SK116597A3 - Key intermediates in the manufacture of simvastatine - Google Patents
Key intermediates in the manufacture of simvastatine Download PDFInfo
- Publication number
- SK116597A3 SK116597A3 SK1165-97A SK116597A SK116597A3 SK 116597 A3 SK116597 A3 SK 116597A3 SK 116597 A SK116597 A SK 116597A SK 116597 A3 SK116597 A3 SK 116597A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- lovastatin
- simvastatin
- starting material
- cyclopropyl
- mixture
- Prior art date
Links
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 title abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylazanide Chemical compound [NH-]C1CC1 HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical group CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 41
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 abstract description 33
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 27
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 abstract description 27
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 abstract description 25
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- QLJODMDSTUBWDW-BXMDZJJMSA-N mevinolinic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-BXMDZJJMSA-N 0.000 abstract description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 10
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical group O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 abstract description 5
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical group CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 2- (S) -methylbutyryloxy chain Chemical group 0.000 description 10
- 150000003863 ammonium salts Chemical group 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical group CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical group CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQVJUXXNIHNB-UHFFFAOYSA-N lithium;pyrrolidin-1-ide Chemical compound [Li+].C1CC[N-]C1 FJDQVJUXXNIHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- FHSAZOGISLHXPK-SCSAIBSYSA-N (3r)-3-hydroxyoxan-2-one Chemical compound O[C@@H]1CCCOC1=O FHSAZOGISLHXPK-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- AOIIYQZTRFOGNN-AXHZAXLDSA-N azanium;(3r,5r)-7-[(1s,2s,6r,8s,8ar)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical class [NH4+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C=C21 AOIIYQZTRFOGNN-AXHZAXLDSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/28—Hydrogenated naphthalenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Kľúčové medziprodukty pri výrobe simvastatinu
Oblasť techniky
Vynález sa týka kľúčových medziproduktov pri výrobe simvastatinu a vzťahuje sa k patentovej prihláške s názvom „Spôsob výroby simvastatinu z lovastatinu alebo kyseliny mevinolinovej“, s ňou súčasne podanej.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, znázornené nižšie, sú veľmi účinnými antihypercholesterolemickými činidlami, ktorých funkciou je znížiť biosyntézu cholesterolu inhibíciou enzýmu HMG-CoA reduktázy.
a: R=CH3 b: R=H (I)
Zlúčeniny vzorca I zahrnujú prírodné fermentačné produkty mevinolin (vzorec la, kde R je CH3, zverejnené v US patente č. 4 231 938, taktiež známy ako lovastatin), compactin (vzorec Ib, kde R je H, zverejnené v US patente č. 3 983 140) a ich rozmanité semisyntetické alebo úplne syntetické analógy, ktoré všetky majú prirodzený bočný
2-metylbutyrátový reťazec.
Zlúčeniny vzorca Π, uvedené nižšie, majú postranný 2,2-dimetylbutyrátový reťazec (napríklad simvastatin vzorca Ila, kde R je CH3). Je známe, že sú účinnejšími inhibítormi HMG-CoA reduktázy ako ich 2-metylbutyrátové analógy a teda sú užitočnejšie pri liečbe aterosklerózy, hyperlipémie, rodinnej hypercholesterolémie a podobných porúch.
Nedávne uvedenie simvastatinu (Ha) na trh ako silnejšieho inhibítora HMG-CoA reduktázy než je lovastatin (la) viedlo k potrebe vývoja spôsobu, ktorý by zaistil vyšší výťažok a ktorý by bol ekonomicky účinnejší a šetrnejší voči životnému prostrediu, než ako je to pri spôsoboch uverejnených v stave techniky.
Zlúčeniny vzorca II (napríklad simvastatin) s bočným 2,2-dimetylbutyrátovým reťazcom a spôsoby ich prípravy sú uverejnené v US patente č. 4 444 784 a EPO zverejnenej patentovej prihláške č. 33538. Uverejnený spôsob zahrnuje štyri zvláštne chemické kroky:
1) deesterifikácia postranného 2-metylbutyrátového reťazca
2) ochrana 4-hydroxyskupiny pyranónového kruhu
3) opätovná esterifikácia bočného reťazca za súčasného vzniku 2,2-dimetylbutyrátu a
4) odstránenie ochrany 4-hydroxyskupiny.
