SI9300665A - Substituted 6-azaandrostenones - Google Patents

Substituted 6-azaandrostenones Download PDF

Info

Publication number
SI9300665A
SI9300665A SI9300665A SI9300665A SI9300665A SI 9300665 A SI9300665 A SI 9300665A SI 9300665 A SI9300665 A SI 9300665A SI 9300665 A SI9300665 A SI 9300665A SI 9300665 A SI9300665 A SI 9300665A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
alk
azaandrost
carbamoyl
phenyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
SI9300665A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Carl Andrews
Cynthia Markert Cribbs
Stephen Vernon Frye
Curt Dale Haffner
Patrick Reed Maloney
Original Assignee
Glaxo Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Inc filed Critical Glaxo Inc
Publication of SI9300665A publication Critical patent/SI9300665A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/46—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing nine carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Substituirani 6-azaandrostenoni
Predloženi izum se nanaša na določene substituirane 17-/3-substituirane-6azaandrost-4-en-3-one in njihovo uporabo kot inhibitorje 5a-testosteron reduktaze.
OZADJE IZUMA
Androgeni so odgovorni za številne fiziološke funkcije, tako pri moških kot pri ženskah. Androgeno delovanje je posredovano s specifičnimi intracelularnimi hormonskimi receptorji, izraženimi v androgensko odzivajočih celicah. Testosteron, glavni krožeč androgen, izločajo Leydigove celice testisa ob stimulaciji iz hipofize izhajajočega luteinizirajočega hormona (LH). Seveda je za androgensko delovanje potrebna redukcija 4,5-dvojne vezi testosterona do dihidrotestosterona (DHT) v nekaterih ciljnih tkivih, kot je prostata in koža. Steroidne 5-a-reduktaze v ciljnih tkivih katalizirajo konverzijo testosterona do DHT na od NADPH odvisen način, kot je prikazano v shemi A.
OH
Testosteron
OH a-reduktaze
NADP
NADPH
Dihidrotestosteron
SHEMA A
Zahtevo za DHT, da deluje kot agonist v teh ciljnih tkivih so osvetlili s študijami posameznikov s pomanjkanjem 5a-reduktaze, ki so imeli zakrnele prostatne žleze in niso imeli mozoljavosti acne vulgaris ali plešavosti moškega tipa (glej McGinley, J. Et al., The new England J. of Medicine, 300, 1233 (1979)). Tako so pričakovali, daje inibicija konverzije testosterona do DHT v teh ciljnih tkivih uporabna pri zdravljenju vrste androgensko odzivajočih bolezni, npr. benigne prostatne hiperplazije, raka proste, aknen, plešavosti moškega tipa in hirzutizma.
Poleg tega so nedavno odkrili, da v ljudeh obstajata dva izocima 5a-reduktaze, ki se razlikujeta v svoji tkivni porazdelitvi, afiniteti za testosteron, pH profilu in občutljivosti za inhibitorje (glej Russell, D.W. et al., J. Ciin. Invest., 89, 293 (1992); Russell, D.W. et al., Nature, 354, 159 (1991)). Posamezniki, ki imajo pomanjkanje steroidne 5a-reduktaze, ki jih je proučeval Imperato-McGinley, imajo pomanjkanje tipa 2 5a-reduktaznega encima (Russell, D.W. et al., J. Ciin. Invest., 90, 799 (1992); Russell, D.W. Et al., New England J. Med., 327, 1216 (1992)), ki je predominanten izocim prisoten v prostati, medtem ko je izocim tipa 1 predominanten v koži. Relativna vrednost izocimsko specifičnih in dvojnih inhibitorjev obeh izocimov 5areduktaze je odvisna od tipa zdravljene bolezni (benigna prostatna hiperplazija, rak prostate, akne, plešav ost moškega tipa ali hirzutizem), kakor tudi od stanja bolezni (preprečevanje proti zdravljenju) in pričakovanih stranskih učinkov pri nameravanih pacientih (npr. zdravljenje mozoljavosti acne vulgaris pri pubertetnih moških).
Zaradi njihovega dragocenega terapevtskega potenciala so testoteron 5a-reduktazni inhibitorji [od tu dalje 5a-reduktazni inhibitorji] predmet aktivnih raziskav po vsem svetu. Npr., glej: Hsia, S. in Voight, W., J. Invest. Derm. 62, 224 (1973); Robaire, B. et al., J. Steroid Biochem., 8, 307 (1977); Petrovv, V. et al., Steroids, 38, 121 (1981; Liang, T. et al., J. Steroid Biochem., 19, 385 (1983); Holt, D. et al., J. Med. Chem., 33, 937 (1990); U.S. patent št. 4,377,584, U.S. patent št. 4,760,071 in U.S. patent št. 5,017,568. Dva posebno obetavna 5a-reduktazna inhibitorja sta MK-906 (Merck), znan z generičnim imenom finasterid in prodajan pod blagovno znamko Proscar; in SKF-105657 (SmithKline Beecham), prikazana v shemi B.
finasterid
SHEMA B
Učinkovita inhibicija goveje adrenalne in svinjske granulozne celične 3/3-hidroksiA5-steroid dehidrogenaze / 3-keto-A. 5-steroid izomeraze (3/3HSD) s 4-azasteroidnim derivatom, 4-MA, prikazana v shemi C in ne z zdravilom finasteridom (Tan, C.H.; Fong, C.Y.; Chan, W.K. Biochem. Biophys. Res. Comm., 144, 166 (1987) in Brandt, M.; Levy, M.A. Biochemistry, 28, 140 (1989) skupaj s kritično vlogo 3/3HSD v steroidni biosintezi (Potts, G.O. et al, Steroids, 32, 257 (1978)), daje slutiti, da bi morali biti optimalni inhibitorji 5a-reduktaze tipa 1 in 2 tudi selektivni proti človeški adrenalni 3/3HSD.
Me
4-MA
SHEMA C
Pomembnost selektivnosti 5a-reduktaznih inhibitorjev poudarjajo poročila hepatotoksičnosti določenih 4-azasteroidov, kot je 4-MA (McConnell, J.D. The Prostate Suppl., 3,49, (1990) in Rasmusson, G.H. et al. J. Med. Chem., 27,1690 (1984)).
Kratek opis izuma
En vidik predloženega izuma so spojine s formulo (I),
kjer sta
R1 in R2
i) neodvisno vodik ali nižji alkil in je vez med ogljikoma, ki nosita R1 in R2 enojna ali dvojna vez, ali ii) skupaj -CH2-skupina, ki tvori ciklopropanski obroč in je vez med ogljikoma, ki nosita R1 in R2 enojna vez;
R3je vodik, -Alk1-H (v danem primeru substituiran z enim ali več halogeni), nižji cikloalkil, nižji cikloalkil-nižji alkil), halogen, -(Alk1)n-CO2H,
-(Alk^-CC^R7, -(Alk^-Ar1, -(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk^-NR^9,
-(Alkx)n-S(O) R7, -(Alk^-CN, -(Alk^-OH, -(Alk^-COR7; ali -(Alk^-OR7; pri čemer je
-Alk1 nižji alkilen, nižji alkenilen ali nižji alkinilen, je n 0 ali 1, je r 0,1 ali 2, je R7 -Alk1-H-, -(Alk^-Ar1 ali nižji cikloalkil, sta R8 in R9 neodvisno vodik, -Alk1-H- ali nižji cikloalkil, je Ar1 homociklična arilna skupina s 6 do 14 ogljiki;
jeR4 vodik, -Alk^H-, nižji cikloalkil, nižji cikloalkil-nižji alkil, -(Alk^-S^^R7, -(Alk^-ftalimidil, -(Alk^-CC^H, -(Alk^-CC^R7, -(Alk^-COR7, -(Alk^-Ar1, -(Alk^-CONRSR9, -(Alk^-NR^9, -(Alk^-OH ali -(Alk^-OR7;
jeX
I (CR1°R1’)p
JCR,2R13)q pri čemer so
R10, R11, R12 in R13 neodvisno vodik ali nižji alkil, p in q sta neodvisno ali 0 ali 1;
in
i) je Y vodik ali hidroksi in je Z -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5, -(Alk2)n-COSR5,
-(Alk2)n-CONR14R15, -(Alk2)-OCO2R5, -(Alk2)-OCOR5,
-(Alk2)-OCONR14R15, -(Alk2)-OR5, -(Alk2)-NR5’COR5, -(Alk2)-NR5’CO2R5, -(Alk2)-NR5CONR14R15, -(Alk2)n-CONR5NR14R15,
-(Alk2)n-CONR5CONR14R15, -(Alk2)-NR5CSNR14R15 ali -(Alk2)n-CONR5CSNR14R15;
pri čemer je
Alk2 (C7 ) alkilen, (C212) alkenilen ali (C212) alkinilen, sta R5 in R5’ neodvisno vodik, -Alk1-H- (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več CO2H, CO2R7, Ar2, Ar3 ali ciano skupinami),
-(Alk1) -(nižji cikloalkil (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več -Alk1-H skupinami), adamantil, norbornil, Ar2, Ar3, (nižji cikloalkil)-Ar2 ali (nižji cikloalkil)-Ar3;
pri čemer je Ar2 homociklična aromatska skupina s 6 do 14 ogljikovimi obročnimi atomi (v danem primeru substituirana neodvisno z enim ali več -Alk2-H (v danem primeru substituiranim neodvisno z enim ali več halogeni), -(Alk1)nCOR7, -(Alk1) -OH,
NR8S(O)fR16, NR8R9, CONR8R9, nižjim cikloalkilom, nižjim alkoksi, -(Alk^-Ar1 (v danem primeru substituirani z enim ali več -Alk1-H ali halogenom), metilendioksi, etilendioksi, morfolino, tiomorfolino, ciano, nitro ali halogeni);
pri čemer je R16 -Alk1-H (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni), nižji cikloalkil (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni, ali -Alk1-H), (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni)), ali -(Alk1) -Ar1 (pri čemer je Ar1 v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več nižjim alkoksi, ciano skupinami, halogeni ali -Alk1-H (v danem primeru neodvisno substituiranim z enim ali več halogeni));
Ar3 je aromatska skupina s 5 do 14 obročnimi atomi, pri čemer je vsaj eden izmed njih O, N ali S (v danem primeru neodvisno substituiran z enim ali več -Alk1-FI ( v danem primeru neodvisno substituiran z enim ali več halogeni), nižjim cikloalkilom, nižjim alkoksi, CO2H, CO2R7, (-Alk^-Ar1, ciano ali halogenom);
R14in R15 sta
a) neodvisno hidroksi, vodik, -Alk2-H, nižji alkoksi, (-Alk1)n-adamantil, (-Alk1)n-mirantil, (-Alk^-norbornil, (-Alk1)n-fluorenil, (-Alk1)n-fluorenonil, (-Alk1)n-indanil (v danem primeru substituiran z enim ali več -Alk1-H, -Alk1-H (v danem primeru neodvisno substituiran z enim ali več halogeni, ciano, cikloalkilom, SR5, COR5, CONR5R7, NR5’COR5, NRS’CO2R5, NR5’CONHR5, CO2R5, OR5, Ar2 ali Ar3), Ar2 ali Ar3, ali nasičen C4 lg bicikličen obroč ali C3 n nasičen obroč, ki v danem primeru vsebuje kisikov ali žveplov atom (omenjeni obroči so v danem primeru substituirani neodvisno z enim ali več ciano, R16, Ar2, Ar3);
b) alkilenske skupine (v danem primeru substituirane z eno ali več R7 skupinami, ki skupaj z veznim dušikom tvorijo 4 do 8 atomno heterociklično skupino) —N Het kjer;
Het predstavlja -O-, -CH,-, -S(O)r-, -(NH)- ali -(N(Alk1-H)-;
s pridržkom, da kadar je Z
-(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5 ali -(Alk2)n-CO-tiopiridil in jeR5 vodik, Alk^H, nižji cikloalkil ali adamantil ali kadar je Z -(Alk2)n-CONR14R15 in sta R14 in R15
a) neodvisno vodik, -Alk2-H, nižji cikloalkil, nižji alkoksi, adamantil,
Ar1, benzil, difenilmetil, trifenilmetil ali -(Alk1)n-norbornil;
ali
b) atoma ogljika, v danem primeru substituirana z eno ali več nižjimi alkilnimi skupinami, ki skupaj z veznim dušikom tvorijo 4 do 8 atomen heterocikličen obroč, kot je definiran predhodno, je Y hidroksi; ali ii) je Y vodik in je Z
OR5, OCOR5, OCONR14R15, NR5’COR5, NR5’CO2R5,
NR5CONR14R15 ali NR5CSR14R15; in iii) sta Y in Z skupaj =O, =CH-Alk1)n-COR5, =0Η-(Α1^)π-0Ο2Η5 ali =CH-Alk1)n-CONR14R15;
R6je vodik ali metil;
in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Drugi vidiki izuma so:
1. Postopek inhibiranja testosteron-5o:-reduktaz, ki obsega vzpostavitev testosteron-5a-reduktaz v stik s spojino s formulo (I).
2. Postopek za zdravljenje androgensko odzivajoče ali posredovane bolezni, ki obsega dajanje učinkovite spojine s formulo (I) pacientu, ki takšno zdravljenje potrebuje.
3. Farmacevtski pripravki, ki vsebujejo spojino s formulo (I) kot aktivno sestavino. Novi kemični intermediati uporabljeni v sintezi, kot je navedeno tu, spojin s formulo (I) so prav tako znotraj obsega predloženega izuma.
4. Postopek za zdravljenje androgensko odzivajoče ali posredovane bolezni, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulo (I) pacientu, ki takšno zdravljenje potrebuje, v kombinaciji z antiandrogenom, kot je flutamid.
5. Postopek za zdravljenje benigne prostatne hiperplazije, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulo (I) pacientu, ki takšno zdravljenje potrebuje, v kombinaciji z alfa 1 adrenergičnim receptorskim blokerjem (npr. terazosinom).
6. Postopek za zdravljenje benigne prostatne hiperplazije, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine s formulo (I) pacientu, ki takšno zdravljenje potrebuje, v kombinaciji z anti-estrogenom.
Podroben opis izuma
Kot uporabljamo tukaj, izraz nižji z ozirom na alkil in alkoksi, pomeni 1-6 ogljikov, nerazvejano ali razvejano verigo, npr. metil, etil, propil, butil, pentil in heksil; oz. metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, pentoksi in heksoksi.
Z ozirom na alkenil ali alkinil nižji pomeni 2-7 ogljikov, nerazvejeno ali razvejeno verigo verigo npr. etenil, propenil, butenil, pentenil in heksenil; oz. etinil, propinil, butinil, pentinil in heksinil. Z ozirom za cikloalkil pomeni nižji 3-7 ogljkov, t.j. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil in cikloheptil, prednostno 3-6 ogljikov. Iz9 raz nižji cikloalkil-nižji alkil pomeni nižji alkil, ki nosi nižji cikloalkil, npr. ciklopropilmetil, ki ga lahko imenujemo tudi metilen-ciklopropil. Prednostno je -Alk2 enak kot -Alk1.
Izraz alkanoil z 2-6 ogljiki se nanaša na alkil, nerazvejen ali razvejen, skupine karboksilne kisline s skupno 2-6 ogljiki, vezanimi na strukturo s formulo (I) na ogljiku alkilnega dela skupine, npr. -CH2COOH, -(CH2)2COOH, -(CH2)3COOH, -(CH2)4COOH in -(CH2)5COOH. Izraz halogen pomeni fluoro, kloro, bromo in jodo deleže. Kjer je -(Alk1)-!-! v danem primeru substituiran z enim ali več halogeni, je fluoro delež prednosten npr. trifluorometil.
Izraz aromatska skupina vključuje, vendar ni omejena na fenil, naftil, antril, tiofenil, izotiazolil, pirolil, imidazolil, oksazolil, izoksaolil, kinolil, izokinolil, indanil, piridil in furil. Izraz aril pomeni homociklične aromatske skupine, ki vsebujejo 6 do 14 ogljikov, npr. fenil, naftil in antril.
Kjer sta R14 in R15 ogljikova atoma, v danem primeru substituirana z eno ali več nižjimi alkilnimi skupinami, skupaj z veznim dušikom tvorita 4 do 8 atomno heterociklično skupino, takšne skupine, ki se lahko tvorijo, vključujejo, toda niso omejene na pirolidinil, imidazolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ali tiomorfolinil, pri čemer je vsak v danem primeru substituiran z eno ali več nižjimi alkilnimi skupinami.
Primeri C3 nasičenih obročev, ki vsebujejo kisikov ali žveplov atom, vključujejo, toda niso omejeni na tetrahidropiran in tetrahidrotiopiran. Primer nasičenega C4 bicikličnega obroča je biciklononil.
Če ni določeno drugače, je lahko vezava heteroaromatskih ali nearomatskih heterocikličnih skupin, ki vsebujejo dušik in/ali žveplo, preko kateregakoli ogljika ali dušika. Seveda pa je, če je heterociklična skupina nearomatska, prednostni položaj vezave preko dušika. Nadalje je, če je skupina 6-členski, heteroaromatski obroč, vezava preko ogljikovega atoma prednostna.
Prednostno je R3 vodik, halogen, nižji alkil, nižji cikloalkil ali nižji cikloalkil-nižji alkil, še posebno vodik, halogen ali nižji alkil.
R4 je prednostno vodik, nižji alkil, nižji cikloalkil ali nižji cikloalkil-nižji alkil, še posebno vodik ali nižji alkil.
X je prednostno -CH2-.
Prednostno je Y vodik in je Z -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CONR14R15, -(Alk2)-OCO2R5, -(Alk2)-OCOR5, -(Alk2)-NR5’COR5, -(Alk2)n-CONR5NR14R15 ali -(Alk2)n-CONR5CONR14R15, še posebno -COR5, -CONR14R15 ali -CONR5CONR14R15.
Spojine, kjer je Y vodik in je Z -CONR14R15, so posebno zanimive.
Ar1 je prednostno fenilna skupina in Ar2 je prednostno fenilna skupina, v danem primeru substituirana neodvisno z eno ali več -Alk2-H (v danem primeru substituiranim neodvisno z enim ali več halogeni), OR16, -S(O)R7, Ar1, metilendioksi, etilendioksi, morfolino, tiomorfolino, ciano, nitro ali halogenskimi skupinami.
Prednostno je R14 vodik ali hidroksi in je R15 vodik, nižji cikloalkil (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več R7 ali Ar2 skupinami), -(Alk^-adamantil, (-Alk^-mirantil, (-Alk^^norbornil, (-Alk^-fluorenil, (-Alk1)n-indanil, -Alk1-H, (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več cikloalkilom, SR5, OR5, Ar2 ali Ar3 skupinami), Ar2 ali Ar3; ali sta R14 in R15 ogljikova atoma, v danem primeru substituirana z eno ali več R7 skupinami, ki skupaj z veznim dušikom tvorita 5 do 7 atomno heterociklično skupino
pri čemer Het predstavlja -CH2-.
Prednostno je Ar3 aromatska skupina s pet ali šest obročnimi atomi, pri čemer je vsaj eden izmed njih O, N ali S, v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več Alk1 H skupinami, še posebno v danem primeru substituiran s pirolilnimi, tienilnimi, furilnimi in piridilnimi skupinami.
R5 je prednostno vodik, nižji alkil, v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več Ar2 skupinami, (nižji alkil)n-nižji cikloalkil, mentil, adamantil, norbornil ali Ar2.
