SI9600183A - Therapeutic amides - Google Patents

Therapeutic amides Download PDF

Info

Publication number
SI9600183A
SI9600183A SI9600183A SI9600183A SI9600183A SI 9600183 A SI9600183 A SI 9600183A SI 9600183 A SI9600183 A SI 9600183A SI 9600183 A SI9600183 A SI 9600183A SI 9600183 A SI9600183 A SI 9600183A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
trifluoromethyl
biphenyl
carboxylic acid
amide
tetrahydroisoquinolin
Prior art date
Application number
SI9600183A
Other languages
English (en)
Inventor
George Chang
H Peter Dorff
J George Quallich
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CA002223574A external-priority patent/CA2223574C/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SI9600183A publication Critical patent/SI9600183A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

TERAPEVTSKI AMIDI
Področje izuma
Izum se nanaša na spojine, ki so inhibitorji sekrecije mikrosomskega trigliceridnega prenašalnega proteina in/ali apolipoproteina B (Apo B) in ki so zato uporabni pri preprečevanju in zdravljenju ateroskleroze in njenih kliničnih posledic, pri nižanju nivoja serumskih lipidov, ter pri zdravljenju sorodnih bolezni. Izum se nadalje nanaša na sestavek, ki obsega vključene spojine, ter na metode zdravljenja ateroskleroze, debelosti in sorodnih bolezni in/ali stanj, s spojinami.
Ozadje izuma
Mikrosomski trigliceridni prenašalni protein (MTP) katalizira transport trigliceridov, holesterolnih estrov in fosfolipidov. Za tega je bilo menjeno, da je možni agent pri sestavljanju Apo-B vsebujočih lipoproteinov. Ti so biomolekule, ki sodelujejo pri formaciji arteroskleroznih lezij. Glej EP objavo št. 0 643 057 Al, EP objavo št. 0 584 446 A2 ter Wetterau et al., Science, 258, 999-1001, (1992).
Spojine, ki inhibirajo MTP in/ali drugače inhibirajo Apo B sekrecijo, so prav tako uporabne pri zdravljenju arteroskleroze. Take spojine so uporabne tudi pri zdravljenju
L· drugih bolezni ali stanj, pri katerih lahko z inhibicijo MTP in Apo B sekrecije, znižamo nivoje serumskega holesterola in trigliceridov. Taka stanja vključujejo hiperholesterolemijo, hipertrigliceridemijo, pankreatitio ter debelost; prav tako tudi hiperholesterolemijo, hipertrigliceridemijo in hiperlipidemijo, ki so povezane s pankreatitisom, debelostjo in diabetesom.
Povzetek Izuma
Ta izum zagotavlja spojine formule I
kjer je: X je CH2, CO, CS Y pa je izbran iz:
neposredna vez (t.j. kovalentna vez), alifatskih hidrokarbilenskih radikalov, ki imajo do 20 ogljikovih atomov, katerih radikal je lahko mono-substituiran s hidroksi, (C1-C10)alkoksi, (Ci-C10)acil, (Ci-Cio) aciloksi ali (C6-Cio)aril, NH in O s tem, da je zagotovljeno, da če je X CH2, je Y neposredna vez;
Z je izbran iz naslednjih skupin:
(1) H, halo, ciano, (2) hidroksi, (Cx-C10) alkoksi, (Ci-Ci0) alkiltio, (Ci-Cio) acil, tiofenilksrbonil, (Ci-Ci0) alkoksikarbonil, (3) (Ci~C10) alkilamino, di (C1-C10) alkilamino, (C6-Cio) aril (Ci-Cio) alkilamino, če velja, da Y ni 0 ali NH, (4) nesubstituiran vinil, (C6-Cio) aril, (C3-C8) cikloalkil, ter sestavljeni benz derivati iz teh, (C7-C10)policikloalkil, (C4-C8) cikloalkenii, (C7- C10)poiicikloalkenil, (5) (C6-Cio) ariloksi, (C6-Ci0) ariltio, (C6-Ci0) aril, (Ci-Cio) alkoksi, (C6-C10) aril (Ci-C10) alkiltio, (C3-C8) cikloalkiloksi, (C4-C8) cikloalkeniloksi, (6) heterociklil izbran iz skupine sestavljene iz monocikličnih radikalov in sestavljenih policikličnih radikalov, v kateri omenjeni radikali vsebujejo skupno od 5 do 14 obročastih atomov, v katerih vsebujejo omenjeni radikali skupaj od 1 do 4 obročastih heteroatomov, neodvisno izbranih med kisikom, dušikom in žveplom in v kateri je lahko posamezni obroč omenjenih radikalov neodvisno nasičen, delno nenasičen ali aromatičen, če velja, da če je X CH2, je Z H ali pa je izbran iz skupin (4) in (6) za katere velja, da če Z vsebuje enega ali več obročev, lahko omenjeni obroči nosijo vsak po 0 do 4 substituente, neodvisno izbrane izmed halo, hidroksi, ciano, nitro, oxo (0=), tiokso (S=), aminosulfonil, fenil, fenoksi, feniltio, halofeniltio, benzil, benziloksi, (Ci-C10) alkil, (Ci-C10) alkoksi, (Cx-C10) alkoksikarbonil, (Ci-Cio) alkiltio, (Ci~Ci0) alkilamino, (C1-C10) alkilaminokarbonil, di (Ci-Cio) alkilamino, di (Ci-Cio) alkilaminokarbonil, di (Ci-Ci0) alkoksi, (Ci~C3) perf luoroalkil, (Ci~C3) perfluoroalkoksi, (Ci-Cio) acil, (Ci-Cio) aciloksi, (Ci-Cio) aciloksi, (Ci-Cio) alkil in pirolidinil; in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli.
Izraz Z, kot heterociklil pomeni katerikoli samostojni obroč ali sestavljen sistem obročev, ki vsebujejo vsaj en ciklični heteroatom, neodvisno izbran izmed 0, S in N. Tako je policiklični sestavljeni obročni sistem, ki vsebuje enega ali več karbocikličnih sestavljenih nasičenih ali delno nasičenih ali aromatičnih obročev (navadno benzenovi obroči), znotraj definicije heterociklila, če vsebuje sistem vsaj en sestavljeni obroč, ki vsebuje vsaj enega izmed prej omenjenih heteroatomov. Kot substituenti, se lahko taki heterocikli spojijo na preostanek molekule iz karbocikličnega (t.j benz) obroča ali pa iz heterocikličnega obroča.
Izraz Z, ki vsebuje enega ali več obročev pomeni katerikoli (enojni ali sestavljen) del ali dele, ki so vsebovani v Z. Obroči so lahko karbociklični ali heterociklični, nasičeni ali delno nenasičeni ter aromatični ali pa ne-aromatični.
Izraz zliti policiklični sistem obročev ali radikalov pomeni, da so vsi obroči v sistemu zliti.
Izraz halo v predmetnem izumu pomeni fluoro, kloro, bromo ter jodo, razen če ni naznačeno drugače.
Izraz arilni substituent (t.j. (C6-Ci0) aril) pomeni da sta obroč ali substituent karbociklična. Aromatični deli, ki vsebujejo 1 ali več heteroatomov so vključeni kakor podskupina izraza heterociklil, kakor je bilo opisano zgoraj.
Izraz acilni substituenti se nanaša na alifatski ali cikilični hidrokarbonski del vezan na karbonilno skupino preko katere se substituent veže.
Izraz alkil in alkoksi vključuje tako enotne kakor razvejane verižne radikale, vedeti pa je potrebnom tudi, da izraz individualni radikali, kakor na primer propil ali propoksi obsega le nerazvejane (normalne) radikale, med tem, ko so razvejani verižni izomeri, kakršni so izopropil ali izopropoksi opisani specifično.
Centralni benzen-heterociklični obročni sistem formule I, t.j., sestavljeni biciklični obročni sistem vezan preko svojega enojnega obročnega dušika na -ΧΥΖ, je tukaj obravnavan kakor 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin” zaradi prikladnosti, to pa je tudi primerno, najpogosteje uporabljena pri imenovanju spojin glede na izum, kakor 2-substituirani 1,2,3,4tetraizokinolin-6-il amidi. Upoštevano je bilo tudi, da je manj pogosto, kadar je imenovan kot substituent v spojini, ta centralni obročni sistem imenovan tudi kakor 6-substituiran 3,4,-dihidro-lH-izokinolin-2-il del.
Podskupina spojin formule I, kakor je bila definirana zgoraj, vsebuje tiste spojine v katerih je:
X je CH2, CO, ali S02;
Z pa je izbran izmed:
neposredne povezave, NH, (Ci~C10) alkilena in (C2Cio)alkenilen, od katerih se oba lahko nadomestita s fenilom, če velja, da če je X CH2, je Y neposredna vez, Z pa je izbran iz naslednjih skupin:
(D H, (2) (Ci-Cio) alkoksi, (Ci-Cio) alkiltio, (3) (Ci-C10) alkilamino, di (Ci-C10) alkilamino, (C6-Cio) aril (Ci-Cio) alkilamino, če Y ni NH, (4) nesubstituiran vinil, (C6-C10) aril, (C3-C8) cikloalkil, (C4-Ce) cikloalkenil, (5) (C6-C10) ariloksi, (6) heterociklil izbran iz skupine, ki se sestoji iz pet in šestdelnih hetrocikličnih radikalov, ki so lahko nasičeni, delno nenasičeni ali aromatični, ter sestavljenih benzenskih derivatov iz teh, v katerih omenjeni radikali lahko vsebujejo skupaj od 1 do 3 obročne heteroatome, neodvisno izbrane iz 0, N in S, če velja, da če je X enak CH2, je Z izbran iz skupin (4) in (6) v katerih, ko Z vsebuje enega ali več obročev, lahko omenjeni obročiu vsebujejo 0 do 3 substituente neodvisno izbrane iz halo, hidroksi, nitro, (Ci~C6) alkil, (Ci~C6) alkoksi, di (Cj-Cg) alkilaminokarbonil, (Ci— C3)perfluoroalkoksi, (Ci-Cio)acil in (C1-C10) aciloksi, ter njihove farmacevtsko sprejemljive soli. Specifične vrednosti za vsakega vključujejo ilustrativne vrednosti za vsakega, ki so v nadaljevanju navedene.
Druga podaskupina vključuje tiste spojine znotraj zgornje podskupine, kjer je X metilen ali CO, Y je neposredna vez, Z pa je heterociklil tiofenil, pirolidinil, pirolil, furanil, tiazolil, izoksazolil, imizadolil, 1,2,4-triazolil, piridi, pirimidinil ali sestavljeni biciklični (orto) benz derivati iz teh, ki vključujejo benzimidazolil, benztiazolil, indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotiofenil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil ter kinazolinil, od katerih lahko vsaka nosi od 0 do 3 neodvisne substituente, navedene kakor Z v zgoraj navedeni podskupini, ter njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Specifične vrednosti za Z kakor hetrociklil, ki lahko nosi 0 do 3 neodvisne substituente za Z (navedene v zgornji podskupini), vključujejo 2- in 3-tiofenil; 2- in 3benzo(b)tiofenil; 1-, 2- in 4-imidazolil; 2-bezimidazolil; 2-, 4- in 5-tiazolil; 2-benzotiazolil; 3-, 4- in 5-izoksazolil; 2kinoksalinil; 1-, 2- in 3-pirolidinil; 2-, 3- in 4-piridil; 2in 4-pirimidinil; 2-, 3- in 4-kinolinil; 1-, 3- in 4izokinolin; 1-, 2- in 3-indolil; 1-, 2- in 3-izoindolil; 2- in 3-tetrahidrofuranil; 1-, 2- in 3-pirolil; 2- in 3-furanii; 2in 3-benzo(b)furanil; 1-, 3- in 4-pirazolil; in 1,2,4-triazol3-il.
Zaželjena skupina spojin vključuje tiste spojine v katerih:
X je CH2 ali CO;
Y je neposredna vez;
Z je H, nesubstituiran vinil, fenil, imidazolil, tiazolil, tiofenil, 1,2,4-triazolil, piridinil ali pirimidinil, od katerih lahko vsaka nosi od 0 do 3 neodvisne substituente, prej označene za zgornjo podskupino, ter farmacevtsko sprejemljive soli, izvedene iz teh. Specifične vrednosti za Z (kakor heterociklil) za to zaželjeno podskupino vključujejo ustrezajoče specifične vrednosti omenjene zgoraj.
V zgornji zaželjeni skupini, vključuje podskupina tiste spojine, kjer je X CO.
Znotraj te zaželjene skupine, vsebuje druga podskupina tiste spojine, v katerih je X CH2.
Izum nadalje preskrbi tudi farmacevtsko spojino, ustrezno za zdravljenje stanj, ki vključujejo arterosklerozo, pankreatitis, debelost, hiperholesterolemijo, hipertrigliceridemijo, hiperlipidemijo ter diabetes. Ta spojina obsega spojino formule I, kakor je bilo tu že definirano, ter farmacevtsko sprejemljivega nosilca.
Spojine izuma inhibirajo ali znižajo sekrecijo apo B, najverjetneje z inhibicijo MTP-ja, čeprav je mogoče, da so vključeni tudi drugi mehanizmi. Spojine so uporabne pri vseh boleznih in stanjih pri katerih se pojavijo zvišani nivoji apo B, serumskega holesterola ali/in triacilgliceridov. V skladu s tem omogoča izum tudi metodo zdravljenja stanja izbranega izmed arteroskleroze, pankreatitisa, debelosti, hiperholesterolemije, hipertrigliceridemije, hiperlipidemije ter diabetesa, s tem, da sesalcu, posebej človeku, ki tako zdravljenje potrebuje, damo ustrezno količino spojine formule I, ki je bila definirana zgoraj, s čimer znižamo sekrecijo apolipoproteina B. Podskupina prej pojavljajočih se stanj vključuje arterosklerozo, debelost, pankreatitis ter diabetes. Še bolj določena skupina vsebuje arterosklerozo.
Izraz zdravljenje”, kakor je uporabljen tukaj, vključuje preventivno kakor tudi kurativno zdravljenje.
Izum zagotavlja tudi način nižanja apo B sekrecije v sesalcih, posebej v človeku in obsega vnašanje ustrezne količine spojine formule I, ki je bila definirana zgoraj, kar zniža nivo (sekrecije) apo B.
Kakor nadaljnje karakteristike izuma so zagotovljene tudi nekatere vmesne spojine:
4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (1,2,3,4tetrahidro-izokinolin-6-il)-amid,
4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline-(3-(2hidroksi-etil)-4-hidroksimetil-fenil)-amid,
2-(2-hidroksimetil-5-nitro-fenil)-etanol,
6-nitro-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilni kisline tertbutilni ester,
6-amino-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karbksilni kisline tertbutilni ester ter
2-(5-amino-2-hidroksimetil-fenil-)-etanol.
V stroki izkušenim bo v pomoč, da vsebujejo nekatere spojine formule I nesimertično substituiran C atom, ki lahko prav tako obstaja, in se izolira v optično-aktivni in racemski obliki. Nekatere spojine lahko izražajo polimorfizem. Razumeti je potrebno, da izum objema katerokoli racemsko, optično-aktivno, polimorfično ali stereoizometrično obliko, ali njihove zmesi, ki posedujejo lastnosti, uporabne pri zdravljenju arteroskleroze, debelosti in ostalih, tukaj omenjenih stanj, ki je dobro znana v umetnosti pripravljanja optično-aktivnih oblik (na primer, z raztapljanjem racemske oblike z rekristalizacijskimi tehnikami, s sintezo iz optično-aktivnih začetnih materialov, s kiralno sintezo ali s kromatografsko separacijo z uporabo kiralne stacionarne faze), ter določanje učinkovitost za zdravljenje stanj, ki so bila označena tukaj, s standardnimi testi, ki bodo opisani nadalje.
Kemik z običajnim znanjem bo ugotovil, da določene kombinacije substituentov ali delov, navedenih v tem izumu, definirajo spojine, ki bodo v fizioloških pogojih manj stabilne (t.j. tiste, ki vsebujejo aminske ali acetalne vezi). V skladu s tem, so take spojine manj zaželjene.
Alifatski hidrokarbilenski radikal pomeni v namene tega izuma, bivalenten odprto-verižni organski radikal, ki vsebuje le ogljik in vodik. Radikal služi kakor povezovalna skupina, ki je bila zgoraj označena s črko Y. Radikal je lahko ravna ali razvejana veriga in/ali nasičen ali nenasičen in vsebuje do tri nenasičene vezi, bodisi dvojne ali trojne, ali pa mešanico obeh. Dve valenci sta lahko na različnih ogljikovih atomih, ali pa na istemu, zato je bil pod to definicijo povzet izraz alkiliden. Radikal bo tipično klasificiran kakor (Ci~C2o) alkilenski radikal, (C2-C2o) alkenilni radikal ali pa (C2-C20)alkinilenski radikal. Navadno bo le ta vseboval 1-10 ogljikovih atomov, čeprav so daljše verige mogoče, ter so v tem izumu obsežene, kakor bo v Primerih prikazano.
