CN108602790A - 10-脱乙酰基巴卡丁iii的纯化过程 - Google Patents
10-脱乙酰基巴卡丁iii的纯化过程 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108602790A CN108602790A CN201680081486.3A CN201680081486A CN108602790A CN 108602790 A CN108602790 A CN 108602790A CN 201680081486 A CN201680081486 A CN 201680081486A CN 108602790 A CN108602790 A CN 108602790A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cpc
- water
- iii
- solution
- purified
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 140
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 120
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 104
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 claims abstract description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000003643 water by type Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000005192 partition Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 claims description 20
- 235000016408 Podocarpus macrophyllus Nutrition 0.000 claims description 14
- 244000162450 Taxus cuspidata Species 0.000 claims description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 14
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 claims description 10
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 9
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 claims description 6
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 1
- 230000035613 defoliation Effects 0.000 claims 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 25
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 10
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 10
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 10
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 10
- FBCWFOLOHWOWFX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-methylpropane;hydrate Chemical compound O.COC(C)(C)C FBCWFOLOHWOWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 10-deacetylbaccatin Chemical compound CC(=O)OC12COC1CC(O)C(C(C(O)C1=C(C)C(O)CC3(O)C1(C)C)=O)(C)C2C3OC(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- 241001464837 Viridiplantae Species 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003834 baccatin III group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 125000000567 diterpene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000002389 