SI9600183A - Therapeutic amides - Google Patents
Therapeutic amides Download PDFInfo
- Publication number
- SI9600183A SI9600183A SI9600183A SI9600183A SI9600183A SI 9600183 A SI9600183 A SI 9600183A SI 9600183 A SI9600183 A SI 9600183A SI 9600183 A SI9600183 A SI 9600183A SI 9600183 A SI9600183 A SI 9600183A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- biphenyl
- carboxylic acid
- amide
- tetrahydroisoquinolin
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- -1 cyano, nitro, oxo, thioxo, aminosulfonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 212
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 139
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229920001774 Perfluoroether Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006554 (C4-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006625 (C3-C8) cycloalkyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 7
- IQOMYCGTGFGDFN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IQOMYCGTGFGDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 61
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 23
- SYBKBPXOVQYFFA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(hydroxymethyl)-5-nitrophenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1CO SYBKBPXOVQYFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- AKMALXRXYAFPLL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 AKMALXRXYAFPLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- OLOIFCYZWOTWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-amino-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound NC1=CC=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 OLOIFCYZWOTWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- POXYSHFMRRORKX-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-2-(hydroxymethyl)phenyl]ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C(CCO)=C1 POXYSHFMRRORKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZOPPPZYLBABVSW-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZOPPPZYLBABVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUFSAQUQRGODRR-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-6-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C(=O)O)=C1C1=CC=CC=C1 FUFSAQUQRGODRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- XOYOWXXIKWPXFC-UHFFFAOYSA-N n-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CNCC2)C2=C1 XOYOWXXIKWPXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- IPBZICXEEPVWTK-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-phenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(NCC2)C(=O)CC=3C=CC=CC=3)C2=C1 IPBZICXEEPVWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UALJVGZBTOOZQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-n-[2-[(2,6,6-trimethylcyclohex-2-en-1-yl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]benzamide Chemical compound CC1=CCCC(C)(C)C1CN1CC2=CC=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=C2CC1 UALJVGZBTOOZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OBEAPZCDNGOTJV-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-amine Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1CC1=CC=CC=C1 OBEAPZCDNGOTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- KTKJCGKOCTXFRX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoyl]amino]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical group C=1C=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KTKJCGKOCTXFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VBLDQJIRPICNBW-UHFFFAOYSA-N (6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1C(=O)C1=CC=CC=N1 VBLDQJIRPICNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006681 (C2-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- FTSVTCPUMUXYJS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical group C1=C=C[C]2CNCCC2=C1 FTSVTCPUMUXYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OVAFWEXNFPWMCA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)-2-phenoxyethanone Chemical compound N1CCC2=CC(N)=CC=C2C1C(=O)COC1=CC=CC=C1 OVAFWEXNFPWMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IWAGGDFROAISJT-UHFFFAOYSA-N 1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C=CN(C(=O)O)CC2=C1 IWAGGDFROAISJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KCVKPKPNJUSQCH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(CN(CC2=NC=CS2)CC2)C2=C1.OC(C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1)=O KCVKPKPNJUSQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UYBDRPVWEDIDFT-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoic acid Chemical group NC1=CC=C(CN(CC2=NNC=N2)CC2)C2=C1.OC(C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1)=O UYBDRPVWEDIDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VIHZDKCJRQAKLT-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1CC1=NC=CN1 VIHZDKCJRQAKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGNMALJXEGQNKL-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-1,2,4-triazol-5-ylmethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-amine Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1CC1=NC=NN1 DGNMALJXEGQNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CUKAVTVGWFENTO-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1CC1=CC=CC=N1 CUKAVTVGWFENTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KLLFTSTVDHKVEI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F KLLFTSTVDHKVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPDRRTURNBKLIH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IPDRRTURNBKLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FPFSHYODIAZPGR-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-N-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1NCCC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C=1C(=CC=C(C1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 FPFSHYODIAZPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- DMTUABMWMZTNQO-UHFFFAOYSA-N CCCC(=S)C1C2=C(CCN1)C=C(C=C2)C3=CC=CC(=C3C(=O)N)C4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F Chemical compound CCCC(=S)C1C2=C(CCN1)C=C(C=C2)C3=CC=CC(=C3C(=O)N)C4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F DMTUABMWMZTNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KTRMLDWHWDLLNL-UHFFFAOYSA-N COCC(=O)C1C2=C(CCN1)C=C(C=C2)C3=CC=CC(=C3C(=O)N)C4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F Chemical compound COCC(=O)C1C2=C(CCN1)C=C(C=C2)C3=CC=CC(=C3C(=O)N)C4=CC=C(C=C4)C(F)(F)F KTRMLDWHWDLLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVEJPRXCBCHUEY-UHFFFAOYSA-N N-(2-propan-2-ylsulfonyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=C2CN(S(=O)(=O)C(C)C)CCC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AVEJPRXCBCHUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZDVADQHNQIGEE-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C2CN(C(=O)CCC)CCC2=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 Chemical compound NC1=CC=C2CN(C(=O)CCC)CCC2=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PZDVADQHNQIGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXIVOQCTQSVGAQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-thiophen-2-ylacetyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC2)C(=O)CC=3SC=CC=3)C2=C1 WXIVOQCTQSVGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MANDBIMAUNFYAR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(cyclopropylcarbamothioyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC2)C(=S)NC3CC3)C2=C1 MANDBIMAUNFYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 43
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 abstract description 18
- 108010038232 microsomal triglyceride transfer protein Proteins 0.000 abstract description 18
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000006664 (C1-C3) perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 abstract description 3
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 abstract description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 7
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 6
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 5
- CKXXWBQEZGLFMV-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxymethyl)-4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O CKXXWBQEZGLFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OUZGPBWVRKFMLS-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 OUZGPBWVRKFMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QSYIKBIUQZLICL-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-6-(trifluoromethyl)cyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound FC(C1(C(C=CC=C1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1)(F)F QSYIKBIUQZLICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 5
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 5
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- SAAFIVJVSQVSSW-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-amine Chemical compound C1NCCC2=CC(N)=CC=C21 SAAFIVJVSQVSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYODEQFZAJVROF-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CNCC2=CC(Br)=CC=C21 OYODEQFZAJVROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- MVBSTLOVKYCSCX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-bromophenyl)ethyl]formamide Chemical compound BrC1=CC=C(CCNC=O)C=C1 MVBSTLOVKYCSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYPJVCGKIBMXFE-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-hydroxyethyl)-4-(hydroxymethyl)phenyl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=C(CO)C(CCO)=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 GYPJVCGKIBMXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUMKBAHMPRLISR-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical group C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OUMKBAHMPRLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFDVBQMLLPCXNP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(Cl)=O VFDVBQMLLPCXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OABDJQNESRYMSZ-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylsulfonyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2CN(S(=O)(=O)C(C)C)CCC2=C1 OABDJQNESRYMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PTMIMUGQDHCIBP-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[[6-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoyl]amino]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl]methyl]furan-2-yl]propanoic acid Chemical compound FC(C1=CC=C(C=C1)C=1C(=CC=CC1)C(=O)NC=1C=C2CCN(CC2=CC1)CC1=CC=C(O1)CCC(=O)O)(F)F PTMIMUGQDHCIBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- SOHKDNJLUQRYNG-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-4h-isochromene-1,3-dione Chemical compound O=C1OC(=O)CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 SOHKDNJLUQRYNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZRGFYNFHUFUAW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,4-dihydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 TZRGFYNFHUFUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLIZUKAIRKGUIM-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CNCC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C(Br)=C2 MLIZUKAIRKGUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAYNSPOKTRVZRC-UHFFFAOYSA-N 99-60-5 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl QAYNSPOKTRVZRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WIVNKEJCDIBTPC-UHFFFAOYSA-N N-[3-(2-hydroxyethyl)-4-(hydroxymethyl)phenyl]-2-phenyl-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound OCCC=1C=C(C=CC1CO)NC(=O)C=1C(=CC=C(C1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 WIVNKEJCDIBTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIPWHSSTNMNUDS-UHFFFAOYSA-N [N].C1NCCC2=CC=CC=C12 Chemical compound [N].C1NCCC2=CC=CC=C12 KIPWHSSTNMNUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylimino(oxo)methane Chemical compound O=C=NSN=C=O NONOKGVFTBWRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- ITJYVAJPJUJZOO-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 ITJYVAJPJUJZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBBXOYBEGXAARL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC=2SC=CN=2)CC2)C2=C1 LBBXOYBEGXAARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DINIOHTXSFVUIM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-acetylpyrrolidine-2-carbonyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound CC(=O)N1CCCC1C(=O)N1CC2=CC=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=C2CC1 DINIOHTXSFVUIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RVAPXPOTRYDTJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-bromo-6-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Br)C=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 RVAPXPOTRYDTJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZHWILSCHVMQLC-UHFFFAOYSA-N (6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-(4-heptylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(CCCCCCC)=CC=C1C(=O)N1CC2=CC=C(N)C=C2CC1 CZHWILSCHVMQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STEHKYHXCWFWKJ-UHFFFAOYSA-N (6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-(oxolan-3-yl)methanone Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1C(=O)C1CCOC1 STEHKYHXCWFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOONAKRWOAMPQX-UHFFFAOYSA-N (6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-quinoxalin-2-ylmethanone Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N3CC4=CC=C(C=C4CC3)N)=CN=C21 OOONAKRWOAMPQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSBQCADCZCVLKS-UHFFFAOYSA-N (6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1C(=O)C1=CC=CS1 VSBQCADCZCVLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- QIXSYRICKPSRKY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)-2-methoxyethanone Chemical compound NC1=CC=C2C(C(=O)COC)NCCC2=C1 QIXSYRICKPSRKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWDHVRYTZFLPSM-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)butane-1-thione Chemical compound NC1=CC=C2C(C(=S)CCC)NCCC2=C1 VWDHVRYTZFLPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIUSRODEPLPOIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2-chloropropan-1-one Chemical compound NC1=CC=C2CN(C(=O)C(Cl)C)CCC2=C1 FIUSRODEPLPOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGFIFHHZGZLGHT-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2-ethylhexan-1-one Chemical compound NC1=CC=C2CN(C(=O)C(CC)CCCC)CCC2=C1 GGFIFHHZGZLGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXIIWIGSKWQEFS-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2-phenylbutan-1-one Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1C(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 NXIIWIGSKWQEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYJBTHCUWPLJS-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-3-chlorobutan-1-one Chemical compound NC1=CC=C2CN(C(=O)CC(Cl)C)CCC2=C1 ZAYJBTHCUWPLJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEVIJVLDCORHKR-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-3-methylbutan-1-one Chemical compound NC1=CC=C2CN(C(=O)CC(C)C)CCC2=C1 VEVIJVLDCORHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOZEURYTNIDNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)but-3-en-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC=C)CCC2=CC(N)=CC=C21 ZCOZEURYTNIDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVCBPXVFNLZMQN-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)hexan-1-one Chemical compound NC1=CC=C2CN(C(=O)CCCCC)CCC2=C1 CVCBPXVFNLZMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJXPNYCSOVSNOS-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)octan-1-one Chemical compound NC1=CC=C2CN(C(=O)CCCCCCC)CCC2=C1 FJXPNYCSOVSNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPWWZPHRUCYNA-UHFFFAOYSA-N 1-(6-amino-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)pentan-1-one Chemical compound NC1=CC=C2CN(C(=O)CCCC)CCC2=C1 GVPWWZPHRUCYNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-MMZUPMTFSA-N 2,3-bis[[(Z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl (Z)-(114C)octadec-9-enoate Chemical compound O=[14C](CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)OCC(COC(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)=O)OC(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)=O PHYFQTYBJUILEZ-MMZUPMTFSA-N 0.000 description 1
- LPWHGVILSZJCQD-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethoxy-1,3-dioxopropan-2-yl)-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC(=O)C(C(=O)OC)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O LPWHGVILSZJCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWQMHUAOUPWPSA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1CC1=NC=CS1 HWQMHUAOUPWPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVQPSNSCPLYESH-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-pyrrol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1CC1=CC=CN1 CVQPSNSCPLYESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKVGEXXFRLFGGK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-carboxy-5-nitrophenyl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O QKVGEXXFRLFGGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCOLMBKFSOPIQC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropylsulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CCCCl)CCC2=CC(N)=CC=C21 YCOLMBKFSOPIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZCXAOQVBEPME-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Br)C=C1 ZSZCXAOQVBEPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUWPMHYAMOUYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCC1=CC=C(Br)C=C1 IUWPMHYAMOUYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYXZEYXSGKTRMA-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1CC1=CC=CO1 YYXZEYXSGKTRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZMYVCOELJDSHT-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-3-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1CC1=CC=CN=C1 VZMYVCOELJDSHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIRWYVIIZWONBE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,5-dimethoxyoxolan-3-yl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine Chemical compound COC1OC(OC)CC1CN1CC2=CC=C(N)C=C2CC1 UIRWYVIIZWONBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRZPWSALAPYYKG-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenyl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1CC1=CC=CC=C1Cl GRZPWSALAPYYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDRAAGYUGCBAPR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chlorophenyl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1CC1=CC=CC(Cl)=C1 BDRAAGYUGCBAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMIGGMKLUUIZGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-phenoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1CC(C=1)=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 UMIGGMKLUUIZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSELGGHSTGCUJM-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1CC2=CC=C(N)C=C2CC1 FSELGGHSTGCUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQWDWLVKVGMRPM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,2,5,7-tetramethyl-1-oxo-3H-indene-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound CC1(C(C=2C(=CC(=C(C2C1)C(=O)N1CC2=CC=C(C=C2CC1)C1=C(C(=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C(=O)N)C)C)=O)C AQWDWLVKVGMRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVLTWQHRRYKMNM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-N-[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]benzamide Chemical compound FC(C=1C=C(CN2CC3=CC=C(C=C3CC2)NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C=CC=1)(F)F UVLTWQHRRYKMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMUIEQXTGZEBIP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-n-[2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)CC2)C2=C1 GMUIEQXTGZEBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHRVVMNFQGSJQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2CN(C)CCC2=C1 PWHRVVMNFQGSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1CCCC1 SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCKPYWNLXIONW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(O)=O)CCC2=CC(N)=CC=C21 ZBCKPYWNLXIONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXSOJVFGOJGNNF-UHFFFAOYSA-N 6-amino-N-cyclopropyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbothioamide Chemical compound C1CC2=CC(N)=CC=C2CN1C(=S)NC1CC1 BXSOJVFGOJGNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQQLGLRTMLGKDQ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 YQQLGLRTMLGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- ZUDPJMYKHHDBPH-UHFFFAOYSA-N C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC(=O)N1CC2=CC=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=C2CC1 Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC(=O)N1CC2=CC=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=C2CC1 ZUDPJMYKHHDBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWRZQJZOFZFEJZ-UHFFFAOYSA-N C1CC=CC(C1)CN2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)NC(=O)C4=CC=CC=C4C5=CC=C(C=C5)C(F)(F)F Chemical compound C1CC=CC(C1)CN2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)NC(=O)C4=CC=CC=C4C5=CC=C(C=C5)C(F)(F)F HWRZQJZOFZFEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLHDHBAFMCJMJ-UHFFFAOYSA-N C=1C=C2CN(C(=O)C(CC)CC)CCC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 Chemical compound C=1C=C2CN(C(=O)C(CC)CC)CCC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QDLHDHBAFMCJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMRRIESUBOWEAR-UHFFFAOYSA-N CC1(C2CC=C(C1C2)CN3CCC4=C(C3)C=CC(=C4)C5=CC=CC(=C5C(=O)N)C6=CC=C(C=C6)C(F)(F)F)C Chemical compound CC1(C2CC=C(C1C2)CN3CCC4=C(C3)C=CC(=C4)C5=CC=CC(=C5C(=O)N)C6=CC=C(C=C6)C(F)(F)F)C QMRRIESUBOWEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKQLUSMWKMDNCE-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC(CN2CC3=CC=C(NC(=O)C=4C(=CC=CC=4)C=4C=CC(=CC=4)C(F)(F)F)C=C3CC2)=C1 Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CC3=CC=C(NC(=O)C=4C(=CC=CC=4)C=4C=CC(=CC=4)C(F)(F)F)C=C3CC2)=C1 JKQLUSMWKMDNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXAYSXRZUIIRFA-UHFFFAOYSA-N CN1C(CN(CCC2=C3)CC2=CC=C3N)=NC=C1.FC(C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1)(F)F Chemical compound CN1C(CN(CCC2=C3)CC2=CC=C3N)=NC=C1.FC(C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1)(F)F UXAYSXRZUIIRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRUKPMHVFANHQO-UHFFFAOYSA-N CN1C=CC=C1CN1CC2=CC=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=C2CC1 Chemical compound CN1C=CC=C1CN1CC2=CC=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=C2CC1 MRUKPMHVFANHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical group OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100514827 Homo sapiens MTTP gene Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 235000014435 Mentha Nutrition 0.000 description 1