Alkilenski radikali vključujejo tiste nasičene ogljikovodikove skupine, ki vsebujejo 1-20, zaželjeno 1-10 ogljikovih atomov, ki so bili pridobljeni z odstranjevanjem dvoh vodikovih atomov iz ustrezajočega nasičenega acikličnega ogljikovodika. Ilustrativne vrednosti,ki imajo 1-10 C atomov, vključujejo nerazvejane verižne radikale s formulo (CH2)nx kjer je n=l do 10, kakršni so metilen, dimetilen, trimetilen, tetrametilen, pentametilen, heksametilen, heptametilen, oktametilen, nonametilen in tako naprej. Vključeni so tudi alkilidenski radikali, kakršni so etiliden, propiliden, butiliden in sekbutiliden. Poleg teh so vključeni tudi razvejani izomeri kakršni so 1,1-dimetildimetilen, 1,1-dimetiltetrametilen, 2,2dimetiltrimetilen in 3,3-dimetilpentametilen. Alkenilenski radikali vključujejo nerazvejane ali razvejane vertižne radikale, ki imajo 20 C atomov, najbolje 2-10, ki se jih pridobi z odstranjevanjem dveh vodikovih atomov iz ustrezne aciklične vodikoogljikove skupine, ki vsebuje vsaj eno dvojno vez. Ilustrativne vrednosti za alkenilne radikale z eno dvojno vezjo vključujejo etenilen (vinilen), propenilen, 1-butenilen, 2-butenilen in izobutenilen. Alkenilenski radikali z dvemi dvojnimi vezmi (včasih imenovani alkadienilenski radikali) vključujejo 3-metil-2,6-heptadienilen, 2-metil-2,4heptadienilen 2,8-nonadienilen, 3-metil-2,6-oktadienilen in 2,6-dekadienilen. Ilustrativna vrednost za alkilenski radikal s tremi dvojnimi vezmi (alkatrienilenski radikal) je 9, 11, 13-heptadekatrienilen.
Alkinilenski radikali vsebujejo tiste nerazvejane ali razvejane verižne radikale, ki vsebujejo 2-20 C atomov, zaželjeno od 2 do 10, ki se jih pridobi z odstranjevanjem dveh vodikovih atomov iz ustrezne aciklične ogljikovodikove skupine, ki vsebuje vsaj eno trojno vez. Ilustrativne vrednosti vključujejo etinilen, propinilen, 1-butinilen, 1-pentinilen, 1-heksinilen, 2-butinilen, 2-pentinilen, 3,3dimetil-l-butinilen in tako naprej.
Sledijo ilustrativne vrednosti za druge dele in substituente, ki so bili imenovani zgoraj in ne smejo biti razumljeni kakor omejujoči. Omeniti je treba, da skozi celoten opis izuma velja, da izraz ciklični ali policiklični radikal, ki se lahko veže prek drugih obročastih atomov, brez navajanja specifične točke vezanja, pomeni vse možne točke vezanja, bodisi prek C atoma ali pa prek trivalentnega dušika. Kakor na primer, pomeni izraz (nesubstituirani) naftil, naftil-l-il in naftil-2-il; izraz piridil pa pomeni 2-, 3- ali 4-piridil; izraz indolil pomeni vezanje prek katerekoli izmed 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- mest.
Ilustrativne vrednosti za (Ci-Ci0) alkiltio vključujejo ustrezane spojine, ki vsebujejo žveplo (Ci-Ci0) alkoksi, navedene zgoraj, vključno z metiltio, etiltio, propiltio, izopropiltio, butiltio, izobutiltio, pentiltio, heksiltio, heptiltio in tako naprej.
Ilustrativne vrednosti za (Ci-Cio)acil vključujejo vrednosti za (Ci-Cio) alkanoile, kakršni so formil, acetil, propionil, butiril in izobutiril. Vključeni so tudi ostali navadni cikelvsebujoči radikali, kakršen je benzoil.
Ilustrativne vrednosti za (Ci-Cio) alkoksi vključujejo vrednosti za (Ci-Cio) alkanoiloksi kakoršni so formiloksi, acetiloksi, propioniloksi, butiriloksi in izobutiriloksi. Vključeni so tudi ostali običajni cikel-vsebujoči radikali, kakršen je benzoiloksi.
Ilustrativne vrednosti za (Ci-Cio)alkoksikarbonil vključujejo metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil in izobutoksikarbonil. Ilustrativne vrednosti za (Ci-Cio) alkilamino vključujejo metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, butilamino in izobutilamino.
Ilustrativne vrednosti za di- (Ci-Cio) alkilamino vključujejo dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino in di i z obut i1ami no.
Ilustrativne vrednosti za (C6-Ci0) aril (Ci-Cio) alkilamino so benzilamino, (1-feniletil)amino in (2-feniletil)amino. Ilustrativne vrednosti za (C6-Ci0) aril vključujejo fenil in naftil.
Ilustrativne vrednosti za (C3-C8)cikloalkil vključujejo ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil in cikloheptil.
Ilustrativne vrednosti za sestavljene benzenove derivate (C3C8) cikloalkila vsebujejo 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil, indanil in fluorenil.
Ilustrativne vrednosti policikloalkila vsebujejo adamantil in 2-biciklo(2.2.1)heptil.
Ilustrativne vrednosti za (C4-C8) cikloalkenil vključujejo ciklobutenil, ciklopentienil, cikloheksenil in cikloheptenil. Ilustrativne vrednosti za policikloalkenil vključujejo biciklo(3.1.1)hept-2-enil.
Ilustrativne vrednosti za (C6-Ci0) ariloksi vključujejo fenoksi in naftiloksi.
Ilustrativne vrednosti za (Ci-Cio) ariltio vključujejo feniltio in naftiltio.
Ilustrativne vrednosti za (C6-Ci0) aril (Cj-Cio) alkoksi vključujejo benziloksi in feniletoksi.
Ilustrativne vrednosti za (C3-C8) aril (Cx-Cio) alkiltio vključujejo benziltio in fenilentiltio.
Ilustrativne vrednosti za (C3-C8) cikloalkiloksi vključujejo ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi in cikloheptiloksi.
Ilustrativne vrednosti za (C4-C8) cikloalkeniloksi vključujejo ciklobuteniloksi, ciklopenteniloksi, ciklohekseniloksi in ciklohepteniloksi.
Ilustrativne vrednosti za heterociklilbne substituente, ki so petčlenski monociklični radikali vključujejo furanil, tiofenil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3triazolil, 1,2,4-triazolil in 1,3,4-tiadiazolil in podobne.
Ilustrativne vrednosti za heterociklilne substituente, ki so šestčlanski monociklični radikali, vključujejo 2H- in 4Hpiranil, piridil, piperidinil, piperazinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1,3,5triazinil in podobno.
Ilustrativne vrednosti za heterociklil substituente, ki so sestavljeni benzenovi derivati petčlenskih heterocikličnih radikalov, vključujejo indolil, izoindolil, indolinil, benzofuranil, benzotiofenil, benzimidazolil, benztiazolil in karbazolil.
Ilustrativne vrednosti za heterociklil substituente, ki so sestavljeni benzenovi derivati šestčlanskih heterocikličnih radikalov vključujejo kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, ftalazinil, fenotiazinil, akridinil in fenoksazinil. Ilustrativni primeri heterociklilnih skupin, ki so sestavljeni policiklični radikali, drugačni od sestavljenih benzenskih sistemov, obrazloženih zgoraj, vključujejo purinil in pteridinil.
Ilustrativne vrednosti za (C1-C10) alkil so metil, etil, propil, izopropil, izobutil, butil, tert-butil, pentil, heksil in podobni.
Ilustrativne vrendosti za (C1-C3) perfluoroalkil vključjejo trifluorometil, pentafluoroetil in heptafluoropropil. Ilustrativne vrednosti za (C1-C3)perfluoroalkoksi vključujejo trifluorometoksi in pentafluoroetoksi.
Spojine se glede na predmetni izum lahko večkrat kategorizirajo v skupine na osnovi vezne skupine izoblikovane z obročevim dušikom 1,2,3,4-tetrahidroizokinolinskega obroča (prikazan v formuli I), ki se vzame skupaj s skupino v -XyZ, ki povezuje ΧΥΖ del z omenjenim dušikom.
Omenjene kategorije vključujejo naslednje:
amidi
II uree
karbamati
sulfonamidi
Z obzirom na zgoraj navedene povezovalne skupine, je Y za amide in tioamide (X=CO ali CS, respektivno) v najbolj zaželjeni izvedbi neposredna vez ali pa hidrokarbilen. V teh spojinah, kjer je Y neposredna vez, je zaželjeno, če poteka vezanje prek karbonilne ali tiokarbonilne skupine na alifatski (t.j. odprta veriga) ogljikov atom v Z. Omenjeni alifatski ogljikov atom je lahko del verige, ki vsaebuje enega ali več heteroatomov. Vezanje se lahko izvede tudi prek karbonilne ali tiokarbonilne skupine na ciklični ogljikov atom. S cikličnim ogljikovim atomom je mišljen nasičeni ali nenasičeni ogljikov atom vsebovan v (nasičenem, delno nenasičenem ali nenasičenem) karbocikličnem ali heterocikličnem obroču. Za spojine v katerih je Y hidrokarbilen, se vezanje opravi preko karbonilne ali tiokarbonilne skupine na alifatski ogljikov atom v Y.
Za uree in tiouree v katerih je X=CO ali CS, Y pa je NH, se vezanje opravlja najbolje preko (najbolj vzhodnega, kakor je prikazano) amino skupine na ciklični ogljikov atom v Z. Za nekatere uree in tiouree (X=CO, Y=neposredna vez) je (najbolj vzhodni) amino dušik del Z-ja. V tem primeru je zaželjeno, če se vezava opravi prek najbolj vzhodne amino skupine v ostalem delu Z-ja.
Za sulfonamide je glede na izum X=SO2, za Y je najbolje, če je ta hidrokarbilen, ali pa neposredna vez. Za sulfonamide v katerih je Y hidrokarbilen se vezanje opravlja preko sulfonilne skupine na ciklični ogljikov atom v Z. Za sulfonamide v katerih je Y neposredna vez, se vezanje opravlja preko sulfonilne skupine na ciklični ogljikov atom v Z. Za te sulfonamide se lahko vezanje opravi tudi na NH, ki je del Zja. V tem primeru je vezanje preko X neposredno na amino dušik v Z.
N-alkili (X=CH2, Y=neposredna vez) se vežejo preko metilenske skupine na ciklični ogljikov atom v Z.
Za karbamate v katerih je X=CO, Y=0, je zaželjeno, če se vezanje opravi preko oksi (0) dela povezave na ciklični ogljikov atom v ostalem delu Z-ja. Za karbamate v katerih je X=C0, Y pa je neposredna vez, je oksi vez del Z-ja, zanje pa je najbolje, če se veže na ciklični ali alifatski ogljikov atom v preostalem delu Z-ja, najbolje, če na alifatski C atom v preostalem delu Z-ja.
Za tiste spojine formule I v katerih je Y hidrokarbilen, poteka vezanje na Z preko alifatskega ogljikovega atoma v Y, najbolje če se veže na H ali pa na ciklični atom ali heteroatom v Z-ju.
Ko grupiramo spojine spodaj in v Primerih, so reference namenjene zgornjim strukturnim kategorijam.
Zaželjene spojine vsebujejo naslednje, ki so bile, kjer je bilo to pač mogoče, kategorizirane glede na tipe veznih skupin prikazanih v delni strukturi zgoraj.
AMIDI (2-fenil-acetil-l,2,3, 4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-fenoksi-acetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-pentanoil-l,2,3,4-tetraizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-ciklobutan-karbonil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-butiril-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-etoksi-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4,-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-((4-fluoro-fenil)-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)- amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(3-metil-butiril)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4,-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-but-3-enoil-l,2,3,4-tetreahidoroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-metoksi-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-etiltio-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(6-dietil-karbamoil-cikloheks-3-enekarbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline (2-(ciklopent-l-enil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-heks-3-enoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(tetrahidrofuran-3-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(tiofen-3-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(piridin-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4 *-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
UREB fenilamid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino)3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline benzilamid 6-(( 4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino)
3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline ((R)-1-fenil-etil)-amid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2karbonil)-amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline piridin-2-il-amid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline
SULFONAMIDI (2-(propan-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-dimetilsulfamoil-l,2, 3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(2-trifluorometoksi-benzensulfonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
TIOUREE (2-ciklopropiltiokarbamoil-l,2,3,4-tetrahdroizokinolin-6-il) amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
N-ALKILI (2-(2,4-dikloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(2, 4-dikloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(1, 5a, 6,9,9a,9b-heksahidro-4H-dibenzofuran-4a-il-metil)1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometilbifenil-2-karboksilne kisline (2-tiofen-2-il-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(lH-pirol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2—furan-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
5-(6-((4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino)-3,4dihidro-lH-izokinolin-2-ilmetil)-furan-2-ilmetil ester ocetne kisline (2-tiofen-3-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(2,5-dimetoksi-tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidro-izokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline (2-benzil-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-piridin-2-ilmetil-l,2, 3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-kinolin-2-ilmetil-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(3-kloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-pirimidin-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(3-nitro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(lH-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(l-metil-pirol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-tiazol-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(l-metil-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(IH-(1,2,4)triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline ((2-alil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
KARBAMATI tert-butil ester 6-((4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline
Delno zaželjene spojine vključujejo naslednje:
(2-(tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (1-fenil-etil)-amid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline (2-piridin-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(lH-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetraidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (2-tiazol-2-ilmetil-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4‘-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, ter (2-(IH-(1,2,4)triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Podroben opis izuma
V razpravi, ki sledi bodo uporabljeni običajni akronimi in okrasjšave; Me (metil); Et (etil); THF (tetrahidrofuran); BOC (tertbutiloksikarbonil, blokadna skupina); Ms (metansulfonil, mezil·); TFA (trifluoroacetna kislina); Ac (acetil); RP (reverzna faza); HPLC (visoko zmogljivostna tekoča kromatografija; high performance liquid cromatography);
Spojine formule I se lahko izdelajo s postopki, ki so že znani na področju kemije in se uporabljajo za pridobivanje podobnih produktov. Taki procesi, za izdelovanje spojin formule I, kakor je bila ta definirana zgoraj, so zagotovljeni kot nadaljni sestavni del tega izuma in so ilustrirani z naslednjimi postopki v katerih je pomen generičnih radikalov tak, kakršen je bil opisan zgoraj, razen če ni naznačeno drugače. Postopki vključujejo obdelavo spojine formule II, cf3
II kar doda zahodni del molekule (t.j., dela, ki se sestoji iz formule II z odstranjevanjem atoma vodika iz tetrahidroizokinolinskega dušika v obroču) z reaktantom, ki doda vzhodni del (ΧΥΖ). Reaktanti, ki uredijo vzhodni del so na splošno komercialno dobavljivi, ali pa dobro opisani v znanstveni literaturi. Spojina formule II je (1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 *-trifluorometilbifenil-2-karboksilne kisline in se tukaj navaja preprosto kakor spojina II zaradi primernosti. Zahodni del molekule, ki ga prispevajo spojinam glede na izum je
6-((4’-trifluorometil)bifen-2-ilkarbonilamino)-3,4-dihidro-IH izokinolin-2-il del.
Postopek lahko na splošno izvedemo:
a) za spojino formule I, v kateri je X karbonil, z obdelavo spojine II s karboksilno kislino s formulo Z-Y-COOH v prisotnosti veznega reagenta. Vezni reagent je navadno karbodiimid, zaželjeno l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid, ki je znan pod akronimom EDC in je komercialno razpoložljiv. EDC je lahko tudi polimer vezan, kakor je bilo prikazano v Z.D.A. patentu
5,416,193. Reakcija se običajno izvaja pri sobni temperaturi v inertnem topilu, lahko pa se uporabi tudi segrevanje, če se tako želi.
Tipična časovna trajanja reakcije so od nekaj minut do 48 ur, navadno pa preko noči.
b) za spojino formule I, kjer je X karbonil ali tiokarbonil, z obdelavo spojine II z aktivno obliko ustrezne karboskilne kisline ali tiokarboksilne kisline v prisotnosti baze. Navadno je aktivirana oblika ustrezni kisline klorid s formulo Ζ-ΥC0C1 ali Z-Y-CSC1. Baza je na primer, amin, ki je lahko vezan na polimer, da bi tako reducirali čiščenje, s tem da je tipična baza polimersko vezani morfolinometil-polistiren. Reakcija se navadno opravlja pri sobni temperaturi z mešanjem, stresanjem ali drugo obliko agitacije v času, ki je potreben, da se reakcija opravi do določene stopnje, če ne do konca, kar tipično znaša 2-48 ur, navadno pa preko noči.
