CZ20022884A3 - Sloučeniny užitečné pro léčbu nebo prevenci chorob zprostředkovaných alfa-2B- adrenoceptory - Google Patents
Sloučeniny užitečné pro léčbu nebo prevenci chorob zprostředkovaných alfa-2B- adrenoceptory Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022884A3 CZ20022884A3 CZ20022884A CZ20022884A CZ20022884A3 CZ 20022884 A3 CZ20022884 A3 CZ 20022884A3 CZ 20022884 A CZ20022884 A CZ 20022884A CZ 20022884 A CZ20022884 A CZ 20022884A CZ 20022884 A3 CZ20022884 A3 CZ 20022884A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alpha
- adrenoceptor
- disease
- antagonist
- selective
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Sloučeniny užitečné pro léčbu nebo prevenci chorob zprostředkovaných alfa-2B-adrenoceptory.
Oblast techniky
Vynález se týká použití selektivních antagonistů alfa-2B-adrenoceptorů pro výrobu farmaceutických preparátů vhodných pro léčbu nebo prevenci chorob zprostředkovaných alfa2B-adrenoceptory u savců. Tento vynález se také týká způsobu léčby nebo prevence chorob zprostředkovaných prostřednictvím alfa-2B-adrenoceptorů u savců a způsobu podávání uvedených selektivních antagonistů alfa-2B-adrenoceptorů zmíněným savcům.
Dosavadní stav techniky
Publikace a další materiály zde použité k osvětlení oblasti techniky vynálezu, a zvláště pak případy poskytující další detaily s ohledem na praxi, jsou zde zahrnuty odkazem.
Selektivní alfa-2B-adrenoceptory znázorněné na obr. 1, viz níže, jsou již dříve dobře známy. Vycházelo se ze sloučeniny A (objednací číslo AE-848/3 495603 7), C (objednací číslo AF-3 99/3 6012031) a D ( objednací číslo AH-034/34347043) od SPECS a BioSPECS B.V., Fleminglaan 16, 2289 CP Rijswijk, Nizozemí. Sloučenina B (objednací číslo 653716) a E (objednací č. 569063) byly dodány od ChemBridge Corporation, 16981 Via Tazon, Suitě G, San Diego CA 92127.
Je známo, že smršťování cév je zprostředkováno alfa-2B-adrenoceptory. Proto, alfa-2B-antagonisté jsou užiteční při léčbě nebo prevenci nemocí, u nichž dochází k vaskulární kontrakci. Bylo také zjištěno, že u některých lidí se v genu pro alfa-2B-adrenoceptor nachází genový polymorfismus. Bylo pozorováno, že u některých osob má alfa-2B-adrenoceptorní protein deletované 3 glutamáty v úseku opakování glutamové kyseliny, kde se opakuje 12 glutamátů (aminokyseliny 297-309), v kyselém úseku o 17 aminokyselinách, která je umístěna ve třetí intracelulární smyčce receptorového polypeptidů (Heinonen a kol, 1999).
Podstata vynálezu
V současnosti bylo zjištěno, že sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající ze sloučenin Λ, B, C, D a E, jejichž vzorce jsou uvedeny na obr. 1, jsou selektivními antagonisty a!fa-2B-adrenoceptoru.
Proto se vynález zabývá použitím selektivních antagonistů alfa-2B-adrenoceptoru pro výrobu farmaceutických preparátů uplatňujících se při léčbě nebo prevenci nemocí zprostředkovaných alfa-2B-adrenoceptorem u savců. Podle vynálezu, kde uvedeným antagonistou je sloučenina vybraná ze skupiny sestávající ze sloučenin: A, B, C, D a E uvedené na obr. 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález se také zabývá způsobem léčby nebo prevence nemoci zprostředkované alfa-2B-adrenoceptorem u savců, kde uvedený způsob zahrnuje podávání účinného množství selektivního antagonisty alfa-2B-adrenoceptoru uvedeným savcům, kde uvedený antagonista je sloučenina vybraná ze skupiny sestávající se ze sloučenin: A, B, C, D a E uvedené na obr. 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Antagonisté alfa-2B-adrenoceptoru jsou vhodné pro léčbu a/nebo prevenci mnoha chorob.