Táto cesta je ťažkopádna a získavajú sa len nízke celkové výťažky.
Simvastatin bol už tiež pripravený α-alkyláciou esterovej časti, ako je opísané v US patentoch č. 4 582 915 a 4 820 850.
Čo sa týka získania simvastatinu US patent č. 4 582 915 (1986) uvádza priamu metyláciu prirodzeného bočného 2-(S)-metylbutyryloxy reťazca mevinolinu v jednom chemickom kroku použitím alkylamidu kovu a metylhalogenidu. Nedostatkom tohto postupu je nízka rýchlosť konverzie v stupni C-metylácie. Naviac pri metylácii prebieha
- 3 množstvo vedľajších reakcií na iných miestach molekuly. Rýchlosť C-metylačnej konverzie môže byť zlepšená v určitom rozsahu pomocou druhej alebo tretej dávky amidovej bázy a metylhalogenidu. Napriek tomu sú celkové výťažky priemerné. Aj čistota simvastatinu, získaného týmto postupom, je veľmi blízko hranice jeho použitia ako produktu na humánnu terapiu.
US patent č. 4 820 850 (1989) uverejňuje postup, ktorý zahrnuje vysoký stupeň C-metylačnej konverzie bočného 2-(S)-metylbutyryloxy reťazca mevinolinu, uskutočňujúcej sa s jednou dávkou amidovej zásady a alkylhalogenidu. Spôsob opísaný v tomto patente zahrnuje šesť krokov a nie je ekonomicky výhodný, pretože obsahuje ochranu a zbavenie ochrany dvoch hydroxyskupín medziproduktu butylamidu lovastatinu s použitím drahého silylačného činidla, tj. terc-butyldimetylsilylchloridu.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje spôsob a vedľajšie produkty na prípravu simvastatinu (Ila). Predložený spôsob sa dá znázorniť nižšieuvedenou reakčnou schémou.
Podstata vynálezu a jeho hlavné znaky spočívajú v tom, že simvastatin sa môže pripraviť zo soli kyseliny mevinolinovej ako východiskovej látky lepšie ako z lovastatinu. Okrem toho sa simvastatin pripraví v štyroch krokoch, ktoré však neobsahujú ochranu a ani zbavenie ochrany dvoch hydroxyskupín otvoreného pyranónového kruhu, čo bolo pri príprave simvastatinu podľa opísaných postupov v stave techniky doteraz nevyhnutné.
Výhodným riešením podľa vynálezu je, že medziprodukt cyklopropylamid lovastatinu (Illb) je pripravený z východiskového materiálu (lovastatinu alebo soli kyseliny mevinolinovej). Tento nový medziprodukt sa potom mení na druhý nový medziprodukt (IVb).
Simvastatin pripravený spôsobom podľa vynálezu má pri komerčnej výrobe niektoré výhody. Čistota aj výťažok simvastatinu, pripraveného spôsobom podľa vynálezu, sú vysoké, pričom spotreba reakčných činidiel, času, práce ako aj náklady sú nízke a pripravuje sa v menšom počte krokov.
Reakčná schéma
R3~nh2
R2=Na,K,NH4
HO
III (a) R3 = Butyl (h) R3=—<j
IV (a) R3 = Butyl (b) R3= -<|
Ha
- 5 Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskovou látkou spôsobu podľa vynálezu je lovastatin (la) alebo kyselina mevinolinová (Ic), neskoršia otvorená forma lovastatinu. Kyselinu mevinolinovú produkuje Aspergillus terreus (viď US patent č. 4 231 938). Typické je, že ako východisková látka sa použije buď lovastatin (la) alebo forma soli kyseliny mevinolinovej (Ic). Ak nie je termín „kyselina mevinolinová“ špecifikovaný inakšie, zahrnuje jej vhodné formy soli. Je prípustná akákoľvek forma soli, ktorá neinterferuje s ostatnými reakčnými činidlami alebo podmienkami, pri ktorých sa vynález uskutočňuje. Môžu sa použiť soli alkalických kovov, napríklad Na a K, alebo s výhodou forma amónnej soli.