Posebna skupina spojin s formulo (I) so spojine, kjer:
sta R1 in R2
i) neodvisno vodik ali nižji alkil in je vez med ogljikoma, ki nosita R1 in R2, enojna ali dvojna vez, ali ii) sta skupaj -CH2 skupina, ki tvori ciklopropanski obroč, in je vez med ogljikoma, ki nosita R1 in R2, enojna vez;
je R3 vodik, -Alk1-H (v danem primeru substituiran z enim ali več halogeni), nižji cikloalkil, nižji cikloalkil-nižji alkil), halogen, -(Alk1) -CC/H,
-(Alk^H-CO^7, -(Alk^-Ar1, -(Alk^-CONR^9, -(Alk^-NR^9,
-(Alk1)n-S(O) R7, -(Alk^-CN, -(Alk/OH, -(Alk^-COR7; ali -(Alk^-OR7; pri čemer je
-Alk1 nižji alkilen, nižji alkenilen ali nižji alkinilen, n 0 ali 1, r 0,1 ali 2,
R7 -Alk1-H-, -(Alk^H-Ar1 ali nižji cikloalkil, sta R8 in R9 neodvisno vodik, -Alk1-H- ali nižji cikloalkil, je Ar1 homociklična arilna skupina s 6 do 14 ogljiki;
jeR4 vodik, -Alk’-H-, nižji cikloalkil, nižji cikloalkil-nižji alkil, -(Alk])n-S(O)rR7, -(Alk^-ftalimidil, -(Alk^-CC/H, -(Alk^-CC/R7, -(Alk^-COR7, -(Alk^-Ar1, -(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk^-NR^9, -(Alk^^OH ali -(Alk^-COR7;
jeX
I (CR ’°R”)P (CR,2R13)q pri čemer so
R10, R11, R12 in R13 neodvisno vodik ali nižji alkil, in sta p in q neodvisno ali 0 ali 1;
in
i) je Y vodik ali hidroksi in je Z -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5, -(Alk2)n-COSR5,
-(Alk2)n-CONR14R15, -(Alk2)-OCO2R5, -(Alk2)-OCORS,
-(Alk2)-OCONR14R15, -(Alk2)-ORS, -(Alk2)-NR5’COR5, -(Alk2)-NR5’CO2R5, -(Alk2)-NR5CONR14R15, -(Alk2)n-CONR5R14R15,
-(Alk2)n-CONR5CONR14R15, -(Alk2)-NR5CSNR14R15 ali -(Alk2)n-CONR5CSNR14R15;
pri čemer je
Alk2 (Cj ) alkilen, (C2 ) alkenilen ali (C212) alkinilen, sta R5 in R5’ neodvisno vodik, -Alk1-H- (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več CO2H, CO2R7, Ar2, Ar3 ali ciano skupinami)- -(Alk1)n-(nižji cikloalkil (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več -Alk1-H skupinami), adamantil, norbornil, Ar2, Ar3, (nižji cikloalkil)-Ar2 ali (nižji cikloalkil)-Ar3;
pri čemer je Ar2 homociklična aromatska skupina s 6 do 14 ogljikovimi obročnimi atomi (v danem primeru substituiranimi neodvisno z enim ali več -Alk2-H (v danem primeru substituiranim neodvisno z enim ali več halogeni), -(Alk^-OH, -(Alk1)n-OR16, -(Alk^-Ar3, -(Α1^)η-εθ2Η, -(Alk^-CC^R7, S(O) R7, NR8S(O) R16, NR8R9, CONR8R9, nižjim cikloalkilom, nižjim alkoksi, -(Alk1) -Ar1, metilendioksi, etilendioksi, morfolino, tiomorfolino, ciano, nitro ali halogeni);
pri čemer je R16 -Alk1-H (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni), nižji cikloalkil (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni, ali -Alk1-H), (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni)), ali -(Alk1)n-Ar1 (pri čemer je Ar1 v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več nižjim alkoksi, ciano skupinami, halogeni ali -Alk1-H (v danem primeru neodvisno substituiranim z enim ali več halogeni);
Ar3 je aromatska skupina s 5 do 14 obročnimi atomi, pri čemer je vsaj eden izmed njih O, N ali S (v danem primeru neodvisno substituiran z enim ali več -Alk1-H (v danem primeru neodvisno substituiran z enim ali več halogenom), nižjim cikloalkilom, nižjim alkoksi, CO2H, CO2R7, (-Alk1) -Ar1, ciano ali halogenom);
R14 in R15 sta
a) neodvisno hidroksi, vodik, -Alk2-H, nižji cikloalkil (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več ciano, R16, Ar2, Ar3), nižji alkoksi, -(Alk1)n-adamantil, -(Alk1)n-mirantil, -(Alk^-norbornil, -(Alk^-fluorenil, -(Alk1)n-indanil, -Alk1-H, (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni, ciano, cikloalkilom, SR5, COR5, CONR5R7, NR5’COR5, NR5’CO2Rs, NR5’CONHR5, CO2R5, OR5, Ar2 ali Ar3), Ar2 ali Ar3;
b) alkilenski skupini (v danem primeru substituirani z eno ali več R7 skupinami, ki skupaj z veznim dušikom tvorijo 4 do 8 atomno heterociklično skupino)
pri čemer;
Het predstavlja -0-, -CH2-, -S(O)r-, -(NH)- ali -(N(Alk1-H)-;
s pridržkom, da kadar je Z
-(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5 ali -(Alk2)n-CO-tiopiridil in je R5 vodik, AlU-H, nižji cikloalkil -(Alk1) -Ar1, adamantil ali kadarje Z
-(Alk2)n-CONR14R15 in sta R14 in R15
a) neodvisno vodik, -Alk2-H, nižji cikloalkil, nižji alkoksi, adamantil,
-Ar1, benzil, difenilmetil, trifenilmetil ali -(Alk1)n-norbomil;
ali
b) atoma ogljika, v danem primeru substituirana z eno ali več nižjimi alkilnimi skupinami, ki skupaj z veznim dušikom tvorijo 4 do 8 atomen heterocikličen obroč, kot je definiran predhodno, je Y hidroksi; ali ii) je Y vodik in je Z
OR5, OCOR5, OCONR14R15, NRs’COR5, NR5’CO2R5, NRsCONR14R15 ali NR5CSR14R15; in iii) sta Y in Z skupaj =O, =CH-Alk1)n-COR5, =0Η-(Αΐν)η-0Ο2Η5 ali ^CH-Alk^-CONR^R15;
je R6 vodik ali metil;
in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Podskupina spojin s formulo (I) so spojine, kjer:
sta R1 in R2
i) neodvisno vodik ali nižji alkil in je vez med ogljikoma, ki nosita R1 in R2, enojna ali dvojna vez, ali ii) skupaj -CH2-skupina, ki tvori ciklopropanski obroč in je vez med ogljikoma, ki nosita R1 in R2, enojna vez;
R3je vodik, -Alk1-H, -Alk1-H, substituiran z enim ali več halogeni, nižji cikloalkil, nižji cikloalkil-nižji alkil, halogen, -(Alk1) -CO2H,
-(Alk^-CO^7, -(Alk^-Ar1, -(Alk^-CONR^9, -(Alk^-NR^9,
-(ΑΠ?)η-8(Ο) R7, -(Alk^-CN, -(Alk^-OH ali -(Alk^-OR7; pri čemer je
-Alk1 nižji alkilen, nižji alkenilen ali nižji alkinilen, je n 0 ali 1, je r 0,1 ali 2, je R7 -Alk1-H-, -(Alk1)n-Ar1 ali nižji cikloalkil, sta R8 in R9 neodvisno vodik, -Alk1-H- ali nižji cikloalkil, je Ar1 homociklična arilna skupina s 6 do 14 ogljiki;
je R4 vodik, -Alk1-H-, nižji cikloalkil, nižji cikloalkil-nižji alkil, -(Alk1)n-S(O)rR7, -(Alk^-ftalimidil, -(Alk^-CC^H, -(Alk^-CC^R7, -(Alkfr-Ar1, -(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-NR8R9, -(Alk^-OH, ali -(Alkfr-OR7;
jeX (CR '°R11)p (CR12R,3)p pri čemer so
R10, R11, R12 in R13 neodvisno vodik ali nižji alkil, sta p in q neodvisno ali 0 ali 1;
sta Y in Z
i) je Y vodik ali hidroksi in je Z -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5, -(Alk2)n-COSR5,
-(Alk2)n-CONR14R15, -(Alk2)-OCOR5,
-(Alk2)-OCONR14R15, -(Alk2)-OR5, -(Alk2)-NR5COR5, -(Alk2)-NR5CO2R5, -(Alk2)-NR5CONR14R15, -(Alk2)n-CONR5R14R15,
-(Alk2)n-CONR5CONR14R15, -(Alk2-)-NR5CSNR14R15 ali -(Alk2)n-CONR5CSNR14R15;
pri čemer je
Alk2 (Cj 12) alkilen, (C212) alkenilen ali (C2 ) alkinilen, je R5 vodik, -Alk1-!!-, -(Alkfr^nižji cikloalkil), adamantil, -(Alk1)n-Ar2,-(Alkfr-Ar3, (nižji cikloalkil)nAr2), (nižji cikloalkil)nAr3 ali -Alk1- substituiran neodvisno z eno ali več CO2H, CO2R7, Ar2 ali Ar3 skupinami;
pri čemer je
Ar2 aromatska skupina s 6 do 14 ogljikovimi obročnimi atomi (v danem primeru substituiranimi z eno ali več Alk1, Alk1 substituiranim z enim ali več halogeni, -(Alkfr-OH, -(Alk^-OR7, -(Alkfr-CC^H, -(Alk^-CC^R7, S(O) R7, ali NR8R9, nižje cikloalkilnimi, nižje alkoksi, -(Alk1) -Ar1, metilendioksi, etilendioksi, morfolino, tiomorfolino, ciano, nitro ali halogenskimi skupinami;
pri čemer je Ar3 aromatska skupina s 5 do 14 obročnimi atomi, pri čemer je vsaj eden izmed njih O, N ali S, v danem primeru substituiran z eno ali več -Alk1, nižje cikloalkilnimi, nižje alkoksi, CO2H, CO2R7, (-Alk1)n-Ar1, ciano ali halogenskimi skupinami;
sta R14 in R15
a) neodvisno vodik ali -Alk2-H, nižji cikloalkil, nižji alkoksi, adamantil, (-Alk1)n-norbornil, Ar2, Ar3, (-Alk1), substituiran neodvisno z eno ali več SR5, COR5, CONR5R7, NR5COR5, NR5CO2R5, NR5CONHR5, CO2R5, OR5, Ar2 ali Ar3 skupinami, -(Alk1)n-fluorenil, ali -(Alk1)n-indanil; ali
b) atoma ogljika, v danem primeru substituirana z eno ali več nižje alkilnimi skupinami, ki skupaj z veznim dušikom tvorijo 4 do 8 atomno heterociklično skupino
kjer;
Het predstavlja -O-, -CH2-, -S(O)r-, -(NH)- ali -(Ν(Α1^))-;
s pridržkom, da kadarje Z
-(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5 ali -(Alk2)n-CO-tiopiridil in je R5 vodik, Alk1-H, nižji cikloalkil, -(Alk1)n-Ar1, adamantil ali kadar je Z -(Alk2)n-CONR14R15 in sta R14 in R15
a) neodvisno vodik, -Alk2-H, nižji cikloalkil, nižji alkoksi, adamantil,
Ar1, benzil, difenilmetil, trifenilmetil ali -(Alk1)n-norbornil;
ali
b) atoma ogljika, v danem primeru substituirana z eno ali več nižjimi alkilnimi skupinami, ki skupaj z veznim dušikom tvorijo 4 do 8 atomen heterocikličen obroč, kot je definiran predhodno, je Y hidroksi;
ii) je Y vodik in je Z
OR5, OCOR5, OCONR14R15, NR5COR5, NR5CO2R5, NR5CONR14R15 ali NR5CSR14R15; ali iii) sta Y in Z skupaj =0, =CH-Alk1)n-COR5, =0Η-(Α1^)η-0Ο^5 ali =CH-(Alk1)n-CONR14R15;
R6 je vodik ali metil;
in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Posebna skupina spojin s formulo (I) so spojine s formulami (IA), (IB), (IC) in (ID)
Spojine s formulo (IA) so posebno zanimive
V alternativnem vidiku predloženi izum zagotavlja spojine s formulo (I), kjer je Z -COR5, ki vključujejo:
17/3-(i-okso-2-cikloheksiletil)-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-(l-okso-l(2,4-difluorofenil)metil)-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-( 1 -okso-1 (4-izopropoksifenil)metil)-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-(l-okso-3,3difenilpropil)-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-(l-okso-l-(2-norbornil)metil-6-azaandrost-4-en-3-on
V posebnem vidiku izum zagotavlja spojine s formulo (I), kjer je Z -CONR14R15, je R14 vodik in je R15 Ar2 ali C3 n nasičen obroč, ki v danem primeru vsebuje kisikov ali žveplov atom (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več R7 ali Ar2 skupinami). Prednostno je R15 skupina s formulo Ar23
kjer sta Ra in Rb neodvisno vodik, nižji alkil, trifluorometil, halogen ali fenil (v danem primeru substituiran z enim ali več halogeni ali razvejenim C4 7alkilom) in je Rc vodik ali eden ali več halogenov, ali je R15 C3 n nasičen obroč, ki v danem primeru vsebuje kisikov ali žveplov atom, substituiran s skupino s formulo Ar23. V posebni skupini spojin Ar23 je skupina s formulo Ar233
,· 2aa X (Ar ) pri čemer je R233 razvejen C4 ?alkil, trifluorometil ali fenil, v danem primeru substituiran z enim ali več halogeni; eden izmed Rba in R03 je razvejen C4 ?alkil, trifluorometil, halogen ali fenil, v danem primeru substituiran z enim ali več halogeni, in je drugi vodik ali halogen; in je Rda vodik ali halogen.
Posebne spojine v smislu izuma vključujejo:
17/3-N-((2,6-di-i-propil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2,4,6-trimetil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17j8-N-(2-kloro-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2,6-dimetil-4-bromo)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2,6-dimetil-4-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3On
17/3-N-(2,6-dibromo-4-izopropil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2,5-ditrifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17j3-N-(2-fenil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17j3-N-(2,6-dietil-3,5-dikloro)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2,6-dietil-3-kloro)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2-t-butil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2,4,6-trikloro)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2-bromo-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on i7/3-N-(2-t-butil-6-metil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17jS-N-l-(4-klorofenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2,6-dibromo-4-kloro)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17j3-N-(2,6-dietil-4-bromo)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2-bromo-4-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17jS-N-(2-kloro-4-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17j3-N-(5-bromo-2-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17jS-N-(5-kloro-2-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2,6-dietil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(4-bromo-2-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2-t-butil-5-ciano)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17j3-N-(2-(O-4-t-tolil-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2-(O-4-klorofenil)-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17j8-N-(2-nitro-4-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2-(O-fenil)-5-(l,l-dimetil)propil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2-etilsulfonil-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(3,5-di-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17j8-N-(2-t-butil-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2-t-butil-5-fenil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2,6-di-i-propil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-l,4-dien-3-on
17/3-N-(2,6-di-i-propil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-metil-l,4-dien-3-on
17/3-N-l-(4-trifluorometilfenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on i7/3-N-l-(4-fluorofenil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-l-(4-metoksifenil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-l-(4-metoksifenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17jS-N-(2,5-bis(trifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-metil-4-en-3-on
17/3-N-(2-t-butil-5-trifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-metil-4-en-3-on
17/3-N-(2,5-di-t-butil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-metil-4-en-3-on
17/3-N-(2-t-butil)-5-(4-klorofenil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17jS-N-l-(4-t-butilfenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-l-(4-t-butilfenil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-l-(4-klorofenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-metil-4-en-3-on
17/3-N-(2,5-bis(trifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-kloro-4-en-3-on
17/3-N-(2-t-butil-5-trifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-kloro-4-en-3-on
17/3-N-l-(4-t-butilfenil)cikloheptil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17j3-N-l-(4-t-butilfenil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-kloro-4-en-3-on
17j8-N-(2,6-dietil-4-(4-klorofenil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(4(4-t-butilfenil)tetrahidrotiopiranil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17j3-N-9-(4-t-butilfenil)biciklo[3.3.1]nonil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17j3-N-4-(4-t-butilfenil)tetrahidropiranil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17jS-N-l-(4-klorofenil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
17/3-N-(2-t-butil-5-(4-t-butil)fenil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on ali
17j3-N-l-(4-klorofenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-kloro-4-en-3-on in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Posebna spojina je 17/3-N-(2-t-butil-5-trifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4en-3-on in njegove farmacevtsko sprejemljive soli.
En poseben vidik izuma zagotavlja spojine s formulo I, kjer sta R1 in R2, kot je definirano predhodno, je R3 vodik ali nižji alkil; je R4 vodik ali nižji alkil;
je Y vodik; in je Z -COR5 , -CONR14R15, -CH2OCO2R5, -CH2OCOR5, -CH2NR5’COR5-, CONRsNR14R15, -CH2NRsCONR14R5, ali -CON5CONR14R15, pri čemer sta R5 in R5’neodvisno vodik, nižji alkil, v danem primeru substituiran z eno ali več Ar2 skupinami (nižji alkil)n-nižji cikloalkil, mentil, adamantil, norbornil ali Ar2;
Ar2 je fenilna skupina, v danem primeru substituirana neodvisno z enim ali več
-Alk-H (v danem primeru substituiranim neodvisno z enim ali več halogeni), -OR16,
-S(O)rR7, fenilnimi, metilendioksi, etilendioksi, morfolino, tiomorfolino, ciano, nitro ali halogenskimi skupinami; je Alk nižji alkilen, nižji alkenilen ali nižji alkinilen; je n 0 ali 1;
je r 0,1 ali 2;
je R7 -Alk-H, -(Alk)n-fenil ali nižji cikloalkil;
R16 je -Alk-H (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni), nižji cikloalkil (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni ali -Alk-H (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni)), ali -(Alk)n-fenil (pri čemer je fenil v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več nižje alkoksi, ciano, halogenskimi ali -Alk-H skupinami (v danem primeru substituiranimi neodvisno z enim ali več halogeni);
je R14 vodik ali hidroksi in je R15 vodik, nižji cikloalkil (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več R7 ali Ar2 skupinami), -(Alk)-adamantil, -(Alk)n-mirantil, -(Alk)n-norbornil, -(Alk)n-fluorenil, -(Alk)n-indanil, -Alk-H (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več nižje cikloalkilnimi, SR5, OR5, Ar2 ali Ar3 skupinami), Ar2 ali Ar3 ali R14 in R15 skupaj z veznim dušikom tvorita pirolidinilni, piperidinilni ali perhidroazepinilni obroč, v danem primeru substituiran z eno ali več R7 skupinami; Ar3 je pirolilna, tienilna, furilna ali piridilna skupina, v danem primeru substituirana neodvisno z eno ali več Alk-H skupinami; s pridržkom, da kadar je Z COR5, je R5 substituiran nižji alkil, nižji alkil nižji cikloalkil, mentil, norbornil ali Ar2;
kadar je Z CONR14R15 in je R15 vodik, -Alk-H, nižji cikloalkil, nižji alkoksi, adamantil, fenil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil ali -(Alk)n-norbornil, je R14 hidroksi; in kadar je Z CONR14R15, in R14 in R15 skupaj z veznim dušikom tvorita pirolidinilni, piperidinilni ali perhidroazepinilni obroč, je omenjeni obroč substituiran z eno ali več nižje alkenilnimi, nižje alkinilnimi, -(Alk)n-fenilnimi ali nižje cikloalkilnimi skupinami; in njihove farmacevtsko sprejemljive soli. Spojine s formulo (IA) so posebno zanimive. V nadaljnjem, posebno zanimivem vidiku izuma, je Z CONR14R15.
Nekateri substituenti spojine s formulo I lahko povzročijo asimetrije okoli atomov, na katere so pritrjeni, pri čemer dajejo dvig do a ali β stereokemijske konfiguracije. (Za natančnejšo razlago stereokemijske konfiguracije glej March, J- Advanced Organic
Chemistry, 3rd Ed., ch 4, John Wiley & Sons, New York (1985).) Če ni navedeno drugače, sta tako a kot β stereo konfiguracija namenjeni za substituente.
Spojine s formulo (I) lahko uporabimo v obliki kislinske adicijske soli, izvedene iz anorganskih ali organskih kislin. Kadar naj bi sol spojine s formulo (I) uporabili za humano ali veterinarsko medicinsko uporabo, mora biti sol farmacevtsko sprejemljiva. Seveda pa so lahko uporabne tudi nefarmacevtsko sprejemljive soli spojin s formulo (I) kot intermediati pri pripravi ustreznih farmacevtsko sprejemljivih soli. Farmacevtsko sprejemljive soli vključujejo, toda nanje niso omejene, soli z anorganskimi kislinami, kot so hidrokloridne, sulfatne, fosfatne, difosfatne, hidrobromidne in nitratne soli ali soli z organsko kislino, kot so acetatne, malatne, maleatne, fumaratne, tartratne, sukcinatne, citratne, laktatne, metansulfonatne, p-toluensulfonatne, palmitoatne, salicilatne in stearatne soli.
Priprava spojin
Po splošnem postopku (A) lahko spojine v smislu predloženega izuma pripravimo s postopkom, prikazanim v stopnji 8 sheme I, kjer so R1, R4, R6, Y in Z, kot je definirano za formulo (I) in je JO zaščitena hidroksi skupina:
stopnja 1
SHEMA 1
SHEMA I (nadaljevanje)
V stopnji 1 sheme 1, kadar je Z CO2H, pretvorimo kislinsko skupino na položaju 17 spojine s formulo (II) do ustreznega ketona, estra ali amida spojine s formulo (III), kar spremlja odstranitev zaščite hidroksi skupine na položaju 3. Alternativno lahko spojino s formulo (III), kjer je Z CO2CH3 in je Y H, pripravimo iz pregnenolona, kot je opisal Rasmusson, et al., J. Med. Chem., 27,1690 (1984).
To lahko izvedemo z aktiviranjem karboksilne kislinske skupine proti nukleofilni premestitvi z obdelavo z aktivirnim sredstvom, kot je N,N-bis(2-okso-3oksazolidinil)fosforinijev klorid (ΒΟΡ-Cl) ali konverzijo do ustrezne kislinsko halidne skupine z obdelavo s halogenirnim sredstvom, kot je oksalil klorid ali tionil klorid v aprotičnem topilu, kot je metilen klorid ali toluen, pri -5 do 10°C. Vmesno aktivirano karboksilno kislino, npr. kislinski klorid, lahko presnovimo z H-NR14R15 ali HOR5 (pri čemer so R5, R14 in R15 kot je definirano za formulo (I)), pri ali nad sobno tem25 peraturo v aprotičnem topilu. Kadar je R5 alkil, alkenil, nižji cikloalkil ali adamantil, aktivirano kislino obdelamo z R5M (pri čemer je M kovina, kot je magnezij ali litij), v polarnem, aprotičnem topilu, kot je THF ali dietil eter, ki vsebuje katalitski CuJ, pri temperaturi v območju od okoli 0 do okoli -78°C.
Poleg tega lahko, kadar je H-NR14R15 oviran, pripravimo nenukleofilni anilin ustrezne kovinske soli in aktivirano kislino obdelamo z M-NR14R15 (pri Čemer je M kovina, kot je magnezij ali litij) v polarnem, aprotičnem topilu, kot je THF ali dietil eter, pri temperaturi v območju od okoli 0 do okoli -78°C.
Amini, H-NR14R15, so tržno razpoložljivi ali jih zlahka pripravimo po v stroki znanih postopkih. Npr. kadar je ali R14 ali R15 alkilno ali arilno substituiran aromatski ostanek, lahko alkilno skupino uvedemo kot je opisal Reetz, M.T. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 19, 900 in 901 (1980) ali arilno skupino uvedemo, kot je opisal Stille, J.K. Pure Appl. Chem. 57, 1771 (1985). Kadar je, ali R14 ali R15, arilno substituiran cikloalkilni ostanek, lahko ,amin pripravimo s Curtirus-ovo premestitvijo ustrezne kisline, kadar je na razpolago, ali po postopku He, X. et al., J. Med. Chem., 36, 1188 (1993), t.j. s presnovo ustreznega cikloalkanona z ustreznim aril Grignardovim reagentom, čemur sledi konverzija nastalega alkohola do amina z obdelavo z natrijevim azidom in trifluoroocetno kislino, čemur sledi redukcija azida z litijevim aluminijevim hidridom. Aril substituirane ciklopropilamine pripravimo z z rodijem katalizirano uvedbo ustreznega aril-a-diazo-estra (pripravljenega po postopku Baum, J.S. et al., Synthetic Comm., 17, 1709 (1987)) v ustrezen olefin (kot je opisal Davies, H.W. et al., Tetrahedron Lett., 30, 5057 (1989)), čemur sledi umiljenje estra in Curtiusova premestitev kisline, da dobimo želeni amin.
V stopnji 2 spojino s formulo (III) obdelamo s primerno hidroksi zaščitno skupino, kot je npr. silicijev derivat, kot je trisubstituiran sililhalid, tetrahidropiranski derivat ali aralkilna skupina, kot je parametoksibenzilna skupina. Značilno spojino s formulo (III) obdelamo s trialkilsililhalidom, npr. triizopropilsililkloridom, pri okoli 25 do 75°C v aprotičnem topilu, kot je dimetilformamid, da zaščitimo hidroksi skupino v položaju 3, da dobimo ustrezno trisubstituirano sililirano spojino s formulo (IV).
V stopnji 3 spojino s formulo (IV) obdelamo z ozonom v samem metanolu ali zmesi z enim ali več polarnimi, protičnimi ali aprotičnimi topili, npr. metilen kloridom in metanolom, pri temperaturi znatno pod 0°C, npr. od okoli -50 do okoli -80°C, da dobimo ustrezno spojino s formulo (V).
V stopnji 4 spojino s formulo (V) v samem metanolu ali kot zmes z enim ali več polarnimi protičnimi ali aprotičnimi topili npr. metilen kloridu in metanolu pri okoli -20°C obdelamo z reducentom, kot je cink ali ocetna kislina, nato pustimo, da se počasi segreje do sobne temperature, da dobimo aldehid s formulo (VI). Alternativno lahko spojino s formulo (V) neposredno vzamemo v stopnjo 5.
V stopnji 5 spojino s formulo (V ali VI) presnovimo z oksidantom, kot je Jonesov reagent (glej Bowden, et al., J. Chem. Soc., 39, (1946)) pri okoli 0°C, da dobimo ustrezno spojino s formulo (VII).
V stopnji 6 spojino s formulo (VII) pretvorimo do aktiviranega karboksilatnega derivata, kot je kislinski halid, npr. klorid, z obdelavo s halogenirnim sredstvom, npr. oksalil kloridom. Nastali kislinski halid presnovimo z alkalijskim kovinskim azidom, npr. natrijevim azidom, pri okoli 0 do 30°C v zmesi vodnega topila, kot je voda in aceton, da dobimo ustrezno acil azidno spojino s formulo (VIII). Alternativno kislino obdelamo s trifenil fosforil azidom v aprotičnem topilu kot toluenu, da neposredno dobimo acil azid.
V stopnji 7 acil azidno spojino s formulo (VIII) preuredimo z zaprtjem obroča s segrevanjem do refluksa v aprotičnem topilu, kot je toluen, da induciramo preureditev do ustreznega izocianata, čemur sledi mešanje s šibko kislino, kot je silikagel ali presnova z močno, sterično ovirano bazo, npr. kalijevim t-butoksidom, v protičnem ali aprotičnem topilu, pri temperaturi v območju od okoli 90 do okoli 180°C, da pripravimo ustrezno spojino s formulo (IX).
Končno v stopnji 8 (splošni postopek A) hidroksi funkciji spojine s formulo (IX) odstranimo zaščito in oksidiramo. Tako lahko v splošnem postopku (Al) pripravimo spojine s formulo (I), kjer je R4 vodik, s pretvorbo zaščitene hidroksi skupine spojine s formulo (IX) do ustrezne hidroksi skupine, t.j. hidroksi skupini odstranimo zaščito z običajnimi sredstvi. Tako lahko npr. trisubstituirano sililno skupino odstranimo z reakcijo z vodnim hidrogenfluoridom v polarnem topilu, kot je acetonitril, pri okoli 0°C do sobne temperature. Nato hidroksi skupino oksidiramo z reakcijo z ustreznim oksidirnim sredstvom, npr. z Jonesovim reagentom, z migracijo dvojne vezi do 4,5položaja, da ustvarimo ustrezno spojino s formulo (I), kjer je R4 vodik.
η
Alternativno v splošnem postopku (A2) za pripravo spojin s formulo (I), kjer je R4 acilna skupina, spojino s formulo (IX) obdelamo z acilimim sredstvom, kot je di-tbutildikarbonat, da aciliramo 6-dušik z migracijo dvojne vezi na 4,5-položaj. Hidroksi skupino nato odstranimo na običajen način, npr. trisubstituirano silil zaščitno skupino lahko odstranimo z reagentom, kot je tetrabutilamonijev fluorid in obdelamo z oksidantom, kot je piridinijev dikromat ali manganov dioksid, da dobimo ustrezno spojino s formulo (I), kjer je R4 t-butoksikarbonil.
Alternativno lahko pripravimo intermediatne spojine s formulo (IX) iz ustreznih spojin s formulo (VII) po shemi IA.
V stopnji 6a sheme IA spojino s formulo (VII) presnovimo zaporedno z 1) (COC1)2 v nepolarnem topilu, npr. toluenu ali metilen kloridu, v prisotnosti terciarnega amina, npr. trietil amina ali piridina, nato 2) z 2-merkaptopiridin N-oksidno natrijevo soljo (Na-MPNO) v BrCCl3, da dobimo ustrezno spojino s formulo (XVI). V stopnji 7a spojino s formulo (XVI) presnovimo s tekočim amoniakom pri okoli 50°C v prisotnosti amonijeve soli šibke kisline, npr. amonijevega karbonata, v tlačni posodi, da dobimo ustrezno spojino s formulo (IX).
