SK11472002A3 - Zlúčeniny užitočné na liečbu alebo prevenciu chorôb sprostredkovaných alfa-2B-adrenoceptormi - Google Patents
Zlúčeniny užitočné na liečbu alebo prevenciu chorôb sprostredkovaných alfa-2B-adrenoceptormi Download PDFInfo
- Publication number
- SK11472002A3 SK11472002A3 SK1147-2002A SK11472002A SK11472002A3 SK 11472002 A3 SK11472002 A3 SK 11472002A3 SK 11472002 A SK11472002 A SK 11472002A SK 11472002 A3 SK11472002 A3 SK 11472002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alpha
- disease
- adrenoceptor
- antagonist
- selective
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia selektívnych antagonistov alfa-2B-adrenoceptorov na výrobu farmaceutických preparátov vhodných na liečbu alebo prevenciu chorôb sprostredkovaných alfa-2B-adrenoceptormi u cicavcov. Tento vynález sa tiež týka spôsobu liečby alebo prevencie chorôb sprostredkovaných prostredníctvom alfa-2B-adrenoceptorov u cicavcov a spôsobu podávania uvedených selektívnych antagonistov alfa-2B-adrenoceptorov zmieneným cicavcom.
Doterajší stav techniky
Publikácie a ďalšie materiály tu použité na osvetlenie oblasti techniky vynálezu a zvlášť potom prípady poskytujúce ďalšie detaily s ohľadom na prax sú tu zahrnuté odkazom.
Selektívne alfa-2B-adrenoceptory znázornené na obr. 1, pozri nižšie, sú už skôr dobre známe. Vychádzalo sa zo zlúčeniny A (objednávacie číslo AE-848/34956037), C (objednávacie číslo AF-399/36012031) a D ( objednávacie číslo AH-034/34347043) od ŠPECS a BioŠPECS B.V., Fleminglaan 16, 2289 CP Rijswijk, Holandsko. Zlúčenina B (objednávacie číslo 653716) a E (objednávacie č. 569063) sa dodala od ChemBridge Corporation, 16981 Via Tazon, Suite G, San Diego CA 92127.
Je známe, že zmršťovanie ciev je sprostredkované alfa-2B-adrenoceptormi. Preto alfa2B-antagonisti sú užitoční pri liečbe alebo prevencii chorôb, pri ktorých dochádza kvaskulámej kontrakcii. Zistilo sa tiež, že u niektorých ľudí sa v géne pre alfa-2Badrenoceptor nachádza génový polymorfizmus. Pozorovalo sa, že u niektorých osôb má alfa2B-adrenoceptomý proteín deletované 3 glutamáty v úseku opakovania glutamovej kyseliny, kde sa opakuje 12 glutamátov (aminokyseliny 297-309), v kyslom úseku so 17 aminokyselinami, ktorá je umiestnená v tretej intracialulámej slučke receptorového polypeptidu (Heinonen a kol., 1999).
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa zistilo, že zlúčeniny vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo zlúčenín A, B, C, D a E, ktorých vzorce sú uvedené na obr. 1, sú selektívnymi antagonistami alfa-2Badrenoceptora.
-2Preto sa vynález zaoberá použitím selektívnych antagonistov alfa-2B-adrenoceptora na výrobu farmaceutických preparátov uplatňujúcich sa pri liečbe alebo prevencii chorôb sprostredkovaných alfa-2B-adrenoceptorom u cicavcov. Podľa vynálezu, kde uvedeným antagonistom je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo zlúčenín: A, B, C, D a E uviesť na obr. 1, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález sa tiež zaoberá spôsobom liečby alebo prevencie choroby sprostredkovanej alfa-2B-adrenoceptorom u cicavcov, kde uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva selektívneho antagonistu aIfa-2B-adrenoceptora uvedeným cicavcom, kde uvedený antagonista je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo zlúčenín: A, B, C, D a E uvedených na obr. 1, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Antagonisti alfa-2B-adrenoceptora sú vhodní na liečbu a/alebo prevenciu mnohých chorôb.