Lovastatin sa získa z kyseliny mevinolinovej laktonizáciou postupmi známymi v odbore a izoluje sa kryštalizačnými technikami, pri ktorých dochádza k stratám. Pri premene prirodzene sa vyskytujúcej kyseliny mevinolinovej na lovastatin dochádza pravdepodobne k 20% strate materiálu. Jedným z cieľov vynálezu je eliminovať túto stratu využitím radšej kyseliny mevinolinovej ako východiskového materiálu ako lovastatinu.
Spôsobom podľa vynálezu sa simvastatin (Ha) pripraví reakciou lovastatinu (la) alebo kyseliny mevinolinovej (Ic), s výhodou vo forme amónnej soli, s n-alkylamínom alebo cykloalkylamínom vzorca R3-NH2, kde R3 je C3-C6. Amínom je s výhodou cyklopropylamín a medziproduktom, ktorý vzniká, je lovastatin-cyklopropylamid (Illb). Alternatívne je R3-NH2 amínom n-butylamín a medziproduktom, ktorý sa tvorí, je lovastatin-n-butylamid (Hla).
Cyklické medziprodukty, amidy Hla a Illb, pripravené takýmto spôsobom, sa rozpustia v suchom tetrahydrofuráne a pridajú sa do roztoku amidu alkalického kovu, napríklad do lítium pyrolididu v tetrahydrofuráne pri teplote asi -35 až -40 °C . Lítium pyrolidid sa tvorí in situ reakciou n-BuLi s pyrolidínom v tetrahydrofuráne. Roztok medziproduktu, amidu Hla alebo Illb a bázy vzniknutej in situ, sa nechá stáť jednu hodinu pri asi -35 až -40 °C a potom sa v jednej dávke pridá suchý alkylhalogenid, s výhodou metyljodid (2 až 3,5 mol ekvivalent). Obsahy sa jednu hodinu miešajú pri približne -30 °C, ďalej zohrievajú na -10 °C a 20 minút sa nechávajú stáť. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a vrstvy sa oddelia. Tetrahydrofuránová vrstva sa premyje
- 6 minerálnou kyselinou, s výhodou kyselinou chlorovodíkovou a potom sa zahustí na olejovitú hmotu, ktorá obsahuje medziprodukty IVa alebo IVb.
Do roztoku medziproduktu IVa alebo IVb v metanole sa bez predchádzajúceho prečistenia pridá 2,ON NaOH a roztok sa pri 80 až 81 °C refluxuje 2 až 6 hodín, s výhodou 2 hodiny. Zmes sa ochladí na približne 50 °C, za zníženého tlaku sa odstráni metanol a potom sa zmes zriedi vodou. Zmes sa potom okyslí pri cca 10 °C opatrným pridávaním 2,ON HC1, za súčasného udržovania pH na hodnote 6, ďalej sa extrahuje etylacetátom a potom sa ďalej okyslí na hodnotu pH 4. Etylacetátová vrstva sa oddelí a hydrolyzovaný produkt sa vyzráža ako kryštalická látka vo forme amónnej soli (V) pomalým pridávaním metanolického hydroxidu amónneho v priebehu dlhšieho ako 30 minútového pridávania pri 22 až 25 °C, za čím nasleduje ochladenie na 5 °C.
Amónna soľ (V) sa opätovne laktonizuje zahriatím v uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je napríklad toluén. Zmes sa suspenduje v toluéne, zohreje a mieša pri asi 100 až 110 °C 2 až 10 hodín, s výhodou pri asi 105 °C 5 hodín v prúde plynného dusíka. Zmes sa potom ochladí na približne 35 °C, pridá sa uhlík, zmes.sa sfiltruje a filtrát sa zahustí za zníženého tlaku pri teplote kúpeľa cca 60 °C na jednu desatinu svojho pôvodného objemu. Laktón kryštalizuje z uhľovodíkového rozpúšťadla, napríklad cyklohexánu, pričom sa získa simvastatin (Ha) s vysokou čistotou.