Alternativno, po drugem splošnem postopku (B), spojine s formulo (I), kjer je X (CR R11 )p JCR,2R13)q in sta oba p in q 1, in so R10, R11, R12 in R13 vodik, lahko pripravimo s postopkom, prikazanim v stopnji 5 sheme II, pri čemer so R1'6, kotje definirano za formulo (I):
SHEMA II
V stopnji 1 sheme II enonsko funkcijo spojine (XI) zaščitimo kot ketal z hkratno migracijo dvojne vezi do 5,6 položaja z refluktiranjem z etilen glikolom v prisotnosti kisline, kotje p-toluensulfonska kislina, v topilu, kotje toluen, ki dopušča azeotropno odstranitev vode, da dobimo ustrezno spojino s formulo (XIII).
V stopnji 2, spojino s formulo (XII) obdelamo z ozonom v samem metanolu ali zmesi z enim ali več polarnimi, protičnimi ali aprotičnimi topili npr. metilen kloridu in metanolu, pri temperaturi, znatno pod 0°C, npr. od okoli -50 do okoli -80°C, čemur sledi obdelava pri okoli -20°C z reducentom, kot je cink in ocetna kislina, nato pustimo, da se počasi segreje do sobne temperature, da dobimo aldehid s formulo (XIII).
V stopnji 3 spojino s formulo (XIII) reduciramo s selektivnim reducirnim sredstvom, kot je litijev 3-t-butoksialuminijev hidrid, v aprotičnem topilu, kot je THF ali dietil eter, da dobimo ustrezen alkohol s formulo (XIV).
V stopnji 4 alkoholno funkcionalnost spojin s formulo (XIV) pretvorimo v odhodno skupino, kot ustrezen metan sulfonat z obdelavo z metansulfonil kloridom v aprotičnem topilu, kot je npr. metilen klorid, v prisotnosti ovirane terciarne aminske baze, kot je trietilamin. Ko je enkrat pretvorjen do odhodne skupine, alkohol premestimo z obdelavo z virom azida, kot je natrijev azid, v polarnem, aprotičnem topilu, kot je DMF, da dobimo ustrezen alkil azid s formulo (XIV).
V stopnji 5 spojino s formulo (XIV) obdelamo z reducentom, kot je trifenilfosfin v THF pri refluksu, čemur sledi močna protična kislina, kot je 4M HC1, da dobimo ustrezno spojino s formulo (I), kjer je X -CH2CH2-.
Alternativno, po še enem splošnem postopku (C), lahko spojino s formulo (I) pretvorimo v še eno spojino s formulo (I), z uporabo običajnih postopkov. Tako lahko npr. dvojno vez umestimo med ogljik v prvem položaju in ogljik v drugem položaju na običajne načine, kot je dehidrogeniranje z 2,3-dikloro-5,6-diciano-l,4benzokinonom, z refluktiranjem v aprotičnem topilu, kot je dioksan, da dobimo spojino s formulo (I), ki je nenasičena v 1,2-položaju. Spojino s formulo (I) z dvojno vezjo v 1,2-položaju lahko nato obdelamo z anionom trimetilsulfoksonijevega jodida, pripravljenega z deprotonacijo z bazo, kot je natrijev hidrid, v aprotičnem, polarnem topilu, kot je DMSO, da dobimo spojino s formulo (I), kjer R1 in R2 skupaj tvorita ciklopropanski obroč.
V danem primeru lahko spojino s formulo (I), kjer je R3 H in je R4 acil ali aciloksi, kot je t-butoksikarbonil, obdelamo z brominom, pri 0°C v aprotičnem topilu kot je metilen klorid, da dobimo ustrezno spojino s formulo (I), kjer je R3 Br, ki ga lahko nato obdelamo z organokositrovimi predstavniki, kot je feniltrimetilkostier v prisotnosti paladijevega katalizatorja, kot je PdCl2(PPh3)2 in litijev klorid, v polarnem aprotičnem topilu, kot je dimetilformamid, da dobimo ustrezno spojino s formulo (I), kjer je R3 metil.
Poleg tega lahko spojino s formulo (I), kjer je R4 acil ali aciloksi, kot je t-butoksikarbonil, obdelamo z močno ovirano bazo, kot je litijev diizopropilamid pri -78°C v aprotičnem topilu, kot je THF, čemur sledi elektrofil, kot je metil jodid, da dobimo spojine s formulo (I), kjer je R4 metil ali nižji alkil.
Spojino s formulo (I), kjer je R3 H, lahko obdelamo z bakrovim cianidom ali N,Ndimetilmetilenamonijevim jodidom v polarnih, aprotičnih topilih, kot je DMF ali acetonitril, da dobimo spojine s formulo (I), kjer je R3 -CN oz. -CH2(CH3)2.
Dodatno lahko spojino s formulo (I), kjer je R3 H, obdelamo s halogeniranim sukcinimidom, kot je N-jodosukcinimid v topilu, kot je THF, da dobimo spojino s formulo (I), kjer je R3 J.
Spojine s formulo (I), kjer je R4 vodik, lahko preko nukleofilne reakcije presnovimo ustrezne natrijeve ali kalijeve soli, z L-nižjim alkilom, L-nižjim alkenilom, L-alkanoilom z 2 do 6 ogljiki, L-Alk1, L-nižjim cikloalkilom, L-nižjim cikloalkilom nižjim alkilom, cikloalkilom, L-(Alk1)nS(O)rR7, L-(Alk1)n-ftalimidilom, L-CAlk^CC^H, L-CAlk^-Ar1, L-(Alk1)n-CONR8R9, L-(Alk1)n-NR8R9, ί-(Α1^)η-ΟΗ ali L-(AJk1)n-OR7 pri temperaturi od okoli 5 do okoli 100°C v polarnem, aprotičnem topilu, kot je dimetilformamid, da dobimo spojine s formulo (I), kjer je R4 drugačen od vodika. Skupine R7-R9, Ar1 in n kot je definirano za formulo (I) in L je odhodna skupina, kot je definirana v March, J., Advanced Organic Chemistry, 3d. Ed., 179, John Wiley & Sons, New York (1985) in v Hendrickson, J, et al., Organic Chemistry, 3d. Ed., 375-377, McGraw Hill, New York (1970), npr. atom halogena.
Dodatno lahko spojino s formulo (I), kjer je Z CO2R5 in še posebno, kjer je R5 CH3, lahko obdelamo z močno bazo, kot je litijev hidroksid v topilnem sistemu, kot je THF ali dioksan in voda, da dobimo spojino s formulo (I), kjer je Z CO2H. Kislino te formule lahko nato obdelamo kot je opisano v stopnji 1 sheme 1, da dobimo ustrezne spojine s formulo (I), kjer je Z COR5, CO2R5 ali CONR14R15.
Posebna stopnja za pripravo spojin s formulo (I), kjer je Z (Alk2)nCONR14R15 vključuje presnovo spojine s formulo (I), kjer je Z (Alk2)nCO2R5, z aminom s formulo HNR14R15, še posebno spojino, kjer je R14 vodik in je R15 Ar2 ali nižji cikloalkil (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več R7 ali Ar2 skupinami), npr. skupino s formulo Ar23 ali cikloalkilno skupino substituirano s skupino s formulo Ar23. Intermediati s formulo HNR14R15, kjer je R14 vodik in je R15 Ar23 ali nižji cikloalkil substituiran s skupino s formulo Ar23, so nove spojine in predstavljajo nadaljnji vidik izuma.
V danem primeru lahko spojino s formulo (I), kjer je Z CO2R5 in še posebno, kjer je R5 CH3, reduciramo z reducirnim sredstvom, kot je diizobutil-aluminijev hidrid in nato ponovno oksidiramo s Collinsovim reagentom (CrO3. 2 piridinom) ali drugim blagim oksidantom, da pridobimo spojino s formulo (I), kjer je Z CHO, ki jo lahko obdelamo z R5M (pri čemer je M kovina, kot je magnezij ali litij) in R5 je Alk^H (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več -CO2H, CO2R7, Ar2 ali Ar3 skupinami), nižji cikloalkil (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več -Alkx-H skupinami), adamantil, Ar2, Ar3, -(nižji cikloalkil)n-Ar2 ali -(nižji cikloalkil)n-Ar3, da dobimo po oksidaciji s piridinijevim dikromatom spojino s formulo (I), kjer je Z COR5.
Zgornji produkt redukcije z diizobutilaluminijevim hidridom lahko tudi selektivno oksidiramo na 3- položaju z obdelavo z manganovim (II) oksidom, da dobimo spojino s formulo (I), kjer je substituent na C-17, se pravi, da je Z CH2-OH, t.j. (Alk2)alkanol. Ta alkohol lahko nato pretvorimo do amina s standardnimi postopki, npr. s konverzijo do mezilata, premestitvijo s kovinskim azidom, kot je natrijev azid in z redukcijo z vodikom v prisotnosti katalizatorja, kot je paladij na oglju. Alkohol ali amin lahko nato presnovimo s kislinskimi kloridi, kloroformati, izocianati ali izotiocianati, da dobimo spojine s formulo (I), kjer je Z -(Alk2-)-OCOR5, -(Alk2-)-OCOR5, -(Alk2-)-NR5’-CO2R5, -(Alk2-)-NR5’-CO2R5,
-(Alk2-)-NR5CONR14R15, -(Alk2-)-NR5CSNR14R15 ali -(Alk2-)-OCO-NR14R15.
Nadalje lahko te spojine s formulo (I), kjer je Z -CHO, obdelamo z Wittigovim reagentom, kot je Et2OPOCH2COR5 Et2OPOCH2COR5 ali
Et2OPOCH2CONR14R15, da dobimo spojine s formulo (I), kjer je Z CH=CH-COR5,
CH=CH-CO2R5 oz. CH=CH-CONR14R15.
Strokovnjaki bodo upoštevali, da za določene primere R3 in Z nekatere stopnje v postopkih, prikazanih v shemi I in shemi II, niso kompatibilne z ostankom zanimivih funkcionalnih skupin. V teh primerih R3 ali Z ali uvedemo naknadno po nekompatibilni stopnji, ali pa je prisoten v zaščiteni obliki. Primer prvega je primer, kjer je R3 halogen, pri čemer v takem primeru halogen uvedemo s presnovo spojine s formulo (I) s halogeniranim sukcinimidom, kot je N-bromosukcinimid. Primer zadnjega je uporaba estra ali etra, da zaščitimo karboksilno kislino oz. alkohol.
Tako po še enem splošnem postopku (D) lahko spojino s formulo (I) v smislu izuma ali njeno sol pripravimo z izpostavitvijo zaščitenega derivata s formulo (I) ali njegove soli reakciji odstranitve zaščitne skupine ali skupin.
Tako je lahko v zgodnejši stopnji priprave spojine s formulo (I) ali njene soli nujno in/ali želeno, da zaščitimo eno ali več občutljivih skupin v molekuli, da preprečimo neželene stranske reakcije.
Zaščitne skupine, kijih uporabimo pri pripravi spojin s formulo (I), lahko uporabimo na običajen način. Glej npr. Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, London (1973) ali Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York (1981).
Običajne amino zaščitne skupine lahko vključujejo npr. arilalkilne skupine, kot so benzilne, difenilmetilne ali trimetilfenilne skupine; in acilne skupine, kot je N-benziloksikarbonil ali t-butoksikarbonil. Tako lahko spojine s formulo (I), kadar R4 predstavlja vodik, pripravimo z odstranitvijo zaščite ustrezni zaščiteni spojini.
Hidroksi skupine lahko zaščitimo npr. z benzilnimi, difenilmetilnimi ali trifenilmetilnimi skupinami, acilnimi skupinami, kot je acetilna, silicijevimi zaščitnimi skupinami, kot so triizopropilsililne ali t-butildimetilsililne skupine ali s tetrahidropiranskimi derivati.
Odstranitev katerihkoli prisotnih zaščitnih skupin lahko izvedemo z običajnimi postopki. Arilalkilno skupino, kot je benzil, lahko odcepimo s hidrogeniranjem v prisotnosti katalizatorja, npr. paladija na oglju; acilno skupino, kot je N-benziloksikarbonil, lahko odstranimo s hidrolizo, npr. s hidrogenbromidom v ocetni kislini ali z redukcijo, npr. s katalitsko hidrogenacijo; silicijeve zaščitne skupine lahko odstranimo npr. z obdelavo s fluoridnim ionom ali s hidrolizo pod kislimi pogoji; tetrahidropiranske skupine lahko odcepimo s hidrolizo pod kislimi pogoji.
Upoštevati je potrebno, da je lahko v kateremkoli izmed splošnih postopkov (A) do (C) opisanih zgoraj, želeno ali celo nujno, da zaščitimo katerekoli občutljive skupine v molekuli, kot smo pravkar opisali. Tako lahko reakcijsko stopnjo, ki vključuje odstranitev zaščitenega derivata s splošno formulo (I) ali njegove soli, izvedemo naknadno k kateremukoli izmed zgoraj opisanih postopkov (A) do (C).
Tako lahko po nadaljnjem vidiku predloženega izuma izvedemo, če je to potrebno in/ali želeno, v kateremkoli ustreznem zaporedju, ki je naknadno h kateremkoli izmed postopkov (A) do (C), naslednje reakcje:
(i) odstranitev katerihkoli zaščitnih skupin; in (ii) konverzijo spojine s formulo (I) ali njene soli v njeno farmacevtsko sprejemljivo sol ali solvat.
Kjer želimo izolirati spojino v smislu izuma kot sol, npr. kot kislinsko adicijsko sol, to lahko to dosežemo z obdelavo proste baze s formulo (I) z ustrezno kislino, še posebno z ekvivalentno količino ali z kreatinin sulfatom v polarnem, protičnem topilu, npr. vodnem etanolu.
Prav tako kot jih uporabljamo kot zadnjo glavno stopnjo v zaporedju priprave, lahko splošne postopke, navedene zgoraj za pripravo spojin v smislu izuma, uporabimo tudi za uvedbo želenih skupin v vmesni stopnji priprave želene spojine. Zatorej gre upoštevati, da moramo v takšnih več-stopenjskih postopkih zaporedje reakcij izbrati tako, da reakcijski pogoji ne vplivajo na skupine prisotne v molekuli, ki so želene v končnem produktu.
Spojino s formulo (I) in intermediatne spojine, (II)-(XIV), prikazane v shemah I in II lahko prečistimo z običajnimi postopki v stroki, npr. s kromatografijo ali kristalizacijo.
Steroidne α-reduktaze
In vitro analiza
Encimske učinkovitosti lahko določimo z uporabo mikrosomov, izvedenih iz: 1) prostatnega tkiva pacientov z benigno prostatno hiperplazijo (BPH); 2) z rekombinantnim baculovirusom inficiranih SF9 celic, ki izražajo človeško 5a-reduktazo tipa 1; 3) prostatnega tkiva podgane; ali 4) z rekombinantnim baculovirusom inficiranih SF9 celic, ki izražajo človeško 5a-reduktazo tipa 2. Mikrosome pripravimo s homogenizacijo tkiva ali celic, čemur sledi diferencialno centrifugiranje homogenata. Mikrosomne ekstrakte inkubiramo z različnimi koncentracijami [1,2,6,7-3H]testosterona, lmM NADPH in različnimi količinami spojin s formulo (I), t.j. testne spojine, v pufru, ki vsebuje NADPH regeneracijski sistem, ki je sposoben vzdrževati NADPH koncentracije določeno časovno obdobje znotraj območja 0,5-240 minut. Kot kontrolno študijo izvedemo ustrezne inkubacije brez testne spojine. Za IC50 meritve tipa 1 smo analizne komponente, razen testosterona, predhodno inkubirali za 10 minut pri pH 7,0 in po dodatku 100 nM testosterona smo analize pustili, da potekajo 10-120 minut.
Za IC50 meritve tipa 2 smo analizne komponente, razen testosterona, predhodno inkubirali 20 minut pri pH 6,0 in po dodatku 8 nM testosterona smo analize pustili, da potekajo 20-40 minut. Odstotek konverzije testosterona do DHT v prisotnosti testnih spojin, v primerjavi z ustrezno konverzijo v kontrolni študiji smo ocenili z uporabo visokotlačne tekočinske kromatografije (HPLC) z radiokemijsko detekcijo. Rezultati teh analiz se pojavljajo kot IC50 navedeni v tabeli 1.
TABELA 1
IN VITRO INHIBITORNA AKTIVNOST 5-REDUKTAZE
IC5Q človeški IC50človeški IC50 podganji
tip 1 tip 2 prostatni
+ + + + + +
+ + + + + + + + +
+ + + + + + +
+ + + + +
+ + + + +
+ + + + +
+ + + + + +
+ + + + + + + +
+ + + + + + + +
+ + + + + + + +
+ + + + + + + +
+ + + + + + + +
+ + + + + + + +
+ + + + + + +
+ + + + + + + +
+ + + + + + + +
+ + + + + + + +
+ + + + +
+ + + + +
+ + + +
+ + + + + + + +
+ + ++ + nt
+ + ++ + + + +
+ + + + + + + +
+ + + + + nt
+ + + + + + + +
+ + ++ + + +
+ + + + +
+ + + + + + +
+ + ++ + + + +
+ + ++ + + + +
Spojina/ IC50 človeški IC5Qčloveški IC50 podganji
primer tip 1 tip 2 prostatni
33 + + + + +
34 + + + + + + + +
35 + + + + + + +
36 + + + + + + +
37 + + + + + nt
38 + + + + + +
39 + + + + + + +
40 + + + + + + +
41 + + + + + +
42 + + + + + + + +
43 + + + + + + +
44 + + + + + +
45 + + + + + +
46 + + + + + + + +
47 + + + + + + + +
48 + + + + + + + +
49 + + + + + + + + +
50 + + + + + + + +
51 + + + +
52 + + + + + + +
53 + + + + + + + +
54 + + + + + nt
55 + + + + + nt
56 + + + + + nt
57 + + + + nt
58 + + + + + nt
59 + + + nt
60 + + + nt
61 + + + + + nt
62 + + + + nt
63 + + + + nt
64 + + + + + + nt
65 + + + + + nt
Spojina/ IC5Q človeški IC50človeški IC50 podganji
primer tip 1 tip 2 prostatni
66 + + + + nt
67 + + + + nt
68 + + + + + nt
69 + + + + + nt
70 + + + + + nt
71 + + + + + nt
72 + + + + + nt
73 + + + + + + nt
74 + + + + + + nt
75 + + + + + + nt
76 + + + + + nt
77 + + + + + + nt
78 + + + + + nt
79 + + + + + nt
80 + + + + + nt
81 + + + + + nt
82 + + + + + + nt
83 + + + + + nt
84 + + + + + nt
85 + + + + + + nt
86 + + + + + + nt
87 + + + + + + nt
88 + + + + + + nt
89 + + + + + nt
90 + + + + + + nt
91 + + + + + nt
92 + + + + + nt
93 + + + + + nt
94 + + + + + nt
95 + + + nt
96 + + + + + nt
97 + + + nt
98 + + + + + + nt
IC50 človeški IC5Qčloveški IC50 podganji
tip 1 tip 2 prostatni
+ + + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + nt
+ + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + nt
+ + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + nt
+ + + + + nt
+ + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + nt
+ + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + nt
+ + + + + + nt
+ + + + + + nt
Spojina/ IC50 človeški IC5Qčloveški IC50 podganji
primer tip 1 tip 2 prostatni
132 + + + + + nt
133 + + + + nt
134 + + + + + nt
135 + + + + nt
136 + + + + + + nt
137 + + + + nt
138 + + + + + nt
139 + + + + + + nt
140 + + + + + + nt
141 + + + + nt
142 + + + + nt
143 + + + + + + nt
144 + + + + + + nt
145 + + + + + + nt
146 + + + + + + nt
147 + + + + + + nt
148 nt nt nt
+ + + = < ΙΟηΜ + + = ΙΟ-lOOnM + = < 100 nM nt = netestirano
In vivo ocena steroidnih 5o?-reduktaznih inhibitorjev
In vivo aktivnost steroidnih 5a-reduktaznih inhibitorjev lahko določimo tako pri akutnih kot kroničnih podganjih modelih. Akutni model uporablja kastrirane podganje samce, ki dobivajo testosteron (1 mg) subkutano in testno spojino (10 mg/kg) p.o., 0,5 h oz. 4,5 h pred usmrtitvijo. Nivoji DHT v serumu in prostati kažejo sposobnost testne spojine, da inhibira steroidno 5a-reduktazo v akutnem podganjem modelu. Da zagotovimo konsistentnost analiznega postopka paralelno testiramo steroidne 5a-reduktazne inhibitorje.
Tudi kronični model uporablja kastrirane podganje samce, ki jim dnevno doziramo testosteron (20 gg/podgano) subkutano in testno spojino (0,01-10 mg/kg) p.o. 7 dni.
v
Živali nato usmrtimo in stehtamo njihove prostate. Zmanjšanje mase testosteronsko-stimulirane prostate ponazarja aktivnost testne spojine. Da zagotovimo konsistentnost analiznega postopka paralelno testiramo znane steroidne 5a-reduktazne inhibitorje.
Uporabnost
Steroidni 5a-reduktazni inhibitorji v smislu predloženega izuma so uporabni pri zdravljenju androgensko odzivajočih bolezni, npr. benignih in malignih bolezni prostate, še posebno benigne prostatne hiperplazije. Za korelacijo in vitro, podganjih in vivo in človeških kliničnih podatkov, ki se nanašajo na inhibitor 5a-reduktaze, glej Stoner, J. Steroid Biochem. Moleč, biol., 37, 375 (1990); Brooks, et al., Steroids, 47, 1 (1986) in Rasmusson, J. Med. Chem., 29, 2298 (1986)). Uporabni so tudi pri zdravljenju prostatitisa, raka prostate, androgensko posredovanih bolezni kože, kot so akne, hirzutizem in plešavnost moškega tipa. Prav tako pričakujemo, da se druge hormonsko povezane bolezni, npr. policistična ovarijska bolezen odzivajo na zdravljenje s temi inhibitorji.
Količina spojine s formulo (I), ki je zahtevana, da je učinkovita kot 5a-reduktazni inhibitor, seveda variira s posameznim sesalcem, ki ga zdravimo in je konec koncev v diskreciji lečečega zdravnika ali veterinarja. Faktorji, kijih gre upoštevati, vključujejo stanje, ki ga zdravimo, pot dajanja, naravo pripravka, sesalčevo telesno težo, površino, starost in splošno stanje, in posamezno spojino, ki naj jo dajemo. Vendar je primerna učinkovita 5a-reduktazna inhibitorna doza v območju od okoli 0,01 do okoli 5 mg/kg telesne teže na dan, prednostno v območju okoli 0,05 do okoli 2 mg/kg dnevno.
Celokupno dnevno dozo lahko dajemo kot posamezno dozo, večkratne doze, npr. 2 do 6-krat dnevno, ali z intravenozno infuzijo z izbranim trajanjem. Doze nad ali pod zgoraj navedenim območjem so znotraj obsega predloženega izuma in jih lahko dajemo posameznemu pacientu, če je želeno in potrebno. Npr., za 75 kg sesalca je dozirno območje okoli 5 do okoli 150 mg dnevno in tipična doza je okoli 20 mg dnevno. Če so indicirane ločene večkratne doze, je zdravljenje značilno tako, da dajemo 5 mg spojine s formulo (I) 4-krat dnevno.
Spojine s formulo I lahko dajemo tudi v lokalnem pripravku, npr. mazilu, kremi, gelu ali losionu, v primerih dermatoloških motenj, kot je mozoljavost acne vulgaris. Učinkovit lokalni pripravek vsebuje od okoli 0,25 mas.% do okoli 10 mas.% spojine s formulo (I), ki jo dajemo s stopnjo od okoli 0,1 g do okoli 1,0 g na kvadratni centimeter inficirane površine kože. Značilno je doza okoli 1 g 1%-nega mazila, kreme, gela ali losiona spojine s formulo (I), ki jo nežno vtremo na kvadratni centimeter kože, ki potrebuje zdravljenje.
Pripravki
Pripravki v smislu predloženega izuma za medicinsko uporabo vključujejo aktivno spojino, t.j. spojino s formulo (I), skupaj z njenim sprejemljivim nosilcem in v danem primeru drugimi terapevtsko aktivnimi sestavinami. Nosilec mora biti farmacevtsko sprejemljiv v smislu, da je kompatibilen z drugimi sestavinami pripravka in ni škodljiv za njegovega recipienta.