essential drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BCXDJYNKADGKDK-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CCOC(C)=O.CCCCCCC BCXDJYNKADGKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明的主题涉及一种用于分离10‑脱乙酰基巴卡丁III的离心分配色谱(CPC)方法，其中将含有10‑脱乙酰基巴卡丁III的待纯化溶液在至少一个CPC工序步骤中进行纯化，并且在CPC工序步骤期间使用以下之一作为溶剂混合物：MEK/水、MTBE/丙酮/水和DCM/MeOH/水。本发明的主题还涉及用该方法生产的10‑脱乙酰基巴卡丁III溶液。
Description
技术领域
本发明的主题涉及一种分离10-脱乙酰基巴卡丁III的方法，以及以这种方法产生的10-脱乙酰基巴卡丁III溶液。
背景技术
已经从属于二萜类的紫杉烷类化合物开发出了一些抗癌化疗药物，其广泛使用的实例包括多西他赛、卡巴他赛和紫杉醇，其中多西他赛和紫杉醇被列入WHO认为的最重要的药物清单(2016年WHO基本药物标准清单)。
它们的工业生产可以使用自然方法，或使用半合成或合成的方法进行。紫杉醇也可以在自然界中发现，然而量非常少，因此其通常在合成时由天然前体产生。多西他赛和卡巴他赛是由天然紫杉醇前体合成产生的化合物。这些化合物的全合成是已知的(Danishefsky，1996)，其使用生物技术(Navia-Osorio，2002)进行生产，最近已开始发挥工业作用。
这些化合物的前体是被称为式1的化合物10-脱乙酰基巴卡丁III(下文称为10-DAB III)：
10-DAB III可以在几种紫杉树中发现并提取出来(例如Taxus Baccata andTaxus Wallichiana species-(Németh-Kiss，1996))，但是以这种方式获得的物质含有过多的污染物。这些植物的许多部位(叶子、树枝、树皮)含有不同含量的这些物质，最经济的生产方法是从叶子中进行提取。然而，在制药工业中需要使用比这更纯的物质作为前体。初始材料的纯度由如图1和2中显示的色谱图表征(自己的测量值，Taxus Baccata(图1)和Taxus Wallichiana(图2)提取物)。
一些专利申请涉及10-DAB III化合物与其污染物的分离(例如专利申请US5969165A和US6002025A)。由于上述原因，纯化含有10-DAB III的混合物的主要目的是为了得到从制药工业的角度来看适当纯度的产品，其适合于多西他赛或紫杉醇的合成或生物合成。预期的纯度取决于紫杉醇的合成方法，但普遍预期高于98％或99％的纯度。
已经进行了一些与10-DAB III化合物的合成生产有关的实验(Danishefsky，1996)。
可以看出，用作制药工业前体的10-DAB III溶液可以用多种方式进行生产，然而，可以说以这种方式获得的溶液纯度不足。
已知制备型高效液相色谱(prep-HPLC)方法可用于纯化10-DAB III溶液(参见例如专利申请号US5670673A)。这些工序的特征在于高性能，并且可以用它们生产纯度>98％的10-DAB III溶液，产率>60％。然而，这些方法通常涉及大量使用溶剂和吸附剂，这使得用于制药工业的10-DAB III的生产成本高昂。
离心分配色谱(缩写为：CPC)是一种既高效又经济的色谱技术。一些专利申请涉及被污染的10-DAB III混合物的CPC纯化(例如参见美国专利号6,008,385和美国专利号5,723,635)。这些专利文献中公开的方法集中于某些污染物中提取物的纯化，使用它们不可能普遍去除所有污染物，因此使用这些方法不可能获得纯度>99％的10-DAB III产品(Margraff，1995)。在天然提取物的情况下，由于这些提取物的成分各不相同(取决于季节、物种和来源)，这是一个普遍的问题。因此，上述污染物的组成也各不相同，因此用于纯化的方法必须对这些变化是强有力的，这些要求不能通过上述专利中公开的方案得到满足。
而且，根据这些专利的解决方案不能扩大规模，因此由于以下原因它们不适合于工业规模的纯化。在使用美国专利号6,008,385中公开的庚烷-乙酸乙酯-甲醇-水(1:2:1:2)体系时，乙酸乙酯会分解(其遇水水解并遇甲醇酯化)，因此CPC分离最重要的参数之一的溶剂的组成系统发生了变化。另一个问题是，在使用四组分体系的情况下，将再循环溶剂设定为其原始组成需要昂贵且成本高的仪器本底(气相色谱测试，Karl Fischertitration)。在该专利中公开的另一种溶剂体系中，其使用甲基异丁基酮(MIBK)、丙酮和水的混合物，两相都具有高沸点。由于10-DAB III可以通过蒸发从纯化的部分中获得，并且10-DAB III是热敏材料，因此不推荐将其施加到高于40℃的温度或长时间的其他热负荷。在具有高沸点的溶剂的情况下，需要使用大的真空，然而，高于100-150mbar的真空用于工业生产代价太高。在该专利中公开的方法的情况下的另一个问题是，由于10-DAB III仅在加热时使用的溶剂体系中大量溶解，因此必须在每个样品注射循环之前减慢离心机的旋转，必须使用单独的泵注入样品，然后必须使离心机恢复到原来的速度，否则可能会因沉淀样品而发生堵塞的风险。由于工业离心机的巨大惯性，这种过程需要大量的能量和时间，并且在工业过程中，不允许存在堵塞的风险。