- 241001072983 Mentha Species 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- TYKVAWADSNLZLW-UHFFFAOYSA-N N-(2-benzoyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC2)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 TYKVAWADSNLZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIWPSGAXXKFRW-UHFFFAOYSA-N N-(2-butylsulfonyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=C2CN(S(=O)(=O)CCCC)CCC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZIIWPSGAXXKFRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTCSXIRNDJRXHM-UHFFFAOYSA-N N-(2-octadecanoyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=C2CN(C(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)CCC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WTCSXIRNDJRXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BILNHISZPWOZMX-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,2-dimethylpropanoyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=C2CN(C(=O)C(C)(C)C)CCC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BILNHISZPWOZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYAKCLHJPZENJZ-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2,2-diphenylacetyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC2)C(=O)C(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C2=C1 ZYAKCLHJPZENJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZSCWOPBJYRBET-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-naphthalen-2-ylacetyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC2)C(=O)CC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)C2=C1 UZSCWOPBJYRBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAWDGXBUZKUGRD-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-methyl-4-oxopentanoyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=C2CN(C(=O)CC(C)C(C)=O)CCC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IAWDGXBUZKUGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPQJHHYOVFNZQV-UHFFFAOYSA-N N-[2-(3-phenylpropanoyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC2)C(=O)CCC=3C=CC=CC=3)C2=C1 SPQJHHYOVFNZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFJRQRGZXPYQCN-UHFFFAOYSA-N N-[2-(cyclohexylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC2CCCCC2)CC2)C2=C1 AFJRQRGZXPYQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPLCPTLHKLTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-(naphthalen-1-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC2)C2=C1 AYCPLCPTLHKLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQLPGBGOMIIOQ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CC2)C2=C1 HTQLPGBGOMIIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKXYQEXAFZBLHF-UHFFFAOYSA-N N-[2-[(2-tert-butylsulfanylphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound CC(C)(C)SC1=CC=CC=C1CN1CC2=CC=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=C2CC1 QKXYQEXAFZBLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUQTWFBCPGGISJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound OC1=CC=CC(CN2CC3=CC=C(NC(=O)C=4C(=CC=CC=4)C=4C=CC(=CC=4)C(F)(F)F)C=C3CC2)=C1 BUQTWFBCPGGISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJRVLYRLOXXSSK-UHFFFAOYSA-N N-[2-[(3-methoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN2CC3=CC=C(NC(=O)C=4C(=CC=CC=4)C=4C=CC(=CC=4)C(F)(F)F)C=C3CC2)=C1 LJRVLYRLOXXSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPOJGGQCXXOJFD-UHFFFAOYSA-N N-[2-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound CN1C=NC=C1CN1CCC2=C(C1)C=CC(NC(=O)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)=C2 VPOJGGQCXXOJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJUZVMDRWXUYFJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[(3-nitrophenyl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CN2CC3=CC=C(NC(=O)C=4C(=CC=CC=4)C=4C=CC(=CC=4)C(F)(F)F)C=C3CC2)=C1 DJUZVMDRWXUYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIAFXJDEYRFAHD-UHFFFAOYSA-N N-[2-[(4-chlorophenyl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC2)C2=C1 DIAFXJDEYRFAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFYBBRGIRQATGK-UHFFFAOYSA-N N-[2-[(4-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C(C2=CC=CC=C12)CN1CC2=CC=C(C=C2CC1)NC(=O)C=1C(=CC=CC=1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F CFYBBRGIRQATGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTOYLCKLJXFUPX-UHFFFAOYSA-N N-[2-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CN1CC2=CC=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=C2CC1 ZTOYLCKLJXFUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOAEBWSFHEJAK-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-(3-methoxyphenyl)acetyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1)CC(=O)N1CC2=CC=C(C=C2CC1)NC(=O)C=1C(=CC=CC=1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F RSOAEBWSFHEJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJVMHRAFXYAOPU-UHFFFAOYSA-N N-[2-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]sulfonyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=C2CC1 ZJVMHRAFXYAOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIRGUXDGXKGTLT-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(CNCC2)C2=C1.OC(C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1)=O Chemical compound NC1=CC=C(CNCC2)C2=C1.OC(C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1)=O UIRGUXDGXKGTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWSNZIPYTJJYFW-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C2CN(C(=O)CCC)CCC2=C1 Chemical compound NC1=CC=C2CN(C(=O)CCC)CCC2=C1 JWSNZIPYTJJYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- BYLKFSDQZQJZAC-UHFFFAOYSA-N S(C)(=O)(=O)O.C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.CS(=O)(=O)O Chemical compound S(C)(=O)(=O)O.C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.CS(=O)(=O)O BYLKFSDQZQJZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N Triolein Natural products O([C@H](OCC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC)C(=O)CCCCCCC/C=C\CCCCCCCC BAECOWNUKCLBPZ-HIUWNOOHSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-MRVPVSSYSA-N [(1r)-1-isocyanatoethyl]benzene Chemical compound O=C=N[C@H](C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Chemical group CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-KUYOKYOWSA-N calcium-49 Chemical compound [49Ca] OYPRJOBELJOOCE-KUYOKYOWSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001717 carbocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N chloromethanone Chemical compound Cl[C]=O DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MEKPCPGDJSKKHO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[6-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoyl]amino]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]methyl]cyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1CN1CC2=CC=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=C2CC1 MEKPCPGDJSKKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJOYCHKVKWDMEA-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1 JJOYCHKVKWDMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000006316 iso-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- QQROCCOOMLPJBD-UHFFFAOYSA-N isocyanatosulfanylcyclopropane Chemical compound O=C=NSC1CC1 QQROCCOOMLPJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- QPVJWWSAHGIHIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[6-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoyl]amino]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]sulfonyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1CC2=CC=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=C2CC1 QPVJWWSAHGIHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRBZOEVTKHVTJE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-4-[6-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoyl]amino]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]butanoate Chemical compound C=1C=C2CN(C(=O)CCC(=O)OC)CCC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NRBZOEVTKHVTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 235000014569 mints Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RONNIDMEEXKTTP-UHFFFAOYSA-N n-(2-butanoyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C=1C=C2CN(C(=O)CCC)CCC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RONNIDMEEXKTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEGHKTUSGCWFIM-UHFFFAOYSA-N n-(2-naphthalen-1-ylsulfonyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC2)S(=O)(=O)C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)C2=C1 DEGHKTUSGCWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIIALSBNYVHETG-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-cyanoacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(NCC2)C(=O)CC#N)C2=C1 BIIALSBNYVHETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRINTFZAXWCVIK-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-phenoxyacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(NCC2)C(=O)COC=3C=CC=CC=3)C2=C1 JRINTFZAXWCVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJNSHVDKPFLXCT-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-phenylethanethioyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(NCC2)C(=S)CC=3C=CC=CC=3)C2=C1 XJNSHVDKPFLXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOMJLQUJDQTDKX-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-phenylpropanethioyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(NCC2)C(=S)CCC=3C=CC=CC=3)C2=C1 NOMJLQUJDQTDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXGFOIPVYGKLZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC=2N=CNC=2)CC2)C2=C1 QOXGFOIPVYGKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDZZOLFYJSFTQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-pyrrol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC=2NC=CC=2)CC2)C2=C1 KEDZZOLFYJSFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJBJEWUBQGYKNR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(pyridin-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC=2N=CC=CC=2)CC2)C2=C1 FJBJEWUBQGYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AATXUBKUICHKRX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(pyridine-2-carbonyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC2)C(=O)C=3N=CC=CC=3)C2=C1 AATXUBKUICHKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLCIQLMMFMQGH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(thiophen-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC=2SC=CC=2)CC2)C2=C1 DRLCIQLMMFMQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIUFQLNDOBULAY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2-methoxynaphthalen-1-yl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1CN(CC1=CC=2)CCC1=CC=2NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FIUFQLNDOBULAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHJCOUAHLJDICA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(3-fluorophenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound FC1=CC=CC(CN2CC3=CC=C(NC(=O)C=4C(=CC=CC=4)C=4C=CC(=CC=4)C(F)(F)F)C=C3CC2)=C1 OHJCOUAHLJDICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSZBWAKLPVSMBG-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(4-phenoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC2)C2=C1 DSZBWAKLPVSMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDPRWDJSXCNAI-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(6-bromopyridin-2-yl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CN(CC=2N=C(Br)C=CC=2)CC2)C2=C1 HRDPRWDJSXCNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTFUNJOOXYQMP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzamide Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CC3=CC=C(NC(=O)C=4C(=CC=CC=4)C=4C=CC(=CC=4)C(F)(F)F)C=C3CC2)=N1 KWTFUNJOOXYQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRMEGVKEFENOL-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 AVRMEGVKEFENOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUKMYSHUZXKWAX-UHFFFAOYSA-N n-hexyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)NCCCCCC)CCC2=C1 BUKMYSHUZXKWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)Cl)=CC=CC2=C1 DASJFYAPNPUBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000109 phenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N sec-butylidene Natural products CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000004059 squalene synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- ITVJREJRWLZBTR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-[[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzoyl]amino]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carbonyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C(=O)N1CC2=CC=C(NC(=O)C=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=C2CC1 ITVJREJRWLZBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
TERAPEVTSKI AMIDI
Področje izuma
Izum se nanaša na spojine, ki so inhibitorji sekrecije mikrosomskega trigliceridnega prenašalnega proteina in/ali apolipoproteina B (Apo B) in ki so zato uporabni pri preprečevanju in zdravljenju ateroskleroze in njenih kliničnih posledic, pri nižanju nivoja serumskih lipidov, ter pri zdravljenju sorodnih bolezni. Izum se nadalje nanaša na sestavek, ki obsega vključene spojine, ter na metode zdravljenja ateroskleroze, debelosti in sorodnih bolezni in/ali stanj, s spojinami.
Ozadje izuma
Mikrosomski trigliceridni prenašalni protein (MTP) katalizira transport trigliceridov, holesterolnih estrov in fosfolipidov. Za tega je bilo menjeno, da je možni agent pri sestavljanju Apo-B vsebujočih lipoproteinov. Ti so biomolekule, ki sodelujejo pri formaciji arteroskleroznih lezij. Glej EP objavo št. 0 643 057 Al, EP objavo št. 0 584 446 A2 ter Wetterau et al., Science, 258, 999-1001, (1992).
Spojine, ki inhibirajo MTP in/ali drugače inhibirajo Apo B sekrecijo, so prav tako uporabne pri zdravljenju arteroskleroze. Take spojine so uporabne tudi pri zdravljenju
L· drugih bolezni ali stanj, pri katerih lahko z inhibicijo MTP in Apo B sekrecije, znižamo nivoje serumskega holesterola in trigliceridov. Taka stanja vključujejo hiperholesterolemijo, hipertrigliceridemijo, pankreatitio ter debelost; prav tako tudi hiperholesterolemijo, hipertrigliceridemijo in hiperlipidemijo, ki so povezane s pankreatitisom, debelostjo in diabetesom.
Povzetek Izuma
Ta izum zagotavlja spojine formule I
kjer je: X je CH2, CO, CS Y pa je izbran iz:
neposredna vez (t.j. kovalentna vez), alifatskih hidrokarbilenskih radikalov, ki imajo do 20 ogljikovih atomov, katerih radikal je lahko mono-substituiran s hidroksi, (C1-C10)alkoksi, (Ci-C10)acil, (Ci-Cio) aciloksi ali (C6-Cio)aril, NH in O s tem, da je zagotovljeno, da če je X CH2, je Y neposredna vez;
Z je izbran iz naslednjih skupin:
(1) H, halo, ciano, (2) hidroksi, (Cx-C10) alkoksi, (Ci-Ci0) alkiltio, (Ci-Cio) acil, tiofenilksrbonil, (Ci-Ci0) alkoksikarbonil, (3) (Ci~C10) alkilamino, di (C1-C10) alkilamino, (C6-Cio) aril (Ci-Cio) alkilamino, če velja, da Y ni 0 ali NH, (4) nesubstituiran vinil, (C6-Cio) aril, (C3-C8) cikloalkil, ter sestavljeni benz derivati iz teh, (C7-C10)policikloalkil, (C4-C8) cikloalkenii, (C7- C10)poiicikloalkenil, (5) (C6-Cio) ariloksi, (C6-Ci0) ariltio, (C6-Ci0) aril, (Ci-Cio) alkoksi, (C6-C10) aril (Ci-C10) alkiltio, (C3-C8) cikloalkiloksi, (C4-C8) cikloalkeniloksi, (6) heterociklil izbran iz skupine sestavljene iz monocikličnih radikalov in sestavljenih policikličnih radikalov, v kateri omenjeni radikali vsebujejo skupno od 5 do 14 obročastih atomov, v katerih vsebujejo omenjeni radikali skupaj od 1 do 4 obročastih heteroatomov, neodvisno izbranih med kisikom, dušikom in žveplom in v kateri je lahko posamezni obroč omenjenih radikalov neodvisno nasičen, delno nenasičen ali aromatičen, če velja, da če je X CH2, je Z H ali pa je izbran iz skupin (4) in (6) za katere velja, da če Z vsebuje enega ali več obročev, lahko omenjeni obroči nosijo vsak po 0 do 4 substituente, neodvisno izbrane izmed halo, hidroksi, ciano, nitro, oxo (0=), tiokso (S=), aminosulfonil, fenil, fenoksi, feniltio, halofeniltio, benzil, benziloksi, (Ci-C10) alkil, (Ci-C10) alkoksi, (Cx-C10) alkoksikarbonil, (Ci-Cio) alkiltio, (Ci~Ci0) alkilamino, (C1-C10) alkilaminokarbonil, di (Ci-Cio) alkilamino, di (Ci-Cio) alkilaminokarbonil, di (Ci-Ci0) alkoksi, (Ci~C3) perf luoroalkil, (Ci~C3) perfluoroalkoksi, (Ci-Cio) acil, (Ci-Cio) aciloksi, (Ci-Cio) aciloksi, (Ci-Cio) alkil in pirolidinil; in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli.
Izraz Z, kot heterociklil pomeni katerikoli samostojni obroč ali sestavljen sistem obročev, ki vsebujejo vsaj en ciklični heteroatom, neodvisno izbran izmed 0, S in N. Tako je policiklični sestavljeni obročni sistem, ki vsebuje enega ali več karbocikličnih sestavljenih nasičenih ali delno nasičenih ali aromatičnih obročev (navadno benzenovi obroči), znotraj definicije heterociklila, če vsebuje sistem vsaj en sestavljeni obroč, ki vsebuje vsaj enega izmed prej omenjenih heteroatomov. Kot substituenti, se lahko taki heterocikli spojijo na preostanek molekule iz karbocikličnega (t.j benz) obroča ali pa iz heterocikličnega obroča.
Izraz Z, ki vsebuje enega ali več obročev pomeni katerikoli (enojni ali sestavljen) del ali dele, ki so vsebovani v Z. Obroči so lahko karbociklični ali heterociklični, nasičeni ali delno nenasičeni ter aromatični ali pa ne-aromatični.
Izraz zliti policiklični sistem obročev ali radikalov pomeni, da so vsi obroči v sistemu zliti.
Izraz halo v predmetnem izumu pomeni fluoro, kloro, bromo ter jodo, razen če ni naznačeno drugače.
Izraz arilni substituent (t.j. (C6-Ci0) aril) pomeni da sta obroč ali substituent karbociklična. Aromatični deli, ki vsebujejo 1 ali več heteroatomov so vključeni kakor podskupina izraza heterociklil, kakor je bilo opisano zgoraj.
Izraz acilni substituenti se nanaša na alifatski ali cikilični hidrokarbonski del vezan na karbonilno skupino preko katere se substituent veže.
Izraz alkil in alkoksi vključuje tako enotne kakor razvejane verižne radikale, vedeti pa je potrebnom tudi, da izraz individualni radikali, kakor na primer propil ali propoksi obsega le nerazvejane (normalne) radikale, med tem, ko so razvejani verižni izomeri, kakršni so izopropil ali izopropoksi opisani specifično.
Centralni benzen-heterociklični obročni sistem formule I, t.j., sestavljeni biciklični obročni sistem vezan preko svojega enojnega obročnega dušika na -ΧΥΖ, je tukaj obravnavan kakor 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin” zaradi prikladnosti, to pa je tudi primerno, najpogosteje uporabljena pri imenovanju spojin glede na izum, kakor 2-substituirani 1,2,3,4tetraizokinolin-6-il amidi. Upoštevano je bilo tudi, da je manj pogosto, kadar je imenovan kot substituent v spojini, ta centralni obročni sistem imenovan tudi kakor 6-substituiran 3,4,-dihidro-lH-izokinolin-2-il del.
Podskupina spojin formule I, kakor je bila definirana zgoraj, vsebuje tiste spojine v katerih je:
X je CH2, CO, ali S02;
Z pa je izbran izmed:
neposredne povezave, NH, (Ci~C10) alkilena in (C2Cio)alkenilen, od katerih se oba lahko nadomestita s fenilom, če velja, da če je X CH2, je Y neposredna vez, Z pa je izbran iz naslednjih skupin:
(D H, (2) (Ci-Cio) alkoksi, (Ci-Cio) alkiltio, (3) (Ci-C10) alkilamino, di (Ci-C10) alkilamino, (C6-Cio) aril (Ci-Cio) alkilamino, če Y ni NH, (4) nesubstituiran vinil, (C6-C10) aril, (C3-C8) cikloalkil, (C4-Ce) cikloalkenil, (5) (C6-C10) ariloksi, (6) heterociklil izbran iz skupine, ki se sestoji iz pet in šestdelnih hetrocikličnih radikalov, ki so lahko nasičeni, delno nenasičeni ali aromatični, ter sestavljenih benzenskih derivatov iz teh, v katerih omenjeni radikali lahko vsebujejo skupaj od 1 do 3 obročne heteroatome, neodvisno izbrane iz 0, N in S, če velja, da če je X enak CH2, je Z izbran iz skupin (4) in (6) v katerih, ko Z vsebuje enega ali več obročev, lahko omenjeni obročiu vsebujejo 0 do 3 substituente neodvisno izbrane iz halo, hidroksi, nitro, (Ci~C6) alkil, (Ci~C6) alkoksi, di (Cj-Cg) alkilaminokarbonil, (Ci— C3)perfluoroalkoksi, (Ci-Cio)acil in (C1-C10) aciloksi, ter njihove farmacevtsko sprejemljive soli. Specifične vrednosti za vsakega vključujejo ilustrativne vrednosti za vsakega, ki so v nadaljevanju navedene.
Druga podaskupina vključuje tiste spojine znotraj zgornje podskupine, kjer je X metilen ali CO, Y je neposredna vez, Z pa je heterociklil tiofenil, pirolidinil, pirolil, furanil, tiazolil, izoksazolil, imizadolil, 1,2,4-triazolil, piridi, pirimidinil ali sestavljeni biciklični (orto) benz derivati iz teh, ki vključujejo benzimidazolil, benztiazolil, indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotiofenil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil ter kinazolinil, od katerih lahko vsaka nosi od 0 do 3 neodvisne substituente, navedene kakor Z v zgoraj navedeni podskupini, ter njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Specifične vrednosti za Z kakor hetrociklil, ki lahko nosi 0 do 3 neodvisne substituente za Z (navedene v zgornji podskupini), vključujejo 2- in 3-tiofenil; 2- in 3benzo(b)tiofenil; 1-, 2- in 4-imidazolil; 2-bezimidazolil; 2-, 4- in 5-tiazolil; 2-benzotiazolil; 3-, 4- in 5-izoksazolil; 2kinoksalinil; 1-, 2- in 3-pirolidinil; 2-, 3- in 4-piridil; 2in 4-pirimidinil; 2-, 3- in 4-kinolinil; 1-, 3- in 4izokinolin; 1-, 2- in 3-indolil; 1-, 2- in 3-izoindolil; 2- in 3-tetrahidrofuranil; 1-, 2- in 3-pirolil; 2- in 3-furanii; 2in 3-benzo(b)furanil; 1-, 3- in 4-pirazolil; in 1,2,4-triazol3-il.
Zaželjena skupina spojin vključuje tiste spojine v katerih:
X je CH2 ali CO;
Y je neposredna vez;
Z je H, nesubstituiran vinil, fenil, imidazolil, tiazolil, tiofenil, 1,2,4-triazolil, piridinil ali pirimidinil, od katerih lahko vsaka nosi od 0 do 3 neodvisne substituente, prej označene za zgornjo podskupino, ter farmacevtsko sprejemljive soli, izvedene iz teh. Specifične vrednosti za Z (kakor heterociklil) za to zaželjeno podskupino vključujejo ustrezajoče specifične vrednosti omenjene zgoraj.
V zgornji zaželjeni skupini, vključuje podskupina tiste spojine, kjer je X CO.
Znotraj te zaželjene skupine, vsebuje druga podskupina tiste spojine, v katerih je X CH2.
Izum nadalje preskrbi tudi farmacevtsko spojino, ustrezno za zdravljenje stanj, ki vključujejo arterosklerozo, pankreatitis, debelost, hiperholesterolemijo, hipertrigliceridemijo, hiperlipidemijo ter diabetes. Ta spojina obsega spojino formule I, kakor je bilo tu že definirano, ter farmacevtsko sprejemljivega nosilca.
Spojine izuma inhibirajo ali znižajo sekrecijo apo B, najverjetneje z inhibicijo MTP-ja, čeprav je mogoče, da so vključeni tudi drugi mehanizmi. Spojine so uporabne pri vseh boleznih in stanjih pri katerih se pojavijo zvišani nivoji apo B, serumskega holesterola ali/in triacilgliceridov. V skladu s tem omogoča izum tudi metodo zdravljenja stanja izbranega izmed arteroskleroze, pankreatitisa, debelosti, hiperholesterolemije, hipertrigliceridemije, hiperlipidemije ter diabetesa, s tem, da sesalcu, posebej človeku, ki tako zdravljenje potrebuje, damo ustrezno količino spojine formule I, ki je bila definirana zgoraj, s čimer znižamo sekrecijo apolipoproteina B. Podskupina prej pojavljajočih se stanj vključuje arterosklerozo, debelost, pankreatitis ter diabetes. Še bolj določena skupina vsebuje arterosklerozo.
Izraz zdravljenje”, kakor je uporabljen tukaj, vključuje preventivno kakor tudi kurativno zdravljenje.
Izum zagotavlja tudi način nižanja apo B sekrecije v sesalcih, posebej v človeku in obsega vnašanje ustrezne količine spojine formule I, ki je bila definirana zgoraj, kar zniža nivo (sekrecije) apo B.
Kakor nadaljnje karakteristike izuma so zagotovljene tudi nekatere vmesne spojine:
4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (1,2,3,4tetrahidro-izokinolin-6-il)-amid,
4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline-(3-(2hidroksi-etil)-4-hidroksimetil-fenil)-amid,
2-(2-hidroksimetil-5-nitro-fenil)-etanol,
6-nitro-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilni kisline tertbutilni ester,
6-amino-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karbksilni kisline tertbutilni ester ter
2-(5-amino-2-hidroksimetil-fenil-)-etanol.
V stroki izkušenim bo v pomoč, da vsebujejo nekatere spojine formule I nesimertično substituiran C atom, ki lahko prav tako obstaja, in se izolira v optično-aktivni in racemski obliki. Nekatere spojine lahko izražajo polimorfizem. Razumeti je potrebno, da izum objema katerokoli racemsko, optično-aktivno, polimorfično ali stereoizometrično obliko, ali njihove zmesi, ki posedujejo lastnosti, uporabne pri zdravljenju arteroskleroze, debelosti in ostalih, tukaj omenjenih stanj, ki je dobro znana v umetnosti pripravljanja optično-aktivnih oblik (na primer, z raztapljanjem racemske oblike z rekristalizacijskimi tehnikami, s sintezo iz optično-aktivnih začetnih materialov, s kiralno sintezo ali s kromatografsko separacijo z uporabo kiralne stacionarne faze), ter določanje učinkovitost za zdravljenje stanj, ki so bila označena tukaj, s standardnimi testi, ki bodo opisani nadalje.