Predloženi izum potemtakem nadalje zagotavlja farmacevtski pripravek, ki vsebuje spojino s formulo (I) skupaj z njenim farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
Pripravki vključujejo tiste primerne za oralno, rektalno, lokalno ali parenteralno, (vključno subkutano, intramuskularno in intravenozno) dajanje. Prednostni so tisti, primerni za oralno ali parenteralno dajanje.
Pripravki so lahko ugodno predstavljeni v enotski dozirni obliki in jih lahko pripravimo s katerimkoli izmed postopkov znanih v farmacevtski stroki. Vsi postopki vključujejo stopnjo privedbe aktivne spojine v stik z nosilcem, ki sestoji iz ene ali več pomožnih sestavin. Splošno pripravke pripravimo z enakomerno in neposredno privedbo aktivne spojine v stik s tekočim nosilcem ali fino porazdeljenim trdnim nosilcem in nato, če je potrebno, oblikovanjem produkta v želeno enotsko dozirno obliko.
Pripravki v smislu predloženega izuma primerni za oralno dajanje, so lahko prisotni kot ločene enote, kot so kapsule, tablete ali pastile, pri čemer vsaka vsebuje predhodno določeno količino aktivne spojine; kot prašek ali granule; ali suspenzija ali raztopina v vodni tekočini ali ne-vodni tekočini npr. sirup, eliksir, emulzija ali napitek.
Tableto lahko naredimo s stiskanjem ali modeliranjem, v danem primeru z eno ali več dodatnimi sestavinami. Stisnjene tablete lahko pripravimo s stiskanjem aktivne sestavine v prosto-tekoči obliki, npr. prašku ali granulah, v danem primeru zmešane z dodatnimi sestavinami, npr. vezivi, mazivi, inertnimi razredčili, površinsko aktivnimi ali dispergirnimi sredstvi, v ustreznem stroju. Modelirane tablete lahko pripravimo z modeliranjem zmesi uprašene aktivne spojine s katerimkoli ustreznim nosilcem v ustreznem stroju.
Sirup ali suspenzijo lahko pripravimo z dodanjem aktivne spojine h koncentrirani, vodni raztopini sladkorja, npr. saharoze, kateri lahko dodamo tudi katerekoli dodatne sestavine. Takšna dodatna sestavina(e) lahko vključuje aromo, sredstvo za upočasnevanje kristalizacije sladkorja ali sredstvo za povečanje topnosti katerekoli druge sestavine, npr. kot alkohol z več hidroksi skupinami, npr. glicerol ali sorbitol.
Pripravki za rektalno dajanje so lahko predstavljeni kot supozitorij z običajnim nosilcem za supozitorijsko osnovo (npr. kakavovim maslom ali Witepsol S55 (blagovna znamka Dynamite Nobel Chemcial, Nemčija).
Pripravki primerni za parenteralno dajanje primerno vsebujejo sterilen vodni pripravek aktivne spojine, ki je prednostno izotoničen s krvjo recipienta. Takšni pripravki primerno vsebujejo raztopino ali suspenzijo farmacevtsko in farmakološko sprejemljive kislinske adicijske soli spojine s formulo (I), ki je izotonična s krvjo recepienta.
Tako lahko takšni pripravki primerno vsebujejo destilirano vodo, 5% dekstroze v destilirani vodi ali fiziološki raztopini kuhinjske soli in farmacevtsko in farmakološko sprejemljivo kislinsko adicijsko sol spojine s formulo (I), ki ima primerno topnost v teh topilih, npr. hidrokloridne, izotionatne in metansulfonatne soli, prednostno zadnje. Uporabni pripravki vsebujejo tudi koncentrirane raztopine ali trdne snovi, ki vsebujejo spojino s formulo (I), ki dajo, po razredčenju z ustreznim topilom, raztopino primerno za parenteralno dajanje zgoraj.
Lokalni pripravki vključujejo mazila, kreme, gele in losione, ki jih lahko pripravimo po običajnih postopkih, znanih v farmacevtski stroki. Poleg mazilne, kremne ali losionske osnove in aktivne sestavine, lahko takšen lokalni pripravek vsebuje tudi konzervanse, dišave in dodatna aktivna farmacevtska sredstva.
Poleg predhodno omenjenih sestavin lahko pripravki v smislu predloženega izuma nadalje vključujejo eno ali več fakultativnih dodatnih sestavin, uporabnih v stroki farmacevtskih pripravkov, npr. razredčila, pufre, aromatizirna sredstva, veziva, površinsko aktivna sredstva, gostila, maziva, suspendirna sredstva, konzervanse (vključno antioksidante) ipd.
Primeri
Naslednji primeri ponazarjajo vidike predloženega izuma, toda ne gre jih jemati kot omejitve. Simboli in konvencije, uporabljene v teh primerih, so konsistentni s tistimi, uporabljenimi v sodobni kemijski literaturi, npr. Journal of the American Chemical society.
Primer 1
17/3-N-9-fluorenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina L)
A. Metil ester 3/3-triizopropilsililoksietienske kisline
A. K suspenziji metil estra 3/3-hidroksietienske kisline (J. Med. Chem. 27, 1690) (516 g, 1,55 mol) v DMF (800 ml) segrejemo do 55°C, z močnim mehanskim mešanjem dodamo imidazol (264 g, 3,88 mol), čemur sledi dodajanje po kapljicah triizopropilsililklorida (360 g, 1,87 mol). Reakcijska zmes postane homogena, ko dodamo okoli polovico triizopropilsililklorida in reakcijska temperatura naraste do približno 70°C. Reakcija je končana po TLC (35% etil acetat/heksani) po 1,5 ure in nastane gosta suspenzija. Reakcijsko zmes ohladimo do 0°C, z mešanjem dodamo 11 ledene vode, trdno snov zberemo s filtracijo in speremo z vodo (500 ml) in metanolom (500 ml). Nastalo rumeno rjavo trdno snov suspendiramo v metanolu (1 1) in pustimo mešati preko noči, da dobimo, ob filtraciji, metil ester 3/3triizopropilsililoksietienske kisline kot rumeno rjavo trdno snov z dovoljšnjo čistočo, dajo prenesemo v naslednje stopnje; dobitek: 667 g (88%); tal. 116-118°C. Prekristalizacija iz heksana da analitski vzorec kot belo kristalinično trdno snov: tal. 124125°C. Anal. izrač. za C30H52O3Si. C, 73,71; H, 10,72; ugot.: C, 73,79; H, 10,74.
B. Raztopino metil estra 3/3-triizopropilsililoksietienske kisline (166 g, 0,34 mol) iz dela A, v metilen kloridu (2 1) in metanolu (800 ml) ohladimo do -78°C in obdelujemo z ozonom, dokler obstaja modra barva. Na tej stopnji lahko izoliramo peroksi spojino s formulo (V) in prekristaliziramo iz heksanov, da dobimo analitski vzorec; tal. 119-121°C. Anal. izrač. za C31H56O?Si. C, 65,45; H, 9,92; ugot.: C, 65,37; H, 9,86. Vendar, bolj primerno, reakcijsko zmes pustimo, da se segreje do -50°C pod tokom dušika, dodamo cinkov prah (89 g, 1,36 mol), čemur sledi ledocetna kislina (150 ml). Reakcijsko zmes nato pustimo, da se segreje do sobne temperature ob mešanju, filtriramo, da ostranimo cink, raztopino speremo z vodo, nasičenim vodnim NaCl, nasičenim vodnim bikarbonatom, posušimo preko MgSO4 in koncentriramo z rotacijskim uparevanjem, da dobimo surov keto-aldehid s formulo (VI) kot belo peno; dobitek: 176 g (99%).
C. Spojino, pripravljeno v delu B zgoraj (176 g, 0,34 mol) raztopimo v acetonu, ohladimo do 0°C in obdelamo z Jonesovim reagentom (1,05 ekv.) z dodajanjem po kapljicah v teku 15 minut. Po 10 min dodamo izopropanol, reakcijsko zmes pustimo mešati 10 min, jo filtriramo, koncentriramo, raztopimo v etil acetatu (400 ml) speremo z nasičenim NaCl, posušimo preko MgSO4 in koncentriramo do zelenega olja. Olje raztopimo v metilen kloridu (150 ml), dodamo silikagel (50 g), zmes filtriramo preko silikagela (200 g) in eluiramo s heksanom/metilen kloridom/etil acetatom/metanolom 8:8:4:1), da dobimo po koncentriranju ustrezno keto kislino s formulo (VII) kot sivo belo trdno snov; dobitek: 163 g (89%). Prekristalizacija iz etil acetata/heksanov da belo kristalinično trdno snov: tal. 143-145°C. Anal. izrač. za C30H52O6Si. C, 67,12; H, 9,76; ugot.: C, 67,21; H, 9,80.
D. 17/3-karbometoksi-3/3-triizopropilsililoksi-6-azaandrost-5-en
Del keto-kisline s formulo (VII), pripravljene zgoraj (110 g, 0,205 mol) raztopimo v metilen kloridu (120 ml) in piridinu (44,7 ml) in po kapljicah dodamo k raztopini oksalil klorida (48,3 ml, 0,553 mol) v metilen kloridu (770 ml) pri 0°C. Po mešanju 30 min reakcijsko zmes zlijemo v zmes nasičenega vodnega NaCl in ledu (700 ml), plasti ločimo in metilen klorid speremo z ledeno hladnim 0,5M HC1 (2X800 ml), ledeno hladnim nasičenim NaHCO3 (3X700 ml), posušimo (Na2SO4) in koncentriramo, da dobimo kislinski klorid kot belo peno; dobitek 110 g (96%). Ta material nato raztopimo v acetonu (11) in pentanu (55 ml), ohladimo do 0°C in obdelamo z vodno raztopino natrijevega azida (53 g, 0,82 mol, 164 ml). Po 30 min reakcijsko zmes zlijemo v zmes nasičenega NaCl (300 ml), nasičenega NaHCO3 (300 ml) in ledu (300 ml). Dodamo toluen (1 1), plasti ločimo, toluensko plast speremo z ledeno hladnim nasičenim NaHCO3 (3X400 ml), posušimo (Na2SO4), filtriramo in segrejemo do 110°C, da oddestiliramo eno polovico originalnega volumna. Raztopino ohladimo do 38°C in obdelamo s silikagelom (212 g). Reakcijsko zmes pustimo mešati preko noči, kremenico odstranimo s filtracijo, speremo s 4:1 etil acetatom/metanolom (770 ml), da dobimo 17/3-karbometoksi-3/3-triizoproplsililoksi-6-azaandrost-5-en (spojina s formulo (IX) kot belo peno; dobitek 106 g (94%). Flash kromatografija na silikagelu (30% etil acetat/heksani) da analitski vzorec kot belo peno. Anal. izrač. za C29H51NO3Si. C, 71,11; H, 10,49; N, 2,86. Ugot.: C, 71,04; H, 10,51; N, 2,80.
E. 17j3-karbometoksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-on
Del zgornjega surovega produkta, 17/3-karbometoksi-3/3-triizopropilsililoksi-6azaandrost-5-en (66 g, 0,135 mol) raztopimo v piridinu (500 ml), obdelamo z di-tbutildikarbonatom (150 g, 0,69 mol) in pustimo mešati preko noči. Piridin odstranimo z rotacijskim uparevanjem in previdno dodamo tetrabutilamonijev fluorid (500 ml IM 0,5 mol) v tetrahidrofuranu (THF) in reakcijsko zmes segrevamo do refluksa 5 minut. THF odstranimo z rotacijskim uparevanjem, ostanek raztopimo v etil acetatu (500 ml), previdno speremo z vodo, nasičenim vodnim NaCl, posušimo z MgSO4 in koncentriramo. Ta material raztopimo v DMF (500 ml), obdelamo s piridinijevim dikromatom (153 g, 0,41 mol) in pustimo mešati preko noči. Reakcijsko zmes zlijemo v vodo (700 ml) in ekstrahiramo z etil acetatom (2X500 ml). Združene ekstrakte speremo z vodo, 5% vodnim CuSO4, nasičenim vodnim NaCl, posušimo preko MgSO4, koncentriramo in flash kromatografiramo (0-60%), dietil eter/heksani), da dobimo 17/3-karbometoksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en3-on kot sivo belo peno; dobitek: 37,5 g (64%); FAB masni spekter MH+ 432.
F. 17/3-karboksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-on
Raztopino 17/3-karbometoksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-ona (15,4 g, 36 mmol), iz dela E, v dioksanu (150 ml) in vodi, (100 ml) obdelamo z LiOH.H2O (3,31 g, 79 mmol) in mešamo preko noči v vodni kopeli. Reakcijsko zmes zlijemo v nasičen vodni NaHSO4 (150 ml), ekstrahiramo z metilen kloridom (3X100 ml), ekstrakte speremo z nasičenim vodnim NaCl, posušimo preko MgSO4 in koncentriramo do volumna 100 ml. Na tej točki se začnejo tvoriti kristali in dodamo 2:1 heksane/etil acetat (50 ml), zmes trituriramo, ohladimo do sobne temperature in zberemo 17/3-karboksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-on kot kosmičast bel prah; dobitek: 9,44 g (63%); tal. 215-216°C. Anal. izrač. za C24H35NO5.1/4H2O; C, 68,30; H, 8,48; N, 3,32. Ugot.: C, 68,45; H, 8,41; N, 3,28.
Matično lužnico razredčimo z metilen kloridom (100 ml), filtriramo preko silikagela, kremenico speremo z 1:1 dietil etrom/heksani in eluent koncentriramo, da ponovno dobimo 17/3-karboksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-on; dobitek: 2,63 g (17%). Kremenično blazinico nato speremo z 1:9 metanolom/metilen koridom (250 ml), eluent koncentriramo, nastalo trdno snov trituriramo z 2:1 heksani/etil acetatom (50 ml), ohladimo do 0°C in zberemo 17/3-karboksi-6-t-butoksikarbonil-6azaandrost-4-en-3-on kot bel prah; dobitek: 2,25 g (15%). Združen dobitek glede na
ΑΠ ponovno pridobljen izhodni material je 94%.
G. 17/3-N-9-fluorenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
Vzorec 17/3-karboksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-on (502 mg, 1,20 mmol), iz dela F, suspendiramo v toluenu (15 ml), obdelamo s piridinom (0,15 ml, 1,5 ekv), ohladimo do 0°C in dodamo tionil klorid (0,13 ml, 1,5 ekv). Po 1 h pri 0°C reakcijsko zmes koncentriramo do rumene trdne snovi, ta surov kislinski klorid raztopimo v metilen kloridu (15 ml) in dodamo k dvofazni zmes metilen klorida (5 ml) in nasičenega vodnega NaHCO3 (5 ml), ki vsebuje 9-fluorenil amin hidroklorid (2,5 ekv.). Po mešanju 45 minut dodamo etil acetat (50 ml), plasti ločimo, etil acetatno plast speremo z nasičenim vodnim NaHSO4, nasičenim vodnim NaCl, posušimo preko MgSO4, koncentriramo in kromatografiramo na silikagelu (35-50% etil acetat/heksani), da dobimo 17/3-N-9-fluorenil-karbamoil-6-t-butoksikarbonil-6azaandrost-4-en-3-on kot rumeno olje; dobitek: 558 mg (80%). Ta material raztopimo v metilen kloridu (15 ml) in obdelamo s trifluoroocetno kislino (2 ml) pri sobni temperaturi. Po 3 h reakcijsko zmes koncentriramo, dodamo metilen klorid (50 ml) in nasičen vodni bikarbonat (50 ml), plasti ločimo, metilen klorid speremo z nasičenim vodnim NaCl, posušimo preko MgSO4, koncentriramo in kristaliziramo iz acetonitrila, da dobimo 17/3-N-9-fluorenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on kot belo kristalinično trdno snov; dobitek: 325 mg (56%); tal. 227-230°C. Anal. izrač. za C32H36N2°2-1/2H2°; C’ 78>49; H’ 7’62i N’ 5’72· UgOt C’ 78’25i H’ 7’675 N’ 5’65’
Primer 2
17ff-(l-okso-2-cikloheksiletil)-6-azandrost-4-en-3-on (spojina 2)
Raztopino 17/3-karboksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-ona (260 mg, 0,62 mmolv), primer 1 del F, raztopimo v toluenu (10 ml) in obdelamo s piridinom (3 ekv.) in katalitskim dimetilformamidom, ohladimo na 0°C, in dodamo tionil korid (80 ml, 1,10 mmol). Reakcijsko zmes nato pustimo, da se segreje do sobne temperature in mešamo 1 uro. Trdne snovi nato odstranimo s filtracijo, raztopino koncentriramo in nastal surovi kislinski klorid raztopimo v THF (6 ml), dodamo Cul (120 mg, 0,62 mmol), ohladimo do -78°C in obdelamo z metilenciklo-heksilmagnezijevim bromidom (2,0M v dietiletru, 0,5 ml, 1 mmol). Reakcijsko zmes pustimo, da se segreje do sobne temperature, jo mešamo 30 minut, pogasimo z nasičenim NaHSO4, ekstrahiramo z etil acetatom (2X25 ml), posušimo preko MgSO4, koncentriramo in kromatografiramo na silikagelu (25% etil acetat/heksan), da dobimo 17/3-(l-okso-248 (cikloheksiletil))-6-t-butoksikarbonil-6-azandrost-4-en-3-on; dobitek: 302 mg (98%). Temu materialu lahko odstranimo zaščito, kot je opisano v primeru 1, del G zgoraj, da dobimo po prekristalizaciji iz etra 17/3-(l-okso-2-cikloheksiletil)-6-azandrost-4en-3-on; dobitek: 121 mg (50%); tal. 214-216°C. Anal. izrač. za C^H^NO^ 1/2^0; C, 76,80; H, 9,92; N, 3,44. Ugot.: C, 76,61; H, 9,89; N, 3,49.
Primer 3
17/3-hidroksimetil-(trimetilacetat)-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 3)
A. 17j8-hidroksimetil-3jS-hidroksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en
Raztopino 17/3-hidroksimetil-3/3-hidroksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3ona (2,30 g, 5,33 mmol), primer 1, del E, v metilen kloridu (70 ml) pri -78°C obdelamo z diizobutilaluminijevim hidridom (1,5M v toluenu, 15 ml, 22,5 mmol). Po 20 minutah reakcijsko zmes pogasimo z metanolom (4 ml), dodamo metilen klorid (150 ml), speremo z 2N NaOH in vodo, posušimo preko MgSO4 in koncentriramo, dadobimo surov 17/3-hidroksimetil-3/3-hidroksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4en dovoljšnje čistoče, da ga prenesemo v naslednje stopnje; dobitek: 2,16 g (99%).
B. 17/3-hidroksimetil-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-on
Raztopino 17/3-hidroksimetil-3/3-hidroksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-ena (pripravljenega, kot je opisano v primeru 5 spodaj) v kloroformu (250 ml) obdelamo z aktiviranim manganovim(IV) oksidom. Po mešanju 3,5 h manganove soli odstranimo s filtracijo preko Celite-a. Raztopino koncentriramo in kromatografiramo na silikagelu (50% etil acetat/heksani), da dobimo Πβhidroksimetil-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-on dovoljšnje čistoče, da ga prenesemo v naslednje stopnje; dobitek: 9,75 g (98%).
C. 17/3-hidroksimetil-(trimetilacetat)-6-azaandrost-4-en-3-on
Raztopino 17/3-hidroksimetil-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-ona (1,28 g, 3,17 mmol) v diklorometanu (32 ml) ohladimo do 0°C in obdelamo s trietilaminom (0,67 ml, 4,8 mmol) 4-dimetilaminopiridinom (58,4 mg, 0,48 mmol) in trimetilacetil kloridom (0,6 ml, 4,8 mmol). Po mešanju 1 h pri 0°C in 3 h pri sobni temperaturi reakcijsko zmes razredčimo z diklorometanom, speremo z nasičenim vodnim NaHSO4, nasičenim vodnim NaHCO3 in nasičenim vodnim NaCl, posušimo preko MgSO4, filtriramo, koncentriramo in kromatografiramo na silikagelu (25% etil acetat/heksani), da dobimo surov ester. Ta material obdelamo s trifluoroocetno kislino kot je opisano v primeru 4 spodaj, da dobimo po prekristalizaciji iz diklorometana/acetonitrila 17/3-hidroksimetil-(trimetilacetat)-6-azaandrost-4-en-3-on kot bel prah; dobitek: 843 mg (69%); tal. 239-241°C. Anal. izrač. za C24H3?NO3; C, 74,38; H, 9,62; N, 3,61. Ugot.: C, 74,17; H, 9,64; N, 3,58.
Primeri 4-86
Sledeč splošnemu postopku primera 1, del G, kjer hidrokloridno sol amina presnovimo s kislinskim kloridom v prisotnosti natrijevega bikarbonata ali z reakcijo s prosto bazo kovinske soli amina za pripravo amidov kot Z substituenta v spojinah s formulo (I); splošnemu postopku primera 2 za pripravo ketonov kot Z substituenta v spojinah s formulo (I); in splošnemu postopku primera 3 za pripravo spojin, kjer je Z = CH2OCOR5 in Z = CH2OCO2R5 v spojinah s formulo (I), smo pripravili naslednje spojine:
Primer 4
17jg-N-5-indanilkarbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 4)
Tališče: > 270°C.
Anal. izrač. za C2gH36N2O2.3/4H2O; C, 75,39; H, 8,47; N, 6,30.
Ugot.: C, 75,29; H, 8,42; N, 6,20.
Primer 5
17j3-N-fenil-(4-morfolino)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 5)
Tališče: > 250°C.
Anal. izrač. za C29H39N3O3.1/4H2O; C, 72,24; H, 8,26; N, 8,72
Ugot.: C, 72,26; H, 8,26; N, 8,73.
Primer 6
17j3-N-4-benzodioksan-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 6)
Tališče: > 260°C.
Anal. izrač. za C„_H0 ,N„O,;
34 2 4’
Ugot.:
C, 71,97; H, 7,61; N, 6,22 C, 71,70; H, 7,68; N, 6,18.
Primer 7
17|g-N-(3,4-metilendioksi)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 7)
Tališče: > 264°C.
Anal. izrač. za C^H^O^O; C, 68,70; H, 7,54; N, 6,16
Ugot.: C, 68,78; H, 7,60; N, 5,96.
Primer 8
17j3-N-2-(3-indolil)etil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 8)
Tališče: 196-202°C.
Anal. izrač. za C29H37N3O2.1/2H2O; C, 74,33; H, 8,17; N, 8,97
Ugot.: C, 74,31; H, 8,15; N, 8,97.
Primer 9
17/3-N-(2-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 9)
Tališče: 249-253°C.
Anal. izrač. za ^Η31Ν2Ο2Ρ3.1/3Η2Ο; C, 66,93; H, 6,84; N, 6,00
Ugot.: C, 67,02; H, 7,00; N, 5,71.
Primer 10
17ff-N-(2,5-di-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 10)
Tališče: 178-186°C.
Anal. izrač. za C^N^IM^O; C, 77,83; H, 9,60; N, 5,50
Ugot.: C, 77,72; H, 9,61; N, 5,49.
Primer 11
17j6-N-(4-klorofenil)(fenil)metil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 11)
Tališče: 245-250°C (razpad)
Anal. izrač. za C32H37N2O2C1.3/8H2O; C, 73,37; H, 7,26; N, 5,35 Cl, 6,78
Ugot.: C, 73,24; H, 7,23; N, 5,38 Cl, 6,76.
Primer 12
17/3-N-(4-metil)fenetil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 12)
Tališče: 244-246°C.
Anal. izrač. za C^N^.IMI^O; C, 76,59; H, 8,84; N, 6,38
Ugot.: C, 76,97; H, 8,93; N, 6,40
Primer 13
17/3-N-(a-metil)fenetil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spoiina 13)
Tališče: 188-189°C.
Anal. izrač. za C, 76,59; H, 8,84; N, 6,38
Ugot.: C, 76,32; H, 9,00; N, 6,29
Primer 14
17g-N-(2,6-di-i-propil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 14)
Tališče: 198-200°C.
