SI9720026A

SI9720026A - Arilamino kondenzirani piridini in pirimidini

Info

Publication number: SI9720026A
Application number: SI9720026A
Authority: SI
Inventors: Rajagopal Bakthavatchalam; Argyrios Georgios Arvanitis; James Peter Beck; Gary Avonn Cain; Robert John Chrovat; Paul Joseph Gilligan; Richard Eric Olson
Original assignee: Dupont Pharmaceuticals Company
Priority date: 1996-03-27
Filing date: 1997-03-25
Publication date: 1999-04-30
Also published as: US6448261B1; EP0935601A4; HUP9902340A2; NO984418L; WO1997035539A3; BR9708261A; EE9800329A; CZ304098A3; CA2250241A1; EP0935601A2; JP2002515032A; EA199800868A1; WO1997035539A2; CN1230184A; NZ331874A; HRP970173A2; HUP9902340A3; LV12262A; NO984418D0; AU2545897A

Abstract

Antagonisti kortikotropin sproščujočega faktorja (CRF) s formulo (I) ali formulo (II): in njihova uporaba pri zdravljenju tesnobe, depresije, in drugih psihiatričnih in nevroloških motenj. (I) in (II)ŕ

Description

ARILAMINO KONDENZIRANI PIRIDINI IN PIRIMIDIN!

PODROČJE IZUMA

Ta izum se nanaša na nove spojine in farmacevtske sestavke, in na metode uporabljanja le-teh pri zdravljenju psihiatričnih motenj in nevroloških bolezni vključno težke depresije, s tesnobo povezanih motenj, post-travmatične stresne motnje, supranuklearne ohromelosti in motenj v prehranjevanju.

OZADJE IZUMA

Kortikotropin sprostitveni faktor (tu naveden kot CRF), 41 aminokislinski peptid, je primaren fiziološki regulator iz proopiomelanokortina (POMC) izhajajoče sekrecije peptida, iz prednjega režnja hipofize [J. Rivier s sod., Proč. Nat Acad. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale s sod., Science 213:1394 (1981)]. Razen njegove endokrine vloge na hipofizo, je imunohistokemična lokalizacija CRF pokazala, da je hormom široko razširjen zunaj hipotalamusa, v centralnem živčnem sistemu, in producira širok spekter avtonomnih, elektrofizioloških in vedenjskih efektov skladno z vlogo nevrotransmiterja ali nevromodulatorja v možganih [W. Vale s sod., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza s sod., J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Obstaja tudi dokaz, da CRF igra pomembno vlogo pri integriranju odziva imunskega sistema na fiziološke, psihološke in imunološke stresne dejavnike [J.E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].

Klinični podatki zagotavljajo dokaz, da ima CRF vlogo pri psihiatričnih motnjah in nevroloških boleznih, vključno depresiji, s tesnobo povezanih motnjah in motnjah v hranjenju. Predpostavlja se, da ima CRF vlogo tudi pri etiologiji in patofiziologiji Alzheimerjeve bolezni, Parkinsonove bolezni, Huntingtonove bolezni, progresivne supranuklearne ohromelosti in amiotrofične lateralne skleroze, kolikor se te bolezni

-2nanašajo na disfunkcijo CRF nevronov v centralnem živčnem sistemu [za pregledni članek glej E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)].

Pri emocionalni motnji ali težki depresiji je koncentracija CRF v cerebralni hrbtenjačni tekočini (CSF) pri posameznikih, ki ne jemljejo zdravila, precej povečana [C.B. Nemeroff s sod., Science 226:1342 (1984); C.M. Banki s sod., Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R.D. France s sod., Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato s sod., Biol. Psychiatry 25:355 (1989)]. Nadalje je gostota receptorjev za CRF v frontalnem korteksu žrtev samomora precej zmanjšana, skladno s hipersekrecijo CRF [C.B. Nemeroff s sod., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988)]. Poleg tega so pri potrtih pacientih opazili otopel odziv adrenokortikotropina (ACTH) na CRF (danega intra venozno) [P.W. Gold s sod., Am. J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer s sod., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P.W. Gold s sod., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986)]. Predklinične študije na podganah in ne-humanih primatih zagotavljajo dodatno podporo hipotezi, da je hipersekrecija CRF lahko vpletena v simptome, ki jih vidimo pri humani depresiji [R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46:1047 (1989)]. Obstaja predhodna študija o tem, da triciklični antidepresanti lahko spremenijo nivoje CRF in tako v možganih modulirajo število receptorjev za CRF [Grigoriadis s sod., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].

Predpostavlja se, da ima CFR vlogo tudi pri etiologiji s tesnobo povezanih motenj. CRF pri živalih producira anksiogene učinke in interakcije med benzodiazepin / nebenzodiazepin anksiolitiki in CRF so nazorno prikazali v raznih modelih vedenjske tesnobe [D.R. Britton s sod., Life Sci. 31:363 (1982); C.W. Berridge in A.J. Dunn Regul. Peptides 16:83 (1986)]. Predhodne študije z uporabljanjem domnevnega antagonista receptorjev za CRF, α-vijačnega ovčjega CRF (9-41), pri različnih vedenjskih paradigmah kažejo, da antagonisti ustvarjajo anksiolitičnim podobne učinke, ki so kvalitativno podobni učinkom benzodiazepinov [C.W. Berridge in A.J. Dunn Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain Research Revievvs 15:71 (1990)]. Nevrokemične, endokrine in študije vezanja na receptorje so vse pokazale

-3interakcije med CRF in benzodiazepin anksiolitiki in zagotovile nadaljnji dokaz za vpletenost CRF pri teh motnjah. Klordiazepoksid pri podganah zmanjšuje anksiogene učinke CRF, tako pri konfliktnem testu [K.T. Britton s sod., Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T. Britton s sod., Psychopharmacology 94:306 (1988)], kakor pri testu akustične vznemirjenosti [N.R. Swerdlow s sod., Psychopharmacology 88:147 (1986)]. Benzodiazepin receptorski antagonist (Ro151788), ki je bil brez vedenjske aktivnosti sam v delujočem konfliktnem testu, je preokrenil učinke CRF na od odmerka odvisen način, medtem ko je benzodiazepinu nasproten agonist (FG7142) povečal učinke CRF [K.T. Britton s sod., Psychopharmacology 94:306 (1988)].

Mehanizme in mesta delovanja preko katerih standardni anksiolitiki in antidepresanti dosegajo njihove terapevtske učinke bo še potrebno pojasniti. Vendar je postavljena hipoteza, da so vpleteni v ustavitev hipersekrecije CRF, ki jo opazimo pri teh motnjah. Posebno pomembno je, da so preliminarne študije raziskovanja učinkov antagonista receptorjev za CRF (α-vijačnega CRFg_₄₁) pri različnih vedenjskih vzorcih pokazale, da antagonist CRF dosega anksiolitičnim-podobne učinke, kvalitativno podobne učinkom benzodiazepinov [za pregled glej G.F. Koob in K.T. Britton, V: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E.B. De Souza and C.B. Nemeroff eds., CRF Press str. 221 (1990)].

DuPont Merck-ova PCT prijava US94/11050 opisuje antagonistne spojine kortikotropin sprostitvenega faktorja s formulo:

-4in njihovo uporabo za zdravljenje psihiatričnih motenj in nevroloških bolezni. V opis so vključeni kondenzirani piridini in pirimidini s formulo:

kjer: V je CR^1a ali N; Z je CR² ali N; A je CR³⁰ ali N; in D je CR²⁸ ali N.

Pfizer-jeva WO 95/33750 opisuje antagonistne spojine kortikotropin sprostitvenega faktorja, koristne pri zdravljenju motenj centralnega živčevja in motenj zaradi stresa. Opis vključuje spojine s formulami:

-5kjer A je CR₇ ali N; B je -NR^; Ri je substituiran ali nesubstituiran alkil; R₂ je substituiran ali nesubstituiran alkil, aril ali heteroaril; R₃ je metil, halo, ciano, metoksi, itd.; R₄ je H, substituiran ali nesubstituiran alkil, halo, amino, nitro, itd.; R₅ je substituiran ali nesubstituiran aril ali heteroaril; R₆ je H ali substituiran ali nesubstituiran alkil; R₇ je H, metil, halo, ciano, itd.; R₁₆ in R₁₇ združena tvorita okso (=0) skupino; in G je =0, =S, =NH, =NCH₃, vodik, metil, metoksi, itd. Pfizer-jeva W0 95/33750 opisuje tudi intermediate s formulo:

R₄ zr₅ kjer je A lahko N, D je lahko OH, R₄ je lahko nitro, R₁₉ je metil ali etil, Z je lahko NH ali N(CH₃), in R₅ je substituiran fenil ali substituiran piridil, vsak substituiran z 2 ali 3 substituenti izbranimi iz C_rC₄ alkila, kloro in bromo.

Pfizer-jeva W0 95/34563 opisuje antagonistne spojine kortikotropin sprostitvenega faktorja, vključno spojine s formulo:

kjer imajo A, B in R skupine podobne definicije kot tiste v W0 95/33750.

Pfizer-jeva W0 95/33727 opisuje antagonistne spojine kortikotropin sprostitvenega faktorja s formulo:

-6Σ-A.

Χι—R₃

Ri kjer A je CH₂ in Z je lahko heteroarilni del molekule.

Ganguly s sod., U.S. patent št. 4,076,711 opisuje triazolo[4,5-d]pirimidine s formulo:

kjer je X halo, -IMF^R ali alkoksi, z Rt in R, ki sta vsak H ali alkil; Y je alkil, cikloalkil, hidroksicikioalkil, fenil, bicikloalkil ali fenilalkil ali bicikloalkilalkil; in Q je H ali Y. Patent navaja, da so spojine koristne pri zdravljenju psoriaze.

Tanji s sod., Chem. Pharm. Buli. djpirimidine s formulo:

39(11)3037-3040(1991) opisuje triazolo[4,5·

Ph

kjer je halo J, Br ali Cl, Ph je fenil in Me je metil. Koristnost spojin ni opisana.

-7Settimo s sod., 11 Farmaco, Ed. Sc., 35 (4), 308-323 (1980) opisuje 8-azaadenine (triazolo[4,5-d]pirimidine) s formulo:

kjer R¹ je H ali benzil in R² je p-metilfenil.

Biagi s sod., 11 Farmaco, 49 (3), 183-186 9-benzil-8-azaadenine s formulo:

(1994) opisuje N(6)-substituiran 2-n-butil-

ch₂c₆h₅

kjer je R² lahko alkil, fenil, ali benzil. Članek navaja, adenozin receptorje.

da imajo spojine afiniteto za

Thompson s sod., J. Med. Chem., 1991, 34, 2877-2882 opisuje N6,9disubstituirane adenine s formulo:

kjer je Ph fenil ali (kadar je C-2 nesubstituiran) 2-fluorofenil. Članek navaja, da imajo spojine selektivno afiniteto za Αί adenozin receptorje.

Kelley s sod., J. Med. Chem. 1990, 31, 606-612, opisuje spojino

R^s

kjer R® je NHC₆H₅ in R⁹ je CH₂C₆H₅, so jo testirali za aktivnost proti krčem.

in poroča, da je bila spojina neaktivna, ko Članek poroča, da so različni 6-(alkilamino)9-benzii-9H-purinski analogi zgornje spojine kazali aktivnost proti krčem.

Kelly s sod., J. Med. Chem. 1990, 33, 1360-1363 opisuje 6-anilino-9-benzil-2-kloro9H-purine s formulo:

kjer je Bz benzil ali (kadar je R⁴ H) p-metilbenzil in R⁴ je H ali alkil, alkoksi, halo, ciano, nitro, itd. Navedeni so testi spojin za antirinoviralno aktivnost.

Kelley s sod., J. Heterocyclic Chem., 28, 1099 (1991), opisuje 6-substituirane-9-(3formamidobenzil)-9H-purine s formulo:

nhc₆h₅

kjer R¹ je NH₂ ali NHCHO. Spojino, kjer je R¹ NHCHO, so testirali za vezanje benzodiazepin receptorjev in je bila neaktivna, čeprav so bili različni analigi aktivni.

Khairy s sod., J. Heterocyclic Chem., 22, 853 (1985), opisuje sintezo določenih 9aril-9H-purin-6-aminov s Formulo:

kjer so R skupine H, metil, etil, izopropil, klora ali fluora.

POVZETEK IZUMA

Ta izum je vrsta novih spojin, ki so antagonisti receptorjev za CRF, in ki jih lahko predstavimo s formulo I ali formulo II:

ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol ali oblika predzdravila, pri čemer:

X je N ali CR¹;

Y je N ali CR²;

Z je NR³, O ali S(O)_n;

-11G je O ali S;

Ar je fenil, naftil, piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kinolinil, izokinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranii, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil ali pirazolil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 5 R⁵skupinami;

R¹ je neodvisno ob vsakem nastopu H, CrC4 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, halo, -CN, CrC4 haloalkil, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR¹¹, -SH ali -S(O)nR¹²;

R² je H, CrC4 alkil, CrCe cikloalkil, halo, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁹COR¹⁰, CrC₄haloalkil, -OR⁷, -SH ali -S(O)_nR¹²;

R³ je H, CrC10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C8 cikloalkil ali C4-C12 cikloalkilalkil vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, CrC4 haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO₂R⁷, -OC(O)R¹³,

-NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arila, heteroarila in heterociklila, kjer je aril, heteroaril ali heterociklii opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, CrC4 haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO₂R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR^eR⁷, in -CONR⁶R⁷;

R⁴ je H, CrC4 alkil, alil, ali propargii, kjer je 0τ04 alkil, alil, ali propargil opcijsko substituiran s C3-C6 cikloalkilom in kjer je CrC4 alkil opcijsko substituiran z -OR⁷, -S(O)nR¹² ali -CO₂R⁷;

R⁵ je neodvisno ob vsakem nastopu CrCio alkil, C2-Ci0 alkenil, C2-Ci0 alkinil, C3-C5 cikloalkil, C4-C12 cikloalkilalkil, -NO2, halo, -CN, CrC4 haloalkil, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, -CO2R⁷, ali -S(O)nR⁷, kjer so CrCio alkil, C₂-C₁₀ alkenil, C₂-Ci₀ alkinil,

-12C₃-C₆ cikloalkil in C₄-Ci₂ cikloalkilalkil opcijsko substituirani z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C_rC₄ atkila, -NO₂, halo, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO2R⁷, -COfNOR^R⁷, ali -S(O)_nR⁷;

R⁶ in R⁷ sta neodvisno ob vsakem nastopu H, C_rC₄ alkil. C_rC₄ haloalkil, C₂-C₈alkoksiaikil, C₃-C₆ cikloalkil, C₄-C₁₂ cikloalkilalkil, aril, aril(C_rC₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril(C_rC₄ alkil)-; ali NR⁶R⁷ je piperidin, pirolidin, piperazin, N-metilpiperazin, morfolin ali tiomorfolin;

R⁸ je neodvisno ob vsakem nastopu H ali C_rC₄ alkil;

R⁹ in R¹⁰ sta neodvisno ob vsakem nastopu izbrana iz H, C_rC₄ alkila, ali C₃-C₆cikloalkila;

R¹¹ je H, C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, ali C₃-C₆ cikloalkil;

R¹² je C-|-C₄ alkil ali C_rC₄ haloalkil;

R¹³ je C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, C₂-C₈ alkoksiaikil, C₃-C₆ cikloalkil, C₄-C₁₂cikloalkilalkil, aril, aril(C_rC₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril(C_rC₄ alkil)-;

aril je fenil ali naftil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C_rC₆ alkila, C₃-C_e cikloalkila, halo, C_rC₄haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, in -CONR⁶R⁷;

heteroaril je piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kinolinil, izokinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolii, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, ali indazolil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC₆alkila, C₃-C₆ cikloalkila, halo, C_rC₄ haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)_nR¹³,

-13-COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷,

-NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, in -CONR⁶R⁷;

heterociklil je nasičen ali delno nasičen heteroaril, opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C_rC₆ alkila, C₃-C₆cikloalkila, halo, C_rC₄ haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, in -CONR⁶R⁷;

n je neodvisno ob vsakem nastopu 0, 1 ali 2;

pod pogojem, da R⁴ v formuli I ni H:

(a) kadar X je N, Y je N, Z je NR³, R¹ je H, R³ je H ali benzil, in Ar je p-metilfenil;

(b) kadar X je N, Y je N, Z je NR³, R¹ je butil, R³ je benzil, in Ar je fenil;

(c) kadar X je N, Y je CH, Z je NR³, R³ je metil, R¹ je H, in Ar je fenil ali 2-fluorofenil;

(d) kadar X je N, Y je CH, Z je NR³, R³ je metil, R¹ je Ci, in Ar je fenil;

(e) kadar X je N, Y je CH, Z je NR³, R¹ je Cl, R³ je benzil, in Ar je fenil ali substituiran fenil;

(f) kadar X je N, Y je CH, Z je NR³, R³ je p-metilbenzil, in Ar je fenil;

(g) kadar X je N, Y je CR², Z je NR³, R² je CH₃, R³ je H, in Ar je fenil ali fenil substituiran z metil, etil, izopropil, fluora ali klora;

(h) kadar X je N, Y je N, Z je NR³, R³ je ciklopropilmetil, R¹ je H, in Ar je 2-bromo-4-izopropilfenil, ali (i) kadar X je N, Y je N, Z je S, R¹ je H, in Ar je 2-bromo-4izopropilfenil.

Prednostne spojine tega izuma so spojine s formulo I in formulo II in njihove farmacevtsko sprejemljive soli in oblike predzdravil, pri čemer neodvisno ali hkrati:

-14X je N ali CR¹;

Y je N ali CR²;

Z je NR³, O, ali S(O)_n;

G je O ali S;

Ar je fenil ali piridii, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 R⁵ skupinami;

R¹ je neodvisno ob vsakem nastopu H, CrC4 alkil, halo, CN, C-|-C4 haloalkil, -NR⁹R¹⁰, -OR¹¹ ali -S(O)nR¹²;

R² je H, CrC4 alkil, CrC6 cikloalkil, halo, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁹COR¹⁰, CrC₄haloalkil, -OR⁷ ali -S(O)_nR¹²;

R³ je H, CrCio alkil, C2-C10 alkenil, C2-Ci0 alkinil, C3-C8 cikloalkil ali C4-C12 cikloalkilalkil vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, CrC4 haloalkila, ciano, -OR⁷, -S(O)nR¹³, -CO2R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, arila in heteroarila, kjer je aril ali heteroaril opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz Ci-C4 alkila, halo, ciano, -OR⁷, -S{O)nR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁸COR⁷,

-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R⁷, in -NR⁶R⁷;

R⁴ je H, CrC₄ alkil, alil, ali propargil;

R⁵ je neodvisno ob vsakem nastopu CrC6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C6 cikloalkil, C4-C$ cikloalkilalkil, -NO2, halo, -CN, CrC4 haloalkil, -NR⁶R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -COiNOR^R⁷, -CO2R⁷, ali -S(O)nR⁷, kjer so CrC₆alkil, C₂-C₆ alkenil, C₂-C₆ alkinil, C₃-C₆ .cikloalkil in C₄-C-i₂ cikloalkilalkil opcijsko substituirani z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem

-15nastopu iz C_rC₄ alkila, -NO₂, halo, -CN, -NR⁶R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO2R⁷ -CO(NOR⁹)R⁷, ali -S(O)nR⁷;

R⁶ in R⁷ sta neodvisno ob vsakem nastopu H, C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, C₂-C₈alkoksialkil, C₃-C₆ cikloalkil, C₄-C₁₂ ciktoalkilalkil, aril, aril(Ci-C₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril(CrC₄ alkil)-; ali NR⁶R⁷ je piperidin, pirolidin, piperazin, N-metilpiperazin, morfolin ali tiomorfolin;

R⁸ je neodvisno ob vsakem nastopu H ali C_rC₄ alkil;

R¹¹ je H, C_rC₄ alkil, CrC₄ haloalkil, ali C₃-C₆ cikloalkil;

R¹² je C_rC₄ alkil ali C_rC₄ haloalkil;

R¹³ je CrC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, C₂-C₈ alkoksialkil, C₃-C₆ cikloalkil, C₄-C₁₂cikloalkiialkil, aril, aril(C_rC₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril(Ci-C₄ alkil)-;

aril je fenil ali naftil opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C_rC4 alkila, halo, ciano, -OR⁷, -S(O)nR¹², -CO2R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹², in -NR⁶R⁷;

heteroaril je piridil, pirimidinii, triazinii, furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, ali indazolil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C_rC₄ alkila, halo, ciano, -OR⁷, -S(O)nR¹², -CO2R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹², in -NR⁶R⁷;

n je neodvisno ob vsakem nastopu 0, 1 ali 2.

-16Od prednostnih spojin so bolj prednostne tiste s formulo I, pri čemer Z je NR³ in njihove farmacevtsko sprejemljive soli in oblike predzdravil.

V ta izum je vključena metoda zdravljenja emocionalne motnje, tesnobe, depresije, sindroma vzdraženega črevesa, post-travmatične stresne motnje, supranuklearne ohromelosti, imunske supresije, Alzheimerjeve bolezni, gastrointestinalne bolezni, anoreksije nervoze ali druge motnje v prehranjevanju, simptomov po prenehanju jemanja droge ali alkohola, narkomanije, vnetne motnje, ali problema plodnosti pri sesalcu, ki obsega dajanje sesalcu terapevtsko učinkovite količine spojine s formulo I ali II.

V ta izum so vključeni tudi farmacevtski sestavki, ki obsegajo farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino katerekoli od zgoraj opisanih spojin.

Ta izum vključuje tudi intermediame spojine, koristne pri pripravi antagonistnih spojin za CRF in postopke za izdelavo teh intermediatov, kot je opisano v sledečem opisu in zahtevkih.

Antagonistne spojine za CRF, zagotovljene s tem izumom (in posebno označene spojine tega izuma), so tudi koristne kot standardi in reagenti pri določanju zmožnosti potencialnega farmacevtika, da se veže na receptor za CRF.

PODROBEN OPIS IZUMA

Mnoge spojine tega izuma imajo enega ali več asimetričnih centrov ali ravnin. Razen, če je drugače pokazano, so v pričujoči izum vključene vse kiralne (enantiomerne in diastereomerne) in racemne oblike. V spojinah so lahko prisotne tudi mnoge geometrijske izomere olefinov, C=N dvojne vezi, in podobno, in vse take stabilne izomere smo proučili v pričujočem izumu. Spojine lahko izoliramo v optično aktivnih ali racemnih oblikah. V stroki je dobro poznano, kako se pripravi opcijsko aktivne oblike, kot z raztopitvijo racemnih oblik ali s sintezo iz optično

-17aktivnih izhodnih materialov. Mišljene so vse kiralne (enantiomerne in diastereomerne) in racemne oblike in vse oblike geometrijskih izomer, razen, če je specifična stereokemija ali izomerna oblika specifično pokazana.

Izraz alkil vključuje oba, razvejan in ravnoverižni alkil, ki ima specificirano število ogljikovih atomov. Alkenil vključuje ogljikovodikove verige bodisi ravne ali razvejane konfiguracije in eno ali več nenasičenih ogljik-ogljik vezi, ki se lahko nahajajo v katerikoli stabilni točki vzdolž verige, kot so etenil, propenil, in podobno. Alkinil vključuje ogljikovodikove verige bodisi ravne ali razvejane konfiguracije in eno ali več trojnih ogljik-ogljik vezi, ki se lahko nahajajo v katerikoli stabilni točki vzdolž verige, kot etinil, propinil in podobno. Haloalkil je mišljeno, da vključuje oboje, razvejan in ravnoverižni alkil, ki ima specificirano število ogljikovih atomov, substituiran z 1 ali več halogeni; alkoksi predstavlja alkilno skupino s pokazanim številom ogljikovih atomov vezano preko kisikovega mostička; cikloalkil je mišljeno, da vključuje nasičene obročne skupine, vključno mono-, bi- ali policiklične obročne sisteme, kot ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, in tako dalje. Halo ali halogen vključuje fluora, klora, bromo, in jodo.

Izraz substituiran, kot je tu uporabljen, pomeni, da je eden ali več vodikov na določenem atomu nadomeščen z izborom iz pokazane skupine, pod pogojem, da normalna valenca določenega atoma ni presežena, in da substitucija rezultira v stabilni spojini. Kadar je substituent keto (to je, =0), potem sta na atomu nadomeščena 2 vodika.

Kombinacije substituent in/ali spremenljivk so dovoljene samo, če take kombinacije rezultirajo v stabilnih spojinah. S stabilno spojino ali stabilno strukturo je mišljena spojina, ki je dovolj robustna, da do zadovoljive stopnje čistosti prestane izolacijo iz reakcijske zmesi in formulacijo v učinkovito terapevtsko sredstvo.

Izraz primerna amino kislinska zaščitna skupina pomeni katerokoli na področju organske sinteze poznano skupino za zaščito aminskih ali karboksilnih skupin.

-18Take aminske zaščitne skupine vključujejo tiste, navedene v Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons, New York (1991) in The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), katerih razkritje je tu vključeno z referenco. Uporabimo lahko katerokoli v stroki poznano aminsko zaščitno skupino. Primeri aminskih zaščitnih skupin vključujejo, toda niso omejeni na, sledeče: 1) acilne tipe, kot formil, trifluoroacetil, ftalii in p-toluensulfonii; 2) aromatske karbamatne tipe, kot so benziloksikarbonil (Cbz) in substituirani benziloksikarbonili, 1 -(p-bifenil)-l -metiletoksikarbonil, in 9fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc); 3) alifatske karbamatne tipe, kot tercbutiioksikarbonii (Boc), etoksikarbonil, diizopropilmetoksikarbonil, in aliloksikarbonil;

4) ciklične alkil karbamatne tipe, kot ciklopentiioksikarbonil in adamantiloksikarbonil;

5) alkilne tipe, kot trifenilmetil in benzil; 6) trialkilsilan, kot trimetilsilan; in 7) tiol vsebujoče tipe, kot feniltiokarbonil in ditiasukcinoil.

Izraz amino kislina, kot je tu uporabljen, pomeni organsko spojino, ki vsebuje tako bazično amino skupino kakor kislinsko karboksilno skupino. V ta izraz so vključene naravne amino kisline, modificirane in neobičajne amino kisline, kakor tudi amino kisline za katere je znano, da se biološko nahajajo v prosti ali kombinirani obliki, toda običajno se ne nahajajo v proteinih. V ta izraz so vključene modificirane in neobičajne amino kisline, kot so tiste razkrite v, na primer, Roberts and Vellaccio (1983) The Peptides, 5: 342-429, katerih razkritje je s tem vključeno z referenco. Modificirane ali neobičajne amino kisline, ki jih lahko uporabljamo za izvajanje izuma vključujejo, toda niso omejene na, D-amino kisline, hidroksilizin, 4-hidroksiprolin, N-Cbz-zaščiteno amino kislino, ornitin, 2,4diaminobutirično kislino, homoarginin, norlevcin, N-metilaminobutirično kislino, naftiialanin, fenilglicin, β-fenilprolin, terc-levcin, 4-aminocikloheksilalanin, N-metiinorlevcin, 3,4-dehidroprolin, N,N-dimetilaminoglicin, N-metilaminogiicin, 4aminopiperidin-4-karboksilno kislino, 6-aminokaprojsko kislino, trans-4-(aminometil)cikloheksankarboksilno kislino, 2-, 3-, in 4-(aminometil)-benzojsko kislino, 1aminociklopentankarboksiino kislino, 1-aminociklopropankarboksilno kislino, in 2benzil-5-aminopentanojsko kislino.

-19Izraz “amino kislinski ostanek, kot je tu navedeno, pomeni, tisti del amino kisline (kot je tu definirana), ki je prisoten v peptidu.

Izraz peptid, kot je tu uporabljen, pomeni spojino, ki je sestavljena iz dveh ali več amino kislin (kot so tu definirane), ki so povezane s pomočjo peptidne vezi. Izraz “peptid tudi vključuje spojine vsebujoče tako peptidne, kakor ne-peptidne komponente, kot psevdopeptid ali peptid posnemovalne ostanke ali druge neaminokislinske komponente. Taka spojina, ki vsebuje tako peptidne kakor nepeptidne komponente je lahko navedena tudi kot peptidni analog.

Izraz peptidna vez pomeni kovalentno amidno vez, tvorjeno z izgubo molekule vode med karboksilno skupino ene amino kisline in amino skupino druge amino kisline.

Izraz farmacevtsko sprejemljive soli vključuje soli kislin ali baz spojin s formulama (I) in (II). Primeri farmacevtsko sprejemljivih soli vključujejo, toda niso omejeni na, soli mineralnih ali organskih kislin bazičnih ostankov, kot aminov; alkalijske ali organske soli kislinskih ostankov, kot karboksilnih kislin; in podobno.

Farmacevtsko sprejemljive soli spojin izuma lahko pripravimo z reagiranjem prostih kislinskih ali baznih oblik teh spojin s stehiometrično količino primerne baze ali kisline v vodi ali organskem topilu, ali v njuni zmesi; na splošno, so prednostni nevodni mediji, kot eter, etil acetat, etanol, izopropanol, ali acetonitril. Sezname primernih soli najdemo v Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mačk Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, katerih razkritje je s tem vključeno z referenco.

Predzdravila se smatra, da so katerikoli kovalentno vezani nosilci, ki sprostijo aktivno matično zdravilo s formulo (I) ali (II) in vivo, ko tako predzdravilo damo sesalskemu subjektu, Predzdravila spojin s formulo (I) in (II) pripravimo z modificiranjem v spojinah prisotnih funkcionalnih skupin na tak način, da se modifikacije cepijo do matičnih spojin bodisi pri rutinski manipulaciji ali in vivo.

-20Predzdravila vključujejo spojine v katerih so hidroksi, aminske, ali sulfhidrilne skupine vezane na katerokoli skupino, ki se, ko je dana sesalskemu subjektu cepi, da se tvori prosta hidroksilna, amino, ali sulfhidrilna skupina. Primeri predzdravil vključujejo, toda niso omejeni na, acetatne, formatne in benzoatne derivate alkoholnih in aminskih funkcionalnih skupin v spojinah s formulama (I) in (II); in podobno.

Izraz terapevtsko učinkovita količina spojine tega izuma pomeni, tako učinkovito količino, da nevtralizira patološki nivo CRF, ali zdravi simptome emocionalne motnje, tesnobe ali depresije pri gostitelju.

Sinteza

Biciklične kondenzirane pirimidine in piridine tega izuma lahko pripravimo po eni od splošnih shem opisanih spodaj (Shema 1-9).

Spojine s Formulo (I), pri čemer X=Y=N in Z=NR³, lahko pripravimo kot je prikazano v Shemi 1.

-21Shema 1

NHR^J

Αγ-ΝΗ₂(+/- baza, topilo)

baza, topilo

T

baza, topilo, R⁴L

pri čemer X=Y=N; Z=NR³

4,6-dihidroksipirimidine (III) lahko nitriramo z uporabo kadeče dušikove kisline in potem pretvorimo v intermediate (IV) z delovanjem fosforjevega oksiklorida z opcijsko pomočjo katalizatorja, kot so dialkilanilini (glej: Brown, D.J. s sod. J. Chem. Soc., 1954, 3832). Amino skupino pirimidinov s Formulo (V) lahko pripravimo iz odgovarjajočih nitro spojin (IV) z obdelavo z reducimimi sredstvi, kot so, toda ne omejeno na, natrijev ditionat, železo ali cink, ali katalitskim hidrogeniranjem (glej: Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, 411). Reakcijo z Ar-NH₂ lahko uporabimo, da

-22zagotovimo spojine s Formulo (VI). Pogoji, ki lahko olajšajo to pretvorbo vključujejo opcijsko prisotnost protičnih ali aprotičnih kislin, ali baz, kot so hidridi alkalijskih kovin, trialkilamini, ali karbonati alkalijskih kovin, ali bis(trimetilsilil)amidi alkalijskih kovin, pri čemer je kovina lahko natrij, litij, ali kalij. Te reakcije lahko izvedemo same ali v opcijski prisotnosti topil, kot so, toda ne omejeno na, ciklični etri, kot tetrahidrofuran, dialkilformamidi, etilen glikol, 2-etoksietanol, haloogljiki, alkannitrili, ali alkil alkoholi, pri sobni temperaturi ali pri temperaturi zvišani do vrelišča uporabljenega topila. Strokovnjak na področju organske sinteze bo zlahka razumel optimalne kombinacije teh pretvorb za pripravo številnih spojin s Formulo (VI). Ciklizacijo v triazolopirimidine s Formulo (VII) lahko zlahka izvedemo z diazotiranjem in ciklizacijo diamino spojin s Formulo (VI) z nitritom alkalijske kovine v prisotnosti kisline v vodi z ali brez organskega so-topila, kot so haloogljiki, ali ciklični etri. Obdelava spojine s Formulo (VII) s primarnimi amini potem lahko zagotovi intermediate (VIII) z uporabo reakcijskih pogojev podobnih tistim, ki smo jih uporabili za pretvorbo (V) v (VI). Preurejen triazolopirimidin s Formulo (IX) lahko dobimo iz triazolopirimidina s Formulo (VIII) z obdelavo z bazo, kot so, toda ne omejeno na, hidridi alkalijskih kovin, hidridi zemljo alkalijskih kovin, dialkil amidi alkalijskih kovin, v inertnih topilih, kot dialkilformamidih, dialkilacetamidih, pri temperaturah, ki se gibljejo od 0 °C do 200 °C. Končno lahko, da proizvedemo spojino s Formulo (I), uporabimo reakcijo s primernim R⁴L, pri čemer je L primerna zapuščujoča skupina, kot halo, metansulfonat, ptoluensulfonat, ali triflat, v prisotnosti ali odsotnosti baz, kot so, toda ne omejeno na, hidridi alkalijskih kovin, hidridi zemljo alkalijskih kovin, dialkil amidi alkalijskih kovin, v inertnih topilih, kot dialkilformamidih ali dialkilacetamidih, pri temperaturah, ki se gibljejo od 0 °C do 200 °C.

