SI9400450A1 - Postopek za pripravo spojin z ace inhibitornim delovanjem - Google Patents
Postopek za pripravo spojin z ace inhibitornim delovanjem Download PDFInfo
- Publication number
- SI9400450A1 SI9400450A1 SI9400450A SI9400450A SI9400450A1 SI 9400450 A1 SI9400450 A1 SI 9400450A1 SI 9400450 A SI9400450 A SI 9400450A SI 9400450 A SI9400450 A SI 9400450A SI 9400450 A1 SI9400450 A1 SI 9400450A1
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- amino acid
- proline
- disilylated
- monosilylated
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Opisan je postopek za pripravo spojin z ACE
inhibitornim delovanjem s formulo (I), kjer ima R v
zahtevku 1 navedeni pomen, po temeljni patentni
prijavi št. P-9400290 (temeljnemu patentu št.
9400290), pri katerem karboksilno skupino stereospecifične
amino kisline N-(1-(S)-etoksikarbonil-3-
fenilpropil)-L-alanina aktiviramo s tionilkloridom.v katerem
je vsaj en atom klora nadomeščen z ostankom
heterociklične ambivalentne spojine, kot benzimidazola,
2-metilimidazola ali triazola, v vmesno spojino,
in da je del sililirane amino kisline, s katero
presnovimo dobljeno vmesno spojino, v disililirani
obliki in je prednostno 50% sililirane amino kisline v
disililirani, 50% pa v monosililirani obliki.
Description
CENTRO GENESIS PARA LA INVESTIGACION, S.L.
Postopek za pripravo spojin z ACE inhibitornim delovanjem
Dopolnilna patentna prijava k temeljni patentni prijavi št. P-9400290 (temeljnemu patentu št. 9400290)
Področje tehnike, v katero spada izum
Izum je s področja organske kemijske sinteze in se nanaša na postopek za pripravo spojin z ACE inhibitornim delovanjem.
Tehnični problem
Obstajala je potreba po enostavnem in industrijsko primernem postopku za pripravo spojin z ACE inhibitornim delovanjem.
Stanje tehnike
V temeljni patentni prijavi istega prijavitelja št. P-9400290 (patent št. 9400290) je opisan postopek za pripravo spojin in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli z ACE inhibitornim delovanjem, pri katerem karboksilno skupino stereospecifične amino
24568-12/94-D6-Re.
d kisline N-[l-(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina aktiviramo s klortionilimidazolom oz. s tionildiimidazolom in dobljene vmesne spojine presnovimo s amino kislino, prednostno v monosililirani obliki in najbolj prednostno disililirani obliki. Za ta postopek je značilno, da izkoristek postopka oz. dobitek produkta pada s podaljševenjem reakcijskega časa.
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri
Sedaj smo presentljivo ugotovili, da lahko izkoristek postopka oz. dobitek končnega produkta izboljšamo tako, da za presnovo z amino kislino uporabimo zmes monosililirane amino kisline in disililirane amino kisline, prednostno v razmerju okoli 1:1.
Pri preučevanju postopka, opisanega v temeljni patentni prijavi št. 9400290, smo opazovali vpliv reakcijskega časa na tvorbo enalaprila. Ugotovili smo, da če izhajamo iz 1,4 g N-[l-(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina, kot amino kislino pa uporabimo L-prolin, izkoristek izoliranega enalaprila pri podvojenem reakcijskem času pade iz 1,85 g na 0,5 g. Presentljivo smo ugotovili, da se tej izgubi praktično izognemo tako, da v reakciji presnove vmesne spojine uporabljamo zmes, v kateri je le del disililiranega L-prolina. Najboljše rezultate dobimo, kadar v reakcijsko zmes vstopa raztopina sililiranega L-prolina, ki vsebuje 50 % disililiranega L-prolina, t.j. L-prolin-N-trimetilsilil-O-trimetilsilil estra s formulo
Si(CH3)3
N ^COOSi(CH3)3 in 50 % monosililiranega L-prolina, t.j. L-prolin-O-trimetilsililester hidroklorida s formulo .N ^COOSi(CH3)3
24568-12/94-D6-Re.
in znaša reakcijski čas med 6 in 20 urami.