Anal. izrač. za C31H44N2O2.1/2H2O; C, 76,66; H, 9,33; N, 5,76
Ugot.: C, 76,77; H, 9,09; N, 5,77
Primer 15
17j6-N-l-fluorenil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spoiina 15)
Tališče: 215-230°C (razpad)
Anal. izrač. za C32H36N2O2.3/4H2O; C, 77,78; H, 7,65; N, 5,67
Ugot.: C, 77,91; H, 7,56; N, 5,76
Primer 16
17/3-N-(3,3-difenil)propil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 16)
Tališče: 136-141°C
Anal. izrač. za C34H42N2O2.1/2H2O; C, 78,57; H, 8,34; N, 5,39
Ugot.: C, 78,86; H, 8,29; N, 5,40
Primer 17
17/3-N-fa-fenil)fenetil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spoiina 17)
Tališče: > 250°C
Anal. izrač. za C33H40N2O2; C, 79,80; H, 8,12; N, 5,64
Ugot.: C, 79,74; H, 8,11; N, 5,60
Primer 18
17(6-N-(4-fluorofenil)(2-tiofen)metil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 18)
Tališče: 172-180°C
Anal. izrač. za C30H35N2O2S . 3/8H2O; C, 70,16; H, 7,02; N, 5,46 S, 6,25
Ugot: C, 70,18; H, 6,99; N, 5,50 S, 6,24
Primer 19
17ff-N-(2-furanil)metil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 19)
Tališče: 156-158°C
Anal. izrač. za C^H^N^. 11/4H2O; C, 68,79; H, 8,30; N, 6,68
Ugot.: C, 68,59; H, 8,18; N, 6,59
Primer 20
17/3-N-2-(2-piridil)etil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 20)
Tališče: 132-135°C
Anal. izrač. za C26H35N3O2. H2O;
Ugot.:
C, 71,04; H, 8,48; N, 9,55 C, 70,99; H, 8,46; N, 9,12
Primer 21
17/3-N-( 1,1 -dimetil)-2-hidroksietil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3 -on (spoiina 21)
Tališče: 170°C (razpad)
FAB masni spekter za C23H36N2O3; 388,54
Ugot.: 389 MH+
Primer 22
17j3-N-(2,2-difenil)etil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 22)
Tališče: >250°C
FAB masni spekter za C33H4QN2O2; 496,7
Ugot.: 497 MH+
Primer 23
17jB-N-2-(feniltio)etil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 23)
Tališče: 130-131°C
Anal. izrač. za C27H36N2O2S . H2O; C, 68,90; H, 8,13; N, 5,95
Ugot.: C, 68,59; H, 7,76; N, 5,94
Primer 24
17/3-N-bis-(4-fluorofenil)metil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 24)
Tališče: 178-184°C
Anal. izrač. za C32H36N2O2F2.1/4H2O; C, 73,47; H, 7,03; N, 5,36
Ugot.: C, 73,55; H, 7,04; N, 5,33
Primer 25
17/3-N-(2,2-difenil)-hidrazidil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 25)
Tališče: 194-196°C
Anal. izrač. za C31H37N3O2.1/2H2O; C, 75,55; H, 7,78; N, 8,53
Ugot.: C, 75,44; H, 7,82; N, 8,50
Primer 26
17j3-(l-okso-l-(2,4-difluorofenil)metil)-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 26)
Tališče: 238°C (razpad)
Anal. izrač. za C25H29NO2F2.1/4H2O; C, 71,83; H, 7,11; N, 3,35
Ugot.: C, 72,07; H, 6,97; N, 3,64
Primer 27
17/3-hidroksimetil-(3-metilbutirat)-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 27)
Tališče: 137-138°C
Anal. izrač. za C24H3?NO3.H2O; C, 71,07; H, 9,69; N, 3,45
Ugot.: C, 70,82; H, 9,69; N, 3,46
Primer 28
17j6-hidroksimetil-(2,2-difenilacetat)-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 28)
Tališče: 200-201°C
Anal. izrač. za C33H39NO3.1/4H2O; C, 78,93; H, 7,93; N, 2,79
Ugot.: C, 79,14; H, 7,97; N, 2,79
Primer 29
17/3-N-2-f3-N-metilpirol)etil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 29)
Tališče: 134-136°C
Anal. izrač. za C^N^l^O; C, 72,19; H, 8,85; N, 9,71
Ugot.: C, 71,88; H, 8,77; N, 9,60
Primer 30
17/3-N-(4-trifluorometilfenil)metil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 30)
Tališče: 160-168°C
Anal. izrač. za C27H33N2O2F3.1/4H2O; C, 67,69; H, 7,05; N, 5,85
Ugot.: C, 67,75; H, 7,09; N, 5,86
Primer 31
17j3-N-metilencikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 31)
Tališče: 172-174°C
Anal. izrač. za C26H40N2O2.3/4H2O; C, 73,28; H, 9,82; N, 6,57
Ugot.: C, 73,03; H, 9,88; N, 6,54
Primer 32
17B-N-(l,l-dimetil)-2-(4-fluorofenil)etil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 32)
Tališče: 144-148°C
Anal. izrač. za C29H39N2O2F; C, 74,63; H, 8,43; N, 6,01
Ugot.: C, 74,66; H, 8,48; N, 5,92
Primer 33
17/3-(l-okso-l(4-izopropoksifenil)metil)-6-azaandrost-4-en-3-on
f spojina 33)
Tališče: > 260°C
Anal. izrač. za C2aH3?NO3.2/3H2O; C, 75,13; H, 8,63; N, 3,13
Ugot.: C, 75,24; H, 8,57; N, 3,13
Primer 34
17/3-N-(dicikloheksil)metil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
(spojina 34)
Tališče: 245-246°C
Anal. izrač. za C77H$nN7O7 C, 77,68; H, 10,19; N, 5,66
Ugot.: C, 77,54; H, 10,20; N, 5,60
Primer 35
17/3-N-( l-fenil)etil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 35)
Tališče: 160-177°C
Anal. izrač. za C77H36N7O7.H7O; C, 73,94; H, 8,73; N, 6,39
Ugot.: C, 73,95; H, 8,72; N, 6,37
Primer 36
17/3-N-( 4-decil)fenil)karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 36)
Tališče: 151-154°C
Anal. izrač. za C3(.H„N7O7.H7O; C, 76,32; H, 9,88; N, 5,09
Ugot.: C, 75,99; H, 9,62; N, 5,06
Primer 37
17jS-N-(4-benzil)piperidil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 37)
Tališče: 250-251°C
Anal. izrač. za C31H42N2O2.1/4H2O; C, 77,70; H, 8,94; N, 5,85
Ugot.: C, 77,39; H, 8,88; N, 6,00
Primer 38
17/3-hidroksimetil-(l-adamantilkarboksilat)-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 38)
Tališče: > 275°C
Anal. izrač. za C3QH43NO3; C, 77,38; H, 9,31; N, 3,01
Ugot. : C, 77,05; H, 9,20; N, 3,07
Primer 39
17/3-N-murantil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 39)
Tališče: 182-185°C (penjenje)
Anal. izrač. za C29H44N2O2.3/4H2O; C, 74,71; H, 9,84; N, 6,01
Ugot.: C, 74,69; H, 9,78; N, 6,00
Primer 40
17/3-N-(2,4,6-trimetil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 40)
Tališče: 243-251°C
Anal. izrač. za C2gH3gN2O2.2TFA; C, 58,00; H, 6,08; N, 4,23
Ugot.: C, 59,62; H, 6,73; N, 4,73
Primer 41
17/3-N-hidroksi-N-t-butil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 41)
Tališče: 252-254°C (razpad)
Anal. izrač. za C23H36N2O3;
Ugot.:
C, 71,10; H, 9,34; N, 7,21 C, 71,03; H, 9,39; N, 7,20
Primer 42
17/3-N-(2,4-difluoro)benzil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 42)
Tališče: 134-137°C
Anal. izrač. za C26H32N2O2F2.H2O; C, 67,80; H, 7,44; N, 6,08
Ugot.: C, 67,70; H, 7,25; N, 6,09
Primer 43
17ff-(l-okso-3,3-difenilpropil)-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 43)
Tališče: 106°C (skrčenje)
Anal. izrač. za Q,H7QN 0 F : 481.68
Zo 5Z Z Z Z
Ugot.: 482 MH+
Primer 44
17/3-N-(2-kloro-5-trifluorometil)benzil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 44)
Tališče: 173-174°C
Anal. izrač. za C^H^OpE,; C, 63,09; H, 6,11; N, 5,66
Ugot.: C, 62,88; H, 6,48; N, 5,62
Primer 45
17/3-N-f 2,2-difenil-1 -metiQetil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3 -on (spojina 45)
Tališče: > 240°C
Anal. izrač. za C34H42N2O2.1/4H2O; C, 79,26; H, 8,31; N, 5,44
Ugot.: C, 79,17; H, 8,35; N, 5,46
Primer 46
17j3-N-(2,6-dimetil-4-bromo)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 46)
Tališče: > 256°C
Anal. izrač. za C2?H35N2O2Br.l/3H2O; C, 64,15; H, 7,11; N, 5,54
Ugot.: C, 64,30; H, 7,10; N, 5,53
Primer 47
17/3-N-bis(4-klorofenil)metil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 47)
Tališče: 188-194°C
Anal. izrač. za C32H36N2O2C12.1/4H2O; C, 69,67; H, 6,58; N, 5,08
Ugot.: C, 69,51; H, 6,56; N, 5,02
Primer 48
17/3-N-(2,6-dimetil-4-t-butil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 48)
Tališče: 203°C (skrčenje)
Anal. izrač. za C31H44N2O2.5/4H2O; C, 74,58; H, 9,39; N, 5,61
Ugot.: C, 74,59; H, 9,30; N, 5,62
Primer 49
17/3-N-(2,6-dibromo-4-izopropil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 49)
Tališče: 182°C (penjenje)
Anal. izrač. za C^H^N^Br^l^O; C, 56,20; H, 6,18; N, 4,68
Ugot: C, 56,08; H, 6,24; N, 4,61
Primer 50
17/3-N-(2,5-ditrifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 50)
Tališče: 144°C (skrčenje)
Anal. izrač. za C27H30N2O2F6.2/3H2O; C, 59,99; H, 5,84; N, 5,18
Ugot: C, 60,06; H, 6,10; N, 5,01
Primer 51
17ff-N-(4-t-butil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 51)
Tališče: 229-231°C
Anal. izrač. za C29H46N2O2.1/41/0; C, 75,85; H, 10,21; N, 6,10
Ugot.: C, 75,72; H, 10,22; N, 6,08
Primer 52
17/3-N-(2-bromo)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 52)
Tališče: >280°C
Anal. izrač. za C25H31N2O2Br; C, 63,69; H, 6,63; N, 5,94
Ugot.: C, 63,56; H, 6,67; N, 5,90
Primer 53
17j8-N-(2-fenil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 53)
Tališče: >280°C
Anal. izrač. za C/H^i/O^l/O; C, 73,78; H, 7,99; N, 5,55
Ugot.: C, 73,62; H, 7,17; N, 5,47
Primer 54
17/3-N-(2,6-dietil-3,5-dikloro)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 54)
Tališče: >250°C
Anal. izrač. za C29H3gN2O2Cl2.H2O; C, 65,04; H, 7,53; N, 5,23
Ugot.: C, 65,38; H, 7,49; N, 5,25
Primer 55
17/3-N-(2,6-dietil-3-kloro)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 55)
Tališče: 230-232°C
Anal. izrač. za C29H39N2O2C1.1/41/0; C, 71,44; H, 8,17; N, 5,75
Ugot.: C, 71,41; H, 8,20; N, 5,75
Primer 56
17/3-N-(2-t-butil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 56)
Tališče: 174-180°C
Anal. izrač. za C29H40N2O2.l/2H2O; C, 76,11; H, 9,03; N, 6,12
Ugot.: C, 76,12; H, 9,02; N, 6,14
Primer 57
17j3-N-(3,5-ditrifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 57)
Tališče: 194°C (skrčenje)
Anal. izrač. za C^H^O^.l^O; C, 60,67; H, 5,78; N, 5,24
Ugot.: C, 60,72; H, 5,82; N, 5,03
Primer 58
17/3-N-(2A5-trikloro)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 58)
Tališče: >250°C
Anal. izrač. za C25H29N2O2C13.1/3H2O; C, 60,55; H, 5,89; N, 5,65
Ugot: C, 60,52; H, 5,93; N, 5,65
Primer 59
17/3-N-(3,5-tetrametil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 59)
Tališče: 193-195°C
Anal. izrač. za C29H46N2O2Br2.H2O; C, 73,68; H, 10,24; N, 5,93
Ugot.: C, 73,72; H, 10,34; N, 5,99
Primer 60
f spoiina 601
Tališče: >230°C
Anal. izrač. za C34H49NO2.1/2H2O; C, 79,64; H, 9,82; N, 2,73
Ugot.: C, 79,53; H, 9,57; N, 2,73
Primer 61
17fi-N-('2-bromo-5-trifluorometillfenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
(spojina 611
Tališče: 170-190°C (razpad)
Anal. izrač. za C26H30N2O2BrF3; C, 57,89; H, 5,61; N, 5,19
Ugot.: C, 57,83; H, 5,63; N, 5,15
Primer 62
17j3-N-(2-t-butil-6-metillfenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
(spojina 621
Tališče: 190-220°C (razpad)
FAB masni spekter za C3QH42N2O2; 462,68
Ugot.: 463 MH+
Primer 63
17j3-N-(l-metil-l-fenilletil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
(spojina 63)
Tališče: 156°C (skrčenje)
Anal. izrač. za C^H^N^l/Ž^O; C, 75,81; H, 8,86; N, 6,31
Ugot.: C, 75,90; H, 8,84; N, 6,30
Primer 64
17g-N-l-(4-klorofenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 64)
Tališče: 186-189°C
Anal. izrač. za C^H^N^Cl; C, 72,77; H, 7,94; N, 5,66
Ugot.: C, 72,54; H, 7,92; N, 5,63
Primer 65
17/3-N-l-(4-klorofenil)-2-metil)propil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 65)
Tališče: 177-179°C
Anal. izrač. za C29H39N2O2C1.1/4H2O; C, 71,43; H, 8,17; N, 5,75
Ugot.: C, 71,43; H, 8,20; N, 5,79
Primer 66
17/3-N-(l,l-di-4-klorofenil)etil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 66)
Tališče: 186-194°C
Anal. izrač. za C33H3gN2O2Cl2: C, 70,00; H, 6,78; N, 4,98; Cl, 12,54
Ugot.: C, 89,89; H, 6,84; N, 4,92; Cl, 12,41
Primer 67
17/3-N-(l-fenil-l-(4-t-butil)fenil)metil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 67)
Tališče: 188-192°C
Anal. izrač. za C36H46N2O2.1/4H2O; C, 79,59; H, 8,63; N, 5,16
Ugot.: C, 79,52; H, 8,67; N, 5,10
Primer 68
17/3-(l-okso-l-(2-norbornil)metil)-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 68)
Tališče: 128°C (skrčenje)
Visoko res. masni spekter za C26H3?N2O; 396,2903
Ugot.: 396,2911 MH+
Primer 69
17/3-N-(2,6-dibromo-4-kloro)-fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 69)
Tališče: 240-244°C (razpad)
Anal. izrač. za C25H29N2O2Br2Cl.l/2H2O; C, 50,57; H, 5,09; N, 4,72 Ugot.: C, 50,41; H, 4,94; N, 4,62
Primer 70
17B-N-(2,6-dietil-4-bromo)-fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 70)
Tališče: 212-216°C
Anal. izrač. za C29H39N2O2Br; C, 66,01; H, 7,46; N, 5,31 Br, 15,16
Ugot: C, 65,94; H, 7,46; N, 5,29 Br, 15,24
Primer 71
17/3-N-(2-bromo-4-t-butil)-fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 71)
Tališče: >250°C Anal. izrač. za C29H3gN2O2Br;
Ugot:
C, 66,01; H, 7,46; N, 5,31; Br, 15,16 C, 65,91; H, 7,42; N, 5,31; Br, 15,09
Primer 72
17/3-N-(2-kloro-4-t-butil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 72)
Tališče: 235-246°C (razpad) Anal. izrač. za C29H39N2O2C1;
Ugot.:
C, 71,44; H, 8,16; N, 5,74; C, 71,52; H, 8,19; N, 5,75;
Cl, 7,27 Cl, 7,26
Primer 73
17ff-N-(l-t-butil-l-(4-t-butilfenil)metil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 73)
Tališče: 198-204°C
Anal. izrač. za C34H5QN2O2Br2; C, 76,72; H, 9,75; N, 5,26
Ugot.: C, 76,81; H, 9,65; N, 5,26
Primer 74
17/3-N-(5-bromo-2-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 74)
Tališče: 192-195°C
Anal. izrač. za C29H39N2O2Br.H2O; C, 63,85; H, 7,58; N, 5,14
Ugot.: C, 63,75; H, 7,58; N, 5,16
Primer 75
17/3-N-(5-kloro-2-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 75)
Tališče: 235-246°C (razpad)
Anal. izrač. za C29H39N2O2C1.H2O; C, 69,51; H, 8,25; N, 5,59
Ugot.: C, 69,34; H, 8,22; N, 5,98
Primer 76
17B-N-(2,6-dietil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 76)
Tališče: 190-196°C
Anal. izrač. za C29H40N2O2.3/8H2O; C, 76,49; H, 9,02; N, 6,15
Ugot.: C, 76,59; H, 9,01; N, 6,10
Primer 77
17/3-N-(4-bromo-2-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 77)
Tališče: 162°C (penjenje)
Anal. izrač. za C29H39N2O2Br; C, 66,01; H, 7,46; N, 5,31
Ugot.: C, 65,94; H, 7,60; N, 5,20
Primer 78
17/3-N-(2-t-butil-5-ciano)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 78)
Tališče: >300°C
Anal. izrač. za C3()H39N3O2.3/4H2O; C, 73,96; H, 8,38; N, 8,63
Ugot.: C, 74,11; H, 8,48; N, 8,68
Primer 79
17/3-N-(2-(0-4-tolil)-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 79)
Tališče: 134-142°C
Anal. izrač. za C33H37N2O3F3.l/3 i-propanol; C, 69,95; H, 6,58; N, 4,94 Ugot.: C, 69,61; H, 6,86; N, 4,73
Primer 80
17jg-N-(2-(Q-2-metoksifenil)-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en3-on (spojina 80)
Tališče: 132-142°C
FAB masni spekter za C33H3?N2O4F3; 582,67
Ugot.: 583 MH+
Primer 81
17/3-N-(2-(O-4-klorofenil)-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en3-on (spojina 80)
Tališče: 132-142°C
FAB mas. spekt.za C32H34N2O3ClF3.l/3i-propanol.l/3H2O; C, 64,65; H, 6,14; N, 4,57 Ugot.: C, 64,74; H, 6,23; N, 4,58
Primer 82
17B-N-(2-nitro-4-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 82)
Tališče: >265°C
Anal. izrač. za C29H3gN3O4; C, 70,56; H, 7,96; N, 8,51
Ugot.: C, 70,42; H, 7,98; N, 8,42
Primer 83
17/3-N-(2-(O-fenil)-5-(l,l-dimetil)propil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 83)
Tališče: 147-152°C
Anal. izrač. za C, 76,70; H, 8,40; N, 4,97
Ugot.: C, 76,55; H, 8,39; N, 4,95
Primer 84
17ff-N-(2-etil-4-ciano)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spoiina 841
Tališče: >250°C
Anal. izrač. za C^H^N^; C, 75,47; H, 7,92; N, 9,43
Ugot.: C, 75,26; H, 7,95; N, 9,35
Primer 85
17ff-N-(2-etilsulfonil-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 85)
Tališče: >250°C
Anal. izrač. za C^H^O^S.P^O; C, 58,93; H, 6,54; N, 4,91
Ugot.: C, 58,87; H, 6,54; N, 4,89
Primer 86
17ff-N-(3,5-di-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 86)
Tališče: 212-216°C
Anal. izrač. za C„H,oNQO_;
48 2 2’
Ugot.:
C, 77,49; H, 9,61; N, 5,48 C, 77,59; H, 9,57; N, 5,53
Primer 87
17/3-N-(2-t-butil-5-trifluorometil)-fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spoiina 87)
A. 4-trifluorometil-a,a-dimetilbenzil alkohol
K magnezijevim delom (30,2 g, 1,24 mol) v THF (30 ml) dodamo 1,2-dibromoetan (0,7 ml), čemur sledi v teku 1 ure dodajanje po kapljicah 4-bromotrifluorometilbenzena (200 g, 0,89 mol), raztopljenega v THF (700 ml). Reakcijsko zmes občasno segrevamo, da vzdržujemo rahel refluks in jo mešamo še 45 minut po tem, ko je dodajanje končano. Temno reakcijsko zmes nato ohladimo v ledeni kopeli in po kapljicah dodamo aceton (103 g, 1,78 mol). Po mešanju dodatne 1,5 h reakcijsko zmes previdno pogasimo z vodnim nasičenim NaHSO4, dodamo etil acetat, organske snovi posušimo preko MgSO4, koncentriramo in prečistimo s silikagelno kromatografijo (9:1 do 3:2, heksan do etil acetata), da dobimo 4-trifluorometil-a,Q:-dimetilbenzil alkohol dovoljšnje čistoče, da ga prenesemo v naslednjo stopnjo; dobitek: 114 g (63%).
B. 4-trifluorometil-a,a-dimetilbenzil klorid
Alkohol iz stopnje A zgoraj (54 g, 0,27 mol) obdelamo z etrsko HCI (1,3 1, 1 M), čemur sledi brezvodni cinkov klorid (53 ml, 1 M v etru) in reakcijsko zmes pustimo mešati 22 h pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes nato speremo z vodo, vodnim 2 N NaOH, posušimo preko MgSO4, koncentriramo in prečistimo s silikagelno kromatografijo (8:1, heksan do etil acetata), da dobimo 4-trifluorometil-a,adimetilbenzil klorid dovoljšnje čistoče, da ga prenesemo v naslednjo stopnjo; dobiek: 50,5 g (85%).
C. 4-trifluorometil-t-butilbenzen
K toluenski raztopini dimetilcinka (150 ml, 2,0 M, 0,30 mol) pri -78°C dodamo CH2C12 raztopino titanijevega tetraklorida (150 ml, 1,0 M, 0,15 mol) in po mešanju 30 min po kapljicah v teku 20 min dodamo 4-trifluorometil-a,a-dimetilbenzil klorid (83,3 g, 0,337 mol) v CH2C12 (100 ml). Ko je dodajanje končano, reakcijsko zmes pustimo, da se segreje do -40°C v teku 1,5 h. Po dodatnih 2 h pri -40°C rjavo reakcijsko zmes previdno zlijemo na zdrobljen led, ekstrahiramo s CH2C12 (2X500 ml), združene ekstrakte posušimo preko MgSO4 in koncentriramo, da dobimo 4-trifluorometil-t-butilbenzen; dobitek: 60,3 g (80%). Anal. izrač. za CnH13F3: C, 65,32; H, 6,48. Ugot: 65,11; H, 6,38.
D. 2-t-butil-5-trifluorometilnitrobenzen
K raztopini 4-trifluorometil-t-butilbenzena (25,6 g, 126 mmol) v H2SO4 (143 ml) pri 0°C dodamo zmes HNO3 (90%, 42 ml) in H2SO4 (87 ml). Po 30 min ledeno kopel odstranimo in reakcijsko zmes mešamo nadaljnje 2,5 h. Rumeno zmes nato zlijemo na zdrobljen led in ekstrahiramo z etil acetatom, etil acetat speremo z 2N NaOH in vodo, posušimo (MgSO4) in koncentriramo do temnega olja. Prečiščenje s silikagelno kromatografijo (14:1 heksan do etil acetata), da 2-t-butil-5-trifluorometilnitrobenzen dovoljšnje čistoče, da ga prenesemo v naslednjo stopnjo; dobitek: 18,0 g (58%).
E. 2-t-butil-5-trifluorometilanilin
Raztopino 2-t-butil-5-trifluorometilnitrobenzena (26,0 g, 105 mmol) v etanolu (95%, 100 ml) obdelamo z 10% Pd/C (2 g) in namestimo pod vodikovo atmosfero (275,79 kPa) na Parrovi aparaturi za 1,5 h. Zmes filtriramo, koncentriramo in prečistimo s silikagelno kromatografijo (7:1 heksan do etil acetata), da dobimo 2-t-butil-5trifluorometilanilin kot olje; dobitek: 20,2 g (89%). Anal. izrač. za C H14F3N; C, 60,80; H, 6,50; N, 6,45. Ugot.: C, 60,89; H, 6,50; N, 6,51
F. 17/3-N-(2-t-butil-5-trifhiorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
Anilin pripravljen zgoraj presnovimo s kislinskim kloridom 17/3-karboski-6-tbutoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-ona (pripravljenega kot v primeru 1, del G) in odstranimo zaščito kot v primeru 1, del G, da dobimo: 7/3-N-(2-t-butil-5trifluoro)fenil-karbamoil-6-azandrost-4-en-3-on.