Alternativno spojine s Formulo (I), pri čemer je X=Y=N in je Z=NR³, lahko pripravimo ko je opisano v Shemi 2:

-23Shema 2

R³NH₂, baza, topilo toplota

diazotiranje, ciklizacija

N-N

II

X¹ /A

IX *

ArNH₂, toplota

N-N ,aA baza, topilo, R⁴L

XI

N-N aAR⁴

Ar pri čemer X=Y=N, Z=NR³

Obdelava spojine s Formulo (V) s primarnimi amini lahko zagotovi diamino substituirane pirimidine (X). Pogoji, ki olajšujejo to pretvorbo so bili že prej podrobno opisani za pretvorbo (VII) v (VIII). Ciklizacijo v triazolopirimidine s Formulo (XI) lahko potem zlahka izvršimo s sledenjem pogojev, ki smo jih že opisali za pretvorbo (VI) v (VII) v Shemi 1. Zapuščujočo skupino, kot, toda ne omejeno na, halogen, lahko odstranimo z dodatkom Ar-NH₂, da zagotovimo spojine s Formulo (IX), z uporabo pogojev opisanih za pretvorbo (V) v (VI). Spojine s Formulo (IX) lahko pretvorimo v (I) na enak način, kot je bilo opisano v Shemi I.

-24Spojine s Formulo (VI) lahko pripravimo tudi po drugi poti (Shema 3), ki vključuje adicijo Ar-NH₂ na (IV) , da nastanejo spojine s Formulo (XII).

Shema 3

Nitro skupino v (XII) lahko reduciramo, da nastanejo spojine s Formulo (VI), pod podobnimi pogoji, kot so bili tisti opisani za pretvorbo (IV) v (V) v Shemi 1. Alternativno, kot je prikazano v Shemi 3, lahko adicija Ar-NH₂ na spojine s Formulo (IV) in-situ proizvede pirimidone (XII). Na primer, obdelava dikloropirimidinov s Formulo (IV) z enim ekvivalentom Ar-NH₂ v prisotnosti topil, kot (toda ne omejeno na) dialkilsulfoksidov, dialkilformamidov, in alkil alkoholov, lahko generira pirimidone (XIII). Spojine s Formulo (XIII) lahko pretvorimo v (IV) z delovanjem fosforjevega oksiklorida z opcijsko pomočjo katalizatorja, kot so dialkiianiiini, z ali brez inertnega topila. Spojine s Formulo (VI) izdelamo v strukture s Formulo (I) kot je bilo že prikazano v Shemi 1.

Shema 4 opisuje drugo pot do kondenziranega triazolopirimidinskega tipa spojin tega izuma.

OH

I NO₂ sulfonski anhidrid

M —’

R1 N OH

-25Shema 4

r³nh₂

Ar-NH₂

baza

baza, topilo sredstva

NHR³

NO;

i Λ i

XVI Ar

R^{1 N} NH

R³ \

R⁴L

pri čemer X=Y=N; Z=NR³

4,6-Dihidroksi-5-nitropirimidine lahko obdelamo z aril sulfonskimi anhidridi, aril suifonil kloridi, alkil sulfonskimi anhidridi ali alkil sulfonii kloridi v prisotnosti ali odsotnosti baz, kot so hidridi alkalijskih kovin, hidridi zemljo alkalijskih kovin, dialkil amidi alkalijskih kovin, v inertnih topilih, kot dialkiiformamidih, dialkilacetamidih, pri temperaturah, ki se gibljejo od 0 °C do 200 °C, da nastanejo intermediati s Formulo (XIV). Spojine s Formulo (XIV) obdelamo s primarnimi amini, da nastanejo aminonitropirimidini (XV). Obdelava (XV) z Ar-NH₂ lahko zagotovi spojine s Formulo (XVI). Spojine s Formulo (XVI) lahko reduciramo v amino derivate (XVII) z uporabo reagentov opisanih za pretvorbo (IV) v (V) v Shemi 1. Intermediat (XVII) lahko pretvorimo v zmes (VIII) in (IX) z diazotiranjem in ciklizacijo. Spojine s Formulo (VIII) lahko pretvorimo v (IX) z obdelavo z bazo,

-26kot so, toda ne omejeno na, hidridi alkalijskih kovin, hidridi zemljo alkalijskih kovin, dialkil amidi alkalijskih kovin, v inertnem topilu. Spojine s Formulo (IX) dovršimo, da nastane (I), kot je opisano v Shemi 1.

Kondenzirane imidazolopirimidine s Formulo (I), pri čemer je X=N, Y=CR², in Z—NR³, lahko pripravimo iz spojine (X), kot je prikazano v Shemi 5.

Shema 5

acilirno sredstvo, kislina, toplota

ArNH₂, toplota

baza, topilo, R⁴L <a(-

pri čemer X=N, Y=CR², Z=NR³

Obdelava (X) z acilirnim sredstvom, kot so, toda ne omejeno na, alkil anhidridi, haloalkil anhidridi, alkilamidi, haloalkil amidi, trialkilortoestri R²(OR)₃ (kjer je R C1-C4 aikil), gvanidini, cianogen bromid, R₂COOH, sečnina ali tiosečnina, v prisotnosti ali odsotnosti kisline (kot HOAc, HCI, H₂SO₄), v prisotnosti ali odsotnosti organskega sotopila, kot so alkil alkoholi, ciklični etri, ali aromatskih topil pri temperaturah, ki se gibljejo od 0 °C do 200 °C. Obdelava (XVIII) z Ar-NH₂ lahko zagotovi spojine

-27s Formulo (XIX). Končno, alkiliranje spojine (XIX) lahko zagotovi imidazolopirimidin (I, pri čemer je X=N, Y=CR², Z=NR³).

1,2,3-Tiadiazolo[5,4-d]pirimidine s formulo (I) (pri čemer je X=Y=N in Z=S) lahko pripravimo kot je prikazano v Shemi 6.

Shema 6

R⁴X baza, topilo,

pri čemer X=Y=N, Z=S

Ar

Spojine s Formulo (VII) lahko reagirajo s tiosečnino ob segrevanju v prisotnosti topil, kot so, toda ne omejeno na, ciklični etri, kot tetrahidrofuran, dialkilformamidi, kot dimetilformamid, dialkii acetamidi, etilen glikol, 2-etoksietanoi, haloogijiki, kot metilen klorid, alkannitrili, kot acetonitrii, ali alkil alkoholi, kot metanol, etanol, da nastane spojina (XX), ki jo alkiliramo, da nastane tiadiazoipirimidin (I) (pri čemer je X=Y=N in Z=S). Spojine s Formulo (I) lahko pretvorimo v sulfokside, kakor tudi suifone, z različnimi oksidirnimi sredstvi, kot so, toda ne omejeno na, NaJO₄, KMnO₄ ali m-kloroperbenzojska kislina.

Metoda sinteze triazolopiridinov tega izuma je prikazana v Shemi 7.

-28Shema 7

reducirna sredstva

pri čemer X=CR¹, Y=CR², Z=NR³

pri čemer X=CR¹, Y=N, Z=NR³

Hidroksi skupine v (XXI) lahko pretvorimo v kloro skupine z delovanjem fosforjevega oksiklorida z opcijsko pomočjo katalizatorja, kot je dialkilanilin (glej: Brown, D.J. s sod. J. Chem. Soc., 1954, 3832), da nastanejo spojine s Formulo (XXII). Adicija primarnih aminov na spojino (XXII) lahko zagotovi alkilaminonitropiridine (XXIII). Nitro skupino v (XXIII) lahko reduciramo z uporabo pogojev, uporabljenih za pretvorbo (IV) v (V), da nastane (XXIV). Diazotiranje in

-29ciklizacija (XXIV) lahko zagotovita klorotriazoiopiridinske derivate (XXV), kot smo opisali za pretvorbo (VI) v (VII) v Shemi 1. Kloro skupino lahko potem premestimo z dodatkom Ar-NH₂, da nastanejo spojine (XXVI) in potem obdelamo z Ft⁴L, da nastane (I).

Imidazolopiridine pričujočega izuma lahko pripravimo iz spojine (XXIV), kot je prikazano v Shemi 7, tako da sledimo pogojem opisanim za pretvorbo (X) v (XVIII) v Shemi 5. Obdelava spojine (XXVIII) z Ar-NH₂ z uporabo pogojev, opisanih v Shemi 1, lahko zagotovi spojine s Formulo I (kjer je R⁴=H). Alkiliranje z R⁴L lahko da imidazolopiridine s Formulo I (kjer R⁴ ni enak H).

Alternativno triazoiopiridine lahko sintetiziramo kot je prikazano v Shemi 8.

-30Shema 8

POCI₃

-*

ArNH₂ toplota

pri čemer X=CR¹, Y=N, Z=NR³

Obdelava spojin s Formulo (XXI) z alifatskim ali aromatskim aminom v primernem organskem topilu, kot so, toda ne omejeno na, alkil alkoholi, kot metanol, etanol, propanol, butanol, alkil alkanoati, kot etil acetat, alkannitrili, kot acetonitril, dialkii formamidi, kot DMF, daje odgovarjajočo amonijevo sol, ki pri obdelavi s POCI₃ pri temperaturah od 25 do 120 °C daje spojine s Formulo (XXVIII). Obdelava spojin s Formulo (XXVIII) z ustreznimi primarnimi amini v organskem topilu, kot so, toda ne omejeno na, alkil alkoholi, kot metanol, etanol, propanol, butanol, alkil alkanoati, kot etil acetat, alkannitrili, kot acetonitril, dialkii formamidi, kot DMF, dialkilsulfoksidi, pri temperaturah od 25 do 120 °C daje (XXIX). Tega pretvorimo v (XXIII) z obdelavo s POCI₃ pri temperaturah od 25 do 120 °C. Spojine s Formulo (XXIII) bi lahko spojili z Ar-NH₂ z ali brez prisotnosti topila pri temperaturah od 25 do 200 °C, da bi nastal produkt (XXX). Tega bi lahko pretvorili v intermediate (XXXI) z redukcijo nitro skupine pod raznimi reducirnimi pogoji, kot so tisti opisani

-31za pretvorbo (IV) v (V) v Shemi 1. Končno ciklizacijo lahko izvedemo kot je opisano za pretvorbo (VI) v (VII) v Shemi 1.

Spojine s splošno formulo (II) lahko pripravimo po postopkih, opisanih v Shemi 9.

Shema 9

(XXXIV)

baza,

R¹³L

R³N—

NR ,1 N

(XXXVI) (XXXV) baza, R⁴L, topilo

Intermediate s formulo (X), (XV) ali (XXIV) lahko pretvorimo v spojine s Formulo (XXXIII) s obdelavo z acilirnim sredstvom v prisotnosti ali odsotnosti baze v

-32inertnem topilu pri reakcijskih temperaturah, ki se gibljejo od -78 °C do 200 °C. Acilirna sredstva vključujejo, toda niso omejena na, fosgen, tiofosgen, difosgen, trifosgen, karbonil diimidazol, tiokarbonil diimidazol, dialkilkarbonate (kot dietit karbonat) ali R^aR^bN(C=G)OR^c (kjer je G=O, S; R^a, R^b, in R^c so neodvisno CrCg alkil). Baze vključujejo, toda niso omejene na, alkokside alkalijskih kovin, hidride alkalijskih kovin, trialkil amine, piridin, 4-dimetilaminopiridin, dialkil amide alkalijskih kovin ali bis(trimeti!silil)amide alkalijskih kovin. Inertna topila vključujejo, toda niso omejena na, haloogljike, alkannitrile, dialkilformamide, dialkilacetamide, dialkil etre, ciklične etre, kot tetrahidrofuran ali dioksan, ali alkil alkohole. Intermediate (XXXIII) lahko pretvorimo v spojine s formulo (XXXIV) (Formula (II), kjer je R⁴=H) z reakcijo z ArNH₂, z uporabo pogojev opisanih za pretvorbo spojine (V) v (VI) v Shemi 1.

Spojine s Formulo (XXXV) lahko pripravimo iz spojin s strukturo (XXXIII) z reakcijo z R¹³L (kjer je L zapuščujoča skupina, kot halid, alkansulfonat ali arilsulfonat) v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu. Baze in inertna topila so lahko isti, kot tisti navedeni zgoraj za pripravo (XXXIII). Intermediati s Formulo (XXXV) lahko reagirajo z ArNH₂, da nastanejo spojine s formulo (XXXVI) (Formula II), kjer je R⁴=H) z uporabo pogojev, opisanih za pretvorbo spojine (V) v (VI) v Shemi 1. Spojine s Formulo (XXXVI) lahko pretvorimo v spojine (XXXVII) (Formula (II), kjer R⁴ ni enak H) z obdelavo z R⁴L (kjer je L zapuščujoča skupina, kot halid, alkansulfonat ali arilsulfonat) v prisotnosti ali odsotnosti baze v inertnem topilu. Baze in inertna topila so lahko isti kot tisti opisani za pripravo (XXXIII).

Kot je ponazorjeno v Shemi 10, obdelava spojin s Formulo (XXI), z alifatskim ali aromatskim aminom v primernem organskem topilu (kot so, toda ne omejeno na, alkil alkoholi, kot metanol, etanol, propanol, butanol, alkil alkanoati, kot etil acetat, alkannitrili, kot acetonitril, dialkil formamidi, kot DMF) daje odgovarjajočo amonijevo sol, ki pri obdelavi s POCI₃ pri temperaturah od 25 do 120 °C daje spojine s Formulo (XXVIII). Obdelava spojin s Formulo (XXVIII) z ustreznimi primarnimi amini R³NH₂ v organskem topilu (kot so, toda ne omejeno na, alkii alkoholi, kot metanol, etanol, propanol, butanol, alkil alkanoati, kot etil acetat, alkannitrili, kot

-33acetonitril, dialkil formamidi, kot DMF, dialkilsulfoksidi) pri temperaturah od 25 do 120 °C zagotavlja spojine s Formulo (XXIX). Te lahko pretvorimo v (XXIII) z obdelavo s POCI₃ pri temperaturah od 25 do 120 °C. Spojine s Formulo (XXIII) lahko pretvorimo v intermediate (XXIV) z redukcijo nitro skupine pod raznimi reducirnimi pogoji, kot tistimi opisanimi za pretvorbo (IV) v (V) v Shemi 1. Diazotiranje in ciklizacija (XXIV) lahko zagotovita klorotriazolopiridin (XXV), kot smo opisali za pretvorbo (VI) v (VII) v Shemi 1. Kloro skupino lahko potem premestimo z adicijo Ar-NH₂ v prisotnosti kisline, kot, toda ne omejeno na, HCI, H₂SO₄, AcOH, metansulfonske kisline, p-toluensulfonske kisline, v inertnih topilih, kot toluenu, ksilenih, pri temperaturah, ki se gibljejo od 0 °C do 200 °C, da nastane produkt I. Soli spojine I pripravimo z vezavo proste baze z ustrezno kislino v primernem topilu.

XXI

1) baza

2) POCI3

-34Shema 10

XXVIII

XXIX

POCI3

N-N £V ,1 N CI

XXV diazotiranje, ciklizacija

NHR^J

XXIV

NH2 reducirna sredstva

ArNH₂, kislina, topilo

R³ kislina, topilo

kislina

Ar

I Ar pri čemer X=CR¹, Y=N, Z=NR³ sol iz I po dodani kislini

Kot je prikazano v Shemi 11, reakcija 4-amino-3-nltro-piridona s formulo (XXIX) z reducirnim sredstvom, kot Na₂S₂O₄, daje odgovarjajoč 4-amino-3-amino-piridon s formulo (XXXVII). To transformacijo lahko izvedemo pod raznimi reducirnimi pogoji, kot so katalitsko hidrogeniranje, reakcija z reducirno kovino (Fe, Sn, Zn), reakcija s hidridom (NaBH₄, LiAIH₄) itd., ki so poznani strokovnjakom na tem področju. 4Amino-3-amino-piridon lahko pretvorimo v triazolopiridon s formulo (XXXVIII) z obdelavo z nitritom alkalijske kovine, kot NaN0₂, pod kislimi pogoji. Nastali triazolopiridon lahko pretvorimo v odgovarjajoč halo-triazolopiridin s formulo (XXXIX)

-35(X=C1, Br), z obdelavo s halogenirnim sredstvom, kot POCI₃, PBr₃, POBr₃. Alternativno je X lahko primerna zapuščujoča skupina, rezultirajoča iz obdelave triazolopiridona s trifličnim, tozičnim ali mezil anhidridom v prisotnosti baze. Triazolopiridin lahko spojimo z arilamini ArNH₂ pod kislo, bazično ali termalno katalizo v spojine s Formulo I.

Shema 11

Νη₂5₂Ο,4 —

thf/h₂o

NH4OH

NHR³

XXXVII

xxxvm

XXXIX

NaNO₂

->

AcOH/H₂O

I

-36Primer 1

N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-5-metii-3-propiI-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amin

Del A: 4,6-Dihidroksi-2-metilpirimidin {60 g) smo v porcijah dodali k kadeči dušikovi kislini {120 mL) pri 0 °C, medtem ko smo hladili reakcijsko steklenico. Po koncu dodajanja smo reakcijo mešali dodatno 1 h pri 0 °C, nato še drugo 1 h pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo potem zlili preko ledu (200 g) in led pustili, da se je raztopil. Svetlo rožnato trdno snov smo izolirali s filtracijo in sprali s hladno vodo (100 mL). Trdno snov smo preko noči sušili v vakuumskem sušilniku, da smo dobili 4,6-dihidroksi-2-metil-5-nitropirimidin (72.5 g).

Del B: Produkt iz Dela A smo po porcijah dodali k fosforjevemu oksikloridu (400 mL) pod dušikovo atmosfero, nato smo po kapljicah dodali N,N-dietilanilin (80 mL). Reakcijsko zmes smo ob mešanju segrevali pri temperaturi refluksa 2 1/2 h, ohladili na sobno temperaturo, zlili preko ledu (2.0 Kg) in mešali 1 h. Vodno plast smo ekstrahirali z dietil etrom (4 x 500 mL) in ekstrakte združili. Združene ekstrakte smo sprali s slanico (500 mL), posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in odstranili, da smo dobili 4,6-dikloro-2-metii-5nitropirimidin kot rumeno trdno snov (68.8 g), ki je imela neprijeten vonj.

Del C: Produkt iz Dela B (42 g) smo dodali k ocetni kislini (77 mL) in metanolu (350 mL). K tej zmesi smo v porcijah dodali železov prah (42 g), mešali 2h pri 60-65 °C, zmes ohladili na sobno temperaturo in filtrirali. Filtrat smo odstranili do rjave trdne snovi, ki smo jo ekstrahirali z etil acetatom (2 x 500 mL), sprali z 1 N NaOH (250 mL), in slanico (500 mL). Organsko plast smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in odstranili, da smo dobili 5-amino-4,6dikloro-2-metilpirimidin, kot bledo rumeno trdno snov (25.4 g).

Del D: Produkt iz Dela C (14.2 g) in 2-bromo-4-izopropilanilin (17.1 g) smo raztopili v 2-etoksietanolu (60 mL) in segrevali pri temperaturi refluksa 135 °C 30

-37h. Reakcijsko zmes smo ohladili, odstranili topilo, ekstrahirali preostanek z dikiorometanom, sprali z vodo, posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata. Filtrirali smo ekstrakt, odstranili topilo in preostanek očistili s flash kolonsko kromatografijo na silikagelu z uporabljanjem metanola + CH₂CI₂ (1:100), da smo dobili 5-amino-4-(2-bromo-4-izopropilfenil)-amino-6-kloro-2-metilpirimidin, kot krem obarvano trdno snov (16.05 g).

Del E: Produkt iz Dela D (12.5 g) smo raztopili v diklorometanu (125 mL) in 50 % vodni ocetni kislini (125 mL). K tej premešavani zmesi smo po kapljicah pri sobni temperaturi dodajali natrijev nitrit (2.55 g) v vodi (10 mL). Po koncu dodajanja smo reakcijo mešali dodatnih 15 minut. Organsko plast smo ločili, sprali z vodo, posušili z brezvodnim magnezijevim sulfatom, in odstranili do preostanka. Preostanek smo očistili s flash kromatografijo (CH₂CI₂), da smo dobili svetlo rjavo olje. Olje smo kristalizirali iz zmesi 1:1 heksan + pentan (15 mL), da smo dobili

3-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-7-kloro-5-metii-3H-1,2,3-triazolo[4,5-djpirimidin, kot sivo belo trdno snov (12.15 g).

Del F: Produkt iz Dela E (0.65 g) smo raztopili v diklorometanu (20 mL) in potem dodali 1.0 g 1-propilamina pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni temperaturi 1 h, sprali z vodo, posušili z brezvodnim magnezijevim sulfatom in odstranili do bele trdne snovi. Surovo trdno snov smo prekristalizirali iz 2-propanola (2 mL), da smo dobili 3-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-5metil-A/-propil-3H-1,2,3-triazoio[4,5-d]pirimidin-7-amin, kot bele iglice (0.58 g; tališče 156-157 °C). Elementna analiza za C₁₇H₂₁BrN₆: Teorija C: 52.45, H: 5.45, N: 21.59. Ugotovljeno: C: 52.47, H: 5.33, N: 21.46.

Del G: Preureditev produkta F: Produkt iz Dela F (0.40 g) smo raztopili v suhem DMF (10 mL) in dodali NaH (0.103 g, 60% v olju) pri sobni temperaturi pod dušikovo atmosfero. Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 14 h in porazdelili med etil acetat (25 mL) in vodo (25 mL). Organsko plast smo sprali s slanico, posušili, -in odstranili v vakuumu do trdne snovi. Trdno snov smo prekristalizirali iz 2-propanola (0.5 mL), da smo dobili naslovno spojino, kot belo

-38kristalinično trdno snov (0.35 g; tališče 80-81 °C). Elementna analiza za

C₁₇H₂iBrN₆: Teorija C: 52.45, H: 5.45, N: 21.59. Ugotovljeno: C: 52.19, H: 5.37, N: 21.48.

Primer 2

N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-A/-etil-5-metil-3-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5djpirimidin-7-amin

Naslovno spojino iz Primera 1 (0.30 g) smo raztopili v suhem DMF (10 mL) in dodali NaH (62 mg; 60% v olju) pri sobni temperaturi pod dušikovo atmosfero. Reakcijsko zmes smo mešali 5 min, in potem dodali EtJ (0.2 mL) in nadaljevali z mešanjem dodatnih 24 h. Reakcijsko zmes smo porazdelili med etil acetat (25 mL) in vodo (25 mL), sprali organsko plast s slanico, posušili, in odstranili v vakuumu, da smo dobili bledo rumeno olje. Vzorec smo očistili s flash kolonsko kromatografijo (1:100 MeOH + CH₂CI₂), da smo dobili naslovno spojino, kot brezbarvno olje (0.16 g). Elementna analiza za C₁₉H₂5BrN₆: Teorija C: 54.68, H: 6.05 Ugotovljeno: C: 54.66, H: 6.02.

Primer 3

N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-3-butil-W-etil-5-metil-3W-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amln

Del A: Produkt iz Dela E iz Primera 1 smo obdelali z 1-butilaminom na enak način, kot je opisano v Delu F, da smo dobili 3-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-/\/-butil5-metil-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin, kot belo trdno snov (tal. 149-151 °C). Elementna analiza za CigH₂3BrN₆: Teorija C: 53.60, H: 5.76, N: 20.84. Ugotovljeno: C: 53.46, H: 5.62, N: 20.80.

Del B: Produkt iz Dela A iz Primera 3 (0.34 g) smo raztopili v suhem DMF (10 mL) in dodali NaH (67 mg; 60% v olju) pri sobni temperaturi pod dušikovo atmosfero. Reakcijsko zmes smo mešali 24 h, potem smo dodali EtJ (0.1 mL) in

-39z mešanjem nadaljevali še 24 ur. Naslovno spojino smo izolirali na enak način, kot je opisano v Primeru 2, da smo dobili brezbarvno olje (0.21 g). Elementna analiza za C2oH₂7BrN₆: Teorija C: 55.69, H: 6.32, N: 19.48. Ugotovljeno: C: 55.61, H: 6.19, N: 19.23.

Primer 4

N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-3-(ciklopropilmetil)-N-etil-5-metil-3W-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz Dela E iz Primera 1 je reagiral z aminometilciklopropanom na enak način kot smo opisali v Delu F, da smo dobili 3-[2-bromo-4-(1-metiletii)fenil]/V-(ciklopropil-metil)-5-metil-3W-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin, kot bele iglice (tal. 166-167 °C). Elementna analiza za C₁₈H₂₁BrN₆: Teorija C: 53.87, H: 5.27, N: 20.94. Ugotovljeno: C: 54.11, H: 5.32, N: 21.08.

Del B: Ob uporabi postopka za Del G v Primeru 1, smo produkt Dela A v Primeru 4 preuredili, da smo dobili naslovno spojino, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 100-101 °C). Elementna analiza za C-|₈H₂₁BrN₆: Teorija C: 53.87, H: 5.27, N: 20.94. Ugotovljeno: C: 53.93, H: 5.28, N: 20.78.

Del C: Ob uporabi postopka za Primer 2, smo produkt iz zgornjega Dela B alkilirali, da smo dobili naslovno spojino, kot brezbarvno olje. Elementna analiza za C₂oH₂₅BrN₆: Teorija C: 55.95, H: 5.88, N: 19.57. Ugotovljeno: C: 56.11, H: 6.04, N: 19.23.

Primer 5

N-[2-bromo-4-(1 -metil)etilfenil]-5-metil-3-[(1 -metoksimetil)-2-metoksietil]-3H-1,2,3triazoio[4,5-d]pirimidin-7-amin

-40Del A: Serinol (3.42 g) smo dodali k raztopini trietil klorida (8.36 g) in trietilamina v 75 mL suhega DMF. Po mešanju pri sobni temperaturi preko noči, smo reakcijo zlili v vodo in dvakrat ekstrahiraii s toluenom. Združene organske plasti smo posušili preko kalijevega karbonata in koncentrirali do suhega. Prekristalizacija iz vrele zmesi 1:1 benzena in heksana (dva pridelka) je dala N-trifenilmetilserinol (7.59 g).

Del B: Metil jodid (2.60 mL) smo dodali k suspenziji N-trifenilmetilserinola (6.34 g) in uprašenega natrijevega hidroksida (7.60 g) v 95 mL suhega DMF. Po mešanju preko noči, smo dodali še nekaj metil jodida (0.35 mL). Po mešanju dodatnih 24 h smo reakcijo dodali k vodi in ekstrahiraii s toluenom, zmesjo toluena in etra, in potem etrom. Združene organske plasti smo posušili preko kalijevega karbonata in koncentrirali, da smo dobili 1,3-dimetoksi-2-trifenimetilaminopropan (7.00 g), kot gosto viskozno olje.

Del C: K raztopini produkta iz Dela B (1.45 g) v metanolu (32 mL) smo dodali 1 M HCI v etru (8.4 mL). Po mešanju preko noči, smo reakcijo dodali k heksanu in ekstrahiraii z zmesjo 1:1 metanola in vode. Metanol/voda plast smo dvakrat sprali s heksanom in koncentrirali do suhega, da je nastal 1,3-dimetoksi-2-aminopropan hidroklorid (600 mg), kot voskasta trdna snov.

Del D: Produkt iz Dela C (576 mg), 3-[2-bromo-4-(1-metil)etilfenil]-7-kloro-5-metil-3H1,2,3-triazolo[4,5-dj pirimidin (0.733 g, iz Primera 1, Del E) in trietilamin (0.56 mL) smo mešali preko noči pri sobni temperaturi. Reakcijo zmes smo dodali k vodnemu natrijevemu dihidrogen fosfatu in trikrat ekstrahiraii z diklorometanom. Združene organske plasti smo posušili preko magnezijevega sulfata in koncentrirali. Prekristalizacija iz eter/heksan zmesi in potem vrelega metanola, je dala N-(1metoksimetil-2-metoksietil)-3-[2-bromo-4-(1-metil)etiifenil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,4d]pirimidin-7-amin (855 mg), kot kristale, taljive pri 156.0-158.5 °C. Izračunano za Ci₉H2₅N₆O2Br: C, 50.79%; H, 5.62%; N, 18.70%. Ugotovljeno: C, 50.48%; H, 5.65%; N, 18.41%.

-41Del E: Produkt iz Dela D (449 mg), suhi t-butanol (8 mL) in 1 M kalijev tbutoksid (2 mL) smo pri temperaturi refluksa segrevali 2 h. Reakcijsko zmes smo dodali k nasičenemu vodnemu amonijevem kloridu in ekstrahirali z diklorometanom. Združene organske plasti smo posušili preko magnezijevega sulfata in koncentrirali do suhega. Preostanek je kristalizital, po delni evaporaciji, iz diklorometan/eter/heksan raztopine, da smo dobili naslovno spojino (403 mg), kot amorfno belo trdno snov, taljivo pri 53.5-60.0 °C. Izračunano za Ci₉H₂₅N₆O₂Br: C, 50.79%; H, 5.62%; N, 18.70%. Ugotovljeno: C, 50.92%; H, 5.62%; N, 18.77%.

Primer 6

N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-3-(2-metoksietil)-5-metii-3W-1,2,3-triazolo[4,5djpirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz dela E iz Primera 1 je reagiral z 2-metoksietilaminom na enak način kot smo opisali v Delu F, da smo dobili 3-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-A/-(2metoksietil)-5-metil-3W-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin, kot belo trdno snov (tal. 134-136 °C). Elementna analiza za C₁₇H₂₁BrN₆O: Teorija C: 50.38, H: 5.22, N: 20.74. Ugotovljeno: C: 50.37, H: 5.32, N: 20.52.

Del B: Ob uporabi postopka za Del G v Primeru 1 smo produkt iz Dela A v Primeru 6 preuredili, da je nastala naslovna spojina, kot bela kristalinična trdna snov (tal. 94-95 °C). Elementna analiza za C₁₇H₂₁BrN₆O: Teorija C: 50.38, H: 5.22, N: 20.74. Ugotovljeno: C: 50.40, H: 5.31, N: 20.65.

Primer 7

N-[2-bromo-4-(1-metiIetil)fenil]-N-etil-3-(2-metoksietii)-5-metil-3W-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

Ob uporabi postopka za Primer 2 smo produkt iz Dela B v Primeru 6 alkilirali, da smo dobili naslovno spojino, kot brezbarvno olje. Elementna analiza za

-42C₁₉H₂₅BrN₆O: Teorija C: 52.66, H: 5.81, N: 19.39. Ugotovljeno: C: 52.85, H: 5.96, N: 19.02.

