracelulárnej matrice tvorenej v ranom štádiu zranenia. Týmto sa zaisťuje to, že orientácia tejto matrice má normálnu sieťovú štruktúru, podobnú štruktúre dermisu (kože). Pri porovnaní s abnormálnou štruktúrou jazvy sa znižuje počet makrofágov a monocytov a zabraňuje sa zápalovej infiltrácii do rany, avšak výrazne sa zvyšuje počet krviniek v ranej fáze liečenia. Tieto efekty sú takmer identické s tými, ktoré boli pozorované pri neutralizačných protilátkach k FTR beta-1 a FTR beta-2, okrem rastu počtu krviniek. Pri ošetrení rany neutralizačnými protilátkami k FTR beta-1 a FTR beta-2 sa zníži rozsah extracelulárnej matrice, zmení sa orientácia tejto matrice, ktorá sa približuje normálnym podmienkam, znižuje sa zápalová infiltrácia makrofágov a monocytov - rovnako ako pri FTR beta-3, ale znižuje sa počet krviniek na rozdiel od od liečby FTR beta-3, kedy naopak počet krviniek stúpa.

FTR beta-3 preto pôsobí ako protilátka proti tvoreniu jaziev, teda ako látka protiväzivová. Je zrejmé, že vnútri rodiny FTR beta sa jedná o špecificky izoformný účinok.

FTR beta-3 sa tak stáva cieľom ako protiväzivová (antifibrotická) látka alebo protilátka proti tvorbe jaziev. Je možná aj biologická modifikácia na zvýšenie protiväzivového efektu alebo na presnejšiu definíciu rozsahu molekuly, ktorej sa tento efekt pripisuje. Je taktiež možné optimalizovať štruktúru FTR beta-3 ako proti väzivovéj látky na základe takej analýzy. V tomto ohľade tieto efekty FTR beta-3 v literatúre avizované neboli a je zaujímavé, že sa líšia od experimentov s neutralizačnými protilátkami, najmä čo sa týka nárastu angiogénnosti. To môže byť výhodné pri liečení určitých druhov rán, napríklad chronických zranení žilných nádorov na nohách, kde je potrebné zvýšiť vaskulárny rast na urýchlenie hojenia, ale aj obmedziť následnú tvorbu jaziev.

Pri fibróze nie sú účinky látok FTR beta-3 alebo anti FTR beta-l/FTR beta-2 obmedzené na potláčanie tohoto ochorenia. FTR beta-l/FTR beta-2 zvyšujú hromadenie extracelulárnej molekulovej matrice tak stimulačnou syntézou novej extracelulárnej molekulovej matrice, ako aj potláčaním miznutia existujúcej molekulovej matrice, teda zabraňovaním obnovy tkaniva. Takto každá látka, ktorá je antagonická alebo neutralizačná alebo zbavujúca účinku FTR beta-l/FTR beta-2 nielenže znižuje syntézu extracelulárnej matrice, ale tiež zvyšuje obnovu tkaniva. Ako proti väzivové látky môžu buď FTR beta-3, alebo anti FTR beta-l/anti FTR beta-2/anti FRD, alebo niektoré z ich kombinácií, zastaviť tvorbu väzivového jazvového tkaniva už prítomného v tkanive, a to pri niektorých väzivových ochoreniach, ako je napríklad zápal obličkových kanálikov alebo pľúcna fibróza.

Je potrebné zdôrazniť, že vyššie uvedené príklady rozhodne nevylučujú aj iné variácie, ktoré sú však úplne pokryté rozsahom patentových nárokov, definujúcich tento vynález.

Takže napríklad je možné použiť kompozíciu, obsahujúcu len FTR beta-3 voči väzivovému rastovému faktoru, alebo napríklad s protilátkami anti FTR beta-1 a/alebo anti FTR beta-2 a/alebo anti FRD v pomere, ktorý umožní požadovaný rozsah vaskularizácie toho-ktorého typu rany, aby prebehlo hojenie bez vytvorenia jazvy.

Claims

1. Hojivá kompoziož-a, vyznačujúca sa tým, že pozostáva z aspoň jedného faktora, zamedzujúceho tvorenie väziva, v kombinácii s farmaceutický vhodným nosičom.

2. Kompozícia podía nároku 1, vyznačujúca sa tým, že faktor, zamedzujúci tvorenie väziva, obsahuje faktor transformácie rastu beta-3 (FTR beta-3).