Rezultat nadaljnjega preučevanja gornjega postopka je tudi nova ugotovitev, da lahko za pripravo reagenta za aktivacijo N-[l-(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil]-Lalanina poleg imidazola uporabimo tudi druge heterociklične ambivalentne spojine, kot benzimidazol, 2-metilimidazol ali triazol. Pri izvedbi gornjega postopka, kjer kot reagent za aktivacijo uporabimo še tionilklorid, v katerem je vsaj en atom klora nadomeščen z ostankom heterociklične ambivalentne spojine, kot benzimidazola, 2-metilimidazola ali triazola, dobimo produkt z zelo dobrim dobitkom in visoko čistoto.
Predloženi izum se torej nanaša na postopek za pripravo spojin z ACE inhibitornim delovanjem s formulo
in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, kjer ima R naslednje pomene
24568-12/94-D6-Re.
.COOH po temeljni patentni prijavi št. P-9400290, v katerem karboksilno skupino stereospecifične amino kisline N-[l-(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina s formulo
CH3 ^COOH aktiviramo s klortionilimidazolom s formulo (I)
O
\_7 (i) oz. s tionildiimidazolom s formulo (II) o
v prisotnosti neprotičnega organskega topila ob odstranitvi oborjenega imidazolhidroklorida v vmesno spojino A
24568-12/94-D6-Re.
oz. v vmesno spojino B
COOEt
(B) dobljeno vmesno spojino (A, B) pa presnovimo z amino kislino, prednostno v monosililirani obliki, najbolj prednostno v disililirani obliki, izbrano iz skupine, v kateri so
pri čemer mora biti reakcijski medij v vseh stopnjah brezvoden,
24568-12/94-D6-Re.
nato pa dobljene spojine na običajen način prevedemo v njihove farmacevtsko sprejemljive soli, označen s tem, da za aktivacijo karboksilne skupine stereospecifične amino kisline N-[l-(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina kot reagent za aktivacijo uporabimo še tionilklorid, v katerem je vsaj en atom klora nadomeščen z ostankom heterociklične ambidentne spojine, kot benzimidazola, 2-metilimidazola ali triazola, in da za presnovo z amino kislino uporabimo zmes monosililirane amino kisline in disililirane amino kisline, prednostno v razmerju okoli 1:1.
Prednostno se predloženi izum nanaša na zgoraj opisan postopek, v katerem kot amino kislino uporabimo zmes, v kateri sta L-prolin-N-trimetilsilil-O-trimetilsilil ester in L-prolin-O-trimetilsililester hidroklorid v razmerju 1:1.
Izum pojasnjujemo in utemeljujemo z naslednjimi neomejevalnimi primeri.
Primer 1
| Pripravimo raztopino 2,2 ml SOC12 v 125 ml brezvodnega metilenklorida (obdelava 96% H2SO4 in destilacija). Reakcijsko zmes ohladimo na -15°C in dodamo 6,7430 imidazola ter reakcijo vodimo po naslednji tabeli 1. | ||
| Tabela 1 | ||
| čas reakcije (min) | temperatura (°C) | opombe |
| 0 | -15 | bela oborina |
| 12 | -10 | bela oborina |
| 23 | -4 | bela oborina |
| 40 | +4 | bela oborina |
| 55 | + 17 | bela oborina |
| 65 | 20 do +25 | bela oborina |
24568-12/94-D6-Re.
Odfiltriramo izločeno oborino in jo speremo z 10 ml brezvodnega metilenklorida. Raztopino ohladimo do -15°C in dodamo 7 g N-[l-(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil]-L-alanina. Reakcijo vodimo po tabeli 2.
Tabela 2
| čas reakcije (min) | temperatura (°C) | opombe |
| 0 | -15 | opalescenčna raztopina |
| 15 | -10 | opalescenčna raztopina |
| 30 | -5 | opalescenčna raztopina |
| 45 | 0 | opalescenčna raztopina |
| 50 | +5 | opalescenčna raztopina |
| 55 | + 10 | opalescenčna raztopina |
| 60 | + 15 | opalescenčna raztopina |
| 65 | +20 - +25 | opalescenčna raztopina |
Netopne delce odfiltriramo in speremo z 10 ml brezvodnega metilenklorida. V raztopino dodamo pripravljeno raztopino sililiranega L-prolina. Svetlorumeno raztopino mešamo pri sobni temperaturi (21°C) 22 ur. Odparimo topilo do suhega pri temperaturi 30-35°C in preostanku dodamo nasičeno vodno raztopino natrijevega klorida (50 ml H2O in 17 g NaCl) in 25 ml etilacetata (pH 5,08). S koncentrirano solno kislino nakisamo do pH = 4,22. Vodno in estrsko fazo ločimo ter vodno fazo dvakrat speremo s po 15 ml etilacetata, združimo organske faze in sušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom. Filtriramo in speremo dvakrat s po 15 ml etilacetata. V raztopino dodamo 3 g maleinske kisline, izpade enalapril maleat. Reakcijsko zmes mešamo še 15 minut na sobni temperaturi, nato jo ohladimo na -25°C ter po 15 minutah na tej temperaturi oborino filtriramo in speremo z 10 ml etilacetata. Dobimo 11,2 g enalapril maleata (90,73%).