V najvýhodnejšom riešení spôsobu podľa vynálezu sa ako východiskový materiál použije forma amónnej soli kyseliny mevinolinovej (Ic) a konvertuje sa na cyklopropylamid lovastatinu (Illb). Soľ kyseliny mevinolinovej sa suspenduje v toluéne a refluxuje 5 až 6 hodín pri 100 až 110 °C, s výhodou pri 105 až 107 °C. Výsledný roztok sa zahustí na jednu desatinu objemu destiláciou toluénu pri zníženom tlaku, pri teplote kúpeľa asi 55 až 57 °C. Pri 30 °C sa pridá cyklopropylamín a zmes sa opäť zahrieva 5 až 6 hodín pri cca 40 až 50 °C. Toluén a nezreagovaný cyklopropylamín sa oddelstilujú za zníženého tlaku, čím sa získa cyklopropylamid lovastatinu (Illb) v kvantitatívnom výťažku. Takto pripravený cyklický amid sa v budúcom kroku použije podobne, ako je opísané vyššie, bez ochrany dihydroxysystému za získania simvastatinu (Ha).
Nasledujúce príklady vynález ďalej objasňujú.
- 7 Príklad 1
Príprava simvastatinu (Ha) z amónnej soli kyseliny mevinolinovej (Ib) použitím cyklopropylamínu
Krokl:
Amid kyseliny N-cyklopropyl-7-[ 1,2,6,7,8,8a(R)-hexyhydro-2(S),6(R)-dimetyl-8(S)[[2(S)-metylbutanoyl]oxy]-1 (S)-naftyI]-3(R),5(R)-dihydroxyheptánovej (Illb)
Amónna soľ kyseliny mevinolinovej (Ic) (12,5 g, 0,296 mol) sa suspendovala v toluéne (400 ml). Zmes sa zahriala a miešala pri 105 až 107 °C počas 5 hodín v prúde dusíka. Potom sa teplote znížila na 60 °C a oddestilovalo sa okolo 350 ml toluénu. Pri 30 °C sa pridal cyklopropylamín (12 ml, 0,172 mol) a roztok sa znovu miešal 4 hodiny pri 40 až 45 °C. Pri zníženom tlaku a pri teplote kúpeľa 55 °C sa toluén pomaly odstránil, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme gumy.
HPLC čistota = 99,63 %
H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 0.495 (m, 2H), δ 0.50 (m, 2H), δ 0.86 (m, 6H), δ 1.08 (m, 6H), δ 2.3 (d, 2H), δ 2.6 (m, 1 H), δ 3.7 (m, 1 H), δ 4.18 (m, 1H), δ 5.4 (m, 1H), δ 5.5 (bt, J=3.0 Hz, 1H), δ 5.7 (dd, J=6.1,9.5 Hz, 1H), δ 5.9 (d, J=9.6 Hz, 1H), δ 6.2 (bt, J=5.3 Hz, 1H);
IR (CHCh): Xmax 3500-3300 (b), 3000,1740,1660,1530,1450, 1210, 860, 760 cm'1.
Táto guma sa v ďalšom kroku použila priamo, bez prečistenia.
Krok 2:
Amid kyseliny N-cyklopropyl-7-[l ,2,6,7,8,8a(R)-hexyhydro-2(S),6(R)-dimetyl-8(S)[[2,2-dimetylbutanoly]oxy]-l(S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptánovej (IVb)
Pyrolidín (13,5 ml, 0,163 mol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa ochladil na -45 °C a pod dusíkom sa pridával n-butyllítium v hexáne (1,6M, 100 ml, 0,163 mol) takou rýchlosťou, aby sa udržala teplota od -20 °C do -15 °C. Zmes sa po skončení pridávania miešala pri -20 až -25 °C 40 minút.