Kemik z običajnim znanjem bo ugotovil, da določene kombinacije substituentov ali delov, navedenih v tem izumu, definirajo spojine, ki bodo v fizioloških pogojih manj stabilne (t.j. tiste, ki vsebujejo aminske ali acetalne vezi). V skladu s tem, so take spojine manj zaželjene.
Alifatski hidrokarbilenski radikal pomeni v namene tega izuma, bivalenten odprto-verižni organski radikal, ki vsebuje le ogljik in vodik. Radikal služi kakor povezovalna skupina, ki je bila zgoraj označena s črko Y. Radikal je lahko ravna ali razvejana veriga in/ali nasičen ali nenasičen in vsebuje do tri nenasičene vezi, bodisi dvojne ali trojne, ali pa mešanico obeh. Dve valenci sta lahko na različnih ogljikovih atomih, ali pa na istemu, zato je bil pod to definicijo povzet izraz alkiliden. Radikal bo tipično klasificiran kakor (Ci~C2o) alkilenski radikal, (C2-C2o) alkenilni radikal ali pa (C2-C20)alkinilenski radikal. Navadno bo le ta vseboval 1-10 ogljikovih atomov, čeprav so daljše verige mogoče, ter so v tem izumu obsežene, kakor bo v Primerih prikazano.
Alkilenski radikali vključujejo tiste nasičene ogljikovodikove skupine, ki vsebujejo 1-20, zaželjeno 1-10 ogljikovih atomov, ki so bili pridobljeni z odstranjevanjem dvoh vodikovih atomov iz ustrezajočega nasičenega acikličnega ogljikovodika. Ilustrativne vrednosti,ki imajo 1-10 C atomov, vključujejo nerazvejane verižne radikale s formulo (CH2)nx kjer je n=l do 10, kakršni so metilen, dimetilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen, heptametilen, oktametilen, nonametilen in tako naprej. Vključeni so tudi alkilidenski radikali, kakršni so etiliden, propiliden, butiliden in sekbutiliden. Poleg teh so vključeni tudi razvejani izomeri kakršni so 1,1-dimetildimetilen, 1,1-dimetiltetrametilen, 2,2dimetiltrimetilen in 3,3-dimetilpentametilen. Alkenilenski radikali vključujejo nerazvejane ali razvejane vertižne radikale, ki imajo 20 C atomov, najbolje 2-10, ki se jih pridobi z odstranjevanjem dveh vodikovih atomov iz ustrezne aciklične vodikoogljikove skupine, ki vsebuje vsaj eno dvojno vez. Ilustrativne vrednosti za alkenilne radikale z eno dvojno vezjo vključujejo etenilen (vinilen), propenilen, 1-butenilen, 2-butenilen in izobutenilen. Alkenilenski radikali z dvemi dvojnimi vezmi (včasih imenovani alkadienilenski radikali) vključujejo 3-metil-2,6-heptadienilen, 2-metil-2,4heptadienilen 2,8-nonadienilen, 3-metil-2,6-oktadienilen in 2,6-dekadienilen. Ilustrativna vrednost za alkilenski radikal s tremi dvojnimi vezmi (alkatrienilenski radikal) je 9, 11, 13-heptadekatrienilen.
Alkinilenski radikali vsebujejo tiste nerazvejane ali razvejane verižne radikale, ki vsebujejo 2-20 C atomov, zaželjeno od 2 do 10, ki se jih pridobi z odstranjevanjem dveh vodikovih atomov iz ustrezne aciklične ogljikovodikove skupine, ki vsebuje vsaj eno trojno vez. Ilustrativne vrednosti vključujejo etinilen, propinilen, 1-butinilen, 1-pentinilen, 1-heksinilen, 2-butinilen, 2-pentinilen, 3,3dimetil-l-butinilen in tako naprej.
Sledijo ilustrativne vrednosti za druge dele in substituente, ki so bili imenovani zgoraj in ne smejo biti razumljeni kakor omejujoči. Omeniti je treba, da skozi celoten opis izuma velja, da izraz ciklični ali policiklični radikal, ki se lahko veže prek drugih obročastih atomov, brez navajanja specifične točke vezanja, pomeni vse možne točke vezanja, bodisi prek C atoma ali pa prek trivalentnega dušika. Kakor na primer, pomeni izraz (nesubstituirani) naftil, naftil-l-il in naftil-2-il; izraz piridil pa pomeni 2-, 3- ali 4-piridil; izraz indolil pomeni vezanje prek katerekoli izmed 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- mest.
Ilustrativne vrednosti za (Ci-Ci0) alkiltio vključujejo ustrezane spojine, ki vsebujejo žveplo (Ci-Ci0) alkoksi, navedene zgoraj, vključno z metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio, pentiltio, heksiltio, heptiltio in tako naprej.
Ilustrativne vrednosti za (Ci-Cio)acil vključujejo vrednosti za (Ci-Cio) alkanoile, kakršni so formil, acetil, propionil, butiril in izobutiril. Vključeni so tudi ostali navadni cikelvsebujoči radikali, kakršen je benzoil.
Ilustrativne vrednosti za (Ci-Cio) alkoksi vključujejo vrednosti za (Ci-Cio) alkanoiloksi kakoršni so formiloksi, acetiloksi, propioniloksi, butiriloksi in izobutiriloksi. Vključeni so tudi ostali običajni cikel-vsebujoči radikali, kakršen je benzoiloksi.
Ilustrativne vrednosti za (Ci-Cio)alkoksikarbonil vključujejo metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil in izobutoksikarbonil. Ilustrativne vrednosti za (Ci-Cio) alkilamino vključujejo metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino in izobutilamino.
Ilustrativne vrednosti za di- (Ci-Cio) alkilamino vključujejo dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino in di i z obut i1ami no.
Ilustrativne vrednosti za (C6-Ci0) aril (Ci-Cio) alkilamino so benzilamino, (1-feniletil)amino in (2-feniletil)amino. Ilustrativne vrednosti za (C6-Ci0) aril vključujejo fenil in naftil.
Ilustrativne vrednosti za (C3-C8)cikloalkil vključujejo ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil in cikloheptil.
Ilustrativne vrednosti za sestavljene benzenove derivate (C3C8) cikloalkila vsebujejo 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil, indanil in fluorenil.
Ilustrativne vrednosti policikloalkila vsebujejo adamantil in 2-biciklo(2.2.1)heptil.
Ilustrativne vrednosti za (C4-C8) cikloalkenil vključujejo ciklobutenil, ciklopentienil, cikloheksenil in cikloheptenil. Ilustrativne vrednosti za policikloalkenil vključujejo biciklo(3.1.1)hept-2-enil.
Ilustrativne vrednosti za (C6-Ci0) ariloksi vključujejo fenoksi in naftiloksi.
Ilustrativne vrednosti za (Ci-Cio) ariltio vključujejo feniltio in naftiltio.
Ilustrativne vrednosti za (C6-Ci0) aril (Cj-Cio) alkoksi vključujejo benziloksi in feniletoksi.
Ilustrativne vrednosti za (C3-C8) aril (Cx-Cio) alkiltio vključujejo benziltio in fenilentiltio.
Ilustrativne vrednosti za (C3-C8) cikloalkiloksi vključujejo ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi in cikloheptiloksi.
Ilustrativne vrednosti za (C4-C8) cikloalkeniloksi vključujejo ciklobuteniloksi, ciklopenteniloksi, ciklohekseniloksi in ciklohepteniloksi.
Ilustrativne vrednosti za heterociklilbne substituente, ki so petčlenski monociklični radikali vključujejo furanil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3triazolil, 1,2,4-triazolil in 1,3,4-tiadiazolil in podobne.
Ilustrativne vrednosti za heterociklilne substituente, ki so šestčlanski monociklični radikali, vključujejo 2H- in 4Hpiranil, piridil, piperidinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,3,5triazinil in podobno.
Ilustrativne vrednosti za heterociklil substituente, ki so sestavljeni benzenovi derivati petčlenskih heterocikličnih radikalov, vključujejo indolil, izoindolil, indolinil, benzofuranil, benzotiofenil, benzimidazolil, benztiazolil in karbazolil.
Ilustrativne vrednosti za heterociklil substituente, ki so sestavljeni benzenovi derivati šestčlanskih heterocikličnih radikalov vključujejo kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, ftalazinil, fenotiazinil, akridinil in fenoksazinil. Ilustrativni primeri heterociklilnih skupin, ki so sestavljeni policiklični radikali, drugačni od sestavljenih benzenskih sistemov, obrazloženih zgoraj, vključujejo purinil in pteridinil.
Ilustrativne vrednosti za (C1-C10) alkil so metil, etil, propil, izopropil, izobutil, butil, tert-butil, pentil, heksil in podobni.
Ilustrativne vrendosti za (C1-C3) perfluoroalkil vključjejo trifluorometil, pentafluoroetil in heptafluoropropil. Ilustrativne vrednosti za (C1-C3)perfluoroalkoksi vključujejo trifluorometoksi in pentafluoroetoksi.
Spojine se glede na predmetni izum lahko večkrat kategorizirajo v skupine na osnovi vezne skupine izoblikovane z obročevim dušikom 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinskega obroča (prikazan v formuli I), ki se vzame skupaj s skupino v -XyZ, ki povezuje ΧΥΖ del z omenjenim dušikom.
Omenjene kategorije vključujejo naslednje:
amidi
II uree
karbamati
sulfonamidi
Z obzirom na zgoraj navedene povezovalne skupine, je Y za amide in tioamide (X=CO ali CS, respektivno) v najbolj zaželjeni izvedbi neposredna vez ali pa hidrokarbilen. V teh spojinah, kjer je Y neposredna vez, je zaželjeno, če poteka vezanje prek karbonilne ali tiokarbonilne skupine na alifatski (t.j. odprta veriga) ogljikov atom v Z. Omenjeni alifatski ogljikov atom je lahko del verige, ki vsaebuje enega ali več heteroatomov. Vezanje se lahko izvede tudi prek karbonilne ali tiokarbonilne skupine na ciklični ogljikov atom. S cikličnim ogljikovim atomom je mišljen nasičeni ali nenasičeni ogljikov atom vsebovan v (nasičenem, delno nenasičenem ali nenasičenem) karbocikličnem ali heterocikličnem obroču. Za spojine v katerih je Y hidrokarbilen, se vezanje opravi preko karbonilne ali tiokarbonilne skupine na alifatski ogljikov atom v Y.
Za uree in tiouree v katerih je X=CO ali CS, Y pa je NH, se vezanje opravlja najbolje preko (najbolj vzhodnega, kakor je prikazano) amino skupine na ciklični ogljikov atom v Z. Za nekatere uree in tiouree (X=CO, Y=neposredna vez) je (najbolj vzhodni) amino dušik del Z-ja. V tem primeru je zaželjeno, če se vezava opravi prek najbolj vzhodne amino skupine v ostalem delu Z-ja.
Za sulfonamide je glede na izum X=SO2, za Y je najbolje, če je ta hidrokarbilen, ali pa neposredna vez. Za sulfonamide v katerih je Y hidrokarbilen se vezanje opravlja preko sulfonilne skupine na ciklični ogljikov atom v Z. Za sulfonamide v katerih je Y neposredna vez, se vezanje opravlja preko sulfonilne skupine na ciklični ogljikov atom v Z. Za te sulfonamide se lahko vezanje opravi tudi na NH, ki je del Zja. V tem primeru je vezanje preko X neposredno na amino dušik v Z.
N-alkili (X=CH2, Y=neposredna vez) se vežejo preko metilenske skupine na ciklični ogljikov atom v Z.
Za karbamate v katerih je X=CO, Y=0, je zaželjeno, če se vezanje opravi preko oksi (0) dela povezave na ciklični ogljikov atom v ostalem delu Z-ja. Za karbamate v katerih je X=C0, Y pa je neposredna vez, je oksi vez del Z-ja, zanje pa je najbolje, če se veže na ciklični ali alifatski ogljikov atom v preostalem delu Z-ja, najbolje, če na alifatski C atom v preostalem delu Z-ja.
Za tiste spojine formule I v katerih je Y hidrokarbilen, poteka vezanje na Z preko alifatskega ogljikovega atoma v Y, najbolje če se veže na H ali pa na ciklični atom ali heteroatom v Z-ju.
Ko grupiramo spojine spodaj in v Primerih, so reference namenjene zgornjim strukturnim kategorijam.
Zaželjene spojine vsebujejo naslednje, ki so bile, kjer je bilo to pač mogoče, kategorizirane glede na tipe veznih skupin prikazanih v delni strukturi zgoraj.
AMIDI (2-fenil-acetil-l,2,3, 4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-fenoksi-acetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-pentanoil-l,2,3,4-tetraizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-ciklobutan-karbonil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-butiril-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-etoksi-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4,-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-((4-fluoro-fenil)-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)- amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(3-metil-butiril)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4,-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-but-3-enoil-l,2,3,4-tetreahidoroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-metoksi-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-etiltio-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(6-dietil-karbamoil-cikloheks-3-enekarbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline (2-(ciklopent-l-enil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-heks-3-enoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(tetrahidrofuran-3-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(tiofen-3-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(piridin-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4 *-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
UREB fenilamid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino)3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline benzilamid 6-(( 4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino)
3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline ((R)-1-fenil-etil)-amid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2karbonil)-amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline piridin-2-il-amid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline
SULFONAMIDI (2-(propan-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-dimetilsulfamoil-l,2, 3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(2-trifluorometoksi-benzensulfonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
TIOUREE (2-ciklopropiltiokarbamoil-l,2,3,4-tetrahdroizokinolin-6-il) amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
N-ALKILI (2-(2,4-dikloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(2, 4-dikloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(1, 5a, 6,9,9a,9b-heksahidro-4H-dibenzofuran-4a-il-metil)1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometilbifenil-2-karboksilne kisline (2-tiofen-2-il-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(lH-pirol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2—furan-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
5-(6-((4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino)-3,4dihidro-lH-izokinolin-2-ilmetil)-furan-2-ilmetil ester ocetne kisline (2-tiofen-3-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(2,5-dimetoksi-tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidro-izokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline (2-benzil-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-piridin-2-ilmetil-l,2, 3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-kinolin-2-ilmetil-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(3-kloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-pirimidin-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(3-nitro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(lH-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(l-metil-pirol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-tiazol-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(l-metil-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(IH-(1,2,4)triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline ((2-alil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
KARBAMATI tert-butil ester 6-((4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline
Delno zaželjene spojine vključujejo naslednje:
(2-(tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (1-fenil-etil)-amid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline (2-piridin-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(lH-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetraidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-tiazol-2-ilmetil-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4‘-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, ter (2-(IH-(1,2,4)triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Podroben opis izuma
V razpravi, ki sledi bodo uporabljeni običajni akronimi in okrasjšave; Me (metil); Et (etil); THF (tetrahidrofuran); BOC (tertbutiloksikarbonil, blokadna skupina); Ms (metansulfonil, mezil·); TFA (trifluoroacetna kislina); Ac (acetil); RP (reverzna faza); HPLC (visoko zmogljivostna tekoča kromatografija; high performance liquid cromatography);
Spojine formule I se lahko izdelajo s postopki, ki so že znani na področju kemije in se uporabljajo za pridobivanje podobnih produktov. Taki procesi, za izdelovanje spojin formule I, kakor je bila ta definirana zgoraj, so zagotovljeni kot nadaljni sestavni del tega izuma in so ilustrirani z naslednjimi postopki v katerih je pomen generičnih radikalov tak, kakršen je bil opisan zgoraj, razen če ni naznačeno drugače. Postopki vključujejo obdelavo spojine formule II, cf3
II kar doda zahodni del molekule (t.j., dela, ki se sestoji iz formule II z odstranjevanjem atoma vodika iz tetrahidroizokinolinskega dušika v obroču) z reaktantom, ki doda vzhodni del (ΧΥΖ). Reaktanti, ki uredijo vzhodni del so na splošno komercialno dobavljivi, ali pa dobro opisani v znanstveni literaturi. Spojina formule II je (1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 *-trifluorometilbifenil-2-karboksilne kisline in se tukaj navaja preprosto kakor spojina II zaradi primernosti. Zahodni del molekule, ki ga prispevajo spojinam glede na izum je
6-((4’-trifluorometil)bifen-2-ilkarbonilamino)-3,4-dihidro-IH izokinolin-2-il del.
Postopek lahko na splošno izvedemo:
a) za spojino formule I, v kateri je X karbonil, z obdelavo spojine II s karboksilno kislino s formulo Z-Y-COOH v prisotnosti veznega reagenta. Vezni reagent je navadno karbodiimid, zaželjeno l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid, ki je znan pod akronimom EDC in je komercialno razpoložljiv. EDC je lahko tudi polimer vezan, kakor je bilo prikazano v Z.D.A. patentu
5,416,193. Reakcija se običajno izvaja pri sobni temperaturi v inertnem topilu, lahko pa se uporabi tudi segrevanje, če se tako želi.
Tipična časovna trajanja reakcije so od nekaj minut do 48 ur, navadno pa preko noči.
b) za spojino formule I, kjer je X karbonil ali tiokarbonil, z obdelavo spojine II z aktivno obliko ustrezne karboskilne kisline ali tiokarboksilne kisline v prisotnosti baze. Navadno je aktivirana oblika ustrezni kisline klorid s formulo Ζ-ΥC0C1 ali Z-Y-CSC1. Baza je na primer, amin, ki je lahko vezan na polimer, da bi tako reducirali čiščenje, s tem da je tipična baza polimersko vezani morfolinometil-polistiren. Reakcija se navadno opravlja pri sobni temperaturi z mešanjem, stresanjem ali drugo obliko agitacije v času, ki je potreben, da se reakcija opravi do določene stopnje, če ne do konca, kar tipično znaša 2-48 ur, navadno pa preko noči.
Spojine izdelane, kakor je prikazano v a) in b) iz strukturnih tipov, ki so bili predhodno obravnavani kakor amidi in tioamidi.
c) za spojino iz formule I, v kateri je X karbonil ali tiokarbonil, Y pa je NH, z obdelavo spojine II z ustreznim izocianatom s formulo Z-N=C=O ali tioizocianatom s formulo ZN=C=S. Dobljeni produkti so spojine in so tukaj obravnavane po strukturnih tipih kakor uree oziroma tiouree. Reakcija se navadno izvaja v inertnem topilu, ki je običajno halogeniran ogljikovodik, kakršen je 1,2-dikloroetan, običajno v času 2-48 ur, navadno preko noči.
d) za spojino formule I v kateri je X sulfonil, z obdelavo formule II z ustreznim sulfonil kloridom s formulo Z-Y-SO2C1. Nastali produkt je sulfonamid strukturnega tipa. Reakcija se tipično izvaja v inertnem topilu, kakršen je halogeniran ogljikovodik (t.j., 1,2-dikloroetan), pri sobni temperaturi več ur, navadno preko noči.
e) za spojino formule I, kjer je X CH2, Y pa je neposredna vez, z obdelavo spojine II z aldehidom s formulo Z-CHO v prisotnosti natrijevega triacetoksiborohidrida. To je v osnovi reduktivna aminacija opisana v Abdel-Magid et al., Tetrahedron Lett., 31(39) 5595-5598 (1990). Rezultirajoči produkt je Nalkilnega strukturalnega tipa. Reakcija se izvaja v ustreznem* topilu, kakršen je halogeniran ogljikovodik, spremljano z mešanjem ali drugim načinom agitiranja , v času trajanja od nekaj ur do nekaj dni pri sobni temperaturi, čeprav pa se lahko aplicira tudi segravanje, s čimer se dvigne reakcijski nivo.
f) za spojino formule I v kateri je X CH2, Y pa je neposredna vez, z obdelavo fomule III
CF.
O
III
HN
OH
OH z ustrezno spojino s formulo Z-CH2-NH2, v prisotnosti mezil klorida, navadno v količini dveh ekvivalentov,
g) za spojino formule I v kateri je X tiokarbonil, z obdelavo ustrezne spojine formule I, v kateri je X CO, s fosfornim pentasulfidom P4S10. Reakcija se lahko konvencionalno izvede z uporabo stoihometrične količine P4Si0 (ali pa v ekscesni količini, če je tako zaželjeno) in s segrevanjem te skupaj z ustreznim amidom v inertnem topilu, kakršen je piridin, ksilen, benzen, klorobenzen ali toluen.