Osoby, u kterých se nachází delece v alfa-2B-adrenoceptorním proteinu (Heinonen a kol., 1999), zvláště genotyp delece/delece (D/D genotyp) jsou důležitou cílovou skupinou, pro níž je podávání selektivních antagonistů alfa-2B-adrenoceptoru prospěšné.
Během pětileté studie bylo zjištěno, že ve skupině z populace finských mužů středního věku, u nichž se nachází D/D genotyp pro gen alfa-2B-adrenoceptoru, je značně vyšší riziko akutního infarktu myokardu (AMI). Riziko AMI bylo ještě vyšší u osob, u nichž nebyla na počátku studie diagnostikována koronární choroba srdeční (CHD). Proto se tedy postuluje, že D/D genotyp je spojený s nedostatečnou schopností regulovat funkci alfa-2B-adrenoceptoru během nepřetržité aktivace receptoru. Proto je pravděpodobné, že alfa-2B-adrenoceptory hrají úlohu v patogenezi značného množství všech případů AMI, zvláště pak u osob s D/D genotypem, ale také u osob s I/D a I/I genotypem (I znamená inserci a označuje normální alelu).
Antagonisté alfa-2B-adrenoceptoru, jak jsou zahrnuty podle vynálezu, by mohli být značně užiteční při léčbě nebo prevenci koronární choroby srdeční. Jako příklad mohou být uvedeny
a) Akutní AMI
Jestliže zúžení cév (vazokonstrikce) závislé na alfa-2B-adrenoceptoru je příčinou některých případů AMI, potom antagonismus těchto receptorů by měl obnovit koronární cirkulaci a zmenšit škody způsobené zúžením věnčitých tepen.
b) Nestabilní angína pectoris
Antagonista alfa-2B-adrenoceptoru uvolni komponentu způsobující vazokonstrikci v průběhu ischemické příhody, tedy zmírní příznaky a pomůže předcházet AMI.
c) Prinzmetalova variantní angína pectoris
Vazokonstrikce je klíčovým faktorem patogeneze Prinzmetalovy angíny a antagonisté alfa-2B-adrenoceptoru mohou pomoci předcházet záchvatům.
• ·· ♦ ····· · « · »····· ···· ··♦ ♦·· »« ·· ··»·
d) Další formy chronické angíny pectoris a CHD
Antagonista alfa-2B-adrenoceptoru pomůže ulevit vazokonstrikční komponentě u všech typů CHD, poskytne, jak symptomatickou úlevu, tak ochranu před AMI. Celkové snížení cévního napětí k tomu přispěje snížením žilního odporu, srdečního zatížení a spotřeby kyslíku (efekt nitrátového typu, viz níže).
e) Prevence restenózy po koronární plastice krevních cév (angioplastice) v případech u nichž vazokonstrikce může sehrát úlohu při vzniku restenózy.
Dále, antagonisté alfa-2B-adrenoceptoru, jak jsou zahrnuty v tomto vynálezu, by mohli být užiteční při léčbě nebo prevenci základní hypertenze, zvláště u osob, se zvýšenou aktivitou sympatického nervového systému a hyperdynamickým oběhovým systémem.
Ve studii, která byla zmíněna výše, D/D varianta genu pro alfa-2B-adrenoceptor nebyla zřetelně spojená s krevním tlakem. Předpokládá se, že to bylo způsobeno dvěma hlavními faktory, 1) antihypertenzní léčbou, a 2) komplexní regulací celkového krevního tlaku. V další studii (Heinonen a kol.), bylo pozorováno, že genotyp D/D byl spojen se sníženou bazální aktivitou a sníženou srdeční tepovou frekvencí. Tyto souvislosti pravděpodobně odrážejí zvýšení odporu cév u těchto osob.