Roztok zlúčenina Illb (300 ml) sa pripravil tak, ako je opísané vyššie a potom sa pomaly pridával kanylou, za súčasného udržiavania teploty pod -35 °C počas celého pridávania. Roztok sa nechal 1 hodinu stáť pri teplote -35 až -40 °C. V jednej dávke sa pridal preosiaty, suchý metyljodid (4,82 ml, 0,077 mol). Takto získaný, nie celkom biely,
- 8 zakalený roztok sa 1 hodinu miešal pri -35 až -40 °C, potom sa zohrial na -10 °C a nechal sa stáť 20 minút. Do reakčnej zmesi sa pridala destilovaná voda (105 ml) a obsah sa 5 minút intenzívne miešal. Vrstvy sa oddelili a horná, tetrahydrofuránová vrstva sa vystavila reakcii s IN HC1 (105 ml). Tetrahydrofuránová vrstva sa zakoncentrovala za zníženého tlaku na objem asi 40 ml, pričom sa získala titulná zlúčenina IVb, kde R3 je
I , . .
cyklopropyl.
Krok 3: 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimetylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimetyl-l,2,6,7,8,8a(R)-hexyhydro1 (S)-naftyl]etyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ón (Ila) (Simvastatin)
K zahustenému roztoku z predchádzajúceho kroku, obsahujúcemu zlúčeninu IVb, sa pridal vodný roztok NaOH (2N, 25 ml) a metanol (175 ml). Zmes sa dve hodiny refluxovala pri 80 až 81 °C a potom ochladila na 50 °C. Za zníženého tlaku sa odstránilo maximum MeOH a zmes sa zriedila vodou (90 ml). Okyslenie roztoku sa vykonalo opatrným pridávaním 2N HC1 (pH 6). Pridalo sa 200 ml etylacetátu a zmes sa prudko premiešavala, zatiaľ čo prebiehalo ďalšie okyslenie na hodnotu pH=4. Vrstva etylacetátu sa oddelila od vodnej vrstvy. Roztok hydroxidu amónneho a metanolu (1:1, 10 ml) sa pomaly pridával dlhšie ako 30 minút pri 22 až 25 °C. Zrazeniny sa miešali pri 25 °C
1,5 hodiny, ochladili sa na 5 °C a pri tejto teplote sa miešali ešte 30 minút. Po filtrácii, nasledovnom premytí studeným etylacetátom (25 ml) a vysušení vo vákuu pri 35 °C sa získala amónna soľ (V).
Surová amónna soľ (V) z predošlého kroku (10 g, 0,022 mol) sa suspendovala v toluéne (350 ml). Zmes sa ohriala a miešala pri 105 °C v prúde dusíka počas 5 hodín. Roztok sa ochladil na 35 °C, pridalo sa aktívne uhlie (0,5 g), zmes sa miešala 0,35 h a potom sa prefiltrovala cez vrstvu celitu. Filtrát sa zahustil vo vákuu na objem 40 ml na kúpeli s teplotou 60 °C . Pridal sa cyklohexán (125 ml) a roztok sa opäť 15 minút refluxoval, 1 hodinu chladil na 25 °C a ďalej počas 30 minút sa ochladil na 10 -12 °C. Precipitáty sa 30 minút miešali pri 10-12 °C, prefiltrovali a premyli studeným cyklohexánom (50 ml), vysušili vo vákuu pri 35 °C, čím sa získal biely kryštalický produkt (Ha), ktorý sa ďalej kryštalizoval z bezvodého etanolu, pričom sa získal titulný produkt s vyššou ako 99% čistotou.
Príklad 2
Príprava simvastatinu (Ha) z lovastatinu (la) s použitím cyklopropylamínu
Krok 1:
Amid kyseliny N-cyklopropyl-7-[l,2,6,7,8,8a(R)-hexyhydro-2(S),6(R)-dimetyl-8(S)[[2(S)-metylbutanoyl]oxy]~l(S)-naftyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptánovej (Illb)
Lovastatin (la) (12,5 g, 0,03 mol) sa suspendoval v cyklopropylamíne (13 ml, 0,174 mol) pri 25 °C. Zmes sa pomaly zahrievala na 40 až 45 °C a pri tejto teplote sa miešala 5 hodín. Prebytok aminu sa odparil pri zníženom tlaku a na kúpeli s teplotou 40 °C, čím sa získala titulná zlúčenina vo forme gumy. Táto guma sa v nasledujúcom kroku použila priamo, bez predchádzajúceho čistenia.