Osoby, u ktorých sa nachádza delécia v alfa-2B-adrenoceptomom proteíne (Heinonen a kol., 1999), zvlášť genotyp delécia/delécia (D/D genotyp), sú dôležitou cieľovou skupinou, pre ktorých je podávanie selektívnych antagonistov alfa-2B-adrenoceptora prospešné.
Počas päťročnej štúdie sa zistilo, že v skupine z populácie fínskych mužov stredného veku, u ktorých sa nachádza D/D genotyp pre gén alfa-2B-adrenoceptora, je značne vyššie riziko akútneho infarktu myokardu (AMI). Riziko AMI bolo ešte vyššie u osôb, u ktorých sa na začiatku štúdie nediagnostikovala koronárna srdcová choroba (CHD). Preto sa teda postupuje, že D/D genotyp je spojený s nedostatočnou schopnosťou regulovať funkciu alfa2B-adrenoceptora počas nepretržitej aktivácie receptora. Preto je pravdepodobné, že alfa-2Badrenoceptory hrajú úlohu v patogenézii značného množstva všetkých prípadov AMI, zvlášť potom u osôb s D/D genotypom, ale tiež u osôb s I/D a I/I genotypom (I znamená inzerciu a označuje normálnu alelu).
Antagonisti alfa-2B-adrenoceptora, ako sú zahrnutí podľa vynálezu, by mohli byť značne užitoční pri liečbe alebo prevencii koronárnej choroby srdcovej. Ako príklad sa môžu uviesť:
a) Akútne AMI
Ak zúženie ciev (vazokonštrikcia) závislé na alfa-2B-adrenoceptore je príčinou niektorých prípadov AMI, potom antagonizmus týchto receptorov by mal obnoviť koronárnu cirkuláciu a zmenšiť škody spôsobenej zúžením vencových tepien.
b) Nestabilná angína pectoris
Antagonista alfa-2B-adrenoceptora uvoľní komponent spôsobujúci vazokonštrikciu v priebehu ischemickej príhody, teda zmierni príznaky a pomôže predchádzať AMI.
c) Prinzmetalova variantná angína pectoris
Vazokonštrikcia je kľúčovým faktorom patogenézie Prinzmetalovej angíny a antagonista alfa-2B-adrenoceptora môže pomocou predchádzať záchvatom.
d) Ďalšie formy chronickej angíny pectoris a CHD
Antagonista alfa-2B-adrenoceptora pomôže uľaviť vazokonstrikčný komponent u všetkých typov CHD, poskytne ako symptomatickú úľavu, tak ochranu pred AMI. Celkové zníženie cievneho napätia k tomu prispeje znížením žilového odporu, srdcového zaťaženia a spotreby kyslíka (efekt nitrátového typu, pozri nižšie).
e) Prevencia restenózy po koronárnej plastike krvných ciev (angioplastike) v prípadoch, u ktorých vazokonštrikcia môže zohrať úlohu pri vzniku restenózy.
Ďalej antagonisti alfa-2B-adrenoceptora, ako sú zahrnutí v tomto vynálezu, by mohli byť užitoční pri liečbe alebo prevencii základnej hypertenzie, zvlášť u osôb so zvýšenou aktivitou sympatického nervového systému a hyperdynamickým obehovým systémom.
V štúdii, o ktorej hovoríme vyššie, D/D variant génu pre alfa-2B-adrenoceptor nebol zreteľne spojený s krvným tlakom. Predpokladá sa, že to bolo spôsobené dvoma hlavnými faktormi, 1) antihypertenznou liečbou a 2) komplexnou reguláciou celkového krvného tlaku. V ďalšej štúdii (Heinonen a kol.) sa pozorovalo, že genotyp D/D sa spojil so zníženou bazálnou aktivitou a zníženou srdcovou tepovou frekvenciou. Tieto súvislosti pravdepodobne odrážajú zvýšenie odporu ciev u týchto osôb.