此外，本发明的发明人也不能使用所提及的专利文献中公开的方法生产出纯度>99％的10-DAB III。其原因是，尽管该由甲基异丁基酮、丙酮和水的混合物组成的系统对污染物19-OH-10-DAB III具有极好的选择性，但其对其他污染物的选择性非常低。因此，如果后一种污染物的量很大，则在没有显著的产率损失的情况下无法实现它们的分离。
发明内容
根据以上所述，本发明的目的是提供一种克服现有技术中上述问题的CPC方法，即该方法不是针对特定的污染物，而是可以普遍用于清洗含有各种污染物的溶剂，并且与迄今为止满足制药工业需求的溶液相比，使用该方法可以以更高的纯度有效地纯化含有10-DAB III的混合物，此外该方法可以容易地在工业规模上使用。我们的目标是详细阐述这种方法。本发明的目的还在于提供适当纯度的10-DAB III溶液。
我们的发明基于以下惊人的认识：在使用离心分配色谱(CPC)纯化含有10-DABIII的混合物时，如果使用MEK/水、MTBE/丙酮/水和/或DCM/MeOH/水的溶剂混合物，则可以实现以上目标。
根据本发明，通过实施如权利要求1所述的CPC方法和提供如权利要求11所述的10-DAB III溶液来解决该任务。
在从属权利要求中确定了本发明的各个优选实施例。
本发明涉及一种用于分离10-脱乙酰基巴卡丁III的离心分配色谱(CPC)方法，其中将含有10-脱乙酰基巴卡丁III的待纯化溶液在至少一个CPC工序步骤中进行纯化，并且其中在CPC工序步骤期间使用以下之一作为溶剂混合物：MEK/水、MTBE/丙酮/水和DCM/MeOH/水。
本发明的优选实施方案涉及用于分离10-脱乙酰基巴卡丁III的离心分配色谱(CPC)方法，其中将所述含有10-脱乙酰基巴卡丁III的待纯化溶液在至少两个CPC工序步骤中进行纯化，并且以一种在所述方法期间使用不同的溶剂混合物进行至少两个CPC工序步骤的方式，其中在每个CPC工序步骤期间使用以下之一作为溶剂混合物：MEK/水、MTBE/丙酮/水和DCM/MeOH/水。
根据本发明的优选实施方案，将所述含有10-脱乙酰基巴卡丁III的待纯化溶液在至少三个CPC工序步骤中进行纯化，以一种在该方法期间使用不同的溶剂混合物进行至少三个CPC工序步骤的方式。
根据本发明的另一个优选实施方案，在实施至少两个CPC步骤的纯化过程中，CPC步骤依次进行，而不插入其它纯化步骤。
根据本发明的另一个不同的优选实施方案，其中实施至少两个CPC步骤，所述使用DCM/MeOH/水溶剂混合物的CPC工序步骤不作为最后一步CPC工序步骤进行。
根据本发明的另一个优选实施方案，各个溶剂混合物含有以下体积比的溶剂：
MEK/水：1:2；
MTBE/丙酮/水：4:4:3；
DCM/MeOH/水：3:4:3；
其中各个体积比偏离上述值的最大值为20％，优选最大值为15％，更优选最大值为10％，最优选最大值为5％。
根据本发明的另一个优选实施方案，实施预纯化以除去叶绿素含量。通过使用CPC工序步骤或液相色谱工序步骤进行该预纯化。
根据本发明的另一个优选实施方案，含有10-脱乙酰基巴卡丁III的待纯化溶液是植物提取物，优选从紫杉树种的任何部分制备的提取物，甚至更优选主要由紫杉树种的叶子制成的提取物。紫杉树种优选选自欧洲紫杉(Taxus Baccata)或云南紫杉(TaxusWallichiana)种。
在本说明书中，以下缩写适用于各种溶剂：
DCM：二氯甲烷
MEK：甲基乙基酮
MeOH：甲醇
MIBK：甲基异丁基酮
MTBE：甲基叔丁基醚
附图说明
图1显示了欧洲紫杉(Taxus Baccata)提取物的HPLC-UV色谱图；
图2显示了云南紫杉(Taxus Wallichiana)提取物的HPLC-UV色谱图；
图3显示了在MEK/水双相溶剂体系中进行纯化的产物色谱图；
图4显示了由于叶绿素的存在，在体积比为3:4:3的DCM/MeOH/水混合物中进行预纯化期间获得的10-DAB III的纯度；
图5显示了使用DCM/MeOH/水的溶剂混合物进行纯化后，在MTBE/丙酮/水溶剂混合物中纯化的样品的色谱图。
具体实施方式
在本专利整个说明书中，除非可以从给定的上下文得出另一个含义，否则“纯化”和“分离”的概念被理解为具有相同的含义，即纯化含有10-DAB III的溶液以去除污染物，结果是提供具有目标纯度的10-DAB III溶液。
在整个本发明中，CPC工序是指本发明所述的方法，其含有至少一个CPC步骤，优选至少两个CPC步骤，甚至更优选至少三个CPC步骤。贯穿本发明的CPC工序的措辞不排除在该方法期间实施其他非CPC纯化步骤。各个CPC步骤理解为意指用给定溶剂混合物进行的完整的CPC纯化循环。
根据本发明，通过选择三种溶剂混合物(MEK/水、MTBE/丙酮/水和DCM/MeOH/水)中的一种、两种或全部三种用于CPC步骤，可以高效地将含有10-DAB III的溶液与污染物分离。这意味着使用选自上述那些的溶剂混合物对含有10-DAB III的待纯化溶液进行第一个CPC工序步骤，然后，任选地，将以这种方式获得的部分纯化的10-DAB III溶液进行(如果需要)第二个CPC工序步骤，其使用选自上述那些与第一个CPC工序步骤中使用的溶剂混合物不同的另一种溶剂混合物进行。对本领域技术人员而言显而易见的是，所述第一个和第二个CPC工序步骤可以在其他CPC或其他(例如HPLC)工序步骤的之前、之中或之后进行。