Primer 8

N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-(3-metoksipropil)-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz Dela E iz Primera 1 smo obdelali s 3-metoksietilaminom na enak način kot smo opisali v Delu F, da smo dobili 3-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]/V-etil-N-(3-metoksipropil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin, kot belo trdno snov (tal. 109-110 °C). Elementna analiza za Ci₈H₂₃BrN₆O: Teorija C: 51.56, H: 5.54, N: 20.04. Ugotovljeno: C: 51.57, H: 5.40, N: 20.23.

Del B: Produkt iz Dela A iz Primera 8 smo preuredili in alkilirali na enak način kot smo opisali v Delu B Primera 3, da smo dobili naslovno spojino, kot brezbarvno olje. Elementna analiza za C₂oH₂₇BrN₆0·. Teorija C: 53.69, H: 6.08, N:

18.79. Ugotovljeno: C: 53.63, H: 5.98, N: 18.59.

Primer 9 (+/-)-N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3/-/-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz Dela E (0.72 g) iz Primera 1 smo raztopili v zmesi etanola (10 mL) in trietilamina (0.21 g) in dodali 2-amino-1-metoksibutan (0.23 g). Reakcijsko zmes smo segrevali pri temperaturi refluksa 8 h, odstranili topilo, porazdelili med etil acetat (25 mL) in vodo (25 mL), sprali organsko plast s slanico, posušili in odstranili do preostanka. Preostanek smo očistili s flash kromatografijo (1:100 MeOH + CH₂CI₂), da smo dobili (+/-)-3-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-N-[1-(1metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin, kot belo trdno snov (tal. 132-134 °C). Elementna analiza za Ci₉H₂₅BrN₆O: Teorija C: 52.66, H: 5.81, N: 19.39. Ugotovljeno: C: 52.52, H: 5.72, N: 19.46.

-43Del B: Produkt iz Dela A iz Primera 9 smo preuredili v neki meri podobno Delu G iz Primera 1, da smo dobili naslovno spojino, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 115-116 °C). Elementna analiza za C₁₉H₂5BrN₆O: Teorija C: 52.66, H: 5.81, N: 19.39. Ugotovljeno: C: 52.61, H: 5.70, N: 19.41.

Primer 10 (+/-)-W-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-N-etil-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

Ob uporabi postopka za Primer 2 smo produkt iz Dela B v Primeru 9 alkilirali, da je nastala naslovna spojina, kot brezbarvno olje. Elementna analiza za C₂iH₂₉BrN₆O: Teorija C: 54.66, H: 6.35, N: 18.21. Ugotovljeno: C: 54.76, H: 6.86, N: 17.85.

Primer 11 (S)-N-[2-bromo-4-(1 -meti leti I) fen i l]-3-[ 1 -(1 -metoksimetil)-2-feniletil]-5-metil-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz Dela E iz Primera 1 smo obdelali z S-(+)-2-amino-1-metoksi-3fenilpropan hidrokloridom na enak način kot smo opisali v Delu A Primera 9, da smo dobili (S)-3-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-/V-[ 1 -(1 -metoksimetil)-2-feniletil]-5-metil-3H1.2.3- triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin, kot belo trdno snov (tal. 67-69 °C). Elementna analiza za C₂₄H₂₇BrN₆O: Teorija C: 58.18, H: 5.49, N: 16.96. Ugotovljeno: C:

57.79, H: 5.39, N: 16.77.

Del B: Produkt iz Dela A iz Primera 11 smo preuredili na enak način, kot smo opisali v Delu G Primera 1, da smo dobili naslovno spojino, kot brezbarvno olje. Elementna analiza za C₂₄H₂₇BrN₆O: Teorija C: 58.18, H: 5.49, N: 16.96. Ugotovljeno: C: 57.94, H: 5.49, N: 16.43.

-44Primer 12 (S)-metil-7-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-[2-(metiltio)etil]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]prrimidin-3-acetat

Del A: Produkt iz Dela E iz Primera 1 smo obdelali z L-metionin metil ester hidrokloridom na enak način, kot smo opisali v Delu A Primera 9, da smo dobili (S)-meti!-3-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-[2-(metiltio)etil]-3/7-1,2,3-triazoio[4,5d]pirimidin-7-acetat, kot belo trdno snov (tai. 135-137 °C). Elementna analiza za C₂oH₂₅BrN₆0₂S: Teorija C: 48.68, H: 5.12, N: 17.03. Ugotovljeno: C: 48.73, H: 5.21, N: 16.90.

Del B: Produkt iz Dela A iz Primera 12 smo preuredili na na enak način, kot smo opisali v Delu G Primera 1, da smo dobili naslovno spojino, kot brezbarvno olje. Elementna analiza za C₂₀H₂5BrN₆O₂S: Teorija C: 48.68, H: 5.12, N: 17.03. Ugotovljeno: C: 48.55, H: 5.19, N: 16.82.

Primer 13 (+/-)-N-[2-bromo-4-{1 -metiletil)fenil]-3-[1 -etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3-triazoio[4,5d]pirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz Dela E iz Primera 1 je reagiral s 3-aminoheptanom na enak način kot smo opisali v Delu F, da smo dobili 3-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-A/-[1etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 137-138 °C). Elementna analiza za C₂₁H2gBrN₆: Teorija C: 56.63, H: 6.56, N: 18.87. Ugotovljeno: C: 56.53, H: 6.54, N: 18.79.

Del B: Z uporabo postopka za Del G v Primeru 1 smo produkt iz Dela A v Primeru 13 preuredili, da smo dobili naslovno spojino, kot brezbarvno olje. Elementna analiza za Ο^Η^ΒΓΝθ: Teorija C: 56.63, H: 6.56, N: 18.87. Ugotovljeno: C: 56.78, H: 6.58, N: 18.79.

-45Primer 14 (+/-)-N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-[1-etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

Z uporabo postopka za Primer 2 smo produkt iz Dela B v Primeru 13 alkilirali, da smo dobili naslovno spojino, kot brezbarvno olje. Masna spectr. (ESI):473.4.

Primer 15

N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenll]-3-[1 -propilbutil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz Dela E iz Primera 1 je reagiral s 4-aminoheptanom na enak način, kot smo opisali v Delu A Primera 9, da smo dobili 3-[2-bromo-4-(1metiletil)fenil]-/V-[1-propilbutil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 162-163 °C). Elementna analiza za C^H^BrNe: Teorija C: 56.63, H: 6.56, N: 18.87. Ugotovljeno: C: 56.64, H: 6.56, N: 18.81.

Del B: Z uporabo postopka za Del G v Primeru 1 smo produkt iz Dela A v Primeru 15 preuredili, da smo dobili naslovno spojino, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 69-70 °C). Elementna analiza za C₂₁H₂₉BrN₆: Teorija C: 56.63, H: 6.56, N: 18.87. Ugotovljeno: C: 56.69, H: 6.48, N: 18.97.

Primer 16

N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-3-[1 -butilpentil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz Dela E iz Primera 1 je reagiral s 5-aminononanom v neki meri podobno Delu A Primera 9, da smo dobili 3-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-/V-[1butilpentil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 132-133 °C). Elementna analiza za C₂₃H₃₃BrN₆: Teorija C: 58.35, H: 7.04, N: 17.75. Ugotovljeno: C: 58.19, H: 7.00, N: 17.97.

-46Del B: Z uporabo postopka za Del G v Primeru 1 smo produkt iz Dela A v

Primeru 16 preuredili, da smo dobili naslovno spojino, kot brezbarvno olje.

Elementna analiza za C₂3H₃₃BrN₆·. Teorija C: 58.35, H: 7.04, N: 17.75. Ugotovljeno:

C: 58.58, H: 7.12, N: 17.47.

Primer 17 (+/-)-W-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-3-[ 1 -etilbutil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz Dela E iz Primera 1 je reagiral s 3-aminoheksanom v neki meri podobno Delu A Primera 9, da smo dobili 3-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-A/-[1etilbutil]-5-metil-3/7-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 154-155 °C). Elementna analiza za C₂₀H₂₇BrN₆: Teorija C: 55.69, H: 6.32, N: 19.48. Ugotovljeno: C: 55.57, H: 6.31, N: 19.41.

Del B: Z uporabo postopka za Del G v Primeru 1 smo produkt iz Dela A v Primeru 17 preuredili, da smo dobili naslovno spojino, kot belo kristalinično trdno snov (87-88 °C). Elementna analiza za C₂₀H₂₇BrN₆: Teorija C: 55.69, H: 6.32, N: 19.48. Ugotovljeno: C: 55.70, H: 6.36, N: 19.40.

Primer 18 (+/-)-7-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-3-etanol

Del A: Produkt iz Dela E iz Primera 1 smo obdelali z DL-2-amino-1-pentolom v neki meri podobno Delu A Primera 9, da smo dobili 3-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]5-metil-a-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-etanol, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 154-155 °C). Elementna analiza za C₁₉H₂₅BrN₆O: Teorija C: 52.66, H: 5.83, N: 19.39. Ugotovljeno: C: 52.54, H: 5.64, N: 19.12.

-47Del B: Z uporabo postopka za Del G v Primeru 1 smo produkt iz Dela A v

Primeru 18 preuredili, da smo dobili naslovno spojino, kot brezbarvno olje.

Elementna analiza za C₁₉H₂₅BrN₆O: Teorija C: 52.66, H: 5.83, N: 19.39.

Ugotovljeno: C: 52.46, H: 5.83, N: 19.18.

Primer 19

N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-3-[1 -etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz Dela E iz Primera 1 je reagiral s 3-aminopentanom na enak način kot je opisano v Delu A Primera 9, da smo dobili 3-[2-bromo-4-(1metiletil)fenil]-W-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 171-172 °C). Elementna analiza za Ci₉H₂5BrN₆: Teorija C: 54.68, H: 6.05, N: 20.14. Ugotovljeno: C: 54.54, H: 5.73, N: 20.18.

Del B: Z uporabo postopka za Del G v Primeru 1 smo produkt iz Dela A v Primeru 19 preuredili, da smo dobili naslovno spojino, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 117-118 °C). Elementna analiza za C₂₁H₂gBrN₆: Teorija C: 56.63, H: 6.56, N: 18.87. Ugotovljeno: C: 54.86, H: 5.93, N: 20.17.

Primer 20

N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-N-etil-3-[1 -etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

Z uporabo postopka za Primer 2 smo produkt iz Dela B v Primeru 19 alkilirali, da smo dobili naslovno spojino, kot brezbarvno olje. Elementna analiza za C^H^BrNg: Teorija C: 56.63, H: 6.56, N: 18.87. Ugotovljeno: C: 56.63, H: 6.33, N: 18.78.

Primer 21

-48N-(2-bromo-4,6-dimetilfenil)-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz Dela D ( 9 g) iz Primera 1 smo raztopili v etanolu (100 mL) in N,N-diizopropiletilaminu (8 g). K tej zmesi smo dodali 4-aminoheptan (7.65 g) in segrevali pri temperaturi refluksa 7 dni. Etanol smo odstranili v vakuumu, preostanek smo porazdelili med etil acetat (250 mL) in vodo (150 mL). Etilacetatno plast smo sprali s slanico (100 mL), posušili in odstranili v vakuumu do bledo rumene trdne snovi. Prekristaliziramo iz 2-propanoia (20 mL), da dobimo 5-amino-4-kloro-6-(4-heptil)amino-2-metilpirimidin, kot belo kristalinično trdno snov (12.5 g; tal. 162-163 °C). Elementna analiza za C₁₂H₂iCIN₄: Teorija C: 56.13, H: 8.24, N: 21.82. Ugotovljeno: C: 55.94, H: 8.22, N: 21.78.

Del B: Z uporabo postopka za Del E v Primeru 1 smo produkt iz Dela A v Primeru 21 ciklizirali, da smo dobili 7-kloro-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin, kot bledo rumeno trdno snov (tal, 92-93 °C). Elementna analiza za C₁₂H₁₈CIN₅: Teorija C: 53.83, H: 6.79, N: 26.16. Ugotovljeno: C: 53.81, H: 6.60, N: 25.98.

Del C: Produkt iz zgornjega Dela B (0.27 g) smo združili s 4-bromo-2,6dimetilanilinom (0.2 g) in segrevali pri 150 °C 4 h. Reakcijsko zmes smo porazdelili med diklorometan (20 mL) in vodo (20 mL), sprali organsko plast z vodo, posušili in odstranili v vakuumu do preostanka. Preostanek smo očistili s flash kolonsko kromatografijo (1:100 MeOH + CH₂CI₂), da smo dobili naslovno spojino, kot sivo belo trdno snov (0.26 g; tal. 141-142 °C). Elementna analiza za C₂₀H₂₇BrN₆: Teorija C: 55.69, H: 6.32, N: 19.48. Ugotovljeno: C: 56.05, H: 6.26, N: 19.71.

Primer 22

5-metil-N-[4-(1 -metiletil)-2-(metiltio)fenil]-3-[1 -propilbutil]-3W-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

-49Produkt iz Dela B iz Primera 21 smo obdelali s 4-izopropil-2-metiltioanilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot bledo rumeno olje. Elementna analiza za C22H32N₆S: Teorija C: 64.04, H: 7.83, N: 20.37.

Ugotovljeno: C: 64.12, H: 7.54, N: 20.41.

Primer 23

N-[2-bromo-4-(trifluorometil)fenil)]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5djpirimidin-7-amin

Produkt iz Dela B iz Primera 21 smo združili z 2-bromo-4-trifluorometilanilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 84-85 °C). Elementna analiza za C₁₉H₂₂BrF₃N₆: Teorija C: 48.42, H: 4.70, N: 17.83. Ugotovljeno: C: 48.58, H: 4.50, N: 17.78.

Primer 24

N-[2-bromo-4,6-(dimetoksi)fenil)J-5-metil-3-[1-propilbiitil]-3W-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

Produkt iz Dela B iz Primera 21 smo združili z 2-bromo-4,6-dimetoksianilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 146-147 °C). Elementna analiza za C₂₀H₂₇BrN₆O₂: Teorija C: 51.84, H: 5.87, N: 18.14. Ugotovljeno: C: 51.95, H: 5.68, N: 18.15.

Primer 25

A/-[2,6-dimetil-4-(meti Itio) fen il]-5-metil-3-[1-propilbutilj-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

Produkt iz Dela B iz Primera 21 smo združili z 2,6-dlmetil-4-metiftioanilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot krem

-50obarvano trdno snov (tal. 139-140 °C). Elementna analiza za C2iH3oN₆S: Teorija C: 63.28, H: 7.60, N: 21.09. Ugotovljeno: C: 62.98, H: 7.32, N: 21.38.

Primer 26

N-(4-acetil-2-bromofenil)-3-[1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amin

Del A: Produkt iz Dela D iz Primera 1 smo obdelali s 3-aminopentanom v neki meri podobno Delu A Primera 21, da smo dobili 5-amino-4-kloro-2-metil-6-(3pentil)aminopirimidin, kot belo kristalinicno trdno snov (tal. 155-156 °C). Elementna analiza za C₁₀H₁₇CIN4: Teorija C: 52.51, H: 7.49, N: 24.50. Ugotovljeno: C: 52.43, H: 7.31, N: 24.59.

Del B: Produkt iz zgornjega Dela A smo ciklizirali v neki meri podobno Delu E Primera 1, da smo dobili 7-kloro-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin, kot belo kristalinicno trdno snov (tal. 96-97 °C). Elementna analiza za CioH₁₄CIN₅: Teorija C: 50.11, H: 5.90, N: 29.22. Ugotovljeno: C: 50.40, H: 5.78, N: 29.53.

Del C: Produkt iz zgornjega Dela B smo združili s 4-acetil-2-bromoanilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot bledo rumeno trdno snov (tal. 153-154 °C). Elementna analiza za Ci₈H2iBrN₆O.· Teorija C: 51.81, H: 5.07, N: 20.14. Ugotovljeno: C: 51.86, H: 5.87, N: 19.84.

Primer 27 (+/-)-N-(4-acetil-2-bromofenil)-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidln-7-amin

Del A: Produkt iz Dela D iz Primera 1 smo obdelali z 2-amino-1-metoksibutanom v neki meri podobno Delu A Primera 21, da smo dobili 5-amino-4-kloro-6-(1metoksi-2-butil)amino-2-metilpirimidin, kot oranžno rumeno trdno snov (tal. 128-130 °C).

-51Del B: Produkt iz zgornjega Dela A smo ciklizirali v neki meri podobno Delu E Primera 1, da smo dobili 7-kloro-3-[1-(1-metoksimetii)propil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin, kot sivo belo kristalinično trdno snov (tal. 66-87 °C). Elementna analiza za C^HuCINsO: Teorija C: 46.97, H: 5.53, N: 27.39. Ugotovljeno: C: 47.22, H: 5.43, N: 27.47.

Del C: Produkt iz zgornjega Dela B smo združili s 4-acetil-2-bromoanilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot bledo rumeno trdno snov (tal. 133-134 °C). Elementna analiza za C₁₈H₂iBrN₆O₂.· Teorija C: 49.89, H: 4.90. Ugotovljeno: C: 50.13, H: 4.99.

Primer 28 (+/-)-N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

Produkt iz Dela B iz Primera 27 smo združili s 4-bromo-2,6-dimetilanilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 137-138 °C). Elementna analiza za Ci₈H23BrN₆O₂: Teorija C: 51.56, H: 5.54, N: 20.04. Ugotovljeno: C: 51.75, H: 5.43, N: 19.99.

Primer 29 (+/-)-N-[2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil]-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

Produkt iz Dela B iz Primera 27 smo združili z 2,6-dimetil-4-metiltioanilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 128-129 °C). Elementna analiza za CigH₂₆BrN₆OS: Teorija C: 59.04, H: 6.78. Ugotovljeno: C: 58.49, H: 6.48.

Primer 30

-52(+/-)-W-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3triazoio[4,5-d]pirimidin-7-amin

Produkt iz Dela B iz Primera 27 smo obdelali z 2-bromo-4,6-dimetoksianilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 154-155 °C). Elementna analiza za C₁₈H₂3BrN₆O₃: Teorija C: 47.90, H: 5.14, N: 18.62. Ugotovljeno: C: 48.28, H: 5.20, N: 18.91.

Primer 31 (+/-)-N-(2-kloro-4,6-dimetoksifenil)-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

Produkt iz Dela B iz Primera 27 smo obdelali z 2-kioro-4,6-dimetoksianilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 149-150 °C). Elementna analiza za C₁₈H₂₃CIN₆O3: Teorija C: 53.14, H: 5.70, N: 20.66. Ugotovljeno: C: 53.36, H: 5.72, N: 20.49.

Primer 32 (+/-)-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfeniI)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d] pirimidin-7-amin

Del A: 4,6-Dikloro-2-metil-5-nitropirimidin (10 g, 48 mmol) raztopimo v DMSO/voda (480 ml / 48 ml), nakar po kapljicah preko injekcijske brizgalke v teku 30 minut sledi dodatek 2,4,6-trimetilaniiina (7.43 ml, 52.8 mmol). Reakcijo smo mešali pri sobni temperaturi 18 h in filtrirali. Trdno snov smo spirali z vodo, dokler volumen filtrata ni dosegel 600 ml. 150 ml alikvot smo odstranili, razredčili z 1.5 litri vode, 100 ml nasičene slanice in ekstrahirali s 4 X 100 ml metilen klorida. Ta postopek smo ponavljali, dokler nismo porabili preostalega filtrata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali v vakuumu. Surovo trdno snov smo kromatografirali na silikagelu (350 g, 97/3 metilen klorid / metanol), da smo dobili želen rumen kristaliničen produkt,

-5310.53 g (76%). ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) d 12.23 (bs, 1H), 10.60 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 2.34 (2, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.16 (s, 6H).

Del B: Produkt iz Dela A (3.1 g, 11 mmol) smo suspendirali v fosforjevem oksikloridu (25 ml) in ravno prav segrevali pod refluksom 1 h, da je nastala temna homogena reakcija. Reakcijo smo počasi in previdno odpipetirali v 700 ml mešanice ledu in vode, mešali 30 minut pri sobni temperaturi, razredčili z 200 ml metilen klorida in prenesli v lij ločnik. Vodno plast smo ekstrahiraii in ponovno ekstrahiraii s 3 X 50 ml metilen klorida. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali v vakuumu do konstantne teže, da smo dobili 3.18 g (97%) produkta, kot svetlo rumeno trdno snov. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) d 8.79 (bs, 1H), 6.96 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (S, 3H), 2.15 (s, 6H).

Del C: Produkt iz Dela B (2.73 g, 8.9 mmol) smo suspendirali v 60 ml metanola, nakar je sledil dodatek ocetne kisline (3.4 ml), hlajenje na 0°C v kopeli ledu in acetona in dodatek železa (1.84 g). Heterogeno reakcijo smo mešali 5 minut pri 0°C, potem smo jo segrevali pri temperaturi refluksa 3 h, ohladili, in filtrirali preko celita. Celitno plast smo sprali s 500 ml etil acetata. Temen filtrat smo koncentrirali v vakuumu skoraj do suhega, ponovno raztopili v zmesi etil acetata in vode in ekstrahiraii. Vodno plast smo ponovno večkrat ekstrahiraii z etil acetatom. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali v vakuumu. Kromatografija na silikageiu (300 g, 1/1 etil acetat / heksan) je dala produkt, 2.18 g (88%), kot sivo belo trdno snov. ¹H NMR (CDCI_3> 300 MHz) d 6.93 (s, 2H), 6.25 (bs, 1H), 3.13 (bs, 2H), 2.36 (s, 3H),

2.31 (S, 3H), 2.17 (s, 6H).

Produkt D: Produkt iz Dela C (1.28 g, 4.60 mmol) smo raztopili v metilen kloridu (20 ml), nakar je sledil dodatek 50% vodne ocetne kisline (14 ml) in natrijevega nitrita (338 mg, 4.89 mmol) v vodi (1 ml). Reakcijo smo mešali 3 ure pri sobni temperaturi, jo prenesli v lij ločnik, razredčili s 100 ml vode in 30 ml metilen klorida in ekstrahiraii. Vodno plast smo ponovno ekstrahiraii s 3 X 30 ml metilen

-54klorida. Združene organske plasti smo sprali s slanico, posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali v vakuumu. Kromatografija na silikagelu (200 g, 2/8 etil acetat/heksan) je dala produkt, 1.32 g (88%), kot sivo belo kristalinično trdno snov, tal. 186-188 °C. CI-HRMS izrač. za Ci₄H₁₅N₅CIi (Μ+Η): 288.1016. Ugotovljeno: 288.1008.

Del E: Produkt iz Dela D (425 mg, 1.48 mmol) smo obdelovali s trietilaminom (0.247 ml, 1.78 mmol) in 2-amino-1-metoksi butanom (0.183 ml, 1.78 mmol) v etanolu (10 ml) pri refluksu 2 h. Reakcijo smo v vakuumu koncentrirali naravnost do suhega. Kromatografija na silikagelu (150 g, 1/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 392 mg (75%), kot kristalinično trdno snov, tal. 156-157.5 °C. Anal. izrač. za 0₁₉Η₂6Ν₆0₁: C, 64.38; H, 7.39; N, 23.71. Ugotovljeno: C, 64.27, H, 7.47; N, 23.62.

Del F: Produkt iz Dela E (250 mg, 0.70 mmol) smo obdelali z natrijevim hidridom (42 mg, 1.40 mmol, 80%) v suhem dimetilformamidu (5 ml). Reakcijo smo mešali 72 ur pri sobni temperaturi, in 24 h pri 50 °C, nakar je sledila razredčitev s 100 ml vode in ekstrakcija s 3 X 30 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (50 g, 1/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 239 mg (96%), kot kristalinično trdno snov, tal. 144.5-147 °C. Anal. izrač. za Ο-ιθΗ^ΝβΟμ C, 64.38; H, 7.39; N, 23.71. Ugotovljeno: C, 64.32; H, 7.33; N, 23.78.

Primer 33 (+/-)-N-etil-3-[1-(1-metoksi-metil)propil]-5-metil-W-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

Produkt iz Primera 32, Del F (125 mg, 0.35 mmol) smo obdelovali z natrijevim hidridom (13 mg, 0.42 mmol, 80%) in etil jodidom (42 ml, 0.42 mmol) v suhem dimetilformamidu (3 ml) in mešali pri sobni temperaturi 48 h. Reakcijo smo razredčili s 50 ml vode, in ekstrahirali s 4 X 30 ml metilen klorida. Združene

-55ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali v vakuumu do suhega. Kromatografija na silikagelu (50 g, 3/2 heksan / etil acetat) je dala želen produkt, 111 mg (80%), kot bistro viskozno olje. ClHRMS izrač. za C₂iH₃₁N₆O-| (Μ+Η): 393.2559. Ugotovljeno: 383.2567.

Primer 34

3-[1 -(1 -etil)propil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amin

Del A: Produkt iz Primera 32, Del D (500 mg, 1.74 mmol) smo obdelovali s trietilaminom (0.29 ml, 2.09 mmol) in 3-aminopentanom (0.243, 2.09 mmol) v etanolu (10 ml) pri refluksu 2 h. Reakcijo smo v vakuumu koncentrirali naravnost do suhega. Kromatografija na silikagelu (100 g, 8/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 462 mg (79%), kot kristalinično trdno snov, tal. 184.5-186.5 °C. Anal. izrač. za Ci₉H₂6N₆: C, 67.43; H, 7.74; N, 24.83. Ugotovljeno: C, 67.11; H, 7.59; N, 24.57.

Del B: Produkt iz Dela A (300 mg, 0.89 mmol) smo obdelali z natrijevim hidridom (53 mg, 1.78 mmol, 80%) v suhem dimetilformamidu (5 ml). Reakcijo smo mešali 72 h pri 50 °C, nakar je sledila razredčitev s 125 ml vode in ekstrakcija s 3 X 40 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (75 g, 8/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 239 mg (80%), kot kristalinično trdno snov, tal. 160-162 °C. Anal. izrač, za C₁₉H₂₆N₆: C, 67.43; H, 7.74; N, 24.83. Ugotovljeno: C, 67.07; H, 7.85; N, 24.51.

Primer 35 (+/-)-3-[1-(1-etil)birtil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4_J5d]pirimidin-7-amin

-56Del A: Produkt iz Primera 32, Del D (525 mg, 1.82 mmol) smo obdelovali s trietilaminom (0.305 ml, 3.64 mmol) in 3-aminoheksanom (0.219 ml, 3.64 mmol) v etanolu (8 ml) pri 50°C 18 ur. Reakcijo smo koncentrirali naravnost do suhega v vakuumu. Kromatografija na silikageiu (140 g, 8/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 450 mg (70%), kot kristalinično trdno snov, tal. 170.5-172 °C. Anal. izrač. za C₂oH₂8N6: C, 68.15; H, 8.02; N, 23.84. Ugotovljeno: C, 68.10; H, 7.80; N, 23.94.

Del B: Produkt iz Dela A (300 mg, 0.85 mmol) smo obdelali z natrijevim hidridom (64 mg, 2.13 mmol, 80%) v suhem dimetifformamidu (5 ml). Reakcijo smo mašali 24 ur pri sobni temperaturi, in 24 ur pri 50 °C, nakar je sledila razredčitev s 125 ml vode in ekstrakcija s 4 X 30 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvidnega magnezijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikageiu (60 g, 8/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 266 mg (89%), kot kristalinično trdno snov, tal. 156-157.5 °C. Anal. izrač. za C₁₉H₂₆N₆: C, 68.15; H, 8,01; N, 23.84. Ugotovljeno: C, 68.51; H, 8.10; N, 23.94.

Primer 36 (+/-)-3-(1 -(1 -etii)pentil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3W-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz Primera 32, Del D (500 mg, 1.74 mmol) smo obdelovali s trietilaminom (0.290 ml, 4.35 mmol) in 3-aminoheptanom (0.343 ml, 4.35 mmoi) v etanolu (8 ml) pri 50 °C 18 h. Reakcijo smo koncentrirali naravnost do suhega v vakuumu. Kromatografija na silikageiu (125 g, 8/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 465 mg (73%), kot kristalinično trdno snov, tal. 141.5-142.5 °C. Anal. izrač. za C₂₁H3oN₆: C, 68.82; H, 8.25; N, 22.93. Ugotovljeno: C, 69.11; H, 8.10; N, 23.04.

-57Del B: Produkt iz Dela A (300 mg, 0.82 mmol) smo obdelali z natrijevim hidridom (49 mg, 1.64 mmol, 80%) v suhem dimetilformamidu (5 ml). Reakcijo smo mešali 24 ur pri 50°C, nakar je sledila razredčitev s 125 ml vode in ekstrakcija s 4 X 30 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (75 g, 8/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 236 mg (79%), kot kristalinično trdno snov, tal. 129-130.5 °C. Anal. izrač. za C₂₁H₃₀N₆: C, 68.82; H, 8.25; N, 22.93. Ugotovljeno: C, 68.73; H, 8.23; N, 22.90.

Primer 37

5-metil-3-[1-(1-propil)butil]-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazoio[4,5-d]pirimidin7-amin

Del A: Produkt iz Primera 32, Del D (255 mg, 0.87 mmol) smo obdelovali s trietiiaminom (0.145 ml, 1.74 mmol) in 4-aminoheptanom (0.120 ml, 1.74 mmol) v etanolu (5 ml) pri 50°C 18 ur. Reakcijo smo koncentrirali naravnost do suhega v vakuumu. Kromatografija na silikagelu (60 g, 8/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 233 mg (73%), kot kristalinično trdno snov, tal. 145-146.5 °C. Anal. izrač. za C₂₁H₃₀N₆: C, 68.82; H, 8.25; N, 22.93. Ugotovljeno: C, 69.09; H, 8.21; N, 23.04.

Del B: Produkt iz Dela A (230 mg, 0.63 mmol) smo obdelali z natrijevim hidridom (47 mg, 1.58 mmol, 80%) v suhem dimetilformamidu (5 ml). Reakcijo smo mešali 24 ur pri sobni temperaturi, in 24 h pri 50 °C, nakar je sledila razredčitev s 125 ml vode, in ekstrakcija s 4 X 30 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (60 g, 8/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 211 mg (92%), kot kristalinično trdno snov, tal. 143-144.5 °C. Anal. izrač. za C₂₁H₃₀N₆: C, 68.82; H, 8.25; N, 22.93. Ugotovljeno: C, 69.08; H; 8.10; N, 23.03.

-58Primer 38

3-(2-metoksietil)-5-metil-N-(2,4,6-trimetiifenii)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amin

Del A: Produkt iz Primera 32, Del D (1.07 g, 3.70 mmol) smo obdelovali s trietilaminom (0.620 ml, 4.44 mmol) in 2-metoksietilaminom (0.386 g, 4.44 mmol) v etanolu (20 ml) pri refluksu 3 h. Reakcijo smo koncentrirali naravnost do suhega v vakuumu. Kromatografija na silikagelu (150 g, 1/1 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 1.18 g (97%), kot kristalinično trdno snov, tal. 141.5-143.5 °C. Anal izrač. za C^H^NgOv C, 62.56; H, 6.79; N, 25.75. Ugotovljeno: C, 62.54; H, 6.78; N, 25.70.

Del B: Produkt iz Dela A (325 mg, 1.00 mmol) smo obdelali z natrijevim hidridom (60 mg, 2.00 mmol, 80%) v suhem dimetilformamidu (5 ml). Reakcijo smo mešali 72 ur pri sobni temperaturi in 24 ur pri 50°C, nakar je sledila razredčitev s 125 ml vode in ekstrakcija s 4 X 30 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (50 g, 1/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 321 mg (99%), kot kristalinično trdno snov, tal. 171.5-173.5 °C. Anal izrač. za C17H22N6O1: C, 62.56; H, 6.79. Ugotovljeno: C, 62.24; H, 6.89.

Primer 39

N-etil-3-(2-metoksietil)-5-metil-N-(2,4,6-trimetiifenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

Produkt iz Primera 38, Del B (150 mg, 0.46 mmol) smo obdelovali z natrijevim hidridom (17 mg, 0.55 mmol, 80%) in etil jodidom (55 ml, 0.69 mmol) v suhem dimetilformamidu (3 ml) in mešali pri sobni temperaturi 48 ur. Reakcijo smo razredčili s 50 ml vode, in ekstrahiraii s 4 X 30 ml metilen klorida. Združene

-59organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in v vakuumu koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (50 g, 1/1 heksan / etil acetat) je dala želen produkt, 144 mg (88%), kot bistro viskozno olje. Cl-HRMS izrač. za C₁₉H₂₇N₆O₁ (Μ+Η): 355.2246. Ugotovljeno: 355.2240.

