SK116395A3 - Method for purifying taxoids - Google Patents
Method for purifying taxoids Download PDFInfo
- Publication number
- SK116395A3 SK116395A3 SK1163-95A SK116395A SK116395A3 SK 116395 A3 SK116395 A3 SK 116395A3 SK 116395 A SK116395 A SK 116395A SK 116395 A3 SK116395 A3 SK 116395A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- water
- mixture
- phases
- partition coefficient
- methanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Auxiliary Devices For Music (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
Vynález sa týka spôsobu čistenia taxoidov odstredivou rozdeľovacou chromatografiou a predovšetkým spôsobov čistenia Taxotéru a 10-desacetylbaccatinu III.
Doterajší stav techniky
10-Desacetylbaccatin III extrahovaný z listov tisu je užitočný na prípravu Taxotéru v podmienkach opísaných napríklad v európskych patentových dokumentoch EP 0 253 738 a EP
336 841 alebo v medzinárodnej patentovej prihláške PCT WO 92/09589.
10-Desacetylbaccatin III získaný extrakciou listov tisu obsahuje v závislosti na rastlinnom druhu, z ktorého sa získal, nečistoty, ktoré v podstate tvoria produkty patriace do skupiny taxoidov, medzi ktoré napríklad patrí 2alfa-benzoyloxy-4-acetoxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,lObeta,13alfa,19-pentahydroxy-9-oxo-ll-taxén, 2alfa-benzoyloxy-4-acetoxy-5beta,20epoxy-lbeta ,7alfa,lObeta,13alfa-tetrahydroxy-ll-taxén alebo taxíny.
Taxotér, ktorý sa získa semisyntézou z 10-desacetylbaccatinu III, obsahuje ako hlavné nečistoty esterifikačné produkty nečistôt obsiahnutých vo východiskovom 10-desacetylbaccatine, ako aj ďalšie nečistoty, ktoré napríklad pochádzajú z epimerácie uhlíkového atómu v polohe 2' bočného reťazca.
10-Desacetylbaccatin III a samotný Taxotér sa môžu obyčajne čistiť metódami kvapalinovej stĺpcovej chromatografie a najmä veľmi rýchlou chromatografiou (HPLC) na stĺpci silikagélu. Aj keď sú tieto metódy vhodné na čistenie niekoľkých desiatok gramov produktu, realizácii týchto metód v priemyselnom meradle bránia nedostatky, medzi ktoré patria veľké objemy spotrebovaných rozpúšťadiel a manipulácia so stacionárnou fázou (silikagél) a odbúranie tejto stacionárnej fázy, ktorá je kontaminovaná toxickými zvyškami, pričom tieto nedostatky majú zásadný charakter a nemožno ich zanedbať.
V prípade taxoidov, ktoré tvoria produkty, majúce zväčša vysokú toxicitu a nízku stabilitu, je obzvlášť dôležité mať k dispozícii čistiace metódy, vykazujúce dobrú produktivitu, ktoré nevyžadujú použitie pevných stacionárnych fáz, ktorých obstarávacie náklady, použitie a odbúranie sú nákladné, ktoré vyžadujú použitie iba malých objemov rozpúšťadiel a ktoré sú ľahko automatizovateľné a umožňujú tak kontinuálnu produkciu.
Λ
Podstata vynálezu
Zistilo sa, a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu, že čistenie taxoidov a najmä čistenie Taxotéru a 10-desacetylbaccatínu III sa môže uskutočniť použitím odstredivej rozdeľovače j chromatografie (CPC) alebo veľmi rýchlej protiprúdovej chromátografie, ktorej podstatu opísal napríklad A. Foucault a P. Rosset v Analusis, 16(3), 157-167 (1988).
Odstredivá rozdeľovacia chromatografia umožňuje uskutočniť delenie zložiek obsiahnutých v zmesi určenej na delenie medzi dve nemiešateľné kvapalné fázy postupne realizovanými rovnovážnymi stavmi logickým a automatickým spôsobom.