根据本发明，下表1的溶剂混合物可以在实施本发明所述的CPC工序期间的所述第一个和第二个CPC工序步骤中使用：
表1：实施CPC工序期间可能的溶剂混合物
| 第一个CPC工序步骤 | 第二个CPC工序步骤 |
| MEK/水 | MTBE/丙酮/水 |
| MEK/水 | DCM/MeOH/水 |
| MTBE/丙酮/水 | MEK/水 |
| MTBE/丙酮/水 | DCM/MeOH/水 |
| DCM/MeOH/水 | MEK/水 |
| DCM/MeOH/水 | MTBE/丙酮/水 |
然而，根据我们的经验，从溶剂混合物对的两个不同顺序能获得非常相似的结果，即在实施两个CPC工序步骤的情况下，哪个第一个被使用以及哪个第二个被使用基本上是不重要的。
根据本发明，通过使用优选的三种溶剂混合物(MEK/水、MTBE/丙酮/水和DCM/MeOH/水)进行三次CPC工序步骤，可以将含有10-DAB III的溶液与污染物高效地分离。这意味着使用选自上述那些的溶剂混合物对含有10-DAB III的待纯化溶液进行第一个CPC工序步骤，然后将以这种方式获得的部分纯化的10-DAB III溶液进行第二个CPC工序步骤，其使用选自上述那些与第一个CPC工序步骤中使用的溶剂混合物不同的另一种溶剂混合物进行，然后将以这种方式获得的部分纯化的10-DAB III溶液进行第三个工序性CPC步骤，其使用剩余的溶剂混合物，即与第一个和第二个CPC工序步骤中使用的那些不同。对本领域技术人员而言显而易见的是，所述第一个步骤、所述第二个和第三个CPC工序步骤可以在其他CPC或其他(例如HPLC)工序步骤之前、之中或之后进行。
根据本发明，在实施本发明所述的CPC方法期间，表2的溶剂混合物可用于所述第一个、所述第二个和所述第三个CPC工序步骤：
表2：在CPC方法的优选实施期间可能的溶剂混合物
| 第一个CPC工序步骤 | 第二个CPC工序步骤 | 第三个CPC工序步骤 |
| MEK/水 | MTBE/丙酮/水 | DCM/MeOH/水 |
| MEK/水 | DCM/MeOH/水 | MTBE/丙酮/水 |
| MTBE/丙酮/水 | DCM/MeOH/水 | MEK/水 |
| MTBE/丙酮/水 | MEK/水 | DCM/MeOH/水 |
| DCM/MeOH/水 | MTBE/丙酮/水 | MEK/水 |
| DCM/MeOH/水 | MEK/水 | MTBE/丙酮/水 |
然而，根据我们的经验，从三种溶剂混合物的三个不同顺序能获得非常相似的结果，即在实施三个CPC工序步骤的情况下，哪个第一个被使用、哪个第二个被使用以及哪个第三个被使用基本上是不重要的。
是否需要一个、两个或三个CPC工序步骤来纯化给定的被污染的10-DAB III溶液是由待净化溶液的污染物分布决定的，其示例如表3所示。可以想象仅使用一种溶剂混合物是足够的(例如，仅使用MEK/水、或仅使用MTBE/丙酮/水、或仅使用DCM/MeOH/水)。由于待纯化10-DAB III溶液的组成，可能需要实施两个CPC工序步骤，其使用精心挑选的溶剂混合物进行，但有可能需要实施三个CPC工序步骤。
优选实施本发明所述的方法，使得所述CPC工序步骤用所述溶剂混合物进行，或者在需要几个CPC工序步骤的情况下，所述步骤依次进行而不需要插入其它纯化步骤。然而根据我们的经验，通过在CPC工序步骤中仅使用本发明所述的一种、两种或三种溶剂混合物，可以将大多数污染的10-DAB-III溶液纯化至期望的质量。对本领域技术人员而言显而易见的是，在各个CPC工序步骤之间/之后，优选使用蒸发。
根据本发明所述方法的优选实施形式，如果使用至少两个CPC工序步骤，则使用DCM/MeOH/水溶剂混合物的CPC工序步骤不作为最后一步CPC工序步骤进行。这是因为DCM是一种有毒溶剂，因此对于制药工业用途的10-DAB III而言，含有尽可能少的残留DCM是重要的。在实践中，如果在该方法的最早可能的工序步骤中使用含有DCM的溶剂混合物，则可以确保这一点，因为在这种情况下，在后面的工序步骤中，至少一部分残留的DCM仍然可以被除去。因此，在含有两个CPC工序步骤的本发明所述方法的实施期间，如果DCM/MeOH/水溶剂混合物作为溶剂混合物之一，则优选使用DCM/MeOH/水溶剂混合物作为用于第一个CPC工序步骤的溶剂混合物。如果在实施本发明所述方法期间使用三个CPC工序步骤，则优选使用DCM/MeOH/水溶剂混合物用于第一个或第二个CPC工序步骤，或更优选用于第一个CPC工序步骤。
我们认识到，为了获得优异的纯化结果，优选在各个溶剂混合物中给定的溶剂以给定的体积比使用。即，优选在各个溶剂混合物中给定的溶剂以下列体积比使用：
MEK/水：1:2；
MTBE/丙酮/水：4:4:3；
DCM/MeOH/水：3:4:3。
对本领域技术人员而言显而易见的是，可以想到与上述值的一定程度的偏差基本上不会改变10-DAB III溶液的纯度。因此，根据本发明，如果使用的体积比偏离上述值的最大值为20％，优选最大值为15％，甚至更优选最大值为10％，最优选最大值为5％，则满足上述体积比。