Primer 40

N-(2-metil-4-bromofenil)-3-[1 -(1 -propil)butil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

Del A: 4,6-Dikloro-2-metil-5-nitropirimidin (5.2 g, 25 mmol) raztopimo v DMSO (480 ml), nakar po kapljicah preko injekcijske brizgalke v teku 30 minut sledi dodatek 2-metil-4-bromoanilina (4.65 g, 25 mmol). Reakcijo smo mešali pri sobni temperaturi 18 h, nakar je sledil dodatek 800 ml vode. Nastalo oborino smo filtrirali in posušili do konstantne teže, da smo dobili 7.02 g (83%) želenega pirimidona, kot rumeno trdno snov.

Del B: Produkt iz Dela A (6.95 g, 20.5 mmol) smo obdelali s fosforjevim oksikloridom (120 ml) in reakcijo segrevali pri temperaturi refluksa 20 minut. Reakcijo smo ohladili in počasi udušili na 3 L mešanice ledu in vode. Nastalo oborino smo filtrirali in posušili. Kromatografija na silikagelu (500 g, 8/2 haksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 5.4 g (74%), kot rumeno trdno snov.

Del C: Produkt iz Dela B (5.4 g, 15.2 mmol) smo suspendirali v 120 ml metanola, nakar je sledil dodatek ocetne kisline (6.8 ml), hlajenje na 0 °C v kopeli ledu in acetona in dodatek železa (4.23 g), pod enakimi pogoji, kot so bili opisani v Primeru 32, Del C. Nastalo rjavo trdno snov smo direktno uporabili v naslednji reakciji.

Dei D: Produkt iz Dela C (15.2 mmol) smo raztopili v metilen kloridu (100 ml), sledil je dodatek 50% vodne ocetne kisline (50 ml) in natrijevega nitrita (1.15 g, 16.70 mmol) v vodi (5 ml), pod enakimi pogoji, kot so bili opisani v Primeru 32,

-60Del D. Kromatografija surovega produkta na silikagelu (400 g, 2/8 etil acetat / heksan) je dala produkt, 3.15 g (62% iz Dela C), kot sivo belo kristalinično trdno snov, tal. 145-147.5 °C.

Del E: Produkt iz Dela D (600 mg, 1.78 mmol) smo obdelovali s trietilaminom (300 ml, 2.14 mmol) in 4-aminoheptanom (246 ml, 2.14 mmol) v etanolu (10 ml) pri 50 °C 18 h. Reakcijo smo v vakuumu koncentrirali naravnost do suhega. Kromatografija na silikagelu (125 g, 8/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 600 mg (81%), kot kristalinično trdno snov, tal. 155-156 °C. Anal. izrač. za C₁₉H25N₆Br₁: C, 54.68; H, 6.05; N, 20.14. Ugotovljeno: C, 54.36; H, 5.71; N, 20.24.

Del F: Produkt iz Dela E (350 mg, 0.84 mmol) smo obdelali z natrijevim hidridom (63 mg, 2.10 mmol, 80%) v suhem dimetilformamidu (5 ml). Reakcijo smo mešali 24 h pri sobni temperaturi, in 24 h pri 50 °C, sledila je razredčitev s 125 ml vode in ekstrakcija s 4 X 30 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (60 g, 8/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 333 mg (95%), kot kristalinično trdno snov, tal. 126.5-128 °C. Anal. izrač. za CigHasNgBrv C, 54.68; H, 6.05; N, 20.14. Ugotovljeno: C, 54.90; H, 6.04; N, 20.40.

Primer 41 (+/-)-3-(1 -(1 -etil)butil]-5-metil-N-(2-metil-4-bromofenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5djpirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz Primera 40, Del D (600 mg, 1.78 mmol) smo obdelovali s trietilaminom (0.300 ml, 2.14 mmol) in 3-aminoheksanom (0.214 ml, 2.14 mmol) v etanolu (10 ml) pri 50 °C 18 h. Reakcijo smo v vakuumu koncentrirali naravnost do suhega. Kromatografija na silikagelu (75 g, 8/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 616 mg (86%), kot kristalinično trdno snov, tal. 117.5-119.5 °C.

-61Anal. izrač. za C₁₈H2₃N₆Br₁: C, 53.60; H, 5.76; N, 20.84. Ugotovljeno: C, 53.53; H, 5.72; N, 20.95.

Del B: Produkt iz Dela A (450 mg, 1.12 mmol) smo obdelali z natrijevim hidridom (84 mg, 2.80 mmol, 80%) v suhem dimetilformamidu (10 ml). Reakcijo smo mešali 72 ur pri sobni temperaturi, sledila je razredčitev z 125 ml vode in ekstrakcija s 4 X 30 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali, in koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (75 g, 8/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 425 mg (94%), kot kristalinično trdno snov, tal. 99-101 °C.

Primer 42 (+/-)-Af-(4-bromo-2-metilfenil)-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz Primera 40, Del D (800 mg, 2.37 mmol) smo obdelovali s trietilaminom (0.400 ml, 2.84 mmol) in 2-amino-1-metoksibutanom (0.341 ml, 2.84 mmol) v etanolu (20 ml) pri sobni temperaturi 48 h. Reakcijo smo v vakuumu koncentrirali naravnost do suhega. Kromatografija na silikagelu (150 g, 8/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 697 mg (72%), kot kristalinično trdno snov, tal. 144.5-146 °C. Anal. izrač. za C^HgiNgBrA: C, 50.38; H, 5.22; N, 20.74. Ugotovljeno: C, 50.35; H, 5.23; N, 20.58.

Del B: Produkt iz Dela A (550 mg, 1.36 mmol) smo obdelali z natrijevim hidridom (102 mg, 3.40 mmol, 80%) v suhem dimetilformamidu (8 ml). Reakcijo smo mešali 72 h pri sobni temperaturi, sledila je razredčitev s 125 ml vode in ekstrakcija s 4 X 30 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali, in koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (75 g, 8/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 520 mg (94%), kot kristalinično trdno snov.

-62Primer 43 (+/-)-3-(1-(1-etil) pentil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

Del A: K 2,4-dikloro-2-metil-5-nitropirimidinu (10.10 g, 48.60 mmol) v suhem tetrahidrofuranu (200 ml) in trietilaminu (6.8 ml, 48.6 mmol) smo dodali 3-amino2,4,6-trimetilpiridin (3.30 g, 24.3 mmol) v tetrahidrofuranu (30 mi) s pomočjo kanuliranja v teku 10 minut pri sobni temperaturi. Reakcijo smo mešali 72 h, razredčili z 1 L vode, in ekstrahirali s 4 X 200 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali, in v vakuumu koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (300 g, 1/1 etil acetat / heksan) je dala očiščen produkt, 4.8 g (64%), kot belo trdno snov. ¹H NMR (300 MHz, CDCB) d 8.79 (bs, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.40 (S, 3H), 2.17 (s, 3H).

Del B: Produkt iz Dela A (4.8 g, 15.60 mmol) smo obdelali z železom (4.36 g, 78.00 mmol) v metanolu (110 ml) in ocetni kislini (6 ml) pod enakimi reakcijskimi pogoji, kot so opisani v Primeru 32, Del C. Kromatografija na silikagelu (250 g, 9/1 metilen klorid / metanol) je dala očiščen redukcijski produkt, 3.1 g, (72%), kot belo trdno snov. ¹H NMR (300 MHz, CDCB) d 6.94 (s, 1H), 6.26 (bs, 1H), 3.36 (bs, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).

Del C: Produkt iz Dela B (2.1 g, 7.56 mmol) smo obdelali z natrijevim nitritom (574 mg, 8.32 mmol) v metilen kloridu (44 ml) in 50% vodni ocetni kislini (25 ml) pod enakimi reakcijskimi pogoji, kot so opisani v Primeru 32, Del D. Kromatografija na silikagelu (125 g, 1/1 etil acetat / heksan) je dala očiščen cikliziran produkt, 1.7 g (78%), kot belo trdno snov, tal. 204.5-206 °C. Anal. izrač. za C^HuNeCh: C, 54.08; H, 4.55; N, 29.11. Ugotovljeno: C, 53.94; H, 4.43; N, 28.79.

-63Del D: Produkt iz Dela C (300 mg, 1.04 mmol) smo obdelovali s trietilaminom (175 ml, 1.25 mmol) in 3-aminoheptanom (243 ml, 1.25 mmol) v etanolu (10 ml) pri refluksu 2.5 ur. Reakcijo smo v vakuumu koncentrirali naravnost do suhega. Kromatografija na silikagelu (20 g, 1/2 heksan / etil acetat) je dala očiščen cikliziran produkt, 356 mg (93%), kot kristalinično trdno snov, tal. 122-130 °C. Anal. izrač. za C20H29N7: C, 65.37; H, 7.95; N, 26.68. Ugotovljeno: C, 65.35; H, 7.95; N, 26.82.

Del E: Produkt iz Dela D (160 mg, 0.44 mmol) smo obdelali z natrijevim hidridom (27 mg, 0.88 mmoi, 80%) v suhem dimetilformamidu (4 ml). Reakcijo smo mešali 24 ur pri sobni temperaturi, in 100 ur pri 50 °C, sledila je razredčitev s 100 ml vode in ekstrakcija s 3 X 30 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali, in koncentrirali do suhega. Preparativna HPCL [(25-65%) acetonitril : trifluoroocetna kislina : voda / voda : trifluoroocetna kislina, Dynamax C18 kolona] je dala očiščen produkt, 60 mg (38%), kot amorfno peno. CI-HRMS izrač. za C20H29N7 (Μ+Η): 368.2545. Ugotovljeno: 368.2563.

Primer 44 (+/-)-N-etil-3-[1 -(1 -etil)pentil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-J-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

Produkt iz Primera 43, Del E (29 mg, 0.08 mmol) smo obdelovali z natrijevim hidridom (3 mg, 0.1 mmol, 80%) in etil jodidom (9.6 ml, 0.12 mmol) v suhem dimetilformamidu (1 ml) in mešali pri sobni temperaturi 168 h. Reakcijo smo razredčili z 10 ml vode, in ekstrahirali s 4 X 5 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali, in v vakuumu koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (10 g, 1/1 heksan / etil acetat) je dala želen produkt, 19.7 mg (63%), kot bistro viskozno olje. CIHRMS izrač. za C22H33N7 (Μ+Η): 396.2876. Ugotovljeno: 396.2876.

-64Primer 45 (+/-)-3-(1 -(1 -etil)butil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz Primera 43, Del C {546 mg, 1.89 mmol) smo obdelovali s trietilaminom (0.316 ml, 2.27 mmol) in 3-aminoheksanom (0.210 mg, 2.07 mmol) v etanolu (15 ml) pri refluksu 2.5 h. Reakcijo smo v vakuumu koncentrirali naravnost do suhega. Kromatografija na silikagelu (50 g, etil acetat) je dala očiščen produkt, 530 mg (79%), kot kristalinično trdno snov, tal. 155.5-158 °C. Anal. izrač. za C₁₉H₂₇N₇: C, 64.56; H, 7.71; N, 27.74. Ugotovljeno: C, 64.59; H, 7.62; N, 27.91.

Del B: Produkt iz Dela A (400 mg, 1.13 mmol) smo obdelali z natrijevim hidridom (94 mg, 3.11 mmol, 80%) v suhem dimetifformamidu (12 mi). Reakcijo smo mešali 72 h pri 50 °C, sledila je razredčitev s 100 ml vode in ekstrakcija s

X 30 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali, in koncentrirali do suhega.

Kromatografija na silikagelu (50 g, 1/3 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 355 mg (89%), kot kristalinično trdno snov, tal. 132-140.5 °C. Anal. izrač. za C₁₉H₂₇N₇: C, 64.56; H, 7.71; N, 27.74. Ugotovljeno: C, 64.52; H, 7.58; N, 27.97.

Primer 46

N-etil-3-[1-(1-etil)butil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo(4,5d]pirimidin-7-amin

Produkt iz Primera 45, Del B (250 mg, 0.71 mmol) smo obdelovali z natrijevim hidridom (26 mg, 0.85 mmol, 80%) in etil jodidom (0.85 ml, 1.07 mmol) v suhem dimetifformamidu (7 ml) in mešali pri sobni temperaturi 15 h. Reakcijo smo razredčili s 150 ml vode, in ekstrahirali s 3 X 30 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko magnezijevega sulfata, filtrirali in v vakuumu

-65koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (20 g, 1/3 heksan / etil acetat) je dala želen produkt, 221 mg (81%), kot bistro viskozno olje.

Primer 47

3-[1 -(1 -propil)butil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz Primera 43, Del C (700 mg, 2.42 mmol) smo obdelovali s trietilaminom (0.405 ml, 2.91 mmol) in 4-aminoheptanom (335 mg, 2.91 mmol) v etanolu (20 ml) pri refluksu 2.5 h. Reakcijo smo v vakuumu koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (50 g, 1/3 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 845 mg (96%), kot kristalinično trdno snov, tal. 135.5-137.5 °C. Anal. izrač. za C₂oH₂₉N₇: C, 65.37; H, 7.95; N, 26.68. Ugotovljeno: C, 65.71; H, 7.70; N, 26.95.

Del B: Produkt iz Dela A (600 mg, 1.63 mmol) smo obdelali z natrijevim hidridom (147.5 mg, 4.89 mmol, 80%) v suhem dimetilformamidu (15 ml). Reakcijo smo mešali 15 h pri 50 °C, sledila je razredčitev z 200 ml vode in ekstrakcija s 5 X 30 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (50 g, 1/3 heksan / etil acetat) je dala očiščen produkt, 560 mg (93%), kot kristalinično trdno snov, tal. 128-130 °C. CI-HRMS izrač. za C₂oH₂9N₇ (Μ+Η): 368.2561. Ugotovljeno: 368.2563.

Primer 48

N-etil-3-[1 -(1 -propil)birtil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d] pirimidin-7-amin

Produkt iz Primera 47, Del B (400 mg, 1.09 mmol) smo obdelovali z natrijevim hidridom (40 mg, 1.31 mmol, 80%) in etil jodidom (0.130 ml, 1.63 mmol) v suhem dimetilformamidu (10 ml) in mešali pri sobni temperaturi 15 ur. Reakcijo

-66smo razredčili s 150 ml vode in ekstrahirali s 3 X 30 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in v vakuumu koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (20 g, 1/3 heksan / etil acetat) je dala želen produkt, 373 mg (87%), kot bistro viskozno olje.

Primer 49 (+/-)-3-[ 1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metii-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3triazoio[4,5-d]pirimidin-7-amin

Del A: Produkt iz Primera 43, Del C (700 mg, 2.42 mmol) smo obdelovali s trietilaminom (0.405 ml, 2.91 mmol) in 2-aminometoksibutanom (0.350 ml, 2.91 mmol) v etanolu (20 ml) pri refluksu 2.5 h. Reakcijo smo koncentrirali naravnost do suhega v vakuumu. Kromatografija na silikagelu (50 g, 1/1 heksan / tetrahidrofuran) je dala očiščen produkt, 845 mg (98%), kot kristalinično trdno snov, tal. 132-136.5 °C. Anal. izrač. za C₁₈H₂5N₇O₁: C, 60.82; H, 7.1; N, 27.58. Ugotovljeno: C, 61.13; H, 6.89; N, 27.54.

Del B: Produkt iz Dela A (600 mg, 1.68 mmol) smo obdelali z natrijevim hidridom (151.2 mg, 5.04 mmol, 80%) v suhem dimetilformamidu (15 ml). Reakcijo smo mešali 15 ur pri 50 °C, nakar je sledila razredčitev s 100 ml vode in ekstrakcija s 4 X 30 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (50 g, 1/1 heksan / tetrahidrofuran) je dala očiščen produkt, 500 mg (83%), kot kristalinično trdno snov, tal. 141.5-144 °C. Anal. izrač. za ^βΗ^τΟμ C, 60.82; H, 7.1; N, 27.58. Ugotovljeno: C, 60.94; H, 6.95; N, 27.46.

Primer 50 (+/-)-N-etil-3-[1-(1-metoksimetil)propil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3W1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

-67Produkt iz Primera 49, Del B (350 mg, 0.99 mmol) smo obdelovali z natrijevim hidridom (36 mg, 1.19 mmol, 80%) in etil jodidom (0.119 ml, 1.49 mmol) v suhem dimetilformamidu (10 ml) in mešali pri sobni temperaturi 15 h. Reakcijo smo razredčili s 150 ml vode in ekstrahirali s 3 X 30 ml etil acetata. Združene organske ekstrakte smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in v vakuumu koncentrirali do suhega. Kromatografija na silikagelu (20 g, 1/1 heksan / tetrahidrofuran) je dala želen produkt, 338 mg (89%), kot bistro viskozno olje.

Primer 51

N-(2,4-dibromofenll)-5-metil-3-(1-propil)butil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amin

Del A: 4-Aminoheptan (2.5 g) smo dodali k raztopini 4,6-ditoziloksi-2-metil-5nitropirimidina (10.5 g) in Ν,Ν-diizopropiletilamina (3.8 mL) v diklorometanu (219 mL). Reakcijo smo mešali pod dušikom 5 h pri sobni temperaturi in potem ekstrahirali z vodo. Organsko plast smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata in koncentrirali, da smo dobili N-(1-propil)butil-2-metil-5-nitro-4toziloksipirimidin-6-amin, kot bledo rumeno trdno snov (9.1 g).

Del B: Produkt iz Dela A (9.0 g), brezvodni toluen (200 mL), N,Ndiizopropiletilamin (3.8 mL) in 2.4-dibromoaniiin (5.5 g) smo segrevali pri 65 °C 16 h pod dušikom. Reakcijo smo dodali k nasičenemu vodnemu NH₄CI in ekstrahirali z dikiorometanom (3-krat). Združene organske plasti smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata in koncentrirali, da smo dobili /7-4-(2,4dibromofenil)-/7-[6-(1-propil)butil]-2-metil-5-nitro-pirimidin-4,6-diamin, kot rumeno trdno snov (6.5 g).

Del C: Produkt iz Dela B (6.5 g), 1,4-dioksan (65 mL), vodo (65 mL), natrijev ditionit (18.0 g) in 40% amonijev hidroksid (6.5 mL) smo mešali 3 h pri sobni

-68temperaturi. Reakcijsko zmes smo dodali k nasičenemu vodnemu NH₄CI in ekstrahirali z etil acetatom (3-krat). Združene organske plasti smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata in koncentrirali. Preostanek smo očistili s flash kolonsko kromatografijo na silikagelu z uporabo zmesi EtOAc in heksana (2:8), da smo dobili N-[4-(2,4-dibromofenil)]-A/-[6-(1 -propil)butil]-2-metil-5-aminopirimidin-4,6diamin, kot bledo rumeno trdno snov (5.1 g).

Del D: Produkt iz Dela C (5.0 g) smo raztopili v 2:1:1 zmesi diklorometana, ocetne kisline in vode. K tej raztopini smo dodali natrijev nitrit (0.9 g) in nastalo raztopino mešali 2 h pri sobni temperaturi. Reakcijo smo dodali k enakemu volumnu vode in ekstrahirali z diklorometanom (3-krat). Združene organske plasti smo sprali z nasičenim vodnim NaHCO₃, potem smo jih posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata in koncentrirali. Preostanek smo očistili s flash kolonsko kromatografijo na silikagelu z uporabo zmesi etil acetata in heksana (2:8), da smo dobili A/-(1-propil)butil-3-(2,4-dibromofenil)-5-metii-3/7-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin, kot belo trdno snov (3.9 g). S kromatografijo smo izolirali tudi majhno količino naslovne spojine, /V-(2,4-dibromofenil)-5-metil-3-(1-propil)butil-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amina (0.18 g).

Del E: Natrijev hidrid (0.24 g) smo dodali k raztopini produkta iz Dela D (3.9 g) v brezvodnem DMF (82 mL). Nastalo raztopino smo mešali 16 h pod dušikom in porazdelili med etil acetat in vodo. Organsko plast smo sprali s slanico, posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata in koncentrirali. Nastalo trdno snov smo prekristalizirali iz vrelega 2-propanola, da smo dobili naslovno spojino, kot belo kristalinično trdno snov (3.6 g).

Primer 52

Af-[4-acetil-2-bromofenii]-5-metii-3-(1-propil)butil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin7-amin

-69Bis(trifenilfosfin)paladijev diklorid (11.9 mg), tetrakis(trifenilfosfin)paladij (19.6 mg) in 1 -etoksiviniltributiitin (299 mg) smo dodali k produktu iz Dela E, iz Primera 51 (0.33 g), raztopljenem v toluenu (5 mL). Reakcijo smo segrevali pri temperaturi refluksa in mešali preko noči. Topilo smo potem odstranili v vakuumu in preostanek porazdelili med eter in vodni nasičeni NaF. Zmes smo potem filtrirali in ločili. Organsko plast smo potem sprali z 1N HCI, posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata in koncentrirali. Preostanek smo očistili s flash kolonsko kromatografijo na silikagelu z uporabo zmesi etil acetata in heksana (2:8), da smo dobili naslovno spojino.

Primer 53

N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-(N,N-dimetilarmno-metil)butil]-5-metil-3H-1,2,3triazoio[4,5-d] pirimidin-7-amin

Del A: Raztopino N-CBZ-d, 1-norvalina (TCl America) v THF (0.5 M) po vrsti obdelamo z 1-hidroksibenzotriazol hidratom (1.2 ekv.), dimetilamin hidrokloridom (1.3 ekv.), trietilaminom (1.4 ekv.) in dicikloheksilkarbodiimidom (1.2 ekv.). Po mešanju preko noči zmes filtriramo, čemur sledi vodna obdelava in kromatografija, da dobimo N,N-dimetil-N’-CBZ-d,1-norvalinamid, kot olje (TLC Rf=0.10, 30:70 etil acetat-heksan).

Del B: Raztopino CBZ spojine iz zgornjega Dela A raztopimo v metanolu (1 M) in dodamo 5% Pd na ogljiku. Zmes podvržemo hidrogeniranju v običajnem Parrovem stresalnem aparatu (3.44 bar, preko noči). Nastalo zmes filtriramo skozi celit in evaporiramo, da dobimo zadosti čist produkt, N,N-dimetil-d,1-norvalinimid, kot olje (TLC bazna linija v 30:70 etil acetat-heksan).

Del C: Amin iz Dela B izdelamo do naslovne spojine z uporabo postopka opisanega v Primeru 32 ali 51. Spektralni podatki. ¹H NMR (300 MHz, CDCI3): d 8.61 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.20 (1H, br s), 7.48 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 5.08-4.98 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J=12.6, 9.7 Hz), 2.91 (1H,

-70heptet, J=7.0 Hz), 2.68 (3H, s), 2.67 (1H, dd, J=12.6 Hz), 2.22 (6H, s), 2.21-2.11 (1H, m), 1.99-1.89 (1H, m), 1.29-1.19 (1H, m), 1.27 (6H, d, J=7.0 Hz), 1.16-1.05 (1H, m), 0.88 (3H, t, J=7.1 Hz). MS(NH₃-CI): m/e 464 (3), 463 (25), 462 (100), 461 (29), 460 (98).

Spojine iz Primerov 54-208 lahko izdelamo po metodah ponazorjenih v Primerih 153.

-71Tabela 1

3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidini:

³R \ 3

Pr.

št.	Ar	P?	R⁴
54	2-3r-4-i-Pr-Ph	C(Me)₂CH2-CCK3	H
	2-Br-4-i-Pr-Ph	ciklopentil	H
5 6	2-Br-4,6-(OMe)2^_Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
57	2-C1-4,6-(OMe)2Ph	CH(Sz)CH2-OCH3	H
58	4 — 1 — d·»- — 2 ^— P H.	CH(3z)CE2-OCH3	H
59	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
60	4-(COMe)-2-3r-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	K
61	2-3r-4-CF3-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
62	4-Br-2, 6-(Me)2^_Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
S3	2,6- (Me) 2-4-SO₂Me-P’n	CH(Bz)CH2-OCH3	H
64	2,4,6-(Me)₃Ph	CH(3z).CH2-OCH3	K
65	2,6-(Me)2-4-CF₃-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	K
66	2-Br-4,6-(Me)2~Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
67	4-3r-2-Me-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
68	4-N(Et)2-2-Me-Ph	CH(Bz)CK2-OCH3	H
69	4-J-2-Me-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
70	2-J-4-i-Pr-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	U
71	2-3r-4-SMe-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
72	2-3r-4-SO₂Me-?h	CH(Bz)CH2-OCH3	H
73	2-3r-4-N(Me)₂-6-OMe-Ph	CH(Bz)CH2-OCH3	H
74	2-3r-4,6-(OMe)2^_Ph	CH(EZ)Buⁿ	H
75	2-C1-4,6-(OMe)2^-Ph	CH(EC)Buⁿ	K
7 6	4-i-Pr-2-SMe-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
77	4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
78	4-(COMe)-2-Br-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
79	2-3r-4-CF3-Ph	CH(Et)Buⁿ	K
80	4-3r-2,6-(Me)2^_Ph	CH(Et)Buⁿ	H

2 , 6 - (Me) 2-4-SO₂Me-Ph 2,6-(Me)₂-4-SMe-Ph	CH(Et)Buⁿ CE(Et)Buⁿ	E u
2,6-(Me).2-4-CF₃-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
2-Br-4,6-(Me)2*^ph	CH(Et)Buⁿ	H
4-Br-2-Me-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
4-N(EO ₂-2-Me-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
4-J-2-Me-?h	CH(Et)Buⁿ	H
2-J-4-i-Pr-Ph	CH(Et)Buⁿ	H
2-Br-4-SO₂Me-?h	CH(Et)3uⁿ	H
2-Br-4-N(Me)₂-6-OMe-	Ph CH(Et)Buⁿ	H
2,4-[SMe]₂-Ph	CH(EC)Bun	H
2,4- [SO₂Me]₂-Ph	CH(EC)Buⁿ	H
2-Br-4,6-(OMe)2-?h	CE(Et)Prⁿ	H
2-C1-4,6-(OMe)2-?h	CK(Et)Prⁿ	H
4-i-Pr-2-SMe-Ph	CH(Et) Prⁿ	H
4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph	CH(Et) Prⁿ	H
4-(COMe)-2-Br-Ph	CH(EC)Prⁿ	H
4-Br-2-CF3-Ph	CH(EC) Prⁿ	H
4-3r-2,6-(Me)2“?^	CH(Et)Prⁿ	H
2, 6-(Me)2-4-SMe-Ph	CH(Et)Prⁿ	H
2,6- (Me) 2-4-SO₂Me-Ph	CH(Et)Prⁿ	T T n
2,6-(Me)2-4-CF₃-Ph	CH(Et)Prⁿ	H
2-3r-4,6-(Me)2~?h	CH(Et)Prⁿ	K
4-N(Et)₂-2-Me-Ph	CH(Et)Prⁿ	E
2-J-4-i-?r-Ph	CE(Et)Prⁿ	T· Γζ
2-Br-4-SMe-Ph	CH(Et)Prⁿ	E
2-Br-4-SO₂Me-Ph	CH(Et)Prⁿ	H
2-Br-4,6- (OMe)2~?h	CH(C2H5)2	H
(tal.	163-165 °C)
2-C1-4,6-(OMe)2~?h	CH(C₂H₅)₂	H
(tal.	166-167 °C)
4-i-Pr-2-SMe-Ph	CH(C₂H5)₂	E
(tal.	.89-90 °C)
4-i-Pr-2-SO₂Me-Ph	CH(C₂H₅)2	H
4-(COMe)-2-Br-Ph	CH(C2H5)₂	-E
2-Br-4-CF3-Ph	CH(C₂H5)2	H
4-Br-2,6- (Me)₂-Ph	CH(C₂H₅)₂	E

-73( tal. 160-162 °C)

.2,6- (Me) 2-4-SMe-Ph	CH(C2H5)₂	K
2, 6-(Me)2-4-SO₂Me-Ph	•CH(C2H5)2	H
2,6-(Me)2-4-CF₃-Ph	CH(C2H5)2	H
2-Br-4,6-(Me)2-Ph	CH(C2H5)2	H
4-N(Et)₂-2-Me-Ph'	CH(C2H5)2	H
4-J-2-Me-Ph	CH(C2H5)2	H
2-J-4-i-Pr-Ph	CH(C2H5)2	H
2-Br-4-SMe-Ph	CH(C2H5)2	H
2-Br-4-SO₂Me-Ph	CH(C2H5)2	H
2-Br-4-N(Me)₂-6-OMe-Ph	CH(C2H₅)2	H
2,4-[S(O)₂Me]₂-Ph	CH(C2H5)2	H
2-C1-4,S-(OMe)2-Ph	CH(n-C3K7)2	H
4-i-Pr-2-S(0)₂Me-Ph	CH(n-C3H7)2	H
4-(COMe)-2-3r-Ph	CH(n-C3H7)2	H
4-3r-2-CF3-Ph	CH(n-C3H7)2	H
4-Br-2,6-(Me)2~Ph	CH(n-C3H7)2	H
2,6-(Me)2-4-S(O)_nMe-Ph	CH(n-C3H7)2	H
2,6-(Me)2-4-CF₃-Ph	CH(n-C3H7)2	H
2-3r-4,6-(Me)2~?h	CH(n-C3H7)2	K
4-Cl-2-Me-Ph	CH(n-Č3H7)2	H
4-N(Et)₂-2-Me-Ph	CH(n-C3H7)2	H
4-J-2-Me-Ph	CH(n-C3H7)2	K
2-J-4~i-Pr-Ph	CH(n-C3H7)2	H
2-Br-4-N(Me)₂-6-OMe-Ph	CH(n-C3H7)2	H
2,4-[SMe]₂-Ph	CH(n-C3H7)2	H
2,4-[S(O)Me]₂-Ph	CH(n-C3H7)2	H
2,4-[S(0)₂Me]₂-Ph	CH(n-C3H7)2	H
4-i-Pr-2-S(O)_nMe-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
2-3r-4-CF3-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
2,6-(Me)2-4-S(O)Me-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
2,6-(Me)2-4-S (0)₂Me-?h	CHfEt)CH2-OCH3 '	H
2,6-(Me)2-4-CF₃-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
2,6-(EC)2~4-Br-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
2-Br-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
(tal. 156-	•157 °C)
4-Cl-2-Me-Ph	CH (Et) CH2-OCH3	H

4-N(Et)2-2-Me-Ph	CH(Et)CH2-OCK3	H
4-J-2-Me-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	.H
(tal.	122-123 °C)
2-J-4-i-Pr-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
2-3r-4-SMe-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
2-3r-4-S(O) ₂Me-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
2-3r-4-NMe₂-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
2-Me-4-NMe₂-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H

(tal. 159-162 °C)

2,5-(Me)₂-4-NMe₂-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
2-3r-4-OMe-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
2-N(Me)₂-4-Me-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
2-MeS-4,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
-2-MeS (0) -4,6- (Me) ₂-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	K
2-MeS(0) ₂“4,6-(Me)₂-?h	CH(Et)CH2-OCH3	H
2-(CH₃CO)-4,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	H
2-Br-4-NMe₂-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	Et
2-Me-4-NMe₂-Ph	CH(Et)CH2-CCH3	Et
2,6-(Me)₂-4-NMe₂-?h	CH(Et)CH2-CCK3	Σ* t-
2-3r-4-OMe-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	Et
2-N(Me)₂-4-Me-Ph	CH(.Et) CH2-OCH3	Et
2-MeS-4,6- (Me)₂-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	Et
2-MeS(0)-4,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	Et
2-MeS(0)₂-4,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)CH2-OCH3	Et
2-(CH3CO)-4,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)CH2-OCH3
2-3r-4-NMe₂-Ph	CH(CH2-OCH3)2	H
2-Me-4-NMe₂-?h	CH(CH2-OCH3)2	H
2,6-(Me)₂-4-NMe₂-Ph	CH(CH2-OCH3)2	K
2-3r-4-OMe-Ph	CH(CH2-OCH3)2	H
2-N(Me)₂-4-Me-Ph	CH(CH2-OCH3)2	H
2-MeS-4,6-(Me)₂-Ph	CH(CH2-OCH3)2	• H
2-MeS (0)-4,6-(Me) 2-Ph	CH(CH2-OCH3)2	w
2-MeS(O)₂-4,6-(Me)₂-Ph	CH(CH2-OCH3)2	H
2-(CH₃CO)-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-OCH3)2	H
2-Br-4-NMe₂-Ph	CH(CH2-OCH3)2	Et
2-Me-4-NMe₂-Ph	CH(CH2-OCH3)2	Et
2,6- (Me)₂-4-NMe₂-Ph	CH(CH2-OCH3)2	Et

185	2-Br-4-OMe-Ph	CH(CH2-OCH3)2	EC
186	2-N(Me) 2-4-rMe-Ph	CH(CH2-OCH3)2	Pt- tej «M»
187	2-MeS-4,6-(Me)₂-Ph	.CH(CH2-OCH3)2	EC
188	2-MeS(O)-4,6-(Me)₂-Pb	CH(CH2-OCH3)2	EC
189	2-MeS (O) 2-4,6-(Me)₂-Ph	CH(CH2-OCH3)2	EC
190	2-(CH₃CO)-4,6-(Me)₂-Ph	CH(CH2-OCH3)2	EC
191	2-Br-4-NMe₂-Ph	CH (CH2-CH2-CH3) 2	H
192	2-Me-4-NMe₂-Ph	CH (CH2-CH2-CH3) 2	H
193	2,6- (Me) ₂-4-NMe₂-Ph	CH(CH2-CH₂-CH3)2	H
194	2-Br-4-OMe-Ph	CH (CH2-CH2-CH3) 2	H
195	2-N(Me)2-4-Me-Ph	CH (CH2-CH2-CH3) 2	H
196	2-MeS-4,6-(Me)₂-Ph	CH (CH2-CH2-CH3)	H
197	2-MeS(O)-4,6-(Me)₂~Ph	CH(CH2-CH₂-CH3)2	H
198	2-MeS (0)2-4,6-(Me)2-Ph	CH (CH2-CH2-CH3) 2	H
199	2-(CH₃CO>-4,o-(Me)₂-Ph	CH (CH2-CH2-CH3) 2	H
200	2-Br-4-NMe₂-Ph	CH(CH₂-CH₂-CH3)2	EC
201	2-Me-4-NMe₂-Ph	CH (CH2-CH2-CH3) 2	EC
202	2,6- (Me) ₂-4-NMe₂-Ph	CH (CH2-CH2-CH3) 2	EC
203	2-Br-4-OMe-Ph	CH(CH2-CH₂-CH3)2	EC
204	2-N(Me)2-4-Me-Ph	CH (CH2-CH2-CH3) 2	EC
'205	2-MeS-4,6-(Me)₂-?h	CH (CH2-CH2-CH3)	EC
206	2-MeS(0)-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-CH₂-CH3)2	EC
207	2-MeS(0)2-4,6-(Me)2-Ph	CH(CH2-CH₂-CH3)2	EC
208	2-(CK₃CO)-4,6-(Me)2-Pb	CH(CH2-CH₂-CH3)2	Γη

Primer 209

N-[2-bromo-4-(1-metlletil)fenil]-2-metil-9-(1-propilbutll)-9H-purin-6-amin

Del A: Produkt iz Dela A (0.74 g) iz Primera 21 smo obdelali s trietil ortoformatom (7.68 g) in konc. H₂SO₄ (3 kapljice) in segrevali pri 100 °C 4 h. Presežek trietil ortoformata smo odstranili v vakuumu in preostanek očistili s flash kolonsko kromatografijo, da smo dobili 6-kloro-2-metil-9-(1-propilbutil)-9/7-purin kot brezbarvno tekočino (0.32 g).