U transgénových myší s cielenou inaktiváciou génu pre alfa-2B-adrenoceptor, antagonisti alfa-2-adrenoceptora podávaní vnútrožilovo nedokázali vyvolať charakteristické zvýšenie krvného tlaku, ktoré možno pozorovať u normálnych zvierat a tiež u ľudí, po podaní veľkých dávok takýchto látok (Link a kol., 1996). Očividne sa kládol dôraz na hypôtenzný účinok týchto látok. To ukazuje, že alfa-2B-adrenoceptory sprostredkujú cievnu kontrakciu. To znamená, že antagonista by mal znížiť krvný tlak. Tento účinok sa nepozoroval u alfa-2Bneselektívnych antagonistov alfa-2B-adrenoceptora, pretože antagonizmus alfa-2Badrenoceptora zvyšuje sympatický odtok, srdcový výkon a krvný tlak. U myší s dysfunkčnými alfa-2Badrenoceptormi spôsobili antagonisti alfa-2-adrenoceptora zvýšenie tlaku a. nie hypotenziu (MacMillan a kol., 1996)
-4Stanovilo sa, že antagonista alfa-2B-adrenoceptora má priaznivý vplyv u osôb s hypertenziou prostredníctvom jeho vplyvu na funkciu ľadvín, prietok krvi, svaly a tiež na vaskulámy odpor v ďalších cievnych riečištiach. Účinok týchto látok pôsobiaci proti vzniku AMI bude ďalšou výhodou, pretože hypertenzia je významným rizikovým faktorom pre AMI. Táto ochrana je spôsobená troma faktormi: 1) redukciou celkového krvného tlaku, 2) znížením rizika koronárnej vazokonštrikcie a 3) efektom nitrátového typu na cievny odpor, zaťaženia srdca a spotrebu kyslíka.
Navyše antagonisti alfa-2B-adrenoceptora, ako sú zahrnutí podľa vynálezu, budú užitoční pri liečbe a prevencii ďalších cievnych ochorení. Výhody možno špeciálne očakávať pri liečbe alebo prevencii zužovania ciev a poškodení mozgu hypoxiou, ktorá nasleduje po subarachnoidálnom krvácaní (podpavučnicovou blanou),
- migrény
- Raynaudsovej choroby a intolerancie chladu
- Pre-eklampsie
Erektívnej dysfunkcie u mužov a
Obezity a tzv. metabolického syndrómu.
Posledne menovaný účinok sa pozoroval vďaka skutočnosti, že zmenšený prietok krvi, svaly a znížená bazálna metabolická intenzita prispievajú k vzniku obezity a vysokého krvného tlaku. Antagonista alfa-2B-adrenoceptora zvýši výdaj energie tým, že sa zvýši krvný prietok, svaly a posunie tak kalorickú rovnováhu požadovaným smerom.
Antagonisti alfa-2B-adrenoceptora podľa vynálezu sú užitoční tiež pri anestézii a analgézii na zvýšenie účinnosti antagonistov alfa-2B-adrenoceptora, ktorí nie sú selektívni pre podtyp aIfa-2B-adrenoceptora. Zablokovaním vazokonštrikcie vyvolanej týmito antagonistami umožní súčasne podaný antagonista alfa-2B-adrenoceptora použitie vyšších dávok uvedených antagonistov, až na dávky anestetickej úrovne, čo by skôr u človeka nebolo možné, iba vo veterinárnej anestetickej praxi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Väzbová afinita ľudského alfa-2B-adrenoceptora
Afinita testovaných zlúčenín na tri ľudské podtypy a2-adrenoceptora (α2Α, «2Β a a2c) sa určila v konkurenčnom väzbovom pokuse s 3H-rauwolscínom. Biologický materiál pre tieto experimenty pozostával z membrán od Shionogi SI 15 buniek stabilne naočkovariých jedným z troch ľudských ct.2 podtypov (Marjamäki a kol., 1992) Membrána (5 - 10 pg celkového
-5proteínu na vzorku) a lnM - 2nM 3H-rauwolscínu (špecifická aktivita 78 Ci/mmol) sa inkubovali v 50 mM KH2PO4, pH 7,5 so šiestimi rôznymi koncentráciami zlúčenín. Stanovenie pre každú koncentráciu sa urobilo dvakrát. Nešpecifická väzba sa určila pomocou 100 μΜ oxymetazolínu a odpovedala 5 - 15 % celkovému naviazaniu. Po 30 minútach pri izbovej teplote sa inkubovanie ukončilo rýchlou vákuovou filtráciou cez GF/B filter zo skleneného vlákna a vzorky sa prepláchli trikrát 5 ml ľadovým inkubačným pufrom. Filtre sa potom vysušili a impregnovali scintilátom a ich rádioaktivita sa merala pomocou scintilačného rátania. Analýza týchto pokusov sa robila pomocou nelineárnej metódy najmenšieho štvorca. Experimentálne určené hodnoty IC50 sa previedli na hodnoty Ki pomocou Cheng-Prusoffovej rovnice (Cheng a Prusoff, 1973). Pokusy sa opakovali najmenej trikrát.