如果含有10-DAB III的待纯化溶液包含比预期更多的叶绿素，则优选对样品进行预纯化。如果待纯化的溶液是绿色植物部分的提取物，例如紫杉树叶的提取物，则这是典型的情况。可以使用本领域技术人员已知的液相色谱法(参见例如公开文献号US 5670673A)或通过CPC进行的提取来进行预纯化，其中使用氯代烃类或其与其它溶剂的混合物作为溶剂。该氯代烃类优选为二氯甲烷。在过大的叶绿素含量的情况下，特别优选使用CPC进行预纯化，并使用二氯甲烷、甲醇和水以3:4:3(即3±0.3:4±0.4:3±0.3)的体积比作为溶剂混合物。在这种情况下，下相的组成为90％的二氯甲烷和10％的甲醇，而上相的组成为55％的甲醇、35％的水和10％的二氯甲烷。如果使用预纯化以去除叶绿素含量，然后根据待净化溶液中残留的叶绿素含量和其他污染物，可以决定在(进一步的)CPC工序步骤中是否以上述方式使用DCM/MeOH/水溶剂混合物。因此，在叶绿素含量显著的情况下，可以想到在整个纯化过程中使用两次，或甚至更多次DCM/MeOH/水溶剂混合物。应当注意的是，根据本发明，不仅DCM适合于在预纯化步骤中去除叶绿素含量，因为任选地，其他氯代烃类也是适合的，而且预纯化步骤也不一定必须通过CPC进行，传统的液相色谱法也适用于此目的。
虽然10-DAB III可以通过半合成和合成方式进行生产(见上文)，但根据现有技术，它最优选通过从各种紫杉树种进行提取来生产。提取物通常由绿色植物部分产生，主要来自叶子。最常用于此目的的两种紫杉树种是欧洲紫衫(Taxus Baccata)和云南紫衫(Taxus Wallichiana)。因此，本发明涉及优选由这些紫杉树种产生的溶液的纯化，更优选从它们的叶子产生的溶液的纯化。对本领域技术人员而言显而易见的是，在收集待提取的植物部分时，除了叶子的其它部分也可以包含在待处理的材料中，这增加了污染物的多样性，甚至也增加了它们的含量。这就是为什么本发明所述的非选择性分离方法很重要的原因。
可以使用本发明所述的方法获得适用于制药工业的高纯度10-DAB III溶液。因此，本发明还涉及根据本发明所述的方法获得的10-DAB II溶液。
10-DAB III在少数溶剂中溶解性良好，然而，之前发现(Margraff，1995)只要其中一种溶剂自身能够很好地溶解10-DAB III(在现有技术中已知的情况下是丙酮)，则它在溶剂混合物中溶解性比在纯溶剂中溶解得更好。
有鉴于此，令人惊讶的是，虽然10-DAB III不能很好地溶解在MEK或水中，但这两者的双相体系(其中上相是加入水的饱和MEK，下相是加入MEK的饱和水)能够溶解10-DABIII，并且在80mg/ml的上相中的溶解度超过了基于现有技术推测的预期。因此只能在加热后、冷却以及摇动结晶的物质后，才能在MIBK、丙酮和水的混合物达到这样的溶解度(Margraff，1995)。10-DAB III的分配系数约为6。基于后面公开的用于RRT＝0.95和RRT＝0.84的污染物的等度高效液相层析法，该方法表现出良好的选择性。图3的色谱图显示了在这种溶剂体系中纯化的产物。
同样令人惊讶的是，由甲基叔丁基醚(下文称为MTBE)、丙酮和水的混合物形成的双相体系，如果其体积混合比约为4:4:3，则也适合溶解10-DAB III，其中上相是40％的MTBE、50％的丙酮和10％的水的混合物，下相是40％的水、50％的丙酮和10％的MTBE的混合物。10-DAB III单独在MTBE和水中均不溶解，但它能溶解在上述三元溶剂混合物的两相中，在上相中的溶解度为50mg/ml。在色谱中使用时，这种溶剂体系可确保更短的运行时间，因为10-DAB III的分配系数约为2，并且对几种污染物，包括在MEK/水两相系统体系中不起作用的污染物具有很高的选择性。在以下HPLC方法的基础上，这些污染物是RRT＝0.68和RRT＝0.87的污染物。在等度高效液相层析法中，MEK/水和MTBE/丙酮/水对具有推定结构19-OH-10-脱乙酰基巴卡亭III的物质具有很大的选择性，相对保留时间RRT＝0.48。
在存在大量污染物的样品中，由于很大程度的色谱正交性，优选将使用MEK/水的CPC工序步骤和MTBE/丙酮/水溶剂混合物的CPC工序步骤进行组合。
在尚未去除叶绿素的样品中，在HPLC测量期间，上面详述的两个CPC操作步骤仍具有低选择性时，出现了峰的存在(例如RRT＝1.05)，并且由此得率有限。用氯代烃类进行的液相色谱或萃取通常用于分离叶绿素和相关化合物。如果用CPC进行该萃取，则分离的效率和产率显著提高。可用于此过程的溶剂体系可以是二氯甲烷、甲醇和水的混合物，其体积比约为3:4:3。在该溶剂体系中，10-DAB III的分配系数为0.95，而上述有问题的污染物的分配系数为约0.4-0.5。图4所示的色谱图显示了用该方法预清洗的10-DAB III的纯度。图5中显示的色谱图显示了先在DCM/MeOH/水系统中纯化，又在MTBE/丙酮/水系统中纯化后的样品。
用于分析的HPLC方法：
1、等度法
·色谱柱：Dr Maisch ReproSil-Pur C18-AQ(150×4.0mm，3um)
·色谱柱恒温器：35℃
·流速：0.75ml/min
·洗脱液：28％乙腈，72％水，0.1％乙酸
·检测波长：230+/-5nm
·进样量：10ul
2、梯度法
·色谱柱：Phenomenex Kinetex C18(100×3.0mm，2.6um)
·色谱柱恒温器：35℃
·流速：0.7ml/min
·洗脱液A：水+0.1％乙酸
洗脱液B：乙腈