Táto metóda sa vyznačuje veľmi účinným rozdeľovacím mechanizmom, silnou retenciou stacionárnej fázy a veľkou rýchlosťou mobilnej fázy, čo má za následok vynikajúcu separáciu počas niekoľkých hodín.
Odstredivá rozdeľovacia chromatografia vyžaduje použitie dvoch alebo niekoľkých rozpúšťadiel poskytujúcich dve čiastočne miešateľné fázy. Aj keď existuje nekonečné množstvo rozpúšťadiel s takýmto charakterom, je pre priemyselné meradlo obzvlášť dôležité použiť priemyselné nechlórované a netoxické rozpúšťadlá. Z rozpúšťadiel, ktoré sa môžu priemyselne použiť s obmedzeným rizikom, sa môžu uviesť alkoholy, ako napríklad metanol, étery, ako napríklad metyl-terc.butyléter, estery, ako napríklad etylacetát, ketóny, ako napríklad metylizobutylketón, a alifatické uhľovodíky, ako napríklad heptán alebo izooktán.
Pre uskutočnenie účinného čistenia je nevyhnutné zvoliť zmes rozpúšťadiel, rýchla a úplná separácia ktorých vedie k dvom fázam, pre ktoré rozdeľovači koeficient tvorí 0,1 až 10, výhodne 0,5 až 5, pričom tento rozdeľovači koeficient leží najmä v blízkosti 1.
Produkt, pre ktorý je rozdeľovači koeficient (K) roveň napríklad 10, je desaťkrát rozpustnéjší v hornej fáze než v spodnej fáze. Dôsledkom toho sa bude tento produkt veľmi rýchlo eluovať v prípade, kedy vrchná fáza bude mobilná, a iba po dlhej dobe a málo špecificky v prípade, kedy bude mobilnou fázou spodná fáza. Naopak v prípade, keď rozdeľovači koeficient K bude blízky 1, potom bude rozpustnosť produktu prakticky rovnaká v oboch fázach, pričom sa môžu použiť oba elučné postupy, prípadne, s cieľom maximálnej separácie, vo vzájomnej kombinácii.
V prípade 10-desacetylbaccatinu III obzvlášť dobre vyhovujú zmesi alifatického uhľovodíka, esteru, alkoholu a vody, ako napríklad zmes heptánu, etylacetátu, metanolu a vody v objemovom pomere 1:2:1:2, a najmä zmesi alifatických ketónov a vody, ako napríklad zmes metylizobutylketónu, acetónu a vody v objemovom pomere 2:3:2.
Okrem toho je dôležité, aby retencia v stacionárnej fáze, ktorá predstavuje zlomok celkového objemu zariadenia zaujatého rovnovážnou stacionárnou fázou, pričom prietok mobilnej fázy je stály, bola pokiaľ možno čo najvyššia alebo aspoň rovná 50 %.
Navyše je vzhľadom na zlepšenie produktivity obzvlášt zaujímavé usporiadanie, v ktorom sa môže pracovat pri zvýšenom prietoku, ktorý je limitovaný maximálnym tlakom vytvoreným rotorom .
V špecifickom prípade Taxotéru je výhodné použiť zmes alifatického uhľovodíka, esteru, alkoholu a vody, akou je sústava tvorená zmesou heptánu, etylacetátu, metanolu a vody v objemovom pomere 2:4:3:2, ktorá má retenciu 80 % a rozdeľovači koeficient blízky 0,5, čo takto poskytuje veľmi úzky pík, ktorý sa rýchlo eluuje, čo zasa vedie k výraznému zlepšeniu produktivity separačného postupu.