Spojine izdelane, kakor je prikazano v a) in b) iz strukturnih tipov, ki so bili predhodno obravnavani kakor amidi in tioamidi.
c) za spojino iz formule I, v kateri je X karbonil ali tiokarbonil, Y pa je NH, z obdelavo spojine II z ustreznim izocianatom s formulo Z-N=C=O ali tioizocianatom s formulo ZN=C=S. Dobljeni produkti so spojine in so tukaj obravnavane po strukturnih tipih kakor uree oziroma tiouree. Reakcija se navadno izvaja v inertnem topilu, ki je običajno halogeniran ogljikovodik, kakršen je 1,2-dikloroetan, običajno v času 2-48 ur, navadno preko noči.
d) za spojino formule I v kateri je X sulfonil, z obdelavo formule II z ustreznim sulfonil kloridom s formulo Z-Y-SO2C1. Nastali produkt je sulfonamid strukturnega tipa. Reakcija se tipično izvaja v inertnem topilu, kakršen je halogeniran ogljikovodik (t.j., 1,2-dikloroetan), pri sobni temperaturi več ur, navadno preko noči.
e) za spojino formule I, kjer je X CH2, Y pa je neposredna vez, z obdelavo spojine II z aldehidom s formulo Z-CHO v prisotnosti natrijevega triacetoksiborohidrida. To je v osnovi reduktivna aminacija opisana v Abdel-Magid et al., Tetrahedron Lett., 31(39) 5595-5598 (1990). Rezultirajoči produkt je Nalkilnega strukturalnega tipa. Reakcija se izvaja v ustreznem* topilu, kakršen je halogeniran ogljikovodik, spremljano z mešanjem ali drugim načinom agitiranja , v času trajanja od nekaj ur do nekaj dni pri sobni temperaturi, čeprav pa se lahko aplicira tudi segravanje, s čimer se dvigne reakcijski nivo.
f) za spojino formule I v kateri je X CH2, Y pa je neposredna vez, z obdelavo fomule III
CF.
O
III
HN
OH
OH z ustrezno spojino s formulo Z-CH2-NH2, v prisotnosti mezil klorida, navadno v količini dveh ekvivalentov,
g) za spojino formule I v kateri je X tiokarbonil, z obdelavo ustrezne spojine formule I, v kateri je X CO, s fosfornim pentasulfidom P4S10. Reakcija se lahko konvencionalno izvede z uporabo stoihometrične količine P4Si0 (ali pa v ekscesni količini, če je tako zaželjeno) in s segrevanjem te skupaj z ustreznim amidom v inertnem topilu, kakršen je piridin, ksilen, benzen, klorobenzen ali toluen.
Reakcija se navadno implementira pri upadanju (refluksu), v trajanju od nekaj minut do nekaj ur.
Spojina formule II se lahko proizvede kakor je bilo naznačeno v shemi I, ter kakor je bilo v primeru pokazano v Primeru 1. Nanašajoč se na shemo I, reagira 2—(4— bromofenil)etilamin hidrobromin z etilnim formatom v prisotnosti baze, da bi tako nastal N-(2-(4bromofenil)etil)formamid. Formamid se nato obdela s fosfornim pentoksidom v fosforni kislini zaradi ciklizacije, čemur sledi obdelavo z vodikovim halidnim (t.j. HC1) plinom, s čimer nastane hidrohalidna sol 7-bromo-3,4-dihidroizokinolin hidrohalid. Hidrohalinska sol se nato reducira, da bi dobili 7-bromo-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
Reducirani material se nato nitrira z obdelavo s kalcijevim nitratom v koncentrirani žvepleni kislini, nakar se izloči ustrezna frakcija, da bi dobili 7-bromo-6-nitro-l,2,3,4tetrahidroizokinolin. Nitriran material nato reagira z ditert-butil dikarbonatom v prisotnosti baze, da bi inhibirali tetrahidroizokinolinski dušik obroča, s čimer se pridobi tertbutil ester 7-bromo-6-nitro-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline. Ester se nato hidrogenira v prisotnosti paladium-na-kalcij karbonata, da bi s tem oblikovali ustrezni ester 6-amino-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline Amin nato reagira s 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, da bi pridobili tert-butil ester 6-(4’~ trifluorometilbifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lHizokinolin-2-karboksilne kisline. Ta produkt se lahko nato dez-inhibira konvencionalno, da bi s tem pridobili spojino II (1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometilbifenil-2-karboksilne kisline.
;w j H- biol
I
HBr baza refluks frakcije nitriranje
BOC
IH, Pd/ClCO, HH4«c
„.,G&
BOC
Pollfosforna kislina toplota
j Redukcija iranje H
II
Spojina formule II se lahko pridobi tudi na drug način, ki je ilustriran v shemi 2. Glede na shemo 2, se lahko nitrobenzoično kislino (1) obdela z dimetilnim malonatom v prisotnosti baze, s čimer izdelamo spojino (2). Spojina (2) se lahko obdela z vodno alkoholno bazo, da bi vplivali na hidrolizo in dekarboksilacijo in s tem dobili spojino (3). Spojina (3) se lahko, če se tako želi, obdela z ocetnim anhidridom v toluenu ali drugem ogljikovodikovem topilu, da bi tako pridobili anhidrid (3a). Redukcija spojine (3) ali (3a) da ustrezni diol (4), ki se ga lahko nato obdela z mezil kloridom s čimer se pridobi dimezilat, ki se v naslednjem koraku ciklizira z amoniakom, s čimer se pridobi spojina (5). Spojina (5) se nato konvencionalno N-blokira, da bi pridobili spojino (6), ki se v naslednjem koraku reducira, da bi pridobili ustrezni amin (7). Amin (7) se lahko obdela s kislim kloridom 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (pridobljene z obdelavo ustrezne proste kisline s tionil kloridom) da bi pridobili ustrezni amidni analog (8) spojine II. Spojina (8) se lahko de-blokira konvencionalno, kakor je bilo ilustrirano in razpravljano v shemi I, da bi pridobili spojino II.
SHEMA II
Spojina formule III se lahko izdela kakor je to prikazano na shemi 3, začevši z diolom (4), ki je bil najprej prikazan na shemi 2. Glede na shemo (3), se diol (4) reducira z dušikom v prisotnosti platinastega-ali-ogljikovega katalizatorja, da bi pridobili ustrezni amino diol (9). Amino diol (9) reagira s kislim kloridom 4 *-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, da bi pridobili spojino III. Spojina III se lahko, kakor je prikazano, nato ciklizira z amoniakom v prisotnosti katalizatorja, s čimer pridobimo spojino II.
Kakor je prikazano v shemi 3, lahko spojina III reagira tudi neposredno z ustreznim aminom formule Z-CH2-NH2 v prisotnosti baze in katalizatorja, s čimer se pridobi spojina formule I, ki je bila v shemi 3 označena z la in v kateri je X CH2, Y pa je neposredna vez.
SHEMA. III
Konvencionalne metode in/ali tehnike prečiščevanja in ločevanja, ki so stroki izkušenim znane, se lahko uporabijo za izolacijo spojin tega izuma. Te tehnike vključujejo vse tipe kromatografije (HPLC, stolpična kromatografija, ki uporablja običajne adsorbente, kakršen je silika gel ter tenkoslojna kromatografija), rekristalizacija in diferencialne (t.j., tekočina-tekočina) ekstrakcijske tehnike.
Spojine tukaj oblikujejo kationske soli, kakršne so kislinske adicijske soli, izraz njihove farmacevtsko sprejemljive soli pa pomeni, vendar ne omejuje, take soli kakršne so hidrokloridne, hidrobromidne, sulfatne, vodik sulfatne, fosfatne, vodik fosfatne, dihidrogenfosfatne, acetatne, sukcinatne, citratne, metanesulfonatne (mezilatne) ter p-toluensulfatne (tozilatne) soli. Za mnogo spojin so mogoče tudi poliadicijske soli.
Kisle adicijske soli spojin tega izuma se pripravijo z reakcijo med bazno obliko in ustrezajočo kislino. Če je sol iz monobazične kisline (t.j. vodikov klorid, vodikov bromid, p-toluensulfonat, acetat), vodikove oblike dvo-bazične soli (t.j. vodikov sulfat, sukcinat) ali dihidrogenska oblika tribazične soli (t.j. dihidrogen fosfat, citrat), se uporabi vsaj en molarni ekvivalent, ponavadi pa kar molarni presežek, kisline. Toda, če se želijo take soli kakršne so npr. sulfatna, hemisukcinatna, vodikofosfatna ali fosfatna, se v splošnem uporabljajo ustrezni in natančni kemijski ekvivalenti kislin. Prosta baza in kislina se navadno kombinirata v kotopilni obliki, ki jo zaželjena sol precipitira, ali pa se na drugačen način izolira s koncentracijo in/ali adicijo netopila.
Spojine tega izuma so namenjene oralni konzumaciji in se zato uporabljajo v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivimi prenašalci ali razredčili ustreznimi za oralne administracijske oblike. Ustrezni farmacevtsko sprejemljivi prenašalci vključujejo inertna trdna polnila ali razredčila ter sterilne vodne ali organske raztopine. Aktivna spojina bo prisotna v takšnem farmacevtskem sestavku, v količini, ki bo zadostna za preskrbo željene dozne količine, v obsegu, ki bo opisan nadalje. Tako se, za oralno administracijo, spojine lahko kombinirajo z ustreznimi trdnimi ali tekočimi prenašalci ali razredčili, s čimer lahko izdelamo kapsule, tablete, praške, sirupe, raztopine, suspenzije ipd. Farmacevtski sestavek lahko vsebuje dodatne komponente, kakršne so komponente za okus, sladila ipd. Tablete, pilule, kapsule in podobni lahko vsebujejo tudi adhezive, kakršni so lepilo, akacija, koruzni škrob ali želatina; ekscipienti kakršni so dikalcijev fosfat,; razgrajevalni agent kakršen je koruzni škrob, krompirjev škrob, alginska kislina; lubrikante, kakršen je magnezijev stearat; ter sladila kakršna so cukroza, laktoza ali saharin. Če je oblika enote za doziranje kapsula, lahko kakor dodatek zgoraj navedenim materialom vsebuje tudi tekoči prenašalec kakršen je olje masti.
Prisotni so lahko tudi številni drugi materiali,, katerih funkcija je prekrivanje ali modifikacija fizične oblike enote za doziranje. Tako so lahko tablete prekrite na primer s šelakom, sladkorjem ali pa kar z obema. Sirup ali eliksir lahko vsebuje, kakor dodatek aktivni spojini, tudi cukrozo kakor sladilni agent, metil ali profilparaben kakor preservative, ter barvo in komponento okusa, kakršna sta češnjin ali pomarančin okus.
Te aktivne substance se lahko vnašajo tudi z inokulacijo. Za tako vnašanje se lahko spojine kombinirajo s sterilnim vodnim ali organskim medijem, da bi naredili sespenzije ali raztopine, ki se jih da vbrizgati. Raztopine ali suspenzije teh spojin se lahko pripravijo v vodi, pri čemer jih moramo pravilno zmešati s surfaktanti kakršen je hidroksiprofilceluloza. Omogočena je tudi priprava suspenzij v sezamovem ali arašidnem olju, etanolu, vodi, poliolu (t.j. glicerol, propilen glikol ter tekoči polietilenski glikol), ustreznih mešanicah iz teh, jedilnih oljih, N-metil glukaminu, polivinilpirolidonu in mešanicah iz teh v oljih kakor tudi v vodnih raztopinah ali njihovih v vodi topnih farmacevtsko sprejemljivih soleh. Pri običajnih pogojih shranjevanja in uporabe, vsebujejo ti preparati preservativ, ki preprečuje rast mikroorganizmov. Raztopine za inokulacijo, ki so bile pripravljene na ta način, se lahko vnesejo intravenozno, intraperitonealno, intramuskularno ali subkutano. Farmacevtske oblike, uporabne za injiciranje vključujejo sterilne vodne raztopine ali disperzije, ter sterilne praške za ekstemporalno pripravo sterilnih raztopin ali disperzij, ki se jih lahko injicira. V vseh primerih pa mora biti ta preparat sterilen in tekoč do te mere, da je zagotovljena olajšana pretočnost. Prav tako mora biti tudi stabilna pri izdelovalnih in shranjevalnih pogojih in shranjena pod pogoji, ki preprečujejo kontaminacijo z mikroorganizmi kakršni so bakteije in fungi.
Doza spojine formule I, ki se vnaša, bo v splošnem variirala glede na principe, ki so v tej veji znanosti dobro poznani, upoštevana pa bo tudi stopnja zdravljene bolezni ter način vnašanja spojine. Na splošno, se bo spojina formule I vnašala v toplokrvno žival (kakršna je tudi človek), tako da bo sprejeta efektivna doza, ki je navadno dnevna doza v enem ali večih odmerkih, kakršna je na primer doza v velikosti 0.1 do približno 15 mg/kg telesne teže, navadno od 1 do 5 mg/kg telesne teže. Celotna sprejeta dnevna doza bo v glavnem variirala od 1 do 1000 mg, zaželjeno med 5 in 350 mg.
Spojine tega izuma se lahko uporabijo skupaj z drugimi farmacevtskimi agensi, vključno z drugimi agenti za nižanje nivoja lipidov. Taki agensi vključujejo inhibitorje biosinteze holesterola, še posebej HMG CoA reduktaza inhibitorje in inhibitorje skvalen sintetaze; sekvestranti žolčnih kislin; fibrate; inhibitorje absorbcije holesterola; ter niacin.
Testna spojina se smatra za aktivno, če je aktivna na kateremkoli izmed naslednjih polj.
Aktivnost spojine se lahko, glede na izum, ugotovi s tem, da se izmeri inhibicija apoB sekrecije v HepG2 celicah.
HepG2 celice se gojijo v Dulbeccovem Modificiranem Orlovem Mediju z dodatkom 10% fetalnega bovinskega seruma (rastni medij; Gibco) v 96-izvirnih kulturni plošči, ki so postavljene v navlaženo atmosfero s 5% C02, dokler niso približno 70% konfluentne. Testne spojine se raztopijo pri 10-20mM v dimetil sulfoksidu, ki se ga nato raztopi do 1 μΜ v rastnem mediju. Naredijo se serijske 1:1 raztopine te zaloge v rastnem mediju, nato pa se 100 μΐ vsake doda v ločene izvire 96-izvirne kulturne plošče, ki vsebujejo HepG2 celice. 24 ur pozneje se rastni medij zbere in ovrednoti glede na specifičen test ELISA (ELISA = vrsta testa; Op. prev.) za Apo B, ter kakor kontrola, tudi za Apo Al koncentracijo. Inhibitorji so identificirani kakor spojine, ki znižajo Apo B sekrecijo v mediju, brez vpliva na sekrecijo Apo Al. ELISA za Apo B se izvede po naslednjem postopku. Monoklonalno protitelo proti humanem Apo B (Chemicon) se raztopi do 5pg/ml v fosfatni puferski soli/azidu (PBS + 0.02% Na azida) nato pa se 100 μΐ doda vsakemu izviru 96-izvirne plošče (NUNC Maxisorb; blag. znamka; Op. prev.).
Po celonočni inkubaciji pri sobni temperaturi, se raztopina s protitelesi odstrani, izviri pa se trikrat sperejo s PBS/azidi. Ne-specifični deli plastike se blokirajo z inkubacijo izvirov v trajanju 1-3 ur v 1% raztopini (w/v) bovinskega serumskega albumina (BSA) narejenega v PBS/azidu. 100 μΐ različnih raztopin rastnega medija iz HepG2 celic ali Apo B standardov (narejenih v 0.004% Tween (blag. znamka; Op. prev.), 20/1% BSA v PBS/acidu) se nato dodajo vsakemu izviru, nakar se izvede inkubacija v trajanju 18 ur. Izviri se vsesajo in sperejo 3 krat (0.1% Tween 20 v PBS) pred dodajanjem 100 μΐ 1/100 raztopine sekundarnih protiteles, kozjega humanega Apo B (Chemicon). Po 3 urni inkubaciji na sobni temperaturi se ta raztopina vsesa, izviri pa se ponovno sperejo 3 krat, kakor prej. Nato se 100μ1 1:1600 raztopine (v PBS/1% BSA/2mM MgCl2) zajčjega anti-kozjega IgG konjugiranega z alkalno fosfatazo (Sigma; blag. znamka; Op. prev.) doda vsakemu izviru in inkubira 1 uro pri sobni temperaturi. Po vsesavanju, se izviri sperejo 4 krat, nato pa se vsakemu izviru doda 100 μΐ 1 mg/ml p-nitrofenilfosfata (pNPP; Sigma) v 25 mM kalcijevem (bi)karbonatu/2 mM MgCl2 (pH 9.5), nato pa se vse inkubira 2030 minut, nakar se reakcija ustavi z dodatkom 50 μΐ 0.2N NaOH. Absorbcija vsakega izvora se izmeri pri 405 nm, pri čemer je treba odšteti odzadje pri 650 nm. Apo B koncentracija se nato izračuna iz standardne krivulje, izdelane iz prečiščenih LDL standardov, ki tečejo paralelno v isti preiskavi. Apo Al se izmeri po analogni metodi z izjemo tega, da se namesto protiteles za Apo B uporabijo protitelesa za Apo Al (Chemicon;
Blag. znamka; Op. prev.), inkubacija pa poteka pri 37°C namesto pri sobni temperaturi.