Kroky 2-3:
Zlúčenina (Illb), získaná v predchádzajúcom kroku, sa premenila.na simvastatin (Ha) rovnakým postupom ako je opísaný v príklade 1.
Príklady 3 a4
Príprava simvastatinu (Ha) z lovastatinu (la) a amónnej soli kyseliny mevinolinovej (Ic) s použitím n-butylamínu
Simvastatin (Ha) sa pripravil z lovastatinu (la) a amónnej soli kyseliny mevinolinovej (Ic) ako východiskových látok. Postupovalo sa podľa rovnakých krokov, aké sú opísané v príkladoch 1 a 2, ale namiesto cyklopropylamínu sa použilo ekvimoláme množstvo n-butylamínu.
Špecifické uskutočnenia a príklady podľa vynálezu slúžia len na ilustráciu. Pre odborníkov v odbore sú známe ďalšie početné alternatívne príklady, ktoré taktiež budú spadať do rozsahu ochrany.
Claims (6)
1. Zlúčenina štruktúrneho vzorca III (III) v ktorom R je metyl, R3 je cyklopropyl a kde n=l alebo n=2.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde n=l.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde n=2.
4. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca III (ΠΙ) kde R3 je cyklopropyl, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina štruktúrneho vzorca I i kde R je
HO alebo
HO a R2 je Na, K alebo NH4, reaguje s cyklopropylamidom.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že R2 je NH4.
6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m,, žeďalej.zahrnuje metyláciu . postranného metylbutyrátového reťazca za vzniku zlúčeniny: štruktúrneho vzorca IV
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/816,574 US5763653A (en) | 1997-03-13 | 1997-03-13 | Key intermediates in the manufacture of simvastatin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK116597A3 true SK116597A3 (en) | 1999-05-07 |
| SK282909B6 SK282909B6 (sk) | 2003-01-09 |
Family
ID=25221008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1165-97A SK282909B6 (sk) | 1997-03-13 | 1997-08-25 | Amidy kyseliny dihydroxyheptánovej a spôsob ich prípravy |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5763653A (sk) |
| EP (1) | EP0864560B1 (sk) |
| AT (1) | ATE209627T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ286576B6 (sk) |
| DE (1) | DE69708591T2 (sk) |
| ES (1) | ES2166932T3 (sk) |
| SI (1) | SI9700203A (sk) |
| SK (1) | SK282909B6 (sk) |
| ZA (1) | ZA974022B (sk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0940395A1 (en) | 1998-03-05 | 1999-09-08 | Synthon B.V. | Process for producing simvastatin and/or its derivatives |
| SI20070A (sl) * | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Nove soli inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| HUP0103021A3 (en) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Kaneka Corp | Process for producing simvastatin derivatives |
| CO5140104A1 (es) * | 1999-02-16 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Derivados de mevinolina y preparacion farmaceuticas que los contienen |
| US6573385B1 (en) | 1999-11-11 | 2003-06-03 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof |
| AU2127500A (en) * | 1999-11-11 | 2001-06-06 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates |
| WO2002024675A1 (en) * | 2000-09-13 | 2002-03-28 | Biocon India Limited | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates |
| KR100502833B1 (ko) * | 2002-03-25 | 2005-07-25 | 보령제약 주식회사 | 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법 |
| SI21187A (sl) | 2002-03-26 | 2003-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov |
| US6603022B1 (en) | 2002-05-10 | 2003-08-05 | Biocon India Limited | Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| EP1592679A2 (en) * | 2003-02-11 | 2005-11-09 | Plus Chemicals B.V. | Process for preparing simvastatin having controlled ranges of simvastatin dimer content |
| KR20040092790A (ko) * | 2003-04-29 | 2004-11-04 | 씨제이 주식회사 | 심바스타틴 중간체 제조방법 |
| US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| CN1754870A (zh) * | 2004-09-30 | 2006-04-05 | 淮北市辉克药业有限公司 | 辛伐他汀的制备方法 |
| WO2007020079A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Synthon B.V. | Orally disintegratable simvastatin tablets |
| US8383382B2 (en) | 2009-09-30 | 2013-02-26 | Codexis, Inc. | Variant LovD polypeptides and their uses |
