CZ157695A3 - 17-beta-substituted 6-azaandrost-4-en-3-ones, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

17-beta-substituted 6-azaandrost-4-en-3-ones, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ157695A3
CZ157695A3 CZ951576A CZ157695A CZ157695A3 CZ 157695 A3 CZ157695 A3 CZ 157695A3 CZ 951576 A CZ951576 A CZ 951576A CZ 157695 A CZ157695 A CZ 157695A CZ 157695 A3 CZ157695 A3 CZ 157695A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alk
group
17beta
substituted
azaandrost
Prior art date
Application number
CZ951576A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Carl Andrews
Cynthia Markert Cribbs
Stephen Vernon Frye
Curt Dale Haffner
Patrick Reed Maloney
Original Assignee
Glaxo Wellcome Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Wellcome Inc filed Critical Glaxo Wellcome Inc
Publication of CZ157695A3 publication Critical patent/CZ157695A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/46—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing nine carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Cblasz techr.ikv
Vynález se týká skupiny nových 17’oeta-substicuovaných 6-azaandrost-4-en-3-onů, které jsou inhibitory 5alfa-testo-steronreduktázy, způsobu výroby těchto sloučenin, meziproduktů pro jejich výrobu a použiti uvedených sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků.Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků s obsahem těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Androgeny jsou hormony, které ovlivňují radu fyziologických funkcí u mužů i u žen. Působení androgenů je zprostředkováno specifickými nitrobuněčnými receptory pro tyto hormony, k jejichž expresi dochází u buněk, které reagují na androgen. Testosteron, hlavní androgen v oběhu se vylučuje Leydigovými buňkami ve varlatech a jeho sekrece je stimulována luteinizačním hormonem LH z hypofýzy. Je však zapotřebí redukce dvojné vazby v poloze 4,5 testosteronu na dihydrotestosteron DHT k dosažení účinků v některých cílových tkáních, jako jsou prostata a kůže. Steroidní 5alfa-reduktá--- :—za v cílových tkáních katalyzuje předměnu testosteronu na _
DHT způsobem, který závisí na NADPH,"jak je znázorněno v následujícím schématu A
J
OH
Testosteron
O
Schéma
CH
Dihydrotestosteron * 5a-reduktáza
NADP *
NADPH
Skutečnost, že DHT v těchto tkáních má agonistický účinek, byla osvětlena sledováním 5alfa-reduktázy steroidů u jednotlivců, kterým tento enzym chybí s příslušnými následky na prostatu, tito jedinci netrpí akné ani plešatostí mužského typu, jak bylo popsáno v McGinley J. a další, The New England J. of Medicine, 300, 1233, 1979. Při inhibici přeměny testosteronu na DHT v těchto tkáních je tedy možno dosáhnout zlepšení různých onemocnění, například benigní hy-perplasie prostaty, zhoubných nádorů prostaty, akné, plešatosti mužského typu a zvýšeného ochlupení.
Mimoto bylo v poslední době prokázáno, že u člověka existují dva isoenzymy 5alfa-reduktázy, které se od sebe liší svým rozdělením v různých tkáních, afinitou k testosteronu, profilem účinnosti při různých hodnotách pK a citlivostí k inhibitorům, jak bylo popsáno v Russell D. W. a další, J. Clin. Invest., 89, 293, 1992 a Russell D. W. a další, Nátuře, 354, 159, 1991. Lidé, jimž chybí 5alfa-reduktáza podle studií Imperato-McGinley ve skutečnosti mají nedostatek typu 2 této 5alfa-reduktázy podle Russell D. W. a další, J. Clin. Invest., 90, 799, 1992 a Russell D. W. a další, New England J. Med., 327, 1216, 1992. Jde totiž o predominantní 3 isoenzym, který se nachází v prostatě, kdežto typ 1 převažuje v pokožce. Relativní hodnocení isoenzymu, který je specifický a hodnocení inhibitoru pro oba enzymy bude záviset na typu léčené choroby ze skupiny benigní hyperplasie prosta ty, zhoubné nádory prostaty, akné, plešatost mužského typu nebo zvýšené ochlupení a na předpokládaných vedlejších účincích u nemocných, například při léčení akné u chlapců, kteří jsou právě v období dospívání.
Vzhledem k cenným léčebným vlastnostem jsou inhibitory testosteron-5alfa-reduktázy, které budou dále uváděny pouze jako inhibitory 5alfa-reduktázy po celém světě studovány. Výsledky těchto studií byly uvedeny například v publikacích Hsia S. a Voight W., J. Invest. Derm., 62, 224, 1973,
Robaire B. a další, J. Steroid Biochem., 8, 307, 1977,
Petrow V. a další, Steroids, 38, 121, 1981, Liang T. a další J. Steroid Biochem., 19, 385, 1983, Holt D. a další, J. Med. Chem., 33, 937, 1990, US patentový spis č. 4 377 584, č.
4 760 071 a č. 5 017 568. Dva zvláště slibné inhibitory 5alía-reduktázy jsou MK-906 (Merck), který je znám pod názvem finasterid a dodáván pod obchodním názvem Proscar a SKF-105657 (SmithKline Beecham), tyto látky jsou uvedeny ve schématu B
Schéma B
i H SKF105657 MK-906 finasterid 3beta-hydroxy-delta-stercidů dehydrc-;teroidní iscmeráza, 3beta-HSD z buněk SC.nOSt, Zí '3.' '-KS-0*CS*”3. nadiedvinek skotu a buněk granulám! vrstvy vepře je inhibc-vána 4-azasteroidním derivátem, 4-MA ze schématu C a nikoliv finasteridem, jak bylo uvedeno v Tan C. H., Pong C. Y. , Chán W. K., Biochem. Biophys. Res. Comm., 144, 166, 1987 a Brandt M., Levý M. A., Biochemistry, 23, 140, 1989 spolu s kritickou úlohou SbetaHSD při biosyntéze steroidů podle Potts G. 0. a další, Steroids, 32, 257, 1978 napovídá, že optimální inhibitory 5alfa-reduktázy typu 1 a 2 by měly být také selektivní vzhledem k lidskému enzymu 3betaHSD z nadiedvinek.
Schéma C
Me 4-MA Důležitost selektivity inhibitorů 5alfa-reduktázy byla zdůrazněna v různých zprávách, které se týkaly hepatotoxicity některých 4-azasteroidů, jako 4-MA, jak bylo popsáno v McConnell J. D., The Prostatě Suppl., 3, 49, 1990 a Rasmusson G. H. a další, J. Med. Chem., 27, 1690, 1984. 5
Podstata wnálezu
Podstatu vynálezu tvoří 17beta-substituované 6-aza-androst-^-en-3-ony obecného vzorce I
kde
1 5 R a R i) nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, přičemž vazba mezi uhlíkovými atomy, na něž jsou 1 2 vázány skupiny R a R , je jednoduchá nebo dvojná, ii) tvoří společně skupinu -CH2- za vzniku cyklopropy- nového kruhu, přičemž vazba mezi uhlíkovými atomy, 1 2 na něz jsou vázány skupiny R a R , je jednoduchá, , \ 3 1 R znamená atom vodíku, skupinu -Alk -H, popřípadě sub stituovanou alespoň 1 atomem halogenu, dále nižší cyklo-alkyl, nižší cykloalkylalkyl, atom halogenu, · -(Alk1)n-C02H, -(Alk1)n-C02R7, -(Alk1^-Ar1, -(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-NR8R9, -(Alk1)R-S(0)rR?, -(Alk1) -CN, -(Alk1)-0H, -(Alk1) -C0R7, nebo -(Alk1)n-0R7, kde
Alk1 znamená nižší alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu, o n znamená O nebo 1, r znamená O, i nebo 2, 7 1 1 1 R znamená -Alk -H, -(Alk ) -Ar- nebo nižší cykioaikyl, eoo mzsi 8 ° . , i R a R znamena nezávisle vodík, -Alk -Η n cykioaikyl,
Ar* je homocyklický aryl o 6 až 14 atomech uhlíku, R znamená atom vodíku, -Alk*-H, nižší cykioaikyl, nižší cykioaikyl(nižší)alkyl, -(Alk1)n~S(0)rR7, -(Alk1)n-ftal imidyl, -(Alk1)-C02H, -(Alk1) -C02R7, -(Alk1) -C0R7, -(Alk1) -Ar1, -(Alk1) -C0NR8R^, -(Alk1) -NR8R^, , n ’ n, 7 ’ n ’ -(Alk*) -OH nebo -(Alk1) -OR, znamená skupinu (CR 10 R11 )f / (CR12R13)c kde R , R , R . a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl a p a q nezávisle znamenají 0 nebo 1, a i) Y znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu a Z znamená -(Alk2)n~COR5, -(Alk2)n~C02R5, -(Alk2)n~COSR5 -(Alk2)n-C0NR14R15, -(Alk2)-0C02R5, - (Alk2)-OCOR5, 7 -(Alk2)-0C0NR14R15, -(Alk2)-GR2 , -(Alk2)-MR5 COR5, -(Alk2)-NR5 C02R5, -(Alk2)-NR5C0NR14R15, -(Alk2)n-C0NR5NR14R15, -(Alk2)n-C0MR5C0NR14R15, -(Alk2)-NR5CSNR14R15 nebo -(Alk2)n-CONR5CSNR14R15, kde 2
Alk znamena alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinylenovou skupinu vždy o až 12 atomech uhlíku, 5 5' R a R nezávisle znamenají vodík, skupinu -Alk^-H, popřípadě substituovanou nezávisle - 7 2 3 alespoň jednou skupinou C02H, COgR , Ar , Ar nebo kyanoskupinou, skupinu -(Alk1)n~nižší cykloalkyl, popřípadě nezávisle substituovanou alespoň jednou skupinou -Alk^-H, dále adamantyl, 2 3 2 norbornyl, Ar , Ar , nižší cykloalkyl-Ar nebo nižší cykloalkyl-Ar^, kde 2 ,
Ar je homocyklicka aromatická skupina o 6 az 14 atomech uhlíku v kruhu, popřípadě substituovaná nezávisle alespoň jedním atomem halogenu, dále skupina -(Alk1)n-C0R7, -(Alk1)n-OH, -(Alk1)n-OR16, -(Alk1) -Ar3, -(Alk1) -COgH, -(Alk1)n-C02R7, -S(0)rR7, NR8S(0)rR16,NR8R9, \ o 9 CONR R , nižší cykloalkyl, nižší alkoxyskupina, skupina -(Alk1) -Ar1, popřípadě substituovaná „ n i alespoň jednou skupinou -Alk -H nebo atomem halogenu, methylendioxyskupina, ethylendioxysku-pina, morfolinová nebo thiomorfolinová skupina, kyanoskupina, nitroskupina nebo atom halogenu, kde 16 1 R znamená skupinu -Alk -H, popřípadě nezávisle substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, nižší cykloalkyl, popřípadě nezávisle substituovaný alespoň jedním 8 atomem halogenu nebo skupinou -Alk*-H, popři-iRestituovanou nezávisle alespoň jedním atome: nebo skupinu -(Alk*) -Ar“, kde Ar* je popřípadě substituován alespoň jedním stubstituentem ze skup Lny nižší alkoxyskupina, kyanoskupina a atom halogenu nebo skupinou -Alk-H, popřípadě nezávisle suhs' nou alespoň jedním atomem halogenu, 3
Ar je aromatická skupina o 5 az 14 atomech v krur.u, z nichž alespoň jeden je kyslík, dusík nebo síra, po přípdě nezávisle substituovaný alespoň jednou sku. ·.··· -Alk-Hpopřípadě substituovanou nezávisle alespoň jedním atomem halogenu!, dále nižší cykloalkylovoú skupinou, nižší alkoxyskupinou, skupinou COpH, 1 i d. d -(Alk ) -Ar , kyanoskupinou nebo atomem halogenu, R14 15
a R a) nezávisle znamenají hydroxyskupinu, atom vodíku, 2 1 -Alk -H, nižší alkoxyskupinu, -(Alk )n-adamantyl, -(Alk*) -myrantyl, -(Alk*) -norbornyl, -(Alk*) --fluorenyl, -(Alk1) -fluorenonyl, -(Alk1)n-indanyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou skupinou -Alk*-H, dále skupinu -Alk*-H, popřípadě nezávisle sub stituovanou alespoň jedním atomem halogenu, kyanoskupinou, cykloalkylovou skupinou nebo některou ue skupin SR5, COR5, CONR5R7, NR5 COR5, NR5 COpR5, NR5 CONHR5, 5 5 2 3 2 3 CC^R , OR , Ar nebo Ar , skupinu Ar nebo Ar , nasycený bicyklický systém o 4 až 18 atomech uhlíku nebo nasycený kruh o 3 až 11 atomech uhlíku, popřípadě obsa hující atom kyslíku nebo síry, přičemž tyto kruhy jsou popřípadě nezávisle substituovány alespoň jednou kyano skupinou, r16, Ar2 nebo Ar3, 9 b) znamenají alkylenové skupiny, popři adš substituc-společnš s aoc-.a o d až 3 acc- „ - 7 ’ ' „ vane alespoň jednou skupinou R , takže mem dusíku vzniká heterocyklická skup i mech
Het
kde
Het znamená -0-, -CHg-, -S(0)r~, -(NH)- nebo -(Ν(ΑΙ^-Η))-, za předpokladu, že 2 5 2 5 v případě, že Z znamená -(Alk ) -COR , -(Alk ) -CO^R nebo -(Alk^)n-CO-thiopyridyl a R^ je vodík, -Alk^-H, nižší cykloalkyl nebo adamantyl nebo v případě, že Z znamená -(Alk2) -C0HRí'4R^5 a n «14 «15 R a R znamenají 2 a) nezávisle vodík, -Alk -H, nižší cykloalkyl, nižší N 1 alkoxyskupinu, adamantyl, Ař , benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl nebo -(Alk1)n-nořbořnyl nebo b) atomy uhlíku, popřípadě substituované alespoň jednou alkylovou skupinou a tvořící s atomem dusíku heteno cyklický křuh o 4 až 8 atomech ve svrchu uvedeném významu , Y znamená hydroxyskupinu nebo ii) Y znamená atom vodíku a 10
10 CC
znamená 0R5, OCGRS, OCOMR1"1?·13, N ς Τ4ΐ=; i ς i u i - NR3CONR" R nebo NR CSR" R a iii) Y a 2 společně tvoří =0, =CH-( Alk" )^-CCR” , =CH-(Alk1)„-CO.R5 nebo sCH-Ulk1 ^-CCYR1"*13 , n 2 ·; znamená vodík nebo methyl, ftrtn těchto sloučenin. jakož i farmaceuticky přijatelné soli
Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje některý z derivátu obecného vzorce I.
Součást řešení tvoří také způsob výroby uvedených látek, tak jak bude podrobněji popsán. Předmětem vynálezu jsou taká nové chemické meziprodukty, které je možno použít při způsobu výroby nových derivátů.
Součástí řešení je také použití nových derivátů podle vynálezu pro výrobu farmaceutických prostředků pro inhibici testosteron-Salfa-reduktázy a pro léčení souvisejících onemocnění, například benigní hyperplasie prostaty. Sloučeniny pode vynálezu je k tomuto účelu ve farmaceutických prostředcích možno použít také spolu s dalšími účinnými látkami, například s blokátory alfa-l-adrenergních receptorů, například s terozosinem. ..... ........." ......*...........— "'-----
Pojem "nižší" tak jak je užíván pro alkylové skupiny a alkoxyskupiny, znamená skupiny s přímým nebo rozvětveným 11
řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl a methoxyskupina, ethoxysku-pina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina a he-xoxyskupina.
Pokud jde o pojem "nižší" v souvislosti s alkenylovými a alkinylovými skupinami, jde o skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl a hexenyl nebo ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl a hexinyl. Nižší cykloalkylovou skupinou je skupina o 3 až 7 atomech uhlíku, to znamená cyklo-propyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, s výhodou o 3 až 6 atomech uhlíku. Nižší cykloalkyl (nižší) alkyl obsahuje nižší alkyl, vázaný na nižší cykloalkyl, například cyklopropylmethyl, který je rovněž možno označit ja-ko methylencyklopropyl. S výhodou má skupina -Alk - stejný význam jako -Alk^-.
Pod pojmem "alkanoyl o 2 až 6 atomech uhlíku" se rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zbytek karboxylo-vé kyseliny s celkovým počtem 2 až 6 atomů uhlíku, vázaný na strukturu obecného vzorce I uhlíkovým atomem v alkylové části této skupiny, například -CH2C00H, -(CH2)2COOH, -(CH2)2C00H, -(CHgJ^COOH a -(CH2)^COOH. Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu a jodu. V případě, že skupina -(Alk )-H je popřípadě substituována alespoň jedním atomem halogenu, je výhodný zejména atom fluoru a jde tedy s výhodou například o trifluormethyl.
Pojem "aromatická skupina" zahrnuje například fenyl, naftyl, anthryl, thiofenyl, isothiazolyl, pyrrolyl, imidazo-lyl, oxazolyl, isoxazolyl, chinolyl, isochinolyl, indanyl, pyridyl a furyl. Pijem "aryl" znamená homocyklickou aromatickou skupinu o 6 až 14 atomech uhlíku jako fenyl, naftyl nebo anthryl. 12 14 15 , ν , „ V případě, že R a R jsou atomy uhlíku, popřípadě substituované alespoň jednou nižší alkylovou skupinou a tvořící s atomem dusíku heteřocyklickou skupinu o 4 až 8 atomech uhlíku, může být touto skupinou například pyřřolidinyl, imidazolidinyl, piřazolidinyl, pipeřidinyl, piperazinyl, mořfolinyl nebo thiomonfolinyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou nižší alkylovou skupinou. Příkladem nasycených knuhů o 3 až 11 atomech s obsahem atomu kyslíku nebo sířy mohou být například tetřahydropynan a tetřahydnothiopynan. Příkladem nasyceného bicyklického systému o 4 až 18 atomech uhlíku je bicyklononyl.
Pokud není uvedeno jinak, mohou být hetenoanomatické nebo nearomatické heterocyklické skupiny, obsahující dusík a/nebo síru, vázány přes jakýkoliv uhlíkový atom nebo přes atom dusíku. Avšak v případě, že heterocyklická skupina je nearomatická, je výhodnou polohou pro vazbu dusíkový atom. Mimoto v případě, že skupina je šestičlenná heteroaromatic-ká skupina, je výhodná vazba atomem uhlíku. 13 -(AIk2)-NR3C0NR14R15, nebo -(Alk2) COíI?
zvi CCR=
n
-CCR3, -conr14r15, -CH20C02R5, -ch2oco? -C0NR5NR14Rl3f -CH2NR5C0NR14R15 nebo -C
Zvlaste zajímavé jsou sloučeniny, v nichž Y znamená , . 14 15 atom vdoiku a Z znamena skucinu -CCMR* R~ . 1 2 Ar s výhodou znamená fenyl a Ar s výhodou znamená fenylovou skupinu, popřípadě nezávisle substituovanou alespoň 2 jednou skupinou -Alk -H, popřípadě nezávisle substituovanou alespoň jedním atomem halogenu nebo substituovanou skupinami 16 7 1 -OR , -S(0) R , Ar , methylendioxyskupinou, ethylendioxy-skupinou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinou, kyano-skupinou, nitroskupinou nebo atomy halogenu. 14 R s výhodou znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu a R1^ znamená vodík, nižší cykloalkyl, popřípadě nezávisle 7 2 substituovaný alespoň jednou skupinou R nebo Ar , dále -(Alk1)-adamantyl, -(Alk1) -myrantyl, -(Alk1) -norbornyl, 1 T 1 ^ -(Alk )n-fluorenyl, -(Alk )n~indenyl, -Alk -H, popřípadě nezávisle dále substituovanou alespoň jednou nižší cykloalky- 5 ς 2 3 lovou skupinou nebo skupinou SR . OR' , Ar nebo Ar , skupinu 23 14 15
Ar nebo Ar nebo znamenají R a R znamenají atomy uhlíku, 7 popřípadě substituované alespoň jednou skupinou R a tvořící s atomem dusíku heterocyklickou skupinu o 5 az 7 atomech uhlí ku
—N Het
kde Het znamená methylenovou skupinu. 3 S výhodou Ar znamena aromatickou skupinu o 5 nebo 6 atoemch v kruhu, z nichž alespoň jeden je atom kyslíku, 14 dusíku nebo síry, popřípadě substituovanou nezávisle alespoň jednou skupinou Alk1-H, zvláště jde o případně substituovaný pyrrolyl, thienyl, furyl nebo pyricyl. R”' s výhodou znamena atom vodíku, nizsi alkyl, po- 2 případě nezávisle substituovaný alespoň jednou skupinu Ar , (nižší alkyl) -nižší cykloalkylovou skuoinou, menthylovou, n p adamantylovou nebo norbornylovou skupinou nebo skupinou Ar .