Aktivnost se lahko potrdi tudi, če testna spojina inhibira MTP aktivnost neposredno. Inhibicija MTP aktivnosti s spojino se lahko kvantizira z opazovanjem inhibicije prenašanja radioaktivno označenih trigliceridov od donornih veziklov do prejemnih veziklov v prisotnosti topljivega humanega MTP. Postopek za pripravljanje MTP je osnovan na metodi Wettrau-a in Zilversmit-a (Biochem. Biophys. Acta (1986) 875:610). V grobem opisu, se delci humanih jeter, zmrznjenih pri -80°C, se odtajajo na ledu, sesekljajo, ter večkrat sperejo z ledeno hladno 0.25 M cukrozo. Vsi sledeči koraki se izvedejo na ledu. V 0.25 M sukrozi se, z uporabo Potter-Elvehjem-ovega Teflonskega peharnika, pripravi 50% homogenat. Homogenat se nato razredči 1:1 z 0.25 M cukrozo, ter centrifugira na 10.000 x g v trajanju 20 minut na 4°C. Kroglica se nato resuspendira v cukrozi ter ponovno centrifugira pri 10.000 x g 20 minut. Supernatanti se kombinirajo, mikrosomi pa se kompaktirajo v kroglico s centrifugacijo pri 105.000 x g 75 minut.
Supernatant se odstrani, mikrosomska kroglica pa se suspendira v minimalnem volumnu 0.25 M cukroze, raztopljene na 3 ml na gm začetne teže jeter z 0.15 M Tris-HCl (pH 8). Suspenzija se nato razdeli v 12 frakcij in centrifugira na 105.000 x g 75 minut. Supernatanti se odlijejo, mikrosomske kroglice pa se shranijo zamrznjene pri -80°C do uporabe. Za pripravo MTP pred izvajanjem preiskave, se odmrznjena kroglica suspendira v 12 ml hladnega 50 mM Tris-HCl, 50 mM Kcl, 5 mg MgCl (pH 7.4) in 1.2 ml 0.54% deoksiholata (pH 7.4). Raztopina se doda počasi z mešanjem, kar raztrga mikrosomske membrane. Po 30 minutah inkubacije na ledu z lahkotnim mešanjem, se suspenzija centrifugira na 105.000 x g 75 minut. Supernatant, ki vsebuje topljivi MTP protein, se dializira 2-3 dni s 4-imi spremembami uporabljenega pufra (150 mM Tris-HCl, 40 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.02% NaN3 (pH 7.4). Človeška jetra se nato shranijo pri 4°C in raztopijo v razmerju 1:5 z zgoraj navedenim pufrom tik pred uporabo. MTP preparacije ne kažejo velike izgube prenašalne aktivnosti po hranjenju, če to traja do 30 dni.
Liposomi se pripravijo pod dušikom pri sobni temperaturi, vodni sonikaciji disperzije 400 μρ jajčnega fosfatidilholina (PC), 75 pM bovinskega srčnega kardiolipina ter 0.82 pM (14C)trioleina (110 Ci/mol) v omenjenem pufru. V pravih količinah se dodajo lipidi v kloroformu, nato pa se posušijo pod tokom dušika pred hidratizacijo z omenjenim pufrom. Sprejemni liposomi se pripravijo pod dušikom pri sobni temperaturi s kopelno sonifikacijo disperzije 1.2 mM PC, 2.3 pM trioleina in 30 pM (3H)-PC (50 Ci/mol) v omenjenem pufru. Donorni in akceptorni liposomi se 2 uri centrifugirajo pri 160.000 x g, pri 7°C. Vrhnjih 80% supernatanta, ki vsebuje majhne enolamelarne liposome, se previdno odstrani in shrani pri 4°C do uporabe pri transfernih preiskavah.
MTP aktivnost se izmeri z uporabo transfernega preiskovanja, ki ga začnemo z mešanjem donornih in sprejemnih veziklov skupaj z raztopljivim MTP in testno spojino. 100 μΐ 5% BSA (kontrola) ali 5% BSA s testno spojino se doda 500 μΐ preiskovalnega pufra, 100 pl donornih liposomov, 200 μΐ prejemnih liposomov in 100 μΐ raztopljenega MTP proteina. Po inkubaciji na 37°C v trajanju 45 minut, se trigliceridni prenos ustavi z dodajanjem 500 μΐ 50% (w/v) DEAE celulozne suspenzije v preiskovalnem pufru. Po 4 minutah agitacije, se donorni liposomi, vezani na DEAE celulozo, selektivno sedimentirajo s centrifugacijo pri nizki hitrosti. Nato se odredi alikvot supernatanta, ki vsebuje prejemne liposome, nakar se vzorci, ki so pri štetju vsebovali 3H in 14C uporabijo za izračun procenta obnavljanja prejemnih liposomov ter procent trigliceridnega prenosa, ki uporablja kinetiko prvega reda. Inhibicija trigliceridnega prenašanja s testnimi spojinami se manifestira kakor znižanje v 14C radioaktivnosti v primerjavi s kontrolami, kjer testna spojina ni prisotna. Aktivnost testnih spojin, ki so MTP inhibitorji se lahko izmeri tudi in vivo, glede na naslednji test.
Moškim mišim (20-30 g; različne vrste) oralno doziramo (0.25 ml/25 g telesne teže) s testnimi spojinami suspendiranimi v vodni 0.5% metil celulozni raztopini. Raztopine s spojinami se vnašajo bodisi večkrat v času večih dni, ali pa alternativno, enkrat, 90 minut pred evtanazijo miši in zbiranjem krvi za pripravo seruma. Serum se preišče, da bi ugotovili koncentracijo trigliceridov, s komercialnim encimatskim testom (Triglicerid G: Wako Fine Chemicals). MTP inhibitorji se identificirajo po njihovi sposobnosti nižanja nivoja serumskih trigliceridov v primerjavi z mišmi, v katere je bil vnešen prenašalec.
Ta izum je ilustriran z naslednjimi primeri. Razumeti pa je potrebno tudi, da izum ni omejen na specifične podrobnosti teh primerov.
Primer 1
Ta primer prikazuje, kako izdelati vmesno spojino formule II
N-(2-(4-Bromo-fenil)-etil)-formamid
500 g (1.78 mol) 2-(4-bromo-fenil)-etilamin hidrobromida, 1 liter (12.4 mol) etilnega formata in 248 ml (1.78 mol) trietilamina se kombinirajo in grejejo 3 ure do temperature refluksa. Reakcija se obdela z 1 litrom deionizirane vode in 1 litrom etilnega acetata. Organski sloj se loči in spere z 1 litrom vode in 1 litrom slane vode. Organski sloj je bil nato osušen preko brezvodnega magnezijevega sulfata, prefiltriran in koncentriran tako, da smo dobili 378 g trdne snovi. MS (Cl): 245 (M + NH?)
7-bromo-3,4-dihidro-izokinolin hidroklorid
V 12 litrski tri-vratni steklenički z okroglim dnom, je bilo segrete in premešane 4 kg polifosforne kisline pri 150°C. Mešajoči se polifosforni kislini je bilo v treh porcijah dodanega 530 g (3.75 mol) fosfornega pentoksida, od katerih je vsaka porcija vsebovala 176.7 g pentoksida. Po tem, ko se je fosforni pentoksid raztopil, je bilo dodanega 378 g (1.66 mol) N-(2-(4-bromo-fenil)-etil)-formamida. Reakcijska temperatura je bila nato povišana na 200°C in vzdrževana 2 uri. Na tej točki, je bilo raztopini deovoljena ohladitev na 160°C, nakar je bila zlita na 16 litrov ledu. Mešanica se je mešala 0.5 ur, nato pa smo jo alkilirali do pH 12 z 10 N natrijevo hidroksidno raztopino, nato pa trikrat ekstrahirali s 3 litri diklorometana. Kombinirani organski sloji so bili sprani z 1 litrom nasičene raztopine natrijevega klorida, osušeni preko anhidridnega natrijevega sulfata, nato pa filtrirani in koncentrirani v olje. Olje je bilo raztopljeno v 2.5 litrih metanola in nasičeno z anhidridnim Hcl plinom. Rezultirajoča raztopina je bila koncentrirana na volumen 1 litra, nakar je bilo dodanega 1 liter dietilnega etra. Nastali percipitat je bil filtriran, spran z dietilnim etrom, ter posušen na zraku, s čimer smo dobili 219 g trdne snovi.
MS (Cl) : 210 (M + H*)
7-Bromo-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
219 g (0.89 mol) 7-bromo-3,4-dihidro-izokinolin hidroklorid in 1.5 litrov vode, je bilo kombiniranih in segretih na 50°C.
33.7 g (0.89 mol) natrijevega borohidrida je bilo dodanega v odmerkih v 0.5 ur. V tem času je temperatura rastla do 62°C. Reakcija smo nato pustili ohladiti se do sobne temperature, nakar je potekla trikratna ekstrakcija z 1 litrom diklorometana. Kombinirani organski sloji so bili sprani z 1 litrom nasičene raztopine natrijevega klorida, osušeni preko anhidridnega natrijevega sulfata in koncentrirani, da bi dobili 173 g olja.
MS (Cl) : 212 (M + H+)
7-Bromo-6-n±txo-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin
V 5 litrski steklenički s tremi vratovi in okroglim dnom, je bilo previdno raztopljenega 173 g (0.813 mol) 7-bromo-l,2,3,4tetrahidroizokinolina v 950 ml koncentrirane sulfurne kisline. Rezultirajoča raztopina je bila ohlajena na -5°C, nakar smo po kapljicah dodali raztopino 82.7 g (0.816 mol) kalcijevega nitrata v 1 liter koncentrirane sulfurne kisline. Po adiciji, je reakcija tekla pri -5°C 15 minut, nato pa se je raztopina zlila na 3 litre ledu. Nastala raztopina je bila alkilirana do pH 14 s 50% raztopino natrijevega hidroksida. Osnovna raztopina je bila trikrat ekstrahirana z 1 litrom diklorometana. Kombinirani organski sloji so bili sprani z 1 litrom vode in 1 litrom raztopine natrijevega klorida.
Organski sloj je bil osušen preko anhidridnega natrijevega sulfata, nato pa filtriran in koncentriran, da bi pridobili 201 g olja. Olje, ki je bilo preadsorbirano na silikonski gel, je bilo postavljenega na stolp 4 kg silika gela in eluirano z gradientom 1-5% metanol/diklorometana. Frakcije, ki so vsebovale produkt, so bile kombinirane in koncentrirane, s čimer smo pridobili 115 g trdne snovi.
IH NMR (300 Mhz, CDC13) 8 7.61 (s, IH); 7.38 (s, IH); 4.10 (s, 2H); 3.20 (t, 2H); 2.90 (t, 2H).
tert butil ester 7-Brcmo-6-nitro-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksllne kisline
115 g (0.447 mol) 7-bromo-6-nitro-l,2,3,4tetrahidroizokinolina, 45.2 g (0.447 mol) TEA, 97.5 g (0.447 mol) di-tert-butil dikarbonata, 3.2 litra dioksana in 0.5 litrov vode, so bili kombinirani in premešani pri sobni temperaturi v trajanju 1.5 ur. Reakcija je bila koncentrirana, da bi odstranili dioksan, nakar smo dodali 1 liter nasičenega natrijevega bikarbonata, nato pa smo dvakrat izvedli ekstrakcijo z 1 litrom diklorometana. Organski sloj je bil ekstrahiran s slano vodo, osušen preko magnezijevega sulfata in koncentriran. Nastala trdna snov je bila rekristalizirana iz izopropanola, s čimer smo pridobili 118 g trdne snovi.
*H NMR (250 Mhz, DMSO) δ 7.89 (s, IH); 7.81 (s, IH); 4.58 (s, 2H); 3.56 (t,2H); 2.81 (t,2H); 1.42 (s, 9H).
tert-butil ester 6-Amino-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline g (0.16 mol) 7-bromo-6-nitro-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline tert-butil estra, 10 g 5% paladija na kalcijevem karbonatu in 49 g amonijevega acetata v 1 litru ocetne kisline so bili hidrogenirani na Parr-ovem mešalcu v trajanju 5 ur. Reakcija je bila filtrirana preko Celite, koncentrirana in alkilirana do pH 12 z 4N natrijevim hidroksidom, nato pa ekstrahirana z metilenskim kloridom.
Organski sloj je bil spran z vodo, slano vodo, nato pa osušen preko magnezijevega sulfata in koncentriran, da bi pridobili 40 g olja.
XH NMR (300 Mhz, DMSO) 8 4.87 (s, 2H); 4.27 (s, 2H); 3.44 (t, 2H); 2.57 (t, 2H); 1.39 (s, 9H) tert-butil ester 6-((4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino) -3,4 -dihidro-IH-izokinolin-2 -karboksilne kisline
7.6 g (29 mmol) 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, 7.1 g (29 mmol) 6-amino-3,4-dihidro-lH-izokinolina-2karboksilne kisline tert-butil estra, 100 mg DMAP in 6.1 g (32 mmol) EDCI je bilo zamešanih v 130 ml metilen klorida 12 ur. Reakcija je bila ekstrahirana z 2 x 150 ml IN Hcl, 2 x 150 ml IN NaOH, 150 ml vode in slane vode, nakar je bila reakcija koncentrirana, s čimer smo dobili 14 g beige pene.
MS (Cl) : 519 (M + Na) XH NMR (250 Mhz, CDC13) δ 4.49 (s, 2H); 3.60 (t, 2H) ; 2.77 (t, 2H).
(1,2,3,4-tetrahidroizokinoliu-6-il)-amid 4'-trifluorometilbifenil-2-karboksilne kisline g (8 mmol) 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino)3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline tert-butil estra in 6 ml (78 mmol) TFA sta bila zmešana v 60 ml metilenskega klorida v trajanju 5 ur. Dodanega je bilo 40 ml metilen klorida, nakar je bila organska snov ekstrahirana s 3 x 50 ml nasičenega natrijevega bikarbonata in slano vodo. Organski sloj je bil posušen prekoo natrijevega sulfata in koncentriran, s čimer smo dobili 3.1 gm trdne snovi.
MS (Cl) : 397 (M + H+)
Naslednje spojine, predhodno klasificirane kakor amidi, so bile sintetizirane s proceduro opisano v metodi A.
Metoda A
V stekleničko s steklenim pokrovom je bilo postavljeno 150 μΐ 0.020 M raztopine kislega klorida v 1,2-dikloroetanu (3.0 pmol), čemur je sledilo 83 μΐ 0.030 M (1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amida 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline v 1,2-dikloroetanu (2.5 pmol), nato pa še 25 mg polimera vezanega na morfolinometilpolistiren (·2.5 pmol/gm=62 pmol) . Po stresanju pri 20°C v trajanju 16 ur, je bilo odstranjenega 10 pl, ki je bil nato raztopljen do 100 μΐ z metanolom za RPHPLC in MS analizo. Polimera je bila odstranjena s filtracijo, nakar je bil filtrat koncentriran do suhega v vakuumu.
Primer 2
Z metodo A, opisano zgoraj, je bil izdelan (2-)3-ciklopentilpropionil)-1,2, 3, 4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline v reakciji s spojino II z 3-ciklopentilpropionil kloridom v prisotnosti polimerno vezanega morfolina.
MS (Cl) : 521 (M + H+)
Primeri 3-39
Naslednje spojine so bile izdelane glede na metode, ki so analogne tistim, opisanim v primeru 2, z reakcijo s spojino II v reakciji z ustreznim kislim kloridom.
(2-fenilacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 ’ -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 515 (M + H+) 3H NMR (250 MHz,CDC13) δ 4.68 IN 4.53 (s, 2H) ; 3.80 (s, 2H); 3.80 (s, 2H); 3.80 in 3.61 (t, 2H); 2.76 IN 2.59 (t,
2H) .