-76Del B: Produkt iz zgornjega Dela A smo združili z 2-bromo-4-izopropilanilinom v neki meri podobno Delu C iz Primera 21, da smo dobili naslovno spojino, kot rjavo olje. Elementna analiza za C₂₂H₃₀BrN₅: Teorija C: 59.46, H: 6.80, N: 15.76. Ugotovljeno: C: 59.56, H: 6.83, N: 15.67.

Primer 210 (+/-)-N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-9-(1-etilpentil)-2-metil-9H-purin-6-amin

Del A: Produkt iz Dela D iz Primera 1 smo obdelali s 3-aminoheptanom v neki meri podobno Delu A Primera 21, da smo dobili 5-amino-4-kloro-6-(3-heptil)amino2-metilpirimidin, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 116-117 °C). Elementna analiza za C₁₂H2iCIN₄: Teorija C: 56.13, H: 8.24, N: 21.82. Ugotovljeno: C: 56.16, H: 8.26, N: 21.82.

Del B: Produkt iz zgornjega Dela A smo obdelali s trietil ortoformatom v neki meri podobno Delu A iz Primera 209, da smo dobili 6-kloro-9-(1-etilpentil)-2-metil9H-purin, kot bledo rumeno tekočino.

Del C: Produkt iz zgornjega Dela B smo združili z 2-bromo-4-izopropilanilinom v neki meri podobno Delu C iz Primera 21, da smo dobili naslovno spojino, kot brezbarvno olje. Elementna analiza za C₂₂H3oBrN₅: Teorija C: 59.46, H: 6.80, N: 15.76. Ugotovljeno: C: 59.30, H: 6.82, N: 15.50.

Primer 211 (+/-)-N-[2-bromo-4-(trifluorometil)fenil]-9-[1-(metoksimetil)propil]-2-metil-9Hpurin-6-amin

Del A: Produkt iz Dela A iz Primera 27 smo obdelali s trietil ortoformatom v neki meri podobno Delu A iz Primera 209, da smo dobili 6-kloro-9-[1(rnetoksimetil)propil]-2-metil-9/-/-purin, kot belo kristalinično trdno snov (tal. 105-106

-η°C). Elementna analiza za CnH^CIN^: Teorija C: 51.87, H: 5.95, N: 22.00. Ugotovljeno: C: 51.85, H: 5.81, N: 21.96.

Del B: Produkt iz zgornjega Dela A smo združili z 2-bromo-4-trifluorometilanilinom v neki meri podobno Delu C iz Primera 21, da smo dobili naslovno spojino, kot sivo belo trdno snov (tal. 123-124 °C). Elementna analiza za C₁₈H₁₉BrF₃N₅O: Teorija C: 47.18, H: 4.19, N: 15.28. Ugotovljeno: C: 47.28, H: 3.97, N: 15.50.

Spojine iz Primerov 212-217 lahko izdelamo po metodah ponazorjenih v Primerih 209-211.

-78Tabela 2

9H-imidazo[4,5-d]pirimidini:

št.	Ar	R²	R³	R⁴
212	-2-Br-4-i-Pr-Ph	Me	CH(n-C3H7)2	H
213	2,4,6-(Me)3-Ph	Me	CH(n-C3H7)2	H
214	4-Br-2,5“(Me)2~Ph	Me	CH(n-C3H7)2	H
215	2-Br-4-i-?r-Ph	Me	CH(St)CH2OCH3	K
215	2,4,5- (Me)3-Ph.	Me	CH(Et)CH2OCH3	TT n
217	4-Br-2,6-(Me)2-?h	Me	CH(Et)CH2OCH3	H
		Primer 218

N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-W-etil-5-metil-[1,2,3]tiadiazolo[5,4-d]pirimidin-7amin

Del A: Produkt iz Dela E (1.1 g) iz Primera 1 smo raztopili v etanolu (15 mL) in dodali tiosečnino (0.27 g). Reakcijsko zmes smo segrevali pri temperaturi refluksa 1 h, odstranili topilo v vakuumu, porazdelili med CH₂CI₂ in vodo, sprali s slanico, posušili in odstranili do preostanka. Preostanek smo očistili s flash kromatografijo (CH₂Cl₂), da smo dobili naslovno spojino, kot belo kristalinično trdno snov (1.01 g, tal. 81-82 °C). Elementna analiza za CuH^BrNsS: Teorija C: 46.16, H: 3.87, N: 19.23, S: 8.80. Ugotovljeno: C: 46.15, H: 3.85, N: 19.09, S: 8.60.

-79Del B: Z uporabo postopka za Primer 2 smo produkt Dela A alkilirali, da smo dobili naslovno spojino, kot bledo rumeno olje. Elementna analiza za C₁₆H₁₈BrN₅S·. Teorija C: 48.98, H: 4.62, N: 17.85. Ugotovljeno: C: 49.23, H: 4.71, N: 17.72.

Spojine iz Primerov 219 in 220 lahko izdelamo po metodi Primera 218.

Tabela 3 [1,2,3]-Tiadiazolo[5,4-d]pirimidini:

Pr.

št. Ar Z R⁴

219 2-Br-4-i-Pr-Ph S n-C3K7

220 2-Br-4-i-Pr-Ph S CH2-CH=CH'2

Primer 221

N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-1 -(1 -etiipropil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amin

Del A: 2,4-Dihidroksi-6-metil-3-nitropiridin smo dodali k fosforjevemu oksikloridu v neki meri podobno Delu B iz Primera 1, da smo dobili 2,4-dikloro-3-nitro-6metilpiridin, kot bledo rumeno trdno snov (tal. 69-70 °C).

Del B: Produkt iz zgornjega Dela A (10.35 g) smo raztopili v etanolu (100 mL) in potem dodali trietilamin (5.05 g), nakar je sledil 3-aminopentan pri sobni temperaturi pod dušikovo atmosfero. Reakcijsko zmes smo mešali pri sobni

-80temperaturi 4 dni, etanol smo odstranili v vakuumu, preostanek smo porazdelili med etil acetat (150 mL) in vodo (150 mL). Organsko plast smo sprali s slanico, posušili, odstranili do preostanka in očistili s flash kolonsko kromatografijo, da smo dobili 2-kloro-6-metil-3-nitro-4-(3-pentil)aminopiridin, kot bledo rumeno trdno snov (2.8 g; 84-85 °C). Elementna analiza za C_nH₁₆CIN₃O₂.' Teorija C: 51.27, H: 6.27, N: 16.30, Ugotovljeno: C: 51.28, H: 6.09, N: 16.07.

Del C: Produkt iz zgornjega Dela B smo reducirali v neki meri podobno Delu C iz Primera 1, da smo dobili 3-amino-2-kloro-6-metil-4-(3-pentil)aminopiridin, kot krem obarvano trdno snov (tal. 165-166 °C). Elementna analiza za CiiH₁₈CIN₃: Teorija C: 58.01, H: 7.98, N: 18.45. Ugotovljeno: C: 57.86, H: 7.83, N: 18.44.

Del D: Produkt iz zgornjega Dela C smo ciklizirali v neki meri podobno Delu E iz Primera 1, da smo dobili 4-kloro-1-(1-etilpropil)-6-metil-1W-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin, kot svetlo rožnato trdno snov (tal. 78-79 °C).

Del E: Produkt iz zgornjega Dela D smo združili z 2-bromo-4-izopropilanilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot krem obarvano trdno snov (tal. 144-145 °C). Elementna analiza za C2oH₂6BrN₅: Teorija C: 57.69, H: 6.29, N: 16.82. Ugotovljeno: C: 57.82, H: 6.29, N: 16.90.

Primer 222

N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-1 -(1 -etilpropil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amin

Produkt iz Dela D iz Primera 221 smo združili z 2-bromo-4,6-dimetoksianilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot sivo belo trdno snov (tal. 166-167 °C). Elementna analiza za Ci9H24BrN₅O₂: Teorija C: 52.54, H: 5.58, N: 16.12. Ugotovljeno: C: 52.63, H: 5.53, N: 16.16.

Primer 223

-81H-(2-kloro-4,6-dimetoksifenil)-1 -(1 -etilpropil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin4-amin

Produkt iz Dela D iz Primera 221 smo združili z 2-kloro-4,6-dimetoksianilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot sivo belo trdno snov (tal. 168-169°C).

Primer 224

N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-6-metil-1-(1 -propilbutil)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amin

Del A: Produkt iz Dela A iz Primera 221 smo obdelali s 4-aminoheptanom v neki meri podobno, kot je bilo opisano v Delu B Primera 221, da smo dobili 2-kloro-4(4-heptil)amino-6-metil-3-nitropiridin, kot rumeno olje. Elementna analiza za C₁₃H₂₀CIN₃O₂: Teorija C: 54.64, H: 7.05, N: 14.70. Ugotovljeno: C: 54.93, H: 7.03, N: 14.62.

Del B: Produkt iz zgornjega Dela A smo reducirali v neki meri podobno Delu C iz Primera 1, da smo dobili 3-amino-2-kloro-4-(4-heptil)amino-6-metilpiridin, kot krem obarvano trdno snov (tal. 139-140 °C).

Del C: Produkt iz zgornjega Dela B smo ciklizirali v neki meri podobno Delu E iz Primera 1, da smo dobili 4-kloro-6-metil-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin, kot oranžno rumeno trdno snov (tal. 90-91 °C).

Del D: Produkt iz zgornjega Dela C smo združili z 2-bromo-4,6-dimetoksianilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot opečnato rdeče obarvano trdno snov (tal. 140-141 °C). Elementna analiza za C₂₁H₂₈BrN₅O₂: Teorija C: 54.55, H: 6.10, N: 15.15. Ugotovljeno: C: 54.83, H: 5.95, N: 15.11.

-82Primer 225

N-(2-kloro-4,6-dimetoksifenil)-6-metil-1-(1-propilbutil)-lH-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amin

Produkt iz Dela C iz Primera 224 smo združili z 2-kloro-4,6-dimetoksianilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot opečnato rdeče obarvano trdno snov (tal. 157-158 °C). Elementna analiza za C₂₁H₂₈CIN₅O₂: Teorija C: 60.35, H: 6.75, N: 16.76. Ugotovljeno: C: 60.43, H: 6.74, N: 16.99.

Primer 226 (+/-)-N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-1 -(1 -etilpentil)-6-metil-1 H-1,2,3-trlazolo[4,5c]piridiri-4-amin

Del A: Produkt iz Dela A iz Primera 221 smo obdelali s 3-aminoheptanom na enak način kot je opisano v Delu B Primera 221, da smo dobili 2-kloro-4-(3heptil)amino-6-metil-3-nitropiridin, kot rumeno trdno snov (tal. 48-49 °C). Elementna analiza za Ci₃H₂₀CIN₃O₂: Teorija C: 54.64, H: 7.05, N: 14.70. Ugotovljeno: C: 54.79, H: 6.95, N: 14.67.

Del B: Produkt iz zgornjega Dela A smo reducirali v neki meri podobno Delu C iz Primera 1, da smo dobili 3-amino-2-kloro-4-(3-heptil)amino-6-metilpiridin, kot krem obarvano trdno snov (tal. 139-140 °C).

Del C: Produkt iz zgornjega Dela B smo ciklizirali v neki meri podobno Delu E iz Primera 1, da smo dobili 4-chloro-1-(1-etilpropil)-6-metil-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin, kot obarvano tekočino. Elementna analiza za C₁₃H₁₉CIN₄: Teorija C: 58.53, H: 7.19, N: 21.00. Ugotovljeno: C: 58.69, H: 7.06, N: 20.76.

Del D: Produkt iz zgornjega Dela C smo združili z 2-bromo-4-izopropilanilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot

-83svetlo rožnato obarvano trdno snov (tal. 73-74 °C). Elementna analiza za C₂₂H₃₀BrN₅: Teorija C: 59.46, H: 6.80, N: 15.76. Ugotovljeno: C: 59.56, H: 6.70, N: 15.70.

Primer 227 (+/-)-N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenii)-1 -(1 -etil pentil)-6-meti 1-1H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amin

Produkt iz Dela C iz Primera 226 smo združili z 2-bromo-4,6-dimetoksianilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot opečnato rdeče obarvano trdno snov (tal. 127-128 °C). Elementna analiza za C₂₁H₂₈BrN₅O₂: Teorija C: 54.55, H: 6.10, N: 15.15. Ugotovljeno: C: 54.78, H: 5.84, N: 14.92.

Primer 228 (+/-)-N-(2-kloro-4,6-dimetoksifenil)-1 -(1 -etilpentil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5cjpiridin-4-amin

Produkt iz Dela C iz Primera 226 smo združili z 2-kloro-4,6-dimetoksianilinom v neki meri podobno Delu C v Primeru 21, da smo dobili naslovno spojino, kot opečnato rdeče obarvano trdno snov (tal. 155-156 °C). Elementna analiza za C₂₁H₂₈CIN₅O₂: Teorija C: 60.35, H: 6.75, N: 16.76. Ugotovljeno: C: 60.36, H: 6.65, N: 16.84.

Primer 229

N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-6-metiI-1-(1-propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amin

Del A: 4-Kloro-6-metil-3-nitropiridon: 4-Hidroksi-6-metil-3-nitropiridon (4.0 g, 23.52 mmol) smo obdelovali s cikloheksilaminom (2.8 mL, 24.46 mmol) v MeOH (50 mL) dokler se ni vse raztopilo. MeOH smo odstranili v vakuumu in nastalo sol posušili

-84in obdelovali s POCI₃ (30 mL) pri 25 °C 30 h. Reakcijo smo potem zlili v mešanico ledu in vode (400 mL) in ekstrahirali z EtOAc (2x200 mL). Združene EtOAc ekstrakte smo sprali z vodo (100 mL), 1 N NaOH (20 mL), vodo (100 mL) in slanico, posušili (MgSO₄) in odstranili v vakuumu. Preostanek smo sprali z 20% EtOAc v heksanu (2x30 mL), da smo dobili produkt (2.9 g).

Del B: 6-Metil-3-nitro-4-(1-propilbutilamino)piridon: 4-Kloro-6-metil-3-nitropiridon (2.9 g, 15.40 mmol) smo obdelovali z 1-propilbutilaminom (4 mL, 26.8 mmol) v CH₃CN (30 mL) pri 25 °C 64 h in pri refluksu 2 h. Reakcijsko zmes smo porazdelili med EtOAc (200 mL) in vodo (50 mL). EtOAc smo sprali z vodo (2x50 mL), slanico, posušili (MgSO₄) in odstranili v vakuumu. Preostanek smo sprali z 20% EtOAc v heksanu (2x20 mL), da smo dobili produkt (3.7 g).

Del C: 2-Kloro-6-metil-3-nltro-N-(1-propil-butil)piridln-4-amln: 6-Metil-3-nitro-4-(1propilbutilamino)piridon (3.7 g, 13.84 mmol) smo obdelovali s POCI₃ (14 mL) pri 25 °C 20 h. Potem smo zmes zlili v mešanico ledu in vode (200 mL) in ekstrahirali z EtOAc (300 mL). EtOAc smo sprali z vodo, slanico, posušili (MgSO₄) in odstranili v vakuumu. Preostanek smo kromatografirali na silikagelu (eluirajoče topilo, 20% EtOAc v heksanu), da smo dobili produkt (3.3 g).

Del D: N-[2-Bromo-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-3-nitro-N-(1-propilbutii)piridin-2,4diamin: 2-Kloro-6-metil-3-nitro-A/-(1-propilbutil)piridin-4-amin (0.5 g, 1.75 mmol) in 2bromo-4-izopropilaniiin (0.74 g, 3.5 mmol) smo segrevali pri 140 °C 4.5 h. Po hlajenju smo zmes raztopili v CH₂CI₂ in filtrirali skozi kratko kolono silikagela. Filtrat smo koncentrirali in kromatografirali na silikagelu (eluirajoče topilo, 5% EtOAc v heksanu), da smo dobili produkt (0.7 g).

Del E: N-[2-Bromo-4-(1-metiletil)fenil]-6-metil-N-(1-propilbutil)piridin-2,3,4triamin: A/-[2-Bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-6-metil-3-nitro-/V-(1 -propil-butil)piridin-2,4-diamin (0.7 g, 1.51 mmol) smo suspendirali med dioksan (30 mL) in vodo (30 mL), ki je vsebovala konc. NH₄OH (1.2 mL). K temu smo dodali Na₂S₂O₄ (2.1 g, 12.06

-85mmol) in zmes mešali pri 25 °C 2 h. Potem smo dodali dodaten 1 g Na₂S₂O₄, nakar je sledilo 10 mL dioksana in 10 mL vode. Po mešanju 1 h pri 25 °C smo zmes porazdelili med EtOAc (120 mL) in vodo (20 mL). EtOAc smo sprali z vodo (100 mL), slanico, posušili (MgSO₄) in odstranili v vakuumu. Preostanek smo kromatografirali na silikagelu (eluirajoče topilo, 20% EtOAc v heksanu), da da smo dobili produkt (0.5 g).

Del F: N-[2-Bromo-4-(1 -metlletil)fenil]-6-metil-1 -(1 -propilbutil)-1 H-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-amin: A/-[2-Bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-6-metil-W-(1 propilbutil)piridin-2,3,4-triamin (0.5 g, 1.15 mmol), raztopljen v CH₂CI₂ (6 mL) in 50% AcOH (4 mL) smo obdelovali z NaNO₂ (0.0846 g, 1.22 mmol) pri 25 °C 16 h. Zmes smo porazdelili med EtOAc (100 mL) in vodo (20 mL). EtOAc smo sprali z vodo (20 mL), slanico, posušili in odstranili v vakuumu. Preostanek smo kromatografirali na silikagelu (eluirajoče topilo, 20% EtOAc v heksanu), da smo dobili produkt (0.2 g). Anal. izrač. za C₂₂H₃₀BrN₅: C, 59.46; H, 6.80; N, 15.76; Br, 17.98. Ugotovljeno: C, 59.76; H, 6.83; N, 15.67; Br, 18.17.

Primer 231

W-[4-(1 -metiletil)-2-sulfonllmetilfenil]-6-metil-1 -(1 -propilbutil)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5cjpiridin-4-amln /7-[4-(1 -metiletil)-2-tiometilfenil]-6-metil-1 -(1 -propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4amin (0.15 g, 1 ekviv.) (Primer 231), sintetiziran pod enakimi splošnimi pogoji iz Primera 229, smo raztopili v metanolu (3 mL) in dodali vodo (2 mL), nakar je sledil NaJ0₄ (0.114 g, 1.5 ekviv.). Zmes smo mešali pri 25 °C 20 h in jo potem ekstrahirali z EtOAc (80 mL). EtOAc smo sprali z vodo, slanico, posušili in odstranili v vakuumu. Preostanek smo raztopili v CH₂CI₂ in dodali raztopino KMnO₄ (0.15 g, 2.5 ekviv.) v vodi (2 mL), nakar je sledil benzittrietilamonijev klorid (0.15 g, 1.5 ekviv.). Zmes smo mešali pri 25 °C 20 h in potem ekstrahirali z EtOAc (80 mL) in EtOAc sprali z vodo, slanico, posušili in odstranili v vakuumu. Preostanek smo kromatografirali na silikagelu (eluirajoče topilo, 10% EtOAc v

-86heksanu), da smo dobili produkt (0.2 g). Anal. izrač. za CjaHaaBrNsC^S: C, 62.27; H, 7.51; N, 15.79; S, 7.24. Ugotovljeno: C, 62.62; H, 7.38; N, 15.58; S, 7.44.

Primer 232

N-[4-(4-acetii-2-bromofenil]-6-metil-1 -(1 -propil-butil)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin4-amin

DEL A: Uporabimo standarden postopek za spajanje nitropiridina (0.8 g, 2.9 mmol) in 2-bromo-4-jodoanilina (1.7 g, 5.7 mmol). Surovi material predhodno absorbiramo na 12 g silikagela, preden ga kromatografiramo na silikagelu (eluent, 5% EtOAc v heksanu), da dobimo oranžno trdno snov, 1.47 g želenega produkta.

DEL ΒΪ K spojenemu 2-bromo-4-jodoanilinonitropiridinu (0.60 g, 1.1 mmol) v posušeni steklenički, pod dušikom, dodamo bis(trifenilfosfin)paladijev(II)klorid (18 mg, 0.026 mmol) in brezvodni toluen (5 mL). Dodamo 1-etoksiviniltributiitin (0.46 ml, 1.36 mmol) in mešamo pri temperaturi refluksa 1 1/2 ur. Raztopimo v etil acetatu, potem odfiltriramo netopne snovi skozi celit. Trdne snovi 2 x speremo z etil acetatom. Filtrate v vakuumu koncentriramo skoraj do suhega. Preostanek mešamo s 70 ml 1M klorovodikove kisline 1/2 ure. Dodamo nekaj etil acetata in ločimo plasti. Ekstrahiramo vodno plast z 2 x 20 ml etil acetata. Koncentriramo združene organske plasti skoraj do suhega. Preostanek mešamo v nasičenem kalijevem fluoridu (20 ml) 1/2 ure. Ločimo plasti. Ekstrahiramo vodno plast z 2 x 20 ml etil acetata. Speremo združene ekstrakte z 10 ml vode in 20 ml slanice. Kromatografiramo surovi material na silikagelu, da dobimo trdno snov, 0.37 g (73%) želenega produkta.

DEL C: Z uporabo produkta dobljenega iz Dela B (0.70 g, 1.5 mmol), 10 mi tetrahidrofurana, 10 ml vode, 0.70 ml raztopine amonijevega hidroksida (38-40%) in natrijevega ditionita (2.1 g, 12 mmol) sledimo standardnemu postopku, da reduciramo nitroanilinopiridin. Dobimo surovo trdno snov, 0.65 g, ki je dovolj čista za nadaljno reakcijo.

-87DEL D: Sledimo standardnemu postopku, da cikliziramo produkt, dobljen v Delu C (0.63 g, 1.45 mmol), z uporabo 10 ml metilen klorida, 10 ml zmesi ocetne kisline in vode (50%) in natrijevega nitrita (0.18 g, 2.59 mmol) v 1 ml vode. Kromatografiramo na silikagelu (10% etil acetata v heksanu), da dobimo belo trdno snov, 0.31 g (48%) želenega produkta, tal. 165-166 °C. Anal. izrač. za C₂₁H₂₆BrN₅O: C, 56.76; H, 5.91; N, 15.76; Br, 17.98. Ugotovljeno: C, 56.75; H, 5.76; N, 15.71; Br, 17.72. Dobimo izomero želenega produkta, belo trdno snov, 90 mg, tal. 133-136 °C. Anal. izrač.: Ugotov.: C, 57.11; H, 5.82; N, 15.69; Br, 18.23.

Ostale primere, prikazane v Tabeli 4, smo pripravili s sledenjem splošnega postopka opisanega v Primeru 229.

Tabela 4 lH-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridini:

pr. Tališče št. R³ Ar °C

233	CH(EOCH2-OCH3	2-Br-4-i-Pr-Ph	121-123
234	CH (Et) CH2-OCH3'	4-i-Pr-2-SMe-Ph	97-100
235	CH(i-C3H7)2	2-Br-4-(iC3H7)Ph	96-96
236	CH(i-C3H7)2	4-(i-C3H7)-2-SMe-Ph
237	CH(C2H5)2	4-(1-C3H7)-2-SMe-Ph
238	CH(n-C3H7)2	2-Br-4-J-Ph	161-164
239	CK(n-C3H7)2	2,4-(Br.) 2~Ph	125-127
240	CH(Et)CH2-0CH3	2,4,6-Me3-Ph
241	i-Pr	2-Br-4-i-Pr-Ph
242	i-Pr	4-i-Pr-2-SMe-Ph
243	c-Pr	2-Br-4-i-Pr-Ph

244'	c-Pr	4-i-Pr-2-SMe-Ph
245	i-Pr	2,4-(Br)2-Ph
246	c-Pr	2,4-.(Br)2-Ph
247	CK(Et)CH2-OCH3	2,4-(Br)2Ph
248	CH(Et)2	2,4-(Br)2-Ph
249	CH{Et)CH2-OCH3	2-COMe-4-3r-Ph
250	CH(Et)2	4-COMe-2-Br-Ph
251	CH(Et)2	2-3r-4-SO2Me-Ph
252	CH(Et)2	2,4,6-Me3-Ph
253	CK(CE2CN)2	2-Br-4-(i-C3H7)Ph
254	CK(Et)CH2CN	2-ΒΓ-4-(1-C3H7)Ph
255	CH(Et)CH2CONMe2	2-3r-4-(1-C3H7)Ph
256	CH(CH2CN)2	2-Br-4,6-(OMe)2?h
257	-CH(EOCH2CN	2-Br-4,6-(OMe)2?h
25o	CH(Ec)CH2CONMe2	2-Br-4,6-(OMe)2Ph

Primer 259

N-(2-kloro-4,6-dimetilfenil)-1-[1-metoksimetil-(2-metoksietil)]-6-metil-lW-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-amin:

Del A: Serinol (24 g) smo dodali k raztopini tritil klorida (65 g) in trietilamina (51.0 g) v 600 mL suhega DMF. Po mešanju pri sobni temperaturi 48 h, smo reakcijo zlili v vodo in večkrat ekstrahirali z dietil etrom. Združene organske plasti smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata in koncentrirali do suhega, da smo dobili N-trifenilmetilserinol (71.0 g).

Del B: Metil jodid (90 mL) smo dodali k suspenziji N-trifenilmetilserinola (37.0 g) in uprašenega natrijevega hidroksida (45.0 g) v 400 mL suhega DMSO. Po mešanju pri sobni temperaturi 24-36 h smo reakcijsko zmes dodali k vodi (800 mL) in ekstrahirali z dietil etrom (3 X 500 mL). Združene organske plasti smo sprali z vodo (4 X 250 mL), posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata in koncentrirali, da smo dobili 1,3-dimetoksi-2-trifenilmetilaminopropan (36.0 g), kot gosto viskozno olje.

-89Del C: K raztopini produkta iz Dela B (36.0 g) v metanolu (400 mL) smo dodali 1 M HCI v etru (350 mL). Po mešanju preko noči smo reakcijo zlili v vodo (800 mL) in ekstrahirali s heksanom (3 X 250 mL). Plast metanola in vode smo koncentrirali do suhega, da smo dobili 1,3-dimetoksi-2-aminopropan hidroklorid (14.0 g), kot voskasto trdno snov.

Del D: 4-Kloro-6-metll-3-nltro-2-plrldon: 4-Hidroksi-6-metil-3-nitro-2-piridon (50.0 g) smo obdelali s cikloheksilaminom (40 g) v MeOH (300 mL) in segrevali dokler se ni vse raztopilo. MeOH smo odstranili v vakuumu in nastalo sol posušili in obdelovali s POCI₃ (360 mL) pri 25 °C 48 h. Presežek POCI₃ smo odstranili v vakuumu in preostanek zlili v v mešanico ledu in vode (1000 mL) in ekstrahirali z EtOAc (4x250 mL). Združene EtOAc ekstrakte smo sprali z vodnim NaHCO₃, slanico (3 *100 mL), posušili (MgSO₄) in odstranili v vakuumu. Preostanek smo sprali z 20% EtOAc v heksanu (2x100 mL), da smo dobili produkt, kot rumeno trdno snov (41.3 g; tal. 225 °C).

Del E: 4-[1-metokslmetll-(2-metoksietil)]amino-6-metil-3-nitro-2-piridon: 4-Kloro-6metil-3-nitro-2-piridon (12.12 g; iz Dela D) smo obdelovali z 1,3-dimetoksi-2aminopropan hidrokioridom (10.0 g; iz Dela C) v CH₃CN (200 mL) in diizopropiletilaminom (20.0 g) pri 25 °C 24 h in pri refluksu 3 h. Reakcijsko zmes smo porazdelili med EtOAc (200 mL) in vodo (50 mL). EtOAc smo sprali z vodo (2x50 mL), slanico, posušili (MgSO₄) in odstranili v vakuumu, da smo dobili produkt, kot rumeno trdno snov (9.4 g; tal. 172-173 °C).

Del F: 2-Kloro-N-[1-metokslmetil-(2-metoksietSI)]-6-metil-3-nitro-pirldln-4-amln: 4[1-metoksimetil-(2-metoksietil)]amino-6-metil-3-nitro-2-piridon (9.4 g, iz Dela E) smo obdelovali s POCt₃ (55 mL) pri 25 °C 24 h. Presežek POCI₃ smo odstranili v vakuumu in preostanek zlili v mešanico ledu in vode (200 mL) in ekstrahirali s CH₂Cl2 (3 X 150 mL). Združen CH2CI2 ekstrakt smo sprali z vodo, posušili (MgSO₄) in odstranili v vakuumu, da smo dobili produkt, kot rumeno trdno snov (9.0 g; tal. 85-87 °C).

-90Del G: 2-Kloro-4-[1 -metoksimetil-(2-metoksietil)]amino-6-metilpiridin-3-amin:

Produkt iz Dela F (9.0 g) smo dodali k ocetni kislini (80 mL) in metanolu (400 mL). K tej zmesi smo v porcijah dodali železov prah (9.0 g), mešali 5 h pri 60-65 °C, ohladili na sobno temperaturo in filtrirali skozi celit. Filtrat smo odstranili do rjave trdne snovi, ki smo jo ekstrahirali z etil acetatom (2 X 150 mL), sprali z NaHCO₃ (100 mL) in slanico (100 mL). Organsko plast smo posušili preko brezvodnega magnezijevega sulfata, filtrirali in odstranili, da smo dobili produkt, kot bledo rumeno trdno snov (5.6 g; tal. 100 °C).