Sililiranie L-prolina
3,45 g L-prolina raztopimo v 125 ml brezvodnega metilenklorida, dodamo 3,5 ml trimetilamina in 8 ml trimetilklorsilana. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 90 minut.
24568-12/94-D6-Re.
Primer 2
Delamo enako kot v primeru 1, razen da drugače pripravimo sililiran L-prolin.
Sililiranje L-prolina
V 25 ml metilenklorida dodamo 0,69 g L-prolina in 0,9 ml trietilamina in 1,6 ml trimetilsililklorida. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 2 uri.
Izoliramo 1,96 g oz. 79,39 % enalapril maleata.
Primer 3
Delamo enako kot v primeru 1, razen da drugače pripravimo sililiran L-prolin.
Sililiranje L-prolina
V 25 ml metilenklorida dodamo 0,69 g L-prolina in 1,6 ml trimetilsililklorida. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 2 uri.
Izoliramo 1,32 g oz. 53,47 % enalapril maleata.
Primer 4
Delamo enako kot v primeru 1, razen da drugače pripravimo sililiran L-prolin.
Sililiranje L-prolina
V 25 ml metilenklorida dodamo 0,69 g L-prolina in 0,5 ml trietilamina in 1,6 ml trimetilsililklorida. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 2 uri.Izoliramo 1,81 g oz. 73,31 % enalapril maleata.
Rezultati primerov 1-4 kažejo, da dobimo najboljši izkoristek reakcije v primeru, ko v reakcijsko zmes vstopa raztopina sililiranega L-prolina, kjer sta v razmerju 1:1 disililiran L-prolin, t.j. L-prolin-N-trimetilsilil-O-trimetilsilil ester, in monosililiran L-prolin, t.j. L-prolin-O-trimetilsililester hidroklorid.
24568-12/94-D6-Re.
Naslednja primera 5 in 6 predstavljata postopek, kjer smo za pripravo reagenta za aktivacijo N-[l-(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina namesto imidazola uporabili benzimidazol oz. 2-metilimidazol.
Primer 5
Priprava reagenta za aktivacijo z benzimidazolom
Pripravimo raztopino 1 ml SOC12 v 50 ml raztopine z metilenkloridom. Odmerimo 22 ml raztopine in dodamo še 3 ml sušenega metilenklorida (0,44 ml, 6,064 mmol). Reakcijsko zmes ohladimo do -15°C in vanjo stresemo benzimidazol (2,340 g, 19,81 mmol). Reakcijo vodimo po tabeli 3.
Tabela 3
| kcije (min) | temperatura (°C) | opombe |
| 0 | -15 | bela oborina |
| 12 | -10 | bela oborina |
| 23 | -4 | bela oborina |
| 40 | +4 | bela oborina |
| 55 | +17 | bela oborina |
| 65 | +25 | bela oborina |
Trdno oborino odfiltriramo in speremo s 5 ml ohlajenega metilenklorida. V raztopino, ohlajeno na -15°C, dodamo 1,4 g N-[l-(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil]-L· alanina in 45 min mešamo pri temperaturi od -15°C do 0°C in nato 15 min pri temperaturi od 0°C do +15°C in nato še 5 min pri temperaturi od +20°C do +25°C. Po končani reakciji odfiltriramo netopne delce in trdni filtrat speremo s 5 ml ohlajenega suhega metilenklorida. V reakcijsko zmes dodamo suspenzijo disililiranega L-prolina in mešamo pri sobni temperaturi 18 ur.