Tabuľka 1: Väzbové afinity na a2-adrenoceptorových podtypoch
Údaje sú prezentované ako hodnoty Ki v nM (hodnota±SEM), n = 3 pokiaľ nie je určené inak.
| Zlúčenina | Alfa-2A | Alfa-2B | Alfa-2C |
| A | 4100 ±200 | 30 ± 4 | >4700 |
| C | >30000 (n =2) | 1860 (n = 2) | >30000(n = 2) |
| D | >30000 | 530 ±90 | >30000 |
| B | >30000 | 215 ±60 | >30000 |
| E | >100000 | 2900 ± 300 | >100000 |
Väzbová afinita krysieho kortikálneho ai-adrenoceptora
Afinita pre krysie neokortikálne αι-adrenoceptory (z neokortexu) sa určila v kompetitívnych väzbových pokusoch s 3H-prazozínom. Biologický materiál pre tieto stanovenia pozostával z membrán získaných z krysieho neokortexu (časť mozgovej kôry). Suspenzia membrán (100 - 200 pg celkového proteínu na vzorku) a 0,2 nM - 0,25 nM 3Hprazozínu (špecifická aktivita 74 Ci/mmol) sa inkubovala so šiestimi rôznymi koncentráciami zlúčenín v celkovom objeme 0,25 ml (50 mM Tris o pH 7,7 pri 25 °C). Každá koncentrácia sa použila dvakrát. Nešpecifická väzba sa určila pomocou 10 μΜ fentolamínu metánsulfonátu a odpovedala 25 - 30 % celkovému naviazaniu. Po 30 minútach pri izbovej teplote sa
-6inkubovanie zastavilo rýchlou filtráciou cez filtračné podložky zo skleneného vlákna GF/B a filtrát sa trikrát premyl ľadovým Tris 10 mM (pH 7,7 pri teplote 4°C). Po uschnutí sa tuhý scintilát rozpustil na filtračných podložkách a rádioaktivita sa určila pomocou scintilačného počítania.
Výsledky
Pri koncentráciách do 30 μΜ, zlúčenina A spôsobila iba nedostatočné vytesnenie 3H-prazozínu, aby sa mohla odhadnúť hodnota IC50. Preto sa uvádza, že hodnota IC50 a hodnota Ki pre zlúčeninu A musí byť >30 000 nM.