Reakcija se navadno implementira pri upadanju (refluksu), v trajanju od nekaj minut do nekaj ur.
Spojina formule II se lahko proizvede kakor je bilo naznačeno v shemi I, ter kakor je bilo v primeru pokazano v Primeru 1. Nanašajoč se na shemo I, reagira 2—(4— bromofenil)etilamin hidrobromin z etilnim formatom v prisotnosti baze, da bi tako nastal N-(2-(4bromofenil)etil)formamid. Formamid se nato obdela s fosfornim pentoksidom v fosforni kislini zaradi ciklizacije, čemur sledi obdelavo z vodikovim halidnim (t.j. HC1) plinom, s čimer nastane hidrohalidna sol 7-bromo-3,4-dihidroizokinolin hidrohalid. Hidrohalinska sol se nato reducira, da bi dobili 7-bromo-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
Reducirani material se nato nitrira z obdelavo s kalcijevim nitratom v koncentrirani žvepleni kislini, nakar se izloči ustrezna frakcija, da bi dobili 7-bromo-6-nitro-l,2,3,4tetrahidroizokinolin. Nitriran material nato reagira z ditert-butil dikarbonatom v prisotnosti baze, da bi inhibirali tetrahidroizokinolinski dušik obroča, s čimer se pridobi tertbutil ester 7-bromo-6-nitro-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline. Ester se nato hidrogenira v prisotnosti paladium-na-kalcij karbonata, da bi s tem oblikovali ustrezni ester 6-amino-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline Amin nato reagira s 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, da bi pridobili tert-butil ester 6-(4’~ trifluorometilbifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lHizokinolin-2-karboksilne kisline. Ta produkt se lahko nato dez-inhibira konvencionalno, da bi s tem pridobili spojino II (1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometilbifenil-2-karboksilne kisline.
;w j H- biol
I
HBr baza refluks frakcije nitriranje
BOC
IH, Pd/ClCO, HH4«c
„.,G&
BOC
Pollfosforna kislina toplota
j Redukcija iranje H
II
Spojina formule II se lahko pridobi tudi na drug način, ki je ilustriran v shemi 2. Glede na shemo 2, se lahko nitrobenzoično kislino (1) obdela z dimetilnim malonatom v prisotnosti baze, s čimer izdelamo spojino (2). Spojina (2) se lahko obdela z vodno alkoholno bazo, da bi vplivali na hidrolizo in dekarboksilacijo in s tem dobili spojino (3). Spojina (3) se lahko, če se tako želi, obdela z ocetnim anhidridom v toluenu ali drugem ogljikovodikovem topilu, da bi tako pridobili anhidrid (3a). Redukcija spojine (3) ali (3a) da ustrezni diol (4), ki se ga lahko nato obdela z mezil kloridom s čimer se pridobi dimezilat, ki se v naslednjem koraku ciklizira z amoniakom, s čimer se pridobi spojina (5). Spojina (5) se nato konvencionalno N-blokira, da bi pridobili spojino (6), ki se v naslednjem koraku reducira, da bi pridobili ustrezni amin (7). Amin (7) se lahko obdela s kislim kloridom 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (pridobljene z obdelavo ustrezne proste kisline s tionil kloridom) da bi pridobili ustrezni amidni analog (8) spojine II. Spojina (8) se lahko de-blokira konvencionalno, kakor je bilo ilustrirano in razpravljano v shemi I, da bi pridobili spojino II.
SHEMA II
Spojina formule III se lahko izdela kakor je to prikazano na shemi 3, začevši z diolom (4), ki je bil najprej prikazan na shemi 2. Glede na shemo (3), se diol (4) reducira z dušikom v prisotnosti platinastega-ali-ogljikovega katalizatorja, da bi pridobili ustrezni amino diol (9). Amino diol (9) reagira s kislim kloridom 4 *-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, da bi pridobili spojino III. Spojina III se lahko, kakor je prikazano, nato ciklizira z amoniakom v prisotnosti katalizatorja, s čimer pridobimo spojino II.
Kakor je prikazano v shemi 3, lahko spojina III reagira tudi neposredno z ustreznim aminom formule Z-CH2-NH2 v prisotnosti baze in katalizatorja, s čimer se pridobi spojina formule I, ki je bila v shemi 3 označena z la in v kateri je X CH2, Y pa je neposredna vez.
SHEMA. III
Konvencionalne metode in/ali tehnike prečiščevanja in ločevanja, ki so stroki izkušenim znane, se lahko uporabijo za izolacijo spojin tega izuma. Te tehnike vključujejo vse tipe kromatografije (HPLC, stolpična kromatografija, ki uporablja običajne adsorbente, kakršen je silika gel ter tenkoslojna kromatografija), rekristalizacija in diferencialne (t.j., tekočina-tekočina) ekstrakcijske tehnike.
Spojine tukaj oblikujejo kationske soli, kakršne so kislinske adicijske soli, izraz njihove farmacevtsko sprejemljive soli pa pomeni, vendar ne omejuje, take soli kakršne so hidrokloridne, hidrobromidne, sulfatne, vodik sulfatne, fosfatne, vodik fosfatne, dihidrogenfosfatne, acetatne, sukcinatne, citratne, metanesulfonatne (mezilatne) ter p-toluensulfatne (tozilatne) soli. Za mnogo spojin so mogoče tudi poliadicijske soli.
Kisle adicijske soli spojin tega izuma se pripravijo z reakcijo med bazno obliko in ustrezajočo kislino. Če je sol iz monobazične kisline (t.j. vodikov klorid, vodikov bromid, p-toluensulfonat, acetat), vodikove oblike dvo-bazične soli (t.j. vodikov sulfat, sukcinat) ali dihidrogenska oblika tribazične soli (t.j. dihidrogen fosfat, citrat), se uporabi vsaj en molarni ekvivalent, ponavadi pa kar molarni presežek, kisline. Toda, če se želijo take soli kakršne so npr. sulfatna, hemisukcinatna, vodikofosfatna ali fosfatna, se v splošnem uporabljajo ustrezni in natančni kemijski ekvivalenti kislin. Prosta baza in kislina se navadno kombinirata v kotopilni obliki, ki jo zaželjena sol precipitira, ali pa se na drugačen način izolira s koncentracijo in/ali adicijo netopila.
Spojine tega izuma so namenjene oralni konzumaciji in se zato uporabljajo v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivimi prenašalci ali razredčili ustreznimi za oralne administracijske oblike. Ustrezni farmacevtsko sprejemljivi prenašalci vključujejo inertna trdna polnila ali razredčila ter sterilne vodne ali organske raztopine. Aktivna spojina bo prisotna v takšnem farmacevtskem sestavku, v količini, ki bo zadostna za preskrbo željene dozne količine, v obsegu, ki bo opisan nadalje. Tako se, za oralno administracijo, spojine lahko kombinirajo z ustreznimi trdnimi ali tekočimi prenašalci ali razredčili, s čimer lahko izdelamo kapsule, tablete, praške, sirupe, raztopine, suspenzije ipd. Farmacevtski sestavek lahko vsebuje dodatne komponente, kakršne so komponente za okus, sladila ipd. Tablete, pilule, kapsule in podobni lahko vsebujejo tudi adhezive, kakršni so lepilo, akacija, koruzni škrob ali želatina; ekscipienti kakršni so dikalcijev fosfat,; razgrajevalni agent kakršen je koruzni škrob, krompirjev škrob, alginska kislina; lubrikante, kakršen je magnezijev stearat; ter sladila kakršna so cukroza, laktoza ali saharin. Če je oblika enote za doziranje kapsula, lahko kakor dodatek zgoraj navedenim materialom vsebuje tudi tekoči prenašalec kakršen je olje masti.
Prisotni so lahko tudi številni drugi materiali,, katerih funkcija je prekrivanje ali modifikacija fizične oblike enote za doziranje. Tako so lahko tablete prekrite na primer s šelakom, sladkorjem ali pa kar z obema. Sirup ali eliksir lahko vsebuje, kakor dodatek aktivni spojini, tudi cukrozo kakor sladilni agent, metil ali profilparaben kakor preservative, ter barvo in komponento okusa, kakršna sta češnjin ali pomarančin okus.
Te aktivne substance se lahko vnašajo tudi z inokulacijo. Za tako vnašanje se lahko spojine kombinirajo s sterilnim vodnim ali organskim medijem, da bi naredili sespenzije ali raztopine, ki se jih da vbrizgati. Raztopine ali suspenzije teh spojin se lahko pripravijo v vodi, pri čemer jih moramo pravilno zmešati s surfaktanti kakršen je hidroksiprofilceluloza. Omogočena je tudi priprava suspenzij v sezamovem ali arašidnem olju, etanolu, vodi, poliolu (t.j. glicerol, propilen glikol ter tekoči polietilenski glikol), ustreznih mešanicah iz teh, jedilnih oljih, N-metil glukaminu, polivinilpirolidonu in mešanicah iz teh v oljih kakor tudi v vodnih raztopinah ali njihovih v vodi topnih farmacevtsko sprejemljivih soleh. Pri običajnih pogojih shranjevanja in uporabe, vsebujejo ti preparati preservativ, ki preprečuje rast mikroorganizmov. Raztopine za inokulacijo, ki so bile pripravljene na ta način, se lahko vnesejo intravenozno, intraperitonealno, intramuskularno ali subkutano. Farmacevtske oblike, uporabne za injiciranje vključujejo sterilne vodne raztopine ali disperzije, ter sterilne praške za ekstemporalno pripravo sterilnih raztopin ali disperzij, ki se jih lahko injicira. V vseh primerih pa mora biti ta preparat sterilen in tekoč do te mere, da je zagotovljena olajšana pretočnost. Prav tako mora biti tudi stabilna pri izdelovalnih in shranjevalnih pogojih in shranjena pod pogoji, ki preprečujejo kontaminacijo z mikroorganizmi kakršni so bakteije in fungi.
Doza spojine formule I, ki se vnaša, bo v splošnem variirala glede na principe, ki so v tej veji znanosti dobro poznani, upoštevana pa bo tudi stopnja zdravljene bolezni ter način vnašanja spojine. Na splošno, se bo spojina formule I vnašala v toplokrvno žival (kakršna je tudi človek), tako da bo sprejeta efektivna doza, ki je navadno dnevna doza v enem ali večih odmerkih, kakršna je na primer doza v velikosti 0.1 do približno 15 mg/kg telesne teže, navadno od 1 do 5 mg/kg telesne teže. Celotna sprejeta dnevna doza bo v glavnem variirala od 1 do 1000 mg, zaželjeno med 5 in 350 mg.
Spojine tega izuma se lahko uporabijo skupaj z drugimi farmacevtskimi agensi, vključno z drugimi agenti za nižanje nivoja lipidov. Taki agensi vključujejo inhibitorje biosinteze holesterola, še posebej HMG CoA reduktaza inhibitorje in inhibitorje skvalen sintetaze; sekvestranti žolčnih kislin; fibrate; inhibitorje absorbcije holesterola; ter niacin.
Testna spojina se smatra za aktivno, če je aktivna na kateremkoli izmed naslednjih polj.
Aktivnost spojine se lahko, glede na izum, ugotovi s tem, da se izmeri inhibicija apoB sekrecije v HepG2 celicah.
HepG2 celice se gojijo v Dulbeccovem Modificiranem Orlovem Mediju z dodatkom 10% fetalnega bovinskega seruma (rastni medij; Gibco) v 96-izvirnih kulturni plošči, ki so postavljene v navlaženo atmosfero s 5% C02, dokler niso približno 70% konfluentne. Testne spojine se raztopijo pri 10-20mM v dimetil sulfoksidu, ki se ga nato raztopi do 1 μΜ v rastnem mediju. Naredijo se serijske 1:1 raztopine te zaloge v rastnem mediju, nato pa se 100 μΐ vsake doda v ločene izvire 96-izvirne kulturne plošče, ki vsebujejo HepG2 celice. 24 ur pozneje se rastni medij zbere in ovrednoti glede na specifičen test ELISA (ELISA = vrsta testa; Op. prev.) za Apo B, ter kakor kontrola, tudi za Apo Al koncentracijo. Inhibitorji so identificirani kakor spojine, ki znižajo Apo B sekrecijo v mediju, brez vpliva na sekrecijo Apo Al. ELISA za Apo B se izvede po naslednjem postopku. Monoklonalno protitelo proti humanem Apo B (Chemicon) se raztopi do 5pg/ml v fosfatni puferski soli/azidu (PBS + 0.02% Na azida) nato pa se 100 μΐ doda vsakemu izviru 96-izvirne plošče (NUNC Maxisorb; blag. znamka; Op. prev.).
Po celonočni inkubaciji pri sobni temperaturi, se raztopina s protitelesi odstrani, izviri pa se trikrat sperejo s PBS/azidi. Ne-specifični deli plastike se blokirajo z inkubacijo izvirov v trajanju 1-3 ur v 1% raztopini (w/v) bovinskega serumskega albumina (BSA) narejenega v PBS/azidu. 100 μΐ različnih raztopin rastnega medija iz HepG2 celic ali Apo B standardov (narejenih v 0.004% Tween (blag. znamka; Op. prev.), 20/1% BSA v PBS/acidu) se nato dodajo vsakemu izviru, nakar se izvede inkubacija v trajanju 18 ur. Izviri se vsesajo in sperejo 3 krat (0.1% Tween 20 v PBS) pred dodajanjem 100 μΐ 1/100 raztopine sekundarnih protiteles, kozjega humanega Apo B (Chemicon). Po 3 urni inkubaciji na sobni temperaturi se ta raztopina vsesa, izviri pa se ponovno sperejo 3 krat, kakor prej. Nato se 100μ1 1:1600 raztopine (v PBS/1% BSA/2mM MgCl2) zajčjega anti-kozjega IgG konjugiranega z alkalno fosfatazo (Sigma; blag. znamka; Op. prev.) doda vsakemu izviru in inkubira 1 uro pri sobni temperaturi. Po vsesavanju, se izviri sperejo 4 krat, nato pa se vsakemu izviru doda 100 μΐ 1 mg/ml p-nitrofenilfosfata (pNPP; Sigma) v 25 mM kalcijevem (bi)karbonatu/2 mM MgCl2 (pH 9.5), nato pa se vse inkubira 2030 minut, nakar se reakcija ustavi z dodatkom 50 μΐ 0.2N NaOH. Absorbcija vsakega izvora se izmeri pri 405 nm, pri čemer je treba odšteti odzadje pri 650 nm. Apo B koncentracija se nato izračuna iz standardne krivulje, izdelane iz prečiščenih LDL standardov, ki tečejo paralelno v isti preiskavi. Apo Al se izmeri po analogni metodi z izjemo tega, da se namesto protiteles za Apo B uporabijo protitelesa za Apo Al (Chemicon;
Blag. znamka; Op. prev.), inkubacija pa poteka pri 37°C namesto pri sobni temperaturi.
Aktivnost se lahko potrdi tudi, če testna spojina inhibira MTP aktivnost neposredno. Inhibicija MTP aktivnosti s spojino se lahko kvantizira z opazovanjem inhibicije prenašanja radioaktivno označenih trigliceridov od donornih veziklov do prejemnih veziklov v prisotnosti topljivega humanega MTP. Postopek za pripravljanje MTP je osnovan na metodi Wettrau-a in Zilversmit-a (Biochem. Biophys. Acta (1986) 875:610). V grobem opisu, se delci humanih jeter, zmrznjenih pri -80°C, se odtajajo na ledu, sesekljajo, ter večkrat sperejo z ledeno hladno 0.25 M cukrozo. Vsi sledeči koraki se izvedejo na ledu. V 0.25 M sukrozi se, z uporabo Potter-Elvehjem-ovega Teflonskega peharnika, pripravi 50% homogenat. Homogenat se nato razredči 1:1 z 0.25 M cukrozo, ter centrifugira na 10.000 x g v trajanju 20 minut na 4°C. Kroglica se nato resuspendira v cukrozi ter ponovno centrifugira pri 10.000 x g 20 minut. Supernatanti se kombinirajo, mikrosomi pa se kompaktirajo v kroglico s centrifugacijo pri 105.000 x g 75 minut.
Supernatant se odstrani, mikrosomska kroglica pa se suspendira v minimalnem volumnu 0.25 M cukroze, raztopljene na 3 ml na gm začetne teže jeter z 0.15 M Tris-HCl (pH 8). Suspenzija se nato razdeli v 12 frakcij in centrifugira na 105.000 x g 75 minut. Supernatanti se odlijejo, mikrosomske kroglice pa se shranijo zamrznjene pri -80°C do uporabe. Za pripravo MTP pred izvajanjem preiskave, se odmrznjena kroglica suspendira v 12 ml hladnega 50 mM Tris-HCl, 50 mM Kcl, 5 mg MgCl (pH 7.4) in 1.2 ml 0.54% deoksiholata (pH 7.4). Raztopina se doda počasi z mešanjem, kar raztrga mikrosomske membrane. Po 30 minutah inkubacije na ledu z lahkotnim mešanjem, se suspenzija centrifugira na 105.000 x g 75 minut. Supernatant, ki vsebuje topljivi MTP protein, se dializira 2-3 dni s 4-imi spremembami uporabljenega pufra (150 mM Tris-HCl, 40 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.02% NaN3 (pH 7.4). Človeška jetra se nato shranijo pri 4°C in raztopijo v razmerju 1:5 z zgoraj navedenim pufrom tik pred uporabo. MTP preparacije ne kažejo velike izgube prenašalne aktivnosti po hranjenju, če to traja do 30 dni.
Liposomi se pripravijo pod dušikom pri sobni temperaturi, vodni sonikaciji disperzije 400 μρ jajčnega fosfatidilholina (PC), 75 pM bovinskega srčnega kardiolipina ter 0.82 pM (14C)trioleina (110 Ci/mol) v omenjenem pufru. V pravih količinah se dodajo lipidi v kloroformu, nato pa se posušijo pod tokom dušika pred hidratizacijo z omenjenim pufrom. Sprejemni liposomi se pripravijo pod dušikom pri sobni temperaturi s kopelno sonifikacijo disperzije 1.2 mM PC, 2.3 pM trioleina in 30 pM (3H)-PC (50 Ci/mol) v omenjenem pufru. Donorni in akceptorni liposomi se 2 uri centrifugirajo pri 160.000 x g, pri 7°C. Vrhnjih 80% supernatanta, ki vsebuje majhne enolamelarne liposome, se previdno odstrani in shrani pri 4°C do uporabe pri transfernih preiskavah.
MTP aktivnost se izmeri z uporabo transfernega preiskovanja, ki ga začnemo z mešanjem donornih in sprejemnih veziklov skupaj z raztopljivim MTP in testno spojino. 100 μΐ 5% BSA (kontrola) ali 5% BSA s testno spojino se doda 500 μΐ preiskovalnega pufra, 100 pl donornih liposomov, 200 μΐ prejemnih liposomov in 100 μΐ raztopljenega MTP proteina. Po inkubaciji na 37°C v trajanju 45 minut, se trigliceridni prenos ustavi z dodajanjem 500 μΐ 50% (w/v) DEAE celulozne suspenzije v preiskovalnem pufru. Po 4 minutah agitacije, se donorni liposomi, vezani na DEAE celulozo, selektivno sedimentirajo s centrifugacijo pri nizki hitrosti. Nato se odredi alikvot supernatanta, ki vsebuje prejemne liposome, nakar se vzorci, ki so pri štetju vsebovali 3H in 14C uporabijo za izračun procenta obnavljanja prejemnih liposomov ter procent trigliceridnega prenosa, ki uporablja kinetiko prvega reda. Inhibicija trigliceridnega prenašanja s testnimi spojinami se manifestira kakor znižanje v 14C radioaktivnosti v primerjavi s kontrolami, kjer testna spojina ni prisotna. Aktivnost testnih spojin, ki so MTP inhibitorji se lahko izmeri tudi in vivo, glede na naslednji test.
Moškim mišim (20-30 g; različne vrste) oralno doziramo (0.25 ml/25 g telesne teže) s testnimi spojinami suspendiranimi v vodni 0.5% metil celulozni raztopini. Raztopine s spojinami se vnašajo bodisi večkrat v času večih dni, ali pa alternativno, enkrat, 90 minut pred evtanazijo miši in zbiranjem krvi za pripravo seruma. Serum se preišče, da bi ugotovili koncentracijo trigliceridov, s komercialnim encimatskim testom (Triglicerid G: Wako Fine Chemicals). MTP inhibitorji se identificirajo po njihovi sposobnosti nižanja nivoja serumskih trigliceridov v primerjavi z mišmi, v katere je bil vnešen prenašalec.