(2-benzoil-1,2,3,4-tetraihidroizokinolin-6-il) -amid 4' trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 501 (M + H+) <2-(furan-2-karbonil)-1,2,3,4-tetraidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 491 (M + H+) (2- (4-ki oro-butiril) -l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 501 (M + H+) (2-benziloksiacetil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 545 (M + H+) (2-(4-heptil-benzoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
41-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 599 (M + H+) (2-(biciklo(2.1.1)hept-5-ene-2-karbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 517 (M + H+) (2-(5-metil-3-fenil-izoksazol-4-karbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1): 582 (M + H+) (2-tetradekanoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 41-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 607 (M + H+) (2-(3,3-dimetil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 495 (M + H*) (2-fenoksiacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) ; 531 (M + H+)
Etil ester 2-okso-l-fenil-2-(6-(4’-trifluorometil-bifenil-2karbonil)-amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il) ocetne kisline
MS(C1) : 573 (M + H+) (2-(tiofen-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS(C1): 507 (M + H+) (2-(2,2,5,7-tetrametil-l-okso-indan-4-karbonil) -1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometll-bifenil-2karboksllne kisline
MS(C1): 611 (M + H+) (2-oktanoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 523 (M + H+) (2-oktadek-9-enoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 611 (M + H+) (2-(kinoksalin-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4 *-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 553 (M + H+)
Metil ester 4-Okso-4-(6-(4'-trifluorometil-bifenil-2 karbonil)-amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il)-butirae kisline
MS(C1) : 511 (M + H+) (2-(bifenil-4-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 577 (M + H+) (2-pentanoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid
4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 481 (M + H+) kisline (2-izobutiril-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne
MS(C1) : 467 (M + H+) (2-dekanoil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid * -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 511 (M + H+) (2-oktadekanoil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 663 (M + H+) (2-heksanoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid
4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1): 495 (M + H+) (2- (3-fenil-propionil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 529 (M + H+) (2-ciklohekaanekarbonil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4 ’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 507 (M + H+) (2-ciklobutanekarbonil-l ,2,3,4-tetrhaidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 479 (M + H+) (2-(2-etil-heksanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 523 (M + H+)
Metil ester 3-okso-3-(6-(4'-trifluorometil-bifenil-2 karbonil) -amino) -3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il) -propionske kisline
MS(C1): 497 (M + H+)
Metil ester 5-Okso-5-(6-(4’-trifluorometil-bifenil-2 karbonil)-amino)-3,4-dihidro-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2il)-pentatonske kisline
MS(C1): 525 (M + H4) (2-(2-kloro-propionil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 487 (M + H4) etil ester 5-Okso-5-(6-((4'-trifluorometil-bifenil-2karbonil) -amino) -3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il) -pentatonske kisline
MS(C1) : 539 (M + H*) (2-((3-metoksi-fenil)-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 545 (M + H4) (2-tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 521 (M + H4) lH NMR (250 Mhz, CDC13) δ 4.68 IN 4.60 (s, 2H); 3.97 (s, 2H) ; 3.80 IN 3.69 (t, 2H) ; 2.71 (m, 2H) .
kisline (2-butiril-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne
MS(C1) : 467 (M + H+)
Metil ester 4-Okso-4-(6-((4'-trifluorometil-bifenil-2 karbonil)-amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-il)-butirinske kisline
MS(C1) : 511 (M + H+) (2-oktadek-ll-enoil—1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 661 (M + H+)
METODA B
Polimerna vez EDC
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (20 gm, 0.104 mol) je bil porazdeljen med 400 ml metilen klorida, 200 ml vode in 100 ml koncentriranega amonijevega hidroksida.
Vodni sloj je bil ekstrahiran z 2 x 100 ml metilen klorida. Kombinirani organski sloji so bili sprani s 100 ml 10% raztopine amonijevega hidroksida, 100 ml vode, nato pa osušeni preko magnezijevega sulfata, filtrirani in koncentrirani v vakuumu do čistega in brezbarvnega olja. Olje smo nato raztopili v 350 ml DMF, dodali Merrifield-ovo smolo (100 gm 2% dvb, 200-400 mesh, 1.0 mmol/gm), nakar smo premešano mešanico segrevali pri 100°C 16 ur. Po ohlajevanju, smo smolo filtrirali, sprali z 2 x 200 ml DMF, 2 x 300 ml THF, nato pa osušili v 50°C vakuumu v času 20 ur. IR 2131 cm'1.
Reakcija
V stekleničko s pokrovom smo dali 50 μΐ 0.050 M raztopine kisline v 1,2-dikloroetanu (2.5 pmol), čemur je sledilo 50 μΐ 0.050 M spojine II v 1,2-dikloroetanu (2.5 pmol), nato pa še 30 μΐ 0.017 M DMAP v 1,2-dikloroetanu (0.5 μπιοί) in 25 mg polimersko vezanega 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (•>1.0 pmol/gm=25 μηαοί) . Po stresanju pri 20°C v trajanju 16 ur, je bilo odstranjen 10 μΐ raztopine, ki smo jo nato razredčili do 100 μΐ z metanolom za RPHPLC in MS analizo. Polimer je bil odstranjen s filtracijo, filtrat pa koncentriran do suhega stanja v vakuumu.
Primer 40 (2-(naftalen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’ -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline, je bil izdelan z reagiranjem spojine II z nmaftalen-2-ilacetno kislino v prisotnosti polimera vezanega na EDC, kakor je bilo opisano v METODI B, zgoraj.
MS(C1) : 565 (M + H+)
Primeri 41-97
Naslednje spojine so bile narejene z reakcijo med spojino II in ustrezno karboksilne kislino v prisotnosti polimersko vezanega EDC, glede na metode analogne tistim, opisanim v Primeru 40.
(2- (2,2-dime til-propionil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 481 (M + H+) (2- (2,2-dimetil-pentanoil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 509 (M + H+) (2-(3-hidroksi-2-fenil-propionil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 545 (M + H+) (2-(2-fenil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 543 (M + H+) (2-(3-metil-4-okso-pentanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 509 (M + H+)
4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline (2-(2-etilbutiril)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
MS(C1) : 495 (M + H*) (2-etoksiacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 41 -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 483 (M + H+) (2-((4-fluoro-fenil)-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 533 (M + H+) (2-feniltioacetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 ’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 547 (M + H+) (2-benziltioacetil-1,2,3, 4-tetrahldroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 561 (M + H+) (2-(3-metil-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 *-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 481 (M + H+) (2-(3-kloro-butiril)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 501 (M + H+) (2-but-3-enoil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4 ’ -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1): 465 (M + H+) (2-(1-acetil-pirolidin-2-karbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 536 (M + H*) (2-((4-okso-2-tiokso-tiazolidin-3-il)-acetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 570 (M + H+) (2-(piridin-4-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 502 (M + H+) (2-(kinolin-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4 *-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 552 (M + H+) (2-(kinolin-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1): 552 (M + H+) (2-(1-fenil-ciklopentan-karbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 569 (M + H+) (2-(a-metoksi-fenil -acetil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 545 (M + H+) (2-(3-kloro-2,2-dimetil-pr opionil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 515 (M + H+) (2-cianoacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 464 (M + H+) e(2-metoksiacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS(C1) : 469 (M + H+) (2-((4-kloro-fenil)-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 549 (M + H+) (2-etiltioacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 *-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 499 (M + H+) (2-(3-fenil-prop-2-inoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 525 (M + H+) (2- (3 -hidroksi -butiril) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4 ’ -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 483 (M + H+) (2-((lH-indol-3-il)-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 554 ( M + H+) (2- (6-metil-piridin-2-karbonil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 6-il)-amid 41-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 516 (M + H+) (2-(piridin-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 516 (M + H+) XH NMR (300 Mhz, CDC13) δ 4.67 (s, 2H) ; 3.99 (s, 2H) ; 3.77 (M, 2H) ; 2.76 IN 2.65 (t, 2H) .
(2-((4-nitro-fenil)-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 560 (M + H+) (2-(6-dietilkarbamoil-cikloheks-3-enekarbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 604 (M + H+) (2-(adamantan-l-karbonil)-1,2,3,4-tetrah±droizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 559 (M + H+) (2-((3-kloro-fenil)-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 549 (M + H+) (2-difenilacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 591 (M + H+) (2- ((2,4-dikloro-f enil) -acetil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 583 (M + H+) (2- (2-ftalimido-acetil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 584 (M + H+) (2-(bifenil-4-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 41-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 591 (M + H4)
4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline (2-otoliacetil-1,2,3,4-tetrakidroizokinolin-6-il)-amid
MS (Cl) : 529 (M + H+) (2-m-tolilacetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 529 (M + H+) (2-(4-fenil-but-3-enoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 541 (M + H+) (2-(ciklopent-l-enil-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 505 (M + H+) (2-((3,4,5-trimetoksi-fenil)-acetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 605 (M + H4) (2-(adamantin-l-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl): 573 (M + H4) (2-((3-trifluorometil-fenil)-acetil)1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 583 (M + H+) (2-(1-metil-cikloheksan-karbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 521 (M + H+) (2-(2-(1,3-diokso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionil)1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 41-trifluorometilbif enil -2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 598 (M + H4) (2-(4-metil-okso-pentanoil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 509 (M + H+) (2-(3-matoksi-cikloheksankarbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 537 (M + H+) (2-heks-3-enoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 493 (M + H+)
Tert-butil ester 2-(6-((4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil) amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karbonil)-pirolidin-1karboksilne kisline
MS (Cl) : 594 (M + H+) (2- (tetrahidro-furan-3-karbon.il) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 495 (M + H+) (2-(a-okso-tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6 il) -amid 4’ -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl): 552 (M + NH?) (2- (tiofen-3-il-acetil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 521 (M + H+) (2-((6-metoksi-3-okso-indan-l-il)-acetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 600 (M + 2) (2-(l-acetil-pirolidin-2-karbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 536 (M + H+) (2-(biciklo (2.2.1)hept-2-il)-acetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2 karboksilne kisline
MS (Cl) : 533 (M + H+)
Primer 98
Spojino II (200 mg, 0.50 mmol), pikolinsko kislino (62 mg, 0.6 mmol) ter EDCI (116 mg, 0.60 mmol) smo mešali 10 ml metilenskem kloridu 14 ur. Reakcija je bila koncentrirana in prečiščena s hitro kromatografijo na silika gelu (eluent: 70100% EtOAc/Hex). Produkt je bil (2-(piridin-2-karbonil)1.2.3.4- tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometilbif enil-2 karboksilne kisline, 98% donos.
MS (Cl) : 502 (M + H+) XH NMR (250 Mhz, CDC13) δ 4.81 IN 4.69 (s, 2H) ; 3.92 IN 3.73 (t, 2H)} 2.83 (m, 2H).
METODA C
V stekleno stekleničko s pokrovom smo dali 150 μΐ 0.020 M raztopine izocianata v 1,2-dikloroetanu (3.0 pmol), nakar smo dodali še 83 μΐ 0.030 M (1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amida 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne klisline (spojina II) v 1,2-dikloroetanu (2.5 pmol). Po 16 urnem stresanju pri 20°C, je bilo odstranjene 10 μΐ raztopine, ki je bila nato razredčena do 100 μΐ z metanolom za RPHPLC in MS analizo. Reakcija je bila koncentrirana do suhega v vakuumu.
Primer 99
Fenilamid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil(-amino)3.4- dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline, je bil pridobljen, kakor je bilo opisano v Metodi C, z reakcijo med spojino II in fenilnim izocianatom.
MS (Cl) : 516 (M + H+) *H NMR (250 Mhz, DMSO) 5 4.56 (s, 2H) ; 3.66 (t, 2H) ; 2.77 (t, 2H).
Primeri 100-103
Naslednje spojine so bile izdelane pri reakciji spojine II z ustreznim izocianatom, glede na metode analogne tistim, ki so bile opisane v primeru 99.
heksilamid 6- (<4' -trifluorometil-bifenil-2-karbonil) -amino) 3.4- dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 524 (M + H+) etil ester((6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino)3.4- dihidro-lH-izokinolin-2-karbonil)-amino)-ocetne kisline
MS (Cl) : 526 (M + H+) benzilamid 6- ((41 -trifluorometil-bifenil-2-kaxbonil) -amino) 3.4- dihidro-lB-izokinolin-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 530 (M + H+) ((R)-1-fenil-etil)-amid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2karbonil) -amino) -3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline
Opomba: Produkt pridobljen po navodilih v Metodi C, z uporabo spojine II in (R)-(+)-α-metilbenzil izocianata.
MS (Cl): 544 (M + H+) XH NMR (250 Mhz, CDCL3) 8 5.06 (m, IH); 4.66 (d, IH); 4.46 (s, 2H); 3.56 (t, 2H); 2.78 (t, 2H); 1.52 (d, 3H).
Primer 104 piridin-2-ilamid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline je bil pridobljen z metodo analogno metodi opisani v Oshawa, A.;
Arai, H.; Igeta, H. Chem. Pharm. Buli. 1980, 28, 3570.
23% dobljene snovi
MS (Cl) : 517 (M + H*)
IH NMR (300 Mhz, CDC13) δ 4.60 (s, 2H) ; 3.69 (t, 2H) ;
2.86 (t, 2H) .
METODA D
V steklenico s pokrovom smo postavili 150 μΐ 0.020 M raztopine žveplovega klorida v 1,2-dikloroetanu ( 3.0 pmol), nato pa smo dodali 83 μΐ 0.030 M spojine II v 1,2-dikoroetanu (2,5 pmol) ter 25 mg polimersko vezanega morfolinometilpolistirena (Φ2.5 mmol/gm=62 pmol) . Po 16 urnem stresanju pri 20°C, je bilo odstranjene 10 μΐ tekočine, ki smo jo nato razredčili do 100 μΐ z metanolom za RPHPLC ter MS analize. Polimer je bil odstranjen s filtracijo, filtrat pa je bil v vakuumu koncentriran do suhega stanja.
Primer 105 (2-(naftalen-l-sulfonil)-1, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline je bil pripravljen z uporabo Metode D, kjer je spojina II reagirala z naftalen-l-sulfonil kloridom.
MS (Cl) : 604 (M + NH4 +)
Primeri 106-111
Nadaljne omenjene spojine so bile pripravljene s pomočjo Metode D, kakor v primeru 105, z medsebojno reakcijo spojine II in ustreznim sulfonil kloridom.
metil ester 2-(6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino) -3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-sulfonil) -benzojeve kisline
MS (Cl) : 595 (M + H+) (2-(propan-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 *-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl): 520 (M + NH?) (2-(3-kloro-propan-l-sulf onil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl): 555 (M + NH?) (2- (butan-l-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’ -trifluorometil-bifenil-2 -karboksilne kisline
MS (Cl): 534 (M + NH?) (2 -dimetilsulfamoil-1,2,3,4 -tetrahidroizolinolin-6-il) -amid 4 ’ -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl): 521 (M + NH?) (2-(2-trifluorometoksi-benzensulfonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl): 638 (M + NH?)
Primer 112
Ta primer kaže, kako pridobiti spojino, v kateri je del skupine ΧΥΖ, ki povezuje ΧΥΖ s tetrahidroizokinolinskim obročem, tiokarbamoil.
V stekleničko s pokrovom smo dali 150 μΐ 0.020 M raztopine tioizocianata (ciklopropiltioizocianat) v 1,2-dikloroetanu (3.0 pmol), nato pa smo dodali še 83 μΐ 0.030 M (1,2,3,4tetrahidroizokinolina-6-il)-amid 4 *-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline v 1,2-dikloroetanu (2.5 pmol). Po 16 urnem stresanju na 20°C, je bilo odstranjene 10 μΐ raztopine, ki smo jo nato z metanolom razredčili do 100 μΐ za RPHPLC ter MS analizo. Reakcija je bila nato v vakuumu osušena do suhega stanja, s čimer smo dobili (2-ciklopropiltiokarbamoil-l,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2ne kisline; MS (Cl) : 496 (M + H+) karboksil
METODA F aldehida (7.5 pmol), spojine II (5 pmol), ocetne 7.5 pmol) in natrijevega triacetoksiborohidrida (10 ,2-dikloroetanu je bila stresana 60 ur pri sobni ri. Vzet je bil 7.5 μΐ vzorec, ki je bil nato n z 93 pl metanola, za TLC in MS analizo. Ostanek bil poušen izhlapevati in vacuo. Groba trdna snov, tem nastala, je bila raztopljena v 500 pl etilnega
Raztopina kisline ( pmol) v 1 temperatt raztopije vzorca je ki je pri acetata in nato sprana s 300 pl 5% natrijevega bikarbonata. Organski sloj je bil nato koncentriran do suhega v vakuumu.
Primer 113 (2-(2,6,6-trimetil-cikloheks-2-enilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline je bil pridobljen, kakor je bilo opisano Metodi F, to je, z reakcijo med spojino II in 2,6,6-trimetil cikloheks-2-enil aldehidom.
MS (Cl) : 533 (M + H+)
Primeri 114-162
Naslednje spojine so bile izdelane kakor v primeru 113, z Metodo F, torej z reagiranjem spojine II z ustreznim aldehidom.