Po 18 urah mešanja odparimo topilo na rotavaporju do suhega in dodamo 10 ml nasičene raztopine natrijevega klorida. Zmesi dodamo 10 ml etilacetata in s koncentrirano solno kislino uravnamo pH raztopine iz pH = 6 na pH = 4,2. Vodno fazo
24508-12/94-D6-Re.
speremo z 2 χ 3 ml etilacetata. Organske faze združimo in posušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in prefiltriramo. Etilacetatni raztopini dodamo 0,6 g maleinske kisline v 4 ml etilacetata. Raztopino mešamo pri sobni temperaturi 20 minut in nato hladimo do -20°C še 20 minut. Izpadlo oborino odfiltriramo, speremo z etilacetatom in posušimo. Izoliramo enalapril maleat z dobrim izkoristkom in čistoto > 99%.
Priprava disililiranega L-prolina
Zmešamo 0,69 L-prolina, 25 ml metilenklorida, 0,7 ml trietilamina in 1,6 ml trimetilsililklorida. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 2 uri.
Primer 6
Priprava reagenta za aktivacijo z 2-metilimidazolom
Pripravimo raztopino 1 ml SOC12 v 50 ml raztopine z metilenkloridom. Odmerimo 22 ml raztopine in dodamo še 3 ml sušenega metilenklorida (0,44 ml, 6,064 mmol). Reakcijsko zmes ohladimo do -15°C in vanjo stresemo 2-metilimidazol (1,623 g, 19,81 mmol). Reakcijo vodimo po tabeli 4.
Tabela 4
| čas reakcije (min) | temperatura (°C) | opombe |
| 0 | -15 | bela oborina |
| 12 | -10 | bela oborina |
| 23 | -4 | bela oborina |
| 40 | +4 | bela oborina |
| 55 | +17 | bela oborina |
| 65 | +25 | bela oborina |
| Trdno oborino odfiltriramo in speremo s 5 ml ohlajenega metilenklorida. V raz- | ||
| topino, ohlajeno na | -15°C, dodamo 1,4 g N-[l-(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil]-L· | |
| alanina in 45 min mešamo pri temperaturi od | -15°C do 0°C in nato 15 min pri tem- | |
| peraturi od 0°C do +15°C in nato še 5 min pri temperaturi od +20°C do +25°C. Po | ||
| končani reakciji odfiltriramo netopne delce in trdni filtrat speremo s 5 ml ohlajenega |
24568-12/94-D6-Re.
π suhega metilenklorida. V reakcijsko zmes dodamo suspenzijo disililiranega L-prolina in mešamo pri sobni temperaturi 18 ur.
Po 18 urah mešanja odparimo topilo na rotavaporju do suhega in dodamo 10 ml nasičene raztopine natrijevega klorida. Zmesi dodamo 10 ml etilacetata in s koncentrirano solno kislino uravnamo pH raztopine iz pH = 6 na pH = 4,2. Vodno fazo speremo z 2 x 3 ml etilacetata. Organske faze združimo in posušimo z brezvodnim natrijevim sulfatom in prefiltriramo. Etilacetatni raztopini dodamo 0,6 g maleinske kisline v 4 ml etilacetata. Raztopino mešamo pri sobni temperaturi 20 minut in nato hladimo do -20°C še 20 minut. Izpadlo oborino odfiltriramo, speremo z etilacetatom in posušimo. Izoliramo enalapril maleat z dobrim izkoristkom in čistoto > 99%.
Claims (3)
- Patentni zahtevki1. Postopek za pripravo spojin z ACE inhibitornim delovanjem s formulo in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, kjer ima R naslednje pomeneHH......COOH24568-12/94-D6-Re.po temeljni patentni prijavi št. P-9400290, v katerem karboksilno skupino stereospecifične amino kisline N-[l-(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina s formuloCH 2\CH-,COOEt CH3 C.......H J^-COOH 'N'IH aktiviramo s klortionilimidazolom s formulo (I)O oz. s tionildiimidazolom s formulo (II)O \-J \=/ (I) (II) v prisotnosti neprotičnega organskega topila ob odstranitvi oborjenega imidazolhidroklorida v vmesno spojino ACOOEt CH3 CHK /“v/ ch;COOEt ČH CH- (A) oz. v vmesno spojino BN j=N (B)24568-12/94-D6-Re.dobljeno vmesno spojino (A, B) pa presnovimo z amino kislino, prednostno v monosililirani obliki, najbolj prednostno v disililirani obliki, izbrano iz skupine, v kateri so pri čemer mora biti reakcijski medij v vseh stopnjah brezvoden, nato pa dobljene spojine na običajen način prevedemo v njihove farmacevtsko sprejemljive soli, označen s tem, da za aktivacijo karboksilne skupine stereospecifične amino kisline N-[l-(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanina kot reagent za aktivacijo uporabimo še tionilklorid, v katerem je vsaj en atom klora nadomeščen z ostankom heterociklične ambidentne spojine, kot benzimidazola, 2-metilimidazola ali triazola,24568-12/94-D6-Re.in da za presnovo z amino kislino uporabimo zmes monosililirane amino kisline in disililirane amino kisline, prednostno v razmerju okoli 1:1.