Antagonistická aktivita podtypov ľudských d2-adrenoceptorov
Antagonistický účinok sa určil ako schopnosť testovaných zlúčenín kompetitívne inhibovať epinefrínom stimulovanú väzbu 35S-GTPyS k G proteínom (Tian a kol., 1993; Wieland a Akobs, 1994; Jasper a kol., 1998) v membránach buniek CHO stabilne naočkovaných jedným z troch ľudských (X2 podtypov (Pohjanoksa a kol., 1997; Maijamäki a kol., 1998). Membrány (2 až 6 pg celkového proteínu na vzorku) a 12 rôznych koncentráciou testovaných zlúčenín sa preinkubovalo 30 minút pri teplote miestnosti s rovnakou koncentráciou epinefrínu (5 μΜ pre (12a, 15 μΜ pre a2B, 5 μΜ pre 012c) v 50 mM Tris, 5mM MgCh, 150 mM NaCl, 1 mM DTT, 1 mM EDTA, 10 μΜ GDP, 30 μΜ kyseline askorbovej, pH 7,4. Naviazanie rádioaktívneho značenia sa začalo pridaním stopových množstiev 35S-GTPyS (0,08 nM - 0,15 nM, špecifická aktivita 1250 Ci/mmol) k inkubovanej zmesi. Po ďalších 60 minútach pri teplote miestnosti sa inkubácia ukončila rýchlou vákuovou filtráciou cez sklenený filter zo sklenených vlákien. Filtre sa premyli trikrát 5 ml ľadovým premývacím pufrom (20 mM Tris, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7,4 pri izbovej teplote), vysušili a odrátala sa rádioaktivita na scintilačnom detektore. Vyhodnotenie pokusov sa urobilo pomocou nelineárnej metódy najmenšieho štvorca. Pokusy sa opakovali aspoň trikrát.
Tabuľka 2: Antagonistický účinok zlúčeniny A a zlúčeniny B na ľudský a2-adrenoceptomý podtyp
Údaje sú uvedené ako KB v nM (hodnota±SEM), n sú minimálne tri pokusy.
| Zlúčenina | Alfa-2A* | Alfa-2B | Alfa-2C* |
| A | 2400 ± 700 | 73 ±23 | 2400 ± 900 |
| B | >10000 | 250 ± 80 | >10000 |
-Ί * mohli sa získať iba nekompletné krivky odpovede na dávky, hodnoty KB sú minimálne odhady
Na účel vynálezu sa môže antagonista alfa-2B-adrenoceptora, ako je uvedený na obr. I, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, podať rôznymi cestami. Vhodné formy pre podávania zahŕňajú napríklad orálne prípravky: parenterálne injekcie zahŕňajúce intravenózne, intramuskuláme, intradermálne a podkožné injekcie; formy podania na kožu alebo rektálne formy podania. Požadované dávkovanie zlúčenín antagonistov alfa-2Badrenoceptora sa bude odlišovať podľa konkrétneho liečeného stavu, podľa závažnosti, dĺžky trvania liečby, podľa zvoleného spôsobu podávania a podľa použitej zlúčeniny. Vhodná dávka sa pohybuje v rozmedzí od 5 pg do 100 mg na kg telesnej hmotnosti a na deň u dospelých osôb.
Bolo by vhodné, keby sa spôsoby podľa vynálezu zahrnuli vo forme rôznych uskutočnení, z ktorých iba niekoľko je tu uvedených. Bude to zrejmé osobám znalým v obore, že existujú tiež ďalšie uskutočnenia a neodchyľujú sa od ducha tohto vynálezu. Teda opísané uskutočnenia sú iba ilustratívne a nemali by sa chápať, ako obmedzujúce.
-3Odkazy:
Cheng, Y., a Prusoff, W. H., 1973. Biochem. Pharmacol. 22: 3099
Jasper, J.R., Lesnick, J.D., Chang, L.K., Yamanashi, S.S., Chang, T.C., Hsu, S.A.O., Daunt,
D.A., Bonhaus, D.W., a Egén, R.M., 1998. Biochem. Pharmacol. 55: 1035
Marjamäki, A., Ala-Uotila, S., Luomala, K., Perälä, M., Jansson, C., Jalkanen, M., Regan,
J.W., a Scheinin, M., 1992. Biochem. Biophys. Acta 1134: 169
Marjamäki, A., Pihlavisto, M., Cockroft, V., Heinonen, P., Savola, J.M., a Scheinin, M., 1998. Mol. Pharmacol. 53: 370
Pohjanoksa, K., Jansson, C.C., Luomala, K., Marjamäki, A., Savola, J. -M., a Schenin, M., 1997] Eur. J. Pharmacol. 35: 53
Tian, W. -N., Duzic, E., Lanier, S.M., a Deth, R.C., 1993. Mol. Pharmacol. 45:524
Wieland, T., a Akobs, K.H., 1994. Meth. Enzymol. 237: 3
Heinonen a kol. 1999, The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism, 84:2429
Link R E a kol., 1996, Science 273:803
MacMillan L B a kol., 1996, Science 273:801
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z A, B, C, D a E, ktoré sú uvedené na obr. I, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ na použitie ako liek.