3. Kompozícia podlá nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že faktor, zamedzujúci tvorenie väziva, obsahuje faktor rastu fibroblastov (FRF).

4. Kompozícia podlá ktoréhokofvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje antifibrotické (protiväzivové) látky.

5. Kompozícia podlá nároku 4, vyznačujúca sa tým, že antifibrotické látky obsahujú protilátky k FTR beta-1, FTR beta-2 a rastový faktor doštičiek (FRD), väzbové proteíny, ktoré zabraňujú väzbám FTR beta-1, FTR beta-2 a FRD s ich receptormi bucf väzbou na samotný rastový faktor, napríklad dekorin alebo biglykán, alebo väzbou na receptor, napríklad peptidy, obsahujúce štruktúru väzbových receptorov alebo rozpustnú formu raceptora rastového faktora alebo rastové faktory viažúce oblasti týchto receptorov alebo protismerné oligonukleotidy alebo ribozómy, ktoré zabraňujú premene na väzivový rastový faktor mRNA.

6. Kompozícia podlá ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že faktor, zamedzujúci tvorenie väziva a/alebo antifibrotická látka sú prítomné v zmesi v aktívnej forme.

7. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že faktor, zamedzujúci tvorenie väziva a/alebo antifibrotická(é) látka(y) sú prítomné v zmesi v inaktívnej forme.

8. Kompozícia podlá nároku 7, vyznačujúca sa tým, že inaktivácia sa vykonáva zapuzdrením.

9. Kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že kapsuly sú degradovateľné externým stimulom na uvoľnenie aktívnej formy, pokiaľ sa požaduje.

10. Kompozícia podľa nároku 9, v y z n a č u j ú c a sa 4 tým, že externým stimulom je UV žiarenie, ultrazvuk, in « vivo enzýmy alebo teplo. 11. Kompozícia podľa nároku 7, v y z n a č u j ú c a sa tým, že inaktivácia sa vykonáva molekulárnym pridaním

väzbovej molekuly, ktorá je oddeliteľná v prípade potreby externým stimulom, predstavovaným UV žiarením, ultrazvukom, in vivo enzýmami alebo teplom.

12. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že faktor zamedzujúci tvorenie väziva je prítomný v inaktívnej forme, napríklad ako prekurzor a je aktivovaný stykom s tkanivom obsahujúcim prírodné štiepne enzýmy, nutné na premenu prekurzora na aktívnu formu.

*

13. Kompozícia podľa nároku 1 vyznačujúca sa ’ t ý m, že nosič pozostáva z neutrálneho sterilného krému, • gélu, aerosólu alebo prášku na vonkajšie použitie.

14. Kompozícia podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že nosič pozostáva z náplasti alebo sterilného obväzu alebo absorbčného obväzu na vonkajšie prikrytie rany.

15. Kompozícia podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že nosič pozostáva zo sterilného roztoku na vyplachovanie, injekciu alebo inhaláciu.

16. Kompozícia podľa nároku 1 vyznačujúca tým, že nosič pozostáva z tabliet, kapsúl a podobne na vnútornú aplikáciu.

17. Kompozícia podlá nároku 1₍ vyznačujúca sa tým, že nosič pozostáva z biopolyméru, napríklad kolagénu, kyseliny hyalurónovej alebo polyméru na kontakt s ranou alebo na implantáciu do rany alebo väzivového poranenia tak, aby sa umožnilo uvoľňovanie aktívnych látok pomaly alebo rýchlo alebo aby sa umožnil ich účinok in situ.

18'. Spôsob prípravy farmaceutického preparátu alebo antifibrotickej kompozície, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden faktor, zamedzujúci tvorenie väziva, na vonkajšie použitie v kréme, géli, prášku, aerosóle, náplasti alebo obväze, bioplymérovom alebo polymérovom implantáte, v systéme s oneskoreným alebo pomalým uvoľňovaním alebo v roztoku na vyplachovanie, injekcie alebo inhaláciu, alebo v tabletách alebo v kapsulách na enterálnu aplikáciu.

Spôsob zastavenia fibrózy počas liečby rán a iných väzivových ochore.-.í či poranení, vyznačujúci sa tým, že pacientovi, trpiacemu poranením tkaniva alebo väzivovým zápalom, sa aplikuje aspoň jeden faktor, zamedzujúci tvoreniu väziva.