U transgenních myší s cílenou inaktivací genu pro alfa-2B-adrenoceptor, antagonisté alfa-2-adrenoceptoru podávaní nitrožilně nedokázali vyvolat charakteristické zvýšení krevního tlaku, které lze pozorovat u normálních zvířat a také u lidí, po podání velkých dávek takovýchto látek (Link a kol., 1996). Očividně byl kladen důraz na hypotenzní účinek těchto látek. To ukazuje, že alfa-2B-adrenoceptory zprostředkují cévní kontrakci. To znamená, že antagonista by měl snížit krevní tlak. Tento účinek nebyl pozorován u alfa-2B-neselektivních antagonistů alfa-2B-adrenoceptoru, jelikož antagonismus alfa-2B-adrenoceptoru zvyšuje sympatický odtok, srdeční výkon a krevní tlak. U myší s dysfunkčními alfa-2B-adrenoceptory, způsobili antagonisté alfa-2-adrenoceptoru zvýšení tlaku a ne hypotensi (MacMillan a kol., 1996)
Bylo stanoveno, že antagonista alfa-2B-adrenoceptoru má příznivý vliv u osob s hypertenzí, prostřednictvím jeho vlivu na funkci ledvin, průtok krve svaly a také na vaskulární odpor v dalších cévních řečištích. Účinek těchto látek působící proti vzniku AMI bude další výhodou, jelikož hypertenze je významným rizikovým faktorem pro AMI. Tato ochrana je způsobena třemi faktory: 1) redukcí celkového krevního tlaku, 2) snížením rizika koronární vazokonstrikce a 3) efektem nitrátového typu na cévní odpor, zatížení srdce a spotřebu kyslíku.
Navíc, antagonisté alfa-2B-adrenoceptoru, jak jsou zahrnuti podle vynálezu budou užiteční při léčbě a prevenci dalších cévních onemocnění. Výhody lze speciálně očekávat při léčbě nebo prevenci zužování cév a poškození mozku hypoxií, které následuje po subarachnoidálním krvácením (podpavučnicovou blánou),
- migrény,
- Raynaudsovy choroby a intolerance chladu,
- Pre-eklampsie,
Erektivní dysfunkce u mužů, a
- Obesity a tzv. metabolického syndromu.
Posledně jmenovaný účinek je pozorován díky skutečnosti, že zmenšený průtok krve svaly a snížená bazáíní metabolická intenzita přispívají ke vzniku obezity a vysokého krevního tlaku. Antagonista aifa-2B-adrenoceptoru zvýší výdej energie tím, že se zvýší krevní průtok svaly a posune tak kalorickou rovnováhu požadovaným směrem.
Antagonisté alfa-2B-adrenoceptoru podle vynálezu jsou užiteční také při anestézii a analgézii k zvýšení účinnosti agonistů alfa-2B-adrenoceptoru, které nejsou selektivní pro podtyp alfa-2B-adrenoceptoru. Zablokováním vazokonstrikce vyvolané těmito antagonisty, umožní současně podaný antagonista alfa-2B-adrenoceptoru použití vyšších dávek uvedených antagonistů, až na dávky anestetické úrovně, což by dříve u člověka nebylo možné, pouze ve veterinární anestetické praxi.
Příklady provedení vynálezu Vazebná afinita lidského alfa-2B-adrenoceptoru
Afinita testovaných sloučenin na tři lidské podtypy a2-adrenoceptoru (ct2A, cůb a ct2c) byla určena v konkurenčním vazebném pokusu s 3H-rauwolscinem. Biologický materiál pro tyto experimenty sestával z membrán od Shionogi Sl 15 buněk stabilně naočkovaných jedním ze tří lidských a2 podtypů (Marjamáki a kol., 1992) Membrána (5 - 10 pg celkového proteinu na vzorek) a lnM - 2nM 3H-rauwolscinu (specifická aktivita 78 Ci/mmol) byly inkubovány v 50 mM KH2PO4, pH 7,5 se šesti různými koncentracemi sloučenin. Stanovení pro každou koncentraci bylo provedeno dvakrát. Nespecifická vazba byla určena pomocí 100 pM oxymetazolinu a odpovídala 5 - 15 % celkového navázání. Po 30 minutách při pokojové teplotě bylo inkubováni ukončeno rychlou vakuovou filtrací přes GF/B filtr ze skleněného vlákna a vzorky byly propláchnuty třikrát 5 ml ledového inkubaěního pufru. Filtry byly poté vysušeny a impregnovány se scintilátem a jejich radioaktivita byia měřena pomocí scintilačního počítání. Analýza těchto pokusů byla prováděna pomocí nelineární metody
4 4
4444 4 nej menšího čtverce. Experimentálně určené hodnoty IC50 byly převedeny na hodnoty Ki pomocí Cheng-Prusoffovy rovnice (Cheng a Prusoff, 1973). Pokusy byly opakovány nejméně třikrát.
00 ♦ 4»
9 * « · 4
4 9
4444
Tabulka 1: Vazebné afinity na a.2-adrenoceptorových podtypech
Data jsou presentována jako hodnoty Ki v nM (hodnota±SEM), n = 3 pokud není určeno jinak
| Sloučenina | Alfa-2A | Alfa-2B | Alfa-2C |
| A | 4100 ±200 | 30 ± 4 | >4700 |
| C | >30000 (n =2) | 1860 (n = 2) | >30000(n - 2) |
| D | >30000 | 530 ±90 | >30000 |
| B | >30000 | 215 ±60 | >30000 |
| E | >100000 | , 2900 ±300 | >100000 |
Vazebná afinita krysího kortikálního ai-adrenoceptoru
Afinita pro krysí neokortikální αι-adrenoceptory (z neokortexu) byla určena □ v kompetitivních vazebných pokusech s H-prazosmem. Biologický materiál pro tato stanoveni se sestával z membrán získaných z krysího neokortexu (část mozkové kůry). Suspenze membrán (100 - 200 pg celkového proteinu na vzorek) a 0,2 nM - 0,25 nM 3H-prazosinu (specifická aktivita 74 Ci/mmol) byla inkubována se šesti různými koncentracemi sloučenin v celkovém objemu 0,25 ml (50 mM Tris o pH 7,7 při 25 °C). Každá koncentrace byla použita dvakrát. Nespecifická vazba byla určena pomocí 10 μΜ fentolaminu metansulfonátu a odpovídala 25 - 30 % celkového navázání. Po 30 minutách při pokojové teplotě bylo inkubování zastaveno rychlou filtrací přes filtrační podložky ze skleněného vlákna GF/B a filtrát byl třikrát promyt ledovým Tris 10 mM (pH 7,7 při teplotě 4 °C). Po uschnutí, byl pevný scintilát rozpuštěn na filtačních podložkách a radioaktivita byla určena pomocí scintilačniho počítání.
Výsledky
Při koncentracích do 30 μΜ, sloučenina A způsobila jen nedostatečné vytěsnění 'f l-prazosinu, aby bylo možno odhadnout hodnotu ICj». Proto se uvádí, že hodnota IC50 a hodnota Ki pro sloučeninu A musí být >30 000 nM.
Φ φ φ φ φφφφ • φφφ • φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφ
Antagonistická aktivita podtypů lidských a2-adrenoceptorů
Antagonistický účinek byl určen jako schopnost testovaných sloučenin kompetitivně inhibovat epinefrinem stimulovanou vazbu S-GTPyS kG proteinům (Tian a kol., 1993; Wieland a Jakobs, 1994; Jasper a kol., 1998) v membránách buněk CHO stabilně naočkovaných jedním ze tří lidských ot2 podtypů (Pohjanoksa a kol., 1997; Marjamáki a kol., 1998). Membrány (2 až 6 pg celkového proteinu na vzorek) a 12 různých koncentrací testovaných sloučenin bylo preinkubováno 30 minut při teplotě místnosti se stejnou koncentrací epinefrinu (5 μΜ pro a2,\, 15 μΜ pro <X2b, 5 μΜ pro a2<_) v 50 mM Tris, 5mM MgCU, 150 mM NaCl, 1 mM DTT, 1 mM EDTA, 10 μΜ GDP, 30 μΜ kyselině askorbové, pH 7,4. Navázání radioaktivního značení bylo započato přidáním stopových množství 35S-GTPyS (0,08 nM - 0,15 nM, specifická aktivita 1250 Ci/mmol) k inkubované směsi. Po dalších 60 minut při teplotě místnosti byla inkubace ukončena rychlou vakuovou filtrací přes skleněný filtr ze skleněných vláken. Filtry byly promyty třikrát 5 ml ledového promývacího pufru (20 mM Tris, 5 mM MgCL, 1 mM EDTA, pH 7,4 při pokojové teplotě), vysušeny a byla odečtena radioaktivita na scintilačním detektoru. Vyhodnocení pokusů bylo provedeno pomocí nelineární metody nejmenšího čtverce. Pokusy byly opakovány alespoň třikrát.
Tabulka 2: Antagonistický účinek sloučeniny A a sloučeniny B na lidský a2-adrenoceptorní podtyp
Data jsou uvedena jako KB v nM (hodnota±SEM), n jsou minimálně tři pokusy.
| Sloučenina | Alfa-2A* | Alfa-2B | Alfa-2C* |
| A | 2400 ± 700 | 73 ±23 | 2400 ± 900 |
| B | >10000 | 250 ± 80 | >10000 |
* mohly být získány jenom nekompletní křivky odpovědí na dávky, hodnoty KB jsou minimální odhady
Pro účel vynálezu může být antagonista alfa-2B-adrenoceptoru, jak je uveden na obr. I, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podán různými cestami. Vhodné formy pro podávání zahrnují, například orální přípravky: parenterální injekce zahrnující intravenózní, intramuskulární, intradermální a podkožní injekce; formy podání na kůži nebo rektální formy podání. Požadované dávkování sloučenin antagonistů alfa-2B-adrenoceptoru se bude lišit podle konkrétního léčeného stavu, podle závažnosti, délky trvání léčby, podle zvoleného způsobu podávání a podle použité sloučeniny. Vhodná dávka se pohybuje v rozmezí od 5 pg do 100 mg na kg tělesné hmotnosti a na den u dospělých osob.
• 9 «9 ·9 99
9*9·
9 9 9 ·
9 * 9 9 9 • « 99999·
9β·9 999 999 99 99 9999
Bylo by vhodné kdyby způsoby podle vynálezu byly zahrnuty ve formě různých provedení, z nichž pouze několik je zde uvedeno. Bude to zřejmé osobám znalým oboru, že existují také další provedení a neodchylují se od ducha tohoto vynálezu. Tedy popsaná provedení jsou pouze ilustrativní a neměla by být chápana, jako omezující.
ODKAZY
Cheng, Y., a Prusoff, W. H., 1973. Biochem. Pharmacol. 22: 3099
Jasper, J.R., Lesnick, J.D., Chang, L.K., Yamanashi, S.S., Chang, T.C., Hsu, S.A.O., Daunt, D.A., Bonhaus, D.W., a Egen, R.M., 1998. Biochem. Pharmacol. 55: 1035 Marjamáki, A., Ala-Uotila, S., Luomala, K., Perálá, M., Jansson, C., Jalkanen, M., Regan, J.W., a Scheinin, M., 1992. Biochem. Biophys. Acta 1134: 169
Marjamáki, A., Pihlavisto, M., Cockroft, V., Heinonen, P., Savola, J.M., a Scheinin, M., 1998. Mol. Pharmacol. 53: 370
Pohjanoksa, K., Jansson, C.C., Luomala, K, Marjamáki, A., Savola, J. -M., a Schenin, M., 1997. Eur. J. Pharmacol. 35: 53
Tian, W. -N., Duzic, E., Lanier, S.M., a Deth, R.C., 1993. Mol. Pharmacol. 45:524 Wieland, T., a Jakobs, K.H., 1994. Meth. Enzymol. 237: 3
Heinonen a kol. 1999, The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism, 84:2429 Link R E a kol., 1996, Science 273:803 MacMillan L B a kol., 1996, Science 273:801
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající se ze A, B, C, D a E, které jsou uvedené na obr. I, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako lék.
- 2. Použití selektivního antagonisty alfa-2B-adrenoceptoru pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčbu nebo prevenci nemocí zprostředkovaných alfa-2B-adrenoceptory u savců, přičemž antagonista je sloučenina vybraná ze skupiny sestávající ze sloučenin: A, B, C, D a E uvedené na obr. I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Použití podle nároku 2, kde nemocí je koronární srdeční choroba (CHD).
- 4. Použití podle nároku 3, kde nemocí je- akutní infarkt myokardu (AMI),- nestabilní angína pectoris,- Prinzmetalova variantní forma angíny pectoris- další formy chronické angíny pectoris a koronární srdeční choroby, nebo- restenóza po koronární angioplastice.
- 5. Použití podle nároku 2, kde nemocí je esenciální hypertenze.
- 6. Použití podle nároku 2, kde nemocí je cévní choroba, kterou je- vazokonstrikce nebo poškození mozku hypoxií po subarachnoidálním krvácení, -migréna,-Raynaudsova choroba a intolerance chladu,- pre-eklampsie,- erektilní dysfunkce u mužů, a-obesita.
- 7. Použití selektivního antagonisty alfa-2B-adrenoceptoru pro výrobu farmaceutického přípravku ke zvýšení klinické účinnosti anestetického a/nebo analgetického agonisty alfa-2-adrenoceptoru, přičemž agonista není selektivní pro alfa-2B-adrenoceptorový podtyp.toto ·· to toto ·· • 9
- 8. Způsob prevence nemoci zprostředkované alfa-2B-adrenoceptorem u savců obsahující podávání uvedenému savci účinného množství selektivního antagonisty alfa-2B-adrenoceptoru, přičemž antagonista je sloučenina vybraná ze skupiny sestávající ze sloučeniny: A, B, C, D a E uvedené na obr. I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.• to to · to · · · · to · « to to · • » ·*· ·· to· ····
- 9. Způsob podle nároku 8, kde nemocí je koronární srdeční choroba (CHD).
- 10. Způsob podle nároku 8, kde nemocí je-akutní infarkt myokardu (AMI),-nestabilní angína pectoris,-Prinzmetalova variantní forma angíny pectoris-další formy chronické angíny pectoris a CHD, nebo-restenóza po koronární angioplastice.
- 11. Způsob podle nároku 8, kde nemocí je esenciální hypertenze.
- 12. Způsob podle nároku 8, kde nemocí je choroba cév, kterou je- vazokonstrikce nebo poškození mozku hypoxií po subarachnoidálním krvácení, -migréna,-Raynaudsova choroba a intolerance chladu,-pre-eklampsie,- erektilní dysfunkce u mužů, nebo-obesita.
- 13. Způsob podle nároku 8, kde antagonista alfa-2B-adrenoceptoru je podáván savcům ke zvýšení klinické účinnosti anestetického a/nebo analgetického agonisty alfa-2-adrenoceptoru, přičemž agonista není selektivní pro alfa-2B-adrenoceptorový podtyp.
- 14. Způsob podle nároku 8, kde antagonista alfa-2B-adrenoceptoru je podáván osobám s delecí 3 glutamátů v úseku opakování glutamové kyseliny, kde se opakuje 12 glutamátů (aminokyseliny 297-309), v kyselém úseku o 17 aminokyselinách, který je umístěn ve třetí intracelulární smyčce receptorového polypeptidu.Způsob podle nároku 13, kde osoba je nositelem genotypu delece/delece.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18202100P | 2000-02-11 | 2000-02-11 | |
| FI20000303A FI20000303A0 (fi) | 2000-02-14 | 2000-02-14 | Alfa-2B-adrenoseptorivälitteisen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn käyttökelpoiset yhdisteet |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022884A3 true CZ20022884A3 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=26160944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022884A CZ20022884A3 (cs) | 2000-02-11 | 2001-02-07 | Sloučeniny užitečné pro léčbu nebo prevenci chorob zprostředkovaných alfa-2B- adrenoceptory |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1253926A1 (cs) |
| JP (1) | JP2003522148A (cs) |
| KR (1) | KR20020080413A (cs) |
| AU (1) | AU780802B2 (cs) |
| BR (1) | BR0108221A (cs) |
| CA (1) | CA2399421A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022884A3 (cs) |
| EA (1) | EA200200846A1 (cs) |
| EE (1) | EE200200435A (cs) |
| GE (1) | GEP20043356B (cs) |
| HR (1) | HRP20020746A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0300032A3 (cs) |
| IL (1) | IL151017A0 (cs) |
| IS (1) | IS6476A (cs) |
| MX (1) | MXPA02007454A (cs) |
| MY (1) | MY133957A (cs) |
| NO (1) | NO20023773D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ520500A (cs) |
| PL (1) | PL357872A1 (cs) |
| SK (1) | SK11472002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001058454A1 (cs) |
| YU (1) | YU59102A (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI116940B (fi) | 2001-07-20 | 2006-04-13 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Alfa-2B-adrenoseptorivälitteisen sairauden hoitoon tai ehkäisyyn käyttökelpoiset yhdisteet |
| NZ530366A (en) * | 2001-07-20 | 2005-02-25 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Compounds useful for treatment or prevention of disease mediated by alpha-2B-adrenoceptor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8416432D0 (en) * | 1984-06-28 | 1984-08-01 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzoquinolizines |
| RU2086544C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| US6150389A (en) * | 1994-07-11 | 2000-11-21 | Allergan Sales, Inc. | Comformationally rigid bicyclic and adamantane derivatives useful as α2 -adrenergic blocking agents |
-
2001
- 2001-02-07 NZ NZ520500A patent/NZ520500A/en unknown
- 2001-02-07 HU HU0300032A patent/HUP0300032A3/hu unknown
- 2001-02-07 MX MXPA02007454A patent/MXPA02007454A/es unknown
- 2001-02-07 SK SK1147-2002A patent/SK11472002A3/sk unknown
- 2001-02-07 YU YU59102A patent/YU59102A/sh unknown
- 2001-02-07 EE EEP200200435A patent/EE200200435A/xx unknown
- 2001-02-07 GE GE4893A patent/GEP20043356B/en unknown
- 2001-02-07 PL PL01357872A patent/PL357872A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-07 KR KR1020027010329A patent/KR20020080413A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-07 EP EP01907585A patent/EP1253926A1/en not_active Withdrawn
- 2001-02-07 CZ CZ20022884A patent/CZ20022884A3/cs unknown
- 2001-02-07 BR BR0108221-3A patent/BR0108221A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 IL IL15101701A patent/IL151017A0/xx unknown
- 2001-02-07 EA EA200200846A patent/EA200200846A1/ru unknown
- 2001-02-07 JP JP2001557564A patent/JP2003522148A/ja active Pending
- 2001-02-07 WO PCT/FI2001/000105 patent/WO2001058454A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-07 AU AU35510/01A patent/AU780802B2/en not_active Ceased
- 2001-02-07 CA CA002399421A patent/CA2399421A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-09 MY MYPI20010579A patent/MY133957A/en unknown