Del H: 4-Kloro-1 -[1 -metoksimetil-(2-metoksietil)]-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5cjpiridin: Produkt iz Dela G (5.4 g) smo raztopili v diklorometanu (100 mL) in 50% vodni ocetni kislini (100 mL). K tej premešavani zmesi smo po kapljicah pri sobni temperaturi dodajali natrijev nitrit (1.7 g) v vodi (10 mL). Po končanem dodajanju smo reakcijsko zmes mešali dodatnih 15 minut. Organsko plast smo ločili, sprali z vodo, posušili z brezvodnim magnezijevim sulfatom in odstranili do preostanka. Preostanek smo očistili s flash kolonsko kromatografijo (CH₂CI₂), da smo dobili produkt, kot bledo rumeno trdno snov (5.4 g; tal. 49-50 °C.

Del I: W-(2-kloro-4,6-dimetilfenil)-1-[1-metoksimetil-(2-metoksietil)]-6-metil-1H1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amin: Produkt iz zgornjega Dela H (2.0 g) smo spajali z 2-kloro-4,6-dimetilanilinom (1.4 g) v prisotnosti p-toluensulfonske kisline (1.7 g) v toluenu (25.0 mL) pri 110 °C 4 h. Reakcijsko zmes smo porazdelili med EtOAc (50 mL) in vodni NaHCO₃ (50 mL), sprali organsko plast s slanico, posušili in odstranili v vakuumu do preostanka. Preostanek smo očistili s flash kolonsko kromatografijo (1:100 MeOH:CH₂CI₂), da smo dobili naslovno spojino, po kristalizaciji iz zmesi etra in pentana, kot belo trdno snov (1.7 g; tal. 83-84 °C). Elementna analiza za Οΐ9Η₂₄ΟΙΝ₅Ο₂: Teorija C: 58.53, H: 6.20, N: 17.96, Cl: 9.09. Ugotovljeno: C: 58.69, H: 6.32, N: 17.97, Cl: 9.18.

-91Del J: Mezilatna sol N-(2-kloro-4,6-dimetilfenil)-1-[1-metoksimetil-(2metoksietil)]-6-metil-lW-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amina: Produkt iz Dela i (850 mg) smo raztopili v diklorometanu (5.0 mL) in potem dodali metansulfonsko kislino (250 mg). Topilo smo odstranili in preostanek kristalizirali iz 2-propanoia (2.5 mL), da smo dobili mezilatno sol (920 mg; tal. 179-180 °C), kot belo kristalinično trdno snov. Elementna analiza za C₂oH₂₈CIN₅0₅S: Teorija C: 49.43, H: 5.82, N: 14.41. Ugotovljeno: C: 49.42, H: 5.79, N: 14.37.

Spojine navedene v Tabelah 5 in 6 smo pripravili po metodah ponazorjenih v Primerih 1-53 in 526.

-92Tabela 5

3H-1,2,3-triazolo[4,5-cl]pirimidini:

Ar	R³	tal. (°C)
2-Br-2,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)₂	134-135
2-C1-2,6-(Me) ₂-Ph	CH(Et)₂	133-134
4-Br-2-Cl-6-Me-Ph	CH(Et)₂	132-133
2,4-(Cl)₂-6-Me-Ph	CH(Et)₂	132-133
2,4-(Br)₂-6-r-?h	CH(Et)₂	186-188
4-Br-2-Me-Ph	CH(Et)₂	125-127
4-NMe2^-2-Me-?h	CH(Et)₂	136-137
4-Cl-2-Me-Ph	CH(Et)₂	115-118
4-J-2-Me-Ph	CH (Et) ₂	139-140
4-NMe2^-2,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)₂	160-161
2-Cl-4-Me-Ph	CH(Et)₂	100-101
2-Br-4-OMe-Ph	CH(Et)₂	146-147
2-Br-4-NMe2~Ph	CH(Et)₂	166-167
2-Me-4-CH₂OMe-Ph	CH(Et)₂	olje
2-CN-4-Me-Ph	CH(Et)₂	. 221-223
4-CN-2-Me-Ph	CH(Et)₂	216-218
2,4,6-Me₃-Ph	CH(nPr)Me ^;	140.5-142
4-Br-2,6-Me₂-Ph	CH(nPr)Me	131-133
2-C1-4,6-Me₂-Ph	CH(nPr)Me	amor\|.
2-C1-4,6-(OMe) ₂-P’n	CH(nPr)Me	144-145
2,4,5-Me₃-Ph	CH(nPr)Me ·	110-112
4-Cl-2-Me-Ph	CH(nPr)Me	99-101
4-Br-2-Me-Ph	CH(nPr)Me	83-84.5
4-J-2-Me-Ph	CH(nPr)Me	104-105
2,4-Me₂-Ph	CH(nPr)Me	74.5-76.5

2-Br-4-CH(Me)2~Ph	CH(nPr)Me	amor^. .
2-Br-4-Cl-Ph	CH(nPr)Me	104-108
2-Br-4-NMe2~Ph	,CH(nPr)Me	Amor.f.
4-NMe2-2-Me-Ph	CH(nPr)Me	amorp. ,
2,4-(Me)₂-Ph	CH(Et)n-Pr	88-89
4-OMe-2-Me-Ph	CH(Et)n-Pr	111-112
2,4-(SMe)2-Ph	CK(Et)n-Pr	65-66
2-Br-4-CF₃-Ph	CH(Et)n-Pr	91-92
4-Ac-2-Br-Ph	CK(Et)n-Pr	138-139
4-NMe2~2-Me-Ph	CH(Et)n-Pr	116.5-118
4-Cl-2-Me-Ph	CH(Et)n-Pr	amorp.
4-J-2-Me-Ph	CH(Et)n-Pr	110-111.5
2,6-Me₂-4-J-Ph	CH(Et)n-Pr	158-160
4-Ac-2-Me-Ph	CH(Et)n-Pr	107-110.5
2-NMe2-4-Me-?h	CK(Et)n-Pr	106-107
4-ΝΜΘ2-2,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)n-Pr	146-148
2,4-(SMe)2-Ph	CH(n-Pr)₂	105-106
4-OMe-2-Me-Ph	CH(n-Pr)₂	109-110
2-Br-4-N(Me)₂-Ph	CK(n-Pr)₂	102-103
2,4-(Me)2-Ph	CK(n-Pr)₂	97-98
4-Ac-2,6-(Me)2-?h	CK(n-Pr)2	162-164
4-Cl-2-Me-Ph	CH(n-Pr)₂	126-127.5
4-NMe2~2-Me-Ph	CK(n-Pr)₂	129-130.5
4-J-2-Me-Ph	CH(n-Pr)₂	98.5-101
2-Me-4-CH₂OMe-Ph	CK (n-Pr) 2	olje
4-Br-2,6-Me2~Ph	CH(Et)CH₂OMe	140-141
4-Br-2,6-Me2-Ph	CH(Et)CH₂OMe	139-140
2-C1-4,6-(Me)2-Ph	CH(Et)CH₂OMe	141-142
4-Br-2-Cl-6-Me-Ph	CH(Et)CH₂OMe	121-122
2,4- (Cl)₂-6-Me-Ph	CH(Et)CH₂OMe	109-110
2,4-(Br)2-6-F-Ph	CK(Et)CH₂OMe	147-148
2-Br-3,4,6-(Me)₃-Ph	CH(Et)CH₂OMe	166-167
3-Br-2,4,6-(Me)₃-Ph	CH(Et)CH₂OMe	147-148
4-Br-2,6-(F)2-Ph	CH(Et)CH₂OMe	148-149
2-Br-4-Cl-6-F-Ph	CH(Et)CH₂OMe	139-140
2-Br-4,6-(F)₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	124-125
4-CN-2,6-(Cl)₂~Ph	CH(Et)CH₂OMe	180-181

2,4-(SMe)₂-Ph	- CH(Et)CH₂OMe	75-77
2-3r-.4-N(Me) ₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	110-112
2-Cl-4-CN-6-Me-Ph	.CH(Et)CH₂OMe	145-146
2-Cl-4-CN-Ph	CH(Et)CH₂OMe	140
2,4,5-(Me)₃-Ph	CH(Et)CK₂OMe	108-109
2,4-(Me)₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	104-105
4-3r-2,6-(Et)₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	151-152
4-Br-2,6-(Cl)₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	109-110
2-3r-4,6-(Cl)₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	113-114
2,6-(Br)₂-4-Cl-?h	CH(Et)CH₂OMe	153-154
4-Br-2-Me-6-NO₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	150-151
4-OMe-2-Me-Ph	CH(Et)CH₂OMe	128-129
2,5-Cl₂-4-NMe₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	84-85
2,4-Cl2-Ph	CH(Et)CH₂OMe	114-116
2-Br-4-Cl-Ph	CH(Et)CH₂OMe	133.5-135
4-Cl-2-Me-Ph	CH(Et)CH₂OMe	amor^ž
4-J-2,6-Me₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	148.5-150
4-ΝΜΘ2-2,6-(Me)₂-Ph	CH(Et)CH₂OMe	144-146
2-Cl-4-Me-Ph	CH(Et)CH₂OMe	88-89
2-3r-4-OMe-Ph	CH(Et)CH₂OMe	118-120'
2-Me-4-CK₂OMe-Ph	CH(Et)CH₂OMe	olje
2,4,6-Me₃-Ph	CH(Et)CH₂OEt	127-130
2-C1-4,6-Me₂-Ph	CH(Et)CH₂OEt	61-62
4-3r-2,6-Me₂-Ph	CH(Et)CH₂OEt	104-107
2,4-Me₂-Ph	CH(Et)CH₂OEt	olje
2-3r-4-Me-Ph	CH(Et)CH₂OEt	100-102
2,4,6-Me₃-Ph	CH(Et)CH₂OEt	94-96.5
2,4,6-Me₃-Ph	CH(C₃H₇)CH2OMe	136-138
2-C1-4,6-Me₂-Ph	CK(C₃H₇)CH2OMe	amor^.
4-Br-2,6-Me₂-Ph	CH(C₃H₇)CH2OMe	139-140.5
2,4-Me₂-Ph	CH(C₃H₇)CH2OMe	olje
2-Br-4-Me-Ph	CH(C₃H₇)CH2OMe	100.5-102
2,4,5-Me₃-Ph	CH(C₃H₇)CH2OMe	122-124
2,4,6-Me₃-Ph	CH (CHMe₂) CH2OMe	94-96.5
2-C1-4,6-Me₂-Ph	CH (CHMe₂) CH2OMe	155-156
4-Br-2,6-Me₂-Ph	CH(CHMe₂)CH2OMe	156-159
2,4-Me₂-Ph	CH(CHMe₂)CH2OMe	99-103

2-Br-4-Me-Ph	CH(CHMe₂)CH2OMe	93-95
2,4,5-Me₃-Ph	,CH(CHMe₂)CH2OMe '	130-131
2, 4,6-Me₃-Ph	.CH(sek-Bu)CH2OMe	168-170.5
2-C1-4,6-Me₂-Ph	CH(sek-Bu)CH2OMe	136-139
4-Br-2,6-Me₂-Ph	CH(sek-Bu)CH2OMe	139-142
2,4-Me₂-Ph	CH(sek-Bu)CH2OMe	85-87
2-Br-4-Me-Ph	CH(sek-Bu)CH2OMe	78.5-80
2,4,5-Me₃-Ph	CH(se -Bu)CH2OMe	150-153
2,4,6-Me₃-Ph	CH(izoBu)CH2OMS	126.6-129
2-C1-4,6-Me₂-Ph	CH(izoBu)CH20Me	103-10
4-Br-2,6-Me₂-Ph	CH(izoBu)CH2OMe	127.5-130
2,4-Me₂-Ph	CH(izoBu)CH2OMe	amor^.
2-3r-4-Me-Ph	CH(izoBu)CH2OMe	99-100.5
2,4,5-Me₃-Ph	CH(izoBu)CH2OMe	134-138
2-C1-4,6-Me₂-Ph	CH(CH2OMe)2	98-99
4-3r-2,6-Me₂-Ph	CH(CH2OMe)2	115-116
4-OMe-2-Ph-Ph	CH(CH2OMe)2	55-57
3-Br-2,4,6-Me₃-Ph	CH(CH2OMe)2	151-152
4-3r-2,6-Et₂-?h	CH(CH2OMe)2	154-155 ·
2,4,6-(Me)₃-Ph	CH(CH2OMe)2	136-137
4-3r-2-Me-Ph	CH(CH2OMe)2	104-108
2-3r-4-Cl-Ph	CK(CH2OMe)2	123-125
2,4-Cl₂-Ph	CH(CH2OMe)2	87.5-90
4-NMe2-2-Me-Ph	CH(CH2OMe)2	159-162
4-Cl-2-Me-Ph	CH(CH2OMe)2	100-102
4-J-2-Me-Ph	CH(CH2OMe)2	116-117.5
2,6-Me₂-4-J-Ph	CH(CH2OMe)2	amor£..
2-NMe2~4-Me-Ph	CH(CH2OMe)2	100-102
2-3r-4-Me-Ph	CH(CH2OMe)2	.106-108
2-Cl-4-Me-Ph	CH(CH2OMe)2	114-115
4-NMe2-2,6- (Me)₂-Ph	CH(CH2OMe)2	71-73
2-Br-4-OMe-Ph	CH(CH2OMe)2	127-128
2-Br-4-NMe2-Ph	CH(CH2OMe)2	139-141
2-Me-4-CH₂OMe-Ph	CH(CH2OMe)2	olje
2,4,6-Me₃-Ph	CH(Et)CH2Ph	amor.£.
2,4,6-Me₃-Ph	2-OMe-6-Me-Ph	202-205
2,4,6-Me₃-Ph	CH(Et)CH2OH	amoicp.

396 '	2,4,6-Me3-Ph	CH(Me)izoBu	126-127.
397	2,4,6-Me3~Ph	CH(Me)izoPr	161-162
398.	2,4,6-Me3-Ph	ciklopentii	174-175
399	2,4,6-Me3-Ph ·	cikloheksil	198-199
400 .	2,4,6-Me3-Ph	4-metilcikloheksil	178-180
Opomba: (+),	(-), (R) ali (S) označujejo	posamezne izomere

Tabela 6

3H-1,2,3-triazoio[4,5-d]pirimidini:

Pr. št.	Ar	.R¹	tal. (°<
401	2,4,6-Me3-Ph	H	146-147
402	4-Br-2,6-Me₂-Ph	H	139-140
403	2,4,6-Me₃-Ph	cf₃	176-177
404	4-Br-2,6-Me₂-Ph	CF3	183-184
405	2-C1-4,6-Me₂-Ph	CF₃	174-175
406	2,4-Cl₂-6-Me-Ph	cf₃	160-161
407	2-C1-4,6-Me₂-Ph	C₂H5	111-112
408	2-C1-4,6-Me₂-Ph	MeOCH₂	87-88

Primer 409

6-[N-(2-kloro-4,6-dimetilfenil)]-9-[(1-metoksimetil)propil]-2-metil-9H-purin-6,8 diamin:

-97Del A: 2-Metil-4-kloro-6-(1-metoksimetil)propilamino-5-aminopiridin (450 mg, 1.84 mmol) je reagiral s cianogen bromidom (234 mg, 2.2 mmol) ob segrevanju pri temperaturi refluksa metanola 24 h. Topilo smo odstranili v vakuumu in nastalo surovo olje raztopili v etil acetatu in 3-krat sprali z nasičenim vodnim NaHC03. Organsko plast smo posušili, potem odstranili v vakuumu in surovi produkt kromatografirali na silikagelu (20 g, nerazredčen etil acetat), da smo dobili 240 mg (48%) 8-amino-6-kloro-9-[(1 -metoksimetil)propil-2-metil-9H-purin.

Del B: Produkt iz Dela B (50 mg, 0.20 mmol) smo obdelovali z 2-kloro-4,6dimetilanilinom (30 mg, 0.20 mmol) ob segrevanju pri temperaturi refluksa 1.0 N HCI 24 h. Reakcijo smo ohladili, potem zlili v nasičen vodni NaHCO₃ in ekstrahiraii (3-krat 50 ml) z etil acetatom. Organske frakcije smo združili, posušili in odstranili v vakuumu. Nastali surovi produkt smo kromatografirali na silikagelu (20 g, nerazredčeni etil acetat), da smo dobili 55 mg (71%) naslovne spojine. Anal. izrač. za Ci₉H₂₅N₆OCI: C, 58.76; H, 6.44; N, 21.65. Ugotovljeno: C, 58.50; H, 6.32; N, 21.72.

Spojine iz Tabele 7 lahko izdelamo po metodah ponazorjenih v Primerih 209-211 in 409.

-98Tabela 7

9H-imidazo[4,5-d]pirimidini:

Pr.

št.	Ar	R²	R²	tal. (°<
410	2,4,6-(Me)3-Ph	H	CH(Et)CH2OCK3	212-213
411	2,4,6-(Me)3-?h	nh₂	CH(Et)CH2OCH3	olje
412	2-C1-4,6-(Me)2~Ph	nh₂	CH(CH2OCH₃)2	olje
413	2,4,6-(Me)3-Ph	nh₂	CH(CH2OCH3)2	olje

Primer 414 (S)-(-)-N-(2-kloro-4,6-dimetilfenil)-6-metil-1 -(1 -metoksimetil-3-metoksipropil)-1 H1,2,3-triazolo[4,5-c] piridin-4-amin

Del A: L-Dimetil aspartat hidroklorid (5 g, 25.3 mmol) in trifenilmetil klorid (7.65 g, 27.5 mmol) smo suspendirali v suhem CH₃CN (50 mL) pri 0 °C. K tej suspenziji smo po kapljicah dodali Et₃N (4.5 mL, 32.3 mmol), nakar je sledil N-metilmorfolin (2.5 mL, 27.5 mmol). Zmes smo mešali pri 0 °C 1h in pri 25 °C 30 min. Potem smo jo porazdelili med EtOAc (200 mL) in vodo (50 mL) in organski ekstrakt sprali z vodo (50 mL), slanico (50 mL), posušili (MgS0₄) in odstranili v vakuumu. Produkt, dietil N-trifenilmetil aspartat, je bil >90% čist z NMR analizo.

NMR(CDCI₃)5 7.16-7.51 (m, 15H), 3.68 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.93 (d, 1H, J=9.9 Hz), 2.63-2.69 (dd, 1H, ^=14.6, J₂=5.1 Hz), 2.48-2.55 (dd, 1H, J, =14.6 Hz, J₂=7 Hz).

-99Del B: (S)-Dietil N-trrfenilmetil aspartat (~25 mmol) smo raztopili v suhem THF (150 mL) in ohladili na 0 °C. K temu smo po kapljicah dodali 1M raztopino LiAIH₄ v THF (50 mL, 50 mmol) in reakcijo mešali 2 h in pustili, da se je segrela na 25 °C. Potem smo jo ohladili in udušili z vodo (5 mL) in 1 N NaOH (4 mL), razredčili z etrom (200 mL) in oborjene trdne snovi odfiltrirali. Filtrat smo koncentrirali v vakuumu, da smo dobili produkt, 2-N-trifenilamino-1,4-butan diol (>90% čist z NMR analizo).

NMR(CDCI₃)6 7.17-7.57 (m, 15H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.19 (d, 1H, J=8.8 Hz), 2.76-2.86 (m, 2H), 2.2-2.7 (br, 3H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.36-1.54 (m, 1H).

Del C: (S)-2-N-trifenilamino-1,4-butan diol (—25 mmol) raztopljen v suhem THF (50 mL) smo dodali v suspenzijo NaH 60% v olju (2.34 g, 58.5 mmol) v suhem THF (50 mL) pri 0 °C in zmes mešali pri 9 °C 30 min in pri 25 °C 1 h. Potem smo jo ohladili v ledeni kopeli in po kapljicah dodali CH₃J (3.6 mL, 58.5 mmol). Reakcijo smo mešali pri 0 °C 30 min in pri 25 °C 2 h, presežek NaH smo udušili z vodo in odstranili THF. Preostanek smo porazdelili med EtOAc (200 mL) in vodo (50 mL) in organski ekstrakt sprali z vodo (50 mL), slanico (50 mL), posušili (MgSO₄) in odstranili v vakuumu. Produkt, 2-N-trifenilamino-1,4-dimetoksi butan je bil >90% čist z NMR analizo.

NMR(CDCI₃)8 7.16-7.51 (m, 15H), 3.68 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, IH). 3.26 (s, 3H), 2.93 (d, 1H, J=9.9 Hz), 2.63-2.69 (dd, 1H, J₁=14.6, J₂=5.1 Hz), 2.48-2.55 (dd, 1H, J_T=14.6 Hz, J₂=7 Hz).

Del B: (S)-Dietil N-trifenilmetil aspartat (~25 mmol) smo raztopili v suhem THF (150 mL) in ohladili na 0 °C. K temu smo dodali 1 M raztopino LiAIH₄ v THF (50 mL, 50 mmol) smo dodali po kapljicah in reakcijo mešali 2 h in pustili segreti na 25 °C. Potem smo jo ohladili in udušili z vodo (5 mL) in 1 N NaOH (4 mL), razredčili z etrom (200 mL) in oborjene trdne snovi odfiltrirali. Filtrat smo koncentrirali v vakuumu, da je nastal produkt, 2-N-trifenilamino-1,4-butan diol (>90% čist z NMR analizo).

-100NMR(CDCI₃)5 7.17-7.57 (m, 15H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.19 (d, 1H, J=8.8 Hz), 2.76-2.86 (m, 2H), 2.2-2.7 (br, 3H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.36-1.54 (m, 1H).

Del C: (S)-2-N-nitrofenilamino-1,4-butan diol (—25 mmol) raztopljen v suhem THF (50 mLO smo dodali v suspenzijo NaH 60% v olju (2.34 g, 58.5 mmol) v suhem THF (50 mL) pri 0 °C in zmes mešali pri 9 °C 30 min in pri 25 °C 1 h. Potem smo jo ohladili v ledeni kopeli in po kapljicah dodali CH₃J (3.6 mL, 58.5 mmol). Reakcijo smo mešali pri 0 °C 30 min in pri 25 °C 2 h, presežek NaH smo udušili z vodo in odstranili THF. Preostanek smo porazdelili med EtOAc (200 mL) in vodo (50 mL) in organski ekstrakt sprali z vodo (50 mL), slanico (50 mL), posušili (MgSO₄) in odstranili v vakuumu. Produkt, 2-N-trifenilamino-1,4-dimetoksi butan je bil >90% čist z NMR analizo.

NMR(CDCI₃)8 7.15-7.59 (m, 15H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.86 (dd, 1H, J₄=9.5 Hz, J₂=3.3 Hz), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.42.46 (br, 1H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.57-2.8 (m, 2H).

Del D: (S)-2-N-Trifenilamino-1,4-dimetoksi butan (-25 mmol) smo raztopili v zmesi CH₂CI₂ (100 mL) in metanola (50 mL) in dodali 1 M HCI v etru (50 mL). Reakcijo smo mešali pri 25 °C 16 h, topilo smo odstranili in preostanek sprali z 1:1 zmesjo etra in heksana (3x50 mL). Preostalo olje, 2-amino-1,4-dimetoksibutan hidroklorid, smo posušili v vakuumu (3.87 g, 88%).

NMR(CDCI₃)5 8.2-8.5 (br, 3H), 3.5-3.7 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.05-2.2 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H).

Del E: (S)-6-Metil-3-nitro-4-(1-metoksimetil-3-metoksipropilamino) piridon: 1Metoksimetil-3-metoksipropilamino (4.19 g, 22.3 mmol) in 4-kloro-6-metil-3nitropiridon (3.87 g, 22.3 mmol) smo mešali v CH₃CN (70 mL) in dodali diizopropil-etilamin (9.4 mL, 53.6 mmol). Reakcijo smo mešali pri 25 °C 16 h in pri refluksu 2.5 h. Topilo smo odstranili in preostanek raztopili v CH₂CI₂ (150 mL) in CH₂CI₂ sprali z vodo (80 mL). Vodo smo ekstrahiraii s CH₂CI₂ (50 mL) in združena organska ekstrakta posušili (MgSO₄) in odstranili v vakuumu. Preostanek

-101smo kristalizirali iz EtOAc in sprali s 40% EtOAc v heksanu, da smo dobili produkt, (4.8 g, 75%).

NMR(DMSO)6 9.13 (d, 1H, J=8.8 Hz), 5.9 (s, 1H), 3.92-4.02 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.28-3.4 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.65-1.90 (m, 2H).

Del F: (S)-2-Kloro-6-metil-3-nitro-W-(1-metoksimetil-3-metoksipropil)piridin-4amin: 4-(3-(1,4-Dimetoksibutii)amino]-6-metil-3-nitropiridon (4.8 g, 16.82 mmol) smo raztopili v POCI₃ (50 mL) in mešali pri 25 °C 40 h. Potem smo reakcijo zlili v mešanico ledu in vode (500 mL), jo pustili reagirati, nevtralizirali s trdnim NaHCO₃, nato smo dodali EtOAc (150 mL) in ekstrahirali z EtOAc (2x300 mL). EtOAc smo posušili (MgSO₄) in odstranili v vakuumu, da smo dobili produkt.

NMR (CDCI₃)5 7.08 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.65 (s, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.80-2.02 (m, 2H).

Del G: (S)-3-amino-2-kloro-4-N-(1 -metoksimetil-3-metoksipropil)-6-metil-piridin-4amin: 2-Kloro-6-metil-3-nitro-A/-(1 -metoksimetil-3-metoksipropil)piridin-4-amin (~16.82 mmol) smo segrevali pri refluksu z Fe prahom (10 g) v metanolu (120 mL) v prisotnosti ledene ocetne kisline (10 mL) 2 h. Potem smo železo filtrirali skozi celit, celit smo sprali z metanolom (80 mL) in filtrat odstranili v vakuumu. Preostanek smo raztopili v 10% HCi (120 mL) in dodali EtOAc (160 mL). Zmes smo nevtralizirali s trdnim NaHCO₃ in vodno plast ekstrahirali z EtOAc (2x100 mL). Združene organske ekstrakte smo sprali s slanico (50 mL), posušili (MgSO₄) in odstranili v vakuumu (4.1 g).

NMR(CDCI₃)8 6.4 (s, 1H), 5.2-5.35 (br s, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.2-3.8 (m, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.8-2.0 (m, 2H).

Del H: (S)-4-Kloro-1-(1-metoksimetll-3-metoksipropll)-6-metil-lH-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin: 3-Amino-2-kloro-6-metil-4-N-(1 -metoksimetil-3metoksipropil)piridin-4-amin (4.1 g, 14.98 mmol) smo raztopili v zmesi CH₂CI₂ (40 mL) in 50% ocetne kisline (40 mL) in ohladili na 0 °C v ledeni kopeli. K tej

-102raztopini smo po kapljicah dodali NaNO₂ (1.84 g, 26.86 mmol) v vodi (10 mL) in reakcijo mešali pri 0 °C 30 min in pri 25 °C 1.5 h. Potem smo ocetno kislino nevtralizirali s trdnim NaHCO₃ in dodali vodo (80 mL). Zmes smo ekstrahiraii z EtOAc (2x100 mL) in sestavljene organske ekstrakte združili in sprali s slanico (50 mL), posušili in odstranili v vakuumu. Preostanek smo kromatografirali na silikageiu (eluent, 40% EtOAc v heksanu), da smo dobili produkt (4.05 g, 56% celoten za osem stopenj).

NMR(CDCI₃)6 7.25 (s, 1H), 5.04-5.13 (m, 1H), 3.98 (dd, 1 H, J_x=9.9 Hz, J₂=8.4 Hz), 3.84 (dd, 1H, ^=10.2 Hz, J₂=4.4 Hz), 3.39 (dt, 1H, J₁₌9.9 Hz, J₂=4.8 Hz),

3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.91 (dt, 1H, J_t=9.5 Hz, J₂=4.0 Hz), 2.68 (s, 3H), 2.22-2.6 (m, 2H).

Del I: (S)-4-kloro-1-(1 -metoksi metil-3-metoksipropii)-6-metil-1 /7-1,2,3-triazolo[4,5cjpiridin (2.0 g, 7 mmol) in 2-kloro-4,6-dimetilanilin (1.094 g, 7 mmol) smo raztopili v suhem THF in ohladili na 0 °C v ledeni kopeli. K temu smo po kapljicah dodali 1 M raztopino natrijevega heksametildisilazida (16 mL, 16 mmol) in raztopino mešali pri 0 °C 45 minut. Potem smo jo udušili z vodo (30 mL) in porazdelili med EtOAc in vodo (20 mL). Organski ekstrakt smo sprali s slanico (50 mL), posušili (MgSO₄) in odstranili v vakuumu. Preostanek smo očistili s silikagelsko kromatografijo (eluent, 40% EtOAc v heksanu) in kristalizirali iz heksana, da smo dobili produkt (2.42 g, 85%), tal. 108-109 °C, [a]D25-32.38 (c=0.200 g/dL, CHCI₃) 99.6 % ep (enantiomerni presežek, angl. ee) s kiralno HPLC. Tega smo pretvorili v metilsulfonatno sol, tal. 98-100 °C, po kristalizaciji iz zmesi etra in heksana, [a]D25-29.00 (c=0.200 g/dL), CHCI₃).

Primer 414A (R,S)-W-(2-kloro-4,6-dimetilfenil)-6-metil-1 -(1 -metoksimetii-3-metoksipropiI)-1 H1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amin

-103Dei A: (R,S)-2-Aminobutiroiaceton hidrobromid (8.0 g, 44 mmol) in trifenilmetll klorid (12.8 g, 46 mmol) smo suspendirali v suhem CH₃CN (80 mL) pri 25 °C. K temu smo po kapljicah dodali Et₃N (13.6 mL, 100 mmol), reakcijsko zmes smo mešali pri 25 °C 4 h in jo porazdelili med EtOAc (120 mL) in vodo (50 mL). Organsko plast smo sprali z vodo (50 mL), slanico (50 mL), posušili (MgS0₄) in odstranili v vakuumu. Preostanek smo prekristalizirali iz zmesi EtOAc in heksana, da smo dobili 2-trifenilmetilamino-butirolakton (10.5 g).

Del B: Litijev aluminijev hidrid (1,4 g, 36 mmol) smo suspendirali v suhem THF (50 mL) in ohladili na 0 °C v ledeni kopeli, K temu smo po kapljicah v času 20 min dodali raztopino 2-trifenilmetilamino-butirolaktona (11 g, 31.9 mmol) v suhem THF (70 mL). Po končanem dodajanju smo reakcijsko zmes mešali pri 0 °C 1 h, pri 25 °C 3 h in jo udušili z zaporednim dodajanjem vode (2 mL), 1 N NaOH (2 mL) in vode (3 mL) in razredčili z etrom (150 mL). Oborjene trdne snovi smo odfiitrirali in filtrat koncentrirali v vakuumu, da smo dobili (R,S)-2-N-trifenilamino-1,4butandiol. Tega smo uporabili v enaki sintezni shemi, kot smo jo že prej opisali za kiralni material (Primer 414, Deli C-l), da smo dobili racemni material.

Spojine, navedene v Tabeli 8, smo pripravili po metodah ponazorjenih v Primerih 221-232, 259, 414 in 414A.