(2-cikloheks-2-enilmetil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4’ -trif luorometil-bif enil -2 -karboksilne kisline
MS (Cl) : 491 (M + H+) (2-(3-metil-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4' -trifluorometil -bifenil-2 -karboksilne kisline
MS (Cl) : 501 (M + H+) (2- (4-dimetilamino-benzil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4 ’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 530 (M + H+) (2-(4-metoksi-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 * -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 517 (M + H+) (2- (2-fluoro-benzil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 505 (M + H+) (2-(3,4-dikloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4 ’ -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 555 (M + H+) (2-(4-izopropil-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 41 -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 529 (M + H+) (2-bifenil-4-ilmetil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 564 (M + 2) (2-(3-fenoksi-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 * -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 580 (M + 2) (2-(4-metoksi-naftalen-l-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 568 (M + 2) (2-naftalen-l-ilmetil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 538 (M + 2) (2- (4-metiltio-benzil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 533 )M + H+) (2-(9-etil-9H-karbazol-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 605 (M + 2) (2-(4-tert-butil-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 544 (M + 2)
Etil ester 3-(6-((4 *-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-ilmetil)cikloheksankarboksilne kisline
MS (Cl) : 566 (M + 2) (2-(2-tert-butiltio-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl): 576 (M + 2) (2-cikloheksilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 494 (M + 2) (2-(3-fluoro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 505 (M + H+) (2-benzo(1,3)dioksol-5-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6 il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 531 (M + H+) (2-naftalen-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 538 (M + 2) (2-(2-metoksi-naftalen-l-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorome til-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 568 (M + 2)
4'-trifluorome til-bifenil-2-karboksilne kisline (2-(4benziloksi-3-metoksi-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-611)-amid
MS (Cl) : 624 (M + 2) (2-(l,3,4-trimetil-cikloheks-3-enilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 533 (M + H+) (2-(2-(4-kloro-pentiltio)-benzil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometll-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 629 (M + H+) (2-(2,4-dikloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometll-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 555 (M + H+) (2- (1,5a, 6,9, 9a, 9b-heksahidro-4H-dibenzofuran-4a-ilmetil) 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometilbif enil-2 -karboksilne kisline
MS (Cl) : 585 (M + H+) (2-(4-(2-dietilamino-etoksi)-benzil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl): 603 (M + 2) (2-(2-trifluorometil-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 555 (M + H+) (2-(6,6-dimetil-biciklo(3.1.1)hept-2-en-2-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 531 (M + H+) (2- (2-benziloksi-benzil) -l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl): 594 (M + 2) (2- (4-fenoksi-benzil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 579 (M + H+) (2- (4-dimetilamino-naf talen-l-ilmetil) -1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 580 (M + H+) (2-(4-pirolidin-1-il-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 557 (M + 2)
ΊΟ (2-tiofen-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizoJcinolin-6-.il) -amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 493 (M + H+) XH NMR (250 MHz, DMSO) δ 3.83 (s, 2H); 3.52 (s; 2H) ; 2.69 (m, 4H).
(2- (lH-indol-3-ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidroizo)cinolin-6-il) amid 4' -trifluorometil -bifenil -2-JcarboJceilne Jcisline
MS (Cl) : 526 (M + H+) (2- (lH-pirol-2-ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidroizoJcinolin-6-il) amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-Jcarbokailne Jcisline
MS (Cl) : 476 (M + H+) XH NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.54 (s, 2H); 3.43 (s, 2H); 2.72 (M, 2H); 2.60 (m, 2H) .
(2-furan-2-ilmetil-l ,2,3, 4-tetrahidroizoJcinolin-6-il) -amid 4' -trifluorcraetil-bifen±l-2-Jcari>aksilne kisline
MS (Cl) : 477 (M + H+) XH NMR (250 MHz, DMSO) δ 3.65 (s; 2H); 3.47 (s; 2H) ; 2.71 (m, 2H); 2.65 (m, 2H) .
(2-(1,5-diraetil-3-okso-2-fenil-2,3-dihidro-lH-pirazol-4ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidroizplc±nolin-6-il) -amid 4' trifluorometil -bifenil -2 -karbolcsilne Jcisline
MS (Cl) : 598 (M + 2) (2-(2,5-dimetil-l-fenil-lH-pirol-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizoJcinolin-6-il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2karboJcsilne Jcisline
MS (Cl) : 581 (M + 2) (2-(3,5-dinietil-l-fenil-lH-pirazol-4-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4' -trif luorometil -bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 582 (M + 2)
2-benzofuran-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline)
MS (Cl) : 527 (M + H4)
5- (6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino)-3,4dihidro-lH-izokinolin-2-ilmetil)-furan-2-ilmetil ester ocetne kisline
MS (Cl) : 549 (M + H*) XH NMR (300 Mhz, CDC13) δ 5.02 (s, 2H) ; 3.70 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.83 (t, 2H); 2.75 (t, 2H); 2.07 (s, 3H).
(2-(3-metil-tiofen-2-ilxnetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 507 (M + H4) (2-tiofen-3-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 493 (M + H4) (2-(2-metil-lH-indol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6- il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl) : 540 (M + H4)
Etil ester 2-metil-5-(6-((4'-trifluorometil-bifenil-2karbonil)-amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-ilraetil)-furan-3 karboksilne kisline
MS (Cl) : 563 (M + H+) (2-(2,5-dime toksi-tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 * -trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
MS (Cl) : 541 (M + H+) (2-(l-metil-lH-indol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
MS (Cl): 557 (M + NH«+)
Etil ester 2-(6-((4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-ilmetil)ciklopropankarboksilne kisline
MS (Cl) : 523 (M + H4)
METODA G
Naslednje spojine so bile pridobljene s pomočjo reduktivne aminacije, z metodami analognimi proceduri, opisani v AbdelMagid, A.F.; Maryanoff, C.A.; Carson, K.G. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595. Ta procedura je v osnovi enaka Metodi F in zahteva natrijev triacetoksiborohidrid, z izjemo nekaterih modifikacij, zlasti v izbiri topila in reakcijske temperature Modifikacije so zabeležene za vsako spojino. Dodatno, če ni označeno drugače, so bili uporabljeni 1.5-2 ekvivalenti karbonilne spojine. Za spojine pripravljene v tem delu, je potrebno povedati, da je bila prosta baza izolirana. Za uporabo v bioloških preiskavah, je bila prosta baza, v večini primerov, pretvorjena v mono-hidrokloridno sol s konvencionalnimi metodami.
Primer 163 (2-benzil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline je bil pridobljen z reakcijo med spojino II in benzaldehidom, kjer smo uporabili metodo analogno tisti, opisani v Abdel-Magid et al. zgoraj, z naslednjimi modifikacijami:
Topilo: DCE
Donos 56%
MS (Cl) : 487 (M + H+)
IH NMR (250 Mhz, DMSO) 8 3.62 (s, 2H) ; 3.46 (s, 2H); 2.74 (m, 2H); 2.63 (m, 2H) .
Primeri 164-193
Spodnje spojine so bile pridobljene preko reakcije med spojino II in ustreznim aldehidom, z uporabo metode analogne tisti, ki je bila prikazana v Abdel-Magid et al., s tem, da smo označili narejene modifikacije.
(2-piridin-2-ilmetil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: THF; Donos 62%
MS (Cl) : 488 (M + H+) :H NMR (300 Mhz, CDC13) δ 3.82 (s, 2H) ; 3.63 (s, 2H) ; 2,84 (m, 2H); 2.77 (m, 2H).
(2-piridin-3-ilmetil-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid
4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: THF
MS (Cl) : 488 (M + H+) (2-piridin-4-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 ’ -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: THF
MS (Cl) : 488 (M + H+) (2-kinolin-2-ilmetil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
Donos 66%
MS (Cl) : 538 (M + H+) *H NMR (250 Mhz, CDC13) δ 3.99 (s, 2H); 3.67 (s, 2H);
2.82 (s; 4H).
(2- (6 -metil -piridin -2 -ilme til) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
Donos 63%
MS (Cl) : 502 (M + H+) 3H NMR (250 Mhz, CDC13) δ 3.79 (s, 2H); 3.63 (s, 2H) ; 2.81 (s, 2H) ; 2.76 (s, 2H) ; 2.55 (s, 3H) .
(2-(6-bromo-piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4 ’ -trifluorometil-bifenil-2 -karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 568 (M + H+) (2-(6-formil-piridin-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE, Uporabljenih je bilo 10 ekvivalentov aldehida MS (Cl) : 516 (M + H+) (2-(2-kloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 521 (M + H+) (2-(3-kloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
Donos 69%
MS (Cl) : 521 (M + H+) 3H NMR (300 Mhz, DMSO) δ 3.64 (s, 2H); 3.47 (s, 2H); 2.47 (t, 2H) ; 2.64 (t, 2H) .
(2-(4-kloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 521 (M + H+) (2-pirimidin-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: Metilen klorid; uporabljenih 6 ekvivalentov aldehida Donos 61%
MS (Cl): 489 (M + H+)
NMR (250 Mhz, DMSO) δ 3.87 (s, 2H) ; 3.60 (s, 2H); 2.77 (m, 4H) .
(2- (3-nitro-benzil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-.il) -amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
Donos 76%
MS (Cl) : 532 (M + H+) XH NMR (300 Mhz, CDC13) δ 3.75 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.84 (t, 2H); 2.73 (t, 2H) .
(2-(3-metokai-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bif enil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 517 (M + H*) (2-(3-trifluorometil-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il) -amid 4’ -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 555 (M + H+) (2-(3-ciano-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 41-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 512 (M + H*) (2-(3-hidroksi-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 503 (M + H+) (2-(3,5-dikloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE; MS (Cl): 556 (M + H+) (2- (3,5-trifluorometil-benzil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4 ’ -trifluorometil-bif enil-2 -karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 622 (M + H+)
Fenil ester 3-(6-(4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino) -3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-ilmetil) -ocetne kislino
Topilo: DCE
MS (Cl) : 545 (M + H+) (2-(3-sulf amoil-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 566 (M + H*) (2-(lH-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: 7:3 THF:DCE
Pridobljenih 59%
MS (Cl) : 477 (M + H+) XH NMR (300 Mhz, CDC13) δ 3.79 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.82 (m, 2H)? 2.74 (m, 2H).
(2-(l-metil-lH-pirol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il) -amid 4' -trif luorometil-bif enil -2 -karboksilne kisline
Topilo: DCE
Pridobljenih 57%
MS (Cl) : 490 (M + H+) XH NMR (250 Mhz, CDC13) δ 3.64 (s, 3H) ; 3.57 (s, 2H) ; 3.51 (s, 2H); 2.77 (t, 2H) ; 2.65 (t, 2H) .
(2-(lH-benzoimidazol-2-ilraetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4' -trifluorc«netil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
Donos 83%
MS (Cl) : 527 (M + H+) XH NMR (250 Mhz, DMSO) δ 3.89 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.76 (M, 4H).
(2-(lH-imidazol-4-ilmetil) -1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4 ’-trif luorometil-bif enil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
Donos 66%
MS (Cl) : 477 (M + H4) XH NMR (250 Mhz, DMSO) δ 3.56 (s, 2H) ; 3.46 (s, 2H) ; 2.72 (m, 2H); 2.63 (m, 2H) .
(2-tiazol-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: DCE
Donos 38%
MS (Cl) : 494 (M + H+) XH NMR (250 Mhz, DMSO) δ 3.99 (s, 2H); 3.64 (s, 2H); 2.76 (s, 4H).
(2- (3-metil-benzo (b) tiofen-2-ilmetil) -1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il) -amid 41 -trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
Topilo: DCE
MS (Cl) : 557 (M + H+) (2-(l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
Topilo: 7:3 THF:DCE
Donos 72%
MS (Cl) : 491 (M + H+) 3H NMR (300 MHz, DMSO), δ 3.66 (s, 2H); 3.63 (s, 3H);
3.47 (s, 2H); 2.70 (m, 2H); 2.62 (m, 2H) .
(2-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline
Topilo: THF
MS (Cl) : 491 (M + H*) (2-(IH-(1,2,4)tiazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 41-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: EtOH; Temp.: 70°C
Donos 42%
MS (Cl) : 478 (M + H+) 3H NMR (250 Mhz, CDC13) δ 3.78 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 2.79 (s, 2H).
(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Topilo: THF; uporabljeni 3 ekvivalenti aldehida MS (Cl) : 411 (M + H+)
Primer 194
Primer kaže, kako pridobiti spojino formule II, kakor je prikazana na sliki 2. Številke v oklepajih ob naslovih vsake spojine ustrezajo številkam v Shemi 2.
a.Dime til ester 2-(karboksi-5-nitro-fenil)malonske kisline (2)
Raztopina 2-kloro-4-nitrobenzojeve kisline (75 g, 372 mmol) v dimetil malonatu (900 ml) je bila škropljena z dušikom 15 minut. Nato je bil dodan enak del natrijevega metoksida (48.3 g, 894 mmol), vse skupaj pa smo segreli do 48°C. Petnajst minut pozneje smo dodali en del bakrovega (I) bromida (5.4 g, 37 mmol), nakar smo vse skupaj segreli do 70°C v trajanju 24 ur. Reakcija je bila 70% končana z nmr, vsebina segrevana na 85°C 5 ur, da bi 2-kloro-4-nitrobenzojev povsem zreagiral.
Ohlajeni reakciji je bila dodana voda (900 ml), tej pa so nato sledili heksani (900 ml). Vodni sloj je bil ločen, dodan je bil toluen (900 ml), vse smo filtrirali preko diatomejske zemlje blagovne znamke Celite, nakar je bil vodni sloj spet ločen. Sveži toluen (1800 ml) je bil dodan vodnemu sloju, dvofazna mešanica pa je bila nato okisana s 6N vodnim HC1 (90 ml). Izoblikovala se je bela oborina, vsebino pa smo mešali še 18 ur. Produkt je bil odfiltriran in posušen. S tem smo dobili belo trdno snov (78.1 g, 70%) mp=153°C.
XH NMR (CD3)2SO δ 8.37 (d, J= 2 Hz, IH), 8.30 (d, J= 1 Hz, 2H), 5.82 (s, IH), 3.83 (s, 6H) .
13C NMR (CD3)2SO δ 168.0, 167.3, 149.4, 137.1, 135.8,
132.5, 125.4, 123.7, 54.5, 53.4.
Anal. Calcd za CnHi0NO8: C, 48.49; H, 3.73; N 4.71. Najdeno: C, 48.27; H 3.72; N, 4.76
b. 2-karboksimetil-4-nitro-benzenaka kislina (3)
Raztopini dimetil estra 2-(karboksi-5-nitro-fenil)malonske kisline, (25.0 g, 84 mmol) v metanolu (200 ml) je bil dodan natrijev hidroksid (5 g, 125 mmol) v vodi (200 ml). Po 3 urah je bila reakcija dokončana, metanol je bil odstranjen v vakuumu, vsebina ohlajena na 0°C in okisana s koncentriranim HCl (37 ml). Vodni sloj je bil dvakrat ekstrahiran z etilnim acetatom (200 ml nato pa 100 mL), kombinirani organski sloji posušeni z magnezijevim sulfatom, večino topila je bilo odstranjenega v vakuumu, nato pa je bil dodan še metilen klorid (30 ml). Bela trdna snov je bila odfiltrirana stran, s čimer smo pridobilil9.3 g produkta v obliki bele snovi, mp=180-82°C. IR(KBr) 3080, 3055, 2983, 1707, 1611, 1585, 1516, 1491, 1424, 1358, 1298, 1237 cm'1.
13C NMR (CD3)2SO δ 172.3, 167.5, 149.2, 138.8, 137.3,
132.1, 127.2, 122.4, 39.8. Anal Calcd za C9H17NO6: C, 48.01;
H, 3.13; N 6.22. Najdeno: C 47.67; H, 3.19; N, 6.31.
c. 2-(2-hidroksimetil-5-nitro-fenil)-etanol (4)
THF (60 ml) raztopina 2-karboksimetil-4-nitrobenzenske kisline (3.0 g, 13.3 mmol) je bila obdelana z boran-THF kompleksom (53.3 ml, 53.3 mmol) v trajanju 15 nimut pri 0°C. Reakcija je bila premešana v času 18.5 ur, nato namočena s THF/voda (1:1, 30 ml), nakar smo dodali vodo (20 ml) in ločili sloje. Vodni sloj je bil ponovno ekstrahiran s THF (30 ml), kombinirana organska faza sprana s slano vodo, osušena z magnezijevim sulfatom, topilo pa je bilo odstranjeno v vakuumu. S tem smo kakor produkt dobili (2.05 g, 78%), mp=79-81°C.
IR(KBr) 3277, 3192, 2964, 2932, 1614, 1525, 1507, 1170,
1134, 1089, 1067 cm'1.
13C NMR (CD3)2SO δ 149.1, 146.6, 139.2, 127.8, 124.3, 121.3, 61.2, 60.6, 34.9,
Anal. Calcd za C9HnNO4: C, 54.82; H, 5.62; N 7.10.