Tališče: 186-190°C
Anal. izrač. za C3QH39N2O2F3; C, 69,73; H, 7,61; N, 5,42
Ugot.: C, 69,45; H, 7,66; N, 5,38
Primeri 88 - 92
Sledeč splošnemu postopku primera 1, del G, kjer hidrokloridno sol amina presnovimo s kislinskim kloridom v prisotnosti natrijevega bikarbonata ali z reakcijo s prosto bazo ali kovinsko soljo amona, za pripravo aminov kot Z substituenta v spojinah s formulo (1); splošnemu postopku primera 2 za pripravo ketonov kot Z substituenta v spojinah s formulo (I); in splošnemu postopku primera 3 za pripravo spojin, kjer je Z = CH2OCOR5 in Z = CH2OCO2R5 v spojinah s formulo )I), smo pripravili naslednje spojine:
Primer 88
17g-N-(2-t-butil-5-fenil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 88)
Tališče 207-209°C
Anal izrač. za . 1/4H2O C, 79,43; H, 8,48; N, 5,29
Ugot.: C, 79,53; H, 8,54; N, 5,31
Primer 89
17j6-hidroksimetil-(mentilkarbonat)-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 89)
Tališče: 152-155°C
Anal izrač. za C3()H47NO4. H2O; C, 71,53; H, 9,81; N, 2,78
Ugot.: C, 71,63; H, 9,79; N, 2,80
Primer 90
17/3-hidroksimetil-(fenilkarbonat)-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 90)
Tališče: 247-249°C (razpad)
Anal izrač. za . 1/8H2O; C, 72,27; H, 7,72; N, 3,23
Ugot.: C, 71,82; H, 7,77; N, 3,25
Primer 91
17/3-N-(2-t-butil-5-(N-metil)metilsulfonamid)fenil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 91)
Tališče: 290-292 °C (razpad)
Anal izrač. za C32H45N3O4S; C, 65,40; H, 8,23; N, 7,38
Ugot.: C, 65,41; H, 8,23; N, 7,42
Primer 92
17ff-N-(3-nitro-4-t-butil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 92)
Tališče: 214-217°C Anal izrač. za C29H39N3O4;
Ugot.:
C, 69,30; H, 8,02; N, 8,36 C, 69,11; H, 8,09; N, 8,12
Primer 93
17B-N-(2,6-di-i-propil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-1.4-dien-3-on (spojina 93)
A. 17/3-karbometoksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-l,4-dien-3-on
Raztopino 17/3-karbometoksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-ona (2,00 g, 4,63 mmol), pripravljeno v primeru 1, del E, v dioksanu (50 ml) obdelamo z 2,3dikloro-5,6-diciano-l,4-benzokinonom (DDQ, 1,37 g, 6,02 mmol) in p-nitrofenolom (10 mg). Reakcijsko zmes segrevamo do refluksa 2 uri, jo zlijemo v ledeno vodo ( (150 ml), ekstrahiramo z etil acetatom (3 X 100 ml), ekstrakte speremo z nasičenim vodnim NaHSO3, 2N NaOH, nasičenim vodnim NaCl, posušimo preko MgSO4, koncentriramo in kromatografiramo na silikagelu (40 % etil acetata/heksani), da dobimo surov 17/3-karbometoksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-l,4-dien-3-on kot rumeno rjavo trdno snov z dovoljšnjo čistočo, da jo prenesemo v naslednje stopnje; dobitek: 1,53 g ( 76 %).
B. 17/3-N-(2,6-di-i-propil)fenil-karbamoil-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-l,4dien-3-on
Vzorec surovega 17/3-karbometoksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-l,4-dien-3-ona (0,90 g, 2,20 mmol), pripravljenega v delu A, demetiliramo, kot v primeru 1, del F in nato združimo preko kislinskega klorida (opisan v primeru 1, del G) z litijevim anionom 2,6-di-i-propilanilina, da dobimo po kromatografiji (30-50 % etil acetat/heksani), 17/3-N-(2,6-di-i-propil)fenil-karbamoil-6-t-butoksikarbonil -6-azaandrost-l,4-dien-3-on kot belo peno; dobitek: 0,210 g (16 %).
C. 17/3-N-(2,6-di-i-propil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-l,4-dien-3-on
Vzorec 17/3-N-(2,6-di-i-propil)fenil-karbamoil-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-l,4dien-3-ona (188 mg, 0,320 mmol) pripravljenega v delu- B zgoraj, obdelamo s trifluoroocetno kislino, kot je opisano v primeru 1, del G zgoraj, da dobimo po kromatografiji (50 % etil acetat/heksani do 5 % metanol/kloroform), 17/3-N-(2,6-dii-propil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-l,4-dien-3-on kot belo trdno snov; dobitek: 98 mg (62 %); tal. 273-276°C.
Anal. izrač za C31H42N2O2. H2O; C, 75,73; H, 8,81; N, 59,69. Ugot.: C, 75,84; H, 8,95;
N, 5,68.
Primer 94
17j6-N-(2,6-di-i-propil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4metil-l,4-dien-3-on (Spojina 94)
A. 17/3-karbometoksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-metil-l,4-dien-3-on
Raztopino 17jS-karbometoksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-l,4-dien-3-ona (2,57 g, 5,98 mmol), pripravljeno v primeru 93, del A, v metilen kloridu (60 ml), ki vsebuje brezvoden K^CC^ (8,03 g, 58 mmol) pri 0°C obdelamo z bromom (6,1 mmol) raztopljenim v metilen kloridu (12 ml). Po 30 min zmes filtriramo, speremo z 10 %-nim vodnim NaHSO3, posušimo preko Na2SO4 in koncentriramo do pene. Ta material raztopimo v dimetilformamidu (20 ml), obdelamo s feniltrimetilkositrom (20,0 ml, 11,4 mmol) in litijevim kloridom (180 mg, 4,3 mmol), segrejemo do 130°C in obdelamo s PdCl2(PPh3)2 (400 mg, 0,57 mmol). Po 1,5 h reakcijsko zmes pustimo, da se ohladi do sobne temperature, jo filtriamo preko Celite:a, zlijemo v vodo, vodo ekstrahiramo z etil acetatom (3 X 30 ml), ekstrakte speremo z vodo (3 X 100 ml) in 1 % vodnim amoniakom (2 X 100 ml), posušimo preko Na2SO4, koncentriramo in kromatografiramo (5-10 % etil acetat/metilen klorid), da dobimo 17/3-karbometoksi6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-metil-l,4-dien-3-on; dobitek: 1,25 g (47%).
B. 17/3-N-(2,6-di-i-propil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-metil-l,4-dien-3-on
Vzorec surovega 17/3-karbometoksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-metil-l,4dien-3-ona (0,45 g, 1,01 mmol), pripravljenega v delu A, hidroliziramo kot v primeru 1, del F in nato pripojimo s 2,6-di-i-propilanilinom, kot je opisano v primeru 93, del B, odstranimo zaščito, kot v primeru 1, del G, da dobimo po kromatografiji (2,5-10 % metanol/metilen klorid), 17/3-N-(2,6-di-i-propil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4metil-l,4-dien-3-on kot bel prah; dobitek: 70 mg (14%); tal.: 181-184°C. Anal. izrač.
za C32H44N2O2.1/4H2O; C, 77,93; H, 9,09; N,5,67. Ugot.: C, 77,81; H, 9,12; N, 5,58.
Primer 95
17ff-(N-i-propil-N-(N-i-propilkarbamoil))-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (Spojina 95)
Raztopino 17/3-karboksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-ona (500 mg, 1,2 mmol), primer 1, del F, raztopimo v metilen kloridu (70 ml), obdelamo z diizopropil karbodiimidom (0,21 ml, 1,3 mmol) in mešamo pri sobni temperaturi 20 ur. Reakcijsko zmes nato koncentriramo, trdno snov raztopimo v etil acetatu (70 ml), etil acetat speremo z nasičenim vodnim NaHCO3 (2 X 70 ml), IN HC1 (3 X 70 ml), nasičenim vodnim NaCl (70 ml), posušimo preko Na2SO4 in koncentriramo do rumene pene. Kromatografija na silikagelu (50 % etil acetat/heksani), da 17/3-(N-i-propil-N-(N-i-propilkarbamoil))-karbamoil-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-on kot belo peno; dobitek: 600 mg (65 %). FAB masni spekter za C31H49N3O5; 543,75. Ugot.: 544 MH+. Temu materialu odstranimo zaščito s TFA, kot v primeru 1, del G, da dobimo po kristalizaciji iz acetonitrila 17/3-(N-i-propil-N(N-i-propilkarbamoil))-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on kot belo trdno snov; dobitek: 220 mg (64 %); tal.: 162°C (razpad). Anal. izrač za C^H^NjOg.H^O; C, 67,64; H, 9,39; H, 9,10. Ugot.: C, 67,58; H, 9,42; N, 9,09.
Primer 96
17j6-(N-cikloheksil-N-(N-cikloheksilkarbamoil))-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 96)
Pripravimo kot v primeru 95.
Tališče: 186-187°C Anal. izrač. za C32H49N3O3.1/4H2O;
Ugot.:
C, 72,76; H, 9,44; N, 7,95 C, 72,74; H, 9,45; N, 7,68
Primer 97
17/3-aminometil-(acetamid)-6-azaandrost-4-en-3-on (Spojina 97)
A. 17/3-azidometil-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-on
Raztopino 17/3-hidroksi-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-ona (2,03 g, 5,04 mmol), pripravljeno v primeru 3, del 15, v diklorometanu (50 ml), obdelamo s trietilaminom (0,88 ml, 6,3 mmol), DMAP (0,155 g, 1,27 mmol) in metansulfonil kloridom (0,43 ml, 5,6 mmol). Po 3 urah reakcijsko zmes razredčimo z diklorometanom (50 ml), speremo z IN HCI, nasičenim NaCl in posušimo preko MgSO4. Koncentracija da belo peno, ki jo raztopimo v dimetilformamidu (50 ml), obdelamo z natrijevim azidom (0,94 g, 14,5 mmol) in segrevamo 16 ur do 75°C. Reakcijsko zmes zlijemo v etil acetat, speremo z vodo (5X100 ml), posušimo preko MgSO4, koncentriramo in kromatografiramo na silikagelu (20% etil acetat/heksan) da dobimo 17/3-azidometil-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-on kot belo peno z dovoljšnjo čistočo, da go prenesemo v naslednjo stopnjo.
B. 17/3-aminometil-(acetamid)-6-azaandrost-4-en-3-on
Vzorec azida iz stopnje A zgoraj (20 mg, 50 mmol) raztopimo v 1:1 etanolu/tetrahidrofuranu (2 ml), obdelamo z 10% Pd(C) (3,2 mg) in namestimo pod vodikovo atmosfero za 10 min. Reakcijsko zmes filtriramo, koncentriramo, raztopimo v diklorometanu (2 ml) in obdelamo s piridinom (0,1 ml) in ocetnim anhidridom (0,06 ml). Po 64 h reakcijsko zmes razredčimo z diklorometanom, (posušimo preko Na2SO4, koncentriramo in kromatografiramo na silikagelu (etil acetatu), da dobimo 17/3-aminometil-(acetamid)-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost4-en-3-on, ki mu odstranimo zaščito s TFA kot v primeru 1, del G, da dobimo 17/3aminometil-(acetamid)-6-azaandrost-4-en-3-on kot belo trdno snov; dobitek: 3 mg (17%). FAB masni spekter za C21H32N2O2; 344,5. Ugot.: 345 MH+.
Primer 98
17g-aminometil-(l-adamantilsečnina)-6-azaandrost-4-en-3-on (Spojina 98)
Vzorec azida iz primera 97, del A, (100 mg, 230 mmol) raztopimo v 1:2 etanolu/tetrahidrofuranu (6 ml), obdelamo z 10% Pd(C) (60 mg) in namestimo pod vodikovo atmosfero za 1 h. Reakcijsko zmes filtriramo, koncentriramo, raztopimo v tetrahidrofuranu in obdelujemo 6 dni z 1-adamantilizocianatom pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes koncentriramo in kromatografiramo na silikagelu (40-70% etil acetatu/heksani), da dobimo 17/3-aminometil-(l-adamantilsečnina)-6-t-butoksikarbonil-6-azaandrost-4-en-3-on, ki mu odstranimo zaščito s TFA, kot v primeru 1, del G, da dobimo 17/3-aminometil-(l-adamantilsečnina)-6-azaandrost-4-en-3-on kot belo trdno snov; dobitek: 47 mg (35%). tal.: 227-229°C (penjenje). Anal. izrač. za
C30H45N3O2.H7O; C, 72,40; H, 9,52; N, 8,44. Ugot.: C, 72,37; H, 9,42; N, 8,46.
Primeri 99-148
Sledeč splošnemu postopku primera 1, del G, kjer hidrokloridno sol amina presnovimo z kislinskim kloridom v prisotnosti natrijevega bikarbonata ali z reakcijo s prosto bazo ali kovinsko soljo amina, za pripravo amidov kot Z substituenta v spojini s formulo (I); splošnemu postopku primera 3 za pripravo spojin, kjer je Z = CH2OCONR14R15 v spojinah s formulo (I); splošnemu postopku primera 8 in 11 v WO 93/13124 za pripravo spojin s formulo (I), kjer je R3 = Cl oz. Me, pripravimo naslednje spojine. Nove amine, kijih uporabimo za pripravo spojin s formulo (I), kjer je Z substituent amid, pripravimo kot je opisano v primeru 87 zgoraj ali s postopkom Stille, J.K. Pure Appl. Chem., 57, 1771 (1985). Kadar je ali R14 ali R15 aril substituiran cikloalkilni ostanek, lahko amin pripravimo s Curtiusovo premestitvijo ustrezne kisline, kadar je razpoložljivo, ali s postopkom He, X. et al., J. Med. Chem., 36, 1188 (1993), t.j. s presnovo ustreznega cikloalkanona z ustreznim aril Grignardovim reagentom, čemur sledi konverzija nastalega alkohola do amina z obdelavo z natrijevim azidom in trifluoroocetno kislino, čemur sledi redukcija azida z litijevim aluminijevim hidridom. Aril substituirane ciklopropilamine pripravimo z rodijem katalizirano vgradnjo ustreznega aril-a-diazo-estra (pripravljenega po postopku Baum, J.S. et al., Synthetic Comm., 17, 1709 (1987)) v ustrezen olefin (kot je opisal Davies, H.W. et al., Tetrahedron Lett., 30, 5057 (1989)), čemur sledi umiljenje estra in Curtiusova premestitev kisline, da dobimo želen amin.
Primer 99
17j6-(hidroksimetil-(2,6-diizopropilfenilkarbamat)-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 99)
Tališče: 161-163°C
Anal. izrač. za C32H46N2O3.H2O; C, 73,25; H, 9,22; N, 5,34
Ugot.: C, 73,08; H, 9,19; N, 5,29
Primer 100
17/3-N-f4-t-butil-2-trifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 100)
Tališče: 186-190°C
Anal. izrač. za C30H39N2O2F3.l/4H2O; C, 69,14; H, 7,64; N, 5,38
Ugot.: C, 69,12; H, 7,65; N, 5,35
Primer 101
17/3-N~l-(2,4-diklorofenil)ciklopropil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 101)
Tališče: 160-180°C (razpad)
Anal. izrač. za C^N^C^. 1/2H2O; C, 65,86; H, 6,91; N, 5,49
Ugot.: C, 69,64; H, 6,89; N, 5,47
Primer 102
17j3-N-l-(3-trifluorometilfenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 102)
Tališče: 156-159°C
Anal. izrač. za C31H39N2O2F3.H2O; C, 68,11; H, 7,56; N, 5,12
Ugot.: C, 67,79; H, 7,48; N, 5,02
Primer 103
17/3-N-(l-etil-l-fenil)propil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 103)
Tališče: 157-160°C
Anal. izrač. za C, 75,67; H, 9,20; N, 5,88
Ugot.: C, 75,80; H, 9,09; N, 5,78
Primer 104
17j3-N-l-(4-fluorofenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 104)
Tališče: 220-223°C
Anal. izrač. za C^H^O/. 1/2H2O; C, 73,71; H, 8,17; N, 5,75
Ugot.: C, 73,89; H, 8,27; N, 5,74 l-amino-l-(4-fluorofenil)ciklopentan: 13C NMR (CDC13) δ 162,8, 159,6, 145,2, 127,0, 126,8,114,8,114,5, 63,5, 41,5, 23,4.
Primer 105
17/3-N-(2-t-butil-5-N,N-dietilkarbamoil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 105)
Tališče: 167-169°C
Anal. izrač. za C^N^.l^O; C, 73,34; H, 9,05; N, 7,55
Ugot.: C, 73,41; H, 9,10; N, 7,42
Primer 106
17j3-N-l-(4-trifluorometilfenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spoiina 106)
Tališče: 201-203°C
Anal. izrač. za C31H39N2O2F3.1/2H2O; C, 69,51; H, 7,55; N, 5,09
Ugot.: C, 69,25; H, 7,50; N, 5,21 l-amino-l-(4-trifluorometilfenil)ciklopentan: 13C NMR (CDC13) δ 153,6, 153,5,
128,5,128,1,126,0,125,7,125,1,125,1,125,0,125,0,122,4, 63,8, 41.7, 23.5.
Primer 107
17j3-N-(3-ciano)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 107)
Tališče: 202-208°C
Anal. izrač. za C^N^. H2O; C, 71,70; H, 7,64; N, 9,65
Ugot.: C, 71,88; H, 7,69; N, 9,48
Primer 108
17/3-N-(4-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 108)
Tališče: 304-307°C
Anal. izrač. za C29H40N2O2.l/4H2O; C, 76,86; H, 9,00; N, 6,18
Ugot.: C, 76,83; H, 8,92; N, 6,54
Primer 109
17/3-N-l-(4-fluorofenil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 109)
Tališče: 167-169°C
Anal. izrač. za C31H41N2O2F.1/3H2O; C, 74,66; H, 8,42; N, 5,61
Ugot.: C, 74,72; H, 8,43; N, 5,53
Primer 110
Anal. izrač. za C30H40N2O2;
17/3-N-l-(2,2-dimetil)indanil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 110)
Tališče: 178-182°C
C, 75,99; H, 8,82; N, 5,91 Ugot.: C, 75,64; H, 8,84; N, 5,88
Primer 111
17ff-N-l-(4-metoksifenil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 111)
Tališče: 167-169°C
Anal. izrač. za C32H44N2O3.3/4H2O; C, 74,17; H, 8,85; N, 5,41
Ugot.: C, 73,95; H, 8,92; N, 5,38
Primer 112
17ff-N-(2-fenil-5-trifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 112)
Tališče: 304-306°C
Anal. izrač. za C32H35N2O2F3; C, 71,62; H, 6,57; N, 5,22
Ugot.: C, 71,56; H, 6,56; N, 5,27
Primer 113
17/3-N-(2-metoksi-5-kloro)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 113)
Tališče: 237-238°C
Anal. izrač. za C/l/N^ClJMl/O; C, 66,37; H, 7,39; N, 5,95
Ugot.: C, 66,17; H, 7,31; N, 5,96
Primer 114
17/3-N-(2-karboetoksi)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 114)
Tališče: 282-286°C
Anal. izrač. za C.oH,,N.O.;
36 2 4’
Ugot.:
C, 72,39; H, 7,81; N: C, 72,15; H, 7,88; N.
Primer 115
17/3-N-l-(4-metoksifenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 115)
Tališče: 160°C
Anal. izrač. za C31H42N2O3.H2O;
Ugot.:
C, 73,19; H, 8,72; N, 5,51 C, 73,26; H, 8,67; N, 5,46
Primer 116
17g-N-(2,5-bis(trifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-metil-4-en-3-on (spoiina 116)
Tališče: 142-146°C
Anal. izrač. za C, 61,96; H, 5,95; N, 5,16
Ugot.: C, 61,70; H, 5,99; N, 5,07
Primer 117
17/3-N-(2-t-butil-5-trifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-metil-4-en-3-on (spojina 117)
Tališče: 188°C
Anal. izrač. za C31H41N2O2F3.3/4H2O; C, 68,42; H, 7,87; N, 5,15
Ugot.: C, 68,31; H, 7,71; N, 5,08
Primer 118
17j3-N-(2,5-di-t-butil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-metil-4-en-3-on (spojina 118)
Tališče: 168-176°C
Anal. izrač. za C^H^N^. 1/21^0; C, 77,37; H, 9,74; N, 5,31
Ugot.: C, 77,32; H, 9,74; N, 5,28
Primer 119
C, 71,80; H, 8,41; N, 5,77 C, 71,50; H, 8,45; N, 5,74
17j3-N-(2,5-dietoksi)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 119)
Tališče: 277-279°C Anal. izrač. za (LHNO1/4HO;
Ugot.:
Primer 120
17j3-N-(2-t-butil-5-(4-klorofenil)))fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 120)
Tališče: 214-216°C
Anal. izrač. za C35H43N2O2C1.11/2H2O; C, 71,71; H, 7,91; N, 4,78
Ugot.: C, 71,46; H, 7,88; N, 4,81
Primer 121
17/3-N--l-(4-t-butilfenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 121)
Tališče: 222-232°C
Anal. izrač. za C34H4gN2O2.3/4H2O; C, 77,01; H, 9,41; N, 5,28
Ugot: C, 77,05; H, 9,46; N, 5,25 l-amino-l-(4-t-butilfenil)ciklopentan: 13C NMR (CDC13) δ 148,9, 146,4, 125,1, 125,0, 124,9, 63,7, 41.2, 34.3, 31,4, 31,3, 23,6.
Primer 122
17/3-N--l-(4-t-butilfenil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 122)
Tališče: 203°C
Anal. izrač. za C35H50N2O2; C, 76,60; H, 9,55; N, 5,10
Ugot.: C, 76,43; H, 9,59; N, 5,05 l-amino-l-(4-t-butilfenil)cikloheksan: 13C NMR (CDC13) δ 148,8,146,8, 125,0,124,6, 53,4, 39.2, 34.2, 31,2,25,7, 22,4.
Primer 123
C, 76,01; H, 7,38; N, 5,54 C, 76,19; H, 7,35; N, 5,47
17jS-N-(2-benzoil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 123)
Tališče: 290-294°C Anal. izrač. za C32H36N2O3.1/2H2O;
Ugot.:
Primer 124
17ff-N-l-(3,4-metilendioksifenil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 124)
Tališče: 192°C
Anal. izrač. za C32H42N2O4.3/4H2O; C, 72,22; H, 8,24; N, 5,26 ugot: C, 72,01; H, 8,25; N, 5,14 l-amino-l-(3,4-metilendioksifenil)cikloheksan: 13C NMR (CDC13) δ 147,5, 145,6, 144,1,117,9,107,6,106,1,100,7, 53,6, 39.5, 25.6, 22,4.
Primer 125
17/3-N-l-(4-klorofenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-metil-4-en-3-on (spojina 125)
Tališče: 166°C
Visoko res. masni spekter za C31H41N2O2C1; 509,2935
Ugot.: 509,2941.
Primer 126
17/3-N-f2,5-bis(trifluorometil))fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-kloro-4-en-3-on (spojina 126)
Tališče: 148°-154C
Anal. izrač. za C2?H29N2O2C1F6; C, 57,48; H, 5,19; N, 4,98
Ugot: C, 57,43; H, 5,21; N, 4,91
Primer 127
17j3-N-(2-t-butil-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-kloro-4-en-3-on (spojina 127)
Tališče: 174°-178°C Anal. izrač. za C^H^N^CIF^
Ugot.:
C, 65,37; H, 6,95; N, 5,08 C, 65,49; H, 7,01; N, 5,05
Primer 128
17#-N-(2-metoksi-5-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 128)
Tališče: 170°-175°C
Anal. izrač. za C30H42N2O3.H2O; C, 72,55; H, 8,93; N, 5,64
Ugot.: C, 72,50; H, 8,94; N, 5,69
Primer 129
17/3-N-(2-fluoro-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 129)
Tališče: 167°-170°C
Anal. izrač. za C26H3QN2O2F4.3/4H2O; C, 63,47; H, 6,45; N, 5,69
Ugot.: C, 63,46; H, 6,26; N, 5,76
Primer 130
17/3-N-(l-(4-bifenil)-2,2-dietil)ciklopropil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 130)
Tališče: 178-182°C
Anal. izrač. za C3gH4gN2O2; C, 79,54; H, 8,61; N, 4,88
Ugot.: C, 79,68; H, 8,55; N, 4,86 l-amino-l-(l-(4-bifenil)-2,2-dietilciklopropan: 13C NMR (CDC13) δ 144,6, 140,9, 139,1,128,8,128,7,127,1,127,0,127,0, 46,9, 33.2, 25.6, 24,1, 22,3,11,6,10.5.