Uvedená odstredivá rozdeľovacia chromátografia sa môže uskutočniť v ľubovoľnom komerčne dostupnom zariadení prispôsobenom na tento účel, napríklad v zariadeniach, ktoré vyvinula spoločnosť Yoichiro Ito /CRC Crit.Rev.Anál.Chem.,17, 65 (1986) a uviedla na trh firma SANKI Engineering Limited, Kyoto (Japonsko ) .
Vynález sa tiež týka Taxotéru a 10-desacetylbaccatinu III, ktoré sú prečistené spôsobom podľa vynálezu.
V nasledujúcej časti opisu sa vynález bližšie objasní pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Čistenie Taxotéru
Taxotér (alebo (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-lalfa,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén
13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát) sa získa pôsobením zinku v prítomnosti kyseliny octovej na (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-9-oxoll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionát za podmienok opísaných v európskom patente EP 0 336 841.
Rozpustí sa 10 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu v 150 cm3 metyl-terc.butyléteru, a potom sa k získanému roztoku pridá 10 g zinku. Po odparení do sucha sa získa sivý prášok, ktorý sa zavedie do reaktora. Pri miešaní sa pridá v priebehu 5 minút zmes 6 cm3 kyseliny octovej a 50 cm3 acetonitrilu. Zmes sa zahrieva zvonka na vodnom kúpeli s teplotou 45 °C po dobu jednej hodiny. Po ochladení na ľade sa za silného miešania zavedie 850 cm3 metyl-terc.butyléteru, a potom sa zinočnatá soľ a prebytočný zinok odfiltrujú na sklenej frite s poréznosťou 4.
Filtrát sa zahustí do sucha. Takto sa získa krehký pevný produkt (12 g), ktorý sa bezprostredne vyberie 20 cm3 etylacetátu, 15 cm3 metanolu, 10 cm3 heptánu a 10 cm3 vody.
Odstredivá rozdeľovacia chromatografia sa uskutočňuje v zariadení SANKI LLI-07. Odstredivka sa napája dvoma piestovými čerpadlami vybavenými hradiacimi ventilmi limitujúcimi tlak na 5,5 MPa. Jedno z čerpadiel slúži na poháňanie jednej alebo druhej z oboch fáz prostredníctvom rozvodného ventilu. Druhé čerpadlo je vyhradené pre nástrek.
Po naplnení zariadenia stacionárnou fázou pri nízkych otáčkach (200 otáčok za minútu) a veľkom prietoku (110 cm3/minútu) sa bezprostredne uskutoční nástrek.
Nastriekavajú sa obe fázy, pričom sa začína vodnou fázou a eluuje sa pri prietoku 60 cm3/minútu vodnou fázou systé mu hexán-etylacetát-metanol-voda (v objemovom pomere 2:4:3:2). Berie sa 1,9 litra stacionárnej fázy, čo predstavuje retenciou % a potom sa odoberajú frakcie s objemom 15 cm3. Frakcie až 110 sa zlúčia a zahustia až na objem 140 cm3. Vylúčená zrazenina sa oddelí filtráciou. Takto sa vo výťažku 80,5 % získa 5,2 g trihydrátu Taxotéru s čistotou 99,7 %.
Príklad 2
Čistenie Taxotéru
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1, pričom sa však vychádza z 82 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxykarbonyloxy)-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylaminoí-f enyl-2-hydroxypropionátu , 82 g zinku a 150 cm3 zmesi 49,2 cm3 kyseliny octovej a 328 cm3 acetonitrilu a získa sa 115 g surového produktu, ktorý teoreticky obsahuje 49,69 g Taxoteru alebo 53 g trihydrátu Taxotéru.
Surový produkt sa vyberie 450 cm3 metyl-terc.butylétheru a trikrát sa premyje celkom 450 cm3 vody obsahujúcej 15 g chloridu sodného. Vodné fázy sa zlúčia a dvakrát extrahujú 200 cm3 metyl-terc.butyléteru. Tri éterické extrakty sa zlúčia a zahustia do sucha. Takto sa získa 72 g krehkého pevného produktu, ktorý sa vyberie 120 cm3 metanolu.