- 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, kot amino kislino uporabimo L-prolin v obliki zmesi disililiranega in monosililiranega L-prolina.
- 3. Postopek po zahtevkih 1 in 2, označen s tem, da sta disililiran L-prolin, t.j.Lprolin-N-trimetilsilil-O-trimetilsilil ester, in monosililiran L-prolin, t.j. L-prolin-Otrimetilsililester hidroklorid, v razmerju 1:1.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9400450A SI9400450A1 (sl) | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Postopek za pripravo spojin z ace inhibitornim delovanjem |
| US08/596,214 US5789597A (en) | 1994-07-13 | 1995-07-13 | Process for the preparation of compounds having ACE inhibitory action and intermediates in said process |
| AU29424/95A AU2942495A (en) | 1994-07-13 | 1995-07-13 | Process for the preparation of compounds having ace inhibitory action as well as novel compounds useful as starting materials or intermediates in said process |
| CA002170872A CA2170872C (en) | 1994-07-13 | 1995-07-13 | Process for the preparation of compounds having ace inhibitory action as well as novel compounds useful as starting materials or intermediates in said process |
| EP95925228A EP0719280B1 (en) | 1994-07-13 | 1995-07-13 | Process for the preparation of compounds having ace inhibitory action as well as novel compounds useful as starting materials or intermediates in said process |
| PCT/SI1995/000017 WO1996002564A1 (en) | 1994-07-13 | 1995-07-13 | Process for the preparation of compounds having ace inhibitory action as well as novel compounds useful as starting materials or intermediates in said process |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9400450A SI9400450A1 (sl) | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Postopek za pripravo spojin z ace inhibitornim delovanjem |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9400450A1 true SI9400450A1 (sl) | 1996-06-30 |
Family
ID=20431509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9400450A SI9400450A1 (sl) | 1994-07-13 | 1994-12-21 | Postopek za pripravo spojin z ace inhibitornim delovanjem |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| SI (1) | SI9400450A1 (sl) |
-
1994
- 1994-12-21 SI SI9400450A patent/SI9400450A1/sl not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
| JPS595196A (ja) | ホスフイニルアルカノイル置換プロリン類のエステル | |
| JPS61236770A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| JPS59139357A (ja) | アミジン誘導体 | |
| JPS584711B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| DE19638020A1 (de) | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel | |
| EP0235692A2 (de) | Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| JPS63130579A (ja) | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 | |
| EP0029488A1 (de) | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Bluthochdruck | |
| US4656269A (en) | Histidine derivatives | |
| DE1695897A1 (de) | N-Acyl-sydnonimin-Derivate | |
| DE3444046C2 (sl) | ||
| EP0206090A2 (en) | Peptide renin inhibitors | |
| EP0133225A2 (de) | Neue Peptidderivate und Salze davon, diese enthaltende pharmazeutische Präparate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung | |
| EP0878467A1 (de) | Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren | |
| EP0252727A1 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| EP0110224A2 (de) | Benzoylthioverbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| JPS6053027B2 (ja) | テトラゾ−ル誘導体 | |
| EP0445073A1 (de) | Benzofurane | |
| JPS61100564A (ja) | ペプチドで置換された複素環免疫促進剤 | |
| US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
| FR2539417A1 (fr) | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| AT390619B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen prolinderivaten | |
| SI9400450A1 (sl) | Postopek za pripravo spojin z ace inhibitornim delovanjem | |
| SI9500140A (en) | Novel n-sulfoxy anhydrides, process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the event date | ||
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20130725 |