- 2. Použitie selektívneho antagonistu aIfa-2B-adrenoceptora na výrobu farmaceutického prípravku na liečbu alebo prevenciu chorôb sprostredkovaných alfa-2B-adrenoceptormi u cicavcov, pričom antagonista je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo zlúčenín: A, B, C, D a E uvedených na obr. I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
- 3. Použitie podľa nároku 2, kde choroba je koronárna srdcová choroba (CHD).
- 4. Použitie podľa nároku 3, kde choroba je- akútny infarkt myokardu (AMI)- nestabilná angína pectorisPrinzmetalova variantná forma angíny pectoris ďalšie formy chronickej angíny pectoris a koronárnej srdcovej choroby, alebo- restenóza po koronárnej angioplastike.
- 5. Použitie podľa nároku 2, kde choroba je esenciálna hypertenzia.
- 6. Použitie podľa nároku 2, kde choroba je cievna choroba, ktorou je- vazokonštrikcia alebo poškodenie mozgu hypoxiou po subarachnoidálnom krvácaní, -migréna-Raynaudsova choroba a intolerancia chladu- pre-eklampsia- erektilna dysfunkcia u mužov a-obezita.
- 7. Použitie selektívneho antagonistu alfa-2B-adrenoceptora na výrobu farmaceutického prípravku na zvýšenie klinickej účinnosti anestetického a/alebo analgetického antagonistu alfa-2-adrenoceptora, pričom agonista nie je selektívny pre alfa-2B-adrenoceptorový podtyp.-1C-
- 8. Spôsob prevencie choroby sprostredkovanej alfa-2B-adrenoceptorom u cicavcov obsahujúci podávanie uvedenému cicavcovi účinného množstva selektívneho antagonistu alfa-2B-adrenoceptora, pričom antagonista je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo zlúčeniny: A, B, C, D a E uvedenej na obr. I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, kde choroba je koronárna srdcová choroba (CHD).
- 10. Spôsob podľa nároku 8, kde choroba je-akútny infarkt myokardu (AMI)-nestabilná angína pectoris-Prinzmetalova variantná forma angíny pectoris-ďalšie formy chronickej angíny pectoris a CHD alebo -restenóza po koronárnej angioplastike.
- 11. Spôsob podľa nároku 8, kde choroba je esenciálna hypertenzia.
- 12. Spôsob podľa nároku 8, kde choroba je choroba ciev, ktorou je- vazokonštrikcia alebo poškodenie mozgu hypoxiou po subarachnoidálnom krvácaní -migréna-Raynaudsova choroba a intolerancia chladu-pre-eklampsia- erektilná dysfunkcia u mužov alebo obezita.
- 13. Spôsob podľa nároku 8, kde antagonista alfa-2B-adreno.ceptora sa podáva cicavcom na zvýšenie klinickej účinnosti anestetického a/alebo analgetického antagonistu alfa-2adrenoceptora, pričom agonista nie je selektívny pre alfa-2B-adrenoceptorový podtyp.
- 14. Spôsob podľa nároku 8, kde antagonista alfa-2B-adrenoceptora sa podáva osobám s deléciou 3 glutamátov v úseku opakovania glutamovej kyseliny, kde sa opakuje 12 glutamátov (aminokyseliny 297-309), v kyslom úseku so 17 aminokyselinami, ktorý je umiestený v tretej intracialulámej slučke receptorového polypeptídu.