Primer 131
17j8-N-(l-(4-trifluorometiIfenil)-2,2-dietil)ciklopropil-karbamoil-6-azaandrost-4-en3-on (spojina 131)
Tališče: 176-182°C
Anal. izrač. za C33H43N2O2F3.1/3H2O; C, 70,44; H, 7,82; N, 4,98
Ugot.: C, 70,44; H, 7,83; N, 4,97 l-amino-l-(l-(4-trifluorometilfenil)-2,2-dietil)ciklopropan: 13C NMR (CDC13) δ
149,5, 149,5, 129,7, 128,8, 128,4, 126,1, 126,0, 125,5, 125,5, 125,4,125,3, 33,4, 25,6, 24,3, 22,2,11,5,10,4.
122,5, 46,9,
Primer 132
17/3-N--3-(2-karbometoksi-5-t-butil)tiofenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 132)
Tališče: 273-275°C
Anal. izrač. za C^H^N^S; C, 67,94; H, 7,86; N, 5,46
Ugot.: C, 67,67; H, 7,90; N, 5,42
Primer 133
17/3-N-(2-fenilsulfonil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 133)
Tališče: 175-180°C
Anal. izrač. za C31H36N2O4S.1/4H2O; C, 69,31; H, 6,84; N, 5,22
Ugot.: C, 69,18; H, 7,01; N, 5,15
Primer 134
17/3-N-(4-karboet.oksi)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 134)
Tališče: 299-301°C
Anal. izrač. za C2gH36N2O4.l/4H2O; C, 71,69; H, 7,84; N, 5,97
Ugot.: C, 71,74; H, 7,83; N, 5,98
Primer 135
17/3-N-(2-(4-butil)fenil)-5-trifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 135)
Tališče: 185-189°C
Anal. izrač. za C, 72,95; H, 7,31; N, 4,73
Ugot.: C, 72,84; H, 7,36; N, 4,65
Primer 136
17/3-N-(l-(4-t-butilfenil)cikloheptil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 136)
Tališče: 190-194°C
Anal. izrač. za C, 77,27; H, 9,65; N, 5,00
Ugot.: C, 77,44; H, 9,66; N, 5,01 l-amino-l-(4-t-butilfenil)cikloheptan: 13C NMR (CDC13) S 148,7, 148,2, 124,7, 57,43 42,9,34,2, 31,2, 29,7,23,1.
Primer 137
125,0
Anal. izrač. za C^H^N^.HCl.l 1/4H2O;
17/3-N-(3-karboksi)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 137)
Tališče: 258-260°C
C, 63,02; H, 7,22; N, 5,65 Ugot.: C, 63,02; H, 7,22; N, 5,62
Primer 138
17/3-N~l-(9-fluorenonil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 138)
Tališče: 260-264°C
Anal. izrač. za C32H34N2O3.11/4H2O; C, 74,32; H, 7,11; N, 5,42
Ugot.: C, 74,49; H, 7,12; N, 5,38
Primer 139
17/3-N-l-(4-t-butilfenil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-kloro-4-en-3-on (spojina 139)
Tališče: 158°C
FAB mas. spekter za C35H49N2O2C1; 565,2
Ugot.: 565,2 M+
Primer 140
17g-N-(216-dietil-4-(4-klorofenil))fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 140)
Tališče: >300°C
Anal. izrač. za C35H34N2O2C1.1/4H2O; C, 74,58; H, 7,78; N, 4,97
Ugot.: C, 74,27; H, 7,80; N, 4,97
Primer 141
17j3-N-(2-fenil-hidrazil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 141)
Tališče: 193-195°C
Anal. izrač. za C25H33N3O2.H2O; C, 70,56; H, 8,29; N, 9,87
Ugot.: C, 70,17; H, 8,26; N, 9,87
Primer 142
Anal. izrač. za C31H4QN3O3F3;
17/3-N-(2-t-butilkarbamoil-5-trifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 142)
Tališče: 198-200°C
C, 66,53; H, 7,20; N, 7,51 ugot.: C, 66,41; H, 7,32; N, 7,36
Primer 143
17/3-N-4(4-t-butilfenil)tetrahidrotiopiranil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 143)
Tališče: 197°C
Anal. izrač. za C, 72,62; H, 8,87; N, 4,98
Ugot.: C, 72,46; H, 8,97; N, 4,99
4-amino-4-(4-t-butilfenil)tetrahidrotiopiran: 13C NMR (CDC13) δ 149,3, 146,7, 125,3,124,3, 52,6, 39,8, 34,2, 31,3, 24,3.
Primer 144
17/3-N-9(4-t-butilfenil)biciklo[3.3.1]nonil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 144)
Tališče: >260°C
Anal. izrač. za C3gH54N2O2.l 1/4H2O; C, 76,92; H, 9,60; N, 4,72
Ugot.: C, 76,82; H, 9,63; N, 4,67
9-amino-9-(4-t-butilfenil)biciklo[3.3.1]nonan: 13C NMR (CDC13) δ 148,6, 144,8,
125,4, 125,3, 124,7, 124,3, 64,1, 55,4, 38,9, 35,3, 34,2, 31,7, 31,3, 31,3, 29,1, 27,0, 24,4,
21,2, 20,5.
Primer 145
17/3-N-4-(4-t-butilfenil)tetrahidropiranil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 145)
Tališče: 181°C
Anal. izrač. za C, 74,75; H, 9,13; N, 5,13
Ugot.: C, 74,72; H, 9,11; N, 5,15
4-amino-4-(4-t-butilfenil)tetrahidropiran: 13C NMR (CDC13) δ 149,4, 146,5, 125,3,
124,3, 64,1, 51,2, 38,9, 31,3,22,4.
Primer 146
17/3-N-l-(4-klorofenil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 146)
Tališče: 184°C
Anal. izrač. za C31H41N2O2C1; C, 73,13; H, 8,11; N, 5,50
Ugot.: C, 72,74; H, 8,39; N, 5,38
Primer 147
17jB-N-l-(2-t-butil-5-(4-t-butil)fenil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on (spojina 147)
Tališče: >300°C
Anal. izrač. za C39H52N2O2; C, 78,22; H, 9,09; N, 4,68 ugot.: C, 77,98; H, 8,99; N, 4,65
Primer 148
17j6-N-l-(4-klorofenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-kloro-4-en-3-on (spojina 148)
Tališče: >300°C
FAB masni spekter za C30H3gN2O2Cl2; 529,55
Ugot.: 529,3 M+
Primer 149
Farmacevtski pripravki (A) Transdermalni sistem - za 1000 obližev sestavine aktivna spojina silikonska tekočina koloidni silicijev dioksid količina g 450 g 25 g
Silikonsko tekočino in aktivno spojino zmešamo skupaj in dodamo koloidni silicijev dioksid da povečamo viskoznost. Material nato doziramo v naknadno toplotno zavarjen polimerni laminat, ki vsebuje naslednje: poliestrski odstranitveni trak, kožni stični adheziv zgrajen iz silikona ali akrilnih polimerov, kontrolne membrane, ki je poliolefin (npr. polietilen, polivinil acetat ali poliuretan) in nepermeabilne opojne membrane, narejene iz poliestrskega multilaminata. Nastali laminirani list nato razrežemo v 10 cm2 obliže.
(B) Oralna tableta - za 1000 tablet sestavine količina aktivna spojina 20 g škrob 20 g magnezijev stearat 1 g
Aktivno spojino in škrob granuliramo z vodo in posušimo. K posušenim granulam dodamo magnezijev stearat in zmes temeljito zmešamo. Zmešano zmes stisnemo v tablete.
(C) Svečka - za 1000 svečk sestavine aktivna spojina teobromin natrijev salicilat Witepsol S55 količina g 250 g Π25 g
Neaktivne sestavine zmešamo in raztalimo. Aktivno spojino nato porazdelimo v staljeno zmes, zlijemo v modele in pustimo, da se ohladi.
(D) Injekcija - za 1000 ampul sestavine količina aktivna spojina 5 g pufrna sredstva q.s.
propilen glikol 400 mg voda za injekcijo 600 ml
Aktivno spojino in pufrna sredstva raztopimo v propilen glikolu pri okoli 50°C. Vodo za injekcije dodamo nato z mešanjem in nastalo raztopino filtriramo, napolnimo v ampule, zatalimo in steriliziramo z avtoklaviranjem.
(E) Kapusla - za 1000 kapsul sestavine količina aktivna spojina 20 g laktoza 450 g magnezijev stearat 5 g
Drobno zmleto aktivno spojino zmešamo z laktozo in stearatom in embaliramo v želatinske kapsule.
Za
Glaxo Inc:
PATEHTHA PISARMf
LJUBLJANA

Claims (39)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina s formulo (I) kjer sta
    R1 in R2
    i) neodvisno vodik ali nižji alkil in je vez med ogljikoma, ki nosita R1 in R2 enojna ali dvojna vez, ali ii) skupaj -CH2-skupina, ki tvori ciklopropanski obroč in je vez med ogljikoma, ki nosita R1 in R2,enojna vez;
    R3je vodik, -Alk1-H (v danem primeru substituiran z enim ali več halogeni), nižji cikloalkil, nižji cikloalkil-nižji alkil), halogen, -(Alk1)n-CO2H,
    -(Alk^-CC^R7, -(Alk^-Ar1, -(ΑΙ^-ΟΟΝΗ^9, -(Alk1)n-NR8R9,
    -(Alk^-StO) R7, -(Alk^-CN, -(AlUj-OH, -(Alk^-COR7; ali -(Alkx)n-OR7;
    pri čemer je
    -Alk1 nižji alkilen, nižji alkenilen ali nižji alkinilen, je n 0 ali 1, je r 0,1 ali 2, je R7 -Alk1-!!-, -(Alk1)n-Ar1 ali nižji cikloalkil, sta R8 in R9 neodvisno vodik, -Alk1-H- ali nižji cikloalkil, je Ar1 homociklična arilna skupina s 6 do 14 ogljiki;
    jeR4 vodik, -Alk1-!!-, nižji cikloalkil, nižji cikloalkil-nižji alkil, -(Alk1)n-S(O)rR7,
    -(Alk^-ftalimidil, -(AUčj-CC^H, -(Alk^-CC^R7, -(Alk^-COR7, -(Alk^-Ar1,
    -(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-NR8R9, -(Alk^^OH ali -(Alk^-OR7;
    jeX (CR1°R11)P (CR12R'3)q pri čemer so
    R10, R11, R12 in R13 neodvisno vodik ali nižji alkil, sta p in q neodvisno ali 0 ali 1;
    in
    i) je Y vodik ali hidroksi in je Z -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5, -(Alk2)n-COSR5,
    -(Alk2)n-CONR14R15, -(Alk2)-OCO2R5, -(Alk2)-OCOR5,
    -(Alk2)-OCONR14R15, -(Alk2)-OR5, -(Alk2)-NR5’COR5, -(Alk2)-NR5’CO2R5, -(Alk2)-NR5CONR14R15, -(Alk2)n-CONR5NR14R15,
    -(Alk2)n-CONR5CONR14R15, -(Alk2)-NR5CSNR14R15 ali -(Alk2)n-CONRsCSNR14R15;
    pri čemer je
    Alk2 (Cj 12) alkilen, (C212) alkenilen ali (C2 ) alkinilen, sta R5 in R5’ neodvisno vodik, -Alk1-H- (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več CO2H, CO2R7, Ar2, Ar3 ali ciano skupinami)
    -(Alk1)n-(nižji cikloalkil (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več -Alk1-H skupinami), adamantil, norbornil, Ar2, Ar3, (nižji cikloalkil)-Ar2 ali (nižji cikloalkil)-Ar3;
    pri čemer je Ar2 homociklična aromatska skupina s 6 do 14 ogljikovimi obročnimi atomi (v danem primeru substituirana neodvisno z enim ali več -Alk2-H (v danem primeru substituiranim neodvisno z enim ali več halogeni), -(Alk1)nCOR7, -(Alk1)n-OH,-(Alk1)n-OR16, -(Alk^-Ar3, -(Alk^-CC/H, -(Alk^^CO.R7,
    S(O) R7, NR8S(O) R16, NR8R9, CONR8R9, nižjim cikloalkilom, nižjim alkoksi,
    -(Alk1)n-Ar1 (v danem primeru substituirani z enim ali več -Alk1-!! ali halogenom), metilendioksi, etilendioksi, morfolino, tiomorfolino, ciano, nitro ali halogeni);
    pri čemer je R16 -AlU-H (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni), nižji cikloalkil (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni, ali -Alk1-H), (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni)), ali -(Alk1)n-Ar1 (pri čemer je Ar1 v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več nižjimi alkoksi, ciano skupinami, halogeni ali -Alk1-H (v danem primeru neodvisno substituiranim z enim ali več halogeni));
    Ar3 je aromatska skupina s 5 do 14 obročnimi atomi, pri čemer je vsaj eden izmed njih O, N ali S (v danem primeru neodvisno substituiran z enim ali več -Alk1-H ( v danem primeru neodvisno substituiran z enim ali več halogeni), nižjim cikloalkilom, nižjim alkoksi, CO2H, CO2R7, (-Alk1)n-Ar1, ciano ali halogenom);
    R14 in R15 sta
    a) neodvisno hidroksi, vodik, -Alk2-H, nižji alkoksi, (-Alk1)n-adamantil, (-Alk1)n-mirantil, (-Alk1)n-norbornil, (-Alk1)n-fluorenil, (-Alk1)n-fluorenonil, (-Alk1)n-indanil (v danem primeru substituiran z enim ali več -Alk1-H, -Alk1-H (v danem primeru neodvisno substituiran z enim ali več halogeni, ciano, cikloalkilom, SR5, COR5, CONRSR7, NR5COR5, NR5 CO2R5, NR5 CONHR5, CO2Rs, OR5, Ar2 ali Ar3), Ar2 ali Ar3 ali nasičen C41g bicikličen obroč ali C nasičen obroč, ki v danem primeru vsebuje kisikov ali žveplov atom (omenjeni obroči so v danem primeru substituirani neodvisno z enim ali več ciano, R16, Ar2 ali Ar3);
    b) alkilenske skupine (v danem primeru substituirane z eno ali več R7 skupinami, ki skupaj z veznim dušikom tvorijo 4 do 8 atomno heterociklično skupino) kjer;
    Het predstavlja -O-, -CH2-, -S(O)r-, -(NH)- ali -(Ν(ΑΙ^-Η))-;
    s pridržkom, da kadar je Z
    -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5 ali -(Alk2)n-CO-tiopiridil in jeR5 vodik, AlU-H, nižji cikloalkil ali adamantil ali kadar je Z -(Alk2)n-CONR14R15 in sta R14 in R15
    a) neodvisno vodik, -Alk2-H, nižji cikloalkil, nižji alkoksi, adamantil,
    Ar1, benzil, difenilmetil, trifenilmetil ali -(Alk1)n-norbornil;
    ali
    b) atoma ogljika, v danem primeru substituirana z eno ali več nižjimi alkilnimi skupinami, ki skupaj z veznim dušikom tvorijo 4 do 8 atomen heterocikličen obroč, kotje definiran predhodno, je Y hidroksi; ali ii) je Y vodik in je Z
    OR5, OCOR5, OCONR14R15, NR5’COR5, NR5'CO2R5,
    NR5CONR14R15 ali NR5CSR14R15; in iii) sta Y in Z skupaj =O, =CH-Alk1)n-COR5, =CH-(Alk1)n-CO2R5 ali =CH-Alk1)n-CONR14R15;
    R6je vodik ali metil;
    ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je spojina s formulo (IA), (IB), (IC) ali (ID)
  3. 3. Spojina po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, da je R3 vodik, halogen, nižji alkil, nižji cikloalkil ali nižji cikloalkil-nižji alkil.
  4. 4. Spojina po zahtevku 3, označena s tem, da je R3 vodik, halogen ali nižji alkil.
  5. 5. Spojina po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, da je R3 metil, etil, ciano, jodo, bromo, kloro ali dimetilaminometil.
  6. 6. Spojina po kateremkoli izmed predhodnih zahtevkov, označena s tem, da je R4 vodik, nižji alkil, nižji cikloalkil ali nižji cikloalkil-nižji alkil.
  7. 7. Spojina po zahtevku 6, označena s tem, da je R4 vodik ali nižji alkil.
  8. 8. Spojina po enem izmed zahtevkov 1 do 5, označena s tem, da je R4 metil, etil,propil, i-propil, butil, i-butilheksil, 3-hidroksipropil, propenil, metilenciklopropil, benzil, 2-metoksietil, 2-ocetna kislina, 3-propionska kislina, 5-pentanojska kislina, 6-heksanojska kislina, metil-5-pentanoat, etil-6-heksanoat, 3-ftalimidilpropil in 4-ftalimidilpropil.
  9. 9. Spojina po kateremkoli izmed predhodnih zahtevkov, označena s tem, da je X -ch2-.
  10. 10. Spojina po kateremkoli izmed predhodnih zahtevkov, označena s tem, da je Y vodik, Z je -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CONR14R15, -(Alk2)-OCO2R5, -(Alk2)-OCOR5, -(Alk2)-NR5’COR5, -(Alk2)n-CONR5NR14R15, -(Alk2)-NR5CONR14R15ali-(Alk2)n-CONR5CONR14R15.
  11. 11. Spojina po zahevku 10, označena s tem, daje Z COR5, -CONR14R15, -ch2oco2r5, -ch2ocor5, -ch2nr5’cor5, -CONR5NR14R15, -CH2NR5CONR14R15 ali -CONR5CONR14R15.
  12. 12. Spojina po zahtevku 11, označena s tem, da je Z -CONR14R15.
  13. 13. Spojina po kateremkoli izmed predhodnih zahtevkov, označena s tem, da je Ar1 fenilna skupina.
  14. 14. Spojina po kateremkoli izmed predhodnih zahtevkov, označena s tem, da je Ar2 fenilna skupina, v danem primeru substituirana neodvisno z enim ali več -Alk2-H (v danem primeru substituiranim neodvisno z enim ali več halogeni), -OR16, -S(O^R7, Ar1, metilendioksi, etilendioksi, morfolino, tiomorfolino, ciano, nitro ali halogenskimi skupinami.
  15. 15. Spojina po kateremkoli izmed predhodnih zahtevkov, označena s tem, da je R14 vodik ali hidroksi, je R15 vodik, nižji cikloalkil (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več R7 ali Ar2 skupinami), -(Alk^-adamantil, (-Alk1)nmirantil, (-Alk1) -norbornil, (-Alk1)n-fluorenil, (-Alk1)n-indanil, -Alk1-H (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več nižje cikloalkilnimi, SR5, OR5, Ar2 ali Ar3 skupinami), Ar2 ali Ar3; ali sta R14 in R15 atoma ogljika, v danem primeru substituirana z eno ali več R7 skupinami, ki skupaj z veznim dušikom tvorijo 5 do 7 atomno heterociklično skupino kjer Het predstavlja -CH2-.
  16. 16. Spojina po kateremkoli izmed predhodnih zahtevkov, označena s tem, da je Ar3 aromatska skupina s 5 ali 6 obročnimi atomi, pri čemer je vsaj eden izmed njih O, N ali S, v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več Alk1!! skupinami.
  17. 17. Spojina po zahtevku 16, označena s tem, da je Ar3 v danem primeru substituirana pirolilna, tienilna, furilna ali piridilna skupina.
  18. 18. Spojina po kateremkoli izmed predhodnih zahtevkov, označena s tem, da je R5 vodik, nižji alkil v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več Ar2 skupinami, (nižji alkil)n-nižji cikloalkil, mentil, adamantil, norbornil ali Ar2. 19 20 * *
  19. 19. Spojina po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 11 ali 13 do 18, označena s tem, da je Z -COR5.
  20. 20. Spojina po zahtevku 19, označena s tem, da je:
    17/3-(l-okso-2-cikloheksiletil)-6-azaandrost-4-en-3-on;
    17/3-(l-okso-l-(2,4-difluorofenil)metil-6-azaandrost-4-en-3-on;
    17/3-(l-okso-l-(4-izopropoksifenil)metil-6-azaandrost-4-en-3-on;
    17j8-(l-okso-3,3-difenilpropil)-6-azaandrost-4-en-3-on; ali 17j3-(l-okso-l-(2-norbornil)metil)-6-azaandrost-4-en-3-on; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  21. 21. Spojina po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 18, označena s tem, da je Z -CONR14R15, R14 je vodik in je R15 Ar2 ali C3 n nasičen obroč, ki v danem primeru vsebuje kisikov ali žveplov atom (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več R7 ali Ar2 skupinami).
  22. 22.
    Spojina po kateremkoli izmed predhodnih zahtevkov, označena s tem, da je R15 skupina s formulo Ar23
    H
    -C (-Ar2a) kjer sta Ra in Rb neodvisno vodik, nižji alkil, trifluorometil, halogen ali fenil (v danem primeru substituiran z enim ali več halogeni ali razvejenim C 7alkilom) in je Rc vodik ali eden ali več halogenov, ali je R15 C3 u nasičen obroč, ki v danem primeru vsebuje kisikov ali žveplov atom, substituiran s skupino s formulo Ar2a.
  23. 23. Spojina po zahtevku 22, označena s tem, daje Ar23 skupina s formulo Ar233 (Ar2aa) pri čemer je R33 razvejen C4 ?alkil, trifluorometi ali fenil, v danem primeru substituiran z enim ali več halogeni; eden izmed Rba in R^ je razvejen C4 ?alkil, trifluorometil, halogen ali fenil, v danem primeru substituiran z enim ali več halogeni, in je drugi vodik ali halogen; in je Rda vodik ali halogen.
  24. 24. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je:
    17/3-N-((2,6-di-i-piOpil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2,4,6-trimetil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2-kloro-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2,6-dimetil-4-bromo)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2,6-dimetil-4-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandiOst-4-en-3-on
    17/3-N-(2,6-dibromo-4-izopropil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2,5-ditrifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2-fenil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2,6-dietil-3,5-dikloro)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2,6-dietil-3-kloro)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2,4,6-trikloro)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17jS-N-(2-bromo-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2-t-butil-6-metil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-l-(4-klorofenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2,6-dibromo-4-kloro)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17jS-N-(2,6-dietil-4-bromo)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2-bromo-4-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2-kloro-4-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(5-bromo-2-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(5-kloro-2-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2,6-dietil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(4-bromo-2-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2-t-butil-5-ciano)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2-(O-t-tolil-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2-(0-4-klorofenil)-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2-nitro-4-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17jS-N-(2-(O-fenil)-5-(l,l-dimetil)propil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17)8-N-(2-etilsulfonil-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17j8-N-(3,5-di-t-butil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2-t-butil-5-trifluorometil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2-t-butil-5-feml)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2,6-di-i-propil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-l,4-dien-3-on
    17/3-N-(2,6-di-i-propil)fenil)-karbamoil-6-azaandrost-4-metil-l,4-dien-3-on
    17/3-N-l-(4-trifluorometilfenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17jS-N-l-(4-fluorofenil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-l-(4-metoksifenil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17j3-N-l-(4-metoksifenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17j3-N-(2,5-bis(trifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-metil-4-en-3-on
    17jS-N-(2-t-butil-5-trifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-metil-4-en-3-on
    17jS-N-(2,5-di-t-butil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-metil-4-en-3-on
    17jS-N-(2-t-butil)-5-(4-klorofenil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17jS-N-l-(4-t-butilfenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17jS-N-l-(4-t-butilfenil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-l-(4-klorofenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-metil-4-en-3-on
    17/3-N-(2,5-bis(trifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-kloro-4-en-3-on
    17/3-N-(2-t-butil-5-trifluorometil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-kloro-4-en-3-on
    17/3-N-l-(4-t-butilfenil)ciklohetpil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17jS-N-l-(4-t-butilfenil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-kloro-4-en-3-on
    17/3-N-(2,6-dietil-4-(4-klorofenil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(4(4-t-butilfenil)tetrahidrotiopiranil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-9-(4-t-butilfenil)biciklo[3.3.1]nonil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17jS-N-4-(4-t-butilfenil)tetrahidropiranil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17jS-N-l-(4-klorofenil)cikloheksil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on
    17/3-N-(2-t-butil-5-(4-t-butil)fenil)fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on ali
    17/3-N-l-(4-klorofenil)ciklopentil-karbamoil-6-azaandrost-4-kloro-4-en-3-on ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  25. 25. 17/3-N-(2-t-butil-5-trifluorometil)-fenil-karbamoil-6-azaandrost-4-en-3-on ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol.