| WO2011044496A2 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | The Regents Of The University Of California | LovD MUTANTS EXHIBITING IMPROVED PROPERTIES TOWARDS SIMVASTATIN SYNTHESIS |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5612114B2 (sk) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| US4231938A (en) * | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US4293496A (en) * | 1980-02-04 | 1981-10-06 | Merck & Co., Inc. | 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones |
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4450171A (en) * | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4582915A (en) * | 1983-10-11 | 1986-04-15 | Merck & Co., Inc. | Process for C-methylation of 2-methylbutyrates |
| US4584389A (en) * | 1983-10-11 | 1986-04-22 | Merck & Co., Inc. | Processes for preparing 6(R)-[2-[8(S)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one |
| US4611081A (en) * | 1985-07-05 | 1986-09-09 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates |
| US4820850A (en) * | 1987-07-10 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof |
| US4908452A (en) * | 1987-12-21 | 1990-03-13 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing nitriles |
| US5223415A (en) * | 1990-10-15 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid) |
| US5159104A (en) * | 1991-05-01 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process to simvastatin ester |
| US5393893A (en) * | 1993-11-08 | 1995-02-28 | Apotex, Inc. | Process for producing simvastatin and analogs thereof |
-
1997
- 1997-03-13 US US08/816,574 patent/US5763653A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 EP EP97107059A patent/EP0864560B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 DE DE69708591T patent/DE69708591T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-29 ES ES97107059T patent/ES2166932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-29 AT AT97107059T patent/ATE209627T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-30 ZA ZA9704022A patent/ZA974022B/xx unknown
- 1997-07-29 SI SI9700203A patent/SI9700203A/sl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 CZ CZ19972650A patent/CZ286576B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-25 SK SK1165-97A patent/SK282909B6/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2166932T3 (es) | 2002-05-01 |
| DE69708591D1 (de) | 2002-01-10 |
| EP0864560B1 (en) | 2001-11-28 |
| ATE209627T1 (de) | 2001-12-15 |
| SI9700203A (sl) | 1998-10-31 |
| SK282909B6 (sk) | 2003-01-09 |
| CZ286576B6 (cs) | 2000-05-17 |
| DE69708591T2 (de) | 2002-08-01 |
| CZ265097A3 (cs) | 1998-09-16 |
| US5763653A (en) | 1998-06-09 |
| ZA974022B (en) | 1997-12-09 |
| EP0864560A1 (en) | 1998-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0864569B1 (en) | Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid | |
| SK116597A3 (en) | Key intermediates in the manufacture of simvastatine | |
| AU604937B2 (en) | Process for alpha-c-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof | |
| US5393893A (en) | Process for producing simvastatin and analogs thereof | |
| US6100407A (en) | Process for producing simvastatin and/or its derivatives | |
| AU759878B2 (en) | Process for producing simvastatin and/or its derivatives | |
| SK116797A3 (en) | Process for preparing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid | |
| US6573392B1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| KR100503923B1 (ko) | 심바스타틴제조에서의중간체 | |
| US7528265B2 (en) | Process for the preparation of simvastatin | |
| CZ264997A3 (cs) | Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo mevinolinové kyseliny | |
| WO2002094804A1 (en) | A process for lactonization to produce simvastatin | |
| JP2004520445A5 (sk) | ||
| WO2006072963A1 (en) | Process for preparing simvastatin from lovastatin amine salts in three steps | |
| CA2037877A1 (en) | 6-alpha hydroxy derivatives of mevinic acids | |
| WO2002024675A1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates | |
| US6573385B1 (en) | Process for manufacturing simvastatin and novel intermediates thereof | |
| US6603022B1 (en) | Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof | |
| WO2005069741A2 (en) | Process for producing simvastatin using novel hydrazide intermediates |