- 15. Spôsob podľa nároku 13, kde osoba je nositeľom genotypu delécia/delécia.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18202100P | 2000-02-11 | 2000-02-11 | |
| FI20000303A FI20000303A0 (fi) | 2000-02-14 | 2000-02-14 | Alfa-2B-adrenoseptorivälitteisen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn käyttökelpoiset yhdisteet |
| PCT/FI2001/000105 WO2001058454A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-02-07 | Compounds useful for the treatment or prevention of a disease mediated by the alpha-2b-adrenoceptor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11472002A3 true SK11472002A3 (sk) | 2003-02-04 |
Family
ID=26160944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1147-2002A SK11472002A3 (sk) | 2000-02-11 | 2001-02-07 | Zlúčeniny užitočné na liečbu alebo prevenciu chorôb sprostredkovaných alfa-2B-adrenoceptormi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1253926A1 (sk) |
| JP (1) | JP2003522148A (sk) |
| KR (1) | KR20020080413A (sk) |
| AU (1) | AU780802B2 (sk) |
| BR (1) | BR0108221A (sk) |
| CA (1) | CA2399421A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20022884A3 (sk) |
| EA (1) | EA200200846A1 (sk) |
| EE (1) | EE200200435A (sk) |
| GE (1) | GEP20043356B (sk) |
| HR (1) | HRP20020746A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0300032A3 (sk) |
| IL (1) | IL151017A0 (sk) |
| IS (1) | IS6476A (sk) |
| MX (1) | MXPA02007454A (sk) |
| MY (1) | MY133957A (sk) |
| NO (1) | NO20023773L (sk) |
| NZ (1) | NZ520500A (sk) |
| PL (1) | PL357872A1 (sk) |
| SK (1) | SK11472002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001058454A1 (sk) |
| YU (1) | YU59102A (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI116940B (fi) | 2001-07-20 | 2006-04-13 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Alfa-2B-adrenoseptorivälitteisen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn käyttökelpoiset yhdisteet |
| NZ530366A (en) * | 2001-07-20 | 2005-02-25 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Compounds useful for treatment or prevention of disease mediated by alpha-2B-adrenoceptor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8416432D0 (en) * | 1984-06-28 | 1984-08-01 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoquinolizines |
| RU2086544C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| US6150389A (en) * | 1994-07-11 | 2000-11-21 | Allergan Sales, Inc. | Comformationally rigid bicyclic and adamantane derivatives useful as α2 -adrenergic blocking agents |
-
2001
- 2001-02-07 EP EP01907585A patent/EP1253926A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-07 EE EEP200200435A patent/EE200200435A/xx unknown
- 2001-02-07 SK SK1147-2002A patent/SK11472002A3/sk unknown
- 2001-02-07 IL IL15101701A patent/IL151017A0/xx unknown
- 2001-02-07 NZ NZ520500A patent/NZ520500A/en unknown
- 2001-02-07 AU AU35510/01A patent/AU780802B2/en not_active Ceased
- 2001-02-07 EA EA200200846A patent/EA200200846A1/ru unknown
- 2001-02-07 BR BR0108221-3A patent/BR0108221A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 CA CA002399421A patent/CA2399421A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-07 HU HU0300032A patent/HUP0300032A3/hu unknown
- 2001-02-07 JP JP2001557564A patent/JP2003522148A/ja active Pending
- 2001-02-07 CZ CZ20022884A patent/CZ20022884A3/cs unknown
- 2001-02-07 GE GE4893A patent/GEP20043356B/en unknown
- 2001-02-07 WO PCT/FI2001/000105 patent/WO2001058454A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-07 PL PL01357872A patent/PL357872A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-07 KR KR1020027010329A patent/KR20020080413A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-07 YU YU59102A patent/YU59102A/sh unknown