Ta izum je ilustriran z naslednjimi primeri. Razumeti pa je potrebno tudi, da izum ni omejen na specifične podrobnosti teh primerov.
Primer 1
Ta primer prikazuje, kako izdelati vmesno spojino formule II
N-(2-(4-Bromo-fenil)-etil)-formamid
500 g (1.78 mol) 2-(4-bromo-fenil)-etilamin hidrobromida, 1 liter (12.4 mol) etilnega formata in 248 ml (1.78 mol) trietilamina se kombinirajo in grejejo 3 ure do temperature refluksa. Reakcija se obdela z 1 litrom deionizirane vode in 1 litrom etilnega acetata. Organski sloj se loči in spere z 1 litrom vode in 1 litrom slane vode. Organski sloj je bil nato osušen preko brezvodnega magnezijevega sulfata, prefiltriran in koncentriran tako, da smo dobili 378 g trdne snovi. MS (Cl): 245 (M + NH?)
7-bromo-3,4-dihidro-izokinolin hidroklorid
V 12 litrski tri-vratni steklenički z okroglim dnom, je bilo segrete in premešane 4 kg polifosforne kisline pri 150°C. Mešajoči se polifosforni kislini je bilo v treh porcijah dodanega 530 g (3.75 mol) fosfornega pentoksida, od katerih je vsaka porcija vsebovala 176.7 g pentoksida. Po tem, ko se je fosforni pentoksid raztopil, je bilo dodanega 378 g (1.66 mol) N-(2-(4-bromo-fenil)-etil)-formamida. Reakcijska temperatura je bila nato povišana na 200°C in vzdrževana 2 uri. Na tej točki, je bilo raztopini deovoljena ohladitev na 160°C, nakar je bila zlita na 16 litrov ledu. Mešanica se je mešala 0.5 ur, nato pa smo jo alkilirali do pH 12 z 10 N natrijevo hidroksidno raztopino, nato pa trikrat ekstrahirali s 3 litri diklorometana. Kombinirani organski sloji so bili sprani z 1 litrom nasičene raztopine natrijevega klorida, osušeni preko anhidridnega natrijevega sulfata, nato pa filtrirani in koncentrirani v olje. Olje je bilo raztopljeno v 2.5 litrih metanola in nasičeno z anhidridnim Hcl plinom. Rezultirajoča raztopina je bila koncentrirana na volumen 1 litra, nakar je bilo dodanega 1 liter dietilnega etra. Nastali percipitat je bil filtriran, spran z dietilnim etrom, ter posušen na zraku, s čimer smo dobili 219 g trdne snovi.
MS (Cl) : 210 (M + H*)
7-Bromo-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
219 g (0.89 mol) 7-bromo-3,4-dihidro-izokinolin hidroklorid in 1.5 litrov vode, je bilo kombiniranih in segretih na 50°C.
33.7 g (0.89 mol) natrijevega borohidrida je bilo dodanega v odmerkih v 0.5 ur. V tem času je temperatura rastla do 62°C. Reakcija smo nato pustili ohladiti se do sobne temperature, nakar je potekla trikratna ekstrakcija z 1 litrom diklorometana. Kombinirani organski sloji so bili sprani z 1 litrom nasičene raztopine natrijevega klorida, osušeni preko anhidridnega natrijevega sulfata in koncentrirani, da bi dobili 173 g olja.
MS (Cl) : 212 (M + H+)
7-Bromo-6-n±txo-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin
V 5 litrski steklenički s tremi vratovi in okroglim dnom, je bilo previdno raztopljenega 173 g (0.813 mol) 7-bromo-l,2,3,4tetrahidroizokinolina v 950 ml koncentrirane sulfurne kisline. Rezultirajoča raztopina je bila ohlajena na -5°C, nakar smo po kapljicah dodali raztopino 82.7 g (0.816 mol) kalcijevega nitrata v 1 liter koncentrirane sulfurne kisline. Po adiciji, je reakcija tekla pri -5°C 15 minut, nato pa se je raztopina zlila na 3 litre ledu. Nastala raztopina je bila alkilirana do pH 14 s 50% raztopino natrijevega hidroksida. Osnovna raztopina je bila trikrat ekstrahirana z 1 litrom diklorometana. Kombinirani organski sloji so bili sprani z 1 litrom vode in 1 litrom raztopine natrijevega klorida.
Organski sloj je bil osušen preko anhidridnega natrijevega sulfata, nato pa filtriran in koncentriran, da bi pridobili 201 g olja. Olje, ki je bilo preadsorbirano na silikonski gel, je bilo postavljenega na stolp 4 kg silika gela in eluirano z gradientom 1-5% metanol/diklorometana. Frakcije, ki so vsebovale produkt, so bile kombinirane in koncentrirane, s čimer smo pridobili 115 g trdne snovi.
IH NMR (300 Mhz, CDC13) 8 7.61 (s, IH); 7.38 (s, IH); 4.10 (s, 2H); 3.20 (t, 2H); 2.90 (t, 2H).
tert butil ester 7-Brcmo-6-nitro-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksllne kisline
115 g (0.447 mol) 7-bromo-6-nitro-l,2,3,4tetrahidroizokinolina, 45.2 g (0.447 mol) TEA, 97.5 g (0.447 mol) di-tert-butil dikarbonata, 3.2 litra dioksana in 0.5 litrov vode, so bili kombinirani in premešani pri sobni temperaturi v trajanju 1.5 ur. Reakcija je bila koncentrirana, da bi odstranili dioksan, nakar smo dodali 1 liter nasičenega natrijevega bikarbonata, nato pa smo dvakrat izvedli ekstrakcijo z 1 litrom diklorometana. Organski sloj je bil ekstrahiran s slano vodo, osušen preko magnezijevega sulfata in koncentriran. Nastala trdna snov je bila rekristalizirana iz izopropanola, s čimer smo pridobili 118 g trdne snovi.
*H NMR (250 Mhz, DMSO) δ 7.89 (s, IH); 7.81 (s, IH); 4.58 (s, 2H); 3.56 (t,2H); 2.81 (t,2H); 1.42 (s, 9H).
tert-butil ester 6-Amino-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline g (0.16 mol) 7-bromo-6-nitro-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline tert-butil estra, 10 g 5% paladija na kalcijevem karbonatu in 49 g amonijevega acetata v 1 litru ocetne kisline so bili hidrogenirani na Parr-ovem mešalcu v trajanju 5 ur. Reakcija je bila filtrirana preko Celite, koncentrirana in alkilirana do pH 12 z 4N natrijevim hidroksidom, nato pa ekstrahirana z metilenskim kloridom.
Organski sloj je bil spran z vodo, slano vodo, nato pa osušen preko magnezijevega sulfata in koncentriran, da bi pridobili 40 g olja.
XH NMR (300 Mhz, DMSO) 8 4.87 (s, 2H); 4.27 (s, 2H); 3.44 (t, 2H); 2.57 (t, 2H); 1.39 (s, 9H) tert-butil ester 6-((4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino) -3,4 -dihidro-IH-izokinolin-2 -karboksilne kisline
7.6 g (29 mmol) 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, 7.1 g (29 mmol) 6-amino-3,4-dihidro-lH-izokinolina-2karboksilne kisline tert-butil estra, 100 mg DMAP in 6.1 g (32 mmol) EDCI je bilo zamešanih v 130 ml metilen klorida 12 ur. Reakcija je bila ekstrahirana z 2 x 150 ml IN Hcl, 2 x 150 ml IN NaOH, 150 ml vode in slane vode, nakar je bila reakcija koncentrirana, s čimer smo dobili 14 g beige pene.
MS (Cl) : 519 (M + Na) XH NMR (250 Mhz, CDC13) δ 4.49 (s, 2H); 3.60 (t, 2H) ; 2.77 (t, 2H).
(1,2,3,4-tetrahidroizokinoliu-6-il)-amid 4'-trifluorometilbifenil-2-karboksilne kisline g (8 mmol) 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino)3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline tert-butil estra in 6 ml (78 mmol) TFA sta bila zmešana v 60 ml metilenskega klorida v trajanju 5 ur. Dodanega je bilo 40 ml metilen klorida, nakar je bila organska snov ekstrahirana s 3 x 50 ml nasičenega natrijevega bikarbonata in slano vodo. Organski sloj je bil posušen prekoo natrijevega sulfata in koncentriran, s čimer smo dobili 3.1 gm trdne snovi.
MS (Cl) : 397 (M + H+)
Naslednje spojine, predhodno klasificirane kakor amidi, so bile sintetizirane s proceduro opisano v metodi A.
Metoda A
V stekleničko s steklenim pokrovom je bilo postavljeno 150 μΐ 0.020 M raztopine kislega klorida v 1,2-dikloroetanu (3.0 pmol), čemur je sledilo 83 μΐ 0.030 M (1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amida 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline v 1,2-dikloroetanu (2.5 pmol), nato pa še 25 mg polimera vezanega na morfolinometilpolistiren (·2.5 pmol/gm=62 pmol) . Po stresanju pri 20°C v trajanju 16 ur, je bilo odstranjenega 10 pl, ki je bil nato raztopljen do 100 μΐ z metanolom za RPHPLC in MS analizo. Polimera je bila odstranjena s filtracijo, nakar je bil filtrat koncentriran do suhega v vakuumu.
Primer 2
Z metodo A, opisano zgoraj, je bil izdelan (2-)3-ciklopentilpropionil)-1,2, 3, 4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline v reakciji s spojino II z 3-ciklopentilpropionil kloridom v prisotnosti polimerno vezanega morfolina.
MS (Cl) : 521 (M + H+)
Primeri 3-39
Naslednje spojine so bile izdelane glede na metode, ki so analogne tistim, opisanim v primeru 2, z reakcijo s spojino II v reakciji z ustreznim kislim kloridom.
(2-fenilacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 ’ -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 515 (M + H+) 3H NMR (250 MHz,CDC13) δ 4.68 IN 4.53 (s, 2H) ; 3.80 (s, 2H); 3.80 (s, 2H); 3.80 in 3.61 (t, 2H); 2.76 IN 2.59 (t,
2H) .
(2-benzoil-1,2,3,4-tetraihidroizokinolin-6-il) -amid 4' trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 501 (M + H+) <2-(furan-2-karbonil)-1,2,3,4-tetraidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 491 (M + H+) (2- (4-ki oro-butiril) -l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 501 (M + H+) (2-benziloksiacetil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 545 (M + H+) (2-(4-heptil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
41-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 599 (M + H+) (2-(biciklo(2.1.1)hept-5-ene-2-karbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 517 (M + H+) (2-(5-metil-3-fenil-izoksazol-4-karbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1): 582 (M + H+) (2-tetradekanoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 41-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 607 (M + H+) (2-(3,3-dimetil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 495 (M + H*) (2-fenoksiacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) ; 531 (M + H+)
Etil ester 2-okso-l-fenil-2-(6-(4’-trifluorometil-bifenil-2karbonil)-amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il) ocetne kisline
MS(C1) : 573 (M + H+) (2-(tiofen-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS(C1): 507 (M + H+) (2-(2,2,5,7-tetrametil-l-okso-indan-4-karbonil) -1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometll-bifenil-2karboksllne kisline
MS(C1): 611 (M + H+) (2-oktanoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 523 (M + H+) (2-oktadek-9-enoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 611 (M + H+) (2-(kinoksalin-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4 *-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 553 (M + H+)
Metil ester 4-Okso-4-(6-(4'-trifluorometil-bifenil-2 karbonil)-amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il)-butirae kisline
MS(C1) : 511 (M + H+) (2-(bifenil-4-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 577 (M + H+) (2-pentanoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid
4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 481 (M + H+) kisline (2-izobutiril-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne
MS(C1) : 467 (M + H+) (2-dekanoil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid * -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 511 (M + H+) (2-oktadekanoil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 663 (M + H+) (2-heksanoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid
4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1): 495 (M + H+) (2- (3-fenil-propionil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 529 (M + H+) (2-ciklohekaanekarbonil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4 ’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 507 (M + H+) (2-ciklobutanekarbonil-l ,2,3,4-tetrhaidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 479 (M + H+) (2-(2-etil-heksanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 523 (M + H+)
Metil ester 3-okso-3-(6-(4'-trifluorometil-bifenil-2 karbonil) -amino) -3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il) -propionske kisline
MS(C1): 497 (M + H+)
Metil ester 5-Okso-5-(6-(4’-trifluorometil-bifenil-2 karbonil)-amino)-3,4-dihidro-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2il)-pentatonske kisline
MS(C1): 525 (M + H4) (2-(2-kloro-propionil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 487 (M + H4) etil ester 5-Okso-5-(6-((4'-trifluorometil-bifenil-2karbonil) -amino) -3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il) -pentatonske kisline
MS(C1) : 539 (M + H*) (2-((3-metoksi-fenil)-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 545 (M + H4) (2-tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 521 (M + H4) lH NMR (250 Mhz, CDC13) δ 4.68 IN 4.60 (s, 2H); 3.97 (s, 2H) ; 3.80 IN 3.69 (t, 2H) ; 2.71 (m, 2H) .
kisline (2-butiril-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne
MS(C1) : 467 (M + H+)
Metil ester 4-Okso-4-(6-((4'-trifluorometil-bifenil-2 karbonil)-amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il)-butirinske kisline
MS(C1) : 511 (M + H+) (2-oktadek-ll-enoil—1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 661 (M + H+)
METODA B
Polimerna vez EDC
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (20 gm, 0.104 mol) je bil porazdeljen med 400 ml metilen klorida, 200 ml vode in 100 ml koncentriranega amonijevega hidroksida.
Vodni sloj je bil ekstrahiran z 2 x 100 ml metilen klorida. Kombinirani organski sloji so bili sprani s 100 ml 10% raztopine amonijevega hidroksida, 100 ml vode, nato pa osušeni preko magnezijevega sulfata, filtrirani in koncentrirani v vakuumu do čistega in brezbarvnega olja. Olje smo nato raztopili v 350 ml DMF, dodali Merrifield-ovo smolo (100 gm 2% dvb, 200-400 mesh, 1.0 mmol/gm), nakar smo premešano mešanico segrevali pri 100°C 16 ur. Po ohlajevanju, smo smolo filtrirali, sprali z 2 x 200 ml DMF, 2 x 300 ml THF, nato pa osušili v 50°C vakuumu v času 20 ur. IR 2131 cm'1.
Reakcija
V stekleničko s pokrovom smo dali 50 μΐ 0.050 M raztopine kisline v 1,2-dikloroetanu (2.5 pmol), čemur je sledilo 50 μΐ 0.050 M spojine II v 1,2-dikloroetanu (2.5 pmol), nato pa še 30 μΐ 0.017 M DMAP v 1,2-dikloroetanu (0.5 μπιοί) in 25 mg polimersko vezanega 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (•>1.0 pmol/gm=25 μηαοί) . Po stresanju pri 20°C v trajanju 16 ur, je bilo odstranjen 10 μΐ raztopine, ki smo jo nato razredčili do 100 μΐ z metanolom za RPHPLC in MS analizo. Polimer je bil odstranjen s filtracijo, filtrat pa koncentriran do suhega stanja v vakuumu.
Primer 40 (2-(naftalen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’ -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline, je bil izdelan z reagiranjem spojine II z nmaftalen-2-ilacetno kislino v prisotnosti polimera vezanega na EDC, kakor je bilo opisano v METODI B, zgoraj.
MS(C1) : 565 (M + H+)
Primeri 41-97
Naslednje spojine so bile narejene z reakcijo med spojino II in ustrezno karboksilne kislino v prisotnosti polimersko vezanega EDC, glede na metode analogne tistim, opisanim v Primeru 40.
(2- (2,2-dime til-propionil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 481 (M + H+) (2- (2,2-dimetil-pentanoil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 509 (M + H+) (2-(3-hidroksi-2-fenil-propionil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 545 (M + H+) (2-(2-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 543 (M + H+) (2-(3-metil-4-okso-pentanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 509 (M + H+)
4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline (2-(2-etilbutiril)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
MS(C1) : 495 (M + H*) (2-etoksiacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 41 -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 483 (M + H+) (2-((4-fluoro-fenil)-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 533 (M + H+) (2-feniltioacetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 ’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 547 (M + H+) (2-benziltioacetil-1,2,3, 4-tetrahldroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 561 (M + H+) (2-(3-metil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 *-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 481 (M + H+) (2-(3-kloro-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 501 (M + H+) (2-but-3-enoil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4 ’ -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1): 465 (M + H+) (2-(1-acetil-pirolidin-2-karbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 536 (M + H*) (2-((4-okso-2-tiokso-tiazolidin-3-il)-acetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 570 (M + H+) (2-(piridin-4-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 502 (M + H+) (2-(kinolin-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4 *-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 552 (M + H+) (2-(kinolin-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1): 552 (M + H+) (2-(1-fenil-ciklopentan-karbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 569 (M + H+) (2-(a-metoksi-fenil -acetil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 545 (M + H+) (2-(3-kloro-2,2-dimetil-pr opionil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 515 (M + H+) (2-cianoacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 464 (M + H+) e(2-metoksiacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 469 (M + H+) (2-((4-kloro-fenil)-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 549 (M + H+) (2-etiltioacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 *-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 499 (M + H+) (2-(3-fenil-prop-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 525 (M + H+) (2- (3 -hidroksi -butiril) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4 ’ -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 483 (M + H+) (2-((lH-indol-3-il)-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 554 ( M + H+) (2- (6-metil-piridin-2-karbonil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 6-il)-amid 41-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 516 (M + H+) (2-(piridin-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 516 (M + H+) XH NMR (300 Mhz, CDC13) δ 4.67 (s, 2H) ; 3.99 (s, 2H) ; 3.77 (M, 2H) ; 2.76 IN 2.65 (t, 2H) .
(2-((4-nitro-fenil)-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 560 (M + H+) (2-(6-dietilkarbamoil-cikloheks-3-enekarbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 604 (M + H+) (2-(adamantan-l-karbonil)-1,2,3,4-tetrah±droizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 559 (M + H+) (2-((3-kloro-fenil)-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 549 (M + H+) (2-difenilacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 591 (M + H+) (2- ((2,4-dikloro-f enil) -acetil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 583 (M + H+) (2- (2-ftalimido-acetil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 584 (M + H+) (2-(bifenil-4-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 41-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 591 (M + H4)
4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline (2-otoliacetil-1,2,3,4-tetrakidroizokinolin-6-il)-amid
MS (Cl) : 529 (M + H+) (2-m-tolilacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 529 (M + H+) (2-(4-fenil-but-3-enoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 541 (M + H+) (2-(ciklopent-l-enil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 505 (M + H+) (2-((3,4,5-trimetoksi-fenil)-acetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 605 (M + H4) (2-(adamantin-l-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl): 573 (M + H4) (2-((3-trifluorometil-fenil)-acetil)1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 583 (M + H+) (2-(1-metil-cikloheksan-karbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 521 (M + H+) (2-(2-(1,3-diokso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionil)1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 41-trifluorometilbif enil -2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 598 (M + H4) (2-(4-metil-okso-pentanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 509 (M + H+) (2-(3-matoksi-cikloheksankarbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 537 (M + H+) (2-heks-3-enoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 493 (M + H+)
Tert-butil ester 2-(6-((4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil) amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karbonil)-pirolidin-1karboksilne kisline
MS (Cl) : 594 (M + H+) (2- (tetrahidro-furan-3-karbon.il) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 495 (M + H+) (2-(a-okso-tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6 il) -amid 4’ -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl): 552 (M + NH?) (2- (tiofen-3-il-acetil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 521 (M + H+) (2-((6-metoksi-3-okso-indan-l-il)-acetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 600 (M + 2) (2-(l-acetil-pirolidin-2-karbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 536 (M + H+) (2-(biciklo (2.2.1)hept-2-il)-acetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 533 (M + H+)
Primer 98
Spojino II (200 mg, 0.50 mmol), pikolinsko kislino (62 mg, 0.6 mmol) ter EDCI (116 mg, 0.60 mmol) smo mešali 10 ml metilenskem kloridu 14 ur. Reakcija je bila koncentrirana in prečiščena s hitro kromatografijo na silika gelu (eluent: 70100% EtOAc/Hex). Produkt je bil (2-(piridin-2-karbonil)1.2.3.4- tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometilbif enil-2 karboksilne kisline, 98% donos.