梯度程序：0分钟20％B，5分钟：30％B，11分钟40％B，13分钟40％B，14分钟20％B，18分钟20％B
·检测波长：230+/-5nm
·进样量：5ul
下表3显示了本发明所述的各个CPC方法的选择性矩阵，其中各个污染物的相对保留时间(RRT)已被鉴定出来。
表3：本发明所述的各个方法的选择性矩阵
图例：+低选择性，++中选择性，+++高选择性
通过三个CPC工序步骤(MEK/水；MTBE/丙酮/水；DCM/MeOH/水)的互补使用，可以从几乎所有污染物中高效分离出10-DAB III。这意味着通过将污染的物质注入含有一种溶剂混合物的CPC中可以获得部分纯化的产物。如果接着将该产物蒸发，然后再次注入含有另一种溶剂混合物的CPC中，则可以获得纯度高于99.5％的产物，其中可以利用先前的HPLC方法检测的每种污染物的含量能下降到低于0.1％。
这些体系的优势在于，通过使用蒸馏，所使用的溶剂可以更容易地再循环使用，与现有技术中已知的CPC方法(Margraff，1995)中使用的MIBK相反，本发明所述方法中所用溶剂的沸点低得多(本说明书中提到的溶剂的沸点是本领域技术人员从现有技术中可以已知的)。由于10-DAB III是不耐热的物质，因此优选不使其经受超过40℃的温度或长时间的其它热负荷。然而，在高沸点物质的情况下，需要使用大的真空才能够使得在回收产品时该材料不会经受热负荷。在工业生产过程中，使用大的真空是昂贵的，优选使用具有较低沸点的挥发性溶剂，本发明所述的溶剂完全满足该条件。在Margraff的专利中公开的体系的情况下，通常在工业中使用的真空需要温度>60℃。
在双组分MEK/水体系的情况下，在蒸馏后，由于两相的存在，因此在本领域所述方法中使用三种或四种组分的混合物的情况下(参见Margraff专利文件)不需要设定合适的相组成。
在CPC方法中，关键的是将所用溶剂系统的组成(作为影响分离的重要参数)保持在恒定值，由于此原因，在具有四个组分的体系的情况下，检测再循环的溶剂混合物需要昂贵的GC测量或Karl-Fischer滴定。
然而，在MTBE/丙酮/水溶剂混合物的情况下，蒸馏后可以使用简单的密度测量轻易地设定溶剂组合物，因为密度和组成之间存在明显的线性关系，因此这个步骤很容易自动化。根据我们的经验，超过95％的溶剂可以在实践中再循环。因此，工业放大本发明所述的方法不会遇到困难，并且该方法是经济的。
在下文中借助于实施例呈现了本发明。
实施例1：
将500ml的MEK和1升水混合，然后分离各相。用上相填满一个柱体积为250ml的Armen SCPC-250装置，然后注入在20ml上相中溶解的2g初始纯度为60％的10-DAB III。在此之后，以10ml/min的流速泵入下相，然后在90分钟后再次开始泵入上相。此时主要物质的保留时间约为90分钟，得到1.1g纯度为99.2％的产物，通过蒸发使其结晶，然后在真空炉中除去水分。
注入物质的溶剂用量为500毫升/克，按产品计算为900毫升/克，然而，这些溶剂几乎可以完全回收。
实施例2：
将800ml的MTBE、600ml丙酮和600ml水混合，然后分离各相。用上层相填满柱体积为250ml的Armen SCPC-250装置，然后注入溶解在40ml上相中的2.0g物质。在此之后，以10ml/min的流速泵入下相，然后在45分钟后再次开始泵入上相。此时主要物质的保留时间约为45分钟，得到1.1g纯度为99.1％的产物，通过蒸发使其结晶，然后在真空炉中除去水分。
注入物质的溶剂用量为250毫升/克，按产品计算为450毫升/克，然而，这些溶剂几乎可以完全回收。
实施例3：
类似于实施例1，将2g初始纯度为60％的10-DAB III进行纯化，不同之处在于蒸发的产物未结晶。根据实施例2中所述方法再次注入1.1g所得产物，在此期间获得纯度>99.5％的产物，在该情况下，每种可检测污染物的量(使用以上所显示的HPLC方法)低于0.1％。
实施例4：
将3.0g初始纯度为5％的10-DAB III活性物质注入到柱体积为250ml并填充有DCM/MeOH/水(3:4:3)体系的下相的Armen SCPC装置中，作为固定相。将作为流动相的180ml上相以10ml/min的流速泵入，然后用180ml的固定相将其它组分挤出。然后在收集馏分的过程中，获得50ml的溶液，蒸发后得到0.23g纯度为60％的10-DAB III。基于实施例2中的方法，将其在MTBE/丙酮/水体系中进一步纯化，得到0.11g纯度>99％的10-DAB III。
实施例5：
从60％纯度的10-DAB III样品中制备100g/l溶液。将20l MEK和40l水混合在一起，分离各相。将前述MEK/水溶剂体系的上相填充具有2升柱体积的旋转速度为600rpm的RotaChrom rCPC装置。流速设定为300ml/min，在此期间，在流动相泵入后，已除去30％的固定相。注入80ml样品。将流动相泵入40分钟，然后将固定相泵入6分钟。在纯化过程中，收集1升产物，蒸发后得到4.0g纯度为99％的10-DAB III。
本发明所述的方法的结果可以总结如下：
·它可以轻松放大；
·有机溶剂用量少；和
·它能够生产高纯度的10-DAB III(>99％)。
参考文献
Danishefsky,S.J.(1996).Total Synthesis of Baccatin III andTaxol.J.Am.Chem.Soc,2843-2859.