- 2001-02-07 MX MXPA02007454A patent/MXPA02007454A/es unknown
- 2001-02-09 MY MYPI20010579A patent/MY133957A/en unknown
-
2002
- 2002-07-19 IS IS6476A patent/IS6476A/is unknown
- 2002-08-09 NO NO20023773A patent/NO20023773L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-11 HR HRP20020746 patent/HRP20020746A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0300032A3 (en) | 2006-01-30 |
| KR20020080413A (ko) | 2002-10-23 |
| JP2003522148A (ja) | 2003-07-22 |
| YU59102A (sh) | 2005-11-28 |
| NZ520500A (en) | 2005-01-28 |
| WO2001058454A1 (en) | 2001-08-16 |
| IL151017A0 (en) | 2003-02-12 |
| EE200200435A (et) | 2003-12-15 |
| HUP0300032A2 (en) | 2003-05-28 |
| HRP20020746A2 (en) | 2004-12-31 |
| CA2399421A1 (en) | 2001-08-16 |
| NO20023773D0 (no) | 2002-08-09 |
| MXPA02007454A (es) | 2004-08-23 |
| MY133957A (en) | 2007-11-30 |
| CZ20022884A3 (cs) | 2003-02-12 |
| PL357872A1 (en) | 2004-07-26 |
| NO20023773L (no) | 2002-08-09 |
| IS6476A (is) | 2002-07-19 |
| GEP20043356B (en) | 2004-04-13 |
| AU780802B2 (en) | 2005-04-21 |
| EP1253926A1 (en) | 2002-11-06 |
| BR0108221A (pt) | 2003-03-05 |
| AU3551001A (en) | 2001-08-20 |
| EA200200846A1 (ru) | 2002-12-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Frishman et al. | Serotonin and serotonin antagonism in cardiovascular and non‐cardiovascular disease | |
| Frishman et al. | Serotonin and the heart | |
| Traish et al. | Role of alpha adrenergic receptors in erectile function | |
| US20210401822A1 (en) | Composition of 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-methyl-piperidin-4-carbonyl)-pyridin-2-yl[-benzamide | |
| Yatsu et al. | Pharmacological profile of YM087, a novel nonpeptide dual vasopressin V1A and V2 receptor antagonist, in dogs | |
| JP6250280B2 (ja) | 腎疾患の治療のための組成物及び方法 | |
| KR20070099527A (ko) | 유기 화합물의 조합물 | |
| KR20070005911A (ko) | 개선된 비-진정성 알파-2 효능제의 신규 동정 방법 | |
| JP2010514696A (ja) | 心血管症状の低減 | |
| Salomonsson et al. | α1-Adrenoceptor subtypes in rat renal resistance vessels: in vivo and in vitro studies | |
| Katayama et al. | Effect of captopril or imidapril on the progression of diabetic nephropathy in Japanese with type 1 diabetes mellitus: a randomized controlled study (JAPAN-IDDM) | |
| Gentili et al. | Agonists and antagonists targeting the different α2-adrenoceptor subtypes | |
| AU766814B2 (en) | Imidazoline receptor binding compounds | |
| WO2022095461A1 (zh) | 一种特异性增强TRPV4-KCa2.3复合体的空间耦联度的化合物及其用途 | |
| SK11472002A3 (sk) | Zlúčeniny užitočné na liečbu alebo prevenciu chorôb sprostredkovaných alfa-2B-adrenoceptormi | |
| US6521632B2 (en) | Method for the treatment or prevention of a disease mediated by the alpha-2B-adrenoceptor | |
| US6174917B1 (en) | Method of treating liver disease and like indications with vasodilating agents | |
| Pergolini | The management of hypertensive crises: a clinical review | |
| US6767909B2 (en) | Compounds useful for treatment or prevention of disease mediated by alpha-2B-adrenoceptor | |
| JP2765698B2 (ja) | アリールアルキルアミド含有の神経変性疾患治療剤 | |
| JP2004535467A (ja) | α−２Ｂ−アドレナリン受容体が介在する疾患を治療又は予防するために有用な化合物 | |
| Drew et al. | The relationships between the cardiovascular effects, α-and β-adrenoceptor blocking actions and plasma concentration of labetalol in DOCA hypertensive rats | |
| NAGATOMO et al. | Effect of 3-[2-[4-(o-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl] ethyl]-2, 4 (1H, 3H)-quinazolinedione Monohydrochloride (SGB-1534), an Anthihypertensive Agent, on 3H-Prazosin and 3H-p-Aminoclonidine Binding to α1-and α2-Adrenoceptors in Dog Brain and Arta | |
| Baldwin et al. | Antihypertensive agents | |
| RU2494738C2 (ru) | Применение ингибиторов пкс при трансплантации |