Zvláštní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R1 a R2 i) nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, přičemž vazba mezi uhlíkovými atomy, na něž jsou vázá-ny skupiny R a R je jednoduchá nebo dvojná, nebo ii) tvoří společně methylenovou skupinu za vzniku cyklopropanového kruhu a vazba mezi uhlíkovými atomy, na něž jsou vázány skupiny R a R je jednoduchá, 3 1 R znamená vodík, -Alk -H, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, nižší cykloalkyl, nižší cyklo-alkyl(nižší)alkyl, atom halogenu, (Alk^) -COgH, -(Alk1)n-C02R7, -(Alk1)n-Ar1, -(Alk1)n-CONR1R2, -(Alk1) -NR1R2, -(Alk1) -S(O) R7, -(Alk1) -CN, , n % n r n -(Alk1)-0H, -(Alk1)n-C0R7 nebo -(Alk1)n-0R7 , kde
Alk1 je nižší alkylenový, alkenylenový nebo alkinyle-nový zbytek, n znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, 7 1 11 R znamená -Alk -H, -(Alk ) -Ar nebo nižší cykloalkyl, 1 9 1 2 R a R nezávisle znamenají vodík, -Alk -H nebo nižší cykloalkyl, 15 znamená homocykiický aryl o 6 až 1^ accm.ech uhlíku,
Ar" _ 4 znamená vodík, -Alk1-H, nižší cyklcalkyl, nižší cykle alkyl (nižší) alkyl, -(Alk1) -StO),,?.7, -(Alk1) -ícalim: dyl, -(Alk^-CO-H, -(Alk1) -CO-R7, -(Alk1)„-C0R7, -(Alk1)n-Ar1, -(Alk1)n-COMRSR9, -(Alk1) -3R3R9, -(Alk1) -OH nebo -(Alk1) -0R7, η n znamena skupinu
B (CR 10 Rn) 12
a kde R1(3, R11, R12 a R13 nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl a p a q nezávisle znamenají O nebo 1 a i) Y znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu a Z znamená -(Alk2)nCOR5, -(Alk2)n~C02R5, -(Alk2)n~COSR5, -(Alk2)n-C0NR14R15, -(Alk2)-0C02R5, -(Alk2)-OCOR5, -(Alk2)-0C0NR14R15, -(Alk2)-0R5, -(Alk2)-NR5 COR5 -(Alk2)-NR5 C02R5, -(Alk2)-NR5CONR14R15, -(Alk2) -C0NR5NR14R15, -(Alk2)n-C0NR5C0NR14R15, -(Alk2)-NR5CSNR14R15 nebo -(Alk2) -CONR5CSNR14R15, n kde o
Alk znamená alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinyle-novou skupinu vždy oaž 12 atomech uhlíku, 16 R'' a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, skupinu -Alk^-H, popřípadě substituovanou nezávisle alespoň jednou sku- 7 p 3 pinou COgH, CO?R , Ar-, Ar nebo kyanoskupinou, dále -(Alk-1·) -nižší cykloalkyl, popřípadě nezávisle substituovaný na cykloalkylové části alespoň jednou skupinou 1 o 3 -Alk -H, dále adamantyl, norbornyl, Ar-, Ar , nižší 2 3 cykloalkyl-Ar nebo nižší cykloalkyl-Ar , 2
Ar znamená homocyklickou aromatickou skupinu o 6 az 14 atomech uhlíku v kruhu, popřípadě nezávisle substi-tuovanou alespoň jednou skupinou -Alk -H, která může být ještě substituována nezávisle alespoň jedním atomem halogenu, dále některou ze skupin -(Alk1)n-OH, -(Alk1) -0R16, -(Alk1) -Ar3, -(Alk1) -COpH, -(Alk1) --COgR7, S(0)rR7, NR8S(0)rR16, NR8R9, ' C0NR8R9, nižší cykloalkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, skupinou -(Alk1)n~Ar1, methylendioxyskupinou, ethylendioxysku-pinou, morfolinovou skupinou, thiomorfolinovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo halogeny, 16 1 R znamená skupinu -Alk -H, popřípadě nezávisle substituo vanou alespoň jedním atomem halogenu, nižší cykloalkyl, popřípadě nezávisle substituovaný alespoň jedním atomem halogenu nebo skupinou -Alk1-H, popřípadě ještě nezávisle substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, nebo skupinu -(Alk1) -Ar1, kde Ar1 je popřípadě nezá-visle substituován alespoň jednou nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou, halogenem nebo skupinou -Alk1-!!, popřípadě dále substituovanou nezávisle alespoň jedním atomem halogenu, 3
Ar znamena aromatickou skupinu o 5 az 14 atomech v kruhu, z nichž alespoň jeden je atom kyslíku, dusíku nebo síry, popřípadě nezávisle substituovanou alespoň jednou skupinou -Alk1-H, popřípadě nezávisle dále substituovanou alespoň 1 atomem halogenu, dále nižší cykloalkylovou 17 skupinou, nižší alkoxyskupincu, skuoincu CC CC„R , il * * 2 ’ 2 ’ -(Alk~) -Ar , kyanoskupinou nebe halogenem, 1 £ i 5 R a R* znamená a) nezávisle hydroxyskupinu, atom vodíku, -Alk~-H, nižší cykloalkylovou skupinu, popřípadě nezávisle substituovanou alespoň jednou kyanoskupinou, R“° , 2 3 * i
Ar nebo Ar , nizsí alkoxy skup inu, -(Aik ) -adamar.- 1 i n 1 tyl, -(Alk ) -myrantyl, -(Alk"“) -noro o myl, -(Alk ) - n 1 T “ -fluorenyl, -(Alk )n~indanyl, -Alk*-H (popřípadě nezávisle substituovaný alespoň 1 atomem halogenu, kyano- 5 skupinou, cykloalkylovou skupinou, skupinou SR , COR5, CONR5R6, NR5 COR5, NR5 CO?R5, NR5 CONHR5, cep *3 ^ O q CO^R , OR , Ar nebo Ar ) nebo skupinu Ar nebo Ar , b) alkylenovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň 7 jednou skupinou R a tvořící spolu s atomem dusíku heterocyklickou skupinu o 4 až 8 atomech v kruhu,
—N Het
kde Het znamená -0-, -CH^-, _S(0)r-, -(NH)- nebo -(N(Alk1-H)), , \ za předpokladu, že v případě, že Z znamená -(Alk2) -COR^, -(Alk2) -COpR^ λ η n £ nebo -(Alk ) -CO-thiopyridyl a R^ znamená vodík, -Alk^-H, nižší cykloalkyl, -(Alk^) -Ar^, adamantyl nebo 2 1—15 v případě, že Z znamená -(Alk )n-C0NR R a 14 15 R a R znamenají , 2 - - „ ~ » a) nezávisle vodík, -Alk -H, nizsí cykloalkyl, nizsí 18 alkoxyskupinu, adamantyl, -Ar1, benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl nebo -(Alk1) -norbornyl nebo b) azomy uhlíku, popřípadě substituované alespoň jednou nižší alkylovou skupinou a tvořící společně s atomem dusíku svrchu definovaný heterocyklický kruh o 4 až 8 atomech uhlíku, Y ' znamená hydroxyskupinu nebo ii) Y znamená vodík a Z znamená skupinu OR5, PCOR5, 0C0NR14R15, NR5 COR5, 5' 5 5 14 15 5 14 15 -NR3 COgR , NR CONRA Ri3 nebo NR3CSR R 3 a iii) Y a Z společně tvoří =0, =CH-(Alk1)n~C0R^, =CH-(Alk1) -C09R5 nebo =CH-(Alk1) -C0NR14R15, n 2 n g R znamená atom vodíku nebo methyl, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Další podskupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž 1 2 R a R znamenají
, N i) nezávisle atom vodíku nebo nižší alkyl, přičemž vazba , . 1 2 mezi atomy uhlíku, ktere nesou skupiny R a R , je jednoduchá nebo dvojná, nebo 1 1 společně skupinu -CU^- za vzniku cyklopropanového kruhu, přičemž vazba mezi uhlíkovými atomy, nesoucími 1 2 skupiny R a R , je jednoduchá, 19 3 11 R znamená vodík, -Alk -H, -Alk -H, substituovaný alesccň jedním atomem halogenu, nižší cykloalkyl, nižší cvkio- alkyl(nižší)alkyl, atom halogenu nebo některou ze sku- oín -(Alk1) CO-H, -(Alk1) -C0oR7, -(Alk1) -Ar1, η ά n d. n
-(Alk1) -C0NR8R9, -(Alk1) -NR8R9, -(Alk1) -S(0) R7 , π π n r* T -(Alk1) -CN, -(Alk1)-0H nebo -(Alk1) -0R7, kde
Alk1 znamená nižší alkylenovou, alkenylencvou nebo alkinylenovou skupinu, n znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, 7 111 R znamená -Alk -H, -(Alk )n~Ar nebo nižší cykloalkyl, 8 9 1 R a R nezávisle znamenají vodík, skupinu -Alk -H nebo nižší cykloalkyl,
Ar1 je homocyklický aryl o 6 až 14 atomech uhlíku, 4 i R znamená vodík, -Alk -H, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl (nižší ) alkyl, -(Alk1)n-S(0)rR7, -(Alk1)nftalimidyl, -(Alk1)-C02H, -(Alk1)n-C02R7, -(Alk1^-Ar1, -(Alk1)n-C0NR8R9, -(Alk1)n-NR8R9, -(Alk^-OH nebo -(Alk1)n-0R7, X znamená skupinu
P (CR 10 R11)
I
Q (CR,!R’3) / kde R^, R11, R1^ a R13 nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl a 20 Y a i) p a q nehávisle znamenají 0 nebo 1, znamenaji Y atom vodíku nebo hydroxyskupinu a
Z skupiny -(Alk )n~C0R -(Alki)n-C02R“, -(Alk^)n-C0SR",
-(Alk2)-OCOR5 -(Alk2)nC0NR14R15 ? lil i ; -(Alk“)-0C0NR R -(Alk2)-0R5 -(Alk2)-NR5C0R5, -(Alk2)-NR5C02R5 o ς 14 ις -(Alk )-NR CONR R1 -(Alk2) -C0NR5NR14R15 n -(Alk2)n-C0NR5C0NR14R15, -(Alk2)-NR5CSNR14R15 nebo -(Alk2)n-C0NR5CSNR14R15 kde
Alk znamená alkylenový zbytek o 1 až 12 atomech uhlíku nebo alkenylenový nebo alkinylenový zbytek vždy o 2 až 12 atomech uhlíku, R3 je atom vodíku, -Alk^-H, -(Alk1)n-nižší cykloalkyl, adamantyl, -(Alk1) -Ar2, -(Alk1) -Ar3,(nižší cykloalkyl) 2 n 3 n 1 -Ar , (nižší cykloalkyl)nAr nebo skupina -Alk -, popřípadě nezávisle substituovaná alespoň jednou skupinou C02H, C02R^, Ar2 nebo Ar3, 2 Ar znamená aromatickou skupinu o 6 az 14 atomech v kruhu, popřípadě substituovanou alespoň jednou skupinou Alk1, skupinou Alk1, substituovanou alespoň jedním atomem halogenu nebo některou ze skupin -Alk1)M-0H, -(Alk1) -0R7; § 9 nebo NR R n -(Alk1)n-C02H, -(Alk1)n-C02R7 n, S(0)rR' nižší cykloalkylovou skupinou, nižší alkoxy-skupinou, skupinou -(Alk1) -Ar1 , methyldioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, morfolinovou nebo thiomorfolino-vou skupinou, kyanoskupinou nebo atomy halogenu,
Ar znamená aromatickou skupinu o 5 až 14 atomech v kruhu, z nichž alespoň jeden je atom kyslíku, dusíku nebo síry, popřípadě substituovanou alespoň jednou sku- 21 pincu Alk", nižší cykloalkylovou skupinou, nižší alktxy- 7 i i skupinou, skupinou C0oH, CC-R , -(Alk~) -Ar", kyar.c- ά ά η ' skupinou nebo atomy halogenu, 14 ]_5 R a R znamenají p a) nezávisle vodík nebo skupinu -Alk~-H, nižší cyklo- ·% alkyl, nižší alkoxyskupinu, adamantyl, -(Alk1) -ncrbcr- 2 3 1 n nyl, Ar , Ar , -Alk -, nezávisle substituovaný alespoň jednou skupinou SR1, COR1, C0NR1R7, NR1C0R1, NR3C02R2 3 , NR1CONHR1, C02R1, OR1, Ar4 nebo Ar2, dále -(Alk1^- -fluorenyl nebo -(Alk1)n~indanyl, nebo b) atomy vodíku, popřípadě substituované alespoň jednou alkylovou skupinou a tvořící společně s atomem dusíku heterocyklickou skupinu o 4 až 8 atomech vzorce
—N Het
kde
Het znamená -0-, -CH2-, -S(O) -, -(NH)- nebo -(NÍAlk1))-, za předpokladu, že v případě, že Z znamená skupinu -(Alk4)nC0R1, -(Alk4)nC02R1 nebo -(Alk4)n-CO-thiopyridyl, 5 1 ......R .znamená vodík, -Alk -H, nižší cykloalkyl, -(Alk1^-Ar1, adamantyl nebo v případě, že Z znamená -(Alk4) C0NR14R15 a n 014 „15 R a R znamenají 1 trifenylmethyl nebo -(Alk1)n-norbornyl nebo 2 a) nezávisle vodík, -Alk -H, nižší cykloalkyl, nižší 3 alkoxyskupinu, adamantyl, -Ar1, benzyl, difenylmethyl, 4 22 'o) atomy uhlíku, popřípadě substituované alespcř ncu nižší alkylcvou skupinou a tvořící spolu s o -. n dusíku svrchu definovaný heterocyklický kruh o í až S atomech v kruhu, Y znamená· nydroxyskupi.nu, ii) Y znamená atom vodíku a Z znamená OR5, OCOR5, 0C0NR14R15, NR^OR5, NR5C05R°,
5 1415 5 μ K NR CONR R nebo NR CSR R , nebo iii) Y a Z společně tvoří =0, =CH-(Alk1)n~C0R5, =CH-(Alk1)n-C02R5 nebo =CH-(Alk1)n-C0NR14R15, g R znamená vodík nebo methyl, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Zvláštní skupiny sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecných vzorců ΙΑ, IB, IC a ID
(1C) (ID) 23
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce IA
Další provedení vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená skupinu -COR^ včetně následujících sloučenin r 17beta-(l-oxo-2-cyklohexylethyl)-6-azaandrost-4-en-3-on, 17beta-(l-oxo-l-(2,4-difluorfenyl)methyl)-5-azaandrost-4-en--3-on, 17beta- (l-oxo-l-(4-isopropoxyfenyl)methyl)-6-azaandrost-4--en-3-on, 17beta-( l-oxo-3,3-difenylpropyl )-6-azaandrost-4-en-3-on a 17bet a-(l-oxo-l-(2-norbornyl) methyl )-6-azaandrost-4-en-3-on.
Ve zvláštním provedení vynálezu se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, v němž Z znamená skupinu vzorce -C0NR14R15, kde R14 je atom vodíku a R15 znamená Ar2 nebo nasycený kruh o 3 až 11 atomech, popřípadě obsahující atom kyslíku nebo síry a popřípadě nezávisle substituovaný ale- 7 2 ,15 spoň jednou skupinou R nebo Ar . S výhodou znamená R sku- 2a pinu obecného vzorce Ar \ a
kde
Ra a Rb nezávisle znamenají vodík, nižší alkyl, trifluormethyl, atom halogenu nebo fenyl, popřípadě substituovaný 24 alespoň jedním. atomem halogenu nebo rozvětvený levým zbytkem o 4 až 7 atomech uhlíku a ai.<v-
R zr.amená atom vodíku nebo alespoň jeden atom halogenu, nebo znamená R2^ nasycený kruh o 3 až 11 atomech uh dě obsahující kyslík nebo síru a substituovaný Zvláštní skupinu sloučenin Ar" tvoří skupina líku, popříp skupinou Ar obecného vzor ro $\>
Ar2 aa ce
5C
clS. „ „ * R znamená rozvětvený alkyl o 4 až 7 atomech uhlíku, trifluormethyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, jedna ze skupin R^a a Rca znamená rozvětvený alkyl o 4 až 7 atomech uhlíku, trifluormethyl, atom halogenu nebo fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu a druhá z těchto skupin znamená vodík nebo atom halogenu a
Ha R znamená atom vodíku nebo atom halogenu.
Specifickými příklady sloučenin podle vynálezu mohou být následující látky: 17beta-N-((2,6-diisopropyl)fenyl)karbamoyl-6-azaandrost-4--en-3-on, 25 17beta-N-(2,4,6-trimethyl)fenylkarbamoy1-5-azaandrost-4--en-3-on, 17beta-N-(2-chlor-5-trifluormethyl)fenylkarbamoy1-6-aza-androst-4-en-3-on, 17beta-N-(2,6-dimethyl-4-brom)fenylkarbamoy1-6-azaandrost--4-en-3-on, 17beta-N-(2,6-dimethyl-4-terc.butyl)fenylkarbamoy1-6-aza-androst-4-en-3-on, 17beta-N- (2,6-dibrom-4-isopropyl) fenylkarbamoy 1-6-azaandros.t--4-en-3-on, 17beta-N-( 2,5-ditrifluormethyl )fenylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on, 17beta-N-(2-fenyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on, 17beta-N-(2,6-diethyl-3,5-dichlor)fenylkarbamoy1-6-azaandrost -4-en-3-on, 17beta-N-(2,6-diethyl-3-chlor)fenylkarbamoy1-6-azaandrost--4-en-3-on, 17beta-N-(2-terč.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on, 17beta-N-(2,4,6-trichlor)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en--3-on, 17beta-N-(2-brom-5-trifluormethyl)fenylkarbamoyl-6-aza-androst-4-en-3-on, 17beta-N-(2-terč.butyl-6-methyl)fenylkarbamoy1-6-azaandrost--4-en-3-on, 17beta-N-l-(4-chlorfenyl)cyklopentylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on, 26 17beta-N-(2,6-dibrom-4-chlor)fsnylkarbarncyl-o-azaandrost--4-en-3-on, 17beta-N-(2,5-diethyl-4-brom)fenylkarbamoy1-6-azaandrost--4-en-3-on, 17beta-N-(2-brom-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-5-azaandrost--4-en-3-on, 17beta-N-(2-chlor-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on, 17beta-N-(5-brom-2-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on, 17beta-N-(5-chlor-2-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on, 17beta-N-(2,6-diethyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on, 17beta-N-(4-brom-2-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on, 17beta-N-(2-terc .butyl-5-kyano)fenylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on, 17beta-N-(2-0-4-tolyl)-5-trifluormethyl)fenylkarbamoyl-6--azaandrost-4-en-3-on,
, N 17beta-N-(2-(0-4-chlorf enyl)-5-trif luorrae thyl) fenylkarbamoyl--6-azaandrost-4-en-3-on, 17beta-N-(2-nitro-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on, 17beta-N- (2- (O-feny 1)-5-(1, 1-di/nethyl )propyl )f enylkarbamoyl--6-azaandrost-4-en-3-on, 17beta-N-(2-ethylsulfonyl-5-trifluormethyl)fenylkarbamoyl- -6-azaandrost-4-en-3-on, 17beta-M-(3,5-di-terc.butyl)fenylkarbamoy1-6-azaandrost- -4-en-3-on, 17beta-N-(2-terc.butyl-5-trifluormethyl)fenylkarbamoyl--6-azaandrost-4-en-3-on, 17beta-N-( 2-terc .butyl-5-f enyl) fenylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on, 17beta-N-(2,6-di-isopropyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-l,4--dien-3-on, 17beta-N-(2,6-di-isopropyl)fenylkarbamoy1-6-azaandrost-4--methyl-1,4-dien-3-on, 17beta-N-l-(4-trif luormethylfenyl )cyklopentylkarbamoyl-6--azaandrost-4-en-3-on, 17be ta-N-1- (4-f luorf enyl) cyklohexylkarbamoy 1-6-azaandros t--4-en-3-on, 17be ta-N-1-(4-methoxyf enyl) cyklohexylkarbamoy 1-6-azaandros t--4-en-3-on, 17be ta-N-1-(4-methoxyf enyl) cyklopentylkarbamoyl-6-az aandrost--4-en-3-on, 17beta-N-(2,5-bis(trifluormethyl) )fenylkarbamoyl-6-azaandrost-
» N -4-methyl-4-en-3-on, 17beta-N-(2-terc.buty1-5-trifluormethyl)fenylkarbamoy1-6--azaandrost-4-methyl-4-en-3-on, 17beta-N-(2,5-di-terc.butyl)fenylkarbamoy1-6-azaandrost-4--methyl-4-en-3-on, 17beta-N-(2-terc.buty1-5-(4-chlorfenyl))fenylkarbamoyl-6--azaandrost-4-en-3-on, 17beta-N-l-(4-terc.butylfenyl)cyklopentylkarbamoy1-6-azaandros t-4-en-3-on, 28 17beta-M-l-( 4-terc .butylfenyl)cyklohexylkarbamcyl~o androst-4-en-3-on, 17beta-N-1-(4-chlorfenyl) cyklopentylkarbamoyl-o-azaandrost--4-methyl-4-methyl-4-en-3-on, 17beta-N-(2,5-bis(trifluormethyl))fenylkarbamoyl-o-aza· androst-4-chlor-4-en-3-on, 17beta-N- (2-terc . butyl-5-trif luormethyl) feny lkarbaír.oyl - a- androst-4-chlor-4-en-3-on, 17beta-N-1-(4-terč.butylfenyl)cykloheptylkarbamoy1-6-aza -androst-4-en-3-on, 17beta-N-l-(4-terc.butylfenyl)cyklohexylkarbamoyl-ň-aza-androst-4-chlor-4-en-3-on, 17beta-N-(2,6-diethyl-4-(4-chlorfenyl))fenylkarbamoy1-6--azaandrost-4-en-3-on, 17beta-N-4-(4-terc.butylfenyl)tetrahydrothiopyranylkarbamoyl--6-azaandrost-4-en-3-on, 17beta-N-9-(4-terc .butylfenyl)bicyklo/3.3.1/nonylkarbamoyl--6-azaandrost-4-en-3-on, 17beta-N-4-(4-terc .butylfenyl)tetrahydropyranylkarbamoyl--6-azaandros.t-4-'en-3-on, 17beta-N-1-(4-chlorfenyl)cyklohexylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on, 17beta-N-(2-terc .butyl-5-(4-terc.butyl)fenyl)fenylkarbamoyl--6-azaandrost-4-en-3-on, nebo 17be ta-N-1- (4-chlorfenyl )cyklopenty lkarbamoy 1-6-azaandrost--4-chlor-4-en-3-on, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. 29
Jako specifickou sloučeninu podle vynálezu je možno uvést 17beta-N-(2-terc.butyl-5-trifluormethyl)fenylkarbamoyl--6-azaandrost-4-en-3-on a jeho farmaceuticky přijatelné soli. V jednom z možných provedení se vynález týká sloučenin 1 2 obecného vzorce I, v němž R a R mají svrchu uvedený význam, 3 , „ „, R znamena atom vodíku nebo nizsi alkyl, 4 , R znamena vodík nebo nizsi alkyl, X znamená atom vodíku, Z znamená^ skupinu -COR5, -S0NR14R15, -CH20C02R5, -CH20C0R5, -CH_NR5 COR5, -C0NR5NR14R15,^-CH_NR5C0NR14R15 nebo -CONR'5CONR1^R1 , kde R° a R° nezávisle znamenají vodík, nižší alkyl, popřípadě nezávisle substituovaný alespoň 2 jednou skupinou Ar , (nižší alkyl) -nižší cykloalkyl, n 2 methyl, adamantyl, norbornyl nebo Ar , 2 ,
Ar znamená fenyl, popřípadě nezávisle substituovaný alespoň jednou skupinou -Alk-H, popřípadě nezávisle substituovanou alespoň 1 atomem halogenu, dále některou ze skupin -0R , -S(0)rR , fenylovou skupinou, methyledioxyskupinou, ethylendioxyskupinou, morfolinovou nebo thiomorfolinovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo atomem halogenu,
Alk znamená nižší alkylenovou, alkenylenovou nebo alkinyleno-• \ vou skupinu, n znamená 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, R7 znamená -Alk-H, -(Alk)n~fenyl nebo nižší cykloalkyl, 16 R znamená skupinu -Alk-H, popřípadě nezávisle substituovanou alespoň 1 atomem halogenu, nižší cykloalkyl, popřípadě nezávisle substituovaný alespoň jedním atomem halogenu nebo skupinou -Alk-H, popřípadě nezávisle 30 substituovanou alespoň jedním atomem halogenu nebo skuoinu -(Alk) -fenyl, popřípadě nezávisle substituova- ‘ Π ncu na fenylové části alespoň jednou nižší alkoxyskupi-nou, kyanoskupinou, atomem halogenu nebo skupinou -Alk-H, popřípadě dále nezávisle substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, 14 R znamená atom vodíku nebo hydnoxyskupinu a 15 R znamená atom vodíku, nižší cykloalkyl, popřípadě ne- , „ 7 závisle substituovaný alespoň jednou skupinou R nebo 2 Ař , dále -(Alk)-adamantyl, -(Alk)n-myrantyl, -(Alk)n~ -nořbonnyl, -(ALk)n-fluorenyl, -(Alk)n-indanyl, - Alk-H popřípadě nezávisle substituovanou jednou nebo větším počtem skupin ze skupiny nižší cykloalkylová skupina, 5 5 2 3 2 3 SR , OR , Ar nebo Ar , dále skupinu Ar nebo Ar nebo 14 15 mohou R a R spolecne s atomem dusíku tvořit pyrro-lidinylový, piperidinylová nebo perhydrpazepinylový kruh, popřípadě substituovaný alespoň jednou skupinou R7, 3
Ar znamená pyrrolyl, thienyl, furyl nebo pyridyl, popřípadě nezávisle substituovaný alespoň jednou skupinou Alk-H, za předpokladu, že v případě, že Z znamená skupinu COR5, znamená R^ substituovaný nižší alkyl, nižší alkyl (nižší)- 2 cykloalkyl, -methyl, norbornyl nebo Ar , 1 v případě, že Z znamená C0NR^4R^ a R^ a R^ tvoří společně s atomem dusíku pyrrolidinylový, piperidinylový nebo perhydro azepinylový kruh, je tento kruh substituován alespoň jednou 1 15 15 v případě, že Z znamená CONR R a R je atom vodíku, -Alk-H, nižší cykloalkyl, nižší alkoxyskupina, adamantyl, fenyl, benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl nebo skupinu 14 -(Alk)n-norbornyl, pak R znamená hydroxyskupinu, a 31 nižší alkenylovou nebo nižší alkinylovou skuoinou, -(Alk) - n -fenylovou nebo nižší cykloalkylovou skupinou, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska. Zvláště významné jsou sloučeniny obecného vzorce IA. Dále jsou velmi výhodné ty látky, v nichž Z znamená sku-pinu CONR^R . Některé substituenty ve sloučeninách obecného vzorce I mohou způsobit asymetrii atomů, na něž jsou vázány, čímž vzniká stereochemická konfigurace alfa nebo beta. Informace o stereochemické konfiguraci byly popsány například v publikaci March, J. Advanced Organic Chemistry, 3. vyd., kapt. 4, John Wiley and Sons, New York (1985). Není-li výslovně uvedeno jinak, je pro substituenty vhodná konfigurace alfa i beta.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity ve formě adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami. V případě, že má být v lidském nebo veterinárním lékařství použita sůl sloučeniny obecného vzorce I, musí tato sůl být přijatelná z farmaceutického hlediska. Soli sloučenin obecného vzorce I, které z farmaceutického hlediska přijatelné nejsou, je možno použít jako meziprodukty při výrobě odpovídajících farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli s anorganickými kyselinami, jako hydrochloridy, sulfáty, fosfáty, difosfáty, hydrobromidy a nitráty nebo soli s organickými kyselinami, jako acetáty, maláty, maleáty, fumaráty, tartráty, sukcináty, citráty, laktáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, palmitoáty, salicyláty a stearáty. Příprava sloučenin podle vynálezu
Podle obecného postupu A je možno sloučeniny podle vynálezu připravit způsobem podle stupně 8 schématu I, v němž 1 4 6 R až R , R , Y a Z mají význam, uvedený ve vzorci I a JO je chráněná hydroxyskupina:
32 Schéma I
< stupeň 1 » stupeň 2
stupeň _6
33
Ve stupni 1 schématu I v případě, že Z znamená skupinu C02'H, převádí se kyselá skupina v poloze 17 ve sloučenině vzorce II na odpovídající keton, ester nebo amid sloučeniny obecného vzorce III, což je současně doprovázeno odstraněním ochranné skupiny z hydroxyskupiny v poloze 3. Sloučeninu obecného vzorce III, v němž Z znamená skupinu CC^CH^ a Y znamená atom vodíku, je také možno připravit z pregnenolonu podle publikace Rasmussbn a další, J. Med. Chem., 27, 1690, 1984.
Tento postup je možno uskutečnit aktivací karboxylové kyseliny ve smyslu nukleofilní výměny působením aktivačního činidla, například chloridu kyseliny N,N-bis(2-oxo-3-oxazc-lidinyl)fosforečné, BOP-CI, nebo převedením na odpovídající halogenid kyseliny působením halogenačního činidla, jako oxa-lylchloridu nebo thionylchloridu v aprotickém rozpouštědle jako methylenchloridu nebo toluenu při teplotě -5 až 10 °C. Aktivovaná karboxylové kyselina, která je meziproduktem, například chlorid kyseliny, je možno uvést do reakce se sloučeninou 34 14 15 5 5 14 15 obecného vzorce H-NR~ R nebo HOR , kde R , R a R mají význam, uvedený ve vzorci I při teplotě místnosti nebo při r~ vyšší teplotě v aprotickém rozpouštědle. V případě, že znamená alkyl, alkenyl, nižší cykloalkyl nebo adamantyl, zpracovává se aktivovaná kyselina působením sloučeniny obecného vzorce R^M, kde M znamená kov, jako hořčík nebo lithium, v polárním aprotickém rozpouštědle, například v THF nebo v diethyletheru s obsahem katalytického množství jodidu měďna-tého při teplotě 0 až -78 °C.
Mimoto v případě, že ve sloučenině H-NR^"4R15 existuje sterická zábrana, například jde-li o nenukleofilní anilin, · je možno připravit odpovídající sůl s kovem a na aktivovanou kyselinou působit solí obecného vzorce M-NR^4R^, kde M znamená kov, například hořčík nebo lithium, v polárním, aprotickém rozpouštědle, jako THF nebo diethyletheru při teplotě v rozmezí 0 až -78 °C. 1 1 15
Aminy obecného vzorce H-NR R se bezně dodávají nebo je možno je snadno připravit známými postupy. Například v případě, ze R nebo R znamená aromatický zbytek, substituovaný alkylovou nebo arylovou skupinou, je možno alkylovou skupinu navázat podle publikace Reetz Μ. T. a další, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 19, 900 a 901, 1980 nebo je možno navázat arylovou skupinu podle publikace Stille J. K., Pure • ' 14 15
Appl. Chem., 57, 1771, 1985. V případě, že R nebo R je cykloalkylový zbytek, substituovaný arylovou skupinou, je možno amin připravit Curtiusovým přeskupením odpovídající kyseliny nebo způsobem podle publikace He λ. a další, J. Med.
Chem., 36, 1188, 1993, to znamená, reakcí odpovídajícího cykloalkanonu s příslušným Grignardovým reakčním činidlem, obsahujícím arylovou skupinu s následnou přeměnou získaného alkoholu na amin působením azidu sodíku a kyseliny trifluor- octové s následnou redukcí azidu působením lithiumaluminium- hydridu. Arylsubstituované cyklopropylaminy je možno připra- 35 vit rhodiem katalyzovanou vazbou příslušného aryl-alfa-di-azoesteru, připraveného podle publikace Baum J. S. a další, Synthetic Comm., 17, 1709, 1987 a příslušného olefinu, tak jak bylo popsáno v publikaci Davies H. W. a další, Tetrahedron Letí., 30, 5057, 1989 s následným zmýdelněním esteru a Cur-tiusovým přeskupením kyseliny za vzniku požadovaného aminu.
Ve stupni 2 se na sloučeninu obecného vzorce III působí vhodnou ochrannou skupinou pro hydroxylovou skupinu, například derivátem křemíku, jako trisubstituovaným silylhalo-genidem, tetrahydropyranovým derivátem nebo arylalkylovou .. skupinou, jako p-methoxybenzylovou skupinou. Při typickém provedení reakce se na sloučeninu obecného vzorce III působí trialkylsilylhalogenidem, například triisopropylsilylchlori-dem při teplotě 25 až 75 °C v aprotickém rozpouštědle, jako dimethylformamidu tak, aby byla chráněna hydroxyskupina v poloze 3 za vzniku odpovídající trisubstituované silylované sloučeniny obecného vzorce IV.
Ve stupni 3 se na sloučeninu obecného vzorce IV působí ozonem v methanolu nebo ve směsi methanolu s jedním nebo větším počtem polárních, protických nebo aprotických rozpouštědel, jako jsou methylenchlorid nebo methanol při teplotě podstatně nižší než 0 °C, například -50 až -80 °C za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce V.
Ve stupni 4 se na sloučeninu obecného vzorce V v methanolu nebo v methanolu ve směsi s jedním nebo větším počtem polárních, protických nebo aprotických rozpouštědel, jako methylenchloridu a methanolu působí při teplotě -20 °C redukčním činidlem, například zinkem a kyselinou octovou a pak se směs nechá pomalu zteplat na teplotu místnosti za vzniku aldehydu obecného vzorce VI. Je také možno sloučeninu obecného vzorce V přímo použít ve stupni 5. 36
Ve stupni 5 se sloučenina obecného vzorce V nebo VI uvádí do reakce s oxidačním činidlem, například s Jonesovým reakčním činidlem podle publikace 3owden a další, J. Chem.
Soc. , 39, 1946 při teplotě přibližně 0 °C za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII.
Ve stupni 6 se sloučenina obecného vzorce VII převádí na aktivovaný karboxylátový derivát, jako na halogenid, například chlorid kyseliny působením halogenačního činidla, například oxalylchloridu. Výsledný halogenid kyseliny se uvede do reakce s azidem alkalického kovu, například azidem sodíku při teplotě 0 až 30 °C ve vodné směsi rozpouštědel, -například ve směsi vody a acetonu za vzniku odpovídajícího acylazidu obecného vzorce VIII. Kyselinu je také možno zpracovávat působením trifenylfosforylazidu v aprotickém rozpouštědle, například toluenu přímo za vzniku acylazidu.
Ve stupni 7 se acylazid obecného vzorce VIII přeskupí za současného uzavření kruhu zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem v aprotickém rozpouštědle, například toluenu za přeskupení na odpovídající isokyanát, který se pak míchá se slabou kyselinou, například silikagelem nebo se nechá reagovat se silnou baží se sterickou zábranou, například terč. butoxidem draselným v protickém nebo aprotickém rozpouštědle při teplotě 90 až 180 °C za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ίλ.
Konečně ve stupni 8 obecného postupu A se hydroxysku-pina sloučeniny obecného vzorce Ιλ zbaví ochranné skupiny a oxiduje. To znamená, že podle obecného postupu AI je možno 4 připravit sloučeniny obecného vzorce I, v němž R je atom vodíku tak, že se chráněná hydroxyskupina sloučeniny obecného vzorce IX převede na odpovídající hydroxyskupinu, to znamená, že se z hydroxyskupiny běžným způsobem odštěpí ochranná skupina. Například trisubstituovanou silylovou skupinu 37 je možno odstranit reakcí s vodným fluorovodíkem v polárním rozpouštědle, jako acetonitrilu při teplotě 0 °C až teplotě místnosti. Pak se hydroxyskupina oxiduje reakcí s vhodným oxidačním činidlem, například Jonesovým reakčním činidlem za přemístění dvojné vazby do polohy 4,5 za vzniku odpovída- 4 jící sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku.
Podle obecného postupu A2 pro přípravu sloučenin obec- 4 ného vzorce I, v němž R znamená acylovou skupinu se na sloučeninu obecného vzorce XX působí acylačním činidlem, například di-terc.butyldikarbonátem k acylaci dusíkového atomu ‘ v poloze 6 za současného přemístění dvojné vazby do polohy 4, 5. Pak se ochranná skupina na hydroxyskupině odstraní běžným způsobem, například trisubstituovanou silylovou ochrannou skupinu je možno odstranit tetrabutylamoniumfluoridem a pak působit oxidačním činidlem, jako pyridiniumdichromanem nebo oxidem manganičitým za vzniku odpovídající sloučeniny obecné- 4 ho vzorce I, v němž R znamená terč.butoxykarbonyl.
Meziprodukty obecného vzorce IX je také možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce VII způsobem, který je znázorněn ve schématu 1A.
Ve stupni 6a schématu 1A se sloučenina obecného vzorce , \ VII postupně nechá reagovat s 1) (C0C1)2 v nepolárním rozpouštědle, jako toluenu nebo methylenchloridu v přítomnosti terciárního aminu, jako triethylaminu nebo pyridinu a pak__. 2) se sodnou solí 2-merkaptopyridin-N-oxidu, Na-MPNO, v BrCCl^ za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce XVI. Ve stupni! 7a se sloučenina vzorce XVI nechá reagovat s kapalným amoniakem při teplotě 50 °C v přítomnosti amonné soli slabé kyseliny, jako uhličitanu amonného v tlakové nádobě za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce IX. 38
Schéma ΙΑ
Podle jiného obecného postupu B je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, v němž X znamená skupinu obec ného vzorce N
(C R’0R” q (CR ’2 R13 / - 39 - ψ kde ? a q znamenají 1 a R10 až R13 jsou atomy vodíku způsobem podle stupně 5 schématu II, v němž R^ až R° mají význam, uvedený ve vzorci I.
Schéma II
- stupeň 5
40
Ve stupni 1 schématu II se enonová funkce ve sloučenině vzorce XI chrání jako acetal se současným přemístěním dvojné vazby do polohy 5, 6 varem pod zpětným chladičem s ethylenglykolem v přítomnosti kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové v rozpouštědle, které dovoluje azeotropní odstranění vody, například toluenu za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce XIII.
Ve stupni 2 se na sloučeninu obecného vzorce XII působí ozonem v methanolu, popřípadě ve směsi s jedním nebo větším počtem polárních, protických nebo aprotických rozpouštědel, například ve směsi methylenchloridu a methanolu · při teplotě podstatně pod 0 °C, například -50 až -80 °C s následným zpracováním redukčním činidlem, například zinkem a kyselinou octovou při teplotě -20 °C, pak se nechá směs pomalu zteplat na teplotu místnosti, čímž se získá aldehyd obecného vzorce XIII.
Ve stupni 3 se sloučenina vzorce XIII redukuje selektivním redukčním činidlem, jako tri.terč.butoxyaluminium-hydridem lithným v aprotickém rozpouštědle, jako THF nebo diethyletheru, za vzniku odpovídajícího alkoholu obecného vzorce XIV.
Ve stupni 4 se alkoholová funkce sloučeniny vzorce XIV převede na odštěpítelnou skupinu, například na odpovídající methansulfonát působením methansulfonylchloridu v aprotickém rozpouštědle jako methylenchloridu v přítomnosti terciárního aminu se sterickou zábranou, například triethylaminu. Po přeměně na odštěpítelnou skupinu se na alkohol působí zdrojem azidu, například azidem sodíku v polárním, aprotickém rozpouštědle, například DMF za vzniku odpovídajícího alkyl-azidu obecného vzorce XV. 41
Ve stupni 5 se na sloučeninu obecného vzorce IV působí redukčním činidlem, například trifenylfosfinem v THF při teplotě varu pod zpětným chladičem s následným působením silné protické kyseliny, například 4M kyseliny chlorovodíkové za vzniku odpovídající sloučeniny vzorce I, v němž X znamená skupinu -CHgCH^-·
Podle dalšího obecného postupu C je možno převést sloučeninu obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I běžnými postupy. Je například možno zařadit dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku v polohách 1 a 2 obvyklým způsobem, například dehydrogenací působením 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4--benzochinonu v aprotickém rozpouštědle při teplotě varu pod zpětným chladičem, například v dioxanu za vzniku sloučeniny vzorce I, nenasycné v poloze 1, 2. Na sloučeninu vzorce I s dvojnou vazbou v poloze 1, 2 je pak možno působit aniontem trimethylsulfoxoniumjodidu, připraveným deprotonací působením baze, například hydridu sodíku, v aprotickém polárním rozpouštědle, jako DMSO za vzniku sloučeniny vzorce I, v němž 1 2 R a R společné tvoří cyklopropanový kruh.
Popřípadě je na sloučeninu obecného vzorce I, v němž 3 4 R znamená atom vodíku a R znamená acyl nebo acyloxyskupi- nu, například terč.butoxykarbonyl možno působit bromem při teplotě 0 °C v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchlo-, \ ridu za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, 3 v nemz R znamená atom bromu, tuto sloučeninu je pak možno zpracovávat organickými sloučeninami cínu, například fenyl- -trimethylcínem v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia, jako PdClgíPPhg^ a chloridu lithného v polárním aprotickém rozpouštědle, například v dimethylformamidu za vzniku odpo- 3 vídající sloučeniny obecného vzprce I, v němž R znamená methylovou skupinu. 4 42
Mimoto je možno na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R znamená acyl nebo acyloxyskupinu, například terc.butoxy-karbonylovou skupinu působit silnou baží se sterickou zábranou, například lithiumdiisopropylamidem při teplotě -78 °C v aprotickém rozpouštědle, jako THF s následným působením elektrofilni sloučeniny, jako methyljodidu za vzniku slouče- 4 ___ niny obecného vzorce I, v němž R znamená methyl nebo nizsi alkyl.
Je také možno na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku působit kyanidem mědným nebo N,N-di-methylmethylenamoniumjodidem v polárním aprotickém rozpouštědle, jako DMF nebo acetonitrilu za vzniku sloučenin obec-ného vzorce I, v němž R znamená -CN nebo -CHgNÍCH^^·
Mimoto je možné na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R je atom vodíku působit halogenovaným sukcinimidem, například N-jodsukcinimidem v rozpouštědle, například v THF za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamena atom jodu. - 4
Sloučeniny obecného vzorce I, v nemz R znamena atom vodíku, je možno nukleofilní reakcí odpovídající sodné nebo draselné soli uvést do reakce se sloučeninami L-nižší alkyl, L-nižší alkenyl, L-alkanoyl o 2 až 6 atomech uhlíku, L-Alk\ L-nižší cykl'oalI<yl, L-nižší cykloalkyl(nižší)alkyl, cyklo- alkyl, L-(Alk1)nS(0)rR7, L-(Alk1)nftalimidyl, L-Ulk1)-C02H, L-(Alk1)n-C02R7, L-(Alk1)n-Ar1, L- (Alk1 )n~CONR_8R9 ,_ L-(Alk1)n-NRŠR9, L-(Alk1)n-OH nebo L-(Alk1)n-0R7 při teplotě 5 až 100 °C v polárním aprotickém rozpouštědle, například dimethylformamidu za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R4 má význam, odlišný od atomu vodíku. Skupiny R7 až 9 1 R , Ar a symbol n mají význam , uvedený ve vzorci I a L znamená odštěpítelnou skupinu, tak jak je definována v publi 43 kaci March J., Advanced Organic Chemistry, 3. vyd., 179,
John Wiley and Sons, New York, 1985 a v publikaci Hendrickson J. a další, Organic Chemistry, 3. vyd., 375 až 377, McGraw Hill, New York, 1970, může jít například o atom halogenu.
Mimoto je možno na sloučeninu obecného vzorce I, v „ „ „ 5 5 nemz Z znamena C02R a zvláště v případě, že R znamená methyl působit silnou baží, například hydroxidem lithným v systému rozpouštědel, například v THF nebo dioxanu spolu s vodou za vzniku sloučeniny vzorce I, v němž Z znamená COgH. Na kyselinu tohoto vzorce je pak možno působit podle stupně 1 schématu I za vzniku odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, v němž Z znamená COR^, COgR^ nebo C0NR^4R^.
Zvláštní stupeň při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž Z znamená skupinu (Alk^) C0NR^4R^ zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená skupinu (Alk^) C05R5 s aminem obecného vzorce HNR^4R^5, jde zvláště n ^ 14 15 2 o sloučeniny, v nichž R je atom vodíku a R znamená Ar nebo nižší cykloalkyl, popřípadě nezávisle substituovaný ~ 7 2 alespoň jednou skupinou R nebo Ar , jde například o skupí- 2 cl nu obecného vzorce Ar nebo o cykloalkylovou skupinu, sub- 2a stituovanou skupinou Ar . Meziprodukty obecného vzorce 14 15 i4 i5 HNR R , v nichž R je atom vodíku a R znamená skupinu 2a 2a
Ar nebo nižší cykloalkyl, substituovaný skupinou Ar jsou nové sloučeniny, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Popřípadě je možno sloučeninu obecného vzorce v němž 5 5 Z znamená C02R a zejména v případě, že R znamená methyl, redukovat působením redukčního činidla, jako diisobutylalu-miniumhydridu a pak znovu oxidovat Collinsovým reakčním činidlem (CRO^.Z pyridinové zbytky) nebo jiným mírným oxidačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce I, v němž Z znamená 44
skupinu CHO a pak je možno působit sloučeninou R°M, kde M 5 , 1 je kov, například hořčík nebo lithium a R znamena Alk -H, popřípadě nezávisle substituovaný alespoň jednou skupinou 7 2 3 -C05H, CO_R , Ar nebo Ar , nižší cykloalkyl, popřípadě sub- ^ ^ 1 stituovaný nezávisle alespoň jednou skupinou -Alk -H, ada- 2 3 2 mantyl, skupinu Ar , Ar , -(nižší cykloalkyl) -Ar nebo 3 n -(nižší cykloalkyl)n~Ar , čímž se po oxidaci pyridinium-dichromanem získá sloučenina obecného vzorce I, v němž Z znamená COR^.
Svrchu uvedený produkt redukce působením diisobutyl-aluminiumhydridu je také možno selektivně oxidovat v poloze-3 působením oxidu manganatého, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce I, v níž substituent na uhlíkovém atomu v poloze 17, to znamená Z je CH2~OH, to znamená, že jde o (Alk )-alka-nol. Tento alkohol je možno převést na amin běžnými postupy, například přeměnou na mesylát, působením azidu kovu, například azidu sodíku a redukcí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí. Alkohol nebo amin je pak možno uvést do reakce s chloridem kyseliny, chlormra- venčanem, isokyanátem nebo isothiokyanátem za vzniku slouče- 2 5 niny obecného vzorce I, v němž Z znamená -(Alk )-OCOR , -(Alk2)-0C02R5, -(Alk2)-NR5 COR5, -(Alk2)-NR5 C02R5, -(Alk2)-NR5C0NR14R15, -(Alk2)-NR5CSNR14R15 nebo -(Alk2)-0C0-NR14R15. Dále je možno na tyto sloučeniny vzorce I, v němž Z znamená skupinu -CHO působit Wittigovým reakčním činidlem, jako Rt20P0CH2C0R5, Et20P0CH2C02R5 nebo Et20P0CH2C0NR14R15 za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž Z znamená Ch=CH-COR5, CH=CH-C02R5 nebo CH=CH-C0NR14R15.
Je zřejmé, že v některých případech významu symbolů 3
R a Z nejsou některé stupně v reakčních schématech I a II 45 kompatibilní se zachováním některých funkčních skupin, které je nutno zachovat. V těchto případech je zapotřebí skupiny R nebo Z zavést až po uvedeném stupni nebo je v průběhu takového stupně chránit. Příkladem prvního postupu je případ, v němž R znamená atom halogenu, v tomto případě se atom halogenu zavádí reakcí sloučeniny obecného vzorce I s halogenovaným sukcinimidem, například s N-bromsukcinimidem. Příkladem druhého postupu je použití tvorby esteru nebo etheru k ochraně karboxylové skupiny nebo alkoholové skupiny.
Podle dalšího obecného postupu D je možno sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli připravit tak, že se chráněný derivát sloučeniny vzorce I nebo její soli uvede do příslušné reakce k odstranění ochranné skupiny nebo ochranných skupin. V časném stadiu přípravy sloučenin vzorce I nebo jejich solí může být nutné a/nebo žádoucí chránit jednu nebo větší počet citlivých skupin v molekule a tím zabránit vzniku nežádoucích vedlejších reakcí.
Pro sloučeniny obecného vzorce I je při jejich přípravě možno použít ochranné skupiny běžným způsobem, například podle publikace Protective Groups in Organic Chemis-try, vyd. J. F. W. McOmie, Plenům Press, Londýn 1973 nebo Protective Groupá in Organic Synthesis, Theodora Green, John Wiley and Sons, New York, 1981. Běžné ochranné skupiny na aminoskupinách mohou například zahrnovat arylalkylové skupiny, jako benzyl, difenyl-methyl nebo trifenylmethyl a acylové skupiny, například N- -benzyloxykarbonyl nebo terč.butoxykarbonyl. Sloušeniny obec- 4 ného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, je tedy možno připravit odstraněním ochranných skupin z odpovídajících chráněných sloučenin. 46
Hydroxyskupiny je možno chránit například navázáním benzylové, difenylmethylové nebo trifenylmethylové skupiny nebo acylové skupiny, například acetylové skupiny, navázáním ochranných skupin na bázi křemíku, jako je triisopropy1-silyl nebo terč.butyldimethylsilyl nebo ve formě tetrahydro-pyranových derivátů.
Odstranění jakékoliv přítomné ochranné skupiny je možno uskutečnit běžnými postupy. Arylalkylovou skupinu, například benzyl je možno odštěpit hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru, jako paladia na aktivním uhlí, acylovou skupinu, například N-benzyloxykarbonylovou skupinu je možno do-stranit hydrolýzou, například při použití bromovodíku v kyselině octové nebo redukcí, například katalytickou hydroge-nací, ochranné skupiny na byzi křemíku je možno odstranit například působením fluoridového iontu nebo hydrolýzou v kyselém prostředí a tetrahydropyranové skupiny je možno odštěpit hydrolýzou v kyselém prostředí.
Je zřejmé, že při kterémkoliv ze svrchu uvedených postupů A až C může být žádoucí nebo i nezbytné chránit některé citlivé skupiny v molekule, jak bylo právě popsáno. To znamená, že reakční stupně, zahrnující odštěpení ochranné skupiny z chráněného derivátu nebo jeho soli může být zapotřebí provést po kterémkoliv ze svrchu uvedených postupů , \ A až C. -------------Podle dalšího provedení vynálezu může tedy být zapotřebí a/nebo může být žádoucí po uskutečnění postupů A až C provést některé z následujících reakcí: i) odstranění jakékoliv přítomné ochranné skupiny a ii) přeměnu sloučenin vzorce I nebo jejich solí na farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty. 47 V případě, že je žádoucí izolovat sloučeniny podle vynálezu ve formě soli, například ve formě adiční soli s kyselinou, je možno působit na volnou bázi obecného vzorce I příslušnou kyselinou, zvláště ekvivalentním množstvím této kyseliny nebo kreatininsulfátem v polárním, protickém rozpouštědle, například ve vodném ethanolu.
Svrchu uvedené reakce mohou být použity jako poslední hlavní stupeň výroby sloučenin podle vynálezu, obecné postupy, které byly svrchu uvedeny, je však možno použít také pro zavedení požadovaných skupin v mezistupních přípravy požadovaných sloučenin. Je tedy zřejmé, že v takových mnohastupňo-vých postupech je zapotřebí volit pořadí jednotlivých reakcí tak, aby reakčními podmínkami nebyly v molekule ovlivněny takové skupiny, které jsou žádoucí ve výsledném produktu.
Sloučeniny obecného vzorce I i meziprodukty obecných vzorců II až XIV, tak jak byly znázorněny ve schématu I a II je možno čistit některým z obvyklých postupů, jako chro-matografií nebo krystalizací.
Steroidní 5alfa-reduktázy
Zkoušky in vitro , \
Enzymatickou účinnost je možno stanovit při použití mikrosomů, které byly získány 1) z prostatické tkáně nemocných s benigní hyperplasií prostaty, BPH, 2) z buněk SF9, infikovaných rekombinantním baculovirem, u nichž dochází k expresi lidské 5alfa-reduktázy typu 1, 3) z prostatické tkáně krysy nebo 4) z buněk SF9, infikovaných rekombinantním baculovirem, u nichž dochází k expresi lidské 5alfa-reduktázy typu 2. Mikrosomy byly připraveny homogenizací tkáně nebo buněk s následným diferenciálním odstředěním homogenátu. 48 nkubovány s různými koncentracemi r.xtrakty mikroscnů byly /1,2,5,7-3H/testcsteronu, 1 mM NADPH a různým množstvím sloučenin obecného vzorce I, to znamená se zkoumanými látkami v puíru s obsahem regeneračního systému pro NADPH, který udržuje koncentraci NADPH v časovém rozmezí 0,5 až 240 minut. Inkubace byla prováděna také bez zkoumané látky v případě kontrolních zkoušek. Pro enzym typu 1 byly při stanovení hodnoty IC^q složky s výjimkou testosteronu předem inkubovány 10 minut při pH 7,0 a po přidání 100 nM testosteronu probíhala zkouška 10 až 120 minut.
Tabulka 1
Inhibiční účinnost 5alfa-reduktázy in vitro IC50 ' lidský IC50prostata Typ 2_krysy _ +++ ++ +++ +++ ++ +++ +++ + ++ ++ ++ ++ +++ ++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +-M- +++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ + +++ +++ +++ nt +++ +++ slouč. z příkl. IC50 lidský TVDi 1 1 + 2 +++ 3 ++ 4 + 5 + 6 + 7 + 9 ++ 10 +++ 11 ++ 12 ++ 13 ' ++ 14 ++ 15 + • - 16 - - ++ 17 ++ 18 ++ 19 + 20 + 21 + 22 ++ 23 24 ++ IC50 prostata krysy 49 IC50 prostata krysy 49 slouč. z príkl. 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 ----------55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 IC50.lidský Typ* 1 ++ ++ +++ ++ + ++ ++ ++ + ++ + + ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ + ++ ++ +++ +++ +++ + ' ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ř + ++ + + +++ ++ + IC50 lidský Typu 2 +++ +++ +++ ++ ++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ nt ++ +++ ++ ++ +++ +++ ++ +++ +++ +++ nt + ++ ++ + +++ + + ++ +++ +++ ++ +++ ++ + ++ +++ nt nt nt nt nt nt nt nt nt* nt nt nt nt IC5Qprpstata krysy 50 slouč. z prikl. IC50 lidský _Typ- 1 IC50 lidský TyDw 2 67 + +++ nt 68 ++ +++ nt 69 ++ +++ nt 70 ++ +++ nt 71 ++ +++ nt 72 ++ + ++ nt 73 +++ ++ + nt 74 +++ + + + nt 75 +++ + + + nt 76 ++ + + + nt 77 +++ +++ nt 78 ++ +++ nt 79 ++ +++ nt 80 ++ +++ nt 81 ++ +++ nt 82 +++ +++ nt 83 ++ +++ nt 84 ++ +++ nt 85 +++ + + + nt 86 +++ +++ nt 87 +++ ++ + nt 88 +++ +++ nt 89 ++ +++ nt 90 +++ +++ nt 91 ++ +++ ++ 92 ++ + ++ nt 93 ++ + ++ + 94 N ++ +++ nt 95 + ++ nt 96 ++ + ++ nt 97 ++ nt 98 +++ ++ + nt 99 +++ +++ nt 100 +++ +++ nt 101 +++ +++ nt 102 +++ +++ nt 103 ++ +++ nt 104 ++ ++ + nt 105 +++ +++ nt 106 +++ +++ nt 107 + +++ nt 108 ++ + + + nt ICsoProstata krysy 51 slouč. z príkl IC50lidský |c50lidský Typ. 1_Typ; 2 109 +++ +++ nt 110 ++ +++ nt 111 +++ +++ nt 112 ++ +++ nt 113 ++ +++ nt 114 ++ +++ nt 115 +++ +++ nt 116 +++ +++ nt 117 +++ +++ nt 118 +++ +++ nt 119 ++ +++ nt 120 +++ +++ nt 121 +++ +++ nt 122 +++ +++ nt 123 ++ +++ nt 124 ++ +++ nt 125 +++ +++ nt 126 +++ +++ nt 127 +++ +++ nt 128 +++ +++ nt 129 ++ +++ nt 130 +++ +++ nt 131 +++ +++ nt 132 ++ +++ nt 133 + +++ nt 134 ++ +++ nt 135 + +++ nt 136 N +++ +++ nt 137 + +++ nt 138 ++ +++ nt .139 -+++ +++ nt 140 ++ + +++ nt 141 + +++ nt 142 + +++ nt 143 +++ +++ nt 144 +++ +++ nt 145 ++ + +++ nt 146 ++ + +++ nt 147 +++ +++ nt 148 nt nt nt 52
+++ = '1 10 nM
++ = 10 - 100 nM
+ = >100 nM nt = nebylo provedeno.
Vyhodnocení účinnosti inhibitorů steroidní 5alfa-reduktázy in vivo Účinnost inhibitorů steroidní 5alfa-reduktázy in vivo je možno stanovit na akutních a dlouhodobých krysích modelech. Při akutním modelu se užívá kastrovaných krysích sam--ců, jimž se podkožně podává 1 mg testosteronu a mimoto 10 mg/kg zkoumané látky perorálně 1/2 hodiny a 4 a 1/2 hodiny před usmrcením. Koncentrace DHT v séru a v prostatě je mírou schopnosti zkoumané látky způsobit inhibici steroidní 5alfa-reduktázy na akutním modelu krysy. Známé inhibitory steroidní 5-alfa-reduktázy byly užity v kontrolních zkouškách pro srovnání. Při dlouhodobě prováděné zkoušce se rovněž užívá kastrovaných krysích samců, kterým se denně podává podkožně 20 mikrogramů testosteronu na jedno zvíře a mimoto se 7 dnů perorálně podává zkoumaná látka v množství 0,01 až 10 mg/kg hmotnosti. Pak jsou zvířata usmrcena a jejich prostaty se zváží. Snížení velikosti prostaty, stimulované testosteronem prokazuje účinnost zkoumané látky. Současně byly v kontrolních pokusech použity také známé inhibitory steroidní 5alfa--reduktázy pro srovnání.
Použití
Inhibitory steroidní 5alfa-reduktázy podle vynálezu je možno použít k léčení onemocnění, při jejichž vzniku se účastní změněná hladina androgenů, jako jsou benigní a maligní onemocnění prostaty, zvláště benigní hyperplasie prostaty. 53
Korelace zkoušek in vitro, na krysách in vivo a při klinických zkouškách je pokud jde o inhibitory 5alfa-reduktázy shrnuta v publikacích Stoner J., Steroid 3iochem. Molec. Biol., 37, 375, 1990, Brooks a další, Steroids, 47, 1, 1986 a Rasmusson, J. Med. Chem., 29, 2298, 1986. Tyto látky je možno použít také k léčení prostatitidy, zhoubných nádorů prostaty, kožních onemocnění, zprostředkovaných androgeny, jako jsou akné, zvýšené ochlupení a plešatost mužského typu. Je možno očekávat, že na léčení těmito inhibitory budou reagovat také další onemocnění, vyvolaná změnami koncentrace hormonu, jako polycystická onemocnění vaječníků.
Množství sloučenin obecného vzorce I, jehož je zapotřebí k inhibici 5alfa-reduktázy se bude měnit v závislosti na léčeném savci a záleží na rozhodnutí lékaře nebo veterinárního lékaře. Dávka se určí v závislosti na léčeném onemocnění, na způsobu podání, lékové formě, hmotnosti nemocného, věku a celkovém zdravotním stavu a také na zvolené účinné látce. Obvykle bude účinná dávka inhibitoru 5alfa-reduktázy v rozmezí 0,01 až 5, s výhodou 0,05 až 2 mg/kg denně.
Celková denní dávka může být podána najednou nebo rozděleně v několika dílčích dávkách, například 2x až 6x denně nebo ve formě nitrožilní infuse. Je možno podávat i vyšší nebo nižší dávky, než jaké byly svrchu uvedeny. Například v případě savce š hmotností 75 kg bude rozmezí dávek 5 až 150 mg denně a typická dávka bude 20 mg denně. V případě, že bude zvoleno podávání v dílčích dávkách, mohla by být typická dávka 5 mg, která by byla podávána čtyřikrát denně.
Sloušeniny obecného vzorce I mohou být podávány také místně, například ve formě mazání, krému, gelu nebo emulze v případě kožních onemocnění, jako je akné. Účinný prostředek pro místní podání bude obsahovat přibližně 0,25 až 10 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I, podávaná dávka 2 54 účinné látky bude přibližně 0,1 až 1,0 g na cm infikované plochy kůže. Typická dávka je přibližně 1 g ve formě 1% mazání, křému, gelu nebo emulze, prostředek se jemně vetře 2 do plochy cm pokožky. Lékové formy Lékové formy, vhodné pro použití v lékařství obsahují účinnou látku obecného vzorce I spolu s přijatelným nosičem a popřípadě další účinné složky. Nosič musí být přijatelný v tom smyslu, že bude kompatibilní s ostatními složkami prostředku a neovlivní nepříznivě účinnost.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Farmaceutické prostředky mohou být určeny pro perorál-ní, rektální, místní nebo parenterální podání včetně podání podkožního, nitrosvalového a nitrožilního. Výhodné jsou prostředky pro perorální nebo parenterální podání.
Prostředky mohou být upraveny na formu s obsahem jednot livé dávky a mohou být připraveny běžným způsobem. Obvykle se účinná složka,, smísí s nosičem a popřípadě dalšími pomocnými látkami. Může jít o kapalný nosič nebo o práškový pevný nosič, po smísení se může produktu udělit požadovaný tvar.
Prostředky pro perorální podání mohou být například kapsle, tablety nebo kosočtverečné tablety s obsahem předem stanoveného množství účinné látky ve formě prášku nebo granulátu, nebo může jít o suspenze nebo roztoky ve vodném nebo nevodném prostředí, jde například o sirupy, elixíry nebo emulze. 55
Tablety mohou být připraveny zejména lisováním nebo také odlitím. Lisované tablety se připravují v tabletovacím lisu, do něhož se přivádí účinná látka ve volně sypné formě, například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě ve směsi s dalšími složkami, jako jsou pojivá, kluzné látky, inertní ředidla, smáčedla nebo dispergační činidla. Odlévané tablety je možno připravit v příslušném zařízení ze směsi účinné látky a jakéhokoliv vhodného nosiče.
Sirupy nebo suspenze je možno získat přidáním účinné látky ke koncentrovanému vodnému roztoku cukru, například sacharosy, popřípadě s dalšími přísadami, jako jsou látky pro úpravu chuti, činidla pro zpomalení krystalizace cukru nebo pro zvýšení rozpustnosti dalších složek, jako jsou ví-cesytné alkoholy, například glycerol nebo sorbitol.
Prostředky pro rektální podání jsou zejména čípky s obsahem běžných nosičů, jako jsou kakaové máslo nebo Witep-sol S55 (Dynamite Nobel Chemical, SRN) jako základu pro čípky. V případě parenterálního podání se obvykle podávají sterilní vodné prostředky, s výhodou isotonické s krví příjemce. Jde s výhodou o roztok nebo suspenzi farmakologicky přijatelné adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou, s výhodou je roztok nebo suspenze isotonický s krví nemocného. , \
Tyto prostředky například obsahují destilovanou vodu, 5% roztok dextrosy v destilované vodě nebo fyziologický roztok chloridu sodného a farmaceuticky přijatelnou adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou, která je v rozpouštědle rozpustná, jako hydrochlorid, isethionát nebo methansulfonát. Použitelnými prostředky jsou rovněž koncentrované roztoky nebo práškové materiály s obsahem sloučenin vzorce I, z nichž se po zředění získá prostředek pro parenterální podání. 56 Z prostředků pro místní podání je možno uvést mazání, krémy, gely a lotiony, které lze připravit běžnými postupy. Mimo běžné složky mohou tyto prostředky obsahovat ještě konzervační látky, parfémy nebo další účinné látky.
Kromě těchto složek mohou prostředky podle vynálezu obsahovat pomocné látky, běžně užívané pro farmaceutické prostředky, jako jsou ředidla, pufry, látky pro úpravu chuti, pojivá, smáčedla, zahuštovadla, kluzné látky, látky pro tvorbu suspenze, konzervační prostředky, včetně antioxidač-ních látek a podobně.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 17beta-N-9-fluorenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 1) A. Methylester kyseliny 3beta-triisopropylsilyloxyetienové
Suspenze 5,16 g, 1,55 mol methylesteru kyseliny 3beta--hydroxyetienové podle J. Med. Chem., 27, 1690, v 800 ml DMF se zahřeje na 55 °C, za energického mechanického míchání se přidá 264 g, 3,88 molu imidazolu a pak po kapkách ještě 360 g, 1,87 molu triisopropylsilylchloridu. Reakční směs se stane homogenní po přidání poloviny množství triisopropylsilyl-chloridu a teplota reakční směsi stoupne na přibližně 70 °C. Podle výsledku TLC při použití 35% ethylacetátu v hexanech je reakce ukončena za 1,5 hodiny a vytvoří se hustá suspenze. 57
Směs se zchladí na O °C, za míchání se přidá 1 litr směsi vody a ledové drti, pevný podíl se odfiltruje a promyje 500 ml vody a 500 ml methanolu. Výsledná špinavě bílá pevná látka se uvede do suspenze v 1 litru methanolu a směs se míchá pres noc, po filtraci se získá 667 g methylesteru kyseliny 3beta-triisopropylsilyloxyetienové jako špinavě bílá látka s dostatečnou čistotou pro použití v následujících stupních, výtěžek je 88 %, teplota tání 116 až 118 °C.
Po překrystalování z hexanu se získá analytický vzorek jako bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 124 až 125 °C.
Analýza pro C3qH52°3SÍ vypočteno C 73,71, H 10,72 % nalezeno C 73,79, H 10,74 %. B. Roztok 166 g, 0,34 molu methylesteru kyseliny 3beta--triisopropylsilyloxyetienové ze stupně A ve 2 litrech methy-lenchloridu s 800 ml methanolu se zchladí na -78 °C a nechá se procházet ozon tak dlouho, až přetrvává modré zbarvení. V tomto stupni je možno izolovat peroxysloučeninu vzorce V a nechat ji překrystalovat z hexanů, čímž se získá analytický vzorek s teplotou tání 119 až 121 °C.
Analýza pro C31H5507Si vypočteno .C 65,45, H 9,92 % nalezeno C 65,37, H 9,86 %.
Obvykle se však postupuje tak, že se reakční směs nechá zteplat na -50 °C v proudu dusíku, přidá se 89 g, 1,36 molu práškového zinku a pak 150 ml ledové kyseliny octové.
Pak se směs nechá za míchání zteplat na teplotu místnosti, zinek se odfiltruje, roztok se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří 58 na rotačním odpařovači, čímž se získá 176 g surového keto-aldehydu obecného vzorce VI ve formě bílé pěny, výtěžek je 99 %.
C. 176 g, 0,34 molu sloučeniny ze stupně B se rozpustí v acetonu, roztok se zchladí na 0 °C a v průběhu 15 minut se přidá 1,05 ekvivalentu Jonesova reakčního činidla. Po 10 minutách se přidá isopropanol, reakční směs se 10 minut míchá, pak se zfiltruje, odpaří, odparek se rozpustí ve 400 ml ethylacetátu, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na zelený olej. Tento olej se rozpustí ve 150 ml methylenchloridu, přidá se. 50 g silikagelu, směs se zfiltruje přes 200 g silikagelu a vymývá směsí hexanu, methylenchloridu, ethylacetátu a metha-nolu v poměru 8:8:4:1, čímž se získá ve výtěžku 89 % celkem 163 g odpovídající ketokyseliny obecného vzorce VII ve formě špinavě bílé pevné látky. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanů se získá bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 143 až 145 °C.
Analýza pro C^QH^OgSi vypočteno C 67,12, H 9,76 % nalezeno C 67,21, H 9,80 %. D. 17beta-karbomethoxy-3beta-triisopropylsilyloxy-6-
I N -azaandrost-5-en 110 g, 0,205 molu ketokyseliny vzorce VII, připravené v předchozím stupni se rozpustí ve směsi 120 ml methylen-chloridu a 44,7 ml pyridinu a roztok se po kapkách přidá při teplotě 0 °C k roztoku 48,3 ml, 0,553 mol oxalylchloridu v 770 ml methylenchloridu. Směs se 30 minut míchá a pak se vlije do 700 ml směsi nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a ledové drti, vrstvy se oddělí, methylenchloridová vrstva 59 se promyje 2 x 800 ml ledově chladné 0,5 M HC1, 3 x 700 ml ledově chladného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se ve výtěžku 96 % získá 110 g chloridu kyseliny ve formě bílé pěny. Tento materiál se pak rozpustí ve směsi 1 litr acetonu a 55 ml pen-tanu, roztok se zchladí na 0 °C a přidá se 160 ml vodného roztoku s obsahem 53 g, 0,82 mol azidu sodíku. Po 30 minutách i se směs vlije do směsi 300 ml nasyceného chloridu sodného, 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml ledu. Přidá se 1 litr toluenu, vrstvy se oddělí, toluenová vrstva se promyje 3 x 400 ml ledově chladného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným, -zfiltruje a zahřívá na 110 °C tak dlouho, až se oddestiluje polovina původního objemu. Roztok se zchladí na 38 °C a přidá se 212 g silikagelu. Směs se míchá přes noc, silikagel se odfiltruje a promyje 770 ml směsi ethylacetátu a methanolu, čímž se ve výtěžku 94 % získá 106 g 17beta-karbomethoxy-3beta- » -triisopropylsilyloxy-6-azaandrost-5-enu, sloučeniny vzorce IX ve formě bílé pěny. Rychlou chromatografií na silikagelu při použití 30% ethylacetátu v hexanech se získá analytický vzorek ve formě bílé pěny.
Analýza pro C29H51N03Si vypočteno C 71,11, H 10,49, N 2,86 % nalezeno C 71,04, H 10,51, N 2,80 %. E. 17beta-karbomethoxy-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost--4-en-3-on
Podíl 66 g, 0,135 mol surového produktu z předchozího stupně se rozpustí v 500 ml pyridinu, přidá se 150 g, 0,69 mol terč.butyldikarbonátu a směs se míchá přes noc. Pyridin se odstraní na rotačním odparovači, opatrně se přidá 500 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu, 0,5 mol v tetrahydrofu- 60 ránu a reakční směs se vaří 5 minut pod zpětným chladičem. THF se odstraní na rotačním odpařovači, odparek se rozpustí v 500 ml ethylacetátu, roztok se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Odparek se rozpustí v 500 ml DMF, přidá se 153 g, 0,41 mol pyridiniumdichromanu a směs se míchá přes noc. Pak se směs vlije do 700 ml vody a výsledná směs se extrahuje 2 x 500 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, promyjí se vodou, 5% vodným síranem měďnatým, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, odpaří a odparek se podrobí rychlé chromatografii při použití 0 až 60 % diethyl etheru v hexanech, čímž se ve výtěžku 64 % získá 37,5 g 17beta-karbomethoxy 1-6-terč .butoxykarbonyl-6-azaandrost-4--en-3-onu ve formě špinavě bílé pěny. FAB-hmotové spektrum: MH+ 432. F. 17beta-karboxy-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost- -4-en-3-on
Roztok 15,4 g, 36 mmol 17beta-karbomethoxy-6-terc.bu-toxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu ze stupně E ve 150 ml dioxanu a 100 ml vody se smísí s 3,31 g, 79 mmol LiOH.HgO a směs se míchá přes noc na vodní lázni. Pak se reakční směs vlije do 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogensíranu sodného, extrahuje se 3 x 100 ml methylenchloridu, extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na objem 100 ml. Počnou se vyvíjet krystalky, přidá se 50 ml směsi hexanů a ethylacetátu 2 : 1, směs se rozetře, zchladí se na teplotu místnosti a výsledný 17beta-karboxy-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost--4-en-3-on se oddělí jako lehký bílý prášek. Ve výtěžku 63 % se získá 9,44 g produktu s teplotou tání 215 až 216 °C. 61
Analýza pro C24H35N05 . 1/4 H20 vypočteno C 68,30, H 8,48, N 3,32 % nalezeno C 68,45, H 8,41, N 3,28 %.
Matečný louh se zředí 100 ml methylenchloridu, zfiltru-je pres silikagel, oxid křemičitý se promyje směsí diethyl-etheru a hexanů 1:1a eluční činidlo se odpaří, čímž se ve výtěžku 17 % získá 2,63 g 17beta-karbomethoxy-6-terc. bu-toxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu. Vrstva oxidu křemičitého se pak promyje 250 ml směsi methanolu a methylenchlori-du 1 : 9, eluát se odpaří a výsledný pevný podíl se rozetře s 50 ml směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 2:1a roztok" se zchladí na 0 °C, čímž se ve výtěžku 15 % získá 2,25 g 17beta-karboxy-6-terc .butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu ve formě bílého prášku. Celkový výtěžek je 94 %, vztaženo na použité množství výchozí látky. G. 17beta-N-9-fluorenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on 502 mg, 1,20 mmol 17beta-karboxy-6-terc.butoxykarbonyl--6-azaandrost-4-en-3-onu ze stupně F se uvede do suspenze v 15 ml toluenu, přidá se 0,15 ml, 1,5 ekvivalentu pyridinu, směs se zchladí na 0 °C a přidá se 0,13 ml, 1,5 ekvivalentu thionylchloridu. Po jedné hodině při teplotě 0 °C se reakční směs odpaří na žlutou pevnou látku a takto získaný surový chlorid kyseliny se rozpustí v 15 ml methylenchloridu a přidá ke dvoufázové směsi 5 ml methylenchloridu a 5 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, která obsahuje 2,5 ekvivalentu 9-fluorenylaminhydrochloridu. Směs se 45 minut míchá, pak se přidá 50 ml ethylacetátu, vrstvy se oddělí, ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným hydrogen-sÍránem sodným, pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří a chromatografuje na silikagelu při použití 35 až 50% ethylacetátu v hexanech, 62 čímž se ve výtěžku 30 % získá 558 mg 17beta-N-9-fluorenyl-karbamoy1-5-terč.butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu ve formě žlutého oleje. Tento materiál se rozpustí v 15 ml methylenchloridu a při teplotě místnosti se přidají 2 ml kyseliny trifluoroctové. Po 3 hodinách se reakční směs odpaří, přidá se 50 ml methylenchloridu a 50 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy se oddělí, methy-lenchloridová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří a odparek se nechá krystalizovat z acetonitrilu, čímž se ve výtěžku 56 % získá 325 mg 17beta-N-9-fluorenylkarbamoyl-6-aza-androst-4-en-3-onu jako bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 227 až 230 °C.
Analýza pro ^22H3gN2°2 ' HgO, vypočteno C 78,49, H 7,62, N 5,72 % nalezeno C 78,25, H 7,67, N 5,65 %. Příklad 49 17beta-( l-oxo-2-cyklohexylethyl ).-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 2)
Roztok 260 mg, 0,62 mmol 17beta-karboxy-6-terc.butoxy-karbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu ze stupně F příkladu 1 se rozpustí v 10 ml toluenu, přidají se 3 ekvivalenty pyridinu a katalytické množství dimethylformamidu, směs se zchladí na 0 °C a přidá se 80 ml, 1,10 mmol thionylchloridu. Pak se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti a při ní se ještě 1 hodinu míchá. Pak se pevný podíl odfiltruje, roztok se odpaří a výsledný chlorid kyseliny se rozpustí v 6 ml THF, přidá se 120 mg, 0,62 mmol jodidu měďného, směs se zchladí na -78 °C a přidá se k ní 0,5 ml (1 mmol) 2,0 M roztoku methylencyklohexylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Pak se 63 nechá reeakční směs zteplat na teplotu místnosti, při této teplotě se míchá ještš 30 minut, pak se reakce zastaví přidáním nasyceného roztoku hydrogensíranu sodného a směs se extrahuje 2 x 25 ml ethylacetátu, vysuší se síranem hořečna-tým, odpaří a chromatografuje na silikagelu při použití 25% ethylacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 98 % získá 302 mg 17beta-(l-oxo-2-(cyklohexylethyl))-β-terc.butoxykarbonyl-6--azaandrost-4-en-3-onu. Tento materiál se pak zbaví ochranné skupiny způsobem podle příkladu 1, stupeň G, načež se po krys-talizaci z etheru ve výtěžku 50 % získá 121 mg 17beta-(1-oxo--2-(cyklohexylethyl))-6-azaandrost-4-en-3-onu s teplotou tání 214 až 216 °C.
Analýza pro CggH^gíK^. 1/2 H^O vypočteno C 76,80, H 9,92, N 3,44 % nalezeno C 76,61, H 9,89, N 3,49 %. Příklad 3 17beta-hydroxymethyl-(trimethylácetát)-6-azaandrost-4-en--3-on (sloučenina 3) A. 17beta-hydroxymethyl-3beta-hydroxy-6-terc.butoxykarbonyl- -6-azaandrost-4-en
Roztok 2,30 g, 5,33 mmol 17beta-karbomethoxy-6-terc butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu ze stupně E příkladu 1 v 70 ml methylenchloridu se při teplotě -78 °C smísí s 15 ml (22,5 mmol) 1,5 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po 20 minutách se reakce zastaví přidáním 4 ml methanolu, přidá se ještě 150 ml methylenchloridu, směs se promyje 2N roztokem NaOH a vodou, vysuší se síranem hořečna-tým a odpaří, čímž se ve výtěžku 99 % získá 2,16 g surového 17beta-hydroxymethyl-3beta-hydroxy-6-terc.butoxykarbonyl-6--azaandrost-4-enu s dostatečnou čistotou pro následující stupně. 64 B . 17beta-hydroxymethyl-6-terc.butoxykarbonyl-6-aza-androst-4-en-3-on
Roztok 17beta-hydroxymethyl-3beta-hydroxy-6-terc.butoxy-karbonyl-6-azaandrost-4-enu, připraveného podle předchozího szupně ve 250 ml chloroformu se smísí s aktivovaným oxidem manganičitým. Směs se míchá 3,5 hodin, pak se soli manganu odfiltrují přes vrstvu celitu. Roztok se odpaří a chromato-grafuje na silikagelu při použití 50% ethylacetátu v hexanech, čímž se ve výtěžku 98 % získá 9,75 g 17beta-hydroxymethyl--6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu s čistotou, dostatečnou pro uskutečnění následujících stupňů. C . 17beta-hydroxymethyl-(trimethylacetát)-6-azaandrost--4-en-3-on
Roztok 1,28 g, 3,17 mmol 17beta-hydroxymethyl-6-terc.-butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu ve 32 ml dichlor-methanu se zchladí na 0 °C a přidá se 0,67 ml, 4,8 mmol triethylaminu, 58,4 mg, 0,48 mmol 4-dimethylaminopyridinu a 0,6 ml, 4,8 mmol trimethylacetylchloridu. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě 0 °C a 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje se nasyceným vodným hydrogensíraném sodným, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným vodným chloridem » % sodným, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje, odpaří a chromátografuje na silikagelu při použití 25% ethylacetátu v hexanech, čímž se získá surový ester. Na tento materiál se působí kyselinou trifluoroctovou způsobem podle příkladu 1 ve stupni G, čímž se po překrystalování ze směsi dichlor-methanu a acetonitrilu ve výtěžku 69 % získá 843 mg 17beta--hydroxymethyl-(trimethylacetát)-6-azaandrost-4-en-3-onu ve formě bílého prášku s teplotou tání 239 až 241 °C. 65
Analýza pro C^H^NO^ vypočteno C 74,38, H 9,62, N 3,61 % nalezeno C 74,17, H 9,64, N 3,58 %. Příklady 4 až 86
Postupuje se obecným způsobem, který byl popsán v příkladu 1 ve stupni G, kde se hydrochlorid aminu nechá reagovat s chloridem kyseliny v přítomnosti hydrogenuhli-čitanu sodného nebo se nechá reagovat volná baze s kovovou solí aminů za vzniku amidů ve významu substituentu Z ve sloučeninách obecného vzorce I, nebo se provádí obecný postup podle příkladu 2 za vzniku ketonů ve formě substituentu Z ve sloučeninách obecného vzorce I nebo se provádí obecný postup podle příkladu 3 za vzniku sloučenin, v nichž ve sloučeninách obecného vzorce I znamená Z skupinu CHpOCOR^ nebo CHgOCOgR . Tímto způsobem je možno získat sloučeniny z následujících příkladů. Příklad 4 17beta-N-5-indanylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 4)
Teplota tání jo, vyšší než 270 °C.
Analýza pro C28H36N2°2·3/4Η2° vypočteno C 75,39, H 8,47, N 6,30 % nalezeno C 75,29, H 8,42, N 6,20 %. 17beta-N-íenyl-(-morfolino)karbamoyl-5-azaandřost-4-en- (sloučsnina 5) 65 Příklad 5
Teplota tání je vyšší než 250 °C.
Analýza pro C2gH3gN303.1/4 H^O vypočteno C 72,24, H 8,26, N 8,72 % nalezeno C 72,26, H 8,26, N 8,73 %. Příklad 6 17beta-N-4-benzodioxankarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 6)
Teplota tání je vyšší než 260 °C.
Analýza pro C27H34N2°4 vypočteno C 71,97, H 7,61, N 6,22 % nalezeno C 71,70, H 7,68, N 6,18 %. Příklad 7 17beta-N-(3,4-methylendioxy)fenylkařbamoyl-6-azaandřost -en-3-on (sloučenina 7) \
Teplota tání je vyšší než 264 °C.
Analýza pno C26H32N2°4.H20 vypočteno C 68,70, H 7,54, N 6,16 % nalezeno C 68,78, H 7,60, N 5,96 %. 17beta-N-2-(3-indolyl)ethylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 8) 67 Příklad 8
Teplota tání: 196 až 202 °C.
Analýza pro C29H37N3°2.1/2 H20 vypočteno C 74,33, H 8,17, N 8,97 % nalezeno C 74,31, H 8,15, N 8,87 %. Příklad 9 17beta-N-(2-trifluormethyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4--en-3-on (sloučenina 9)
Teplota tání: 249 až 253 °C.
Analýza pro C26H31N2°2F3'1//3 H20 vypočteno C 66,93, H 6,84, N 6,00 % nalezeno C 67,02, H 7,00, N 5,71 %. Příklad 10 17beta-N-(2,5-di-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost- -4-en-3-on (sloučenina 10) . \
Teplota tání: 178 až 186 °C
Analýza pro C33H4gN2°2.1/4 H20 vypočteno C 77,83, H 9,60, N 5,50 % nalezeno C 77,72, H 9,61, N 5,49 %. 17beta-N-(4-chlorfenyl)(fenyl)methylkarbamoyl-6-azaandrost- -4-en-3-on (sloučenina 11) 68 Příklad 11
Teplota tání: 245 až 250 °C (za rozkladu).
Analýza pro Cg2Hg7N202Cl -^/8 H2^ vypočteno C 73,37, H 7,26, N 5,35, Cl 6,78 % nalezeno C 73,24, H 7,23, N 5,38, Cl 6,76 %. Příklad 12 17beta-N-(4-methyl)fenethylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 12)
Teplota tání: 244 až 246 °C.
Analýza pro C2gH3QN202.1/4 H20, vypočteno C 76,59, H 8,84, N 6,38 % nalezeno C 76,97, H 8,93, N 6,40 %. Příklad 13 17beta-N-(alfa-methyl)fenethylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en--3-on (sloučenina 13
Teplota tání: 188 až 189 °C
Analýza pro C2gH3gN202.1/2 H20 vypočteno C 76,59, H 8,84, N 6,38 % nalezeno C 76,32, H 9,00, N 6,29 %. 17beta-N-(2,6-di-isopropyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en -3-on (sloučenina 14) 69 Příklad 14
Teplota tání: 198 až 200 °C
Analýza pro ^3^^^202.1/2 HgO vypočteno C 76,66, H 9,33, N 5,76 % nalezeno C 76,77, H 9,09, N 5,77 %. Příklad 15 17beta-N-l-fluorenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 15)
Teplota tání: 215 až 230 °C (za rozkladu)
Analýza pro C22H30N2°2 ’3^4 H2° vypočteno C 77,78, H 7,65, N 5,67 % nalezeno C 77,91, H 7,56, N 5,76 %. Příklad 16 17beta-N-(3,3-di'fenyl)propylkaΓbamoyl-6-azaandΓost-4-en--3-on (sloučenina 16
Teplota tání: 136 až 141 °C
Analýza pro · 1/2 HgO vypočteno C 78,57, H 8,34, N 5,39 % nalezeno C 78,86, H 8,29, N 5,40 %. 17beta-N-( alfa-fenyl)fenethylkarbamoyl-5-azaandrcst-~-en- -3-on (Sloučenina 17) 70 Příklad 17
Teplota tání je vyšší než 250 °C.
Analýza pro c33H4oN2°2 vypočteno C 79,80, H 8,12, N 5,64 % nalezeno C 79,74, H 8,11, N 5,60 %. Příklad 18 17beta-N-(4-fluorfenyl)-(2-thiofen)methylkarbamoyl-6-aza-androst-4-en-3-on (sloučenina 18)
Teplota tání: 172 až 180 °C
Analýza pro C^qH^I^O^ .3/8 H^o vypočteno C 70,16, H 7,02, N 5,46, S 6,25 % nalezeno C 70,18, H 6,99, N 5,50, S 6,24 %. Příklad 19 17beta-N-(2-furanyl)methylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 19)
Teplota tání:.156 až 158 °C
Analýza pro C24H32N2°3*1 1//2 H2° vypočteno C 68,79, H 8,30, N 6,68 % nalezeno C 68,59, H 8,18, N 6,59 %. 17beta-N-2-(2-pyridyl)ethylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 20) 71 Příklad 20
Teplota tání: 132 až 135 °C
Analýza pro C26H35N3°2.ř^O vypočteno C 71,04, H 8,48, N 9,55 % nalezeno C 70,99, H 8,46, N 9,12 %. Příklad 21 17beta-N-( 1,1-dimethyl)-2-hydroxyethylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on (sloučenina 21)
Teplota tání: 170 °C (za rozkladu) FAB hmotové spektrum pro (^23Η36ΓΙ203 388,54 nalezeno 389 MH+ Příklad 22 17beta-N-(2,2-difenyl)ethylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 22) . \
Teplota je vyšší než 250 °C FAB hmotové spektrum pro C33H4oN2°2 496,7 nelezeno 497 MH+ 17beta-N-2-(řenylthio)etgylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 23) 72 Příklad 23
Teplota tání: 130 až 131 °C
Analýza pro 027Η26Ν2023.H^O N 5,95 % N 7,76, N 5,94 %. vypočteno C 68,90, H 8,13, nalezeno C 68,59, H 7,76, Příklad 24 17beta-N-bis-(4-fluorfenyl)methylkarbamoyl-6-azaandrost-4--en-3-on (sloučenina 24)
Teplota tání: 178 až 184 °C
Analýza pro C22H35N2°2F2 ' H2^ vypočteno C 73,47, H 7,03, N 5,36 % nalezeno C 73,55, H 7,04, N 5,33 %. Příklad 25 17beta-N-(2,2-diXenyl)hydražidy1-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 25)
Teplota tání: 194 až 196 °C
Analýza pro · 1/2 H20 vypočteno C 75,55, H 7,78, N 8,53 % nalezeno C 75,44, H 7,82, N 8,50 %. 17beta-(l-oxo-l-(2,4-difluorfenyl)methyl)-5-azaandrost-4- en-3-on (sloučenina 26) 73 Příklad 26
Teplota tání: 238 °C (za rozkladu)
Analýza pro C25H29N02F2.1/4 H20 vypočteno C 71,83, H 7,11, N 3,35 % nalezeno C 72,07, H 6,97, N 3,64 %. Příklad 27 17beta-hydroxymethyl-(3-methylbutyrát)-6-azaandrost-4-en--3-on (sloučenina 27)
Teplota tání: 137 až 138 °C
Analýza pro C24H37N03.H^O vypočteno C 71,07, H 9,69, N 3,45 % nalezeno C 70,82, H 9,69, N 3,46 %. Příklad 28 17beta-hydroxymethyl-(2,2-difenylacetát)-6-azaandrost-4-en -3-on (sloučenina 28)
teplota tání: 200 až 201 °C
Analýza pro C33H3gN03.1/4 H20 vypočteno C 78,93, H 7,93, N 2,79 % nalezeno C 79,14, H 7,97, N 2,79 %. 17beta-M-2-(3-N-methylpyrrol)ethylkarbamoyl-6-azaandrost- -4-en-3-on (sloučenina 29) 74 Příklad 29
Teplota tání: 134 až 136 °C
Analýza pro C2gH37Ng02.1/2 H20 vypočteno C 72,19, H 8,85, N 9,71 % nalezeno C 71,88, H 8,77, N 9,50 %. Příklad 30 17beta-N-(4-trifluormethylfenyl)methylkarbamoyl-6-aza-androst-4-en-3-on (sloučenina 30)
Teplota tání: 160 až 168 °C
Analýza pro C27H33N2°2F3' H20 vypočteno C 67,69, H 7,05, N 5,85 % nalezeno C 67,75, H 7,09, N 5,58 %. Příklad 31 17beta-N-methylencyklohexylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 31) . \
Teplota tání: 172 až 174 °C
Analýza pro C26H40N2°2'3//4 H20 vypočteno C 73,28, H 9,82, N 6,57 % nalezeno C 73,03, H 9,88, N 6,54 %. 75 Příklad 32 17beta-N-(1,1-dimethyl)-2-(4-fluorfenyl)ethylkarbamoy1-6 -azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 32)
Teplota tání: 144 až 148 °C
Analýza pro C2gH39N2°2F vypočteno C 74,63, H 8,43, N 6,01 % nalezeno C 74,66, H 8,48, N 5,92 %. Příklad 33 17beta-(l-oxo-l-(4-isopropoxyfenyl)methyl)-6-azaandrost--4-en-3-on (sloučenina 33)
Teplota tání je vyšší než 260 °C
Analýza pro C2gH37N03.2/3 HgO vypočteno C 75,13, H 8,63, N 3,13 % nalezeno C 75,24, H 8,57, N 3,13 %. Příklad 34 17beta-N-(dicyklohexyl)methylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en -3-on (sloučenina 34)
Teplota tání: 245 až 246 °C
Analýza pro C32H50N2°2 vypočteno C 77,68, H 10,19, N 5,66 % nalezeno C 77,54, H 10,20, N 5,60 %. Příklad 35 17beta-N-(1-fenyl)ethylkarbamoy1-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 35)
Teplota tání: 160 až 177 °C
Analýza pro C27H3gN202.H20 vypočteno C 73,94, H 8,73, N 6,39 % nalezeno C 73,95, H 8,72, N 6,37 %. 17beta-N-( 4-decyl) fenylkarbamoyl-5-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 36) 76 Příklad 36
Teplota tání: 151 až 154 °C
Analýza pro vypočteno C35H52N202-H2° N 5,09 % N 5,06 %. C 76,32, H 9,88, nalezeno C 75,99, H 9,62, Příklad 37 17beta-N-(4-benzyl)piperidylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 37)
Teplota tání: 250 až 251 °C
Analýza pro c31H42N202.1/4H20 vypočteno C 77,70, H 8,94, N 5,85 % nalezeno C 77,39, H 8,88, N 6,00 %. Příklad 38 17beta-hydroxymethyl-( 1-adamantylkarboxylát) -6-azaandrost--4-en-3-on (sloučenina 38)
Teplota tání je vyšší než 275 °C
Analýza pro C30H40N03 vypočteno G 77)38, H 9,31, N 3,01 % nalezeno C 77,05, H 9,20, N 3,07 %. Příklad 39 17beta-N-myrantylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 39)
Teplota tání: 182 až 185 °C (pěna)
Analýza pro C2gH44N202.3/4 H20 vypočteno C 74,71, H 9,84, N 6,01 % nalezeno C 74,69, H 9,78, N 6,00 %. 17beta-M-(2,4,5-trimethyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en- -3-on (sloučenina 40) 77 Příklad 40
Teplota tání: 243 až 251 °C
Analýza pro C28H38N2^2 ·2TFA vypočteno C 58,00, H 6,08, N 4,23 % nalezeno C 59,62, H 6,73, N 4,73 %. Příklad 41 17beta-N-hydroxy-N-terc.butylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en--3-on (sloučenina 41)
Teplota tání: 252 až 254 °C (za rozkladu)
Analýza pro C23H36N2°3 vypočteno C 71,10, H 9,34, N 7,21 % nalezeno C 71,03, H 9,39, N 7,20 %. Příklad 42 17beta-N-(2,4-difluor)benzylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en- -3-on (sloučenina 42) \
Teplota tání: 134 až 137 °C
Analýza pro C25H32N2°2F2.H20 vypočteno C 67,80, H 7,44, N 6,08 % nalezeno C 67,70, H 7,25, N 6,09 %. 17be ta- (1-oxo-3,3-difenylpropyl) -6-azaandrost-4-en-3-or. (sloučenina 43) 78 Příklad 43
Teplota tání: 106 °C (smrštění) FA3 hmotové spektrum pro C33H39N02 481,68 nalezeno 482 MH+ Příklad 44 17be ta-N- (2-chlor-5-trif luormethyl) fenylkarbamoyl-6-aza-androst-4-en-3-on (sloučenina 44)
Teplota tání: 173 až 174 °C
Analýza pro C2gH3QN2®2^^3 vypočteno C 63,09, H 6,11, N 5,66 % nalezeno C 62,88, H 6,48, N 5,62 %. Příklad 45 17be ta-N- (2,2-dif enyl-l-methyl) e thylkarbamoyl-6-azaandrost· -4-en-3-on (sloučenina 45)
Teplota tání je vyšší než 240 °C
Analýza pro ,1/,4H2° vypočteno C 79,26, H 8,31, N 5,44 % nalezeno C 79,17, H 8,35, N 5,46 %. Příklad 46 17beta-N-( 2,6-dimethyl-4-brom) fenylkarbamoyl-5-azaandrost--4-en-3-on (sloučenina 46)
Teplota tání je vyšší než 256 °C
Analýza pro C27H35N2°2Bp j-1/3 H20 vypočteno C 64,15, H 7,11, N 5,54 % nalezeno C 64,30, H 7,10, N 5,53 %. 17beta-N-bis-( 4-chlorf enyl) methylkarbamoyl-5-azaandrost-4- -en-3-on (sloučenina 47) 79 Příklad 47
Teplota tání: 188 až 194 °C
Analýza pro C32H36N2°2C12'1//4 H^O vypočteno C 69,67, H 6,58, N 5,08 % nalezeno C 69,51, H 6,56, N 5,02 %. Příklad 48 17beta-N-(2,6-dimethyl-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-aza-androst-4-en-3-on (sloučenina 48)
Teplota tání: 203 °C (smrštění)
Analýza pro C3iH44N2°2.5/4 H20 vypočteno C 74,58, H 9,39, N 5,61 %. nalezeno C 74,59, H 9,30, N 5,62 %. Příklad 49 17beta-N-(2,6-dibrom-4-isopropyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on (slqučenina 49)
Teplota tání: 182 °C (pěna)
Analýza pro C2gH36N202Br2.1/3 H20 vypočteno C 56,20, H 6,18, N 4,68 % nalezeno C 56,08, H 6,24, N 4,61 %. 80 Příklad 50 17beta-N-(2,5-ditriíluoromethyl)fenylkarbamoyl-5-aza-androst-4-en-3-on (sloučenina 50)
Teplota tání: 144 °C (smrštění)
Analýza pro c27H30N202F6.2/3 H20 vypočteno C 59,99, H 5,84, N 5,18 % nalezeno C 60,06, H 6,10, N 5,01 %. Příklad 51 17beta-N-(4-terc.butyl)cyklohexylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on (sloučenina 51)
Teplota tání: 229 až 231 °C
Analýza pro c2gH46N202.1/4 H20 vypočteno C 75,85, H 10,21, N 6,10 % nalezeno C 75,72, H 10,22, N 6,08 %. Příklad 52 17beta-N-(2-brom)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina .52) s
Teplota tání je vyšší než 280 °C
Analýza pro C25H31N2023r vypočteno C 63,69, H 6,63, N 5,94 % nalezeno C 63,56, H 6,67, N 5,90 %. 17beta-N-(2-feny1)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 53) 81 Příklad 53
Teplota tání je vyšší než 280 °C
Analýza pro .2^0 vypočteno C 73,78, H 7,99, N 5,55 % nalezeno C 73,62, H 7,17, N 5,47 %. Příklad 54 17beta-N-(2,6-diethyl-3,5-dichloř)fenylkařbamoyl-6-azaandřOSt--4-en-3-on (sloučenina 54)
Teplota tání je vyšší než 250 °C
Analýza pno C29H38N2°2C12*H2° vypočteno C 65,04, H 7,53, N 5,23 % nalezeno C 65,38, H 7,49, N 5,25 %. Příklad 55 17beta-N-(2,6-diethyl-3-chlor)fenylkarbamoyl-6-azaandrost- -4-en-3-on (sloučenina 55) . \
Teplota tání: 230 až 232 °C
Analýza přo ^g^g^C^Cl.1/4 ř^O vypočteno C 71,44, H 8,17, N 5,75 % nalezeno C 71,41, H 8,20, N 5,75 %. 17be ta-N-(2-terc.butyl)fenylkarbamoy1-6-azaandrost-^-en- -3-on (sloučenina 56) 82 Příklad 56
Teplota tání: 174 až 180 °C
Analýza pro C29H40N2°2* H2° vypočteno C 76,11, Η 9,o3, N 6,12 % nalezeno C 76,12, H 9,02, N 6,14 %. Příklad 57 17beta-N-( 3,5-ditrif luoromethyl) fenylkarbamoyl-6-azaandrost -4-en-3-on (sloučenina 57)
Teplota tání: 194 °C (smrštění)
Analýza pro C27H30N2°2F6 *1//3 H20 vypočteno C 60,67, H 5,78, N 5,24 % nalezeno C 60,72, H 5,82, N 5,03 %. Příklad 58 17beta-N-( 2,4,6-trichlor)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en- -3-on (sloučenina 58) , \
Teplota tání je vyšší než 250 °C
Analýza pro C^H^P^O^l^ . 1/3H20 vypočteno C 60,55, H 5,89, N 5,65 % nalezeno C 60,52, H 5,93, N 5,65 %. 17beta-M-(3,5-tetramethyl)cyklohexylkarbamoyl-6-azaandros -4-en-3-on 83 Příklad 59
Teplota tání: 193 až 195 °C
Analýza pro C29H46N2°2Br2*H2° vypočteno C 73,68, H 10,24, N 5,93 % nalezeno C 73,72, H 10,34, N 5,99 %. Příklad 60 17beta-(l-oxo-l-((2,4,6-triisopropyl)fenyl)methyl)-6-aza-androst-4-en-3-on (sloučenina 60)
Teplota tání je vyšší než 230 °C
Analýza pro c34H4gN02.1/2 H^O vypočteno C 79,64, H 9,82, N 2,73 % nalezeno C 79,53, H 9,57, N 2,73 %. Příklad 61 17beta-N-( 2-brom-5-trifluormethyl) fenylkarbamoyl-6-aza-androst-4-en-3-on (sloučenina 61) , \
Teplota tání: 170 až 190 °C (za rozkladu)
Analýza pro C26H3C)N202BrF3 ______..... ___________________ vypočteno C 57,89, H 5,61, N 5,19 % nalezeno C 57,83, H 5,63, N 5,15 %. 84 Příklad 52 17beta-N-(2-terc.butyl-δ-methyl)fenylkarbamoyl-6-aza-androst-4-en-3-on (sloučenina 62
Teplota tání: 190 až 220 °C (za rozkladu) FAB hmotové spektrum pro ^3oH42N2^2 462,68 nalezeno 463 MH+. Příklad 63 17beta-N-(1-methyl-l-fenyl)ethylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on (sloučenina 63)
Teplota tání: 156 °C (smrštění)
Analýza pro c28H3gN202.1/2 H20 vypočteno C 75,81, H 8,86, N 6,31 % nalezeno C 75,90, H 8,84, N 6,30 %. Příklad 64 17beta-N-l-(4-chlorfenyl)cyklopentylkarbamoyl-6-azaandrost -4-en-3-on (sloučenina 64) \
Teplota tání: 186 až 189 °C
Analýza pro C3C)H3gN202Cl vypočteno C 72,77, H 7,94, N 5,66 % nalezeno C 72,54, H 7,92, N 5,63 %. 17be ta-M- (1- (4-chlorof enyl) -2-methyl)propylkarbamoyl-6-aza- androst—4-en-3-on (sloučenina 65) 85 Příklad 65
Teplota tání: 177 až 179 °C
Analýza pro c2gH3gN202Cl.1/4 H20 vypočteno C 71,43, H 8,17, N 5,75 % nalezeno C 71,43, H 8,20, N 5,79 %. Příklad 66 17beta-N-(1, l-di-4-chlorfenyl)ethylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on (sloučenina 66)
Teplota tání: 186 až 194 °C Analýza pro C33H38N2°2C12 vypočteno C 70,00, H 6,78, N 4,96, Cl 12,54 % nalezeno C 69,89, H 6,84, N 4,92, Cl 12,41 %. Příklad 67 17beta-N-(l-fenyl-l-(4-terc.butyl)fenyl)methylkarbamoy1-6- -azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 67) , \
Teplota tání: 188 až 192 °C
Analýza pro C3gH46N202.1/4 H20 vypočteno C 79,52, H 8,67, N 5,10 %. Příklad 68 17beta-(l-oxo-l-(2-norbornyl)methyl)-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 68) 36
Teplota tání: 128 °C (smrštění)
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností pro C^H^yNOg 396,2903 nalezeno 396,2911 MH+. Příklad 69 17beta-N-(2,6-dibrom-4-chlor)fenylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on (sloučenina 69)
Teplota tání: 240 až 244 °C (za rozkladu)
Analýza pro C25H29N2°2Br2C1 ’ H20 vypočteno C 50,57, H 5,09, N 4,72 % nalezeno C 50,41, H 4,94, N 4,62 %. Příklad 70 17beta-N-(2,6-diethyl-4-brom)fenylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on (sloučenina 70)
Teplota tání: 212 až 216 °C Analýza pro C29H39N2°23r vypočteno C 66,01, H 7,46, N 5,31, Br 15,16 % nalezeno C 65,94, H 7,46, N 5,29, Br 15,24 %. 17beta-N-(2-brom-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost- -4-en-3-on (sloučenina 71) 87 Příklad 71
Teplota tání je vyšší než 250 °C Analýza pro C2gHggN202Br vypočteno C 56,01, H 7,46, N 5,31, Br 15,16 % nalezeno C 65,91, H 7,42, N 5,31, Br 15,09 %. Příklad 72 17beta-N-( 2-chlor-4-terc .butyl) fenylkarbamoyl-5-azaandrost--4-en-3-on (sloučenina 72)
Teplota tání: 235 až 246 °C (za rozkladu)
Analýza pro ^29Η39Ν2^2^ vypočteno C 71,44, H 8,16, N 5,74, Cl 7,27 % nalezeno C 71.52, H 8,19, N 5,75, Cl 7,26 %. Příklad 73 17beta-N-( 1-terc .butyl-l-(4-terc .butylfenyl))methylkarbsunoyl -6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 73) \