Margraff,R.(1995).Preparative Centrifugal Partition Chromatography.InA.P.Foucault,Centrifugal Partition Chromatography(pp.335-348).New York,Basel,Hong Kong:Marcel Deccer,Inc.
Navia-Osorio,A.(2002).Taxol((R))and baccatin III production insuspension cultures of Taxus Baccata and Taxus Wallichiana in an airliftbioreactor.Journal of Plant Physiology,97-102.
Németh-Kiss,V.(1996).Taxol content of various Taxus species inHungary.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,997-1001.
Claims (11)
1.用于分离10-脱乙酰基巴卡丁III的离心分配色谱(CPC)方法，其特征在于，将含有10-脱乙酰基巴卡丁III的待纯化溶液在至少一个CPC工序步骤中进行纯化，并且其中在CPC工序步骤期间使用以下之一作为溶剂混合物：MEK/水、MTBE/丙酮/水和DCM/MeOH/水。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述含有10-脱乙酰基巴卡丁III的待纯化溶液在至少两个CPC工序步骤中进行纯化，并且以一种在所述方法期间使用不同的溶剂混合物进行所述至少两个CPC工序步骤的方式，其中在每个CPC工序步骤期间使用以下之一作为溶剂混合物：MEK/水、MTBE/丙酮/水和DCM/MeOH/水。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，将所述含有10-脱乙酰基巴卡丁III的待纯化溶液在至少三个CPC工序步骤中进行纯化，以一种在所述方法期间使用不同的溶剂混合物进行所述至少三个CPC工序步骤的方式。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述CPC工序步骤依次进行，而不插入其它纯化步骤。
5.如权利要求2～4任一项所述的方法，其特征在于，所述使用DCM/MeOH/水溶剂混合物的CPC工序步骤不作为最后一步CPC工序步骤进行。
6.如权利要求1～5任一项所述的方法，其特征在于，所述各个溶剂混合物含有以下体积比的溶剂：
MEK/水：1:2；
MTBE/丙酮/水：4:4:3；
DCM/MeOH/水：3:4:3；
其中各个体积比偏离上述值最多为20％，优选最多为15％，更优选最多为10％，最优选最多为5％。
7.如权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于，所述方法实施预纯化以除去叶绿素含量。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述预纯化通过使用CPC工序步骤或液相色谱工序步骤进行。
9.如权利要求1～8任一项所述的方法，其特征在于，所述含有10-脱乙酰基巴卡丁III的待纯化溶液是植物提取物，优选由紫杉种的任何部分制备的提取物，甚至更优选主要由紫杉种的叶子制备的提取物。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述紫杉种选自欧洲紫杉(Taxus Baccata)或云南紫杉(Taxus Wallichiana)种。
11.10-脱乙酰基巴卡丁III溶液，其特征在于，所述溶液根据如权利要求1～10任一项所述的方法获得。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP1500603 | 2015-12-11 | ||
| HU1500603A HUP1500603A2 (en) | 2015-12-11 | 2015-12-11 | Process for the separation of 10-deacetyl baccatin iii |
| PCT/HU2016/050061 WO2017098291A1 (en) | 2015-12-11 | 2016-12-12 | Process for the purification of 10-deacetyl baccatin iii |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108602790A true CN108602790A (zh) | 2018-09-28 |
| CN108602790B CN108602790B (zh) | 2022-07-22 |
Family
ID=89992021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201680081486.3A Active CN108602790B (zh) | 2015-12-11 | 2016-12-12 | 10-脱乙酰基巴卡丁iii的纯化过程 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3386957B1 (zh) |
| CN (1) | CN108602790B (zh) |
| HU (2) | HUP1500603A2 (zh) |
| WO (1) | WO2017098291A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT202100017864A1 (it) | 2021-07-07 | 2023-01-07 | Special Carbon Products S R L | Method for separating and producing a purified PCBM |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4814470A (en) * | 1986-07-17 | 1989-03-21 | Rhone-Poulenc Sante | Taxol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CN1085552A (zh) * | 1992-10-05 | 1994-04-20 | 罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司 | 10-脱乙酰基浆果赤霉素iii制造方法 |
| US6008385A (en) * | 1993-03-22 | 1999-12-28 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Process for the purification of taxoids |
| TW389759B (en) * | 1994-03-21 | 2000-05-11 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Process for the pruification of taxoids |
| CN101074219A (zh) * | 2007-06-27 | 2007-11-21 | 西安天丰生物科技有限公司 | 一种从红豆杉中分离提取10－去乙酰基巴卡丁ⅲ的方法 |
| FR2903104A1 (fr) * | 2006-07-03 | 2008-01-04 | Pierre Fabre Medicament Sa | Purification de la 10-dab iii par chromatographie de partage centrifuge |
| CN101235022A (zh) * | 2007-11-01 | 2008-08-06 | 东北林业大学 | 一种从红豆杉枝叶中提取纯化两种紫杉烷类化合物的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5475120A (en) | 1990-11-02 | 1995-12-12 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues |
| US5969165A (en) | 1999-01-07 | 1999-10-19 | 508037 (Nb) Inc. | Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column |
| US6002025A (en) | 1999-02-24 | 1999-12-14 | Bcm Developement Inc. | Method for the purification of taxanes |