  26. 26. Spojina s formulo (I) (i)
    100 označena s tem, da sta R1 in R2
    i) neodvisno vodik ali nižji alkil in je vez med ogljikoma, ki nosita R1 in R2 enojna ali dvojna vez, ali ii) skupaj -CH2-skupina, ki tvori ciklopropanski obroč in je vez med ogljikoma, ki nosita R1 in R2, enojna vez;
    R3je vodik ali nižji alkil,
    R4 je vodik ali nižji alkil,
    Y je vodik; in
    Z je COR5, -CONR14R15, -CH2OCO2R5, -CH2OCOR5, -CH2NR5’COR5,
    -CONR5NR14R15, -CH2NR5CONR14R5 ali -CON5CONR14R15, pri čemer sta R5 in R5’ neodvisno vodik, nižji alkil, v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več Ar2 skupinami, (nižji alkil) -nižji cikloalkil, mentil, adamantil, norbornil ali Ar2;
    Ar2 je fenilna skupina v danem primeru substituirana neodvisno z enim ali več -Alk-H (v danem primeru substituiranim neodvisno z enim ali več halogeni), -OR16, -S(O)fR7, fenilimi, metilendioksi, etilendioksi morfolino, tiomorfolino, ciano, nitro ali halogenskimi skupinami;
    Alk je nižji alkilen, nižji alkenilen ali nižji alkinilen;
    nje 0 ali 1;
    rje 0,1 ali 2;
    R7 -Alk-Η-, -(Alk)n-Ar1 ali nižji cikloalkil,
    R16 je -Alk-H (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni), nižji cikloalkil (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogen ali -Alk-H (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogen)), ali (Alk)n-fenil (pri čemer je fenil v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več nižje alkoksi, ciano, halogenskimi ali -Alk-H skupinami (v danem primeru substituiranimi neodvisno z enim ali več halogeni)); R14 je vodik ali hidroksi in R15 je vodik ali nižji cikloalkil (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več R7 ali Ar2 skupinami), -(Alk)-adamantil, -(Alk)n-mirantil, -(Alk)n-norbornil, -(Alk)n-fluorenil, -(Alk)n-indanil, -Alk-H (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več nižje cikloalkilnimi, SR5, OR5, Ar2 ali Ar3 skupinami), Ar2 ali Ar3, ali R14 in R15 skupaj z veznim dušikom tvorita pirolidinilni, piperidinilni ali
    101 perhidroazepinilni obroč, v danem primeru substituiran z eno ali več R7 skupinami; Ar3 je pirolilna, tienilna, furilna ali piridilna skupina, v danem primeru substituirana neodvisno z eno ali več Alk-H skupinami; s pridržkom, da kadar je Z COR5, je R5 substituiran nižji alkil, nižji alkil nižji cikloalkil, mentil, norbornil ali Ar2;
    kadar je Z CONR14R15 in je R15 vodik, -Alk-H, nižji cikloalkil, nižji alkoksi, adamantil, fenil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil ali -(Alk)n-norbornil, je R14 hidroksi; in kadar je Z CONR14R15 in R14 in R15 skupaj z veznim dušikom tvorita pirolidinilni, piperidinilni ali perhidroazepinilni obroč, je omenjeni obroč substituiran z eno ali več nižje alkenilnimi, nižje alkinilnimi, -(Alk)n-fenilnimi ali nižje cikloalkilnimi skupinami;
    ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  27. 27. Spojina s formulo (I) označena s tem, da sta:
    R1 in R2
    i) neodvisno vodik ali nižji alkil in je vez med ogljikoma, ki nosita R1 in R2 enojna ali dvojna vez, ali ii) skupaj -CH2-skupina, ki tvori ciklopropanski obroč in je vez med ogljikoma, ki nosita R1 in R2, enojna vez;
    R3je vodik, -Alk1-H, -Alk1-H, substituiran z enim ali več halogeni, nižji cikloalkil, nižji cikloalkil-nižji alkil, halogen, -(Alk1) -CO H,
    102
    -(Alk^-CC^R7, -(Alk^-Ar1, -(Alk^-CONR^9, -(Alk^-NR^9, -(Alk^-SCO) R7, -(Alk^-CN, -(Alk^-OH ali -(Alk^-OR7;
    pri čemer je
    -Alk1 nižji alkilen, nižji alkenilen ali nižji alkinilen, n je 0 ali 1, r je 0,1 ali 2,
    R7 je -Alk1-H-, -(Alk^-Ar1 ali nižji cikloalkil, sta R8 in R9 neodvisno vodik, -Alk1-H- ali nižji cikloalkil, je Ar1 homociklična arilna skupina s 6 do 14 ogljiki;
    jeR4 vodik, -Alk1-H-, nižji cikloalkil, nižji cikloalkil-nižji alkil, -(Alk1)n-S(O)rR7, -(Alk^-ftalimidil, -(Alk^-CC^H, -(Alk^-CC^R7, -(Alk^-Ar1, -(Alk^-CONRSR9, -(Alk^-NR^9, -(Α1^)η-ΟΗ ali -(Alk^-COR7;
    jeX
    I (CR “R”), (CR12R13)q kjer so
    R10, R11, R12 in R13 neodvisno vodik ali nižji alkil, p in q sta neodvisno ali 0 ali 1;
    Y in Z sta
    i) je Y vodik ali hidroksi in je Z -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5, -(Alk2)n-COSR5,
    -(Alk2)n-CONR14R15, -(Alk2)-OCOR5, -(Alk2)-OCONR14R15, -(Alk2)-OR5, -(Alk2)-NR5COR5, -(Alk2)-NR5CO2R5, -(Alk2)-NR5CONR14R15, -(Alk2)n-CONR5NR14R15, -(Alk2)n-CONR5CONR14R15, -(Alk2)-NR5CSNR14R15 ali -(Alk2)n-CONR5CSNR14R15;
    kjer je
    103
    Alk2 (Cj 12) alkilen, (C212) alkenilen ali (C212) alkinilen,
    R5 je vodik, -Alk1-H-, -(Alk1)n-(nižji cikloalkil, adamantil, -(Alk1)n-Ar2, -(Alk1)n-Ar3, (nižji cikloalkil)nAr2, (nižji cikloalkil)nAr3 ali -Alk1- substituiran neodvisno z eno ali več CO2H, CO2R7, Ar2 ali Ar3 skupinami;
    kjer je Ar2 aromatska skupina s 6 do 14 ogljikovimi obročnimi atomi, v danem primeru substituiranimi neodvisno z enim ali več Alk1, Alk1 substituiranim z enim ali več halogeni, -(Alkfr-OH, -(Alk^-OR7, -(Alk^-CC^H, -(Alk^-CC^R7, S(O) R7 ali NR8R9, nižje cikloalkilnimi, nižje alkoksi, -(Alk^-Ar1, metilendioksi, etilendioksi, morfolino, tiomorfolino, ciano ali halogenskimi skupinami;
    je Ar3 aromatska skupina s 5 do 14 obročnimi atomi, pri čemer je vsaj eden izmed njih O, N ali S, v danem primeru substituiran z enim ali več -Alk1 nižje cikloalkilnimi, nižjimi alkoksi, CO2H, CO2R7, (-Alk1)n-Ar1, ciano ali halogenskimi skupinami;
    sta R14 in R15
    a) neodvisno vodik ali -Alk2-H, nižji cikloalkil, nižji alkoksi, adamantil, -(Alk1)n-norbornil, Ar2, Ar3, -Alk1- substituiran neodvisno z eno ali več SR5, COR5, CONR5R7, NR5COR5, NR5CO2R5, NR5CONHR5, CO2R5, OR5, Ar2 ali Ar3 skupinami, -(Alkfr-fluorenil ali -(Alk1) -indanil; ali
    b) ogljikova atoma, v danem primeru substituirana z eno ali več nižje alkilnimi skupinami, ki skupaj z veznim dušikom tvorijo 4 do 8 atomno heterociklično skupino kjer;
    Het predstavlja -O-, -CHp -S(O)r-, -(NH)- ali -(Ν(ΑΠΓ-Η))-;
    s pridržkom, da kadar je Z -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5 ali -(Alk2)n-CO-tiopiridil in je R5 vodik, AhT-H, nižji cikloalkil -(Alk1)n-Ar1, adamantil ali
    104 kadar je Z -(Alk2)n-CONR14R15 in sta R14 in R15
    a) neodvisno vodik, -Alk2-H, nižji cikloalkil, nižji alkoksi, adamantil, -Ar1, benzil, difenilmetil, trifenilmetil ali -(Alk1)n-norbornil; ali
    b) atoma ogljika, v danem primeru substituirana z eno ali več nižjimi alkilnimi skupinami, pri čemer skupaj z veznim dušikom tvorijo 4 do 8 atomen heterocikličen obroč, kotje definiran predhodno, je Y hidroksi;
    ii) je Y vodik in je Z
    OR5, OCOR5, OCONR14R15, NR5COR5, NR5CO2R5,
    NR5CONR14R15 ali NR5CSR14R15;
    iii) sta Y in Z skupaj =O, =CH-(Alk1)n-COR5, =CH-(Alk1)n-CO2R5 ali =CH-(Alk1)n-CONR14R15;
    R6 je vodik ali metil;
    in njene farmacevtsko sprejemljive soli.
  28. 28. Spojina s formulo (I) označena s tem, da:
    sta R1 in R2
    i) neodvisno vodik ali nižji alkil in je vez med ogljikoma, ki nosita R1 in R2, enojna ali dvojna vez, ali ii) skupaj -CH2-skupina, ki tvori ciklopropanski obroč in je vez med ogljikoma, ki nosita R1 in R2, enojna vez;
    105 vodik, -Alk1-H, (v danem primeru substituiran z enim ali več halogeni), nižji cikloalkil, nižji cikloalkil-nižji alkil, halogen, -(Alk1) -CO2H,
    -(Alk^-CC^R7, -(Alk^-Ar1, -(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-NR8R9, -(Alk1)n-S(O) R7, -(Alk^-CN, -(AlUj-OH, -(Alk^-COR7 ali -(Alk^-OR7;
    kjer je
    -Alk1 nižji alkilen, nižji alkenilen ali nižji alkinilen, n je 0 ali 1, r je 0,1 ali 2,
    R7 je -Alk1-H-, -(Alk1)n-Ar1 ali nižji cikloalkil, sta R8 in R9 neodvisno vodik, -Alk1-H- ali nižji cikloalkil, je Ar1 homociklična arilna skupina s 6 do 14 ogljiki;
    jeR4 vodik, -Alk1-H-, nižji cikloalkil, nižji cikloalkil-nižji alkil, -(Alk1)n-S(O)rR7, -(Alk^-ftalimidil, -(Alk^-CC^H, -(Alk^-CC^R7, -(Alk^-COR7, -(Alk^-Ar1, -(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-NR8R9, -(Alk^-OH ali -(Alk^-OR7;
    jeX
    I (^R 10R,1)p ^CR12R,3)q kjer so R10, R11, R12 in R13 neodvisno vodik ali nižji alkil, sta p in q neodvisno ali 0 ali 1;
    in
    i) je Y vodik ali hidroksi in je Z -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5, -(Alk2)n-COSR5, -(Alk2)n-CONR14R15,
    -(Alk2)-OCO2R5, -(Alk2)-OCOR5, -(Alk2)-OCONR14R15, -(Alk2)-OR5,
    -(Alk2)-NR5’COR5, -(Alk2)-NR5’CO2R5, -(Alk2)-NR5CONR14R15,
    -(Alk2)n-CONR5NR14R15, -(Alk2)n-CONR5CONR14R15, -(Alk2)-NR5CSNR14R15 ali -(Alk2)n-CONR5CSNR14R15;
    106 kjer je
    Alk2 (Cj 12) alkilen, (C212) alkenilen ali (C212) alkinilen, sta R5 in R5’ neodvisno vodik, -Alk1-H- (v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več CO2H, CO2R7, Ar2, Ar3 ali ciano skupinami), -(Alk1)n-(nižji cikloalkil, ( v danem primeru substituiran neodvisno z eno ali več -(Alk1)-H skupinami)), adamantil, norbornil, Ar2, Ar3, (nižji cikloalkil)-Ar2 ali (nižji cikloalkil)-Ar3;
    kjer je
    Ar2 homociklična aromatska skupina s 6 do 14 ogljikovimi obročnimi atomi, (v danem primeru substituirana neodvisno z enim ali več Alk2-H (v danem primeru substituiranim neodvisno z enim ali več halogeni), -(Alk1) -OH,
    -(Alk1)n-OR16,-(Alk1)n-Ar3, -(Α1^)η-ΟΟ2Η,-(Α1^)η-ΟΟ^7, S(O) R7, NR8S(O)rR16, NR8R9, CONR8R9, niže cikloalkilnimi, nižjimi alkoksi, -(Alk1)n-Ar1, metilendioksi, etilendioksi, morfolino, tiomorfolino, ciano, nitro ali halogeni);
    kjer je
    R16 -Alk1-H (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni), nižji cikloalkil (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni, ali -Alk1-H (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni))(Alk^-Ar1 (kjer je Ar1 v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več, nižjim alkoksi, ciano, halogeni ali -Alk1-H (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni));
    Ar3 aromatska skupina s 5 do 14 obročnimi atomi, pri čemer je vsaj eden izmed njih O, N ali S, (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več -Alk1-H (v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več halogeni), nižjim cikloalkilom, nižjim alkoksi, CO2H, CO2R7, (-Alk1)n-Ar1, ciano ali halogenom);
    sta R14 in R15
    a) neodvisno hidroksi, vodik, -Alk2-H, nižji cikloalkil, ( v danem primeru substituiran neodvisno z enim ali več ciano, R16, Ar2, Ar3), nižji alkoksi, -(Alk1)n-adamantil, -(Alk1)n-mirantil, -(Alk^-norbornil, -(Alk1)n-fluorenil, -(Alk1)n-indanil, -AlU-H ( v danem primeru neodvisno substituiran z enim ali več halogeni, ciano, cikloalkilom, SR5, COR5, CONR5R7, NR5 COR5, NR5’CO2R5, NR5’CONHR5, CO2R5, OR5, Ar2 ali Ar3), Ar2 ali Ar3 ;
    107
    b) alkilenski skupini (v danem primeru substituirani z eno ali več R7 skupinami, ki skupaj z veznim dušikom tvorijo 4 do 8 atomno heterociklično skupino) kjer;
    Het predstavlja -0-, -CH2-, -S(O)r-, -(NH)- ali -(N(Alk7-H)-;
    s pridržkom, da kadar je Z
    -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5 ali -(Alk2)n-CO-tiopiridil in je R5 vodik, Alk^H, nižji cikloalkil -(Alk1)n-Ar1, adamantil ali kadarje Z
    -(Alk2)n-CONR14R15 in sta
    R14 in R15
    a) neodvisno vodik, -Alk2-H, nižji cikloalkil, nižji alkoksi, adamantil,
    -Ar1, benzil, difenilmetil, trifenilmetil ali -(Alk^-norbornil;
    ali
    b) atoma ogljika, v danem primeru substituirana z eno ali več nižje alkilnimi skupinami, ki skupaj z veznim dušikom tvorijo 4 do 8 atomen heterocikličen obroč, kot je definiran predhodno, je Y hidroksi; ali ii) je Y vodik in je Z
    OR5, OCOR5, OCONR14R15, NR5’COR5, NR5’CO2R5,
    NR5CONR14R15 ali NR5CSR14R15; in iii) sta Y in Z skupaj =O, =CH-(Alk1)n-COR5, =CH-(Alk1)n-CO2R5 ali =CH-(Alk1)n-CONR14R15;
    108 je R6 vodik ali metil;
    in njene farmacevtsko sprejemljive soli.
  29. 29. Intermediati s formulo HNR14R15, označeni s tem, da je R14 vodik in je R15 Ar23 ali nižji cikloalkil substituiran s skupino s formulo Ar23 (kjer je Ar23 kot je definirano v zahtevku 22).
  30. 30. Spojina, označena s tem, da jo izberemo iz skupine, v kateri so:
    (2-t-butil-5-trifluorometilanilin,
    1 -amino-1 -(4-fluor ofenil)ciklopentan, l-amino-l-(4-trifluorometilfenil)ciklopentan, l-amino-l-(4-t-butilfenil)ciklopentan, l-amino-l-(4-t-butilfenil)cikloheksan, l-amino-l-(3,4-metilendioksifenil)cikloheksan, l-amino-l-(l-(4-bifenil)-2,2-dietil)ciklopropan, l-amino-i-(l-(4-trifluorometilfenil)-2,2-dietil)ciklopropan, l-amino-l-(4-t-butilfenil)cikloheptan,
    4-amino-4-(4-t-butilfenil)tetrahidrotiopiran,
    9-amino-9-(4-t-butilfenil)biciklo[3.3.1]nonan, ali
    4-amino-4-(4-t-butilfenil)tetrahidropiran ali njihove soli.
  31. 31. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da vsebuje spojino s formulo (I), po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 28, skupaj s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
  32. 32. Postopek za inhibiranje testosteron-5a-reduktaz, označen s tem, da vzpostavimo testosteron-5a-reduktaze v stik s spojino s formulo (I), po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 28.
  33. 33. Uporaba spojine s formulo (I), kot je zahtevano v kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 28, ali njene fiziološko sprejemljive soli pri proizvodnji zdravila za zdravljenje ali preprečevanje androgensko odzivajoče ali posredovane bolezni.
    109
  34. 34. Postopek za pripravo spojine s formulo (I), kot je definirana v zahtevku 1 ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, označen s tem, da obsega (A) presnovo spojine s formulo (IX) kjer je JO hidroksi ali zaščitena hidroksi skupina, z oksidirnim sredstvom; ali (B) za pripravo spojin s formulo (I), kjer je X -CH2CH2-, presnovo spojine s formulo (XV) z reducirnim sredstvom, in če je potrebno in/ali želeno, izpostavitev tako pridobljene spojine eni ali nadaljnjim reakcijam, ki obsegajo (i) pretvorbo nastale spojine s formulo (I) ali njene soli ali njenega zaščitenega derivata v drugo spojino s formulo (I); in/ali (ii) odstranitev katerekoli zaščitne skupine ali skupin; in/ali (iii) pretvorbo spojine s formulo (I) ali njene soli v njeno farmacevtsko sprejemljivo sol.
  35. 35. Postopek, po zahtevku 33, označen s tem, da spojini s formulo (IX), kjer je JO zaščitena hidroksi skupina, odstranimo zaščito in nato oksidiramo z ustreznim oksidirnim sredstvom, da dobimo spojino s formulo (I), kjer je R4 vodik.
  36. 36. Postopek po v zahtevku 35, označen s tem, da je oksidirno sredstvo Jonesov reagent.
    110
  37. 37. Postopek po zahtevku 33, označen s tem, da spojino s formulo (IX), kjer je JO zaščitena hidroksi skupina, obdelamo z acilirnim sredstvom, odstranimo zaščito in nato oksidiramo z ustreznim oksidirnim sredstvom, da dobimo spojino s formulo (I), kjer je R4 acil.
  38. 38. Postopek po zahtevku 36, označen s tem, da je oksidirno sredstvo piridinijev dikromat.
  39. 39. Postopek po zahtevku 33, označen s tem, da spojino s formulo (XV) presnovimo s trifenilfosfinom, da dobimo spojino s formulo (I), kjer je X CH2CH2-.
SI9300665A 1992-12-18 1993-12-17 Substituted 6-azaandrostenones SI9300665A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99393092A 1992-12-18 1992-12-18
US8066593A 1993-06-18 1993-06-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300665A true SI9300665A (en) 1994-06-30

Family

ID=26763785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300665A SI9300665A (en) 1992-12-18 1993-12-17 Substituted 6-azaandrostenones

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0674651B1 (sl)
JP (1) JPH08504825A (sl)
CN (1) CN1095383A (sl)
AP (1) AP459A (sl)
AT (1) ATE172738T1 (sl)
AU (1) AU673899B2 (sl)
BG (1) BG99729A (sl)
CA (1) CA2152053A1 (sl)
CZ (1) CZ157695A3 (sl)
DE (1) DE69321849D1 (sl)
FI (1) FI953009A (sl)
HU (1) HUT72083A (sl)
IL (1) IL108073A0 (sl)
IS (1) IS4106A (sl)
LV (1) LV10958B (sl)
MX (1) MX9308015A (sl)
NO (1) NO952402L (sl)
NZ (1) NZ261415A (sl)
OA (1) OA10167A (sl)
PL (1) PL314532A1 (sl)
SI (1) SI9300665A (sl)
SK (1) SK79495A3 (sl)
TW (1) TW293824B (sl)
WO (1) WO1994014833A2 (sl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
US5516779A (en) * 1994-06-08 1996-05-14 Merck & Co., Inc. 17β-substituted-6-azasteroid derivatives useful as 5α-reductase inhibitors
US5817818A (en) * 1994-09-16 1998-10-06 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
US5541322A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Synthesis of 6-azaandrostenones
US5543417A (en) * 1994-10-21 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents
US5595996A (en) * 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
GB9506678D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Glaxo Inc Substituted 6-azacholesten-3-ones
AU704933B2 (en) * 1995-10-19 1999-05-06 Merck & Co., Inc. 16-substituted-6-aza-steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5935968A (en) 1997-03-17 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods for treating polycystic ovary syndrome
EP2277848B1 (en) 2003-04-15 2016-09-14 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Indene derivatives as pharmaceutical agents
US7790770B2 (en) 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
AU2014242041B2 (en) 2013-03-14 2018-07-26 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. SHIP1 modulators and methods related thereto
MX2015011280A (es) 2013-03-14 2016-03-03 Aquinox Pharmaceuticals Canada Inc Moduladores de ship1 y metodos relacionados con los mismos.
CN107787315A (zh) 2015-06-26 2018-03-09 阿奎诺克斯药物（加拿大）公司 (1s,3s,4r)‑4‑((3as,4r,5s,7as)‑4‑(氨甲基)‑7a‑甲基‑1‑亚甲基八氢‑1h‑茚‑5‑基)‑3‑(羟甲基)‑4‑甲基环己醇的乙酸盐的结晶固体形式
AU2017209430A1 (en) 2016-01-20 2018-07-12 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Synthesis of a substituted indene derivative
US11072633B2 (en) * 2016-04-29 2021-07-27 The Research Foundation For The State University Of New York Azasteroids for treatment of tuberculosis

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5543406A (en) * 1991-12-20 1996-08-06 Glaxo Wellcome, Inc. Inhibitors of 5-α-testosterone reductase
US5438061A (en) * 1993-07-16 1995-08-01 Merck & Co., Inc. 7-substituted-δ4-6-azasteroid derivatives as 5α-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08504825A (ja) 1996-05-28
CA2152053A1 (en) 1994-07-07
ATE172738T1 (de) 1998-11-15
CN1095383A (zh) 1994-11-23
LV10958B (en) 1996-10-20
HU9501775D0 (en) 1995-08-28
MX9308015A (es) 1994-08-31
SK79495A3 (en) 1995-11-08
TW293824B (sl) 1996-12-21
OA10167A (en) 1996-12-18
PL314532A1 (en) 1996-09-16
AU673899B2 (en) 1996-11-28
WO1994014833A2 (en) 1994-07-07
FI953009A (fi) 1995-08-15
EP0674651A1 (en) 1995-10-04
IL108073A0 (en) 1994-04-12
DE69321849D1 (de) 1998-12-03
BG99729A (en) 1996-01-31
IS4106A (is) 1994-06-19
AU6015094A (en) 1994-07-19
CZ157695A3 (en) 1995-12-13
LV10958A (lv) 1995-12-20
AP9300599A0 (en) 1994-01-31
HUT72083A (en) 1996-03-28
NO952402L (no) 1995-08-16
WO1994014833A3 (en) 1994-09-29
NO952402D0 (no) 1995-06-16
EP0674651B1 (en) 1998-10-28
AP459A (en) 1996-02-14
FI953009A0 (fi) 1995-06-16
NZ261415A (en) 1997-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2140926C1 (ru) 17β-N-(2,5-БИС(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛКАРБАМОИЛ-4-АЗА-5α-АНДРОСТ-1-ЕН-3-ОН, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
SI9300665A (en) Substituted 6-azaandrostenones
JPH04505462A (ja) １７β―置換―４―アザ―５α―アンドロスタン―３―オン誘導体及びそれらの製造方法
EP0641356B1 (en) Inhibitors of 5-alpha-testosterone reductase
RU2144037C1 (ru) Производные андростен(ан)она или его фармацевтически приемлемый сольват, способы их получения, фармацевтический препарат, способ лечения
US5486511A (en) 4-amino-17β-(cyclopropyloxy)androst-4-en-3-one, 4-amino-17β-(cyclopropylamino)androst-4-en-3-one and related compounds as C17-20 lyase and 5α-reductase
US5998427A (en) Androstenones
US5708001A (en) Substituted 6-azaandrostenones
AU696320B2 (en) 4-aza-19-norandrostane derivatives
WO1996030391A1 (en) Substituted 6-azacholesten-3-ones