MS (Cl) : 502 (M + H+) XH NMR (250 Mhz, CDC13) δ 4.81 IN 4.69 (s, 2H) ; 3.92 IN 3.73 (t, 2H)} 2.83 (m, 2H).
METODA C
V stekleno stekleničko s pokrovom smo dali 150 μΐ 0.020 M raztopine izocianata v 1,2-dikloroetanu (3.0 pmol), nakar smo dodali še 83 μΐ 0.030 M (1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amida 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne klisline (spojina II) v 1,2-dikloroetanu (2.5 pmol). Po 16 urnem stresanju pri 20°C, je bilo odstranjene 10 μΐ raztopine, ki je bila nato razredčena do 100 μΐ z metanolom za RPHPLC in MS analizo. Reakcija je bila koncentrirana do suhega v vakuumu.
Primer 99
Fenilamid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil(-amino)3.4- dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline, je bil pridobljen, kakor je bilo opisano v Metodi C, z reakcijo med spojino II in fenilnim izocianatom.
MS (Cl) : 516 (M + H+) *H NMR (250 Mhz, DMSO) 5 4.56 (s, 2H) ; 3.66 (t, 2H) ; 2.77 (t, 2H).
Primeri 100-103
Naslednje spojine so bile izdelane pri reakciji spojine II z ustreznim izocianatom, glede na metode analogne tistim, ki so bile opisane v primeru 99.
heksilamid 6- (<4' -trifluorometil-bifenil-2-karbonil) -amino) 3.4- dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 524 (M + H+) etil ester((6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino)3.4- dihidro-lH-izokinolin-2-karbonil)-amino)-ocetne kisline
MS (Cl) : 526 (M + H+) benzilamid 6- ((41 -trifluorometil-bifenil-2-kaxbonil) -amino) 3.4- dihidro-lB-izokinolin-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 530 (M + H+) ((R)-1-fenil-etil)-amid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2karbonil) -amino) -3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline
Opomba: Produkt pridobljen po navodilih v Metodi C, z uporabo spojine II in (R)-(+)-α-metilbenzil izocianata.
MS (Cl): 544 (M + H+) XH NMR (250 Mhz, CDCL3) 8 5.06 (m, IH); 4.66 (d, IH); 4.46 (s, 2H); 3.56 (t, 2H); 2.78 (t, 2H); 1.52 (d, 3H).
Primer 104 piridin-2-ilamid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline je bil pridobljen z metodo analogno metodi opisani v Oshawa, A.;
Arai, H.; Igeta, H. Chem. Pharm. Buli. 1980, 28, 3570.
23% dobljene snovi
MS (Cl) : 517 (M + H*)
IH NMR (300 Mhz, CDC13) δ 4.60 (s, 2H) ; 3.69 (t, 2H) ;
2.86 (t, 2H) .
METODA D
V steklenico s pokrovom smo postavili 150 μΐ 0.020 M raztopine žveplovega klorida v 1,2-dikloroetanu ( 3.0 pmol), nato pa smo dodali 83 μΐ 0.030 M spojine II v 1,2-dikoroetanu (2,5 pmol) ter 25 mg polimersko vezanega morfolinometilpolistirena (Φ2.5 mmol/gm=62 pmol) . Po 16 urnem stresanju pri 20°C, je bilo odstranjene 10 μΐ tekočine, ki smo jo nato razredčili do 100 μΐ z metanolom za RPHPLC ter MS analize. Polimer je bil odstranjen s filtracijo, filtrat pa je bil v vakuumu koncentriran do suhega stanja.
Primer 105 (2-(naftalen-l-sulfonil)-1, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline je bil pripravljen z uporabo Metode D, kjer je spojina II reagirala z naftalen-l-sulfonil kloridom.
MS (Cl) : 604 (M + NH4 +)
Primeri 106-111
Nadaljne omenjene spojine so bile pripravljene s pomočjo Metode D, kakor v primeru 105, z medsebojno reakcijo spojine II in ustreznim sulfonil kloridom.
metil ester 2-(6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino) -3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-sulfonil) -benzojeve kisline
MS (Cl) : 595 (M + H+) (2-(propan-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 *-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl): 520 (M + NH?) (2-(3-kloro-propan-l-sulf onil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl): 555 (M + NH?) (2- (butan-l-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’ -trifluorometil-bifenil-2 -karboksilne kisline
MS (Cl): 534 (M + NH?) (2 -dimetilsulfamoil-1,2,3,4 -tetrahidroizolinolin-6-il) -amid 4 ’ -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl): 521 (M + NH?) (2-(2-trifluorometoksi-benzensulfonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl): 638 (M + NH?)
Primer 112
Ta primer kaže, kako pridobiti spojino, v kateri je del skupine ΧΥΖ, ki povezuje ΧΥΖ s tetrahidroizokinolinskim obročem, tiokarbamoil.
V stekleničko s pokrovom smo dali 150 μΐ 0.020 M raztopine tioizocianata (ciklopropiltioizocianat) v 1,2-dikloroetanu (3.0 pmol), nato pa smo dodali še 83 μΐ 0.030 M (1,2,3,4tetrahidroizokinolina-6-il)-amid 4 *-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline v 1,2-dikloroetanu (2.5 pmol). Po 16 urnem stresanju na 20°C, je bilo odstranjene 10 μΐ raztopine, ki smo jo nato z metanolom razredčili do 100 μΐ za RPHPLC ter MS analizo. Reakcija je bila nato v vakuumu osušena do suhega stanja, s čimer smo dobili (2-ciklopropiltiokarbamoil-l,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2ne kisline; MS (Cl) : 496 (M + H+) karboksil
METODA F aldehida (7.5 pmol), spojine II (5 pmol), ocetne 7.5 pmol) in natrijevega triacetoksiborohidrida (10 ,2-dikloroetanu je bila stresana 60 ur pri sobni ri. Vzet je bil 7.5 μΐ vzorec, ki je bil nato n z 93 pl metanola, za TLC in MS analizo. Ostanek bil poušen izhlapevati in vacuo. Groba trdna snov, tem nastala, je bila raztopljena v 500 pl etilnega
Raztopina kisline ( pmol) v 1 temperatt raztopije vzorca je ki je pri acetata in nato sprana s 300 pl 5% natrijevega bikarbonata. Organski sloj je bil nato koncentriran do suhega v vakuumu.
Primer 113 (2-(2,6,6-trimetil-cikloheks-2-enilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline je bil pridobljen, kakor je bilo opisano Metodi F, to je, z reakcijo med spojino II in 2,6,6-trimetil cikloheks-2-enil aldehidom.
MS (Cl) : 533 (M + H+)
Primeri 114-162
Naslednje spojine so bile izdelane kakor v primeru 113, z Metodo F, torej z reagiranjem spojine II z ustreznim aldehidom.
(2-cikloheks-2-enilmetil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4’ -trif luorometil-bif enil -2 -karboksilne kisline
MS (Cl) : 491 (M + H+) (2-(3-metil-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4' -trifluorometil -bifenil-2 -karboksilne kisline
MS (Cl) : 501 (M + H+) (2- (4-dimetilamino-benzil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4 ’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 530 (M + H+) (2-(4-metoksi-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 * -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 517 (M + H+) (2- (2-fluoro-benzil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 505 (M + H+) (2-(3,4-dikloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4 ’ -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 555 (M + H+) (2-(4-izopropil-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 41 -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 529 (M + H+) (2-bifenil-4-ilmetil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 564 (M + 2) (2-(3-fenoksi-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 * -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 580 (M + 2) (2-(4-metoksi-naftalen-l-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 568 (M + 2) (2-naftalen-l-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 538 (M + 2) (2- (4-metiltio-benzil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 533 )M + H+) (2-(9-etil-9H-karbazol-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 605 (M + 2) (2-(4-tert-butil-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 544 (M + 2)
Etil ester 3-(6-((4 *-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-ilmetil)cikloheksankarboksilne kisline
MS (Cl) : 566 (M + 2) (2-(2-tert-butiltio-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl): 576 (M + 2) (2-cikloheksilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 494 (M + 2) (2-(3-fluoro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 505 (M + H+) (2-benzo(1,3)dioksol-5-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6 il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 531 (M + H+) (2-naftalen-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 538 (M + 2) (2-(2-metoksi-naftalen-l-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorome til-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 568 (M + 2)
4'-trifluorome til-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(4benziloksi-3-metoksi-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-611)-amid
MS (Cl) : 624 (M + 2) (2-(l,3,4-trimetil-cikloheks-3-enilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 533 (M + H+) (2-(2-(4-kloro-pentiltio)-benzil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometll-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 629 (M + H+) (2-(2,4-dikloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometll-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 555 (M + H+) (2- (1,5a, 6,9, 9a, 9b-heksahidro-4H-dibenzofuran-4a-ilmetil) 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometilbif enil-2 -karboksilne kisline
MS (Cl) : 585 (M + H+) (2-(4-(2-dietilamino-etoksi)-benzil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl): 603 (M + 2) (2-(2-trifluorometil-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 555 (M + H+) (2-(6,6-dimetil-biciklo(3.1.1)hept-2-en-2-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 531 (M + H+) (2- (2-benziloksi-benzil) -l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl): 594 (M + 2) (2- (4-fenoksi-benzil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 579 (M + H+) (2- (4-dimetilamino-naf talen-l-ilmetil) -1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 580 (M + H+) (2-(4-pirolidin-1-il-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 557 (M + 2)
ΊΟ (2-tiofen-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizoJcinolin-6-.il) -amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 493 (M + H+) XH NMR (250 MHz, DMSO) δ 3.83 (s, 2H); 3.52 (s; 2H) ; 2.69 (m, 4H).
(2- (lH-indol-3-ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidroizo)cinolin-6-il) amid 4' -trifluorometil -bifenil -2-JcarboJceilne Jcisline
MS (Cl) : 526 (M + H+) (2- (lH-pirol-2-ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidroizoJcinolin-6-il) amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-Jcarbokailne Jcisline
MS (Cl) : 476 (M + H+) XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.54 (s, 2H); 3.43 (s, 2H); 2.72 (M, 2H); 2.60 (m, 2H) .
(2-furan-2-ilmetil-l ,2,3, 4-tetrahidroizoJcinolin-6-il) -amid 4' -trifluorcraetil-bifen±l-2-Jcari>aksilne kisline
MS (Cl) : 477 (M + H+) XH NMR (250 MHz, DMSO) δ 3.65 (s; 2H); 3.47 (s; 2H) ; 2.71 (m, 2H); 2.65 (m, 2H) .
(2-(1,5-diraetil-3-okso-2-fenil-2,3-dihidro-lH-pirazol-4ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidroizplc±nolin-6-il) -amid 4' trifluorometil -bifenil -2 -karbolcsilne Jcisline
MS (Cl) : 598 (M + 2) (2-(2,5-dimetil-l-fenil-lH-pirol-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizoJcinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2karboJcsilne Jcisline
MS (Cl) : 581 (M + 2) (2-(3,5-dinietil-l-fenil-lH-pirazol-4-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trif luorometil -bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 582 (M + 2)
2-benzofuran-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline)
MS (Cl) : 527 (M + H4)
5- (6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino)-3,4dihidro-lH-izokinolin-2-ilmetil)-furan-2-ilmetil ester ocetne kisline
MS (Cl) : 549 (M + H*) XH NMR (300 Mhz, CDC13) δ 5.02 (s, 2H) ; 3.70 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.83 (t, 2H); 2.75 (t, 2H); 2.07 (s, 3H).
(2-(3-metil-tiofen-2-ilxnetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 507 (M + H4) (2-tiofen-3-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 493 (M + H4) (2-(2-metil-lH-indol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6- il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 540 (M + H4)
Etil ester 2-metil-5-(6-((4'-trifluorometil-bifenil-2karbonil)-amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-ilraetil)-furan-3 karboksilne kisline
MS (Cl) : 563 (M + H+) (2-(2,5-dime toksi-tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 * -trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 541 (M + H+) (2-(l-metil-lH-indol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl): 557 (M + NH«+)
Etil ester 2-(6-((4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-ilmetil)ciklopropankarboksilne kisline
MS (Cl) : 523 (M + H4)
METODA G
Naslednje spojine so bile pridobljene s pomočjo reduktivne aminacije, z metodami analognimi proceduri, opisani v AbdelMagid, A.F.; Maryanoff, C.A.; Carson, K.G. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595. Ta procedura je v osnovi enaka Metodi F in zahteva natrijev triacetoksiborohidrid, z izjemo nekaterih modifikacij, zlasti v izbiri topila in reakcijske temperature Modifikacije so zabeležene za vsako spojino. Dodatno, če ni označeno drugače, so bili uporabljeni 1.5-2 ekvivalenti karbonilne spojine. Za spojine pripravljene v tem delu, je potrebno povedati, da je bila prosta baza izolirana. Za uporabo v bioloških preiskavah, je bila prosta baza, v večini primerov, pretvorjena v mono-hidrokloridno sol s konvencionalnimi metodami.
Primer 163 (2-benzil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline je bil pridobljen z reakcijo med spojino II in benzaldehidom, kjer smo uporabili metodo analogno tisti, opisani v Abdel-Magid et al. zgoraj, z naslednjimi modifikacijami:
Topilo: DCE
Donos 56%
MS (Cl) : 487 (M + H+)
IH NMR (250 Mhz, DMSO) 8 3.62 (s, 2H) ; 3.46 (s, 2H); 2.74 (m, 2H); 2.63 (m, 2H) .
Primeri 164-193
Spodnje spojine so bile pridobljene preko reakcije med spojino II in ustreznim aldehidom, z uporabo metode analogne tisti, ki je bila prikazana v Abdel-Magid et al., s tem, da smo označili narejene modifikacije.
(2-piridin-2-ilmetil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: THF; Donos 62%
MS (Cl) : 488 (M + H+) :H NMR (300 Mhz, CDC13) δ 3.82 (s, 2H) ; 3.63 (s, 2H) ; 2,84 (m, 2H); 2.77 (m, 2H).
(2-piridin-3-ilmetil-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid
4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: THF
MS (Cl) : 488 (M + H+) (2-piridin-4-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 ’ -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: THF
MS (Cl) : 488 (M + H+) (2-kinolin-2-ilmetil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
Donos 66%
MS (Cl) : 538 (M + H+) *H NMR (250 Mhz, CDC13) δ 3.99 (s, 2H); 3.67 (s, 2H);
2.82 (s; 4H).
(2- (6 -metil -piridin -2 -ilme til) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
Donos 63%
MS (Cl) : 502 (M + H+) 3H NMR (250 Mhz, CDC13) δ 3.79 (s, 2H); 3.63 (s, 2H) ; 2.81 (s, 2H) ; 2.76 (s, 2H) ; 2.55 (s, 3H) .
(2-(6-bromo-piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4 ’ -trifluorometil-bifenil-2 -karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 568 (M + H+) (2-(6-formil-piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE, Uporabljenih je bilo 10 ekvivalentov aldehida MS (Cl) : 516 (M + H+) (2-(2-kloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 521 (M + H+) (2-(3-kloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
Donos 69%
MS (Cl) : 521 (M + H+) 3H NMR (300 Mhz, DMSO) δ 3.64 (s, 2H); 3.47 (s, 2H); 2.47 (t, 2H) ; 2.64 (t, 2H) .
(2-(4-kloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 521 (M + H+) (2-pirimidin-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: Metilen klorid; uporabljenih 6 ekvivalentov aldehida Donos 61%
MS (Cl): 489 (M + H+)
NMR (250 Mhz, DMSO) δ 3.87 (s, 2H) ; 3.60 (s, 2H); 2.77 (m, 4H) .
(2- (3-nitro-benzil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-.il) -amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
Donos 76%
MS (Cl) : 532 (M + H+) XH NMR (300 Mhz, CDC13) δ 3.75 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.84 (t, 2H); 2.73 (t, 2H) .
(2-(3-metokai-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bif enil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 517 (M + H*) (2-(3-trifluorometil-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4’ -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 555 (M + H+) (2-(3-ciano-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 41-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 512 (M + H*) (2-(3-hidroksi-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 503 (M + H+) (2-(3,5-dikloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE; MS (Cl): 556 (M + H+) (2- (3,5-trifluorometil-benzil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4 ’ -trifluorometil-bif enil-2 -karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 622 (M + H+)
Fenil ester 3-(6-(4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino) -3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-ilmetil) -ocetne kislino
Topilo: DCE
MS (Cl) : 545 (M + H+) (2-(3-sulf amoil-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 566 (M + H*) (2-(lH-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: 7:3 THF:DCE
Pridobljenih 59%
MS (Cl) : 477 (M + H+) XH NMR (300 Mhz, CDC13) δ 3.79 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.82 (m, 2H)? 2.74 (m, 2H).
(2-(l-metil-lH-pirol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il) -amid 4' -trif luorometil-bif enil -2 -karboksilne kisline
Topilo: DCE
Pridobljenih 57%
MS (Cl) : 490 (M + H+) XH NMR (250 Mhz, CDC13) δ 3.64 (s, 3H) ; 3.57 (s, 2H) ; 3.51 (s, 2H); 2.77 (t, 2H) ; 2.65 (t, 2H) .
(2-(lH-benzoimidazol-2-ilraetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4' -trifluorc«netil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
Donos 83%
MS (Cl) : 527 (M + H+) XH NMR (250 Mhz, DMSO) δ 3.89 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.76 (M, 4H).
(2-(lH-imidazol-4-ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4 ’-trif luorometil-bif enil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
Donos 66%
MS (Cl) : 477 (M + H4) XH NMR (250 Mhz, DMSO) δ 3.56 (s, 2H) ; 3.46 (s, 2H) ; 2.72 (m, 2H); 2.63 (m, 2H) .
(2-tiazol-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
Donos 38%
MS (Cl) : 494 (M + H+) XH NMR (250 Mhz, DMSO) δ 3.99 (s, 2H); 3.64 (s, 2H); 2.76 (s, 4H).
(2- (3-metil-benzo (b) tiofen-2-ilmetil) -1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 41 -trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 557 (M + H+) (2-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
Topilo: 7:3 THF:DCE
Donos 72%
MS (Cl) : 491 (M + H+) 3H NMR (300 MHz, DMSO), δ 3.66 (s, 2H); 3.63 (s, 3H);
3.47 (s, 2H); 2.70 (m, 2H); 2.62 (m, 2H) .
(2-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
Topilo: THF
MS (Cl) : 491 (M + H*) (2-(IH-(1,2,4)tiazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 41-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: EtOH; Temp.: 70°C
Donos 42%
MS (Cl) : 478 (M + H+) 3H NMR (250 Mhz, CDC13) δ 3.78 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 2.79 (s, 2H).
(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: THF; uporabljeni 3 ekvivalenti aldehida MS (Cl) : 411 (M + H+)
Primer 194
Primer kaže, kako pridobiti spojino formule II, kakor je prikazana na sliki 2. Številke v oklepajih ob naslovih vsake spojine ustrezajo številkam v Shemi 2.
a.Dime til ester 2-(karboksi-5-nitro-fenil)malonske kisline (2)
Raztopina 2-kloro-4-nitrobenzojeve kisline (75 g, 372 mmol) v dimetil malonatu (900 ml) je bila škropljena z dušikom 15 minut. Nato je bil dodan enak del natrijevega metoksida (48.3 g, 894 mmol), vse skupaj pa smo segreli do 48°C. Petnajst minut pozneje smo dodali en del bakrovega (I) bromida (5.4 g, 37 mmol), nakar smo vse skupaj segreli do 70°C v trajanju 24 ur. Reakcija je bila 70% končana z nmr, vsebina segrevana na 85°C 5 ur, da bi 2-kloro-4-nitrobenzojev povsem zreagiral.
Ohlajeni reakciji je bila dodana voda (900 ml), tej pa so nato sledili heksani (900 ml). Vodni sloj je bil ločen, dodan je bil toluen (900 ml), vse smo filtrirali preko diatomejske zemlje blagovne znamke Celite, nakar je bil vodni sloj spet ločen. Sveži toluen (1800 ml) je bil dodan vodnemu sloju, dvofazna mešanica pa je bila nato okisana s 6N vodnim HC1 (90 ml). Izoblikovala se je bela oborina, vsebino pa smo mešali še 18 ur. Produkt je bil odfiltriran in posušen. S tem smo dobili belo trdno snov (78.1 g, 70%) mp=153°C.