-104Tabela 8

H-1,2,3-triazolo[4,5-c] piridini:

R³	Ar	tal. i (°C)
CH(Et)2	4-Br-2,6-(Me)2~Ph	191-192
CK(Et)2	2,6-(Me)2-4-SMe-Ph	172-173
CH(Et)2 '	2-C1-4,6-(Me)2-Ph	171-172
CH(Et)2	2,4-(Cl)2-6-Me-Ph	164-165
CH(Et)2	2,4-(Me)2-Ph	90-91
CH(Et)2	2-Me-4-OMe-Ph	104-105
CH(Et)2	2-3r-4,6-(Me)2~Ph	178-179
CH(Et)2	4-CN-2,6-(Cl)2-Ph	189-190-
CH(Et)2	3-3r-2,4,6-(Me)3-Ph	155-157
CH(Et)₂	4-Br-2-SMe-Ph	112-114
CH(Et)₂	2-CN-4,6-Me₂-Ph	181-183
CH(Et)₂	2-Br-5-F-4-Me-Ph	132-134
CH(Et)₂	4-Br-5-F-2-Me-Ph	115-116
CH(Et)₂	2,4-Br₂-Ph	164-166
CH(Et)₂	4-Ac-2-SMe-Ph	142-144
CH(Et)₂	4-3r-2-Cl-Ph	152-153
CH(Et)₂	2,4-Cl₂-Ph	134-135
CH(Et)₂	2,4-Me2-5-SMe~Ph	135-136
CH(Et)n-Pr	2,4, 6-(Me)3-Ph	117-118
CH(Et)CH2OMe	4-Br-2,6-(Me)2-Ph	165-166
CH(Et)CH2OMe	2-C1-4,6-(Me)2-Ph	125-127
CH(Et)CH2OMe	3-3r-2,4,6-(Me)3-Ph	117-118
CH(Et)CH2OMe	2,4-(Cl)2-6-Me-Ph	131-134
CH(Et)CH2OMe	2-3r-4,6-(Me)2~Ph	127-128
CH(Et)CH2OMe	4-Br-2-Cl-6-Me-Ph	135-137
CH(Et)CH2OMe	4-Br-2,6-(Cl)2-Ph	119-120

-105-

CH(Et)CH2OMe	2,4-(Me)2-?h	76-77
CH(Et)CH2OMe	4-MeO-2-Me.-Ph	76-77
CH(Et)CH2OMe	2,4,'5-(Me) 3-Ph .	94-95
CH(Et)CH2OMe	2-C1-4,6-(OMe)2^_Ph	167-168
CH(Et)CH2OMe	2,4,5-(Cl)3-Ph	151-152
CH(Et)CK2OMe	2,5-(Cl)2~4-NO2-Ph	157-158
CH(Et)CH2OMe	2-CN-4,5-(OMe)2~Ph	162-163
CH(Et)CH2OMe	2-Me-4,5-(OMe)2-Ph	118-119
CH{Et)CH2OMe	2,6-Cl₂-4-OMe-Ph	136-137
CH (Et) CH₂OCH₃	4-Br-2-OMe-6-Me-Ph	159-162
CH (Et) CH₂OCH₃	4-Br-5-F-2-Me-Ph	111-113
CH (Et) CH₂OCH₃	2-CN-4,6-Me₂-Ph	154-156
CH(Et)CH₂OCH₃	2-OMe-4,6-Me₂-Ph	115-116
CH (Et) CH₂OCH₃	2-Ac-4-Cl-6-Me-Ph	127-129
CH(Et)CH₂OCH₃	2-ΒΓ-4,6-F₂-?h	138-140
CH(Et)CH₂OCH₃	2,4,6-Me₃-Ph	119-121
CH (Et) CH₂OCH₃	4-Br-2-SMe-Ph	70-73
CH (Et) CH₂OCH₃	2,4-Br₂-Ph	119-120
CH(Et)CH₂OCH₃	2,4,6-Me₃-Ph	113-115
CH(Et)CH₂OCH₃	2,4,6-Me₃-Ph	113-115
CH (Et) CH₂OCH₃ .	2,4-Me₂-6-SMe-Ph	104-106
CH (Et) CH₂OCH₃	4-Br-2-Me-Ph	amotf.
CH (Et 5 CH₂OCH₃	4-J-2-Me-Ph	103-105
CH (Et) CH₂OCH₃	3-F-2,4,6-Me₃-Ph	amor£
CK (Et) CH₂OCH₃	4-Cl-2-Me-Ph	104-105
CH(Et)CH₂OCH₃	4-3r-2,6-F₂-Ph	138-140
CH(Et)CH₂OCK₃	4-Cl-2-CN-6-Me-?h	177-180
CH(CH2OMe)2	2,4,6- (Me)3-Ph	115-116
CH(CH2OMe)2	4-Br-2,6-(Me)2^_Ph	145-146
CH(CH2OMe)2	2,4-(Cl)2-6-Me-Ph	111-112
CH(CH2OMe)2	3-Br-2,4,6-(Me)3-Ph	105-106
CH(CH2OMe)2	2,4,5-(Me)3-Ph	110-111
CH(CH2OMe)2	2-Br-4-CH(Me)2-Ph	107-108
CH(CH2OMe)2	2-Br-4,6-(Me)2-Ph	83-84
CH(CH2OMe)2	2,4-(Me)2-Ph	72-73
CH(CH2OMe)2	4-MeO-2-Me-Ph	65-67
CH4CH2OMe) 2	4-CH(Me)2-Ph	olje

-106-

CH{CH2OMe)2	2,5-Cl₂-4-N(Me)2-?h	110-111
CH(CH2OMe)2	2-Me-4,5-(OMe)2-Ph	111-112
CH(CH2OMe)2	.4-C1-2,5-(OMe)2-Ph	167-168
CH(CH2OMe)2	2-Cl-4,5-(Me)2~Ph	169-170
CH(CH2OMe)2	2,6-(Cl)2’4-OMe-Ph	145-146
CH(CH2OMe)2	4-t-Bu-2,6-(Me)2~Ph	134-135
CH(CH2OMe)2	4-Cl-2-Me-5-NO2-Ph	163-164
CH(CH2PMe)2	4-Br-2-Cl-5-Me-Ph	159-160
CH(CH2OMe)2	2-Cl-4-OMe-6-Me-Ph	117-118
CH(CH2OMe)2	4-C1-2, 5-Me₂-Ph	115-116
CH(CH2OMe)2	2-Cl-4-CN-6-Me-Ph	127-128
CH(CH2OMe)2	4-Br-2,6-(Et)2~Ph	168-169
CH(CH2OMe)2	4-Br-2-Cl-6-Me-Ph	104-105
CH(CH2OMe)2	2-Cl-4,6-(OMe)2-Ph	139-140
CH(CH2OMe)2	2-Br-4,6-(OMe)2~Ph	155-156
CH(CH2OMe)2	5-Cl-4-NMe2-2-OMe-Ph	110-111
CH(CH2OMe)2	2,4-(Cl)2-5-CF3-Ph	162-163
CK(CH2OMe)2	4-Cl-2-QMe-5-CF3-Ph	161-162
CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	4-Cl-2-Et-6-Me-Ph	101-103
CH (CH₂OMe) C₂H₄OMe	2-F-4,6-Me₂-Ph	172-174
CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	2,4-Me₂-6-SMe-Ph	147-148
CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	2-ΒΓ-4,6-Me₂-Ph	144-147
CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	4-C1-2,6-Me₂-Ph	97-100
CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	4-Br-2-Et-6-Me-Ph	111-113
CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	2,4,6-Me₃-Ph	115-116
CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	4-Br-2,6-Me₂-Ph	amor^.
CH (CH₂OMe) C₂H₄OMe	4-Br-2-OMe-6-Me-Ph	131-133
CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	2-C1-4,6-Me₂~Ph	127-129
CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	2-J-4,6-Me₂-Ph	150-152
CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	2-Cl-4-J-6-Me-Ph	119-120
CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	3-F-2,4,6-Me₃-Ph	amorf.
CH (CH₂OMe) C₂H₄OMe	2-C1-4,6-Me₂-Ph	127-129
CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	2-C1-4,6-Me₂-Ph	108-109
CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	2-Br-6-F-4-Me-Ph	150-152
CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	2-C1-5-F-4,6-Me₂~Ph	107-108
CH (CH₂OMe) C₂H₄OMe	3-F-2,4,6-Me₃-Ph	117-119
CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	3-F-2,4,6-Me₃-Ph	117-119

-107-

515	CH (CH₂0Me) C₂H₄OMe	2-C1-5-F-4,6-Me₂-Ph	107-109
516	CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	4-3r-2,6-Me₂-Ph	-
517	CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	4-3r-2,6-Me₂-Ph -	amar£.
518	CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	2,4,5-Me3-Ph	olje
519	CH(CH₂OMe)C₂H₄OMe	2,4,5-Me₃-Ph	olje
520	CK(CH₂OMe)C3H₆OMe	2,4,6-Me₃-Ph	128-130
521	CH(CH₂OMe)C3H₆OMe	4-C1-2,6-Me₂-Ph	114-115
522	CH(Bz)CH20Me	2,4,6-(Me)3-Ph	55-57
523	CK(3z)CH2OMe	2,4-(Cl)2-6~Me-Ph	64-65
Opomba: (+)	i, (-), (R) ali (S) označujejo	posamezne izomere.

Spojine, navedene v Tabeli 9, smo pripravili po metodah ponazorjenih v Primerih 209-211, z uporabljanjem intermediata iz Primera 259, Del G.

Tabela 9

H-imidazo[4,5-c]piridini:

Pr.

št. Ar R² R³ tal. (°C)

524 2-C1-4,6-(Me)2-Ph H CH(CH2OCH3)2 129-130

525 2-Cl-4,6-(Me)2-Ph Me CH{CH2OCH3)2 156-157

-108Primer 526

Ta primer pojasnjuje alternativno metodo za izdelavo spojine iz Primera 32.

Del A: (±)-1-Metoksi-2-butanol metansulfonat (1). Raztopino 1-metoksi-2-butanola (52.08 g, 57.23 mL, 0.5 mol) in Et₃N (108.2 mL, 0.75 mol, 1.5 ekv.) v CH₂CI₂(500 mL) smo po kapljicah obdelali z metansulfonil kloridom (68,73 g, 46.44 mL, 0.6 mol, 1.2 ekviv.) pri 0 °C pod N₂. Reakcijsko zmes smo segreli na 25 °C in mešali pri 25 °C dodatne 4 h, preden smo jo udušili s H₂O (300 mL). Dve plasti smo ločili in vodno ekstrahirali s CH₂CI₂ (3 x 100 mL). Združene CH₂CI₂ ekstrakte smo sprali s H₂O (2 x 200 mL) in nasičenim vodnim NaCl (200 mL), posušili (MgSO₄) in koncentrirali v vakuumu. Preostanek smo v vakuumu dovolj posušili, da smo dobili želeni mezilat 1 (85-90.0 g, 91 g teoretično, 93-98%), kot bledorumeno olje, ki je bilo dovolj čisto in smo ga brez nadaljnjega čiščenja direktno uporabili v naslednji reakciji.

Analitsko čist vzorec 1 smo dobili s čiščenjem s silikagelsko kolonsko kromatografijo in 1 smo dobili kot brezbarvno olje.

Del B: (±)-1-Metoksi-2-butil azid (2). Raztopino surovega mezilata 1 (90.0 g, 0.495 mol) v DMF (500 mL) smo obdelali z NaN₃ (48.22 g, 0.74 mol, 1.5 ekviv.) pri 25 °C pod N₂. Nastalo reakcijsko zmes smo ob mešanju segrevali pri 55-60 °C 6-8 h, preden smo jo udušili s H₂O (500 mL). Bledorumeno raztopino smo potem ekstrahirali z EtOAc ali Et₂O (4 x 200 mL). Združene EtOAc (ali Et₂O) ekstrakte smo sprali s H₂O (3 x 500 mL), posušili (MgS0₄) in koncentrirali v vakuumu. Za preostalo raztopino smo ugotovili, da je vsebovala želen azid 2 (60.3 g, 64.5 g teoretično, 94%), ki se nam je zdel dovolj čist in smo ga direktno uporabili v naslednji reakciji brez nadaljnjega čiščenja.

Analitsko čist vzorec 2 smo dobili s čiščenjem z SiO₂ kolonsko kromatografijo, kot brezbarvno tekočino z nizkim tališčem.

-109Del C. (±)-4-Amino-5-karbamoil-1-(1-metoksi-2-)butil-1H-1,2,3-triazol (3).

Suspenzijo cianoacetamida (46.5 g, 0.553 mol, 1.2 ekviv.) v absolutnem EtOH (200 mL) smo obdelali z EtONa (62.73 g, 0.922 mol, 2.0 ekviv.) pri 25 °C pod N₂ in nastalo zmes segrevali pri temperaturi refluksa 15 min pod N₂. Ohlajeno zmes smo potem obdelali z raztopino 1-metoksi-2-butil azida 2 (59.5 g, 0.467 mol) v Et₂O in zmes razredčili z dodatnim EtOH (260 mL) pri 25 °C. Nastalo reakcijsko zmes smo segreli na temperaturo refluksa in mešali 6-8 h pri refluksu, preden smo jo ohladili na sobno temperaturo. Topilo smo odstranili v vakuumu in preostanek obdelali s H₂O (300 mL) in EtOAc (300 mL). Dve plasti smo ločili in vodno ekstrahirali z EtOAc (5 x 100 mL). Združene EtOAc ekstrakte smo sprali z nasičenim vodnim NaCl (50 mL), posušili v vakuumu in koncentrirali v vakuumu. Preostalo rumeno trdno snov smo direktno prekristalizirali iz MeOH (100-150 mL), da smo dobili želeni 1,2,3-triazol 3 (70.7 g, 98.2 g teoretično, 72%), kot bele kristale.

Del D. (±)-9-(1-Metoksi-2-)butil-2-metil-8-azaadenin (4). Metoda A: Raztopino 3 (10.65 g, 0.05 mol) v absolutnem EtOH (50 mL) smo obdelali z EtONa (6.8 g, 0.1 mol, 2.1 ekviv.) in EtOAc (8.8 g, 10.0 mL, 0.5 mol, 10 ekviv.) pri 25 °C pod N₂ in nastalo reakcijsko zmes ob mešanju segrevali pri temperaturi refluksa 6-8 h, preden smo jo udušili s H₂O (50 mL). Raztopino smo potem koncentrirali v vakuumu, da smo odstranili večino EtOH. Preostanek smo obdelali s H₂O (50 mL), nakisali s koncentrirano HCI (pH 6-7) in ekstrahirali z EtOAc (5 x 50 mL). Združene EtOAc ekstrakte smo sprali z nasičenim vodnim NaCl (20 mL), posušili (MgS0₄) in koncentrirali v vakuumu. Preostalo biedorumeno trdno snov smo direktno prekristalizirali iz 80% EtOAc-heksan zmesi ali EtOH, da smo dobili 8azaadenin 4 (8.4 g, 11.85 teoretično, 71%), kot bele kristale.

Metoda B: Suspenzijo cianoacetata (47.1 g, 0.561 mol, 1.2 ekviv.) v absolutnem EtOH (200 mL) smo obdelali z EtONa (95.3 g, 1.4 mol, 3.0 ekviv.) pri 25 °C pod N₂ in nastalo zmes segrevali pri temperaturi refluksa 15 min pod N₂. Ohlajeno

-110zmes smo potem obdelali z raztopino 1-metoksi-2-butil azida 2 (60.3 g, 0.467 mol) v EtOAc (ali Et₂O) v absolutnem EtOH (170 mL) pri 25 °C in nastalo reakcijsko zmes segreli na temperaturo refluksa in mešali 4-6 h pri refluksu, preden smo jo ohladili na sobno temperaturo. K reakcijski zmesi smo dodali EtOAc (120 mL) in nastalo zmes segrevali pri temperaturi refluksa dodatnih 6-10 h. Ohlajeno reakcijsko zmes smo obdelali s H₂O (200 mL) in raztopino koncentrirali v vakuumu, da smo odstranili večino EtOH. Preostanek smo obdelali s H₂O (100 mL) in nakisali s koncentrirano HCI (pH 6-7) ter ekstrahiraii z EtOAc (6 x 150 mL). Združene EtOAc ekstrakte smo sprali z nasičenim vodnim NaCl (100 mL), posušili (MgSO₄) in koncentrirali v vakuumu. Preostalo bledorumeno trdno snov smo prekristalizirali iz 80% EtOAc-heksan zmesi (ali EtOH), da smo dobili 8azaadenin 4 (70.8 g, 110.7 g teoretično, 64% za dve stopnji), kot bele kristale.

Del E. (±)-4-Kloro-1-(1-metoksi-2-)butil-2-metil-8-azaadenin (5). Metoda A: Raztopino 4 (6.78 g, 0.017 mol) v POCI₃ (30 mL) smo segrevali pri temperaturi refluksa 3 h. Presežek POCI₃ smo odstranili v vakuumu in preostanek obdelali s H₂O (50 mL) in EtOAc (50 mL). Dve plasti smo ločili in vodno ekstrahiraii z EtOAc (3 x 50 mL). Združene EtOAc ekstrakte smo sprali s H₂O (2 x 50 mL) in nasičenim vodnim NaCl (30 mL), posušili (MgSO₄) in koncentrirali v vakuumu. Flash kromatografija (SiO₂, 10-20% EtOAc-heksan gradientna elucija) je dala 5 (6.65 g, 7.30 g teoretično, 91%) kot brezbarvno olje, ki se je strdilo potem, ko je stalo v vakuumu.

Metoda B: Raztopino 4 (170 mg, 0.72 mmol) smo obdelali s POCI₃ (2 mL) in W,A/-dietilanilinom (0.5 mL) pri 25 °C pod N₂ in nastalo zmes segrevali pri temperaturi refluksa 4-6 h. Presežek POCI₃ smo odstranili v vakuumu in preostanek direktno očistili s flash kromatografijo (SiO₂, 10-20% EtOAc-heksan gradientna elucija), da smo dobili 5 (159 mg, 184 mg teoretično, 86%), kot brezbarvno olje, ki se je zgostilo v vakuumu. Produkt, ki smo ga dobili z Metodo B je bil v vseh primerljivih ozirih identičen s tistim, dobljenim iz Metode A.

-111Del F. (±)-1-(1-Metoksi-2-)birtil-2-metil-4-[(2,4,6-trimetil)fenil]amino-8-azaadenin (6).

Raztopino 5 (7.0 g, 0.0274 mol) v toluenu (50 mL) smo obdelali z 2,4,6trimetitfenil aminom (8.1 g, 0.06 mol, 2.2 ekviv.) pri 25 °C pod N₂. Nastalo reakcijsko zmes smo segrevali pri temperaturi refluksa 6-8 h pod N₂. Belo trdno snov (2,4,6-trimetilanilin HCI sol) smo filtrirali in trdno snov sprali s toluenom (1020 mL). Filtrat smo koncentrirali v vakuumu. Preostalo bledorumeno trdno snov smo prekristalizirali iz 30% EtOAc-heksan zmesi, da smo dobili naslovno spojino 6 (7.9 g, 9.7 g teoretično, 81%), kot bele kristale.

-112Koristnost

CRF-R1 receptorski vezavni test za vrednotenje biološke aktivnosti

Sledeče je opis izolacije celičnih membran, ki vsebujejo klonirane humane CRF-R1 receptorje za uporabo v standardnem vezavnem testu, prav tako kakor opis testa samega.

Sporočilno RNA smo izolirali iz humanega hipokampusa. mRNA smo reverzno prepisali z uporabo oligo (dt) 12-18 in kodirajočo regijo amplificirali s PCR (polimerazno verižno reakcijo) od začetnih do končnih kodonov. Nastali fragment PCR smo klonirali v EcoRV mesto od pGEMV, od koder smo insert dobili z uporabo Xhol + Xbal in klonirali v Xhol + Xbal mesta vektorja pm3ar (ki vsebuje CMV promotor, SV40 ’t’ spoj in prvotne poli A signale, Epstein-Barrov virusen izvor replikacije in marker, ki je zmožen selektirati higromicin). Nastali ekspresijski vektor, imenovan phchCRFR smo transfektirali v 293EBNA celice in celice, ki so obdržale episom smo selektirali v prisotnosti 400 μΜ higromicina. Celice, ki so preživele 4 tedne selekcije v higromicinu smo zbrali, prilagodili na rast v suspenziji in uporabili za generiranje membran za vezavni test opisan spodaj. Posamezne alikvote, vsebujoče približno 1 χ 10⁸ suspendiranih celic, smo potem centrifugirali, da se je tvoril pelet in zamrznili.

Za vezavni test zgoraj opisani zamrznjeni pelet, ki vsebuje 293EBNA celice transfektirane s hCRFRI receptorji, homogeniziramo v 10 ml ledeno hladnega tkivnega pufra (50 mM HEPES pufer pH 7.0, ki vsebuje 10 mM MgCI₂, 2 mM EGTA, 1 pg/l aprotinina, 1 pg/ml levpeptina in 1 gg/ml pepstatina). Homogenat centrifugiramo pri 40,000 x g 12 min in nastali pelet ponovno homogeniziramo v 10 ml tkivnega pufra. Po še enem centrifugiranju pri 40,000 x g 12 min, pelet ponovno suspendiramo do proteinske koncentracije 360 μς/ηιΙ, da ga uporabimo v testu.

-113Vezavne teste izvedemo na ploščah s 96 jamicami; vsaka jamica ima 300 μΙ kapaciteto. V vsako jamico damo 50 μΙ razredčitve testnega zdravila (končna koncentracija zdravil se giblje od 10^-10 - 10*⁵ M), 100 μΙ ¹²⁵J-ovčjega-CRF (¹²⁵J-oCRF) (končna koncentracija 150 pM) in 150 μΙ celičnega homogenata opisanega zgoraj. Plošče potem pustimo inkubirati pri sobni temperaturi 2 h, preden inkubat filtriramo preko GF/F filtrov (predhodno prepojenih z 0.3% polietileniminom) z uporabo primernega zbiralca celic. Filtre 2-krat speremo z ledeno hladnim testnim pufrom, preden odstanimo posamezne filtre in jih testiramo za radioaktivnost na gama števcu.

Krivulje inhibicije vezanja ¹²⁵J-o-CFR na celične membrane pri različnih razredčitvah testnega zdravila analiziramo z iterativnim programom UGAND za izračunavanje prileganja podatkov krivulji [P.J. Munson and D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980)], ki zagotavlja K, vrednosti za inhibicijo, ki jih potem uporabimo za določitev biološke aktivnosti.

Spojina se smatra, da je aktivna, če ima za inhibicijo CRF, K, vrednost manj kot okoli 10000 nM.

Inhibicija s CRF stimulirane adenilat ciklazne aktivnosti

Inhibicijo s CRF stimulirane adenilat ciklazne aktivnosti smo izvedli, kot je opisal G. Battaglia s sod. Synapse 1:572 (1987). Na kratko, test smo izvajali pri 37 °C 10 min v 200 ml pufra, ki je vseboval 100 mM Tris-HCI (pH 7.4 pri 37 °C), 10 mM MgCI₂, 0.4 mM EGTA, 0.1% BSA, 1 mM izobutilmetilksantina (ΙΒΜΧ), 250 enot/ml fosfokreatin kinaze, 5 mM kreatin fosfata, 100 mM gvanozin 5’-trifosfata, 100 nM oCRF, antagonistne peptide (koncentracijsko območje 10*⁹ do 10⁶ M) in 0.8 mg originalne mokre teže tkiva (približno 40-60 mg proteina). Reakcije smo začeli z dodatkom 1 mM ATP/[³²P]ATP (približno (7,4-14.8)x10⁷ Bq/epruveto) in končali z dodatkom 100 ml 50 mM Tris-HCI, 45 mM ATP in 2% natrijevega dodecil sulfata. Zato, da bi spremljali dobivanje cAMP smo v vsako epruveto pred separacijo dodali 1 μΙ [³H]cAMP (približno 40,000 dpm). Ločitev [³²P]cAMP od

-114[³²P]ATP smo izvedli z zaporedno elucijo preko Dowex kolon in kolon iz aluminijevega oksida. Dobivanje je bilo dosledno večje kot 80%.

V tem testu smo testirali nekatere spojine tega izuma in ugotovili, da so aktivne.

In vivo biološki test

In vivo aktivnost spojin pričujočega izuma lahko ugotavljamo z uporabo kateregakoli od bioloških testov, ki je razpoložljiv in priznan v stroki. Ponazorilni testi vključujejo Test akustične vznemirjenosti, Test vzpenjanja po stopnicah in Test dolgotrajnega dajanja (angl. Chronic Administration Assay). Ti in drugi modeli, ki so koristni za testiranje spojin pričujočega izuma so opisani v C.W. Berridge and A.J. Dunn Brain Research Reviews 15:71 (1990).

Spojine lahko testiramo na katerikoli vrsti glodalca ali majhnega sesalca. Razkritje testov tu notri ni mišljeno, da bi omejevalo zmožnost izuma.

Spojine tega izuma so koristne pri zdravljenju neuravnovešenosti povezanih z nenormalnimi nivoji kortikotropin sprostitvenega faktorja pri pacientih, ki trpijo zaradi depresije, emocionalnih motenj in/ali tesnobe.

Spojine tega izuma lahko za zdravljenje teh bolezenskih sprememb damo na tak način, da pride do kontakta aktivnega sredstva z mestom delovanja sredstva v telesu sesalca. Spojine lahko damo na kakršenkoli običajen način, ki je primeren za uporabo v kombinaciji s farmacevtiki bodisi kot posamezno terapevtsko sredstvo ali v kombinaciji terapevtskih sredstev. Lahko jih damo same, toda običajno jih bomo dali s farmacevtskim nosilcem, izbranim na osnovi izbrane poti dajanja in standardne farmacevtske prakse.

Dano doziranje se bo spreminjalo odvisno od uporabe in poznanih faktorjev, kot farmakodinamične značilnosti posameznega sredstva in njegovega načina in poti dajanja; starosti, teže in zdravja prejemnika; narave in obsega simptomov; vrste

-115hkratnega zdravljenja; pogostosti zdravljenja; in želenega učinka. Za uporabo pri zdravljenju navedenih bolezni ali stanj lahko spojine tega izuma oralno damo dnevno ob odmerjanju aktivne sestavine od 0.002 do 200 mg/kg telesne teže. Običajno bo doza od 0.01 do 10 mg/kg, v razdeljenih dozah ena do štirikrat na dan, ali v formulaciji z zadržanim sproščanjem, učinkovita pri doseganju želenega farmakološkega učinka.

Dozirne oblike (sestavki), ki so primerne za dajanje, vsebujejo od okoli 1 mg do okoli 100 mg aktivne sestavine na enoto. V teh farmacevtskih sestavkih bo aktivna sestavina običajno prisotna v količini od okoli 0.5 do 95 ut.% glede na celotno težo sestavka.

Aktivno..sestavino lahko damo oralno, kot trdne dozirne oblike, kot kapsule, tablete in praške; ali v tekočih oblikah, kot eliksirje, sirupe, in/ali suspenzije. Spojine tega izuma lahko damo tudi parenteralno v sterilnih tekočih doznih formulacijah.

Želatinske kapsule lahko uporabimo, da vsebujejo aktivno sestavino in primeren nosilec, kot, toda ne omejeno na, laktozo, škrob, magnezijev stearat, sterično kislino, ali celulozne derivate. Podobna razredčila lahko uporabimo, da izdelamo stisnjene tablete. Tako tablete kakor kapsule lahko izdelamo kot produkte z zadržanim sproščanjem, da skrbimo za kontinuirno sproščanje zdravila preko časovnega obdobja. Stisnjene tablete so lahko obložene s sladkorjem ali obložene s filmom, da prekrijemo kakršenkoli neprijeten okus, ali pa obloge uporabimo zato, da zaščitimo sestavine pred atmosfero ali, da omogočimo selektivno dezintegracijo tablete v gastrointestinalnem traktu.

Tekoče dozirne oblike za oralno dajanje lahko vsebujejo barvila ali sredstva za izboljšanje arome, da jih pacienti bolje sprejmejo.

Na splošno so primerni nosilci za parenteralne raztopine voda, farmacevtsko sprejemljiva olja, raztopina vode in soli, vodna dekstroza (glukoza) in sorodne sladkorne raztopine in glikoli. Raztopine za parenteralno dajanje prednostno

-116vsebujejo v vodi topno sol aktivne sestavine, primerno stabilizacijsko sredstvo, in če je potrebno, puferne substance. Primerna stabilizacijska sredstva so antioksidanti, kot natrijev bisulfit, natrijev sulfit, ali askorbinska kislina, bodisi sami ali v kombinaciji. Uporablja se tudi citronska kislina in njene soli, in EDTA. Poleg tega parenteralne raztopine lahko vsebujejo konservanse, kot benzalkonijev klorid, metil- ali propil-paraben in klorobutanol.

Primerni farmacevtski nosilci so opisani v “Remingtoris Pharmaceutical Sciences, A. Osol, standardni referenci na tem področju.

Koristne farmacevtske oblike doziranja za dajanje spojin tega izuma lahko ponazorimo kot sledeče:

Kapsule

Veliko število enot kapsul pripravimo s polnjenjem standardnih dvokosovnih trdih želatinskih kapsul, vsake s 100 mg uprašene aktivne sestavine, 150 mg laktoze, 50 mg celuloze in 6 mg magnezijevega stearata.

Mehke želatinske kapsule

Pripravimo zmes aktivne sestavine v prebavljivem olju, kot sojinem olju, olju bombaževčevega semena, ali olivnem olju in jo injiciramo v želatino, ob črpanju s pomočjo pozitivnega spodriva, da se tvorijo mehke želatinske kapsule, vsebujoče 100 mg aktivne sestavine. Kapsule speremo in posušimo.

Tabipte

Veliko število tablet pripravimo z običajnimi postopki tako, da je dozirna enota 100 mg aktivne sestavine, 0.2 mg koloidnega silicijevega dioksida, 5 mg magnezijevega stearata, 275 mg mikrokristalinične celuloze, 11 mg škroba in 98.8

-117mg laktoze. Nanesemo lahko primerne obloge, da izboljšamo okusnost ali zadržimo adsorpcijo.

Spojine tega izuma lahko uporabimo tudi kot reagente ali standarde pri biokemijekem preučevanju nevrološke funkcije, disfunkcije in bolezni.