Najdeno: C 54.54; H, 5.49; N 7.07.
c'. 2-(2-hidroksiinetil-5-nitro-f enil)-etanol (4), alternativni postopek
Mešanica 2-karboskimetil-4-nitro benzojeve kisline (13 g, 57.7 mmol), ocetni anhidrid (5.45 ml, 5.57 mmol) in toluen (130 ml) so bili segrevani 5 ur. Topilo je bilo nato odstranjeno v vakuumu, s čimer smo dobili 6-nitro-izokroman-l,3-diona (spojina (3a) v shemi 2) kakor rumeno trdno snov (10.51 g, 88%). Boran tetrahidrofuranov kompleks (35.6 ml, IM v THF) je bil dodan po kapljicah, v roku 40 minut, v raztopino 6-nitroizokroman-l, 3-diona (2g, 9.66 mmol) v THF (40 ml) pri 0°C. Vsbina je bila mešana 18 ur pri 25°C, nato ohlajena do 0°C, namočena z metanolom (30 ml), in mešana 1 uro. Topila so bila odstranjena v vakuumu, dodan je bil etilni acetat (30 ml), organska faza pa je bila sprana z 10% vodno raztopino HC1. Vodni kislinski sloj je bil ponovno ekstrahiran z etilnim acetatom (30 ml), nakar je bil zbrani organski sloj osušen z magnezijevim sulfatom in evaporiran v vakuumu dokler nista ostala le 2 ml etil acetata. Ta raztopina je bila filtrirana preko silika gela, ter sprana z metilen kloridom (30 ml), da bi odstranili nečistoče. Silika gel je bil nato spran z etil acetatom, topilo pa je bilo odstranjeno v vakuumu, da bi dobili trdno snov, ki je bila nato pretvorjena v gosto blatno snov z metilen kloridom, nakar smo vse skupaj filtrirali in dobili diol kakor belo trdno snov, 1.38 g, 73%.
d. 6-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (5)
Metansulfonil klorid (0.9 ml, 11.63 mmol) je bil dodan po kapljicah v času 10 minut v raztopino 2-(2-hidroksimetil-5nitro-fenil)-etanola (lg, 5.07 mmol), trietil amina (1.8 ml, 12.91 mmol) v metilen kloridu (20 ml). TLC je pokazala dokončano reakcijo po 30 mintah. 1H NMR (CD3CI) δ 8.17-11 (m, 2H), 7.65 (d, J= 9Hz, IH), 5.36 (s, 2H), 4.49 (t, J= 6 Hz,
2H), 3.25 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.98 (s, 3H). Reakcijska mešanica je bila sprana z 10% vodnim HC1, nasičenim vodnim natrijevim bikarbonatom in slano vodo. Organski sloj je bil osušen z magnezijevim sulfatom, nakar smo odstranili metilen klorid v vakuumu in ga ’lovili’ z THF (3 x 100 ml). Produktnih 1.9 g je bilo takoj uporabljenih v naslednji reakciji brez nadaljnjega čiščenja. Amoniak (50 ml) je bil dodan dimezilatu (1.9 g) v THF (30 ml) pri -78°C. Vsebina je bila segrevana na 24°C 60 ur, nakar je bil amoniak destiliran ven, topilo pa je bilo odstranjeno v vakuumu, da bi s tem dobili grobi produkt (786 mg, 82%). Dodan je bil toluen, raztopina pa je bila filtrirana preko magnezijevega sulfata, topilo pa je bilo odstranjeno v vakuumu, s čimer smo dobili 721 mg (75%) jantarnega olja.
*H NMR (CDCI3) δ 7.97 (s, IH); 7.95 (d, J= 9 Hz, IH);
7.15 (d, J= 9 Hz, IH); 4.07 (s, 2H); 3.15 (t, J= 6 Hz, 2H);
2.89 (t, J= 6 Hz, 2H); 1.98 (bs, IH).
e. tert-butil ester 6-nitro-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline (6)
Raztopini 6-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolina (840 mg, 4.71 mmol)v metilen kloridu (17 ml), ki je vsebovala trietilamin (0.72 ml, 5.17 mmol) je bil dodan BOC-anhidrid (1.44 ml, 6.26 mmol). Nasičeni vodni natrijev bikarbonat je bil dodan 5 ur pozneje, faze so bile ločene, organski sloj osušen z magnezijevim sulfatom, topilo pa je bilo odstranjeno v vakuumu, da bi dobili produkt v obliki bledo bele trdne snovi (1.2 g, 92%). mp=138-41°C.
IR(KBr) 3056, 3018, 2982, 2953, 1734, 1684, 1612, 1522, 1399, 1236 cm'1.
NMR (CDC13) δ 8.04 (t, J= 5 Hz, IH), 8.01 (s, IH),
7.26 (t, J= 5 Hz, IH), 4.65 (s, 2H), 3.68 (t, J=6 Hz, 2H),
2.93 (t, J= 6 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
f. tert-butil ester 6-amino-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline (7)
Tert-butil ester 6-nitro-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline(82 mg, 0.29 mmol) v THF (2 ml), je bil hidrogeniran s 5% Pt-C (50% z vodo nasičenega, 10 mg), pri 344,75 KPa v trajanju 5 ur. Katalizator je bil odfiltriran, topilo je bilo odstranjeno v vakuumu in kromatografirano na siliki z etil acetatom/heksan, da bi tako pridobili 42 mg (57%) produkta.
IR (KBr) 3005, 2975, 2928, 1685, 1627, 1509, 1423, 1365, 1166 cm1.
XH NMR (CDC13) δ 6.90 (d, J= 6 Hz, IH), 6.56 (d, J= 6 Hz, IH), 6.48 (s, IH), 4.47 (s, 2H), 3.60 (m, J= 6 Hz, 4H),
2.73 (t, J= 6 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
Produkt izdelan kakor v primeru 194 zgoraj, lahko reagira z 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilno kislino, kakor je bilo prikazano v Primeru 1, da bi s tem pridobili N-blokirano spojino II, ki bi jo nato deblokirali in s tem dobili spojino II.
Primer 195
Ta primer kaže, kako narediti spojino II, kakor je ta prikazana v shemi 3. Številke v oklepajih ustrezajo tistim v shemi 3.
a. 4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil klorid
Raztopina 4'(trifluorometil)-2-bifenilkarboksilne kisline (9.08 g, 34 mmol), tionil klorid (12 ml) in dimetilformamid (0.05 ml) so bili greti na temperaturi refluksa 2 uri. Reakcija je bila dokončana z NMR. Tionil klorid je bil destiliran z zamenjavo s toluenom (56 ml). Topilo je bilo odstranjeno v vakuumu, s čimer smo dobili kisli klorid kakor belo trdno snov (9.46 g, 97%).
XH NMR (CDC13) δ 8.12 (dd, J = 1 Hz, J= 8 Hz, IH), 7.707.37 (m, 7H) .
13C NMR CD3CI (CO) 168.
b. (3-(2-hidroksi-etil)-4-hidroksimetil-fenil)-amid 4'trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (10)
Pt-C (50% z vodo ovlaženega, 200 mg) je bil dodan THF (40 ml) raztopini 2-(2-hidroksimetil-5-nitro-fenil)-etanol (1.0 g, 5 mmol), reakcija pa je bila hidrogenirana pri 344,75 KPa v trajanju 2 ur. NMR je pokazal, da je celotna reakcija oblikovala 2-(5-amino-2-hidroksimetil-fenil)-etanol (spojina (9) v shemi 3);
3H NMR (CD3C1) δ 7.08 (d, J= 2 Hz, IH), 6.54-6.50 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.82 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.80-2.95 (bs,
4H), 2.84 (t, J= 6 Hz, 2H).
Katalizator je bil odfiltriran, dodan je bil trietilamin (1.4 ml, 10 mmol), sledilo pa je dodajanje THF (10 ml) raztopine 4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil klorida (1.44 g, 5 mmol) po kapljicah preko časa 1 ure. Vsebina je bila mešana 24 ur, topljenec odstranjen v vakuumu, nato pa je bil dodan etilni acetat (40 ml). Organska faza je bila sprana z vodo (2 x 40 ml), osušena z magnezijevim sulfatom, topilo je bilo odstranjeno v vakuumu in sprano s toluenom (3 x 40 ml). Ob odstranitvi topila, je bilo dobljene 2.11 g trdne snovi, ki je bila nato mehčana z metilen kloridom (21 ml) v trajanju 18 ur. Produkt je bil nato odfiltriran in osušen, da bi tako dobili naslovni produkt kakor belo trdno snov 1.71 g (81%).
*H NMR (CD3)2SO δ 10.22 (s, IH), 7.73 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.62-28 (m, 8H), 7.20 (d, J= 8 Hz, IH), 4.96 (bs, IH), 4,69 (bs, IH), 4.43 (s, 2H), 3.51 (t, J= 7 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7 Hz, 2H).
IR(KBr) 3264, 3232, 31278, 3124, 3106, 2956, 2928, 1649, 1613, 1533, 1328, 1129 cm'1.
13C NMR (CD3)2SO δ (amid CO) 167.7, alifatski ogljiki 62.3, 61.1, 36.0,
Anal. Calcd za C23F3H20NO3: C, 66.50; H, 4.85; N, 3.37. Najdeno: C, 66.29; H, 4.79; N, 3.27.
c. (1,2,3,4-tetraMdroizokinolin-6-.il) -amid 4' -trifluorometilbif enil-2-karboksilne kisline (spojina II)
Metanesulfonil klorid (0.085 ml) je bil dodan 0°C raztopini (3-(2-hidroksi-etil)-4-hidroksimetil-fenil)-amida 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (214 mg, 0.51 mmol) in trietilaminu (0.18 ml) v THF (8.5 ml). TLC je pokazala dokončano reakcijo po 30 minutah. Vsebina je bila ohlajena do -78°C, nakar je bil dodan amoniak, vsebina pa se je nato mešala 18 ur na 25°C. Topila so bila odstranjena v vakuumu, metilen klorid (10 ml) in vodni IN HC1 sta bila dodana, nakar smo vse skupaj mešali še 1 uro. Faze so bile nato ločene, nakar smo vodno fazo naredili alkalno z vodnim natrijevim hidroksidom do pH=12. Organska faza je bila ekstrahirana z metilen kloridom (4 x 10 ml), topilo je bilo odstranjeno v vakuumu, s čimer smo pridobili belo trdno snov (108 mg), ki je bila kromatografirana na silika gelu, eluirali pa smo s 5% metanol/metilen kloridom z 0.5% amonijevim hidroksidom. Produkt je bil dobljen kakor bela trdna snov (40 mg, 20%).
XH NMR δ 7.76-6.83 (m, 11H), 3.89 (s, 2H), 3.52 (d, J= 7 Hz, 0.5H), 3.04 (t, J=6 Hz, 2H), 2.74 (m, 0.5H), 2.66 (t, J=
Hz, 2H), 2.27 (s, IH).
13C NMR CD3C1 δ (le alifatski ogljiki) 47.8, 43.6, 29.1.
Primeri 196-197 kažejo, kako pridobiti spojine glede na izum, kakor je bilo prikazano v shemi 3.
Primer 196 (2-benzil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Metanesulfonil klorid (0.041 ml) je bil dodan 0°C raztopini (3-(2-hidroksi-etil)-4-hidroksimetil-fenil)-amida 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (100 mg, 0.24 mmol), in trietilaminu (0.084 ml) v THF (2 ml). TLC je pokazala dokončano reakcijo po 30 minutah. Benzilamin (0.132 ml) je bil dodan, vsebina pa se je mešala še 18 ur pri 25°C, nato pa 60 ur pri 50°C. Topilo je bilo odstranjeno v vakuumu, ostanek pa je bil raztopljen v metilen kloridu (15 ml), spran z pufrom pH=9. Faze so bile nato ločene, organska faza pa je bila osušena z magnezijevim sulfatom. Odstranitev topljenca v vakuumu je dala grobi produkt v obliki bele trdne snovi (204 mg), ki je bila nato ponovno spremenjena v delno tekoče stanje s pmočjo CDC13, odfiltrirana in osušena, da bi dobili produkt v obliki bele trdne snovi (46 mg, 39%). mp=230-32°C.
3H NMR (CD3)2SO δ 7.73 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.60-23 (m,
12H), 7.17 (d, J= 8 Hz, IH), 6.87 (d, J= 8 Hz, IH), 3.60 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.62 (m, 2H).
Anal. Calcd za C30F3H25N2O: C, 74.06; H, 5.18; N, 5.76. Dobljeno: C, 74.08; H, 5.38; N, 5.76.
Primer 197 (2-alil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4' -trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline
Metanesulfonil klorid (0.014 ml, 0.53 mmol) je bil dodan po kapljicah v THF (2 ml) raztopini trietilamina (0.084 ml, 0.60 mmol) in (3-(2-hidroksi-etil)-4-hidroksimetil-fenil)-amida 4 *-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline (0.1 g, 0.24 mmol) pri -20°C. 15 minut po zaključenem dodajanju, je bil dodan alkilamin (0.09 ml, 1.2 mmol). Vsebina je bila mešana, ur pri 25°C, nato pa 70 ur pri 60°C. Topilo je bilo odstranjeno v vakuumu, dodan je bil metilen klorid (10 ml), organska faza pa je bila sprana z vodo s pH 12 (10 ml). Organsko topilo je bilo odstranjeno v vakuumu, tako da smo dobili 281 mg grobega produkta.
Ta material je bil kromatografiran na silika, eluiranje pa je potekalo z 10% metanol/metilen kloridom, tako da smo dobili produkt v obliki bele trdne snovi (91 mg, 87%).
XH NMR (CDC13) δ 7.80 (d, J= 8 Hz, IH), 7.68 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.60-7.42 (m, 5H), 6.93-6.83 (m, 3H), 6.00-5.86 (m, IH), 5.27-5.17 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.15 (D, J= 7 Hz, 2H), 2.83 (t, J=6 Hz, 2H), 2.69 (t, J- 6 Hz, 2H), 1.66 (bs, IH).
13C NMR CD3C1 δ (le alifatski ogljiki) 61.4, 55.6, 50.3,
29.1.
za
Pfizer Inc 235 East 42n<^Stzeet
Nev York, NY, OTA
Zastopnik: J<

Claims (33)

1. Spojina formule I značilna po tem, da:
X je CH2, CO, CS ali SO2;
Y je izbran izmed:
-neposredna vez,
-alifatskih hidrokarbilenskih radikalov, ki imajo do
20 ogljikovih atomov, kjer je lahko radikal mono-substituiran z hidroksi, (Ci~C10) alkoksi, (Ci-C10) acil, (Ci-Cxo) aciloksi ali (C6-C10) aril,
NH in 0, kjer je X je CH2, je Y neposredna vez;
Z je izbran izmed naslednjih skupin:
(1) H, halo, ciano, (2) hidroksi, (Ci-Ci0) alkoksi, (Ci-C10) alkiltio, (Ci~
Cio) acil, tiofenilkarbonil, (Ci~Ci0) alkoksikarbonil, (3) (Ci-Cio) alkilamino, di (Cj-C10) alkilamino, (C6Cio) aril (Ci-Cio) alkilamino, kjer Y ni enak 0 ali NH, (4) nesubstituiran vinil, (C6-Cio) aril, (C3-C8) cikloalkil in njihovi zliti benzenski derivati, (C7-C10) policikloalkil, (C4-C8) cikloalkenil, (C7-C10) policikloalkenil, (5) (C6-C10) ariloksi, (C6-Ci0) ariltio, (C6-Ci0) aril (Ci~ Cio) alkoksi, (C6-Ci0) aril (C1-C10) alkiltio, (C3-C8) cikloalkiloksi, (C4-C8) cikloalkeniloksi, (6) heterociklil, izbran iz skupine, ki obsega iz monociklične radikale in zlite policiklične radikale, ki vsebujejo od 5 do 14 obročnih atomov in kjer omenjeni radikali vsebujejo od 1 do 4 obročne heteroatome, neodvisno izbrane med kisikom, dušikom in žveplom in kjer je lahko posamezni obroč teh radikalov neodvisno nasičen, delno nenasičen ali aromatičen, kjer je X je CH2, je Z enak H, ali pa je izbran iz skupin (4) in (6), kjer če Z vsebuje enega ali več obročev, lahko vsak posamezen obroč nosi 0 do 4 substituent, neosvisno ( izbranih izmed: halo, hidroksi, ciano, nitro, okso, tiokso, aminosulfonil, fenil, fenoksi, feniltio, halofeniltio, benzil, benziloksi, (Ci-Cio) alkil, (Ci-Ci0) alkoksi, (Ci-Cio) alkoksikarbonil, (Ci-C10) alkiltio, (Cr-Cio) alkilamino, (Ci-C10) alkilaminokarbonil, di (Ci-Cio) alkilamino, di (Ci-Ci0) alkilaminokarbonil, di (Ci-Cio) alkilamino (Ci~Cio) alkoksi, (Ci~C3) perfluoroalkil, (Ci~C3) perfluoroalkoksi, (Ci-Cio) acil, (Ci-Ci0) aciloksi, (Ci-C10) aciloksi (Ci-Ci0) alkil in pirolidinil; ter njihove fartmacevtsko sprejemljive soli.
2. Spojina, po zahtevku 1 in njene farmacevtsko sprejemljive soli, značilna po tem, da
X je CH2, CO ali S02;
Y je izbran izmed:
neposredna vez, NH, (Ci-Ci0) alkilena in (C2-Cio) alkilena, od katerih je lahko vsake saubstituiran s fenilom, s tem, da kadar je X enak CH2, je Y neposredna vez, Z pa je izbran izmed naslednjih skupin:
(D Η, (2) (Cj-C^,) alkoksi, (Ci~Ci0) alkiltio, (3) (Ci-Cio) alkilamino, di (Ci-Ci0) alkilamino, (C6-Cio) aril (Ci-Cio).alkilamino, Y pa ne sme biti enak NH, (4) nesubstituiran vinil, (C6-C10)aril, (C3-C8) cikloalkil, (C4-C8) cikloalkenil, (5) (Cg-Cio) ariloksi, (6) heterociklil, izbran iz skupine, ki se sestoji iz pet- in šest- členskih heterocikličnih radikalov, ki so lahko nasičeni, delno nenasičeni ali aromatski, ter iz sestavljenih benzenovih derivatov iz teh, v katerih omenjeni radikali lahko vsebujejo skupaj 1 do 3 obročne heteroatome, neodvisno izbrane izmed kisika, dušika in žvepla, kadar je X CH2 je Z izbran iz skupin (4) ali (6), v katerih, ko vsebuje
Z enega ali več obročev, imajo lahko omenjeni obroči od 0 do 3 substituent, neodvisno izbranih izmed halo, hidroksi, nitro, (Ci~C6) alkil, (Ci-C6) alkoksi, di (Ci~C6) alkilamino karbonil, (C3C3) perfluaroalkoksi, (Ci-Cio)acil in (C1-C10) aciloksi.