-
2015
- 2015-12-11 HU HU1500603A patent/HUP1500603A2/hu unknown
-
2016
- 2016-12-12 CN CN201680081486.3A patent/CN108602790B/zh active Active
- 2016-12-12 HU HUE16843223A patent/HUE052880T2/hu unknown
- 2016-12-12 WO PCT/HU2016/050061 patent/WO2017098291A1/en active Application Filing
- 2016-12-12 EP EP16843223.5A patent/EP3386957B1/en active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4814470A (en) * | 1986-07-17 | 1989-03-21 | Rhone-Poulenc Sante | Taxol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CN1085552A (zh) * | 1992-10-05 | 1994-04-20 | 罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司 | 10-脱乙酰基浆果赤霉素iii制造方法 |
| US6008385A (en) * | 1993-03-22 | 1999-12-28 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Process for the purification of taxoids |
| TW389759B (en) * | 1994-03-21 | 2000-05-11 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Process for the pruification of taxoids |
| FR2903104A1 (fr) * | 2006-07-03 | 2008-01-04 | Pierre Fabre Medicament Sa | Purification de la 10-dab iii par chromatographie de partage centrifuge |
| CN101074219A (zh) * | 2007-06-27 | 2007-11-21 | 西安天丰生物科技有限公司 | 一种从红豆杉中分离提取10－去乙酰基巴卡丁ⅲ的方法 |
| CN101235022A (zh) * | 2007-11-01 | 2008-08-06 | 东北林业大学 | 一种从红豆杉枝叶中提取纯化两种紫杉烷类化合物的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A.P. FOUCAULT 等: "Counter-current chromatography: instrumentation, solvent selection and some recent applications to natural product purification", 《JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY A》 * |
| ALAIN P. FOUCAULT: "Centrifugal Partition Chromatography", 《CHROMATOGRAPHIC SCIENCE SERIES》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017098291A1 (en) | 2017-06-15 |
| HUP1500603A2 (en) | 2017-06-28 |
| HUE052880T2 (hu) | 2021-05-28 |
| CN108602790B (zh) | 2022-07-22 |
| EP3386957A1 (en) | 2018-10-17 |
| EP3386957B1 (en) | 2020-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1018510B1 (en) | Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column | |
| CN102838568B (zh) | 一种从红豆杉中提取紫杉醇的方法 | |
| SK116395A3 (en) | Method for purifying taxoids | |
| Li et al. | Simultaneous separation and purification of five bioactive coumarins from the Chinese medicinal plant Cnidium monnieri by high‐speed counter‐current chromatography | |
| Watchueng et al. | Efficient purification of paclitaxel from yews using high-performance displacement chromatography technique | |
| US8410294B2 (en) | Method for preparing highly pure anhydrous crystalline docetaxel | |
| KR20010103730A (ko) | 파클리탁셀 함유 물질로부터 파클리탁셀을 고수율로추출하는 방법 | |
| KR100816491B1 (ko) | 탁산류 함유 물질로부터 13-디하이드록시바카틴 ⅲ 및10-디아세틸파클리탁셀의 추출 및 정제 방법 | |
| CN108602790A (zh) | 10-脱乙酰基巴卡丁iii的纯化过程 | |
| US5900367A (en) | Method for purifying taxol from taxus biomass | |
| US7169307B2 (en) | Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus | |
| CN113735874B (zh) | 一种疏水离子液体选择性萃取分离青蒿素/青蒿烯的方法 | |
| CN1166656C (zh) | 一种从红豆杉叶枝残渣中制备10－去乙酰基巴卡丁ⅲ的方法 | |
| US20070190623A1 (en) | Process for purification and recovery of paclitaxel compounds | |
| KR100624104B1 (ko) | 파클리탁셀 함유물질로부터 파클리탁셀의 정제방법 | |
| CN104650011A (zh) | 一种纯化紫杉烷类衍生物的方法 | |
| Rutterschmidt et al. | Taxol purification with centrifugal partition chromatography | |
| EP1765802B1 (en) | Process for the isolation of paclitaxel | |
| CA2258066C (en) | Isolation and purification of paclitaxel, and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column | |
| US20050154218A1 (en) | Method for purification of paclitaxel from paclitaxel-containing materials | |
| CN103145652A (zh) | 一种从红豆杉属植物中提取紫杉醇及其衍生物的方法 | |
| CN113444060A (zh) | 一种紫杉醇分离纯化工艺 | |
| Wang | Study on integrated bioseparation technologies for mass taxane production | |
| Parimelazhagan et al. | Isolation of Compounds | |
| SEPARATELY | 2 nd National Congress on Medicinal Plants 15, 16 May 2013 Tehran-Iran |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |