SK11252002A3 - Spôsob prípravy zlúčenín obsahujúcich peptidické väzby - Google Patents

Spôsob prípravy zlúčenín obsahujúcich peptidické väzby Download PDF

Info

Publication number
SK11252002A3
SK11252002A3 SK1125-2002A SK11252002A SK11252002A3 SK 11252002 A3 SK11252002 A3 SK 11252002A3 SK 11252002 A SK11252002 A SK 11252002A SK 11252002 A3 SK11252002 A3 SK 11252002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
compound
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Application number
SK1125-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
J�Rgen Alvh�Ll
Daniel Edvardsson
Panagiotis Ioannidis
Magnus Sj�Gren
Maria Sz�Nyi
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK11252002A3 publication Critical patent/SK11252002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nového spôsobu výroby zlúčenín obsahujúcich peptidické väzby.
Doterajší stav techniky
Všeobecne je dobre známe, že peptidické väzby sa typicky tvoria kondenzáciou amínu a karboxylovej kyseliny.
Takéto kondenzačné reakcie sa často uskutočňujú v prítomnosti takzvaných „kondenzačných činidiel ako oxalylchloridu, EDC (hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu), DCC (dicyklohexylkarbodiimidu), izobutylchloroformiátu, HBTU ([N,N,N' ,N '-tetrametyl-O-(benztriazol-l-yl)urónium-hexafluórfosfátu] ) , HATLJ (0-(azabenztriazol-l-yl)-Ν,Ν,Ν',Λ7'-tetrametyluróniumhexaf luórfosf átu) alebo TBT(J ( [Ν,Ν,Ν',N'-tetrametyl-O-(benzotriazol-l-yl)uróniumtetrafluoroborátu]) a vhodnej zásady.
Také činidlá, ktoré sa typicky používajú na zvýšenie účinnosti kondenzačnej reakcie a/alebo výťažku „kondenzovaného produktu majú nevýhodu v tom, že sú drahé. Môžu ďalej podporovať vedľajšie reakcie a/alebo tvorbu vedľajších produktov, čo vedie k tomu, že kondenzovaný produkt sa musí pred použitím čistiť a/alebo sa do životného prostredia vypúšťa neprijateľné množstvo chemických odpadov.
Existuje teda potreba zlepšeného, nákladovo efektívneho spôsobu tvorby peptidickej väzby. Taký spôsob by výhodne minimalizoval množstvo potrebných činidiel a teda množstvo vedľajších reakcií a vytváraných vedľajších produktov a nutnosť ich odstránenia pred ďalším spracovaním kondenzovaného produktu.
Európsky patentový spis EP 168,769 a EP 336, 368 a (JS patent
5,359,086 opisujú kondenzácie N-karboxyanhydridov (NCAs) s cyklickými aminokyselinami, ako prolinom a jeho estermi. V týchto dokumentoch nie je žiadna zmienka o kondenzácii NCAs s amidmi cyklických aminokyselín.
Prekvapivo sa zistilo, že peptidické väzby sa môžu tvoriť efektívnym jednostupňovým postupom, v ktorom sa NCAs kondenzujú priamo, okrem iného, s amidmi cyklických aminokyselín.
Podstata vynálezu
Podľa prvého aspektu sa predkladaný vynález týka spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1
je atóm vodíka alebo alkylová skupina atómy uhlíka, prípadne substituovaná obsahujúca a/alebo až 3 ukončená jedným alebo viacerými substituentami vybranými z atómu nitroskupiny, s kupiny halogénu, kyanoskupiny, skupiny C(O)R4, skupiny C(O)OR5, skupiny SR5, skupiny S(O)R7, skupiny S(O)2R8, skupiny N (R9) R10 alebo skupiny OR11,
R2 je alkylová skupina -A1-cykloalkylové až 8 atómov uhlíka v arylovej časti 6 až prípadne substituované obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, skupina obsahujúca v cykloalkylovéj časti alebo -A1-arylová skupina obsahujúca 10 atómov uhlíka, všetky skupiny sú substituentami jedným nebo viacerými obsahuj úcej substituovaná 'lovej skupiny je prípadne až 4 j edným atómy alebo atómu metyléndioxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny S(O)2NH2, skupiny SR6, skupiny S (O) R7, viacerými halogénu, skupiny C (O) R4, skupiny C (O) OR5, atómami halogénu), skupiny S(O)2R8, skupiny N (R9) R10 alebo skupiny OR11,
R3 je skupina N (R12) R13 alebo skupina CH (R12) R13,
R13 je vždy skupina fenylová, skupina alkylfenylová obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupina (CO)fenylová, všetky skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z kyanoskupiny, amidinoskupiny, hydroxyamidino skupiny, atómu halogénu, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka (ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu), skupiny SR6, skupiny N (R9) R10 alebo skupiny OR11,
R9 a R10 nezávisle sú pri každom výskyte atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina C(O)R14,
A1 je vždy jednoduchá väzba alebo alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, n je 1, 2 alebo 3,
R5 je vždy atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina alkylfenylová obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlika, kde posledná skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka (ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu), metyléndioxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, ' skupiny S(O)2NH2, skupiny C(O)R4, skupiny C(O)OR5a, skupiny SR6, skupiny S(O)R7, skupiny S(O)2R8, skupiny N (R9) R10 alebo skupiny OR11,
R4, R5a, R6, R11, R12 a R14 nezávisle sú vždy atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a
R' a R3 nezávisle sú vždy alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,
ného r
majú význam uvedený pred týmto, vzorca III,
zlúčeninou všeobeckde
R3 a n sú
(III) definované pred týmto, a tento spôsob je nazývaný ďalej ako „spôsob podľa vynálezu.
Alkylové skupiny, ktoré sú R4, R5, R5a, R6, R7, R8, R9, R10, substituované skupiny R2, R5 reprezentované skupinami R*, R11, R12 a R14 a ktorými môžu a R13, môžu byť lineárne alebo,
R2, byť pri dostatočnom počte (t.j. troch) atómov uhlíka, rozvetvené a/alebo cyklické. .Pri dostatočnom počte (t.j. štyroch) atómov uhlíka, môžu byť ďalej takéto alkylové skupiny čiastočne cyklické/acyklické. Alkylové skupiny môžu byť nasýtené alebo pri dostatočnom počte (t.j. dvoch) atómov uhlíka· nenasýtené a/alebo prerušené atómom kyslíka.
Na vylúčenie pochybností, miesto pripojenia alkylfenylových skupín reprezentovaných skupinami R5 a R13 je v alkylovej časti takýchto skupín. Alkylová časť týchto skupín môže byť lineárna alebo pri dostatočnom počte (t.j. troch) atómov uhlíka rozvetvená. Takéto alkylové skupiny môžu byť nasýtené alebo pri dostatočnom počte (t.j. dvoch) atómov uhlíka nenasýtené a/alebo prerušené atómom kyslíka.
Alkylénové reťazce, ktoré môžu reprezentovať skupinu A1, môžu byť lineárne alebo pri dostatočnom počte (t.j. dvoch) atómov uhlíka rozvetvené. Takéto reťazce môžu byť nasýtené alebo pri dostatočnom počte (t.j. dvoch) atómov uhlíka nenasýtené' a/alebo prerušené atómom kyslíka.
Tak ako je uvedené ďalej, pojem „halogén označuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Výhodné významy skupín R1 zahŕňajú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 3 atómy uhlíka (napr. etylovú alebo obzvlášť metylovú skupinu) substituované a/alebo ukončené substituentom C(O)OR5, a obzvlášť, ak alkylová skupina je alkylová skupina obsahujúca 2 až 3 atómy uhlíka taká, v ktorej prípadný substituent C(O)OR5 nie je umiestnený na atóme uhlíka, ku ktorému je pripojená skupina NH. Výhodný význam skupiny R5 zahŕňa atóm vodíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka (napr. izopropyl alebo, etyl) alebo alkylfenylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka (napr. benzyl).
Výhodné významy skupín R2 zahŕňajú skupinu -A^cykloalkylovú obsahujúcu v alkylovej časti 5 až 7 atómov uhlíka alebo skupinu -Ax-fenylovú, v ktorých v obidvoch prípadoch je A1 jednoduchá väzba alebo alkylénové skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka. Obzvlášť výhodné skupiny· R2 zahŕňajú skupinu cyklohexylovú.
Výhodné významy skupín R3 zahŕňajú skupinu N(R12)R1j, v ktorej R12 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka alebo obzvlášť atóm vodíka a R13 je alkylfenylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka (napr. benzylová skupina), kde naposledy menovaná skupina je susbstituovaná amidínovou skupinou, hydroxyamidinovou skupinou alebo výhodne kyanoskupinou, kde substituent je výhodne v polohe 4 fenylovej časti tejto skupiny (vzhľadom na alkylovú časť obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlika). Ak skupina R13 je alkylfenylová skupina substituovaná vo fenylovej časti amidinoskupinou, hydroxyamidinoskupinou alebo kyanoskupinou, ďalšie skupiny, ktoré sa môžu ďalej zmieniť, zahŕňajú také, ktoré sú taktiež pripadne substituované vo fenylovej časti jedným alebo viacerými atómami halogénu (napr. fluóru).
Výhodné hodnoty n zahŕňajú 2 a obzvlášť 1.
Postup podľa vynálezu sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady a vhodného rozpúšťadlového systému, kde rozpúšťadlový systém môže obsahovať vodné a/alebo organické rozpúšťadlá. Zásada a rozpúšťadlový systém, ktorý sa používa, by nemal reagovať a reaktantmi alebo už vytvorenými produktmi' alebo v nich spôsobovať stereochemické zmeny alebo poskytovať iné vedľajšie reakcie.
Vhodné zásady zahŕňajú anorganické zásady, ako hydroxidy, alkoxidy, hydrogenuhličitany alebo uhličitany alkalických kovov (ako sodíka alebo draslíka), alebo organické zásady ako bežné terciárne amíny (napr. trietylamín, diizopropyletylamín a N-metylmorfolin). Obzvlášť výhodné zásady zahŕňajú aminové zásady.
Vhodné vodné· rozpúšťadlá zahŕňajú vodu. Vhodné organické rozpúšťadlá zahŕňajú acetáty (napr. etylacetát, izopropylacetát, butylacetát) , acetonitril, toluén, dichlórmetán, tetrahydrofurán, dimetylformamid a zmesi ktorýchkoľvek týchto rozpúšťadiel; 'ý - ' ' · .
Výhodne je v používanom rozpúšťačom systéme prítomná voda. Zistili sme výhodne, že pri použití vody ako rozpúšťadla, nie je efektivita postupu citlivá na vlastnosti tuhej fázy použitého amínu všeobecného vzorca III.
NCA zlúčeniny všeobecného vzorca II sú bežne známe alebo sa môžu pripraviť pomocou bežných techník (pozri napríklad analogické postupy opísané v nemeckom patentovom spise
DE 4011171 a medzinárodnom patentovom spise WO 96/12729).
Napríklad, zlúčenina všeobecného vzorca II sa môže pripravovať reakciou aminokyseliny všeobecného vzorca IV,
OH (IV) kde R1 a R2 sú definované pred týmto, s fosgénom. Táto reakcia sa môže, napríklad, uskutočňovať pri zvýšenej teplote (napr. medzi 30 °C a teplotou varu) v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako tetrahydrofuránu.
Zlúčenina všeobecného vzorca IV, v ktorej R1 je prípadne substituovaná/zakončujúca alkylová' skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a ktorá je prípadne vo forme kyslej adičnej soli (napr. halogenovodíkovej kyseliny) , sa môže pripravovať reakciou príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorej R1 je atóm vodíka, alebo jej kyslej adičnej soli (napr. halogenovodíkovej alebo alkylsulfónovej kyseliny) so zlúčeninou všeobecného vzorca V,
R^-L1 (V) kde L1 je vhodná odstupujúca skupina (ako atóm halogénu (napr. Cl, Br alebo I), triftát, tosylát, mesylát, atď.) a Rla je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, prípadne substituovaná a/alebo ukončená jedným alebo viacerými , substituentami vybranými z atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny S(O)2NH2, skupiny C(O)R4, skupiny C(O)OR5, skupiny SR6, skupiny S (O) R7, skupiny S(O)2R8, skupiny N (R9) R10 alebo skupiny OR11 a skupiny R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a Ru majú význam uvedený pred týmto. Táto reakcia sa môže, napríklad, uskutočňovať medzi teplotou miestnosti a teplotou refluxu vo vhodnom rozpúšťadlovom systéme (napr. vodné a/alebo organické rozpúšťadlá (ako tetrahydrofurán, etylacetát, toluén, acetonitril, atď.), zahŕňajúcom zmesi voda/tetrahydrofurán a zmesi voda/etylacetát, prípadne v prítomnosti zásady (napr. anorganickej zásady, ako hydrogénuhličitanu draselného). Odborník si je vedomý, že môže byť žiaduce pred uskutočnením tejto reakcie chrániť karboxylovú skupinu príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca
IV vhodnou chrániacou skupinou (napr.
benzylovou skupinou).
Zlúčeniny všeobecného vzorca
IV, v ktorom R1 je atóm vodíka a ktoré sú prípadne vo kyseliny halogenovodíkovej) sa • príslušnej zlúčeniny všeobecného vodíka, pri vhodných reakčných forme kyslých adičných môžu pripravovať vedomý, že solí (napr.
hydrolýzou vzorca II, v ktorom R1 je atóm podmienkach. Odborník je možné a/alebo žiaduce chrániť karboxylovú si je skupinu výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca IV vhodnou chrániacou skupinou (napr. benzylovou skupinou) uskutočnením tejto hydrolýzy v prítomnosti vhodného ochranného činidla (napr.
benzylalkoholu).
Inak sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorých R1 je alkylová skupina obsahujúca 1 alebo ukončené skupinou C(O)OR5 až 3 atómy uhlíka za predpokladu, substituované že v prípade alkylovej na C(O)OR5 skupiny nie je pripoj ená taktiež príslušnej obsahujúcej až 3 atómy uhlíka, skúpipripojená na atóm uhlíka, ku ktorému je hydrogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R1 je atóm skupina NH, vodíka, buď v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca VI
OHC-Rlb alebo zlúčeniny všeobecného vzorca
VII,
(Vil) v ktorých v obidvoch prípadoch alkylová skupina obsahujúca 1 až alebo ukončená skupinou C(O)OR5 a je skupina C(O)OR5 alebo atómy uhlíka substituovaná skupina R5 je definovaná pred týmto, a v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca VII skupiny Ra sú
Rlb buď samostatne alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alebo sú spojené spolu za vzniku alkylénového reťazca obsahujúceho 2 až 4 atómy uhlíka, pri vhodných reakčných podmienkach. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R1 je atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca VI, alebo zlúčeninou všeobecného vzorca VII, sa môže, napríklad, uskutočňovať v prítomnosti vhodného rozpúšťadlového systému (napr. alifatického alkoholu (ako metanolu, etanolu, izopropylalkoholu alebo n-propanolu), kde alkohol by sa mal vybrať tak, aby sme sa vyhli transesterifikačným reakciám v reaktantoch a produktoch príslušnej reakcie, a prípadne vhodnej kyseliny, ako anorganickej kyseliny (napr. HC1) alebo organickej kyseliny (napr. metánsulfónovej kyseliny, toluénsulfónovej kyseliny, atď.). Odborník si je vedomý, že tieto reakcie sa môžu uskutočňovať pri teplotách okolo teploty miestnosti alebo vyšších (napr. až do teploty refluxu použitého rozpúšťadla (napr. 40 až 60 ’C, ako asi 50 ’C)) v atmosfére vodíka, napríklad pri pretlaku vodíka (napr. 300 až 800 kPa (3 až 8 barov), (napr. 400 až 600 kPa (4 až 6 barov), ako 500 kPa (5 barov)) a v prítomnosti vhodného hydrogenačného katalytického systému (napr. Pd/C, Pt/C). Odborník si je vedomý, že zmena tlaku vodíka počas príslušnej reakcie bude meniť teplotu refluxu rozpúšťadla.
Podlá ďalších dvoch aspektov sa predkladaný vynález týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R1 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka substituovaná alebo ukončená skupinou C(O)OR5 za predpokladu, že v prípade alkylovej skupiny obsahujúcej 2 až 3 atómy uhlíka, skupina C(O)OR5 nie je pripojená na atóm uhlíka, ku ktorému je pripojená taktiež skupina NH, kde spôsob zahŕňa hydrogenáciu príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R1 je atóm vodíka v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca VI definovaného pred týmto, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca VII definovaného pred týmto.
Tieto spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca IV, v ktorých R1 je alkylové skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka substituovaná alebo ukončená skupinou C(O)OR5, majú tú výhodu, že takéto zlúčeniny sa pripravujú v menšom počte krokov ako inými postupmi prípravy ekvivalentných zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde iné postupy sú opísané tu alebo predtým niekde inde. Obzvlášť sa tento spôsob vyhýba nutnosti používať chránenie príslušnej karboxylovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca IV, v ktorom R1 je atóm vodíka, pred kondenzáciou s napr. zlúčeninou všeobecného vzorca V, napr. je tu opísané.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III, V, VI a VII sú buď komerčne dostupné, sú známe v literatúre, alebo sa môžu získať buď podlá analógie s postupmi tu opísanými alebo bežnými syntetickými postupmi podlá štandardných techník z ľahko dostupných východiskových materiálov s použitím vhodných činidiel a reakčných podmienok.
Substituenty na arylovej/arylových (napr. fenylovej) a (ak je to vhodné) heterocyklickej/heterocyklických skupine/skupinách v zlúčeninách definovaných tu sa môžu transformovať na iné substituenty pomocou bežne známych techník. Napríklad, aminoskupina sa môže previesť na amidoskupinu, amidoskupina sa môže hydrolyzovať na aminoskupinu, hydroxyskupina sa môže transformovať na alkoxyskupinu, alkoxyskupina sa môže hydrolyzovať na hydroxyskupinu, a kde je to vhodné, kyanoskupina sa môže
I transformovať na amidinoskupinu alebo hydroxyamidínoskupinu.
Odborník si je vedomý, že v postupoch uvedených pred týmto sa funkčné skupiny intermediárnych zlúčenín môžu, alebo je ich potrebné, chrániť chrániacimi skupinami. Obzvlášť je vhodné chrániť karboxylovú funkčnú skupinu zlúčeniny všeobecného vzorca IV (a jej kyslé adičné soli) vhodnou chrániacou skupinou (napr. benzylovou skupinou), ktorá by sa mala odstrániť pred reakciou s fosgénom.
Funkčné skupiny, ktoré je vhodné chrániť, tak zahŕňajú hydroxyskupinu, aminoskupinu a karboxylovú kyselinu. Vhodné ochranné skupiny pre hydroxylovú skupinu zahŕňajú skupiny trialkylsilylové a diarylalkylsilylové (napr. terc-butyldimetylsilyl, terc-butyldifenylsilyl alebo trimetylsilyl), tetrahydropyranyl, benzylové a alkylkarbonylové skupiny (napr. metylové a etylkarbonylové skupiny). Vhodné ochranné skupiny pre aminoskupinu zahŕňajú benzylovú, terc-butoxykarbonylovú, 9-fluórfenylmetoxykarbonylovú alebo benzyloxykarbonylovú skupinu. Vhodné ochranné skupiny pre karboxylovú kyselinu zahŕňajú alkylové estery obsahujúce v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alylalebo benzylestery.
Ochrana a odstránenie ochranných skupín z funkčných skupín sa môže uskutočňovať pred alebo po každom tu opísanom reakčnom kroku.
Ochranné skupiny sa môžu odstraňovať bežne známymi a ďalej opísanými technikami.
Používanie ochranných skupín je úplne opísané v „Protective Groups in Organic Chemistry, J.W.F. McOmie (Editor), Plénum Press 1973 a v „Protective Groups in Organic Synthetics, 3rd Edition, T.W.Greene & P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravené spôsobom podlá predkladaného vynálezu sa môžu využiť v následnej peptidovej kondenzačnej reakcii a/alebo sa môžu transformovať na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I. Napríklad, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 je skupina N (R12) R13, v ktorej Ri3 je skupina fenylová, skupina (CO)fenylová, alebo výhodne skupina alkylfenylová obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka (napr. benzylová skupina) substituovaná (v príslušnej fenylovej časti) kyanoskupinou (napr. v prípade skupiny alkylfenylovej obsahujúcej v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka v polohe 4 vzhladom na alkylovú časť) sa môže transformovať na ekvivalentnú zlúče ninu všeobecného vzorca I, v ktorom je fenylová skupina substituovaná amidinoskupinou, alebo výhodne hydroxyamidinovou skupinou, skupinou získanou bežne známymi technikami (napr. použitím hydroxylaminu).
Spôsob podlá vynálezu je teda vhodný na výrobu chemických zlúčenín obsahujúcich peptidickú väzbu a obzvlášť peptidických zlúčenín obsahujúcich skupiny cyklických aminokyselín.
Spôsob podľa vynálezu má tú prekvapivú výhodu, že peptidické zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu efektívne získavať z ľahko dostupných východiskových materiálov bez nutnosti používať kondenzačné činidlá.
Spôsob podľa vynálezu má ďalej tú výhodu, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravujú vo vyšších výťažkoch, za kratší čas, vhodnejšie a s nižšími nákladmi, ako keď sa pripravovali skôr známymi spôsobmi.
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi, inak neobmedzujúcimi, príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Etyl-2-[((ÍR)-2-{ (2 S) -2- [ ((4-kyanobenzyl}amino)karbonyl]azetidinyl}-l-cyklohexyl-2-oxoetyl)amino]acetát (a) Metánsulfonát benzyl-(2R)-2-amino-2-cyklohexyletanoátu
K suspenzii 200 g (1,27 mol) (2R)-2-amino-2-cyklonexyletánovej kyseliny a 276 g (2,54 mol) benzylalkoholu v 1600 ml toluénu sa pridáva metánsulfónová kyselina takou rýchlosťou, aby teplota nedosiahla 100 ’C. Reakcia sa mieša ďalších 6 hodín pri teplote 110 až 115 °C. Voda, ktorá sa vytvorí, sa azeotropicky oddestilováva. Pridá sa ďalší podiel 276 g (2,54 mol) benzyl alkoholu a zmes sa refluxuje ďalších 12 h pri oddestilovávaní vody. Reakčná zmes sa potom ochladí a pridá sa terc-butyl(metyl)éter na iniciáciu kryštalizácie. Produkt sa odfiltruje a vysuší, získa sa 404 g (92 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
(b) Hydrochlorid benzyl-(2R)-2-cyklohexyl-2-[(2-etoxy-2-oxoetyl)amino]etanoátu
K suspenzii 222 g (2,22 mol) hydrogenuhličitanu draselného vo vode sa pridá po častiach 200 g (0,58 mol) metánsulfonátu benzyl-(2R)-2-amino-2-cyklohexyletanoátu z kroku (a) pred týmto. Po ukončení pridávania sa zmes mieša 15 minút pri 20 až 25 °C. Zmes sa potom zriedi 150 ml tetrahydrofuránu pri stálom miešaní počas 30 minút. Počas jednej hodiny sa pridá etyl-brómacetát, potom sa zmes miešaosem hodín pri 35 °C. Teplota sa potom zvýši na 50 °C a reakcia prebieha ďalšie' štyri hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa zriedi 450 ml toluénu. Dve fázy sa oddelia a organická fáza sa premyje vodou, zahustí sa, filtruje sa a produkt sa izoluje ako hydrochlorid s použitím chlorovodíkovej kyseliny v heptáne. Po vysušení sa získa 199 g (93 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
(c) (2R)-2-Cyklohexyl-2-[(2-etoxy-2-oxoetyl)amino]etánová kyse- lina
Alternatíva A g (0,1 mol) hydrochloridu benzyl-(2R)-2-cyklohexyl-2-[(2-etoxy-2-oxoetyl)amino]etanoátu z kroku (b) pred týmto rozpustený v 320 ml izopropylalkoholu sa hydrogenuje v prítomnosti 2 g (50 % vodného) 5 % Pd/C počas 3 hodín pri 30 °C. Po odstránení katalyzátora filtráciou sa filtrát neutralizuje tetrabutylamóniumhydroxidom a pH sa upraví na pH 5,2. Na odstránenie vzniknutej vody sa suspenzia odparí a opakovane premyje izopropylalkoholom, vysuší sa a poskytne 49 g (94 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
Alternatíva B
71,5 g (50 % v toluéne) etyl-glyoxalátu sa pridá k zmesi 10 g (64 mmol) (2R)-2-amino-2-cyklohexyletánovej kyseliny a
4,9 g (51 mol) v 100 ml etanolu. Zmes sa hydrogenuje v prítomnosti 0,5 g 5 % Pd/C pri tlaku 5 bar počas 6 hodín pri 22 ’C. Zmes sa potom zohreje na 50 °C a hydrogenácia pokračuje ďalších 14 hodín. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a pH sa upraví na hodnotu 4 až 5. K výslednej želatínovej suspenzii sa pridá 200 ml vody, tuhá fáza sa filtruje, premyje, vysuší sa a poskytne 9,4 g (50 %) zlúčeniny uvedenej v názve ako biely prášok.
NMR (D2O) δ l,29t), cca 1,1-1,4 (m) , cca 1,6-1,9 (m) , cca 2,0-
2,2 (m) , 4,04 (d), 4,08 (q), 4,31 (q) ·
13C NMR (D2O) δ 13,9, 25,9, 26,1, 26,3, 28, 5, 29,0, 39,4, 47,6,
64,4, 66,1, 167,7, 170,9.
(d) Etyl-2-[(4R)-4-cyklohexyl-2,5-dioxo-l, 3-oxazolidin-3-yl]- acetát
28,9 kg (291,9 mol) fosgénu sa pridá počas jednej hodiny k 44,2 kg (182 mol) (2R)-2-cyklohexyl-2-[(2-etoxy-2-oxoetyl)amino] etánovej .kyseliny získanej analogicky ako v metóde opísanej v kroku (c) (alternatíva A) pred týmto v 340 kg tetrahydrofuránu pri 40 ’C. Reakcia sa po ďalšej hodine považuje za ukončenú. Zmes sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi 272,6 kg tetrahydrofuránu a pH sa upraví 15,3 kg N-metylmorfolínu na 6,5 pri 0 ’C. Reakcia pokračuje ďalších 45 minút. Potom sa pridá 0,34 kg HCl/dioxán a zvyšok sa filtruje Celitom® (kremelinou). Filtračný koláč sa premyje dvakrát tetrahydrofuránom. Kombinované filtráty sa zahustia pri zníženom tlaku pri 20 ’C. Ku zvyšku sa pridá 250 kg heptánu a zmes sa znova zahustí. K výslednému zvyšku sa .pridá ďalších 81 kg heptánu. Teplota sa upraví na 0 °C a zmes sa nechá 5 hodín kryštalizovať. Kryštály sa filtrujú, premyjú sa 3 x 30 kg heptánu a sušia sa (nízky tlak, 20 ’C) a získa sa 46 kg (95 %) zlúčeniny uvedenej v názve.
13C NMR: δ 168,2, 167,9, 152,3, 65,3, 61,2, 43,8, 37,5, 27,3,
26, 0, 25,6, 25,2, 13,9.
(e) Etyl-2-[((ÍR) -2-{(2S)-2-[({4-kyanobenzyl}amino)karbonyl]azetidinyl }-1-cyklohexyl-2-oxoetyl)amino]acetát
4,9 g (48,6 mmol) 4-metylmorfolínu sa pri 30 °C pridá k zmesi 10,8 g (43,9 mmol) (2S)-N-(4-kyanobenzyl)-2-azetidínkarboxamidu (pripraveného podobne ako je to opísané všeobecne v spôsoboch v medzinárodnej patentovej prihláške
WO 94/29336,
WO 99/64391 a WO 00/12473) a 11,6 g (42,2 mmol)
-4-cyklohexyl-2,5-dioxo-l,3-oxazolidín-3-yl]acetátu (pozri krok (d) pred týmto) v 28 ml etylacetátu. Po piatich minútach miešania sa pridá
9,3 ml vodného chloridu sodného (10 % hmotn.
a 0,066 % hmotn.
EDTA).
Po ďalších troch hodinách miešania sa organická vrstva obsahujúca zlúčeninu uvedenú v názve oddelí a poskytuje 99 % žiadanej zlúčeniny.
13C NMR (CDC13) : δ 14,3, 19,2, 26,1, 26,2, 26,4, 29,2, 30,0, 41,1,
42,9, 48,6, 49,5, 61,0, 62,0, 62,8, 111,1, 118,9, 128,1x2, 132,
5x2, 144,1, 171,1, 172,4, 175,7.
Príklad 2
Etyl-2-(((ÍR)-l-cyklohexyl-2-oxo-2-[(2S)-2-(2-fenylacetyl)azetidinyl]etyl}amino)acetát ' f
K roztoku 9 g (20 mmol) hydrochloridu 1-[(S)-azetidinyl]-2-fenyl-l-etanónu a 6,7 g (25 mmol) etyl-2-[(4R)-4-cyklohexyl-2,5-dioxo-l,3-oxazolidín-3-yl]acetátu (pozri príklad l(d) pred týmto) v 50 ml etylacetátu sa pridajú 4 ml (40 mmol) AHnetylmorfolínu. Keď je reakcia na základe HPLC považovaná za ukončenú, reakčná zmes sa spracuje extrakciami. Po zahustení sa získa 7 g (84 %) zlúčeniny uvedenej v názve v podobe oleja.
LC-MS: (M+l) = 417 (m/z).
Príklad 3
Etyl-2-[(((1S) -2-{(2K0-2-[({4-[{[(benzyloxy)karbonyl]amino}(hydr oxy imino) metyl]benzyl)amino)karbonyl]azetidinyl)-l-cyklohexyl-2-oxoetyl)acetát
K roztoku 11,7 g (25 mmol) hydrochloridu benzyl-[4-({[(2S)-azetidinylkarbonyl]amino}metyl)fenyl](hydroxyimino)metylkarbamátu a 6,7 g (25 mmol) etyl-2-[(4R)-4-cyklohexyl-2,5-dioxo-l,3-oxazolidin-3-yl]acetátu (pozri príklad 1(d) pred týmto) v 55 ml tetrahydrofuránu sa pridá 5 ml (50 mmol) N-metylmorfolínu. Keď sa reakcia na základe HPLC merania považuje za ukončenú, reakčná zmes sa prefiltruje a spracuje extrakciami. Sušením a zahustením sa získa žiadaná zlúčenina ako olej (77 %) .
LC-MS: (M+l) = 608 (m/z).
Príklad 4
Nasledujúca zlúčenina sa pripraví analogicky k technikám opísaným pred týmto:
Di(trifluórmetánsulfonát) etyl-2-[((lR)-2-{(2S)-2-[({4-[amino(hydroxyimino)metyl]benzyl}amino)karbonyl]azetidinyl}-1-cyklohexyl-2-oxoetyl]amino)acetátu

Claims (26)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, (D kde
    R1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, prípadne substituovaná a/alebo ukončená jedným alebo viacerými substituentami vybranými z atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny S(O)2NH2, skupiny 0(0) R4, skupiny C (O) OR5, skupiny SR6, skupiny S(O)R7, skupiny S(O)2R8, skupiny N (R9) R10 alebo skupiny OR11,
    R2 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 8 atómov uhlíka, -A1-cykloalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 4 až 8 atómov uhlíka alebo -Ax-arylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka, všetky skupiny sú prípadne substituované jedným nebo viacerými substituentami vybranými z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, metyléndioxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny S(O)2NH2, skupiny C (O) R4, skupiny 0(0) OR5, skupiny SR6, skupiny S(O)R7, skupiny S(O)2R8, skupiny N (R9) R10 alebo skupiny OR11,
    R3 je skupina N (R12) R13 alebo skupina CH (R12) R13,
    R13 je pri každom výskyte skupina fenylová, skupina alkylfenylová obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupina (CO)fenylová, všetky skupiny sú prípadne substituované jedným alebo viacerými substituentami vybranými z kyanoskupiny, amidinoskupiny, hydroxyamidinoskupiny, atómu halogénu, alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, skupiny SR6, skupiny N (R9) R10 alebo skupiny OR11,
    9 10
    R a R nezávisle sú pri každom výskyte atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupina C (O) R14,
    A1 je pri každom výskyte jednoduchá väzba alebo alkylénová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, n je 1, 2 alebo 3,
    R5 je pri každom výskyte atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina alkylfenylová obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, kde posledná skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými z alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, metyléndioxyskupiny, atómu halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, skupiny S(O)2NH2, skupiny C (O) R4, skupiny C(O)OR5a, skupiny SR6, skupiny S (O) R7, skupiny S(O)2R8, skupiny N (R9) R10 alebo skupiny OR11,
    R4, R5a, R6, R11, R12 a R14 nezávisle sú pri každom výskyte atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka a
    R7 a R8 nezávisle sú pri každom výskyte alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II, (H) kde
    R1 a R2 majú význam uvedený pred týmto, so zlúčeninou všeobecného vzorca III, (III) kde R3 a n sú definované pred týmto.
  2. 2. Spôsob podlá nároku 1, znamená alkylovú skupinu substituovanú alebo ukončenú vyznačujúci sa tým, že R1 obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka
    C(O)OR5.
    substituentom
  3. 3. Spôsob podlá nároku 2, vyznačujúci sa tým, že alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy etylová skupina.
    uhlika je metylová skupina alebo nárokov 1 až 3, vyznačujúci
  4. 4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z sa tým, že skupina R5 je rozvetvená alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka alkylfenylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 2 atóm vodíka, lineárna alebo alebo atómy vodíka.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, skupina R5 je izopropylová vyznačujúci sa tým skupina, etylová skupina , že alebo benzylová skupina.
  6. 6. Spôsob podľa vyznačujúci s skupina obsahujúca alebo -A1-fenylová jednoduchá väzba ktoréhokolvek z predchádzajúcich a tým, že skupina R2 je v cykloalkylovej časti skupina, v ktorých alebo alkylénová nárokov, -A1-cykloalkylové 5 až 7 atómov uhlíka v obidvoch prípadoch A1 je skupina obsahujúca 1 až
    2 atómy uhlíka.
  7. 7. Spôsob podľa ktoréhokolvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že skupinou R3 je skupina N (R12) R13, v ktorej R12 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka a R13 je alkylfenylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, kde posledná skupina je substituovaná amidinoskupinou, hydroxyamidinovou skupinou alebo kyanoskupinou.
  8. 8. Spôsob podlá nároku 7, vyznačujúci sa tým, že substituent je umiestnený v polohe 4 fenylovej časti alkylfenylovej skupiny obsahujúcej v alkylovej časti 1 až 2 atómy uhlíka, vzhladom na alkylovú časť.
  9. 9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že spôsob sa uskutočňuje v prítom nosti zásady.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zásadou je terciárna amínová zásada.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že zásadou je trietylamín, diizopropyletylamín alebo N-metylmorfolin.
  12. 12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v. prítomnosti rozpúšťadlového systému' obsahujúceho vodu.
  13. 13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti organického rozpúšťadla vybraného zo skupiny, ktorú tvorí acetát, acetonitril, toluén, dichlórmetán, tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo zmes ktoréhokoľvek z týchto rozpúšťadiel.
  14. 14. Spôsob podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca II sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV,
    R2 (IV)
    1 2 kde R a R sú definované v nároku 1, s fosgénom.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že skupina R1 v zlúčenine všeobecného vzorca IV je prípadne substituovaná/ukončená alkylová skupina 'obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, zlúčenina je prípadne vo forme kyslej adičnej soli, a zlúčenina všeobecného vzorca IV sa ' pripraví reakciou príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R1 je atóm vodíka, alebo jej kyslej adičnej soli, so zlúčeninou všeobecného vzorca V,
    Rla-L1 (V) kde L1 je odstupujúca skupina a Rla je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka,, prípadne substituovaná a/alebo ukončená jedným alebo viacerými substituentami vybranými z atómu halogénu, kaynoskupiny, nitroskupiny, skupiny S(O)2NH2, skupiny C(O)R4, skupiny C(O)OR5, skupiny SR6, skupiny S(O)R7, skupiny S(O)2R8, skupiny N (R9) R10 alebo skupiny OR11 a skupiny R4, R5,' R6, R7, R8, R9, R10 á R11 sú definované'v nároku 1.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že skupina R1 v zlúčenine všeobecného vzorca IV je atóm vodíka, zlúčenina je prípadne vo forme kyslej adičnej soli a zlúčenina všeobecného vzorca IV sa pripraví hydrolýzou príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca II definovanej v nároku 1, kde R1 je atóm vodíka.
  17. 17. Spôsob podlá nároku 14, vyznačujúci sa tým, že skupina R1 v zlúčenine všeobecného vzorca IV je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka substituovaná alebo ukončená skupinou C(O)OR5 za predpokladu, že v prípade alkylovej skupiny obsahujúcej 2 až 3 atómy uhlíka, skupina C(O)OR5 nie je pripojená na atóm uhlíka, ku ktorému je pripojená taktiež skupina NH, a zlúčenina všeobecného vzorca IV sa pripraví hydrogenáciou príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R1 je atóm vodíka, v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca VI,
    OHC-Rlb (VI) kde skupina Rlb je skupina C(O)OR5 alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 2 atómy uhlíka substituovaná alebo ukončená skupinou C(O)OR5 a skupina R3 je definovaná v nároku 1.
  18. 18. Spôsob podlá nároku 14, vyznačujúci sa tým, že skupina R1 v zlúčenine všeobecného vzorca IV je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka substituovaná alebo ukončená skupinou C(O)OR5 za predpokladu, že v prípade alkylovej skupiny obsahujúcej 2 až 3 atómy uhlíka, skupina C(O)OR5 nie je pripojená na atóm uhlíka, ku ktorému je pripojená taktiež skupina NH, a zlúčenina všeobecného vzorca IV sa pripraví hydrogenáciou príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R1 je atóm vodíka, v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca VII,
    H
    Ra0--R1b (VII)
    RaO kde Rlb je definovaná v nároku 17 a skupiny Ra sú buď samostatne alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, alebo sú spojené spolu za vzniku alkylénového reťazca obsahujúceho 2 až 4 atómy uhlíka.
  19. 19. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca IV podľa nároku 14, kde skupina R1 je alkylová skupina obsahujúca 1 až
    3 atómy uhlíka substituovaná alebo ukončená skupinou C(O)OR5 za predpokladu, že v prípade alkylovej skupiny obsahujúcej 2 až 3 atómy uhlíka, skupina C(O)OR5 nie je pripojená na atóm uhlíka, ku ktorému je pripojená taktiež skupina NH, ktorý zahŕňa hydrogenáciu príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R1 je atóm vodíka, v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca VI definovanej v nároku 17.
  20. 20. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca IV podlá nároku 14, kde skupina R1 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka substituovaná alebo ukončená skupi.nou C (O) OR5 za predpokladu, že v prípade alkylovej skupiny obsahujúcej 2 až 3 atómy uhlíka, skupina C(O)OR5 nie je pripojená na atóm uhlíka, ku ktorému je pripojená taktiež skupina NH, ktorý zahŕňa hydrogenáciu príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R1 je atóm vodíka, v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca VII definovanej v nároku 18.
  21. 21. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 20, vyznačujúci sa tým, že v kroku prípravy zlúčenín všeobecného vzorca IV sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti etanolu ako rozpúšťadla.
  22. 22. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 21, vyznačujúci sa tým, že v kroku prípravy zlúčenín všeobecného vzorca IV sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti' kyseliny.
  23. 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že kyselinou je metánsulfónová kyselina.
  24. 24. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 17 až 23, vyznačujúci sa tým, že v kroku prípravy zlúčenín všeobecného vzorca IV sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti katalyzátora Pd/C alebo Pt/C.
  25. 25. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 je skupina N (R12) R13, kde R12 je definovaná v nároku 1 a R13 je fenylová skupina, C(0)fenylová skupina alebo alkylfenylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, každá z nich je substituovaná hydroxyamidínovou skupinou, ktorý zahŕňa spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, alebo ktoréhokoľvek z nárokov 21 až 24 - závislých od ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, kde v zlúčenine všeobecného vzorca III skupina R3 je skupina N (R12) R13, kde R12 je definovaná v nároku 1 a R13 je fenylová, (CO)fenylová alebo alkylfenylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, každá z nich je substituovaná kyanoskupinou, nasledovaný reakciou výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca I s hydroxylamínom.
  26. 26. Zlúčenina všeobecného vzorca II definovaná podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 6.
SK1125-2002A 2000-02-07 2001-01-30 Spôsob prípravy zlúčenín obsahujúcich peptidické väzby SK11252002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0000382A SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 New process
PCT/SE2001/000177 WO2001056986A1 (en) 2000-02-07 2001-01-30 New coupling process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11252002A3 true SK11252002A3 (sk) 2003-02-04

Family

ID=20278363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1125-2002A SK11252002A3 (sk) 2000-02-07 2001-01-30 Spôsob prípravy zlúčenín obsahujúcich peptidické väzby

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6518434B2 (sk)
EP (1) EP1257533A1 (sk)
JP (1) JP2003521534A (sk)
KR (1) KR20020073202A (sk)
CN (1) CN1227227C (sk)
AU (1) AU769009B2 (sk)
BR (1) BR0108130A (sk)
CA (1) CA2396743A1 (sk)
CZ (1) CZ20022675A3 (sk)
HK (1) HK1049836A1 (sk)
HU (1) HUP0300381A3 (sk)
IL (1) IL150573A0 (sk)
MX (1) MXPA02007388A (sk)
NO (1) NO20023714L (sk)
NZ (1) NZ519946A (sk)
PL (1) PL358006A1 (sk)
SE (1) SE0000382D0 (sk)
SK (1) SK11252002A3 (sk)
WO (1) WO2001056986A1 (sk)
ZA (1) ZA200205235B (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR036187A1 (es) * 2001-07-24 2004-08-18 Adir Un proceso para la preparacion de perindopril, compuestos analogos y sus sales, compuesto intermediario 2,5-dioxo-oxazolidina y proceso para preparar un intermediario
US20080249329A1 (en) * 2005-09-29 2008-10-09 Dsm Ip Assets B.V. Process For Esterification Of An Organic Acid
CN105384645A (zh) * 2008-11-18 2016-03-09 因温斯特技术公司 1,2-二氨基环已烷和化学方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH365385A (de) 1958-01-13 1962-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von a-substituierten Glycinen bzw. Glycinestern
GB1153792A (en) 1965-10-12 1969-05-29 Pfizer & Co C Pharmaceutical Compositions
SE372006B (sk) 1971-09-13 1974-12-09 Haessle Ab
US3784562A (en) 1972-06-21 1974-01-08 Squibb & Sons Inc Methyl acetoacetic ester enamine of d-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)glycine, sodium salt-dimethylformamide adduct
DE2807286A1 (de) 1978-02-21 1979-08-23 Bayer Ag Stereoselektive spaltung von phenylglycinderivaten und 4-hydroxyphenylglycinderivaten mit enzymharzen
DE3003653A1 (de) 1980-02-01 1981-08-06 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-substituierten oxazolindionen-(2,4)
US4686295A (en) 1982-03-10 1987-08-11 Usv Pharmaceutical Corporation N-carboxy anhydride intermediates
DE3227055A1 (de) 1982-07-20 1984-01-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate der 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsaeure als zwischenstufe und verfahren zu deren herstellung
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
FR2555577B1 (fr) * 1983-11-24 1987-07-31 Flork Michel Nouveaux derives de peptides, leur procede de preparation et leur emploi comme reactif biologique
EP0174358A1 (en) 1984-03-01 1986-03-19 ALKALOIDA VEGYéSZETI GYáR Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof
GB8408801D0 (en) 1984-04-05 1984-05-16 Bp Chem Int Ltd Process for making esters
EP0168769A3 (en) * 1984-07-16 1989-02-08 Merck & Co. Inc. Process for preparing carboxyalkyl dipeptides
DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8631020D0 (en) 1986-12-30 1987-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv 1-methyl-1h-imidazole-5-carboxylic acid derivatives
JPS6445350A (en) 1987-08-13 1989-02-17 Sagami Chem Res Production of n-substituted-l-amino acid derivative
US4946942A (en) 1988-03-11 1990-08-07 Bioresearch, Inc. Urethane-protected amino acid-N-carboxyanhydrides
US5028693A (en) 1988-03-11 1991-07-02 Bioresearch, Inc. Urethane-protected amino acid-N-carboxyanhydrides
JPH01254651A (ja) * 1988-04-04 1989-10-11 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ↑２−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−ｌ−リジン誘導体及び該化合物を用いるリジノプリルの製造法
US4935328A (en) * 1988-04-07 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Monofunctional amines as adjuvant for liquid electrostatic developers
DE4011171A1 (de) 1990-04-06 1991-10-10 Degussa Herstellung von (alpha)-aminosaeure-2,2,2,-trifluorethylester
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
CA2056911C (en) 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
AU653060B2 (en) 1991-08-23 1994-09-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative and platelet agglutination inhibitor
US5610297A (en) 1991-12-27 1997-03-11 Georgia Tech Research Corp. Peptides ketoamides
GB9201755D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
TW223629B (sk) 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
SI9200213A (en) * 1992-09-16 1994-03-31 Krka Process for preparing alkyl-l-alanil-l-proline derivates
NZ255300A (en) 1992-09-25 1997-05-26 Bio Mega Boehringer Ingelheim N-(hydroxyethyl)butane diamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
ZA951617B (en) 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
FR2725991B1 (fr) 1994-10-24 1997-01-17 Univ Montpellier Ii Procede de synthese peptidique a partir des n-(n'-(r')-n' -nitrosocarbamoyls) aminoacides
US5994583A (en) 1996-05-22 1999-11-30 The Scripps Research Institute Two step synthesis of D- and L- α-amino acids and D- and L- α-amino-aldehydes
CN1228083A (zh) 1996-08-23 1999-09-08 美国辉瑞有限公司 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
DE19920907A1 (de) 1999-05-06 2000-11-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung eines Cyclohexylglycin-Bausteins

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300381A2 (hu) 2003-06-28
WO2001056986A1 (en) 2001-08-09
HK1049836A1 (zh) 2003-05-30
CA2396743A1 (en) 2001-08-09
BR0108130A (pt) 2003-02-25
CN1398255A (zh) 2003-02-19
NO20023714L (no) 2002-10-03
NZ519946A (en) 2004-11-26
NO20023714D0 (no) 2002-08-06
AU3251601A (en) 2001-08-14
CN1227227C (zh) 2005-11-16
JP2003521534A (ja) 2003-07-15
KR20020073202A (ko) 2002-09-19
US6518434B2 (en) 2003-02-11
HUP0300381A3 (en) 2005-06-28
PL358006A1 (en) 2004-08-09
CZ20022675A3 (cs) 2002-11-13
IL150573A0 (en) 2003-02-12
MXPA02007388A (es) 2002-12-09
US20020128452A1 (en) 2002-09-12
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07
ZA200205235B (en) 2003-09-29
EP1257533A1 (en) 2002-11-20
AU769009B2 (en) 2004-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2761658C (fr) Derives de cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
US20190256454A1 (en) New process for early sacubitril intermediates
CZ302395B6 (cs) Zpusob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu
GB2125794A (en) Azetidine compounds
SK11252002A3 (sk) Spôsob prípravy zlúčenín obsahujúcich peptidické väzby
US20030078435A1 (en) Process for the synthesis of a known tetrazol derivative
EP1661891A1 (en) A process for the synthesis of valsartan
AU2003299042A1 (en) Process for the synthesis of intermediates useful for the synthesis of tubulin inhibitors
FI91865C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-1-//(substituoitu sulfonyyli)amino/karbonyyli/atsetidiinien valmistamiseksi
US20130123522A1 (en) Process for preparation of lacosamide and some n-benzyl-propanamide intermediate derivatives
KR100766578B1 (ko) 레바미피드의 제조방법
WO2019058271A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF ELUXADOLINE
EP3891133A1 (en) Improved process for preparing ozanimod
JP2915306B2 (ja) Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法
US7960558B2 (en) Pharmaceutical intermediate for synthesizing ACE inhibitors and the use thereof
CH658858A5 (fr) Acide azetidinyl sulfonique et analogues.
JP3285398B2 (ja) ウレタン化合物の製造方法
US11332458B2 (en) Method for preparing N-alkoxycarbonylpiperidine derivative, and intermediate therefor
JP4181233B2 (ja) ピロリジン−２，４−ジオン誘導体の製法
US6248903B1 (en) Process for the preparation of methyl (2s)-2-[(3r)-3-(n-{tert-butyloxycarbonyl 9-amino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]propionate
RU2444516C2 (ru) Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
US6960567B2 (en) Method of producing n-[(2S)-sulfanyl-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)butanoyl]-L-leucyl-L-tert-leucine N-methylamide and intermediate thereof
JP2020505336A (ja) キラルピロリジン−２−イル−メタノール誘導体の製造方法
EP0321844A2 (en) Process for making 2-oxo-1-(((substituted sulfonyl)-amino)carbonyl)azetidines and intermediates used therein
JPH07233138A (ja) Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application