Teplota tání: 198 až 204 °C
Analýza pro C34H5QN2°2Br2 .............. vypočteno C 76,72, H 9,75, N 5,26 % nalezeno C 76,81, H 9,65, N 5,26 %. 17beta-N-(5-brom-2-terč.butyl)fenylkarbamcyl-5-azaandrost- -4-en-3-on (sloučenina 74) 88 Příklad 74
Teplota tání: 192 až 195 °C
Analýza pro C29H39N2°2Br’H2° vypočteno C 63,85, H 7,58, N 5,14 % nalezeno C 63,75, H 7,58, N 5,16 %. Příklad 75 17beta-N-(5-chlor-2-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on (sloučenina 75)
Teplota tání: 235 až 246 °C (za rozkladu)
Analýza pro C2gH39N2°2C1.H20 vypočteno C 69,51, H 8,25, N 5,59 % nalezeno C 69,34, H 8,22, N 5,98 %. Příklad 76 17beta-N-(2,6-diethyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 76) \
Teplota tání: 190 až 196 °C
Analýza pro c2gH40N202.3/8H20 vypočteno C 76,49, H 9,02, N 6,15 % nalezeno C 76,59, H 9,01, N 6,10 %. 17beta-N-( 4-brom-2-terc .butyl) fenylkarbainoyl-6-azaandrost- -4-en-3-on (sloučenina 77) 89 Příklad 77
Teplota tání: 162 °C (pěna)
Analýza pro C2gH39N2°2Br vypočteno C 66,01, H 7,46, N 5,31 % nalezeno C 65,94, H 7,60, N 5,20 %. Příklad 78 17beta-N-( 2-terc .butyl-5-kyano) fenylkarbamoyl-6-azaandrost--4-en-3-on (sloučenina 78)
Teplota tání je větší než 300 °C
Analýza pro C3oH3gN3°2.3/4H20 vypočteno C 74,11, H 8,48, N 8,68 %. Příklad 79 17beta-N-(2-(0-4-tolyl)-5-trifluormethyl)fenylkarbamoyl-6--azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 79) \
Teplota tání: 134 až 142 °C
Analýza pro C33H37N203F3.1/3 isopropanol
Vypočteno C 69,95, H 6,58, N 4,94 % nalezeno C 69,61, H 6,86, N 4,73 %. 90 Příklad 80 17beta-N-(2-(0-2-methoxyfenyl)-5-trifluormethyl)fenyl-karbamoyl-5-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 80)
Teplota tání: 132 až 142 °C FAB hmotové spektrum pro C33H37N2°4^3 582,67 nalezeno 583 MH+ Příklad 81 17beta-N-(2-(0-4-chlorfenyl)-5-trifluormethyl)fenylkarbamoyl -6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 81)
Teplota tání: 132 až 142 °C
Analýza pro C32H34N2^3^F3 ‘isopropanol. 1/3 H.,0 vypočteno C 64,65, H 6,14, N 4,57 % nalezeno C 64,74, H 6,23, N 4,58 %. Příklad 82 17beta-N-(2-nitro-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost- -4-en-3-on (sloučenina 82) . \
Teplota tání je větší než 265 °C
Analýza pro C29H39N304 ' - vypočteno C 70,56, H 7,96, N 8,51 % nalezeno C 70,42, H 7,98, N 8,42 %. 91 Příklad 83 17beta-N-(2-(0-fenyl)-5-(1,1-dimethyl)propyl)fenylkarbamoyl--5-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 83)
Teplota tání: 147 až 152 °C
Analýza pro C3gH4gN203.1/2 H^O vypočteno C 76,70, H 8,40, N 4,97 % nalezeno C 76,55, H 8,39, N 4,95 %. Příklad 84 17beta-N-( 2-ethyl-4-ky ano) feny lkarbamoy 1-5-azaandrost-4--en-3-on (sloučenina 84)
Teplota tání je vyšší než 250 °C
Analýza pro C28H35N3°2 vypočteno C 75,47, H 7,92, N 9,43 % nalezeno C 75,26, H 7,95, N 9,35 %. Příklad 85 17beta-N-( 2-ethylsulfonyl-5-trifluormethyl) fenylkarbamoy1--6-azaandrost-4-.en-3-on (sloučenina 85)
Teplota tání je vyšší než 250 °C
Analýza pro C28H35N2°4F3S,H2° vypočteno C 58,93, H 6,54, N 4,91 % nalezeno C 58,87, H 6,54, N 4,89 %. 17beta-N-(3,5-di-terc.butyl)fenylkarbamoyl-5-azaandrost- -4-en-3-on (sloučenina 86) 92 Příklad 86
Teplota tání: 212 až 216 °C
Analýza pro C33H4gN?02 vypočteno C 77,49, H 9,61, N 5,48 % nalezeno C 77,59, H 9,57, N 5,53 %. Příklad 87 17beta-N-(2-terc.butyl-5-trifluormethyl)fenylkarbamoyl-6--azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 87) A. 4-trifluormethyl-alfa,alfa-dimethylbenzylalkohol K 30,2 g, 1,24 mol hořčíkových hoblin ve 30 ml THF se přidá 0,7 ml 1,2-dibromethanu a pak ještě po kapkách v průběhu jedné hodiny 200 g, 0,89 mol 4-bromtrifluormethylbenzenu v roztoku v 700 ml THF. Reakční směs se čas od času zahřeje tak, aby byl udržen mírný var pod zpětným chladičem a po ukončeném přidávání se směs míchá ještě 45 minut. Pak se tmavě zbarvená reakční směs chladí v ledové lázni a po kapkách se přidá 103 g, 1,78 mol acetonu. Směs se pak míchá ještě 1,5 hodin, pak se reakce opatrně zastaví nasyceným vodným roztokem hydrogensíranu sodného, přidá se ethylacetát, organický podíl se vysuší síranem hořeČnatým, odpaří a odparek se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 až 3 : 2, čímž se získá ve výtěžku 63 % celkem 114 g 4-trifluormethyl-alfa,alfa-di-methylbenzylalkoholu s čistotou, která je dostatečná pro následující stupeň. 93 3 . 4—triíluormethyl-alía,alfa-dimethylbenzylchlorid 54 g, 0,27 mol alkoholu ze stupně A se smísí s 1,3 litry 1M roztoku HC1 v etheru, pak se přidá 53 ml 1M roztoku bezvodého chloridu zinečnatého v etheru a reakce se nechá probíhat 22 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs promyje vodou, 2N vodným roztokem hydroxidu sodného, vysuší se síranem horečnatým, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 8:1, čímž se ve výtěžku 85 % získá 50,5 g 4-trifluormethyl-alfa-alfa-dimethylbenzylchloridu s čistotou, dostatečnou pro následující stupeň. C . 4-trifluormethyl-terc.butylbenzen
Ke 150 ml 2,0 M roztoku dimethylzinku v toluenu (0,30 mol) se při teplotě -78 °C přidá 150 ml 1,0 M roztoku chloridu titaničitého v methylenchloridu (0,15 mol), směs se míchá 30 minut a pak se v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztok 83,3 g, 0,373 mol 4-trifluormethyl-alfa,alfa-dimethyl-benzylchloridu ve 100 ml methylenchloridu. Po skončeném přidávání se reakční směs nechá v průběhu 1,5 hodin zteplat na -40 °C. Po dalších 2 hodinách při této teplotě se hnědě zbarvená reakční směs opatrně vlije do ledové drti, výsledná směs se extrahuje 2 x 500 ml methylenchloridu, extrakty se spojí, . \ vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku 80 % získá 60,3 g 4-trifluormethyl-terc.butylbenzenu.
Analýza pro C]_]_H]_3F3 vypočteno C 65,32, H 6,48 % nalezeno C 65,11, H 6,38 %. 94 - D. 2-terč.duty1-5-trifluormethylnitrobenzen K roztoku 25,5 g,125 mmol 4-trifluormethy1-terc.butyl-benzenu ve 143 ml kyseliny sírové se při teplotě 0 °C přidá směs kyseliny dusičné (90%, 42 ml) a kyseliny sírové (87 ml). Po 30 minutách se ledová lázeň odstraní a reakční směs se míchá ještě 2,5 hodiny. Pak se žlutá směs vlije do ledové drti a směs se extrahuje ethylacetátem, ethylácetátovy extrakt se promyje 2N hydroxidem sodným a vodou, vysuší ve síranem hořečnatým a odpaří na tmavý olej, který se čistí chro-matografií na silikagelu při použití směsi hexanu a e"hyl-acetátu v poměru 14 : 1, čímž se ve výtěžku 58 % získá 18,0-g 2-terc.butyl-5-trifluormethylnitrobenzenu s čistotou, dostatečnou pro následující stupeň. E. 2-terc.butyl-5-trifluormethylanilinu
Roztok 260,0 g, 105 mmol 2-terc.butyl-5-trifluormethylnitrobenzenu ve 100 ml 95% ethanolu se smísí se 2 g 10% pa- ladia na aktivním uhlí a směs se vloží na 1,5 hodiny do Parro- va přístroje pod tlakem vodíku 0,28 MPa. Pak se směs zfiltru-je, odpaří a odparek se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu 7:1, čímž se ve výtěžku 89 % získá 20,2 g 2-terc.butyl-5-trifluormethylanili- nu ve formě oleje. , \
Analýza pro C]_]_H14F3N vypočteno C 60,80, H 5,50, N 5,45 % nalezeno C 60,89, H 6,50, N 6,51 %. F. 17beta-N-(2-terc.butyl-5-trifluormethyl)fenylkarbamoyl--6-azaandrost-4-en-3-on
Anilin, připravený v předchozím stupni se uvede do reakce s chloridem kyseliny 17beta-karboxy-6-terc.butoxykarbonyl 95 -6-azaandrost-4-en-3-onu, připraveným podle stupně G příkladu 1 a obdobným způsobem se také odstraní ochranná skupina, čímž se získá výsledný 7beta-N-(2-terc.butyl-5-trifluormethyl)-fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on s teplotou tání 186 až 190 °C.
Analýza pro C30H39N2°2F3 vypočteno C 69,73, H 7,61, N 5,42 % nalezeno C 69,45, H 7,66, N 5,38 %. Příklady 88 až 92
Postupuje se způsobem podle stupně G příkladu 1 tak, že se hydrochlorid aminu uvede do reakce s chloridem kyseliny v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného nebo se uvede do reakce volná baze nebo sůl aminu s kovem, čímž se připraví amidy jako substituenty ve významu Z ve sloučeninách obecného vzorce I. Pak se postupuje podle příkladu 2, čímž je možno připravit ketony ve významu Z ve sloučeninách obecného vzorce I nebo je možno použít obecného postupu podle příkladu 3 pro přípravu sloučenin, v nichž Z znamená skupinu obec- , 5 ς něho vzorce Cř^OCOR nebo Ci^OCC^R ve sloučeninách obecného vzorce I. Tímto způsobem je možno připravit sloučeniny z následujících příkladů: , > Příklad 88 17beta-N-(2-terc.butyl-5-fenyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost--4-eb-3-on (sloučenina 88)
Teplota tání: 207 až 209 °C
Analýza pro C^H^^O,,. 1/4 f^O vypočteno C 79,43, H 8,48, N 5,29 % nalezeno C 79,53, H 8,54, N 5,31 %. 96 Příklad 39 17beta-hydroxymethyl-(methylkarbonát) -5-azaandrost-4-en--3-on (sloučenina 89)
Teplota tání: 152 až 155 °C Analýza pro C30H47N04-H2° vypočteno C 71,53, H 9,81, N 2,78 % nalezeno C 71,63, H 9,79, N 2,80 %. Příklad 90 17beta-hydroxymethyl(fenylkarbonát)-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 90)
Teplota tání: 247 až249 °C (za rozkladu)
Analýza pro C26H33N04.1/8 CH2C12 vypočteno C 72,27, H 7,72, N 3,23 % nalezeno C 71,82, H 7,77, N 3,25 %. Příklad 91 17beta-N-(2-terc.butyl-5-(N-methyl)methylsulfonamid)fenyl--6-azaandros't-4-en-3-on (sloučenina 91)
Teplota tání: 290 až 292 °C (za rozkladu)
Analýza pro C3iH45N3°4s vypočteno C 65,40, .H 8,23, N 7,38 % nalezeno C 65,41, H 8,23, N 7,42 %. 17beta-N-(3-nitro-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost- -4-en-3-on (sloučenina 92) Příklad 92 97
Teplota tání: 214 až 217 °C
Analýza pro C29H39N304 vypočteno C 69,30, H 8,02, N 8,36 % nalezeno C 69,11, H 8,09, N 8,12 %. Příklad 93 17beta-N-(2,6-di-isopropyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-l,4--dien-3-on (sloučenina 93) A. 17beta-karbomethoxy-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost--1,4-dien-3-on (sloučenina 93)
Roztok 2,00 g, 4,63 mmol 17beta-karbomethoxy-6-terc.-butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu, připraveného podle stupně E příkladu 1 v 50 ml dioxanu se smísí s 1,37 g, 6,02 mmol 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu, DDQ a přidá se ještě 10 mg p-nitrofenolu. Reakční směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se vlije do 150 ml směsi vody a ledové drti, výsledná směs se extrahuje 3 x 100 ml ethylace-tátu, extrakty se spojí, promyjí nasyceným vodným hydrogen-siřičitanem sodným, 2N NaoH, nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří a odparek se chro- ' matografuje na silikagelu při použití 40% ethylacetátu v hexanech, čímž se ve výtěžku 76 % získá 1,53 g surového 17beta--karbomethoxy-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-l,4-dien--3-onu jako špinavě bílé pevné látky s dostatečnou čistotou pro následující stupně. 3. 17beta-N-(2,6-di-isopropyl)fenylkarbamoy1-5-terč. buto- xykarbony1-5-azaandrost-l,4-dien-3-on 98
Vzorek 0,90 g, 2,20 mmol surového 17beta-karbomethoxy--6-terč .butoxykarbonyl-6-azaandrost-l,4-dier.-3-onu, připraveného ve stupni A se demethyluje stejně jako ve stupni F příkladu 1 a pak se váže přes chlorid kyseliny způsobem podle stupně G příkladu 1 s aniontem lithia 2,6-diisopropylanilinu, čímž se po chromatografii při použití 30 až 50% ethylacetátu v hexanech ve výtěžku 15 % získá 0,210 g 17beta-N-(2,6-diiso-propyl)fenylkarbamoyl-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-l,4--dien-3-onu ve formě bílé pěny. C . 17beta-N-(2,6-diisopropyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost- -1,4-dien-3-on
Vzorek 188 mg, 0,320 mmol 17beta-N-(2,6-diisopropyl)-f enylkarbamoyl-6-terč.butoxykarbonyl-6-azaandrost-l,4-dien--3-onu, připraveného v předchozím stupni se zpracovává působením kyseliny trifluoroctové podle stupně G příkladu 1, čímž se po chromatografii při použití 50% ethylacetátu v hexanech a pak 5% methanolu v chloroformu ve výtěžku 62 % získá 98 mg 17beta-N-(2,6-diisopropyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost--1,4-dien-3-onu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 273 až 276 °C. . \
Analýza pro C31H42N2°2*H2° vypočteno C 75,73, H 8,81, N 5,69 % _ nalezeno C 75,84, H 8,95, N 5,68 %. Příklad 94 17beta-N-(2,6-diisopropyl)fenylkarbamoy1-6-azaandrost-4--methyl-1,4-dien-3-on (sloučenina 94) 99 A. 17beta-karbomethoxy-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost- -4-methyl-1,4-dien-3-on
Roztok 2,57 g, 5,98 mmol 17beta-karbomethoxy-6-terc.-butoxykarbonyl-6-azaandrost-l,4-dien-3-onu, připraveného ve stupni A příkladu 93 v 50 ml methylenchloridu s obsahem 8,03g, 58 mmol bezvodého uhličitanu draselného se při teplotě 0 °C smísí s roztokem 6,1 mmol bromu ve 12 ml methylenchloridu.
Po 30 minutách se směs zfiltruje, promyje se 10% vodným hydro-gensiřičitanem sodným, vysuší se síranem sodným a odpaří na pěnu, která se rozpustí ve 20 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 2,0 ml, 11,4 mmol fenyltrimethylcínu a 180 mg, - 4,3 mmol chloridu lithného, směs se zahřeje na 130 °C a přidá se 400 mg, 0,57 mmol PdCl^PPh^)2· Po 1.5 hodině se reakč-ní směs nechá zchladnout na teplotu místnosti, zfiltruje se přes celit, vlije se do vody, vodná směs se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 30 ml), extrakty se promyjí 3 x 100 ml vody a 2 x 100 ml 1% vodného amoniaku, vysuší se síranem sodným, odpaří a chromatografují při použití 5 až 10% ethylacetátu v methylenchloridu, čímž se ve výtěžku 47 % získá 1,25 g 17beta-karbomethoxy-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-4--methyl-1,4-dien-3-onu. B. 17beta-N-(2,6-diisopropyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost- -4-methyl-1,4-dien-3-on » \
Vzorek 0,45 g, 1,01 mmol surového 17beta-karbomethoxy--6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-methyl-l,4-dien-3-onu, připraveného ve stupni A se hydrolyzuje stejně jako ve stupni F příkladu 1 a pak se naváže na 2,5-diisopropylanilin způsobem podle stupně B příkladu 93, ochranná skupina se odstraní podle stupně G příkladu 1, čímž se po chromatografii s použitím 2,5 až 10% methanolu v methylenchloridu ve výtěžku 14 % získá 70 mg 17beta-N-(2,6-diisopropyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost- 100 -4-methy 1-1,-i-dien-3-on ve formě bílého prášku s teplotou tání 181 až 184 °C.
Analýza pro ^32^44^2^2^^4 H2^ vypočteno C 77,93, H 9,09, N 5,67 % nalezeno C 77,81, H 9,12, N 5,58 %. Příklad 95 17beta-(N-isopropyl-N-(N-isopropylkarbamoyl))karbamoy1-6--azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 95)
Roztok 500 mg, 1,2 mmol 17beta-karboxy-6-terc.butoxy- karbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu ze stupně F příkladu 1 se rozpustí v 70 ml methylenchloridu, přidá se 0,21 ml, 1,3 mmol diisopropylkarbodiimidu a směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří, pevný podíl se rozpust v 70 ml ethylacetátu, ethylacetát se promyje 2 x 70 ml nasyce ného vodného hydrogenuhličitanu sodného, 3 x 70 ml 1N HC1, 70 ml nasyceného vodného chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří na žlutou pěnu. Tato pěna se chromatografuje na silikagelu při použití 50% ethylacetátu v hexanech, čímž se ve výtěžku 65 % získá 600 mg 17beta-(N-isopropyl-N-(N-iso- propylkarbamoyl))karbamoy1-6-terč.butoxykarbonyl-6-azaandrost -4-en-3-onu ve formě bílé pěny. \ FAB hmotové spektrum pro c31H4gN3°5 543,75 nalezeno 544 MH+.
Tento materiál se zbaví ochranné skupiny působením TFA podle stupně G příkladu 1, čímž se po krystalizaci z aceto-nitrilu ve výtěžku 64 % získá 220 mg 17beta-(N-isopropyl-N-- (N-isopropylkarbamoyl))karbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-onu jako bílá pevná látka s teplotou tání 162 °C za rozkladu. 82 Příklad 56 17beta-N-(2-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en--3-on (sloučenina 56)
Teplota tání: 174 až 180 °C
Analýza pro C29H40N2°2' 1^2 H2° vypočteno C 76,11, Η 9,o3, N 6,12 % nalezeno C 76,12, H 9,02, N 6,14 %. Příklad 57 17beta-N-( 3,5-ditrif luoromethyl) fenylkarbamoyl-6-azaandrost -4-en-3-on (sloučenina 57)
Teplota tání: 194 °C (smrštění)
Analýza pro C27H30N2°2F6 *1//3 H^O vypočteno C 60,67, H 5,78, N 5,24 % nalezeno C 60,72, H 5,82, N 5,03 %. Příklad 58 17beta-N-(2,4,6-trichlor)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en- -3-on (sloučenina 58) \
Teplota tání je vyšší než 250 °C
Analýza pro Č25H2gN202Čl3.1/3H20 vypočteno C 60,55, H 5,89, N 5,65 % nalezeno C 60,52, H 5,93, N 5,65 %. 101
Analýza pro c26H4iN3°3·Η2° vypočteno C 67,64, H 9,39, N 9,10 % nalezeno C 67,58, H 9,42, N 9,09 %. Příklad 96 17beta-(N-cyklohexyl-N-(N-cyklohexylkarbamoy1))karbamoy1--6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 96) Připraví se způsobem podle příkladu 95.
Teplota tání: 186 až 187 °C
Analýza pro C32H49N303.1/4 H20 vypočteno C 72,76, H 9,44, N 7,95 % nalezeno C 72,74, H 9,45, N 7,68 %. Příklad 97 17beta-aminomethyl-(acetamid)-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 97) A. 17beta—azidomethyl-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost- -4-en-3-on K roztoku 2,03 g, 5,04 mmol 17beta-hydroxymethyl-6--terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu, připraveného podle příkladu 3, v 50 ml dichlormethanu se přidá 0,88 ml, 6,3 mmol triethylaminu, 0,155 g, 1,27 mmol DMAP a 0,43 ml, 5,6 mmol methansulfonylchloridu. Po 3 hodinách se reakční směs zředí 50 ml dichlormethanu, promyje se 1N HC1, nasyceným vodným chloridem sodným a vysuší se síranem hořečnatým.
Po odpaření se získá bílá pěna, která se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu, přidá se 0,94 g, 14,5 mmol azidu sodíku 102 a směs se zahřívá 16 hodin na 75 °C. Reakční směs se vlije do ethylacetátu, promyje se 5 x 100 ml vody, vysuší še síranem horečnatým, odpaří a chromatografuje na silikagelu při použití 20% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 17beta--azidomethyl-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-on jako bílá pěna s čistotou, dostatečnou pro následující stupeň. · * B. 17beta-aminomethyl-(acetamid)-6-azaandrost-4-en-3-on
Vzorek 20 mg, 50 mmol azidu ze stupně A se rozpustí ve 2 ml směsi ethanolu a tetrahydrofuranu 1:1, přidá se 3,2 mg 10% paladia na aktivním uhlí a směs se uloží na 10 minut do atmosféry vodíku. Pak se směs zfiltruje, odpaří, odparek se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu a přidá se 0,1 ml pyridinu a 0,06 ml anhydridu kyseliny octové. Po 64 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem, vysuší se síranem sodným, odpaří a odparek se chromatografuje na šili- » kagelu při použití ethylacetátu, čímž se získá 17beta-amino-methyl-( acetamid)-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en--3-on, z nějž se odštěpí ochranná skupina působením TFA podle stupně G příkladu 1, čímž se ve výtěžku 17 % získají 3 mg 17beta-aminomethyl-(acetamid)-6-azaandrost-4-en-3-onu ve formě bílé pevné látky. FAB hmotové spektrum pro C21H32N2^2 344,5, \ nalezeno 345 MH+. Příklad 98 .......... 17beta-aminomethyl-(1-adamantylmočovina)-6-azaandΓost-4-en--3-on (sloučenina 98)
Vzorek 100 mg, 230 mmol azidu ze stupně A příkladu 97 se rozpustí v 6 ml směsi ethanolu a tetrahydrofuranu 1:2, 103 přidá se 50 mg 10% paladia na aktivním uhlí a směs se uloží na 1 hodinu do atmosféry vodíku. Pak se reakční směs zfil-truje, odpaří, odparek se rozpustí v tetrahydrofuranu a přidá se 1-adamantylisokyanát, načež se směs nechá stát 5 dnů při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří a odparek se nechá chromatografovat na silikagelu při použití 40 až 70% ethylacetátu v hexanech, čímž se získá 17beta-aminomethyl -(1-adamantylmočovina)-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost--4-en-3-on, který se zbaví ochranné skupiny působením TFA jako ve stupni G příkladu 1, čímž se ve výtěžku 35 % získá 47 mg 17beta-aminomethyl-(1-adamantylmočovina)-6-azaandrost--4-en-3-onu ve formě bílé pevné látky pěnovité povahy s teplotou tání 227 až 229 °C (pění).