Claims

ZAHTEVKI

1. Antagonistna spojina za CRF s formulo I ali II:

ali njena-farmacevtsko sprejemljiva sol ali oblika predzdravila, pri čemer:

X je N ali CR¹;

Y je N ali CR²;

Z je NR³, O, ali S(O)n;

G je O ali S;

Ar je fenil, naftil, piridil, pirimidinii, triazinii, furanil, kinolinil, izokinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil ali pirazolil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 5 R⁵skupinami;

R¹ je neodvisno ob vsakem nastopu H, CrC4 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, halo, -CN, CrC4 haloalkil, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR¹¹, -SH ali -S(O)nR¹²;

R² je H, CrC4 alkil, CrC6 cikloalkil, halo, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁹COR¹⁰, CrC₄haloalkil, -OR⁷, -SH ali -S(O)_nR¹²;

-119R³ je H, CrC-to alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C8 cikloalkil ali C4-Ci2 cikloalkilalkil vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, CrC4 haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arila, heteroarila in heterociklila, kjer je aril, heteroaril ali heterociklii opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC_e alkila, C₃-C₆ cikloalkila, halo, CrC₄ haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR^eR⁷, in -CONR⁶R⁷;

R⁴ je Hr CrC4 alkil, alil, ali propargil, kjer je CrC4 alkil, alil, ali propargil opcijsko substituiran s C3-C6 cikloalkilom in kjer je CrC4 alkil opcijsko substituiran z -OR⁷, -S(O)nR¹² ali -CO₂R⁷;

R⁵ je neodvisno ob vsakem nastopu CrC10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C6 cikloalkil, C4-Ci2 cikloalkilalkil, -NO2, halo, -CN, CrC4 haloalkil, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, -CO2R⁷, ali -S(O)nR⁷, kjer so CrCi0 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C6 cikloalkil in C4-C12 cikloalkilalkil opcijsko substituiran! z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC4 alkila, -NO2, halo, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁸R⁷, -CO2R⁷, -COfNCR⁹^⁷, ali -S(O)nR⁷;

R⁶ in R⁷ sta neodvisno ob vsakem nastopu H, C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, C₂-C₈alkoksialkil, C₃-C₆ cikloalkil, C₄-C₁₂ cikloalkilalkil, aril, arii(C₁-C₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril(C_rC₄ alkil)-; ali NR⁶R⁷ je piperidin, pirolidin, piperazin, N-metilpiperazin, morfolin ali tiomorfolin;

R⁸ je neodvisno ob vsakem nastopu H ali CrC₄ alkil;

-120R⁹ in R¹⁰ sta neodvisno ob vsakem nastopu izbrana iz H, C_rC₄ alkila, ali C3-C6 cikloalkila;

R¹¹ je H, C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, ah' C₃-C₆ cikloalkil;

R¹² je C_rC₄ alkil ali CrC₄ haloalkil;

R¹³ je C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, C₂-C₈ alkoksialkil, C3-C6 cikloalkil, C₄-C₁₂cikloalkilalkil, aril, aril(CrC₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril(C_rC₄ alkil)-;

aril je fenil ali naftil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C-i-C₆ alkila, C₃-C₆ cikloalkila, halo, C_rC₄haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -NiCOR⁷^, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, in -CONR⁶R⁷;

heteroaril je piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kinolinil, izokinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, ali indazolil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C1-C6 alkila, C₃-C₆ cikloalkila, halo, C_rC₄ haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)nR¹³> -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)₂, -NR⁸CONR⁶R⁷,

-NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, in -CONR⁶R⁷;

heterociklil je nasičen ali delno nasičen heteroaril, opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C_rC₆ alkila, C₃-C₆cikloalkila, halo, C_rC₄ haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁸R⁷, in -CONR⁶R⁷;

n je neodvisno ob vsakem nastopu 0; 1 ali 2;

pod pogojem, da R⁴ v formuli I ni H:

-121(a) kadar X je N, Y je N, Z je NR³, R¹ je H, R³ je H ali benzil, in Ar je p-metitfenil;

(b) kadar X je N, Y je N, Z je NR³, R¹ je butil, R³ je benzil, in Ar je fenil;

(c) kadar X je N, Y je CH, Z je NR³, R³ je metil, R¹ je H, in Ar je fenil ali 2-fluorofenil;

(d) kadar X je N, Y je CH, Z je NR³, R³ je metil, R¹ je Cl in Ar je fenil;

(e) kadar X je N, Y je CH, Z je NR³, R¹ je Cl, R³ je benzil, in Ar je fenil ali substituiran fenil;

(f) kadar X je N, Y je CH, Z je NR³, R³ je p-metilbenzil, in Ar je fenil;

(g) kadar X je-N, Y je CR², Z je NR³, R² je CH₃, R³ je H, in Ar je fenil ali fenil substituiran z metil, etil, fluoro ali kloro;

(h) kadar X je N, Y je N, Z je NR³, R³ je ciklopropilmetil, R¹ je H, in Ar je 2-bromo-4-izopropilfenil, ali (i) kadar X je N, Y je N, Z je S, R¹ je H, in Ar je 2-bromo-4izopropilfenil.
2. Antagonistna spojina za CRF po zahtevku 1 ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol ali oblika predzdravila, pri čemer:

X je N ali CR¹;

Y je N ali CR²;

Z je NR³, O, ali S(O)_n;

G je O ali S;

Ar je fenil, piridil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 R⁵ skupinami;

R¹ je neodvisno ob vsakem nastopu H, CrC4 alkil, halo, -CN, CrC4 haloalkil, -NR⁹R¹⁰, -OR¹¹ ali -S(O)nR¹²;

-122R² je H, CrC4 alkil, CrC6 cikloalkil, halo, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁹COR¹⁰, CrC₄haloalkil, -OR⁷ ali -S(O)_nR¹²;

R³ je H, C1-C-10 alkil, C2-Ci0 alkenil, C2-Ci0 alkinil, C3-C8 cikloalkil ali C4-C12 cikloalkilalkil vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, CrC4 haloalkila, ciano, -OR⁷, -S(O)nR¹³, -CO2R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, arila in heteroarila, kjer je aril ali heteroaril opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu in C-|-C4 alkila, halo, ciano, -OR⁷, -S(O)nR⁷, -CO₂R⁷, -NR⁸COR⁷,

-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R⁷, in -NR⁶R⁷;

R⁴ je H, C_rC₄ alkil, alil, ali propargil;

R⁵ je neodvisno ob vsakem nastopu CrC8 alkil, C2-C8 alkenil, C2-C8 alkinil, Ο3-Οθ cikloalkil, C4-C8 cikloalkilalkil, -NO2, halo, -CN, CrC4 haloalkil, -NR⁶R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -COCNOR^R⁷, -CO2R⁷, ali -S(O)nR⁷, kjer so CrC₆alkil, C₂-C₆ alkenil, C₂-C₆ alkinil, C₃-C₆ cikloalkil in C₄-Ci₂ cikloalkilalkil opcijsko substituirani z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC₄ alkila, -NO₂, halo, -CN, -NR⁶R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO2R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, ali -S(O)nR⁷;

R⁶ in R⁷ sta neodvisno ob vsakem nastopu H, C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, C₂-C₈alkoksialkil, C₃-C₆ cikloalkil, C₄-C₁₂ cikloalkilalkil, aril, arii(C_rC₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril (C-ι -C₄ alkil)-; ali NR⁶R⁷ je piperidin, pirolidin, piperazin, N-metilpiperazin, morfolin ali tiomorfolin;

R⁸ je neodvisno ob vsakem nastopu H ali C_rC₄ alkil;

R⁹ in R¹⁰ sta neodvisno ob vsakem nastopu izbrana iz H, C_rC₄ alkila, ali C₃-C₆cikloalkila;

-123R¹¹ je H, C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, ali C₃-C₆ cikloalkil;

R¹² je C_rC₄ alkil ali C_rC₄ haloalkil;

R¹³ je C_rC₄ alkil, C-1-C4 haloalkil, C₂-C8 alkoksialkil, Ο₃-Οβ cikloalkil, C₄-C₁₂cikloalkilalkil, aril, aril(C_rC₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril{C_rC₄ alkil)-;

aril je fenil ali naftil opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C1-C4 alkila, halo, ciano, -OR⁷, -S(O)nR¹², -CO2R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR®CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹², in -NR⁶R⁷;

heteroaril je piridil, pirimidinil, triazinil furanil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, ali indazolil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C_rC₄ alkila, halo, ciano, -OR⁷, -S(O)nR¹², -CO2R⁸, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹², in -NR⁶R⁷;

n je neodvisno ob vsakem nastopu 0, 1 ali 2.
3. Antagonistna spojina za CRF po zahtevku 1 izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo:

N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil j-5-metil-3-propii-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]piri midin-7-amin

N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-5-metil-3-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amin

N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-3-butil-N-etil-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amin

-124N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-3-(ciklopropilmetil)-N-etil-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

N-[2-bromo-4-(1 -metil)etilfenil]-5-metil-3-[(1 -metoksimetil)-2-metoksietil]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

N-[2-bromo-4-(1-metiletii)fenil]-3-(2-metoksietil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amin

N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-(2-metoksietii)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

N-[2-bramo-4-(1-metiletil)fenil]-N-etil-3-(3-metoksipropil)-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin (+/-)-N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)feni l]-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin (+/-)-N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-N-eti l-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin (S)-N-[2-bromo-4-(1 -meti letil)fenil]-3-[1 -(1 -metoksimetil)-2-feniIetil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin (S)-metil-7-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-2-(metiltio)etil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-3-acetat (+/-)-N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-3-[ 1 -etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin ;

(+/-)-N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-N-etil-3-[1 -etilpentil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

-125N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-3-[1-propilbutil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amin

N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-3-[1 -butilpenti l]-5-meti I-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amin (+/-)-N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-3-[1 -etilbutil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin7-amin (+/-)-7-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-5-metil-a-propil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3etanol

N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-3-[1 -etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amin

N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-N-etil-3-[1 -etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

N-(2-bromo-4,6-dimetilfenil)-5-metil-3-[1-propilbutil3-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amin

5-metil-N-[4-(1 -metiietil-2-(metiH:io)fenil]-3-[1 -propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amin

N-[2-bromo-4-(trifluorometil)fenil]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin7-amin

N-[2-bromo-4,6-(dimetoksi)fenil]-5-metil-3-[1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin7-amin

-126N-[2,6-dimetil-4-(metiltio)fenil]-5-metil-3-(1-propilbutil]-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d]pirimidin-7amin

N-(4-acetil-2-bromofenii)-3-(1-etilpropil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d]pirimidin-7-amin (+/-)-N-(4-acetil-2-bromofenil)-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin (+/-)-N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3-[1 -(1 -metoksimetii)propil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin (+/-)-N-[2,6-dimetil-4-(metittio)fenil]-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin (+/-)-N-(2-bromo~4,6-dimetoksifenil)-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3triazoto[4,5-d]pirimidin-7-amin (+/-)-N-(2-kloro-4,6-dimetoksifenil)-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin (+/-)-3-(1-(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo(4,5d]pirimidin-7-amin (+/-)-N-etil-3-(1 -(1 -metoksi-metil)propil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetiifenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin

3-[ 1 -(1 -etil)propii]-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo(4,5-d]pirimidin-7-amin (+/-)-3-(1-(1-etil)butil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetitfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-dlpirimidin-7-amin (+/-)-3-(1-(1 -etil)pentil]-5-metil-N-(2,4,6-trimetiifenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amin

-1275-metil-3-[1 -(1 -propilbutil)]-N-(2,4_l6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

3-(2-metoksietil)-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenii)-3H-1,2,3-triazoio[4,5-d)pirimidin-7-amin

N-etil-3-(2-metoksietil)-5-metil-N-(2,4,6-trimetilfenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

N-(2-metil-4-bromofenil)-3-[1 -(1 -propii)butil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d3pirimidin-7amin (+/-)-3-(1 -(1 -etil)butil]-5-metil-N-(2-metil-4-bromofenil)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amin (+/-)-N-(4-bromo-2-metilfenil)-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin (+/-)-3-[1-(1-etil)pentil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin7-amin (+/-)-N-etii-3-[1 -(1 -etil) pentil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin (+/-)-3-(1-(1-etil)butil]-5-metil-N-[ (2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin7-amin

N-etil-3-[1 -(1 -etil) butil]-5-metil-N-[ (2,4,6-trimetil)-3-pi ridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin7-amin

3-(1-(1 -propil)butil]-5-metil-N-[(2₎4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7amin

-128N-etil-3-[1 -(1 -propil)butil]-5-metjl-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-7-amin (+/-)-3-[1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3-triazolo[4,5dlpirimidin-7-amin (+/-) -N-etil-3-[ 1 -(1 -metoksimetil)propil]-5-metil-N-[(2,4,6-trimetil)-3-piridil-]-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

N-(2,4-dibromofenil)-5-metil-3-(1-propil)butil-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

N-[4-acetil-2-bromofenil]-5-metil-3-(1-propil)butit-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-3-[ 1 -(N,N-dimetilamino-metil)butil]-5-metil-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]pirimidin-7-amin

N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-2-metil-9-(1-propilbutil)-9H-purin-6-amin (+/-)-N-[2-bromo-4-(1-metiletil)fenil]-9-(1 -etilpentil)-2-metil-9H-purin-6-amin (+/-)-N-[2-bromo-4-(trifluorometil)fenil]-9-1-(metoksimetil)propil-2-metil-9H-purin-6-amin

N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil]-N-etil-5-metil-[1,2,3]tiadiazolo[5,4-d]pirimidin-7-amin

N-[2-bromo-4-(1 -meti letil)fenil]-1 -(1 -etilpropil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amin

N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-1 -(1 -eti Ipropi l)-6-meti 1-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amin

N-(2-kloro-4,6-dimetoksifenil)-1 -(1 -etilpropil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amin

N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-6-metil-1 -(1 -propilbutil)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4amin

-129N-(2-kloro-4,6-dimetoksifenil)-6-metil-1 -(1 -propilbutil)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amin (+/-)-N-[2-bromo-4-(1 -meti leti l)fen il]-1 -(1 -etilpentil)-6-metil-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4amin (+/-)-N-(2-bromo-4,6-dimetoksifenil)-1 -(1 -etilpentil)-6-meti 1-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin4-amin (+/-)-N-(2-kloro-4,6-dimetoksifenil)-1 -(1 -eti I pentil)-6-meti 1-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4amin

N-[2-bromo-4-(1 -metiletil)fenil)-6-metil-1 -(1 -propilbirtil)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4amin

N-[4-(1 -metiletilfenil)-2-sulfonilmetilfenil]-6-metil-1 -(1 -propilbuti l)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amin

N-[4-(4-acetil-2-bromofenil]-6-metil-1 -(1 -propilbutil)-1 H-1 _>2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amin

N-(2-kloro-4,6-dimetilfenil)-1 -[1 -metoksimetil-(2-metoksietil)]-6-metil-1 /7-1,2,3-triazolo[4,5c]piridin-4-amin

Mezilatna sol N-(2-kloro-4,6-dimetilfenil)-1 -[1 -metoksimetil-(2-metoksietil)]-6-metil-1/7

1,2,3-triazolo[4,5-c]piridin-4-amina

6-[/V-(2-kloro-4,6-dimetilfenil)]-9-[(1-metoksimetil)propil]-2-metil-9H-purin-6,8-diamin (S)-(-)-/V-(2-kloro-4,6-dimetilfenii)-6-metil-1 -(1 -metoksimetil-3-metoksipropil)-1/7-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-amin

-130(R ,S)-/V-(2-kloro-4,6-di metilfeni I) -6-meti I-1 -(1 -metoksimetil-3-metoksipropil)-1 /7-1,2,3triazolo[4,5-c]piridin-4-amin.
4. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 1.
5. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 2.
6. Farmacevtski sestavek, ki obsega farmacevtsko sprejemljiv nosilec in terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku 3.
7. Antagonistna spojina za CRF s formulo I ali II:

ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol ali oblika predzdravila, pri čemer:

X je N ali CR¹;

Y je N ali CR²;

Z je NR³, O, ali S(O)_n;

G je O ali S;

-131Ar je fenil, naftil, piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kinolinil, izokinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil ali pirazolil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 5 R⁵skupinami;

R¹ je neodvisno ob vsakem nastopu H, Ci-C₄ alkil, C₂-C₄ alkenil, C₂-C₄ alkinil, halo, CN, C_rC₄ haloalkil, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR¹¹, -SH ali -S(O)nR¹²;

R² je H, CrC4 alkil, CrC6 cikloalkil, halo, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁹COR¹⁰, CrC₄ haloalkil, -OR⁷, -SH ali -S(O)_nR¹²;

R³ je H, Ci-C]₀ alkil, C₂-C_w alkenil, C₂-Ci₀ alkinil, C₃-C₀ cikloalkil ali C₄-C₁₂ cikloalkilalkil vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz ΟρΟθ alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, C_rC₄haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³,

-NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arila, heteroarila in heterociklila, kjer je aril, heteroaril ali heterociklil opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu in CrC6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, CrC4 haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁸R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, in -CONR⁶R⁷;

R⁴ je H, CrC4 alkil, alil, ali propargil, kjer je Ci-C4 alkil, alil, ali propargil opcijsko substituiran s C3-C6 cikloalkilom in kjer je CrC4 alkil opcijsko substituiran z -OR⁷, -S(O)nR¹² ali -CO₂R⁷;

R⁵ je neodvisno ob vsakem nastopu CrC,0 alkil, C2-Cw alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C6 cikloalkil, C4-C12 cikloalkilalkil, -NO2, halo, -CN, CrC4 haloalkil, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, -CO2R⁷, ali -S(O)nR⁷, kjer so C_rC₁₀ alkil, C₂-C₁₀ alkenil, C₂-Ci₀ alkinil, θ3*θβ cikloalkil in C₄-Ci₂ cikloalkilalkil opcijsko substituirani z 1 do 3

-132substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C_rC₄ alkila, -NO₂, halo, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO2R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, ali -S(O)_nR⁷;

R⁶ in R⁷ sta neodvisno ob vsakem nastopu H, C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, C₂-C₈alkoksialkil, C3-C₆ cikloalkil, C₄-C₁₂ cikloalkilalkil, aril, ari^C,^ alkil)-, heteroaril ali heteroaril(C_rC₄ alkil)-; ali NR⁶R⁷ je piperidin, pirolidin, piperazin, N-metilpiperazin, morfolin ali tiomorfolin;

R⁸ je neodvisno ob vsakem nastopu H ali C_rC₄ alkil;

R⁹ in R¹⁰ sta neodvisno ob vsakem nastopu izbrana iz H, C_rC₄ alkila, ali C₃-C_ecikloalkila;

R¹¹ je H, C,-C₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, ali C₃-C₆ cikloalkil;

R¹² je C_rC₄ alkil ali CrC₄ haloalkil;

R¹³ je Ci-C₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, C₂-C₈ alkoksialkil, C₃-C₆ cikloalkil, C₄-C_]2cikloalkilalkil, aril, aril(C₁-C₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril(C_rC₄ alkil)-;

aril je fenil ali naftil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C_rC₆ alkila, C₃-C₆ cikloalkila, halo, C_rC₄haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2l -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁸R⁷, in -CONR⁶R⁷;

heteroaril je piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kinolinil, izokinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranii, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, ali indazolil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CpC₆alkila, C₃-C₆ cikloalkila, halo, C_rC₄ haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷,

-NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, in -CONR⁶R⁷;

-133heterociklil je nasičen ali delno nasičen heteroaril, opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz Ci-C₆ alkila, C₃-C₆cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2i -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, in -CONR⁶R⁷;

n je neodvisno ob vsakem nastopu 0, 1 ali 2;

pod pogojem, da R⁴ v formuli I ni H:

(a) kadar X je N, Y je N, Z je NR³, R³ je ciklopropilmetil, R’ je H, in Ar je 2-bromo-4-izopropilfenil, ali (b) kadar X je N, Y je N, Z je S, R¹ je H, in Ar je 2-bromo-4izopropilfenil za zdravljenje emocionalne motnje, tesnobe, depresije, sindroma vzdraženega črevesa, post-travmatične stresne motnje, supranuklearne ohromelosti, imunske supresije, Alzheimerjeve bolezni, gastrointestinalne bolezni, anoreksije nervoze ali druge motnje v prehranjevanju, simptomov po prenehanju jemanja droge ali alkohola, narkomanije, vnetne motnje, ali problema plodnosti pri sesalcu, z dajanjem sesalcu terapevtsko učinkovite količine navedene spojine*
8. Antagonistna spojina za CRF po zahtevku 2 za zdravljenje emocionalne motnje, tesnobe ali depresije pri sesalcu z dajanjem sesalcu terapevtsko učinkovite količine navedene spojine.
9. Antagonistna spojina za CRF po zahtevku 3 za zdravljenje emocionalne motnje, tesnobe ali depresije pri sesalcu z dajanjem sesalcu teapevtsko učinkovite količine navedene spojine.
10. Postopek za izdelavo 5-amino-4-kloro-6-arilamino-2-substituiranega pirimidina s formulo VI, ki obsega reagiranje 4,6-dikloro-5-nitro-2-substituiranega pirimidina s

-134formulo IV z arilaminom s formulo ArNHR⁴ v prisotnosti topila izbranega iz dialkilsulfoksidov, dialkilformamidov in alkil alkoholov, da dobimo pirimidon s formulo XIII, reagiranje pirimidona s fosforjevim oksikloridom, da dobimo 4-kioro-6arilamino-5-nitro-2-substituiran pirimidtn s formulo XII, potem obdelovanje pirimidina s formulo XII z reducimim sredstvom, kot je prikazano v sledeči shemi:

pri čemer

Ar je fenil, naftil, piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kinolinil, izokinolinii, tienii, imidazolit, tiazolii, indoiil, pirolil, oksazoiil, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil ali pirazolil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 5 R⁵skupinami;

R¹ je H, CrC4 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, halo, CN, CrC4 haloalkil, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR¹¹, -SH ali -S(O)nR¹²;

R⁴ je H, CrC4 alkil, alil, ali propargil, kjer je CrC4 alkil, alil, ali propargil opcijsko substituiran s C3-C6 cikloalkilom in kjer je CrC4 alkil opcijsko substituiran z -OR⁷, -S(O)nR¹² ali -CO₂R⁷;

-135R⁵ je neodvisno ob vsakem nastopu CrC10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C6 cikloalkil, C4-C12 cikloalkilalkil, -NO2, halo, -CN, CrC4 haloalkil, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, -CO2R⁷, ali -S(O)nR⁷, kjer so C_rC₁₀ alkil, C₂-Ci₀ alkenil, C₂-Ci₀ alkinil, C₃-C₆ cikloalkil in C₄-C₁₂ cikloalkilalkil opcijsko substituirani z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C-|-C₄ alkila, -NO₂, halo, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO2R⁷, -COCNOR^R⁷, ali -S(O)_nR⁷;

R⁶ in R⁷ sta neodvisno ob vsakem nastopu H, C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, C₂-C₈alkoksialkil, C₃-C₆ cikloalkil, C₄-C₁₂ cikloalkilalkil, aril, aril(C_rC₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril(C₁-C₄ alkil)-; ali NR⁶R⁷ je piperidin, pirolidin, -piperazin, N-metilpiperazin, morfolin ali tiomorfolin;

R⁸ je neodvisno ob vsakem nastopu H ali C₁-C₄ alkil;

R⁹ in R¹⁰ sta neodvisno ob vsakem nastopu izbrana iz H, C_rC₄ alkila, ali C₃-C₆cikloalkila;

R¹¹ je H, C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, ali C₃-C₆ cikloalkil;

R¹² je C_rC₄ alkil ali C_rC₄ haloalkil;

R¹³ je C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, C₂-C₈ alkoksialkil, C₃-C₆ cikloalkil, C₄-C₁₂cikloalkilalkil, aril, aril(CrC₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril(Ci-C₄ alkil)-;

aril je fenil ali naftil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno Izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC₆ alkila, C₃-C₆ cikloalkila, halo, C_rC₄haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, in -CONR⁶R⁷;

-136heteroaril je piridil, pirimidinil, triazinil furanil, kinolinil, izokinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolll, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolll, tetrazolil, ali indazolil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC₆alkila, 0₃-0θ cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷,

-NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, In -CONR⁶R⁷;

n je neodvisno ob vsakem nastopu 0, 1 ali 2.
11. Pirimidon s formulo XIII pri čemer

Ar je fenil, naftil, piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kinolinil, izokinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil ali pirazolil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 5 R⁵skupinami;

R¹ je H, C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, halo, -CN, C/-C4 haloalkii, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR¹¹, -SH ali -S(O)nR¹²;

R⁴ je H, CrC4 alkil, alil, ali propargll, kjer je CrC4 alkil, alil, ali propargil opcijsko substituiran s C3-C6 cikloalkilom in kjer je C1-C4 alkil opcijsko substituiran z -OR⁷, -S(O)nR¹² ali -CO₂R⁷;

R⁵ je neodvisno ob vsakem nastopu C_rCio alkil, C₂-Ci₀ alkenil, C₂-Ci₀ alkinil, C3-C6 cikloalkil, C₄-C₁₂ cikloalkilalkil, -NO₂, halo, -CN, C_rC₄ haloalkii,

-137-NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -COfNOR^R⁷, CO2R⁷, ali -S(O)nR⁷, kjer so C1-C10 alkil, C2-Cio alkenil, C₂-Ci₀ alkinil, C₃-C₆ cikloalkil in C₄-C₁₂ cikloalkilalkil opcijsko substituirani z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC₄ alkila, -NO₂, halo, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁶R⁷, -CO2R⁷, -CO(NOR⁹)R⁷, ali -S(O)_nR⁷;

R⁶ in R⁷ sta neodvisno ob vsakem nastopu H, C_rC₄ alkil, C-|-C₄ haloalkil, C₂-C₈alkoksialkil, C₃-C₆ cikloalkil, C₄-C-|₂ cikloalkilalkil, aril, aril(C₁-C₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril(C₁-C₄ alkil)-; ali NR⁶R⁷ je piperidin, pirolidin, piperazin, N-metilpiperazin, morfolin ali tiomorfolin;

R⁸ je neodvisno ob vsakem nastopu H ali C_rC₄ alkil;

R⁹ in R¹⁰ sta neodvisno ob vsakem nastopu izbrana iz H, C-|-C₄ alkila, ali C₃-C₆cikloalkila;

R¹¹ je H, CrC₄ alkil, Ci-C₄ haloalkil, ali C₃-C₆ cikloalkil;

R¹² je C-|-C₄ alkil ali C_rC₄ haloalkil;

R¹³ je C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, C₂-C₈ alkoksialkil, C₃-C₆ cikloalkil, C₄-Ci₂cikloalkilalkil, aril, aril(Ci-C₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril(C-1-C4 alkil)-;

aril je fenil ali naftil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC₈ alkila, C₃-C₈ cikloalkila, halo, C1-C4 haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, in -CONR⁶R⁷;

heteroaril je piridil, pirimidinil, triazinil furanil, kinolinil, izokinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, ali indazolil, vsak opcijsko substituiran

-138ζ 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C_rC₆alkila, C₃-C₆ cikloalkila, halo, C_rC₄ haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸CONR⁶R⁷,

-NR⁸CO₂R¹³, -NR⁸R⁷, in -CONR⁶R⁷;

n je neodvisno ob vsakem nastopu 0, 1 ali 2;

pod pogojem, da: kadar je Ar fenil substituiran z 2 ali 3 substituenti izbranimi iz C_rC₄ alkila, kloro in bromo, ali piridil substituiran z 2 ali 3 substituenti izbranimi iz C1-C4 alkila, kloro in bromo; in R¹ je metil ali etil; potem R⁴ ni H ali metil.
12. Metoda izdelave spojine s formulo XVII z reagiranjem 4,6-dihidroksi-5nitropirimidina z aril sulfonskim anhidridom, aril sulfonil kloridom, alkil suffonskim anhidridom ali alkil sulfonil kloridom, da dobimo spojino s formulo XIV, reagiranje zadnje spojine z aminom s formulo R³NH₂, da dobimo spojino s formulo XV, reagiranje zadnje spojine z arilaminom s formulo ArNHR⁴, da dobimo spojino s formulo XVI, potem obdelovanje zadnje spojine z reducirnim sredstvom, kot je prikazano v sledeči shemi:

OH

NO₂N'

JL..

_R1 N OH sulfonski anhidrid ali sulfonil klorid

XIV

OSO₂R I NO₂

JI X

1 N OSO₂R

XVI Ar pri čemer

-139Ar je fenil, naftil, piridii, pirimidinil, triazinil, furanil, kinolinil, izokinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolii, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazoli!, izoksazolii ali pirazolil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 5 R⁵skupinami;

R je ogljikovodikov preostanek arila ali alkil suifonskega anhidrida ali sulfonil klorida;

R¹ je H, CrC4 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, halo, -CN, CrC4 haloalkil, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR¹¹, -SH ali -S(O)nR¹²;

R³ je H, CrC10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C8 cikloalkil ali C4-C12 -cikloalkilalkil vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, CrC4 haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁶R⁷, arila, heteroarila in heterocikliia, kjer je aril, heteroaril ali heterociklil opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC₆ alkila, C₃-C₆ cikloalkila, halo, C_rC₄ haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2,

-NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, in -CONR⁶R⁷;

R⁴ je H, O|-C4 alkil, alil, ali propargii, kjer je CrC4 alkil, alil, ali propargil opcijsko substituiran s C3-C6 cikloalkilom in kjer je CrC4 alkil opcijsko substituiran z -OR⁷, -S(O)nR¹² ali -CO₂R⁷;

R⁵ je neodvisno ob vsakem nastopu CrC10 alkil, C2-Cio alkenil, C2-Ci0 alkinil, C3-C6 cikloalkil, C4-C12 cikloalkilalkil, -NO2, halo, -CN, CrC4 haloalkil, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, -NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR⁸R⁷, -COiNOR^R⁷, -CO2R⁷, ali -S(O)nR⁷, kjer šo CrC^ alkil, C₂-C₁₀ alkenil, C₂-C₁₀ alkinil, C₃-C₆ cikloalkil in C₄-Ci₂ cikloalkilalkil opcijsko substituirani z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C_rC₄ alkila, -NO₂,

-140halo, -CN, -NR⁶R⁷, -NR⁸COR⁷, NR⁸CO2R⁷, -COR⁷, -OR⁷, -CONR^eR⁷, -CO2R⁷, -COCNOR^R⁷, ali -S(O)_nR⁷;

R⁶ in R⁷ sta neodvisno ob vsakem nastopu H, C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, C₂-C₈alkoksialkil, C₃-C₆ cikloalkil, C₄-C-|₂ cikloalkilalkil, aril, aril(C₁-C₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril(C₁-C₄ alkil)-; ali NR⁶R⁷ je piperidin, pirolidin, piperazin, N-metilpiperazin, morfolin ali tiomorfolin;

R⁸ je neodvisno ob vsakem nastopu H ali C_rC₄ alkil;

R⁹ in R¹⁰ sta neodvisno ob vsakem nastopu izbrana iz H, C_rC₄ alkila, ali C₃-C₆cikloalkila;

R¹¹ je H, C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, ali C₃-C₆ cikloalkil;

R¹² je C_rC₄ alkil ali C_rC₄ haloalkil;

R¹³ je C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, C₂-C_a alkoksialkil, C₃-C₆ cikloalkil, C₄-C₁₂cikloalkilalkil, aril, aril(C_rC₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril(C_rC₄ alkil)-;

alkil v alkil sulfonskih anhidridih in alkil sulfonil kloridih je C_rC₄ razvejan ali ravnoverižni alkil opcijsko substituiran z 1 do 3 fluori;

aril je fenil ali naftil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C_rC6 alkila, C₃-C₆ cikloalkila, halo, C_rC₄haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁸R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁸R⁷, in -CONR⁶R⁷;

heteroaril je piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kinolinil, izokinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, ali indazolil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C-|-C₄

-141alkila, C₃-C₆ cikloalkila, halo, C_rC₄ haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷,

-NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, in -CONR⁶R⁷;

heterociklil je nasičen ali delno nasičen heteroaril, opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C_rC₆ alkila, C₃-C₆cikloalkila, halo, C_rC₄ haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷,

-CO₂R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -NR⁶R⁷, in -CONR⁶R⁷;

n je neodvisno ob vsakem nastopu 0,
13. Spojina s formulo XIV ali XV:

-N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -nr⁸co2r¹³,

1 ali 2.

pri čemer:

R je aril, kot je definiran spodaj ali je CrC₄ razvejan ali ravnoverižni alkil opcijsko substituiran z 1 do 3 fluori;

R¹ je H, CrC4 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, halo, -CN, CrC4 haloalkil, -NR⁹R¹⁰, -NR⁹COR¹⁰, -OR¹¹, -SH ali -S(O)nR¹²;

R³ je H, CrC10 alkil, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C8 cikloalkil ali C4-C12 cikloalkilalkil vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC6 alkila, C3-C6 cikloalkila, halo, CrC4 haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁸R⁷, -NR^OaR¹³, -NR⁶R⁷, -CONR⁸R⁷,

-142arila, heteroarila in heterociklila, kjer je aril, heteroaril ali heterociklil opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C_rC₆ alkila, C₃-C₆ cikloalkila, halo, C_rC₄ haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, in -CONR⁸R⁷;

R⁶ in R⁷ sta neodvisno ob vsakem nastopu H, C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, C₂-C₈alkoksialkil, C3-C₆ cikloalkil, C₄-C₁₂ cikloalkilalkil, aril, aril(C_rC₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril(C_rC₄ alkil)-; ali NR⁶R⁷ je piperidin, pirolidin, piperazin, N-metilpiperazin, morfolin ali tiomorfolin;

R⁸ je neodvisno ob vsakem nastopu H ali C_rC₄ alkil;

R⁹ in R¹⁰ sta neodvisno ob vsakem nastopu izbrana iz H, C_rC₄ alkila, ali C₃-C₆cikloalkila;

R¹¹ je H, C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, ali C₃-C₆ cikloalkil;

R¹² je C-|-C₄ alkil ali C_rC₄ haloalkil;

R¹³ je C_rC₄ alkil, C_rC₄ haloalkil, C₂-C₈ alkoksialkil, C₃-C₆ cikloalkil, C₄-C₁₂cikloalkilalkil, aril, aril(C_rC₄ alkil)-, heteroaril ali heteroaril(C₁-C₄ alkil)-;

aril je fenil ali naftil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz CrC₆ alkila, C₃-C₆ cikloalkila, halo, C_rC₄haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, in -CONR⁶R⁷;

heteroaril je piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, kinolinil, izokinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oksazolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolit, ali indazolil, vsak opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C_rC₆

-143alkila, C₃-C₆ cikloalkila, halo, C_rC₄ haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)_2i -NR⁸CONR⁶R⁷,

-NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, in -CONR⁶R⁷;

heterociklil je nasičen ali delno nasičen heteroaril, opcijsko substituiran z 1 do 3 substituenti neodvisno izbranimi ob vsakem nastopu iz C_rC₆ alkila, C₃-C₆cikloalkila, halo, C_rC₄ haloalkila, ciano, -OR⁷, -SH, -S(O)_nR¹³, -COR⁷, -CO2R⁷, -OC(O)R¹³, -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO₂R¹³, -NR⁶R⁷, in -CONR⁶R⁷;

n je neodvisno ob vsakem nastopu 0, 1 ali 2.