K získanému bledožltému roztoku sa v nasledujúcom poradí pridá 160 cm3 etylacetátu, 80 cm3 vody a 80 cm3 heptánu.
Takto sa sa získajú dve číre kvapalné fázy s celkovým objemom 460 cm3, pričom horná vrstva predstavuje len jednu štvrtinu celkového objemu namiesto 35 % v neprítomnosti Taxoteru.
Zariadenie na odstredivú rozdeľovaciu chromátografiu sa naplní organickou fázou pri prietoku 110 cm3/minútu a rýchlos7 ťou otáčania 200 otáčok za minútu. Keď je zariadenie plné, zvýši sa rýchlosť otáčania na 800 otáčok za minútu. Nastriekne sa vodná fáza a po nástreku organickej fázy sa uskutoční premytie 200 cm3 organickej fázy a eluuje sa pri prietoku 60 cm3/minútu vodnou fázou.
Odoberá sa 2,5 litra nadbytočnej stacionárnej fázy, čo predstavuje retenciu 67,7 %.
Po priechode 200 cm3vodnej mobilnej fázy sa odoberá 360 frakcií s objemom 12 až 13 cm3. Frakcie 25 až 110 po zahustení až na objem 200 cm3 poskytnú vo -výťažku 87,7 % zrazeninu 46,5 g trihydrátu Taxotéru, s čistotou 99,1 %.
Príklad 3
Čistenie 10-desacetylbaccatinu III
Uskutoční sa odstredivá rozdeľovacia chromatografia v chromatografe SANKI HPCPC, série 1000 s použitím celkového objemu 245 cm3.
Rotor otáčajúci sa rýchlosťou 100 otáčok za minútu sa naplní v zostupnom móde simultánnym čerpaním organickej fázy pri prietoku 6 cm3/minútu a vodné fázy pri prietoku 3 cm3/minútu, ktoré sú súčasťou zmesi metylizobutylketónu, acetónu a vody v objemovom pomere 2:3:2.
Rýchlosť otáčania sa potom zvýši na 1200 otáčok za minútu,a potom sa urobí nástrek 1,5 g 10-desacetylbaccatinu III (surový, v kryštalickom stave) obsahujúceho 83,3 % 10-desacetylbaccatinu III a 3,4 %10-desacetyl-19-hydroxybaccatinu III.
Potom sa eluuje v zostupnom móde vodnou fázou pri prietoku 3 cm3/minútu a každé 2 minúty sa odoberajú frakcie s objemom 6 cm3 .
10-Desacetyl-19-hydroxybaccatin III obsahujú frakcie 39 až 52.
Pri 61. frakcii sa smer elúcie obráti, pričom sa naďalej ako mobilná fáza použije organická fáza v zostupnom móde pri prietoku 5 cm3/minútu a každé 2 minúty sa odoberajú frakcie s objemom 10 cm3.
Frakcie 70 až 84, ktoré obsahujú 10-desacetylbaccatin III, sa zahustia pri zníženom tlaku. Po rekryštalizácii z 15 cm3 acetonitrilu sa získa 1,25 g 10-desacetylbaccatinu III solvatovaného acetonitrilom (1 mol/mol) vo forme bielych kryštálov, ktorých čistota stanovená veľmi rýchlou chromatografίου, je 98 %.
Korigovaný výťažok je 91,2 %.