XH NMR (CD3)2SO δ 8.37 (d, J= 2 Hz, IH), 8.30 (d, J= 1 Hz, 2H), 5.82 (s, IH), 3.83 (s, 6H) .
13C NMR (CD3)2SO δ 168.0, 167.3, 149.4, 137.1, 135.8,
132.5, 125.4, 123.7, 54.5, 53.4.
Anal. Calcd za CnHi0NO8: C, 48.49; H, 3.73; N 4.71. Najdeno: C, 48.27; H 3.72; N, 4.76
b. 2-karboksimetil-4-nitro-benzenaka kislina (3)
Raztopini dimetil estra 2-(karboksi-5-nitro-fenil)malonske kisline, (25.0 g, 84 mmol) v metanolu (200 ml) je bil dodan natrijev hidroksid (5 g, 125 mmol) v vodi (200 ml). Po 3 urah je bila reakcija dokončana, metanol je bil odstranjen v vakuumu, vsebina ohlajena na 0°C in okisana s koncentriranim HCl (37 ml). Vodni sloj je bil dvakrat ekstrahiran z etilnim acetatom (200 ml nato pa 100 mL), kombinirani organski sloji posušeni z magnezijevim sulfatom, večino topila je bilo odstranjenega v vakuumu, nato pa je bil dodan še metilen klorid (30 ml). Bela trdna snov je bila odfiltrirana stran, s čimer smo pridobilil9.3 g produkta v obliki bele snovi, mp=180-82°C. IR(KBr) 3080, 3055, 2983, 1707, 1611, 1585, 1516, 1491, 1424, 1358, 1298, 1237 cm'1.
13C NMR (CD3)2SO δ 172.3, 167.5, 149.2, 138.8, 137.3,
132.1, 127.2, 122.4, 39.8. Anal Calcd za C9H17NO6: C, 48.01;
H, 3.13; N 6.22. Najdeno: C 47.67; H, 3.19; N, 6.31.
c. 2-(2-hidroksimetil-5-nitro-fenil)-etanol (4)
THF (60 ml) raztopina 2-karboksimetil-4-nitrobenzenske kisline (3.0 g, 13.3 mmol) je bila obdelana z boran-THF kompleksom (53.3 ml, 53.3 mmol) v trajanju 15 nimut pri 0°C. Reakcija je bila premešana v času 18.5 ur, nato namočena s THF/voda (1:1, 30 ml), nakar smo dodali vodo (20 ml) in ločili sloje. Vodni sloj je bil ponovno ekstrahiran s THF (30 ml), kombinirana organska faza sprana s slano vodo, osušena z magnezijevim sulfatom, topilo pa je bilo odstranjeno v vakuumu. S tem smo kakor produkt dobili (2.05 g, 78%), mp=79-81°C.
IR(KBr) 3277, 3192, 2964, 2932, 1614, 1525, 1507, 1170,
1134, 1089, 1067 cm'1.
13C NMR (CD3)2SO δ 149.1, 146.6, 139.2, 127.8, 124.3, 121.3, 61.2, 60.6, 34.9,
Anal. Calcd za C9HnNO4: C, 54.82; H, 5.62; N 7.10.
Najdeno: C 54.54; H, 5.49; N 7.07.
c'. 2-(2-hidroksiinetil-5-nitro-f enil)-etanol (4), alternativni postopek
Mešanica 2-karboskimetil-4-nitro benzojeve kisline (13 g, 57.7 mmol), ocetni anhidrid (5.45 ml, 5.57 mmol) in toluen (130 ml) so bili segrevani 5 ur. Topilo je bilo nato odstranjeno v vakuumu, s čimer smo dobili 6-nitro-izokroman-l,3-diona (spojina (3a) v shemi 2) kakor rumeno trdno snov (10.51 g, 88%). Boran tetrahidrofuranov kompleks (35.6 ml, IM v THF) je bil dodan po kapljicah, v roku 40 minut, v raztopino 6-nitroizokroman-l, 3-diona (2g, 9.66 mmol) v THF (40 ml) pri 0°C. Vsbina je bila mešana 18 ur pri 25°C, nato ohlajena do 0°C, namočena z metanolom (30 ml), in mešana 1 uro. Topila so bila odstranjena v vakuumu, dodan je bil etilni acetat (30 ml), organska faza pa je bila sprana z 10% vodno raztopino HC1. Vodni kislinski sloj je bil ponovno ekstrahiran z etilnim acetatom (30 ml), nakar je bil zbrani organski sloj osušen z magnezijevim sulfatom in evaporiran v vakuumu dokler nista ostala le 2 ml etil acetata. Ta raztopina je bila filtrirana preko silika gela, ter sprana z metilen kloridom (30 ml), da bi odstranili nečistoče. Silika gel je bil nato spran z etil acetatom, topilo pa je bilo odstranjeno v vakuumu, da bi dobili trdno snov, ki je bila nato pretvorjena v gosto blatno snov z metilen kloridom, nakar smo vse skupaj filtrirali in dobili diol kakor belo trdno snov, 1.38 g, 73%.
d. 6-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (5)
Metansulfonil klorid (0.9 ml, 11.63 mmol) je bil dodan po kapljicah v času 10 minut v raztopino 2-(2-hidroksimetil-5nitro-fenil)-etanola (lg, 5.07 mmol), trietil amina (1.8 ml, 12.91 mmol) v metilen kloridu (20 ml). TLC je pokazala dokončano reakcijo po 30 mintah. 1H NMR (CD3CI) δ 8.17-11 (m, 2H), 7.65 (d, J= 9Hz, IH), 5.36 (s, 2H), 4.49 (t, J= 6 Hz,
2H), 3.25 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.98 (s, 3H). Reakcijska mešanica je bila sprana z 10% vodnim HC1, nasičenim vodnim natrijevim bikarbonatom in slano vodo. Organski sloj je bil osušen z magnezijevim sulfatom, nakar smo odstranili metilen klorid v vakuumu in ga ’lovili’ z THF (3 x 100 ml). Produktnih 1.9 g je bilo takoj uporabljenih v naslednji reakciji brez nadaljnjega čiščenja. Amoniak (50 ml) je bil dodan dimezilatu (1.9 g) v THF (30 ml) pri -78°C. Vsebina je bila segrevana na 24°C 60 ur, nakar je bil amoniak destiliran ven, topilo pa je bilo odstranjeno v vakuumu, da bi s tem dobili grobi produkt (786 mg, 82%). Dodan je bil toluen, raztopina pa je bila filtrirana preko magnezijevega sulfata, topilo pa je bilo odstranjeno v vakuumu, s čimer smo dobili 721 mg (75%) jantarnega olja.
*H NMR (CDCI3) δ 7.97 (s, IH); 7.95 (d, J= 9 Hz, IH);
7.15 (d, J= 9 Hz, IH); 4.07 (s, 2H); 3.15 (t, J= 6 Hz, 2H);
2.89 (t, J= 6 Hz, 2H); 1.98 (bs, IH).
e. tert-butil ester 6-nitro-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline (6)
Raztopini 6-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolina (840 mg, 4.71 mmol)v metilen kloridu (17 ml), ki je vsebovala trietilamin (0.72 ml, 5.17 mmol) je bil dodan BOC-anhidrid (1.44 ml, 6.26 mmol). Nasičeni vodni natrijev bikarbonat je bil dodan 5 ur pozneje, faze so bile ločene, organski sloj osušen z magnezijevim sulfatom, topilo pa je bilo odstranjeno v vakuumu, da bi dobili produkt v obliki bledo bele trdne snovi (1.2 g, 92%). mp=138-41°C.
IR(KBr) 3056, 3018, 2982, 2953, 1734, 1684, 1612, 1522, 1399, 1236 cm'1.
NMR (CDC13) δ 8.04 (t, J= 5 Hz, IH), 8.01 (s, IH),
7.26 (t, J= 5 Hz, IH), 4.65 (s, 2H), 3.68 (t, J=6 Hz, 2H),
2.93 (t, J= 6 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
f. tert-butil ester 6-amino-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline (7)
Tert-butil ester 6-nitro-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline(82 mg, 0.29 mmol) v THF (2 ml), je bil hidrogeniran s 5% Pt-C (50% z vodo nasičenega, 10 mg), pri 344,75 KPa v trajanju 5 ur. Katalizator je bil odfiltriran, topilo je bilo odstranjeno v vakuumu in kromatografirano na siliki z etil acetatom/heksan, da bi tako pridobili 42 mg (57%) produkta.
IR (KBr) 3005, 2975, 2928, 1685, 1627, 1509, 1423, 1365, 1166 cm1.
XH NMR (CDC13) δ 6.90 (d, J= 6 Hz, IH), 6.56 (d, J= 6 Hz, IH), 6.48 (s, IH), 4.47 (s, 2H), 3.60 (m, J= 6 Hz, 4H),
2.73 (t, J= 6 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
Produkt izdelan kakor v primeru 194 zgoraj, lahko reagira z 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilno kislino, kakor je bilo prikazano v Primeru 1, da bi s tem pridobili N-blokirano spojino II, ki bi jo nato deblokirali in s tem dobili spojino II.
Primer 195
Ta primer kaže, kako narediti spojino II, kakor je ta prikazana v shemi 3. Številke v oklepajih ustrezajo tistim v shemi 3.
a. 4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil klorid
Raztopina 4'(trifluorometil)-2-bifenilkarboksilne kisline (9.08 g, 34 mmol), tionil klorid (12 ml) in dimetilformamid (0.05 ml) so bili greti na temperaturi refluksa 2 uri. Reakcija je bila dokončana z NMR. Tionil klorid je bil destiliran z zamenjavo s toluenom (56 ml). Topilo je bilo odstranjeno v vakuumu, s čimer smo dobili kisli klorid kakor belo trdno snov (9.46 g, 97%).
XH NMR (CDC13) δ 8.12 (dd, J = 1 Hz, J= 8 Hz, IH), 7.707.37 (m, 7H) .
13C NMR CD3CI (CO) 168.
b. (3-(2-hidroksi-etil)-4-hidroksimetil-fenil)-amid 4'trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (10)
Pt-C (50% z vodo ovlaženega, 200 mg) je bil dodan THF (40 ml) raztopini 2-(2-hidroksimetil-5-nitro-fenil)-etanol (1.0 g, 5 mmol), reakcija pa je bila hidrogenirana pri 344,75 KPa v trajanju 2 ur. NMR je pokazal, da je celotna reakcija oblikovala 2-(5-amino-2-hidroksimetil-fenil)-etanol (spojina (9) v shemi 3);
3H NMR (CD3C1) δ 7.08 (d, J= 2 Hz, IH), 6.54-6.50 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.82 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.80-2.95 (bs,
4H), 2.84 (t, J= 6 Hz, 2H).
Katalizator je bil odfiltriran, dodan je bil trietilamin (1.4 ml, 10 mmol), sledilo pa je dodajanje THF (10 ml) raztopine 4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil klorida (1.44 g, 5 mmol) po kapljicah preko časa 1 ure. Vsebina je bila mešana 24 ur, topljenec odstranjen v vakuumu, nato pa je bil dodan etilni acetat (40 ml). Organska faza je bila sprana z vodo (2 x 40 ml), osušena z magnezijevim sulfatom, topilo je bilo odstranjeno v vakuumu in sprano s toluenom (3 x 40 ml). Ob odstranitvi topila, je bilo dobljene 2.11 g trdne snovi, ki je bila nato mehčana z metilen kloridom (21 ml) v trajanju 18 ur. Produkt je bil nato odfiltriran in osušen, da bi tako dobili naslovni produkt kakor belo trdno snov 1.71 g (81%).
*H NMR (CD3)2SO δ 10.22 (s, IH), 7.73 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.62-28 (m, 8H), 7.20 (d, J= 8 Hz, IH), 4.96 (bs, IH), 4,69 (bs, IH), 4.43 (s, 2H), 3.51 (t, J= 7 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7 Hz, 2H).
IR(KBr) 3264, 3232, 31278, 3124, 3106, 2956, 2928, 1649, 1613, 1533, 1328, 1129 cm'1.
13C NMR (CD3)2SO δ (amid CO) 167.7, alifatski ogljiki 62.3, 61.1, 36.0,
Anal. Calcd za C23F3H20NO3: C, 66.50; H, 4.85; N, 3.37. Najdeno: C, 66.29; H, 4.79; N, 3.27.
c. (1,2,3,4-tetraMdroizokinolin-6-.il) -amid 4' -trifluorometilbif enil-2-karboksilne kisline (spojina II)
Metanesulfonil klorid (0.085 ml) je bil dodan 0°C raztopini (3-(2-hidroksi-etil)-4-hidroksimetil-fenil)-amida 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (214 mg, 0.51 mmol) in trietilaminu (0.18 ml) v THF (8.5 ml). TLC je pokazala dokončano reakcijo po 30 minutah. Vsebina je bila ohlajena do -78°C, nakar je bil dodan amoniak, vsebina pa se je nato mešala 18 ur na 25°C. Topila so bila odstranjena v vakuumu, metilen klorid (10 ml) in vodni IN HC1 sta bila dodana, nakar smo vse skupaj mešali še 1 uro. Faze so bile nato ločene, nakar smo vodno fazo naredili alkalno z vodnim natrijevim hidroksidom do pH=12. Organska faza je bila ekstrahirana z metilen kloridom (4 x 10 ml), topilo je bilo odstranjeno v vakuumu, s čimer smo pridobili belo trdno snov (108 mg), ki je bila kromatografirana na silika gelu, eluirali pa smo s 5% metanol/metilen kloridom z 0.5% amonijevim hidroksidom. Produkt je bil dobljen kakor bela trdna snov (40 mg, 20%).
XH NMR δ 7.76-6.83 (m, 11H), 3.89 (s, 2H), 3.52 (d, J= 7 Hz, 0.5H), 3.04 (t, J=6 Hz, 2H), 2.74 (m, 0.5H), 2.66 (t, J=
Hz, 2H), 2.27 (s, IH).
13C NMR CD3C1 δ (le alifatski ogljiki) 47.8, 43.6, 29.1.
Primeri 196-197 kažejo, kako pridobiti spojine glede na izum, kakor je bilo prikazano v shemi 3.
Primer 196 (2-benzil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Metanesulfonil klorid (0.041 ml) je bil dodan 0°C raztopini (3-(2-hidroksi-etil)-4-hidroksimetil-fenil)-amida 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (100 mg, 0.24 mmol), in trietilaminu (0.084 ml) v THF (2 ml). TLC je pokazala dokončano reakcijo po 30 minutah. Benzilamin (0.132 ml) je bil dodan, vsebina pa se je mešala še 18 ur pri 25°C, nato pa 60 ur pri 50°C. Topilo je bilo odstranjeno v vakuumu, ostanek pa je bil raztopljen v metilen kloridu (15 ml), spran z pufrom pH=9. Faze so bile nato ločene, organska faza pa je bila osušena z magnezijevim sulfatom. Odstranitev topljenca v vakuumu je dala grobi produkt v obliki bele trdne snovi (204 mg), ki je bila nato ponovno spremenjena v delno tekoče stanje s pmočjo CDC13, odfiltrirana in osušena, da bi dobili produkt v obliki bele trdne snovi (46 mg, 39%). mp=230-32°C.
3H NMR (CD3)2SO δ 7.73 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.60-23 (m,
12H), 7.17 (d, J= 8 Hz, IH), 6.87 (d, J= 8 Hz, IH), 3.60 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.62 (m, 2H).
Anal. Calcd za C30F3H25N2O: C, 74.06; H, 5.18; N, 5.76. Dobljeno: C, 74.08; H, 5.38; N, 5.76.
Primer 197 (2-alil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Metanesulfonil klorid (0.014 ml, 0.53 mmol) je bil dodan po kapljicah v THF (2 ml) raztopini trietilamina (0.084 ml, 0.60 mmol) in (3-(2-hidroksi-etil)-4-hidroksimetil-fenil)-amida 4 *-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (0.1 g, 0.24 mmol) pri -20°C. 15 minut po zaključenem dodajanju, je bil dodan alkilamin (0.09 ml, 1.2 mmol). Vsebina je bila mešana, ur pri 25°C, nato pa 70 ur pri 60°C. Topilo je bilo odstranjeno v vakuumu, dodan je bil metilen klorid (10 ml), organska faza pa je bila sprana z vodo s pH 12 (10 ml). Organsko topilo je bilo odstranjeno v vakuumu, tako da smo dobili 281 mg grobega produkta.
Ta material je bil kromatografiran na silika, eluiranje pa je potekalo z 10% metanol/metilen kloridom, tako da smo dobili produkt v obliki bele trdne snovi (91 mg, 87%).
XH NMR (CDC13) δ 7.80 (d, J= 8 Hz, IH), 7.68 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.60-7.42 (m, 5H), 6.93-6.83 (m, 3H), 6.00-5.86 (m, IH), 5.27-5.17 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.15 (D, J= 7 Hz, 2H), 2.83 (t, J=6 Hz, 2H), 2.69 (t, J- 6 Hz, 2H), 1.66 (bs, IH).
13C NMR CD3C1 δ (le alifatski ogljiki) 61.4, 55.6, 50.3,
29.1.
za
Pfizer Inc 235 East 42n<^Stzeet
Nev York, NY, OTA
Zastopnik: J<
Claims (33)
1. Spojina formule I značilna po tem, da:
X je CH2, CO, CS ali SO2;
Y je izbran izmed:
-neposredna vez,
-alifatskih hidrokarbilenskih radikalov, ki imajo do
20 ogljikovih atomov, kjer je lahko radikal mono-substituiran z hidroksi, (Ci~C10) alkoksi, (Ci-C10) acil, (Ci-Cxo) aciloksi ali (C6-C10) aril,
NH in 0, kjer je X je CH2, je Y neposredna vez;
Z je izbran izmed naslednjih skupin:
(1) H, halo, ciano, (2) hidroksi, (Ci-Ci0) alkoksi, (Ci-C10) alkiltio, (Ci~
Cio) acil, tiofenilkarbonil, (Ci~Ci0) alkoksikarbonil, (3) (Ci-Cio) alkilamino, di (Cj-C10) alkilamino, (C6Cio) aril (Ci-Cio) alkilamino, kjer Y ni enak 0 ali NH, (4) nesubstituiran vinil, (C6-Cio) aril, (C3-C8) cikloalkil in njihovi zliti benzenski derivati, (C7-C10) policikloalkil, (C4-C8) cikloalkenil, (C7-C10) policikloalkenil, (5) (C6-C10) ariloksi, (C6-Ci0) ariltio, (C6-Ci0) aril (Ci~ Cio) alkoksi, (C6-Ci0) aril (C1-C10) alkiltio, (C3-C8) cikloalkiloksi, (C4-C8) cikloalkeniloksi, (6) heterociklil, izbran iz skupine, ki obsega iz monociklične radikale in zlite policiklične radikale, ki vsebujejo od 5 do 14 obročnih atomov in kjer omenjeni radikali vsebujejo od 1 do 4 obročne heteroatome, neodvisno izbrane med kisikom, dušikom in žveplom in kjer je lahko posamezni obroč teh radikalov neodvisno nasičen, delno nenasičen ali aromatičen, kjer je X je CH2, je Z enak H, ali pa je izbran iz skupin (4) in (6), kjer če Z vsebuje enega ali več obročev, lahko vsak posamezen obroč nosi 0 do 4 substituent, neosvisno ( izbranih izmed: halo, hidroksi, ciano, nitro, okso, tiokso, aminosulfonil, fenil, fenoksi, feniltio, halofeniltio, benzil, benziloksi, (Ci-Cio) alkil, (Ci-Ci0) alkoksi, (Ci-Cio) alkoksikarbonil, (Ci-C10) alkiltio, (Cr-Cio) alkilamino, (Ci-C10) alkilaminokarbonil, di (Ci-Cio) alkilamino, di (Ci-Ci0) alkilaminokarbonil, di (Ci-Cio) alkilamino (Ci~Cio) alkoksi, (Ci~C3) perfluoroalkil, (Ci~C3) perfluoroalkoksi, (Ci-Cio) acil, (Ci-Ci0) aciloksi, (Ci-C10) aciloksi (Ci-Ci0) alkil in pirolidinil; ter njihove fartmacevtsko sprejemljive soli.