-
2002
- 2002-07-19 IS IS6476A patent/IS6476A/is unknown
- 2002-08-09 NO NO20023773A patent/NO20023773D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-11 HR HRP20020746 patent/HRP20020746A2/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2399421A1 (en) | 2001-08-16 |
| SK11472002A3 (sk) | 2003-02-04 |
| HRP20020746A2 (en) | 2004-12-31 |
| GEP20043356B (en) | 2004-04-13 |
| HUP0300032A2 (en) | 2003-05-28 |
| EP1253926A1 (en) | 2002-11-06 |
| HUP0300032A3 (en) | 2006-01-30 |
| IL151017A0 (en) | 2003-02-12 |
| JP2003522148A (ja) | 2003-07-22 |
| EA200200846A1 (ru) | 2002-12-26 |
| AU3551001A (en) | 2001-08-20 |
| YU59102A (sh) | 2005-11-28 |
| IS6476A (is) | 2002-07-19 |
| EE200200435A (et) | 2003-12-15 |
| NO20023773L (no) | 2002-08-09 |
| AU780802B2 (en) | 2005-04-21 |
| MY133957A (en) | 2007-11-30 |
| BR0108221A (pt) | 2003-03-05 |
| NZ520500A (en) | 2005-01-28 |
| KR20020080413A (ko) | 2002-10-23 |
| WO2001058454A1 (en) | 2001-08-16 |
| MXPA02007454A (es) | 2004-08-23 |
| PL357872A1 (en) | 2004-07-26 |
| NO20023773D0 (no) | 2002-08-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jolkkonen et al. | Neuroprotection by the α2-adrenoceptor agonist, dexmedetomidine, in rat focal cerebral ischemia | |
| Clozel et al. | Pathophysiological role of endothelin revealed by the first orally active endothelin receptor antagonist | |
| Frishman et al. | Serotonin and serotonin antagonism in cardiovascular and non‐cardiovascular disease | |
| Traish et al. | Role of alpha adrenergic receptors in erectile function | |
| JP7566996B2 (ja) | ２，４，６－トリフルオロ－ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドの組成物 | |
| JP6250280B2 (ja) | 腎疾患の治療のための組成物及び方法 | |
| JP2008019273A (ja) | 虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎臓の保護のためのａｔ１−レセプターアンタゴニスト | |
| TW202015696A (zh) | 治療患有慢性腎臟病之糖尿病患者之方法 | |
| MX2011000511A (es) | Uso de derivados de pirimidil-amino-benzamida para el tratamiento de fibrosis. | |
| Franowicz et al. | Actions of α-2 noradrenergic agonists on spatial working memory and blood pressure in rhesus monkeys appear to be mediated by the same receptor subtype | |
| KR100674053B1 (ko) | 급성 심근경색의 치료를 위한 안지오텐신 ⅱ 수용체길항물질의 용도 | |
| CZ20022884A3 (cs) | Sloučeniny užitečné pro léčbu nebo prevenci chorob zprostředkovaných alfa-2B- adrenoceptory | |
| US6521632B2 (en) | Method for the treatment or prevention of a disease mediated by the alpha-2B-adrenoceptor | |
| Galitzky et al. | Human fat cell alpha-2 adrenoceptors. I. Functional exploration and pharmacological definition with selected alpha-2 agonists and antagonists. | |
| Miyazawa et al. | Pharmacokinetics and safety of tamsulosin in subjects with normal and impaired renal or hepatic function | |
| Pasanisi et al. | Effect of calcium channel blockers on adrenergic and nonadrenergic vascular responses in man | |
| Zeng et al. | Effects of ACE inhibitor and β-adrenergic blocker on plasma NPY and NPY receptors in aortic vascular smooth muscle cells from SHR and WKY rats | |
| Lefer et al. | Mechanism of the pressor effect of the calcium agonist, BAY k 8644, in the intact rat | |
| REID | New therapeutic agents for hypertension | |
| NAGATOMO et al. | Effect of 3-[2-[4-(o-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl] ethyl]-2, 4 (1H, 3H)-quinazolinedione Monohydrochloride (SGB-1534), an Anthihypertensive Agent, on 3H-Prazosin and 3H-p-Aminoclonidine Binding to α1-and α2-Adrenoceptors in Dog Brain and Arta | |
| Gürelik et al. | The effects of niguldipine pretreatment on cerebral vasospasm after subarachnoid haemorrhage in rabbits | |
| RU2494738C2 (ru) | Применение ингибиторов пкс при трансплантации | |
| Combes et al. | Systemic vasomotor interaction between nicardipine and hypocapnic alkalosis in man | |
| CN114980901A (zh) | 使用针对浆细胞的抑制剂或细胞毒性剂治疗慢性疲劳综合征的方法 | |
| KR20020045552A (ko) | 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법 |