Analýza pro C3qH45N3°2 .H^O vypočteno C 72,40, H 9,52, N 8,44 % nalezeno C 72,37, H 9,42, N 8,46 %. Příklady 99 až 148
Postupuje se obecným způsobem, který byl popsán ve stup ni G příkladu 1, hydrochlorid aminu se uvede do reakce s chlo ridem kyseliny v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného, nebo se uvede do reakce volná baze nebo sůl aminu s kovem za vzniku amidů jako substituentů ve významu Z ve sloučeninách obecného vzorce I, nebo se provádí postup podle příkladu 3 pro 14 15
přípravu sloučenin, v nichž Z znamená skupinu CHgOCONR R ve sloučeninách obecného vzorce I, nebo se uskuteční způsob podle příkladů 8 a íí v patentové přihlášce W0 93/12124 za 3 vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž R znamena atom chloru nebo methyl, čímž je možno připravit sloučeniny z následujících příkladů. Nové aminy, použité pro přípravu slouče nin obecného vzorce I, v němž Z znamená zbytek amidu, byly připraveny podle příkladu 87 svrchu nebo způsobem podle publi 104
kace Stille J. K., Pure Appl. Chem., 57, 1771, 1985. V 14 ]_5 případě, že R nebo R znamená cykloalkylový zbytek, substituovaný arylovou skupinou, je možno amin připravit Curtiusovým přeskupením odpovídající kyseliny, v případě, že je dostupná, nebo způsobem podle publikace He X. a další, J. Med. Chem., 36, 1188, 1993, to znamená reakcí odpovídajícího cykloalkanonu s příslušným Grignardovým činidlem s obsahem arylové skupiny s následující přeměnou výsledného alkoholu na amin působením azidu sodíku a kyseliny trifluor-octové s následnou redukcí azidu působením lithiumaluminium-hydridu. Cyklopropylaminy, substituované arylovou skupinou je možno připravit zařazením příslušného aryl-alfa-diazoeste-ru (připraveného podle publikace Baum J. s. a další, Synthe.tic. Comm., 17, 1709, 1987)při použití rhodia jako katalyzátoru do příslušného olefinu podle publikace Davies H. W.a další, Tetrahedron Lett., 30, 5057, 1989. Pak se ester zmýdelní a Curtiusovým přeskupením kyseliny se získá požadovaný amin. Příklad 99 17beta-hydroxymethyl-(2,6-diisopropylfenylkarbamát)-6-aza-androst-4-en-3-on (sloučenina 99)
Teplota tání: 161 až 163 °C
Analýza pro C32H46N2°3*H2° vypočteno C 73,25, H 9,22, N 5,34 % nalezeno C 73,08, H 9,19, N 5,29 %. Příklad 100 .....~ ....... 17beta-N-(4-terc,butyl-2-trifluormethyl)fenylkarbamoyl-6--azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 100)
Teplota tání: 186 až 190 °C
Analýza pro C3qH39N202F3.1/4H^0 vypočteno C 69,14, H 7,64, N 5,38 % nalezeno C 69,12, H 7,65, N 5,35 %. 17beta-N-l-(2,4-dichlorfenyl)cyklopropylkarbamoyl-6-aza- androst-4-en-3-on (sloučenina 101) 105 Příklad 101
Teplota tání: 160 až 180 °C (za rozkladu)
Analýza pro C^qH^4N^0^C1^.1/2 H20 vypočteno C 65,86, H 6,91, N 5,49 % nalezeno C 69,64, H 6,89, N 5,47 %. Příklad 102 17beta-N-l-(3-trifluormethylfenyl)cyklopentylkarbamoyl-6 -azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 102)
Teplota tání: 156 až 159 °C
Analýza pro .HgO vypočteno C 68,11, H 7,56, N 5,12 % nalezeno C 67,79, H 7,48, N 5,02 %. Příklad 103 17beta-N-(1-ethyl-l-fenyl)propylkarbamoyl-6-azaandrost-4 -en-3-on (sloučenina 103)
N
Teplota tání: 157 až 160 °C
Analýza pro C3QH42N202.3/4H20 vypočteno C 75,67, H 9,20, N 5,88 % nalezeno C 75,80, H 9,09, N 5,78 %. 17beta-l-( 4-f luorfenyl Jcyklopentylkarbamoyl-o-azaandrost- -4-en-3-on (sloučenina 104) Příklad 104 106
Teplota tání: 220 až 223 °C
Analýza pro C3QH3gN202F.1/2H20 vypočteno C 73,71, H 8,17, N 5,75 % nalezeno C 73,89, H 8,27, N 5,74 %. l-amino-l-(4-fluorfenyl)cyklopentan? 13C NMR (CDClg): 162,8, 159,6, 145,2, 127,0, 126,8, 114,8, 114,5, 63,5, 41,5, 23,4.' Příklad 105 17beta-N-( 2-terc.butyl-5-N,N-diethylkarbamoyl) fenylkarbamoyl--6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 105)
Teplota tání: 167 až 169 °C
Analýza pro C34H4gN303.1/2H20 vypočteno C 73,34, H 9,05, N 7,55 % nalezeno C 73,41, H 9,10, N 7,42 %. Příklad 106 \ 17be ta-N-1- (4-trif luorme thylf enyl) cyklopenty lkarbamoyl-6--azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 106)
Teplota tání: 201 až 203 °C Analýza pro ^33^39^2^2^3*^^H2^ vypočteno C 69,51, H 7,55, N 5,09 % nalezeno C 69,25, H 7,50, N 5,21 %. 107 I - arr.inc -1- ( -- z r i fiuorme triy 1 feny 1; cyk leper.
i;·; í i s -3 i iq ; ipq i 1?^0 13¾ 7 ^ 3 41 7 5 107 Příklad 17be ta-ΙΊ- ( 3-kyano) f sny ikarbamoy 1-5-azaar. dres t---en-3 -on (sloučenina 107)
Teplota tání: 202 až 208 °C
Analýza pro 820^3^383«H^O vypočteno C 71,70, H 7,64, N 9,65 % nalezeno C 71,88, H 7,69, N 9,48 %. Příklad 108 17beta-N-(4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3 (sloučenina 108)
Teplota tání: 304 až 307 °C Analýza pro 823^0^02 · 1/4^0 vypočteno C 76,86, H 9,00, N 6,18 % nalezeno C 76,83, H 8,92, N 6,54 %. Příklad 109 17beta-N-l-(4-fluorfenyl)cyklohexyIkarbamoy1-6-azaandrost -4-en-3-on (sloučenina 109)
Teplota tání: 167 až 169 °C
Analýza pro 83.^4^202^ . I/3H2O vypočteno C 74,66, H 8,42, N 5,61 % nalezeno C 74,72, H 8,43, N 5,53 %. 8 - i / -( 2 ,2-dinetnyl) oučenina 110} v I k a r b a r. c v 1 - 5 - a z a a r. d r o s t —: - e:
Teplota tání: 173 až 182 °C Analýza pro C, Ί 0 C"4C· 2J2 vypočteno C 75,99, H OJ 00 co N 5,91 OL io nalezeno c 75,64, K 00 co N 5,88 OL /0 . Příklad 111 17beta-N-1-(4-methoxyfenyl)cyklohexylkarbamoyl-6-azaandros -4-en-3-on (sloučenina 111)
Teplota tání: 157 až 159 °C Analýza pro .3/4H20 vypočteno C 74 i 7 9 — ' y H 8,85, N 5,41 % nalezeno C 73 o; 9 ^ ^ 9 H 8,92, N 5,38 % Příklad 112 17beta-N-(2-feny1-5-trifluormethyl)fenylkarbamoyl-5-aza-androst-4-en-3-on (sloučenina 112)
Teplota tání: 304 až 306 °C
Analýza pro C„„Ρ’Ν,Ο,Ρ., o o o o o vypočteno C 71,62, H 6,57, N 5,22 % nalezeno C 71,56, H 6,55, N 5,27 %.
Pirí.Kj.s.ci 13 109 17bs ta-M- ( 2-~ethcxy-5-chlor) f eny1karbanoy 1-5-azaar.drest----er.-3-o n (sloučenina 113)
Teplota tání: 237 až 238 °C Analýza pro 020^3^20301.3/4^0 vypočteno C 56,37, H 7,39, N 5,95 % nalezeno C 55,17, H 7,31, N 5,96 %. Příklad 114 17beta-M-(2-karboethoxy)fenylkarbamoyl-c-azaandrost-4-en--3-on (sloučenina 114)
Teplota tání: 282 až 286 °C
Analýza pro Ogg^gNgO^ vypočteno C 72,39, H 7,81, N 6,03 % nalezeno C 72,15, H 7,88, N 6,10 %. Příklad 115 17beta-N-1-(4-methoxyfenyl)cyklopentylkarbamoy1-6-azaandrost--4-en-3-on (sloučenina 115) s
Teplota tání: 160 °C
Analýza pro . H20 vypočteno C 73,19, H 8,72, N 5,51 % nalezeno C 73,26, H 8,67, N 5,46 %.
- i iU P r í x 1 sici o luc rrr.e thy 1 ) sloučenina vlk a ar. v — í_ — — <=> 142 až 1-6 Analýza pro C U ΛΤ 0 - 2S‘*32* 2 2* 6 vypočteno C 51,96, H 5,95, N 5 , ,15 % nalezeno C 61,70, H 5,99, M 5 . ,07 % Příklad 117 17beta-N-( 2-terc . butyl-5-trif luo rrr.e thy 1) fenylkarbamoyl--azaandřsot-4-methyl-4-en-3-on (sloučenina 117)
Teplota tání: 118 °C.
Analýza pro . 3/4 r^O vypočteno C 68,42, H 7,87, N 5,17 % nalezeno C 68,31, H 7,71, N 5,08 %. Příklad 118 17beta-N-(2,5-di-terc.butyl)fenylkarbamoy1-6-azaandrost -4-methyl-4-en-3r-on (sloučenina 118)
Teplota tání: 168 až 176 °C
Analýza pro . 1/2 H20 vypočteno C 77,37, H 9,74, N 5,31 % nalezeno C 77,32, H 9,74, N 5,28 %. ??í'k13.č 119 17beta-"-( 2,5-diezlnoxy)fenyIkarbamoy 1-6-azaand -2-on (sloučenina 119) 111
Teplota tání: 277 až 279 °C
Analýza pro C2gH40N204.1/4 H20 vypočteno C 71,80, H 8,41, N 5,77 % nalezeno C 71,50, H 8,45, N 5,74 %. Příklad 120 17beta-N-(2-terč.buty1-5-(4-chlorfeny1))fenyIkarbamoy1-6--azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 120)
Teplota tání: 214 až 216 °C
Analýza pro C^gH^NjOgCl · 1/2 HgO vypočteno C 71,71, H 7,91, N 4,78 % nalezeno C 71,46, H 7,88, N 4.81 %. Příklad 121 17beta-N-l-(4-terc.butylfenyl)cyklopentyIkarbamoy1-6-aza- androst-4-en-3-on (sloučenina 121) \
Teplota tání: 222 až 232 °C
Ar.alvza pro C_,H.oNo0,,.2/3 H_0 j4 48 2 2 2 vypočteno C 77,01, H 9,41, N 5,28 % nalezeno C 77,05, H 9,46, N 5,25 % 1 1 l-amino-l-( 4-terč .butylfenyl) cyklopentan . C NMR (CDCl^)’· 148,9, 146,4, 125,1, 125,0, 124,9, 63,7, 41,2, 34,3, 31,4, 31,3, 23,6. 1 17t e ta-"-l- ( --terč . Puty If eny i ) cyklcr.exy Ikare arr.oy 1-5-aza-androst-A-en-3-or. (sloučenina 122)
Teplota tání: 203 °C Analýza pro vypočteno 0 76,60, H 9,55, N 5,10 % nalezeno C 75,43, H 9,59, N 5,05 %. l-amino-l-(4-terc.butylfenyl)xyklohexan: NMR (CDC1_):
O 148,8, 146,8, 125,0, 124,6, 53,4, 39,2, 34,2, 31,2, 25,7, 22,4. Příklad 123 17beta-N-(2-benzoyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 123)
Teplota tání: 290 až 294 °C Analýza pro C32^3gN2^3 * vypočteno 076,01, H 7,38, N 5,54 % nalezeno C 76,19, H 7,35, N 5,47 %. Příklad 124 17beta-N-l-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklohexylkarbamoyl-6--azaar.drost-4-en-3-on (sloučenina 124)
Teplota tání: 192 °C
Analýza pro C32H42N2°4.3/4 H50 vypočteno C 72,22, H 8,24, N 5,26, % nalezeno C 72,01, H 8,25, N 5,14 %. - 112 - - 112 - l-amino-l-( 3 , 1^7,5 , 145,5 , 22,4. r.ethy ler.dioxyfeny 1) cyklohexar. 14, i i - 7 o i n 7 5' oř. 7 = "3 (CDC1.
"5Q Příklad 125 17beta-ri-l-( 4-chlorfsny1) cyklopentylkarbarr.cy 1-5-azaandrost--4-methyl-4-en-3-on (sloučenina 125)
Teplota tání: 166 °C
Hmotové spektrum s vysokou rozlišovací schopností pro C3H41N202C1 509,2935 nalezeno 509,2941. Příklad 126 17beta-N-(2,5-bis(trifluormethyl))fenylkarbamoyl-6-azaandrcs -4-chlor-4-en-3-on (sloučenina 126)
Teplota tání: 148 až 154 °C
Analýza pro C27H2QN?02C1F5 vypočteno C 57,48, H 5,19, N 4,98 % nalezeno C 57,43, H 5,21, N 4,91 %. Příklad 127 17beta-N-(2-terc.butyl-5-trifluormethyl)fenylkarbamoyl-5-aza androst-4-chlor-4-en-3-on (sloučenina 127)
Teplota tání: 174 až 178 °C
Analýza pro C30H38N2°2C1F3 vypočteno C 65,37, H 6,95, N 5,08 % nalezeno C 65,49, H 7,01, N 5,05 %.
Teplota tán 1: l7° až 175 °C Analýza pro C3c:V,m2o3.h2o vypočteno C 72.55, H 8,93, N 5,64 % nalezeno C 72.50, H 8,94, M 5,69 % Příklad 129 17beta-N (2 fluor-5-trifluormethyl)fenylkarbamoyl-6-aza~ andrest-4-en-3-on (sloučenina 129;
Teplota tání: 167 až 170 °C
Analýza pro . 3/4 H20 vypočteno C 53,47, Η δ,45, N 5,69 % nalezeno C 53,46, H 6,26, N 5,76 %. Příklad 130 17be ta-N-( l-( 4-bifenyl) -2,2-diethyl) cyklcprcpylkarbamoy .1 - -o-azaandros t-4-en-3-on (sloučenina 130) \
Teplota tání: 178 až 182 °C
Analýza pro C-jgH^gNgOp vypočteno C 79,54, H 8,61, N 4,88 % nalezeno C 79,68, H 3,55, N 4,86 %.
1-arr.ino-l- (1- ( 4-bifenyl) -2,2-diethyl) cyklopropan: NMR 17Ϊ0ΤΛ"*!··' 3 — Tλ — ,- '- ...CXv.;_r :uzyl} f er.y lk = CXy. Ouč βΓι ina 123/ ?fv/ . — c - : \ S, 127,0, (CDC13) : 144,6, 140,9, 139,1, 128,8, 128,7, 127,1, 127,0, 46,9, 33,2, 25,5, 24,1, 22,3, 11,6, 10,5. Přiklad 1 i 115 Přiklad 1 i 115 17beta-M- (1- ( luo rme thy If eny 1 )-2,2 karbamcyl-6-azaandrost-4-en-3-cn (slou vl)cvkloorccvl- * -a 131)
Teplota tání: 175 až 182 °C
Analýza pro Cι^ΓΙ,,Ο^3.1/3 HgO vypočteno C 70,44, H 7,82, N 4,98 % nalezeno C 70,44, H 7,83, N 4,97 %. l-amino-l-(l-(4-trifluormethy1feny1) - 2,2-dlethy1)cyklopropan 13C NMR (CDC13): 149,5, 149,5, 129,7, 128,8, 128,4, 126,1, ' 126,0, 125,5, 125,5, 125,4, 125,3, 122,5, 46,9, 33,4, 25,6, 24,3, 22,2, 11,5, 10,4. Příklad 132 17beta-N-3-(2-karbomethoxy-5-terc.butyl)thiofenylkarbamoyl--6-azaandros t-4-e.n-3-on (sloučenina 132)
Teplota tání: 273 až 275 °C Analýza pro C2gH4ON204S vypočteno C 67,94, H 7,86, N 5,46 % nalezeno C 67,67, H 7,90, N 5,42 %. \ Příklad 133 17be ta-N-( 2-f enylsulfonylúfenylkarbamoyi-6-azaandrost-4-en--3-on (sloučenina 133)
Teplota tání: 175 až 180 °C
Analýza pro . 1/4 H20 vypočteno C 69,31, H 6,84, N 5,22 % nalezeno C 69,18, H 7,01, N 5,15 %. o - - Γ - .< _ 3.C - J —
"cvi-o-az aa a 124) u·:
Teplota tání: 299 až 3C1 °C
Analýza pro Cp3H3gNp0^.1/4 H?0 vypočteno C 71,69, H 7,84, N 5,97 % nalezeno C 71,74, H 7,83, N 5,98 %. Příklad 135 17beta-N-(2-(4-terč.butyl)feny1-5-trifluormethyl)fenylkarba moyl-5-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 135)
Teplota tání: 185 až 189 °C
Analýza oro C,,.H .-N-O-F-3o 43 2 2 3 vypočteno C 72,95, H 7,31, N 4,73 % nalezeno C 72,34, H 7,35, N 4,65 %. Pří klad 136 17beta-N-l-(4-terč .butylfeny1)cykloheptylkarbamoyl-6-aza-androst-4-en-3-on (sloučenina 136)
Teplota tání: 190 až 194 °C Analvza oro C, „Η-,No0~ . 3/4P’ O 4 C Ο d d d d vypočteno C 77,27, H 9,65, N 5,00 % nalezeno C 77,44, H 9,66, N 5,01 %. 13, l-amino-l-(4-terc.butylfenyl)cykloheptan: NMR (CDC1 co 148,7, 148,2, 125,0, 124,7, 57,3, 42,9, 34,2, 23,1. 31,2, 29, Příklad 137 117 17ceta-u-(3-karboxy)fenylkarbamcyl-5-azaar (sloučenina 137)
Teplota tán - · 258 až 260 °C Analýza pro C 26"32* 2 °4 .HC1.1 1/4 H20 vypoč teno C 63,02, H 7,22, N 5,65 % nalezeno 63,02, H 7,22, N 5,62 % Příklad 138 17beta-N-l-(9-fluornonyl)karbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 138)
Teplota tání: 260 až 264 °C
Analýza pro C32H34N203‘ 1 1//4Η2° vypočteno C 74,32, H 7,11, N 5,42 % nalezeno C 74,49, H 7,12, N 5,38 %. Příklad 139 17beta-l-(4-terč.butylfeny1)cyklohexylkarbamoy1-6-azaandros -4-chlor-4-en-3-on (sloučenina 139) \
Teplota tání: 158 °C FA3 hmotové spektrum pro C35H4gN2°2C~ 565,2 nalezeno 565,2 M+. 113 113
Teclota tání je vyšší než 30C ''O Analýza pro 9^ *_J Μ Λ 5*‘43,42 2 01.1/4 :-:20 vypočteno C 74,53, H 00 Γ'- N 4 ,97 0/ /0 nalezeno c 74,27, H o co N 4 ,97 OL /0 Příklad 141 17beta-N-( 2-f enyl) hydrazidylkarbamoy l-o-azaandrost-4-en-3--cr. (sloučenina 141)
Teplota tání: 193 až 195 °C
Analýza pro r* Η N 0 25 33 3 2 u 0 *“2 J vypoč te.nc C 70,56, H 3,29, N 9,87 % nalezeno c 70,17, H 8,26, N 9,87 % Příklad 142 17beta-N-(2-terc.butylkarbamoyl-5-trifluormethyl)fenylkarba-moyl-6-azaandros,t-4-en-3-on (sloučenina 142)
Teplota tání: 198 až 200 °C
Analýza oro C„, H .^11.,0,F0 o 1 4u o o 3 vypočteno C 56,53, H 7,20, N 7,51 % nalezeno C 65,41, H 7,32, N 7,36 %. 119 ^7*0 9 *33^—'j—— (^1—-3333 e 'cu*vlfenyl) ~β ~ rsÍv·/c -5 — aza3.r.ircst--i-er.-3-cr. (sloučenir.s. 1
Analýza pro C3£H48-r202S.3/4H20 vypočteno C 72,52, K 8,87, N 4,98 % nalezeno C 72,46, H 8,97, N 4,99 %. 13
4-arr.ino-4-( 4-terc .butylfenylútetrahydrotbiopynan: C NMR (CDC13): 149,3, 146,7, 125,3, 124,3, 52,6, 39,8, 34,2, 31,3, 24,3. Příklad 144 17beta-N-9-(4-terc .butylfenyDbicyklo/3.3.1/nor.ylkarbamcyl--5-azaar.drost-4-en-3-on (sloučenina 14Z)
Teplota tání je vyšší než 260 °C
Analýza pro ^38H54^2^2*^ ^4 vypočteno C 76,92, H 9,60, N 4,72 % nalezeno C 76,82, H 9,63, N 4,67 %. 13
9-amino-9-( 4-ter*c .butylfenyl)bicyklo/3.3.1/nonan: C NMR (CDC13): 148,6, 144,8, 125,4, 125,3, 124,7, 124,3, 64,1, 55,4, 38,9, 35,3, 34,2, 31,7, 31,3, 31,3, 29,1, 27,0, 24,4, 21,1, 20,5. Příklad 145 17beta-N-4-terc .butylfenyl) tetrahydropyranýlkarbamoy 1-6-aza-androst-4-en-3-on (sloučenina 145)
Teplota tání: 181 °C
Příklad 1*16 .i-ar' _ * _< 17’ceta-?'-l-( 4-chlorfenyl) cyklchexylks (sloučenina 146)
Teplota tání: 184 C Analýza pro vypočteno C 73,13, H 8,11, H 5,50 % nalezeno C 72,74, H 8,39, N 5,38 %. Příklad 147 17deta-M-( 2-terč .butyl-5-( 4-terc .butyl) -feny 1' fsnyIkarba: -6-azaandrost-4-en-3-on (sloučenina 147)
Teplota tání je větší než 300 °C
Analýza pro ^39-^52^2^2 vypočteno 0 78,22, H 9,09, H 4,68 % nalezeno C 77,98, H 8,99, N 4,65 %. Příklad 148 17'ce ta-N-1- (4-chlorf enyl) cyklopentylkarbamoyl-6-azaandrc -4-chlor-4-en-3-on (sloučenina 148) FAB hmotové spektrum pro C^gH^gN^O^Clp 529,5o nalezeno 529,3 M * Příklad 1-9 121
Farmaceutické prostředky A) Transdermáiní systém - materiál pro 10CC náplastí složka množství v g účinná složka ^0 kapalný silikon 450 koloidní oxid křemičitý 25
Kapalný silikon a účinná složka se smísí a přidá se koloidní oxid křemičitý ke zvýšení viskosity. Pak se materiál nanáší na polymerní laminát, který se později zataví pomocí tepla a který je tvořen polyesterovou vrstvou, lepidlem pro styk s pokožkou, které je tvořeno silikonovými nebo akrylovými polymery, dále membránou z polyoleíinu, například polyethylenu, polyvinylacetátu nebo polyurethar.u a nepropustnou membránou z většího počtu polyesterových vrstev. Výsledný laminát se pak nařaže na úseky s plochou 10 cm . B) Tablety pro perorální podání - materiál pro 1000 tablet . \ složka množství v g účinná složka 20 škrob 20 stearan hořečnatý 1 Účinná složka a škrob se granulují s použitím vody a suší. K sušenému granulátu se přidá stearan hořečnatý a směs .e:v v Čípky - materiál pro 10C0 čípků složka množství v g účinná složka 25 sodná sůl theobromisalicylátu 250 Witepsol S55 1725
Pomocné složky se smísí a roztaví. Do roztavené směs se přidá účinná látka a směs se vlije do forem na čípky a nechá se zchladnout. D) Injekční roztok - množství pro 1CC0 ampulí složka množství k š crcmísí. Promíchaná směs 3 slušném zařízení. na tao- 5 g odle potřeby 400 mg 600 ml účinná složka puf r propylenglýko1 voda pro injekční podání Účinná složka a pufr se rozpustí v propylenglykolu při přibližně 50 C. Pak se za míchání přidá voda pro injekční podání, výsledný roztok se zfiltruje, plní do am.pui ampule se zataví a sterilizují v autoklávu. 123
Kapsle - materiál pro 1000 kapslí S — 2 ZXgl účinná složka 20 laktosa -50 stearan horečnatý 5 a se želati-
Jemně mletá účinná složka se smísí s laktosou stearanem horečnatým a výsledná směs se pak plní do nových kapslí.