3. Spojina, po zahtevku 2, in njene farmacevtsko sprejemljive soli, značilna po tem, da je X metilen, Y je neposredna vez,
Z pa je izbran izmed (C6-Ci0) aril, (C3—C8) cikloalkil in (C4-C8)cikloalkenil, od katerih ima lahko vsak od 0 do 3 omenjenih neodvisnih substituent.
4. Spojina, po zahtevku 2 in njene farmacevtsko sprejemljive soli, značilna po tem, da je X metilen ali CO, Y je neposredna vez, Z pa je heterociklil izbran izmed tiofenila, pirolidinila, pirolila, furanila, tiazola, izoksazolila, imidazola, 1,2,4-triazola, piridila, piriminidila in njihovih zlitih bicikličnih (orto) benzenovih derivatov, od katerih ima lahko vsak od 0 do 3 omenjenih neodvisnih substituent.
5. Spojina, po zahtevku 2 in njene farmacevtsko sprejemljive soli, značilna po tem, da X je CH2 ali CO;
Y je neposredna vez;
Z je H, nesubstituiran vinil, fenil, imidazol, tiazol, tiofenil, 1,2,4-triazol, piridinil in pirimidinil.
6. Spojina, po zahtevku 5, značilna po tem, da X je CO.
7. Spojina, po zahtevku 5, značilna po tem, da X je CH2.
8. Spojina, po zahtevku 1, značilna po tem, da je vezna skupina, ki jo izoblikuje dušik 1,2,3,4tetrahidroizokinolinskega obroča prikazanega v formuli I, vzeta skupaj s s kupino -ΧΥΖ, ki veže omenjeni -ΧΥΖ del z omenjenim dušikovim obročem, vezna skupina pa je izbrana iz skupine, ki obsega:
Amidi
Uree
Tioamidi
N-alkili
II
Tiouree
Karbamati
Sulfonamidi
9. Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je vezna skupina amid.
10. Spojina, po zahtevku 9, značilna po tem, je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo:
(2-fenil-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-fenoksi-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
K
4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-pentanoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-ciklobutan-karbonil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4- tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-butiril-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-etoksi-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid
4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-((4-fluoro-fenil)-acetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinoiin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline, (2- (3-met,il-butiril) -1,2, 3, 4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-but-3-enoil-l,2,3,4-tetrhahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-metoksi-acetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-etiltio-acetil-l,2,3,4-tetrhaidroizokinolin- 6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(6-dietil-karbamoil-cikloheks-3-enekarbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline, (2-(6-dietil-karbamoil-cikloheks-3-enekarbonil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline, (2-(ciklopent-l-enil-acetil)-1,2, 3, 4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline, (2-heks-3-enoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(tetrahidrofuran-3-karbonil)-1,2, 3, 4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline, (2-(tiofen-3-il-acetil)-1,2,3,4- tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline in (2-(piridin-2-karbonil)-1,2,3, 4- tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline.
11. Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je omenjena vezna skupina urea.
12. Spojina, po zahtevku 11, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki se sestoji iz:
heksilamid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline, benzilamid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline, ((R)-1-fenil-etil)-amid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2karbonil)-amino)-3,4dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline in piridin-2-ilamid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2karbonil)-amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline.
13. Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je omenjena vezna skupina sulfonamid.
14. Spojina, po zahtevku 13, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki se sestoji iz:
(2-(propan-2-sulfonil)-1,2,3,4-tetrhahidroizokinolin-6il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-dimetilsulfamoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline in (2-(2-trifluorometoksi-benzensulfonil)-1,2, 3, 4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline.
15. Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je omenjena vezna skupina tiourea.
16. Spojina, po zahtevku 15, značilna po tem, da je to (2-ciklopropiltiokarbamoil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline.
17. Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je omenjena vezna skupina N-alkil.
18. Spojina, po zahtevku 17, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki se sestoji iz:
(2-(2,6,6-trimetil-cikloheks-2-enilmetil)- 1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline, (2-(1, 5a, 6, 9, 9a, 9b-heksahidro-4H-dibenzofuran-4ailmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-tiofen-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(lH-pirol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2- (lH-pirol-2-ilmetil) -1,-2, 3, 4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-furan-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline,
5-(6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino)-3,4dihidro-lH-izokinolin- 2-ilmetil)-furan-2-il metil ester ocetne kisline, (2-tiofen-3-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidrizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(2,5-dimetiloksi-tetrahidro-furan-3-il)metil)-1,2,3,4 tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorpmetil-bifenil-2karboksilne kisline, (2-benzil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 ’trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-piridin-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-kinolin-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)i amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(3-kloro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-pirimidin-2-ilmetil-l, 2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(3-nitro-benzil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(lH-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(l-metil-pirol-2-ilmetil)-1,2, 3, 4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline, (2-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)-1,2,3, 4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline, (2-tiazol-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4 *-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(l-metil-imidazol-2-ilmetil)-1,2, 3, 4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-24 karboksilne kisline,
I (2-(IH-(1,2,4)-triazol-3-ilmetil)-1,2, 3, 4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2karboksilne kisline in kisline ((2-alil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne.
19. Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je omenjena vezna skupina karbamat.
20. Spojina, po zahtevku 19, značilna po tem, da je to tert-butil ester 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline.
100
21.Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je omenjena vezna skupina tioamid.
22. Spojina, po zahtevku 8, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki se sestoji iz:
(2-(tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, ((R)-1-fenil-etil)-amid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2karbonil)-amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline, (2-piridin-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-(lH-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (2-tiazol-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline in (2-(IH-(1,2,4)triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4'-trifluorometilbifenil-2-karboksilne kisline.
23. Spojina, po zahtevku 22, značilna po tem, da je to (2-(tiofen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline.
24. Spojina, po zahtevku 22, značilna po tem, da je to (1-fenil-etil)-amid 6-((4’-trifluorometil-bifenil-2-karbonil) amino)-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2-karboksilne kisline.
25. Spojina, po zahtevku 22, značilna po tem, da je to (2-piridin-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrhaidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline.
26. Spojina, po zahtevku 22, značilna po tem, da je to (2-(lH-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il) amid 4 ,-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline.
27. Spojina, po zahetvku 22, značilna po tem, da je to (2-tiazol-2-ilmetil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline.
28. Spojina, po zahtevku 22, značilna po tem, da je to (2- (IH-(1,2,4)triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin 6-il)-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline.
29. Farmacevtski sestavek, značilen po tem, da se sestoji iz spojine formule I, po zahtevku 1, in farmacevtsko sprejemljivega nosilca.
30. Spojina, po zahtevku 29, značilna po tem, da vsebuje dodatno sredstvo za nižanje nivoja lipidov.
31. Spojina, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki obsega:
(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4 '-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline, (3-(2-hidroksi-etil)-4-hidroksimetil-fenil)-amid 4 '-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline,
2-(2-hidroksimetil-5-nitro-fenil)-etanol, tert-butil ester 6-nitro-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline, tert-butil ester 6-amino-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline in
2-(5-amino-2-hidroksimetil-fenil)-etanol.
102
32. Spojina, po zahtevku 31, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki obsega:
(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-6-il)-amid 4’trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline in (3-(2-hidroksi-etil)-4-hidroksimetil-fenil)-amid 4’trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kisline.
33. Spojina, po 25, značilna po tem, da je to tert-butil ester 6-amino-3,4-dihidro-lH-izokinolin-2karboksilne kisline.
SI9600183A 1995-06-07 1996-06-06 Therapeutic amides SI9600183A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002223574A CA2223574C (en) 1995-06-07 1995-06-07 Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
PCT/IB1995/000448 WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1995-06-07 BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
HU9601566A HUP9601566A3 (en) 1995-06-07 1996-06-06 Therapeutic tetrahydro-isoquinolin derivatives, their intermediates and pharmaceutical compositions containing the active component

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9600183A true SI9600183A (en) 1997-04-30

Family

ID=89994037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9600183A SI9600183A (en) 1995-06-07 1996-06-06 Therapeutic amides

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0832069B1 (sl)
AP (1) AP9600804A0 (sl)
BR (1) BR9602628A (sl)
CZ (1) CZ289249B6 (sl)
FI (1) FI974440A (sl)
HR (1) HRP960270A2 (sl)
HU (1) HUP9601566A3 (sl)
IL (1) IL118484A (sl)
LV (1) LV11615B (sl)
NZ (1) NZ286733A (sl)
PL (1) PL314636A1 (sl)
SG (1) SG44952A1 (sl)
SI (1) SI9600183A (sl)
WO (1) WO1996040640A1 (sl)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP0904262B1 (en) * 1996-01-16 2004-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP0902785B1 (en) * 1996-04-30 2002-09-04 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid 2-(2h- 1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl]-amide
US5827875A (en) * 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) * 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
TW438796B (en) * 1996-05-15 2001-06-07 Hoffmann La Roche 2,4-diaminopyrimidine derivatives, the manufacture process thereof, and the antibiotically-active pharmaceutical composition containing the same
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
AU716151B2 (en) * 1996-11-27 2000-02-17 Pfizer Inc. Apo B-secretion/MTP inhibitory amides
US5760246A (en) * 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
TR199902579T2 (xx) * 1997-04-18 2000-01-21 Pfizer Inc. 4'-Triflorometil-Bifenil-2-Karboksilik asit (1,2,3,4-Tetrahidro-Izokinolin-6-�l)-Amid' in haz�rlanmas� i�in y�ntem ve ara�lar
GB9708119D0 (en) * 1997-04-22 1997-06-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5968950A (en) * 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
AU4543899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
CO5090829A1 (es) * 1998-07-21 2001-10-30 Novartis Ag Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b.
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU6824700A (en) * 1999-07-20 2001-02-05 Novartis Ag Organic compounds
CA2324800A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-10 Mary Anne Hickman Use of apo b secretion/mtp inhibitors
CA2324801A1 (en) * 1999-11-10 2001-05-10 Andrew Gordon Swick Use of apo b secretion/mtp inhibitors and anti-obesity agents
IL139450A0 (en) * 1999-11-10 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Methods of administering apo b-secretion/mtp inhibitors
IL139449A0 (en) * 1999-11-10 2001-11-25 Pfizer Prod Inc Use of apo b secretion/mtp inhibitors
WO2001077077A1 (en) * 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013383D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
DE10033337A1 (de) * 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2002014277A1 (fr) * 2000-08-10 2002-02-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes de biphenylcarboxamidoisoindoline, procedes de preparation de ceux-ci et produits intermediaires destines a la synthese de ceux-ci
WO2002014276A1 (fr) * 2000-08-10 2002-02-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes a base de benzoylaminoisoindoline, leurs procedes de preparation et produits intermediaires utilises dans leur synthese
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
US20040058903A1 (en) * 2000-10-05 2004-03-25 Hisashi Takasugi Benzamide compounds as apo b secretion inhibitors
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
JO2390B1 (en) * 2001-04-06 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents
JP2004532856A (ja) * 2001-04-30 2004-10-28 藤沢薬品工業株式会社 アポリポタンパク質ｂ阻害剤としてのビアリールカルボキサミド化合物
KR100575944B1 (ko) * 2001-06-28 2006-05-02 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질(ｍｔｐ) 및/또는아포지방단백질 ｂ(ａｐｏ ｂ)분비의 억제제로서의트리아미드-치환된 인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜
WO2003045921A1 (en) * 2001-11-28 2003-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
GB0129013D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0129015D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200403223A (en) 2002-02-15 2004-03-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SG165154A1 (en) 2002-02-28 2010-10-28 Japan Tobacco Inc Ester compound and medical use thereof
WO2004039795A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
TWI376370B (en) 2003-07-23 2012-11-11 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
EP1669345A4 (en) 2003-08-29 2008-02-20 Japan Tobacco Inc ESTER DERIVATIVE AND MEDICAL USE THEREOF
WO2005034870A2 (en) 2003-10-07 2005-04-21 Renovis, Inc. Amide compounds and ion channel ligands and uses thereof
GB2413129A (en) * 2003-10-07 2005-10-19 Renovis Inc Aromatic amide compounds as ion channel ligands and uses thereof
JP2007520543A (ja) 2004-02-04 2007-07-26 ファイザー・プロダクツ・インク 置換キノリン化合物
JP5697296B2 (ja) 2004-03-05 2015-04-08 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 高脂血症および高コレステロール血症に関連する障害または疾患を、副作用を最小限にしつつ処置するための方法
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
JP2006249022A (ja) 2005-03-11 2006-09-21 Sumitomo Chemical Co Ltd ４−（２−メチルフェニル）ベンゾトリフルオライドの製造方法
BRPI0607555A2 (pt) 2005-04-19 2009-09-15 Surface Logix Inc inibidores da proteìna microssomal de transferência de triglicirideo e secreção de apo-b
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
DE102005062987A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Propiolsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
PT2046787E (pt) 2006-08-01 2011-06-15 Glaxo Group Ltd Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4
EP2076487B1 (en) 2006-10-24 2010-05-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtp inhibiting tetrahydro-naphthalene-1-carboxylic acid derivatives
JO2653B1 (en) * 2006-10-24 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
EP3911648A4 (en) 2019-01-18 2022-10-26 Astrazeneca AB PCSK9 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) * 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
DK410183A (da) * 1982-09-10 1984-03-11 Wellcome Found 2-(substitueret-phenyl)-benzoesyrederivater, fremgangsmaade til deres fremstilling samt deres anvendelse
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IL118484A (en) 2001-11-25
EP0832069A1 (en) 1998-04-01
NZ286733A (en) 1998-02-26
SG44952A1 (en) 1997-12-19
WO1996040640A1 (en) 1996-12-19
AP9600804A0 (en) 1997-11-09
FI974440A (fi) 1998-01-27
BR9602628A (pt) 1998-09-08
CZ164496A3 (en) 1997-01-15
IL118484A0 (en) 1996-09-12
EP0832069B1 (en) 2003-03-05
HRP960270A2 (en) 1997-12-31
HUP9601566A2 (en) 1997-09-29
LV11615B (en) 1997-04-20
HUP9601566A3 (en) 1998-01-28
CZ289249B6 (cs) 2001-12-12
PL314636A1 (en) 1996-12-09
FI974440A0 (fi) 1997-12-05
LV11615A (lv) 1996-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9600183A (en) Therapeutic amides
US5919795A (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
JP2000505810A (ja) アポｂ−分泌／ｍｔｐ阻害性アミド
TW200526635A (en) Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity
EA016345B1 (ru) Новые сульфонилпирролы в качестве ингибиторов гдац (гистондезацетилазы)
JP2006508033A (ja) テトラヒドロイソキノリン誘導体
SK13292000A3 (sk) Antagonisty vitronektínového receptora, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukty
JP2004537504A (ja) コリン作用アップレギュレーション及び炎症ダウンレギュレーションを共誘導する化合物、並びにその使用
MX2012005189A (es) Inhibidores de ire-1-alfa.
EP2760839B1 (en) Pyridinedione carboxamide inhibitors of endothelial lipase
JP5149794B2 (ja) 飽和リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
KR20000065152A (ko) 4&#39;-트리플루오로메틸비페닐-2-카복실산2-(2에이치-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일-아미드를제조하기위한방법및이의중간체
EP1181954A2 (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein B (ApoB) secretion
JP4685307B2 (ja) ビトロネクチン受容体アンタゴニスト
KR101132599B1 (ko) 아폽토시스 유도 효과를 갖는 인돌 유도체
ES2257168A1 (es) Ligandos del receptor 5-ht7.
CA2223574C (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquinolin-6-yl amide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
SK283408B6 (sk) Amidy a farmaceutické prostriedky na ich báze
JP2002522360A (ja) ビトロネクチン受容体アンタゴニスト
AP760A (en) Biphenyl-2-carboxylic acid-tetrahydro-isoquiolin-6-yl amide derivatives.
JPH11514964A (ja) ビフェニル−２−カルボン酸−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルアミド誘導体の製造と、ミクロソームのトリ剤グリセリド転移タンパク質および（または）アポリポ蛋白質ｂ（アポｂ）分泌の阻害としての該誘導体の使用
AU1639101A (en) Therapeutic amides and compositions containing the same
AU3585399A (en) Intermediates for the preparation of therapeutic amides
MXPA00008847A (en) Vitronectin receptor antagonists
JPS58942A (ja) シクロオクチルラニチジン誘導体、その製法及びそれを含む医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20060414