Claims (10)
1. Spôsob čistenia 10-desacetylbaccatinu a Taxotéru odstredivou rozdeľovacou chromatografiou medzi dve čiastočne miešateľné fázy tvorené vodou a nechlórovanými a netoxickými rozpúšťadlami zvolenými z množiny zahŕňajúcej alkoholy, étery, estery, ketóny a alifatické uhľovodíky, vyznačený tým, že na čistenie 10-desacetylbaccatinu III sa použije zmes alifatického uhľovodíka, esteru, alkoholu a vody, ktorej rozdeľovači koeficient medzi obidve fázy činí 0,1 až 10, alebo zmes alifatických ketónov a vody, ktorej rozdeľovači koeficient medzi obidve fázy je 0,1 až 10, a na čistenie Taxotéru sa použije zmes alifatického uhľovodíka, esteru, alkoholu a vody, ktorej rozdeľovači koeficient medzi obidve fázy činí 0,1 až 10.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že rozdeľovači koeficient medzi obidve fázy činí 0,5 až 5.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že rozdeľovači koeficient medzi obidve fázy je blízky 1.
4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačený tým, že pre separáciu 10-desacetylbaccatinu III sa použije zmes heptánu, etylacetátu, metanolu a vody.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačený tým, že sa použije zmes heptánu, etylacetátu, metanolu a vody v objemovom pomere 1:2:1:2.
SUBSTITUTE SHEET
6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačený tým, že sa použije zmes metylizobutylketónu, acetónu a vody.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačený tým, že sa použije zmes metylizobutylketónu, acetónu a vody v objemovom pomere 2:3:2.
8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačený tým, že na čistenie Taxotéru sa použije zmes heptánu, etylacetátu, metanolu a vody.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačený tým, že sa použije zmes heptánu, etylacetátu, metanolu a vody v objemovom pomere 2:4:3:2.
10. Trihydrát (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-lbeta,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl3-terc.butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu alebo trihydrát Taxotéru.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9303251A FR2703049B1 (fr) | 1993-03-22 | 1993-03-22 | Procédé de purification des taxoïdes. |
| PCT/FR1994/000300 WO1994021622A1 (fr) | 1993-03-22 | 1994-03-18 | Procede de purification des taxoides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK116395A3 true SK116395A3 (en) | 1996-01-10 |
| SK281542B6 SK281542B6 (sk) | 2001-04-09 |
Family
ID=9445195
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1163-95A SK281542B6 (sk) | 1993-03-22 | 1994-03-18 | Spôsob čistenia 10-desacetylbaccatinu iii a taxoteru |
| SK1414-2000A SK282842B6 (sk) | 1993-03-22 | 1994-03-18 | Trihydrát (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy- 1beta,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc- butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1414-2000A SK282842B6 (sk) | 1993-03-22 | 1994-03-18 | Trihydrát (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy- 1beta,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-11-taxen-13alfa-yl-3-terc- butoxykarbonylamino-3-fenyl-2-hydroxypropionátu |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5723635A (sk) |
| EP (1) | EP0690852B1 (sk) |
| JP (3) | JP3470721B2 (sk) |
| KR (1) | KR100320802B1 (sk) |
| CN (2) | CN1119860A (sk) |
| AT (1) | ATE149160T1 (sk) |
| AU (1) | AU687039B2 (sk) |
| CA (1) | CA2157905C (sk) |
| CZ (2) | CZ283334B6 (sk) |
| DE (1) | DE69401810T2 (sk) |
| DK (1) | DK0690852T3 (sk) |
| EE (1) | EE03100B1 (sk) |
| ES (1) | ES2098127T3 (sk) |
| FI (1) | FI119023B (sk) |
| FR (1) | FR2703049B1 (sk) |
| GE (1) | GEP20012581B (sk) |
| GR (1) | GR3022681T3 (sk) |
| HU (1) | HU221303B1 (sk) |
| LT (1) | LT3238B (sk) |
| LV (1) | LV11031B (sk) |
| NO (1) | NO312403B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ262917A (sk) |
| PL (1) | PL178496B1 (sk) |
| RU (1) | RU2125563C1 (sk) |
| SK (2) | SK281542B6 (sk) |
| UA (1) | UA43333C2 (sk) |