2. Spojina, po zahtevku 1 in njene farmacevtsko sprejemljive soli, značilna po tem, da
X je CH2, CO ali S02;
Y je izbran izmed:
neposredna vez, NH, (Ci-Ci0) alkilena in (C2-Cio) alkilena, od katerih je lahko vsake saubstituiran s fenilom, s tem, da kadar je X enak CH2, je Y neposredna vez, Z pa je izbran izmed naslednjih skupin:
(D Η, (2) (Cj-C^,) alkoksi, (Ci~Ci0) alkiltio, (3) (Ci-Cio) alkilamino, di (Ci-Ci0) alkilamino, (C6-Cio) aril (Ci-Cio).alkilamino, Y pa ne sme biti enak NH, (4) nesubstituiran vinil, (C6-C10)aril, (C3-C8) cikloalkil, (C4-C8) cikloalkenil, (5) (Cg-Cio) ariloksi, (6) heterociklil, izbran iz skupine, ki se sestoji iz pet- in šest- členskih heterocikličnih radikalov, ki so lahko nasičeni, delno nenasičeni ali aromatski, ter iz sestavljenih benzenovih derivatov iz teh, v katerih omenjeni radikali lahko vsebujejo skupaj 1 do 3 obročne heteroatome, neodvisno izbrane izmed kisika, dušika in žvepla, kadar je X CH2 je Z izbran iz skupin (4) ali (6), v katerih, ko vsebuje
Z enega ali več obročev, imajo lahko omenjeni obroči od 0 do 3 substituent, neodvisno izbranih izmed halo, hidroksi, nitro, (Ci~C6) alkil, (Ci-C6) alkoksi, di (Ci~C6) alkilamino karbonil, (C3C3) perfluaroalkoksi, (Ci-Cio)acil in (C1-C10) aciloksi.
3. Spojina, po zahtevku 2, in njene farmacevtsko sprejemljive soli, značilna po tem, da je X metilen, Y je neposredna vez,
Z pa je izbran izmed (C6-Ci0) aril, (C3—C8) cikloalkil in (C4-C8)cikloalkenil, od katerih ima lahko vsak od 0 do 3 omenjenih neodvisnih substituent.
4. Spojina, po zahtevku 2 in njene farmacevtsko sprejemljive soli, značilna po tem, da je X metilen ali CO, Y je neposredna vez, Z pa je heterociklil izbran izmed tiofenila, pirolidinila, pirolila, furanila, tiazola, izoksazolila, imidazola, 1,2,4-triazola, piridila, piriminidila in njihovih zlitih bicikličnih (orto) benzenovih derivatov, od katerih ima lahko vsak od 0 do 3 omenjenih neodvisnih substituent.
5. Spojina, po zahtevku 2 in njene farmacevtsko sprejemljive soli, značilna po tem, da X je CH2 ali CO;
Y je neposredna vez;
Z je H, nesubstituiran vinil, fenil, imidazol, tiazol, tiofenil, 1,2,4-triazol, piridinil in pirimidinil.
6. Spojina, po zahtevku 5, značilna po tem, da X je CO.
7. Spojina, po zahtevku 5, značilna po tem, da X je CH2.
8. Spojina, po zahtevku 1, značilna po tem, da je vezna skupina, ki jo izoblikuje dušik 1,2,3,4tetrahidroizokinolinskega obroča prikazanega v formuli I, vzeta skupaj s s kupino -ΧΥΖ, ki veže omenjeni -ΧΥΖ del z omenjenim dušikovim obročem, vezna skupina pa je izbrana iz skupine, ki obsega:
Amidi
Uree
Tioamidi
N-alkili
II
Tiouree
Karbamati
Sulfonamidi
9. Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je vezna skupina amid.
10. Spojina, po zahtevku 9, značilna po tem, je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo:
(2-fenil-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-fenoksi-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
K
4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-pentanoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-ciklobutan-karbonil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4- tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-butiril-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-etoksi-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-((4-fluoro-fenil)-acetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinoiin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline, (2- (3-met,il-butiril) -1,2, 3, 4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-but-3-enoil-l,2,3,4-tetrhahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-metoksi-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-etiltio-acetil-l,2,3,4-tetrhaidroizokinolin- 6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(6-dietil-karbamoil-cikloheks-3-enekarbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline, (2-(6-dietil-karbamoil-cikloheks-3-enekarbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline, (2-(ciklopent-l-enil-acetil)-1,2, 3, 4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline, (2-heks-3-enoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(tetrahidrofuran-3-karbonil)-1,2, 3, 4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline, (2-(tiofen-3-il-acetil)-1,2,3,4- tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline in (2-(piridin-2-karbonil)-1,2,3, 4- tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline.
11. Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je omenjena vezna skupina urea.
12. Spojina, po zahtevku 11, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki se sestoji iz:
heksilamid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline, benzilamid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline, ((R)-1-fenil-etil)-amid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2karbonil)-amino)-3,4dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline in piridin-2-ilamid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2karbonil)-amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline.
13. Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je omenjena vezna skupina sulfonamid.
14. Spojina, po zahtevku 13, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki se sestoji iz:
(2-(propan-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrhahidroizokinolin-6il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-dimetilsulfamoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline in (2-(2-trifluorometoksi-benzensulfonil)-1,2, 3, 4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline.
15. Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je omenjena vezna skupina tiourea.
16. Spojina, po zahtevku 15, značilna po tem, da je to (2-ciklopropiltiokarbamoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline.
17. Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je omenjena vezna skupina N-alkil.
18. Spojina, po zahtevku 17, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki se sestoji iz:
(2-(2,6,6-trimetil-cikloheks-2-enilmetil)- 1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline, (2-(1, 5a, 6, 9, 9a, 9b-heksahidro-4H-dibenzofuran-4ailmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-tiofen-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(lH-pirol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2- (lH-pirol-2-ilmetil) -1,-2, 3, 4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-furan-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline,
5-(6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino)-3,4dihidro-lH-izokinolin- 2-ilmetil)-furan-2-il metil ester ocetne kisline, (2-tiofen-3-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidrizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(2,5-dimetiloksi-tetrahidro-furan-3-il)metil)-1,2,3,4 tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorpmetil-bifenil-2karboksilne kisline, (2-benzil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 ’trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-piridin-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-kinolin-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)i amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(3-kloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-pirimidin-2-ilmetil-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(3-nitro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(lH-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(l-metil-pirol-2-ilmetil)-1,2, 3, 4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline, (2-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-1,2,3, 4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline, (2-tiazol-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4 *-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(l-metil-imidazol-2-ilmetil)-1,2, 3, 4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-24 karboksilne kisline,
I (2-(IH-(1,2,4)-triazol-3-ilmetil)-1,2, 3, 4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline in kisline ((2-alil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne.
19. Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je omenjena vezna skupina karbamat.
20. Spojina, po zahtevku 19, značilna po tem, da je to tert-butil ester 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline.
100
21.Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je omenjena vezna skupina tioamid.
22. Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki se sestoji iz:
(2-(tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, ((R)-1-fenil-etil)-amid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2karbonil)-amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline, (2-piridin-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(lH-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-tiazol-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline in (2-(IH-(1,2,4)triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometilbifenil-2-karboksilne kisline.
23. Spojina, po zahtevku 22, značilna po tem, da je to (2-(tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline.
24. Spojina, po zahtevku 22, značilna po tem, da je to (1-fenil-etil)-amid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil) amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline.
25. Spojina, po zahtevku 22, značilna po tem, da je to (2-piridin-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrhaidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline.
26. Spojina, po zahtevku 22, značilna po tem, da je to (2-(lH-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4 ,-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline.
27. Spojina, po zahetvku 22, značilna po tem, da je to (2-tiazol-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline.
28. Spojina, po zahtevku 22, značilna po tem, da je to (2- (IH-(1,2,4)triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline.
29. Farmacevtski sestavek, značilen po tem, da se sestoji iz spojine formule I, po zahtevku 1, in farmacevtsko sprejemljivega nosilca.
30. Spojina, po zahtevku 29, značilna po tem, da vsebuje dodatno sredstvo za nižanje nivoja lipidov.
31. Spojina, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki obsega:
(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 '-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (3-(2-hidroksi-etil)-4-hidroksimetil-fenil)-amid 4 '-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline,
2-(2-hidroksimetil-5-nitro-fenil)-etanol, tert-butil ester 6-nitro-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline, tert-butil ester 6-amino-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline in
2-(5-amino-2-hidroksimetil-fenil)-etanol.
102
32. Spojina, po zahtevku 31, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki obsega:
(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline in (3-(2-hidroksi-etil)-4-hidroksimetil-fenil)-amid 4’trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline.
33. Spojina, po 25, značilna po tem, da je to tert-butil ester 6-amino-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/IB1995/000448 WO1996040640A1 (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION |
CA002223574A CA2223574C (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein b (apo b) secretion |
HU9601566A HUP9601566A3 (en) | 1995-06-07 | 1996-06-06 | Therapeutic tetrahydro-isoquinolin derivatives, their intermediates and pharmaceutical compositions containing the active component |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SI9600183A true SI9600183A (en) | 1997-04-30 |
Family
ID=89994037
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SI9600183A SI9600183A (en) | 1995-06-07 | 1996-06-06 | Therapeutic amides |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0832069B1 (sl) |
AP (1) | AP9600804A0 (sl) |
BR (1) | BR9602628A (sl) |
CZ (1) | CZ289249B6 (sl) |
FI (1) | FI974440A (sl) |
HR (1) | HRP960270A2 (sl) |
HU (1) | HUP9601566A3 (sl) |
IL (1) | IL118484A (sl) |
LV (1) | LV11615B (sl) |
NZ (1) | NZ286733A (sl) |
PL (1) | PL314636A1 (sl) |
SG (1) | SG44952A1 (sl) |
SI (1) | SI9600183A (sl) |
WO (1) | WO1996040640A1 (sl) |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
ATE264833T1 (de) * | 1996-01-16 | 2004-05-15 | Bristol Myers Squibb Co | Konformationseingeschränkte aromatische inhibitoren des microsomalen triglyceridtransferproteins und verfahren |
DK0902785T3 (da) * | 1996-04-30 | 2002-10-07 | Pfizer | Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af 4'-trifluormethylbiphenyl-2-carboxylsyre-[2-(2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl]amid |
US5827875A (en) * | 1996-05-10 | 1998-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
US5885983A (en) * | 1996-05-10 | 1999-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
TW438796B (en) * | 1996-05-15 | 2001-06-07 | Hoffmann La Roche | 2,4-diaminopyrimidine derivatives, the manufacture process thereof, and the antibiotically-active pharmaceutical composition containing the same |
US5883109A (en) * | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
NZ335162A (en) * | 1996-11-27 | 2000-01-28 | Pfizer | Apo b-secretion/mtp inhibitory amides |
US5760246A (en) | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
BR9809577A (pt) * | 1997-04-18 | 2000-07-04 | Pfizer | Processo e intermediários para a prepração da (1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-il)-amida do ácido 4'-trifluormetil-bifenil-2-carboxìlico |
GB9708119D0 (en) * | 1997-04-22 | 1997-06-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5968950A (en) * | 1997-06-23 | 1999-10-19 | Pfizer Inc | Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt |
CA2319495A1 (en) | 1998-06-08 | 1999-12-16 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein |
CO5090829A1 (es) * | 1998-07-21 | 2001-10-30 | Novartis Ag | Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b. |
US6197798B1 (en) | 1998-07-21 | 2001-03-06 | Novartis Ag | Amino-benzocycloalkane derivatives |
GB9826412D0 (en) * | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
AU6824700A (en) * | 1999-07-20 | 2001-02-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
IL139449A0 (en) * | 1999-11-10 | 2001-11-25 | Pfizer Prod Inc | Use of apo b secretion/mtp inhibitors |
IL139450A0 (en) * | 1999-11-10 | 2001-11-25 | Pfizer Prod Inc | Methods of administering apo b-secretion/mtp inhibitors |
CA2324801A1 (en) * | 1999-11-10 | 2001-05-10 | Andrew Gordon Swick | Use of apo b secretion/mtp inhibitors and anti-obesity agents |
CA2324800A1 (en) * | 1999-11-10 | 2001-05-10 | Mary Anne Hickman | Use of apo b secretion/mtp inhibitors |
AU2001262185A1 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-23 | Novartis Ag | Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion |
GB0013346D0 (en) * | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic benzamide derivatives |
GB0013383D0 (en) * | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic benzamide derivatives |
DE10033337A1 (de) * | 2000-07-08 | 2002-01-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
WO2002014276A1 (fr) * | 2000-08-10 | 2002-02-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Composes a base de benzoylaminoisoindoline, leurs procedes de preparation et produits intermediaires utilises dans leur synthese |
WO2002014277A1 (fr) * | 2000-08-10 | 2002-02-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Composes de biphenylcarboxamidoisoindoline, procedes de preparation de ceux-ci et produits intermediaires destines a la synthese de ceux-ci |
JO2654B1 (en) | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
RU2003112691A (ru) * | 2000-10-05 | 2004-09-20 | Фудзисава Фармасьютикал Ко.,Лтд. (Jp) | Бензамидные соединения в качестве ингибиторов секреции аро в |
JO2409B1 (en) | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
JO2390B1 (en) * | 2001-04-06 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents |
WO2002090347A1 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds |
PT1404653E (pt) * | 2001-06-28 | 2008-09-23 | Pfizer Prod Inc | Compostos heterobicíclicos triamida-substituídos |
JP2005510564A (ja) * | 2001-11-28 | 2005-04-21 | 藤沢薬品工業株式会社 | アポリポタンパク質b阻害剤としての複素環式アミド化合物 |
GB0129013D0 (en) * | 2001-12-04 | 2002-01-23 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0129015D0 (en) * | 2001-12-04 | 2002-01-23 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
DE60325025D1 (de) * | 2002-02-15 | 2009-01-15 | Glaxo Group Ltd | Modulatoren des vanilloidrezeptors |
NZ531890A (en) | 2002-02-28 | 2006-02-24 | Japan Tobacco Inc | Ester compound and medicinal use thereof |
WO2004039795A2 (en) * | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia |
JP4979378B2 (ja) * | 2003-07-23 | 2012-07-18 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 炎症及び免疫関連の使用のための化合物 |
WO2005021486A1 (ja) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Japan Tobacco Inc. | エステル誘導体及びその医薬用途 |
GB2413129A (en) * | 2003-10-07 | 2005-10-19 | Renovis Inc | Aromatic amide compounds as ion channel ligands and uses thereof |
JP2007525482A (ja) | 2003-10-07 | 2007-09-06 | レノビス, インコーポレイテッド | イオンチャネルリガンドとしてのアミド化合物およびその使用 |
GEP20084360B (en) | 2004-02-04 | 2008-04-29 | Pfizer Prod Inc | Substituted quinoline compounds |
SI1725234T1 (sl) | 2004-03-05 | 2013-04-30 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Postopki zdravljenja nepravilnosti ali bolezni povezanih s hiperlipidemijo in hiperholesterolemijo z minimiziranjem stranskih uäśinkov |
US8101774B2 (en) | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
JP2006249022A (ja) | 2005-03-11 | 2006-09-21 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 4−(2−メチルフェニル)ベンゾトリフルオライドの製造方法 |
ES2430319T3 (es) | 2005-04-19 | 2013-11-20 | Surface Logix, Inc. | Inhibidores de la secreción de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos y de la apo-B |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
DE102005062987A1 (de) * | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Grünenthal GmbH | Substituierte Propiolsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
US8383660B2 (en) | 2006-03-10 | 2013-02-26 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
JP2009545579A (ja) | 2006-08-01 | 2009-12-24 | グラクソ グループ リミテッド | ピラゾロ[3,4−b]ピリジン化合物、及びpde4阻害薬としてのその使用 |
BRPI0717314A2 (pt) | 2006-10-24 | 2014-01-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de ácido tetra-hidro-naftaleno-1-carboxílico inibidores de mtp |
JO2653B1 (en) * | 2006-10-24 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB |
US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
JP2016516804A (ja) | 2013-04-17 | 2016-06-09 | ファイザー・インク | 心血管疾患を治療するためのn−ピペリジン−3−イルベンズアミド誘導体 |
WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
JOP20210193A1 (ar) | 2019-01-18 | 2023-01-30 | Astrazeneca Ab | مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4022900A (en) * | 1970-09-09 | 1977-05-10 | Marion Laboratories, Inc. | Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents |
CA1248536A (en) * | 1982-09-10 | 1989-01-10 | Wellcome Foundation Limited (The) | Benzoil acid derivatives |
US5595872A (en) * | 1992-03-06 | 1997-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein |
IL110172A (en) * | 1993-07-22 | 2001-10-31 | Lilly Co Eli | Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them |
-
1995
- 1995-06-07 EP EP95918722A patent/EP0832069B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 WO PCT/IB1995/000448 patent/WO1996040640A1/en active IP Right Grant
-
1996
- 1996-05-09 AP APAP/P/1996/000804A patent/AP9600804A0/en unknown
- 1996-05-30 IL IL11848496A patent/IL118484A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 BR BR9602628A patent/BR9602628A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-05 PL PL96314636A patent/PL314636A1/xx unknown
- 1996-06-05 NZ NZ286733A patent/NZ286733A/en unknown
- 1996-06-05 SG SG1996009974A patent/SG44952A1/en unknown
- 1996-06-06 LV LVP-96-176A patent/LV11615B/en unknown
- 1996-06-06 SI SI9600183A patent/SI9600183A/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 HR HRPCT/IB95/00448A patent/HRP960270A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 CZ CZ19961644A patent/CZ289249B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 HU HU9601566A patent/HUP9601566A3/hu unknown
-
1997
- 1997-12-05 FI FI974440A patent/FI974440A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ289249B6 (cs) | 2001-12-12 |
EP0832069A1 (en) | 1998-04-01 |
SG44952A1 (en) | 1997-12-19 |
PL314636A1 (en) | 1996-12-09 |
EP0832069B1 (en) | 2003-03-05 |
BR9602628A (pt) | 1998-09-08 |
HUP9601566A3 (en) | 1998-01-28 |
IL118484A0 (en) | 1996-09-12 |
CZ164496A3 (en) | 1997-01-15 |
HRP960270A2 (en) | 1997-12-31 |
LV11615B (en) | 1997-04-20 |
NZ286733A (en) | 1998-02-26 |
LV11615A (lv) | 1996-12-20 |
AP9600804A0 (en) | 1997-11-09 |
IL118484A (en) | 2001-11-25 |
WO1996040640A1 (en) | 1996-12-19 |
HUP9601566A2 (en) | 1997-09-29 |
FI974440A0 (fi) | 1997-12-05 |
FI974440A (fi) | 1998-01-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SI9600183A (en) | Therapeutic amides | |
US5919795A (en) | Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion | |
JP2000505810A (ja) | アポb−分泌/mtp阻害性アミド | |
TW200526635A (en) | Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity | |
EA016345B1 (ru) | Новые сульфонилпирролы в качестве ингибиторов гдац (гистондезацетилазы) | |
JP2006508033A (ja) | テトラヒドロイソキノリン誘導体 | |
SK13292000A3 (sk) | Antagonisty vitronektínového receptora, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty | |
MX2012005189A (es) | Inhibidores de ire-1-alfa. | |
EP2760839B1 (en) | Pyridinedione carboxamide inhibitors of endothelial lipase | |
JP5149794B2 (ja) | 飽和リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用 | |
KR20000065152A (ko) | 4'-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산2-(2에이치-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일-아미드를제조하기위한방법및이의중간체 | |
EP1181954A2 (en) | Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (ApoB) secretion | |
JP4685307B2 (ja) | ビトロネクチン受容体アンタゴニスト | |
KR101132599B1 (ko) | 아폽토시스 유도 효과를 갖는 인돌 유도체 | |
ES2257168A1 (es) | Ligandos del receptor 5-ht7. | |
CA2223574C (en) | Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein b (apo b) secretion | |
SK283408B6 (sk) | Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze | |
JP2002522360A (ja) | ビトロネクチン受容体アンタゴニスト | |
AP760A (en) | Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquiolin-6-yl amide derivatives. | |
JPH11514964A (ja) | ビフェニル−2−カルボン酸−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イルアミド誘導体の製造と、ミクロソームのトリ剤グリセリド転移タンパク質および(または)アポリポ蛋白質b(アポb)分泌の阻害としての該誘導体の使用 | |
AU1639101A (en) | Therapeutic amides and compositions containing the same | |
AU3585399A (en) | Intermediates for the preparation of therapeutic amides | |
MXPA00008847A (en) | Vitronectin receptor antagonists | |
JPS58942A (ja) | シクロオクチルラニチジン誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF | Valid on the event date | ||
KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20060414 |