| WO (1) | WO1994021622A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA941968B (sk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696462B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2698871B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-02-24 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2729666A1 (fr) * | 1995-01-25 | 1996-07-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation du trihydrate du (2r, 3s)- benzoylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4,10-diacetoxy- 2alpha-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta-dihydroxy-9-oxo- tax-11-en-13alpha-yle |
| US6150541A (en) * | 1995-12-14 | 2000-11-21 | Aventis Pharma S.A. | 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation |
| FR2750133B1 (fr) * | 1996-06-21 | 1998-08-28 | Ifremer | Procede de purification de phospholipides par chromatographie de partage centrifuge |
| US6174974B1 (en) | 1996-07-05 | 2001-01-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Method for producing thermoplastic elastomers |
| US6066748A (en) * | 1997-12-17 | 2000-05-23 | Han; Man Woo | Process of extracting TAXOL® from taxus cuspidata |
| FR2774094B1 (fr) * | 1998-01-26 | 2001-04-13 | Ifremer | Procede de purification de sulfoquinovosyldiacylglycerol par chromatographie de partage centrifuge |
| US6136989A (en) * | 1998-12-30 | 2000-10-24 | Phytogen Life Sciences, Incorporated | Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material |
| US6891050B2 (en) * | 2001-08-10 | 2005-05-10 | Dabur India Limited | Process for the preparation of taxanes such as paclitaxel, docetaxel and structurally similar analogs |
| US6881852B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-04-19 | Dabur India Limited | Process of purification of paclitaxel and docetaxel |
| US7247738B2 (en) * | 2002-05-07 | 2007-07-24 | Dabur India Limited | Method of preparation of anticancer taxanes using 3-[(substituted-2-trialkylsilyl) ethoxycarbonyl]-5-oxazolidine carboxylic acids |
| US6900342B2 (en) * | 2002-05-10 | 2005-05-31 | Dabur India Limited | Anticancer taxanes such as paclitaxel, docetaxel and their structural analogs, and a method for the preparation thereof |
| US6838569B2 (en) * | 2002-12-16 | 2005-01-04 | Dabur India Limited | Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate |
| US8703982B2 (en) | 2003-03-17 | 2014-04-22 | Phyton Holdings Llc | Purification of taxanes |
| US7169307B2 (en) | 2004-09-02 | 2007-01-30 | Jian Liu | Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus |
| WO2006073519A1 (en) * | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
| DK1869065T3 (da) * | 2005-03-11 | 2020-06-08 | Wyeth Llc | Fremgangsmåde til kromatografi med svag opdeling |
| CN1300131C (zh) * | 2005-04-27 | 2007-02-14 | 浙江钱江生物化学股份有限公司 | 赤霉素ga3纯化分离方法 |
| CA2620308A1 (en) * | 2005-10-12 | 2007-04-19 | Sicor Inc. | Crystalline forms of docetaxel and processes for their preparation |
| JP2009533330A (ja) * | 2006-03-21 | 2009-09-17 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ドセタキセルの多形体およびプロセス |
| FR2903104B1 (fr) * | 2006-07-03 | 2008-09-26 | Pierre Fabre Medicament Sa | Purification de la 10-dab iii par chromatographie de partage centrifuge |
| NZ576355A (en) * | 2006-10-20 | 2012-04-27 | Scinopharm Singapore Pte Ltd | Process for making crystalline anhydrous docetaxel |
| US20100197944A1 (en) * | 2007-07-04 | 2010-08-05 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Docetaxel process and polymorphs |
| DE102008031208B4 (de) * | 2008-07-03 | 2010-03-25 | Technische Universität Dortmund | Prozess zur großtechnischen Produktion von Taxanen |
| PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
| US8686165B2 (en) * | 2009-11-04 | 2014-04-01 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of taxane derivatives |
| CN109745287A (zh) | 2010-05-03 | 2019-05-14 | 帝国制药美国公司 | 非水性紫杉烷前-乳剂制剂以及制备和使用该制剂的方法 |
| US8842114B1 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-23 | Nvidia Corporation | System, method, and computer program product for adjusting a depth of displayed objects within a region of a display |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| HUP1500603A2 (en) | 2015-12-11 | 2017-06-28 | Rotachrom Tech Kft | Process for the separation of 10-deacetyl baccatin iii |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| JPH04367829A (ja) * | 1991-06-17 | 1992-12-21 | Toppan Printing Co Ltd | 焼結体バリスタ素子の製造方法 |
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| US5229526A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Florida State University | Metal alkoxides |
-
1993
- 1993-03-22 FR FR9303251A patent/FR2703049B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-04 LT LTIP1891A patent/LT3238B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 CN CN94191548A patent/CN1119860A/zh active Pending
- 1994-03-18 ES ES94910438T patent/ES2098127T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 CZ CZ952442A patent/CZ283334B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 DK DK94910438.4T patent/DK0690852T3/da active
- 1994-03-18 JP JP52072194A patent/JP3470721B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 SK SK1163-95A patent/SK281542B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 WO PCT/FR1994/000300 patent/WO1994021622A1/fr active Application Filing
- 1994-03-18 CZ CZ972085A patent/CZ283363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 US US08/522,418 patent/US5723635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 GE GEAP19942884A patent/GEP20012581B/en unknown
- 1994-03-18 AT AT94910438T patent/ATE149160T1/de active
- 1994-03-18 PL PL94310697A patent/PL178496B1/pl unknown
- 1994-03-18 AU AU62853/94A patent/AU687039B2/en not_active Expired
- 1994-03-18 CN CNA031206395A patent/CN1504465A/zh active Pending
- 1994-03-18 KR KR1019950704029A patent/KR100320802B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 EP EP94910438A patent/EP0690852B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 NZ NZ262917A patent/NZ262917A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 UA UA95094232A patent/UA43333C2/uk unknown
- 1994-03-18 SK SK1414-2000A patent/SK282842B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 DE DE69401810T patent/DE69401810T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 CA CA002157905A patent/CA2157905C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 RU RU95122764A patent/RU2125563C1/ru active
- 1994-03-18 HU HU9502758A patent/HU221303B1/hu unknown
- 1994-03-21 ZA ZA941968A patent/ZA941968B/xx unknown
- 1994-11-02 EE EE9400110A patent/EE03100B1/xx unknown
-
1995
- 1995-09-13 NO NO19953617A patent/NO312403B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 FI FI954423A patent/FI119023B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-22 LV LVP-95-292A patent/LV11031B/lv unknown
-
1997
- 1997-02-27 GR GR960402769T patent/GR3022681T3/el unknown
- 1997-08-20 US US08/915,146 patent/US6008385A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-08-20 US US09/377,488 patent/US6197980B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-06 JP JP2003029438A patent/JP4367829B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-06 JP JP2003029432A patent/JP3953428B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK116395A3 (en) | Method for purifying taxoids | |
| US5969165A (en) | Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column | |
| US5202029A (en) | Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors | |
| US6939978B2 (en) | Production of taxol and taxanes | |
| US7169307B2 (en) | Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus | |
| CN1328269C (zh) | 一种紫杉醇的制备方法 | |
| CN108602790A (zh) | 10-脱乙酰基巴卡丁iii的纯化过程 | |
| TW389759B (en) | Process for the pruification of taxoids | |
| RU2441018C1 (ru) | Способ хроматографической очистки октреотида |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence contract registered or granted |
Free format text: EXCLUSIVE LICENCE Name of requester: MAY & BAKER LTD., WEST MALLING, KENT, GB Effective date: 20070101 Free format text: NON-EXCLUSIVE LICENCE Name of requester: SANOFI-AVENTIS PHARMA SLOVAKIA S.R.O., BRATISL, SK Effective date: 20100420 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20140318 |