Zastupuje:

Claims (9)

  1. /
    P A
    oce- ,<ce I .bet2,—suc sti tucvar.í c-a z zař.br vzorce I
    nezávisle znamenají atom vcci.-cu něco mzsi a_.<y_ přičemž vazba .mezi uhlíkovými azcm.y, na nšž jsou . , 19 vázány skupiny R~ a R_, je js dnoduohá nebo ii) tvoří společně skupinu -CH„- za vzniku oyk nového kruhu, přičemž vazba mezi uhlíkovými azer o na nez jsou vázány skupiny a R~, je jednoduchá. namer.á atom vodíku, skupinu -Alk~-H, popřípadě sub-zitucvar.ou alespoň 1 atomem halogenu, dále nižší cyi .Ikyl, nižší cyklcalkylalkyl, atom halogenu, (Alk1) -CO H, -(Alk1) -CO R7, -(Alk1)„-Ar1, 1 n cqq **7 7 (Alk") -CONR°R“, -(Alk ) -NR λ , - (Alk" ) -S ( 0 ) „r. , (Alk") -CN, -(Alk1)-OH, -(Alk1)„-CCR' , nebo ýAlk1)n-CR7, kde .Ik1 znamená nižší alkylenovou, alker.ylenovou nebo alkir.ylenovou skupinu, _o-
    . ης -
    CUl 10 „11 π (C π Ρ jCnV3)q kce 10 ιι i 5 13 R~ , R"~, R ~ a R~ nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší aikvl a p a o nezávisle znamenají 0 nebo 1, a n atom vodíku nebo hydroxyskupinu a - (Alk~ ) „-C0R5 , -(Alk2) -CO.?.5, -(Alk2)„-CCSR5, , p , li 15 , p , 5 p , c, - v Alk~ ) -C0NR R- , -(Alk~)-0C0-R , - ·, Alk“ )-0CCR , Π w -(A:k2)ř,-cc::R5M?.1"?.-=, -(Aik-)_-c:::?.= ::::?.- Alk~ znamená alkylenivou , alker.y lenovou nec až li aikinylenovou skupinu vž; uhlíku, 5 ^ , , R a R' nezávisle znamenají vodík, skupinu 1 -Alk -K, popřípadě substituovaní alespoň jednou skupinou CCpH, C' nebo kyanoskupinou, skupinu -(A.lk“) -nižší cykloalkyl, popřípadě nezávisle substituováno' alespoň jednou skuoincu -Alk'L-H, dále adamanej 2 3 _ „. 2 norbornyl, Ar , Ar , nizsi cykloalky1-Ar nec „ „ , 3 nizsi cvkloalkvl-Ar , kde nezavis.e 7 7 o i v," v - * t **- Ar je nomocykiicxa aromacicxa skupina 14 atomech uhlíku v kruhu, popřípadě subscicu váná ne závisle alespoň jedním atomem halog dále sk upina - (Alk1) -C0R7, - (Alk1) -a rr -un , n n -(Alk1) -0R15, -(Alk1) -Ar3, Í ' i , í N — í. Λ i Λ. ) -CO n ’ n ’ m 2 -(Alk1) n-C02R7 , -S(0)rR7, NR8 3(3)rHL °,NRSR '89 CCNR R , nižší cykloalkyl, nizsi alkoxyskupm skupina -(Alk1Í^-Ar1, popřípadě substituovaná alespoň jednou skupinou -A.ik1-H nebo atomem h logenu, methylendioxyskupina, ethylendioxysku pina, morfolinová nebo thiomcrfolincvá skupin kyanoskupina, nitroskupina nebe atom halogenu kde R~~ znamena skupinu -Alk~-H, popřípadě nezávisle suc stituovanou alespoň jedním atomem halogenu, nižší cy alkyl, popřípadě nezávisle substituovaný alespoň jed _ ' C7 - Ar je aromatická skupina o 5 až 1-í atomech v kruhu, z nichž alespoň jeden je kyslík, dusík nebo síra, po-přípde nezávisle substituovaný alespoň jednou skupinou -Alk^-H,( popřípadě substituovanou nezávisle alespoň \ jedním atomem halogenu!, dále nižší cykloalkylovcu skupinou, nižší alkoxyskupincu, skupinou CO '-í. CO.,?/ , 11' * --(Aik ) -Ar , kyanoskupinou nebo atomem, halogenu,
    r.cu alespoň jedním atomem halogenu, R 15 a} nezávisle znamenají hydrcxyskut inu, atom vodíku, 2 „„„ ” i -Aik -H, nizst alkoxyskupi.nu, -(Alk“)„-adamantyl, -(Aik1) -myrantyl, -(Aik1) -norbcrnyi, -(Alk") -π - π 1 "A -fluorenyl, -(Alk )n~fluorer.onyl, -(Aik )n-indanyl, popřípadě substituovaný alespoň jednou skupinou -Alk1-H, dále skupinu -Alk1-?!, popřípadě nezávisle substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, kyanoskupinou, cykloalkylovou skuDincu nebo některou ze skupin 5 ' =, 57 5^*5 s' c 5 SR , COR , CONR3R , NR3 COR , NR” CO.R'', NR CONHR , 5 5 2 3 2 3 CQ2R , CR , Ar nebo Ar , skupinu Ar nebo Ar , nasycený bicyklický systém o 4 až 13 atomech uhlíku nebo nasycený kruh o 3 až 11 atomech uhlíku, popřípadě obsahující atom kyslíku nebo síry, přičemž tyto kruhy jsou popřípadě nezávisle substituovány alespoň jednou kyanoskupinou, r15, Ar2 nebo Ar3, al*
    N Het
    kce znamená -0-, -CK5-, -S(Q)„-, -C:H'- něco -,:hAlk~-H' za or edpckladu, ze v o řípadš , že Z znamená -(Alk~) -{Alk“)„-CO-thiopyridyl a n ?.w je vodík, -Alk*-H, v případe. že Z znamená -(A.ik-) -COHH' n i a ,15 R~ a R~ znamenají a) nezávisle vodík, -Alk~-H, nižší cykloalkyl, nižší alkoxyskupinu, adamantyl, Ar*, ber.zyl, diřenylnechyl, trifenylmethyl nebo -(Aix )^-ncrbcrnyl nebo b) atomy uhlíku, popříp adě substituované alespoň je r.ou alkyl ovcu skupinou a tvořící s aoome cyklioký kruh o 4 až 8 atomech ve svrchu uvedeném V λ “ ^ ^ ^ — á.* ;a.v.u lá hydroxyskupinu nebe ii) Y znamená atom vodíku a V 129 129
    ) 2. 17beta-substituované nároku 1, obecného vzorce IA, 6-azaandrcsr-^-en-3-ony podle 13, IC a ID
    (ic;
    (17' kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v obecném vzorci I v nároku 1. 120 120 sp---en-3-ony vodíku, acorn halo- o. i7beca-substituované 5-azaar.< podle nároku 3, v nichž značena at: genu nebo nižší alkyl. 5. 17beta-substituované 6-azaandrcst-4-en-3-ony τ podle nároku 1 nebo 2, v nichž znamená methyl, ethyl, kyanoskupinu, atom jodu, bromu nebo chloru, nebo dimethyl-aminomethylovou skupinu. d-en-3-ony znamená atom nižší cykioalky 5. 17beta-substituované 6-azaandrost- A
    cykioalky1(nižš í)alky1. i podle některého z nároků 1 až 5, v nichž R~ vodíku, nižší alkyl, nižší cykloalkyl nebo (nižší)alkyl. 7. 17beta-substituované 5-azaandrost—i-en-3-ony , 4 , podle nároku 6, v nichž R znamena atom vcdixu neoo nižší alkyl. 8. 17beta-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony £ podle některého z nároků 1 až 5, v nichž R znamená methyl, ethyl, propyl, i^opropyl, butyl, isobutylhexyl, 3-hydroxy-propyl, propenyl, methylencyklopropyl, benzyl, 2-methoxy-ethyl, kyselinu 2-octovou, kyselinu 3-propionovou, kyselinu 5-pentanovou, kyselinu 6-hexanovcu, methy1-5-pentanoát, ethy1-6-hexanoát, 3-ftalimidylpropyl nebo 4-ftalimidylpropy 9. 17beta-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony podle některého z nároků 1 až 8, v nichž X znamená methylenovou skupinu. i 7be ta-subst i tuované 6-azaandrcso-^-er.-3- ony podle některého z nároků i až 9, v nichž Y znamená atom vodiku a _ znamena -(Aik*)n-CCR , -(Aik~/„TCC;:R* R~“, -(Aik2)-OCC2RD, -(Alk2) -OCOR3 , -(Alk2)-:·?.3 CO?.5 , -(Aik2)n-CCNR3NR14R1, -(Alk2)-NR5C3NR14R1 nebo -(Alk2)„-CCNR5C0NR14R‘°. 11. 17beta-substituované 5-azaandrost-4-en-3-ony 5 λά 1 C podle nároku 10, v nichž Z znamená -CCR“, -CCNR R , -ch2oco2r5, -ch2ocor5, -ch2nr5 cor5, -conr5mr14r1, -CH2NR5C0NR14R1, nebo -C0NR5C0NR14R1. 12. 17beta-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony - 14 1^ podle nároku 11, v nichž Z znamena -CONR R . 13. 17beta-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony podle některého z nároků 1 až 12, v nichž Ar* znamená fenylový zbytek. 14. 17beta-substituované 6-azaandrost-4en-3-ony e 2 podle některého z nároků 1 až 13, v nichž Ar znamená fenylový zbytek, popřípadě nezávisle substituovaný alespoň jednou skupinou -Alk -H, popřípadě dále nezávisle substituovanou X 6 alespo jedním atomem halogenu nebo některou ze skupin -0R , -S(0)rR , Ar· , methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, morfolinová skupina, thiomorfolinová skupina, kyanoskupina, nitroskupina nebo atomy halogenu. 1 17beta-substituované 6azaandrost-4-en-3-ony podle některého z nároků 1 až 14, v nichž R^4 znamená atom vodíku nebo hydroxy skup inu a R1 znamená atom vodíku, nižší cykloalkyl, popřípadě nezávisle substituovaný alespoň jednou skupinou R nebo Ar , dále -(Alk )-adamantyl, -(Slk )n~myran- ,-r.crbcrr.yi , -(Alk ) -í lucrer.y 1. - ·. Alk“ ,· ir.da- ,-r.crbcrr.yi , -(Alk ) -í lucrer.y 1. - ·. Alk“ ,· ir.da- \r a Λ : r.yi, -ÍAlk“)-H (popřípadě nezávisí nižší eykioalkylovců skupinou, skupinou i. 3. " 2 3 ;o Ar } , skupinu Ar něco ,-.r něco mařena •i * p íku, popřípadě subsoioucvar.é alespoň jednou skupinou oolečně s atomem dusíku ketercevkl iokou skuoir.u / wvjí-i spoieone s atomem dus íku ret o 5 až 7 atomech
    kde Het znamená skupinu -CH,,-. c-en-3-ony -·> J znamená aro- 16. 17beta-substituované 5-azaandrost-podle některého z nároku 1 až 15, v nichž Ar matickou skupinu s obsahem 5 nebo 6 atomů v alespoň jeden znamená atom kyslíku, dusíku n případě nezávisle substituovaný alespoň jedr. .<ru hu, 2 ebc S 1 ry, po ou S íCU o ir.ou 17. 17beta-substituované 6-azaandros „ „ 3 podle nároku 16, v nichž Ar znamena popři pyrrolyl, thienyl, furyl nebo pyridyl. t-z-er.-3-ony pádě substituovaný 18. 17beta-substituované 6-azaa.ndrost-4-en-3-ony podle některého z nároků 1 až 17, v nichž R"' znamená atom vodíku, nižší alkyl, popřípadě nezávisle substituovaný alespoň jednou skupinou Ar , (nižší alkyl) -nižší eykioalky- n ? levou skupinu, methyl, adamantyl, norbernyl nebo Ar . 19. 17beta-substituované 6-azaandrost-4-e.n-3-ony podle některého z nároků 1 až 11 nebo 13 až 18, v nichž 5 znamena skupinu -COR . 7 1 -5 -3
    nebe 17be:a-( I-oxo-l-( 2-norbornyI)methyl) -5-azaandrost-4-en-3-on-, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin. 21. 17beta-substituované 5-azaar.drcst—--en-3-ony podle některého z nároků 1 až 18, v nichž Z znamená sku- 1^ 15 14 , , p pmu CGNR R , R znamena atom vodíku a R" značena Ar nebe nasycený kruh o 3 až 11 atomech, pepřípadě obsahující atom kyslíku nebo síry a popřípadě nezávisle substituovaný 7 P alespoň jednou skupinou R nebo Ar . 22. 17beta-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony podle některého z nároků 1 až 21, v nichž R-^ znamená sku-2a pinu vzorce Ar
    kde 3. b w v , R a R nezávisle znamenají atom vodíku, nizsi alkyl, tri-fluormethyl, atom halogenu nebo fe.nyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu nebo rozvět veným alkylovým zbytkem o 4 až 7 atomech uhlíku a e Λ -Λ Q ::cls < ‘Jt?:; / o__í\ a a
    kde clcl R znamená rozvětvený alkyl o 4 až 7 atomech uhlíku. trifluornethyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu, jeden ze symbolů ba ca * ^ „. R a R znamena rozvětvený alkyl o 4 az 7 atomech uhiixu, trifluormethyl, atom halogenu nebo fenyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu a druhý z těchto symbolů znamená atom vodíku nebo atom halogenu a da znamená atom vodíku nebo halogenu, R 24. 17beta-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony podle nároku 1 ze skupiny: 17be ta-N-((2,c-di i scpropyl)feny1)karbamcyi-c-azaandrcs t-4- 135 17b a z a—I! — { 2 , — , 5-zrirethyl} f er.v 1 kare s.t.c.· 1-č — az = ar z."z s~__- — ^ V. _ _ ? -. -on, d___Z _ 3 w l"c5:a- 17beta-M- ( 2,5-dimethyl-4-terc . butyl) fer.y Ikare arr.cyl-c-aza-anirost---en-3-on, 17beta-N-( 2,6-dibrom-4-isopropyl) fenylkarbarr.cy 1 -4-en-2-cn, 17ba ta-N- ( 2,5-ditrifluormethyl) fenyIkare arr.cy 1-5-azaandrost--4-ar.-3-on, 17’ceta-N- ( 2-f er.yl) íenylkarbamoyl-ó-aeaar.drcst—--en-3-cr, 17e a ta-lí- ( 2 ,6-diethyl-3,5-dicnlor) fany Ikare -4-en-3-cn, 17ba ta-N- ( 2 , o-diethy1-3-chlor) fenyIkarbamoy 1-3-azaandrcs t--4-en-3-cn, 17beta-N- ( 2-terč .butyl) f enylkarbamcyl-6-azaandrost-4-en-3-cn , 17’oeta-N-( 2,4,6-trichlor)fenylkarbamoyl-o-azaandrost-^-en--3-cn, 17bata-M-(2-bron-5-trifluormethyl)ferylkarbarncyi-o-aza-androst-4-en-3-on, 17beta-M- ( 2-terc .butyl-5-methyl) fenylkarbarncyl-6-azaandros -4-sn-3-cn, 17be ta-M-l - (4_chlorf er.yl) cyklopen ty Ikare amey 1-6-azaandrcst--4-en-3-on, 17beta-M-( 2-chior---terč .butyl) fenylkartanzyl-c-azaar.žrzsc- — oi — Λ»η_ ^ .ΛΓ7 -.v w Oi; , 17be ta-?: - ( 5-b rom-2-terč . buzyl) f eny lká -4-en-3-cn, are ano v 1-5 -az aar.cr o s' 17beta-M-(5-chlor-2-terc.butyl)fenylk -4-en-3-cn, 17beta-M-( 2,3-diethyl) fenylkarbamcyl-5-azaanircsz—--er-3-cr. 17beta-?.'- ( 4-brom-2-terč . butyl) z er.yIkare a.r.cy 1-5-azaandrcst-_u-en-2-cr., 17be ta-M- ( 2-terč . butyl-5-kyanc ) f er.y Ikare a.ncy 1-5- azaar.črost--4-en-3-or., 17b e ta-M- ( 2-0-4-to lyl) - 5- trif luormethy 1' f er.y Ikare amoyi-5--azaandrost-4-en-3-on, 17be ta-M- ( 2- (0-4-chloríeny 1) -5-trif luc rne thyl) f eny ikarbamov -6-azaandrost-^-en-3-on, 17beta-M- (2-nitrc---terč . butyl) fenyIkarbamcy 1-6-azaandros z----en-3-on, jyl) f eny Ircarbamoyl 17be ta-M-(2-(0-feny1)-5-(i,1-dimethyl} -6-azaandrcst-4-en-3-on, 17beta-M-(2-e thylsulfony1-5-trif luc rme thy1)f enyIkarbamov1--6-azaandrost-4-en-3-on, 'C . OUtY 137 3UtYl 1 -c-azaar.drost-4-en-2-on, 17
    butyi er.v-.-car 17beta-M- ( 2,6-di-iscpropyl) fenylkarbamcyl-c-aaaar.brcst-l, ---di5.n-3-on, 17be ta-N- ( 2,6-di-isopropyl) f enylkarbamcyl-5-azaar.drost-4--meťnyl-l,4-dien-3-on, 17beta-N-l-(4-trif luormethy1feny1) cykioper.ty Ikarbamoyl-o--acaandrost-4-en-3-cn, .nc: drost- 17beta-N-l-(4-fluorfenyl)cyklchexylkarbamcyl-č -4-en-3-cn, 17c e ta-íl-1-(4-methcxyfeny1)cyk1onexy -4-en-3-on, 17be ta-N-l-( 4-me thoxy feny 1) cyklopentylkarbamcyl-S-azaandrost -4-en-3-on, 17beta-N-(2,5-bis( trif luormethy 1) ) f eny ikarbamcy 1-5-azaandros -4-methyl-4-en-3-on, 17beta-N-(2-terc.butyl-5-trifluormethy1'fenyIkarbamoyl-6--azaandrost-4-methyl-4-en-3-on, 17be ta-M- ( 2,5-di-terc .butyl) fenyIkarbamcyi-č-azaandrost-b--methyl-4-en-3-on, 17be ta-N-(2-terč .butyl-5-(4-chlorfenyl' ' fenyikarbamoyl-6--a~aandrost-4-en-3-on, 17beta-N-l-(4-terc . buty lf eny 1 ) cyklopentyIkarbamcyl-o-ana-androst-4-en-3-on, ‘ -a — 2 — — 2.Γ* -1 — ancrcs:— (2-terč.bury1-5-triíluo: -ch1 or-4_en-3-cn, 17be ta-M-1- (4-terč . butyIfenyl) cykiehec cy Ikare amey 1-5-aza androst-4-en-3-on, a~ov_-o-aza- 17beta-N-i-(4-terč . buty If enyl} cyklchexy Ikare androst-4-chlcr-4-en-3-on, 17beta-M- ( 2,6-diethyl-4-( 4-chlorder.yl! denylkarbarr.cyl-c--azaandro3t-4-er.-3-on, I7be ta-M-4- (4-terč . buty I feny 1) te zrady drc tr.iccyrar.y Ikare a -S-azaar.drost-4-en-3-on. 17be ta-N-9- (4- terč . buty lf eny 1) bicykl o / 3.3.1 ' neny Ikarbamo -5-azaandrost-4-en-3-on, 17beta-N-4- (4-terc .butyifenyl) tetrahydrcpyrar.y Ikarbamoy 1 -6-azaandrost-4-en-3-on, 17b e ta-M-1- ( 4-chlcrf enyl) cyklohexy Ikare amey 1-5-azaar.dros -4-en-3-cn, - ;jc buzvl' fer.vl ; den v Ikarba: 17beta-M-( 2-terč . buty 1-5-( 4-ti -S-azaandrost-4-en-3-on, nebo 17beta-M-l-(4-chlorfenyl) cyklopentylkarbamoyl-5--4-chlor-4-en-3-on, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. 139
    kde 1 2 R a R znamenají i) nezávisle vodík nebo nižší alkyl, přičemž vazba mezi „ „ v 12 atomy uhlíku, na nez jsou vázány skupiny R a R je jednoduchá nebo dvojná, nebo ii) společně skupinu -CH2~ za vzniku cyklopropanového kruhu a vazba mezi atomy uhlíku, na něž jsou vázány 1 15 skupiny R a Rw je jednoduchá, 3 R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, 4 R znamena atom vodíku nebo nižší alkyl, Y znamená atom vodíku a Z znamená skupinu -COR5, -CONR^R1^, -CH^OCC^R^, -ch2ocor5, -ch2nr5 cor5, -conr5nr14r15~ -ch2nr5conr14r15, nebo -C0NR5C0NR14R15, kde R5 a R5 nezávisle znamenají s-e sucs: vcoix, nizsi alky-, pcpricaoe r.eza-. ' 2 - . - - a-espcn ječnou 3<<ucir.cu .-.r , ;,n_zs. alkyl, methyl, adamantyl, r.orborr.y) 1 — íS. . — r-* G> - znamená fer.yl, popřípadě nezávisle substituovaný alespoň jednou skupinou -Alk-H (popřípadě nezávisle sub-sziouovar.ou alespoň jedním atomem halogenu) , -CR*c, -3(0)^R', feny! , methyiendioxyskupinu, ethylendioxy-skupir.u, moríolinovou nebo thiomorfolincvou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo atomy halogenu, znamená nižší alkylenovou, alkenylenovou nebo alkiny-lenovou skupinu, « \ Alk R‘ 15 R n znamena 0 nebo 1, r znamená 0, 1 nebo 2, znamená -Alk-H, -(Alk) -feny1 nebe nižší cykloalkyl, znamená skupinu -Alk-H (popřípadě nezávisle substituovanou alespoň jedním atomem halogenu), nižší cykloalkyl (popřípadě nezávisle substituovaný alespoň jedním atomem halogenu nebo skupinou -Alk-H (popřípadě nezávisle substituovanou alespoň jedním atomem halogenu)) nebo skupinu -(Alk) -feny1 (v níž je fenyl popřípadě nezávisle substituován alespoň jednou nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu nebo skupinou -Alk-H (popřípadě nezávisle . \ substituovanou alespoň jedním atomem halogenu)), znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu a znamená atom vodíku, nižší cykloalkyl popřípadě neza- 7 visie substituovaný alespoň jednou skupinou R neoo Ar^ , dále -(Alk)-adamantyl, -(Alk) -myrantyl, -(Alk)n~ -r.orbornyi, -(Alk) -fluorenyl, -(Alk)n~indanyl, skupinu -Alk-H (oooříoadě nezávisle substituovanou alespoň jednou nižší cykloalkylovou skupinou, SR"", OR , Ar nebo Ar ), 141 141 ; r i dy 1, pepří panu skueinou Ar J znamená pyrrolyl, thienyl, furyl nebe ?’ dě nezávisle substituovaný alespoň jedr.c Alk-H, za předpokladu, že 5 5 v případě, že Z znamená skupinu COR , znamena R suostituovar.y nižší alkyl, nižší alkyl(nižší)cykloalkyl, methyl, norbornyl 2 nebo skupinu Ar , 14 15 i 5 v případě, že Z znamená skupinu CONR R a R“ znamena atom vodíku, -Alk-H, nižší cykloalkyl, nižší alkexyskupinu, ada- mar.tyl, fenyl, benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl nebo 14 -(A.ik)n-norbornyl, znamena R hydroxyskup inu a 1 1 o a* Ar2 nebo Ar3 nebo tvoří skupiny R spo.ecne s levý nebo ituovaný atomem dusíku pyrrolidinylovy, ni r,=>1 o e rhvd ro az eo i n v lovy kruh, poonpade subst _ 7 alesoon jednou skupinou R , 4 _15 _ ... a R tvoři inylový nebo tucván alespoň ižší cykloalky- 14 15 v případě, že Z znamená skupinu CONR R a R spolu s atomem dusíku pyrrolidinylový, piperi perhydroazepinylový kruh, je tento kruh subst jednou nižší alkenylovou, nižší alkinylovou, lovóu skupinou nebo skupinou -(Alk)n-fenyl, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska. 27. 17beta-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony podle nároku 1, obecného vzorce I
    kde 1 3 R a R zr.amer.aji i) nezávisle atom vodíku nebo nižší alkyl, ořičemž * vazba mezi atomy uhlíku, na něž j sou vázány sku- piny R* a R , je jednoduchá nebo dvojná nebo „· .* \ J- - } společně skupinu -CH2- za vzniku cyklcp ropa r.cvéi kruhu a vazba mezi atomy uhlíku, na něž jsou vá 1 7 skupiny R a R je jednoduchá, nebo nižší cyklo- 1 Ί -* 3 Ο R a R* nezávisle znamenají arem vodíku, -Alk'-H nebo nižší cykioalkyl a i Ar* znamená hcnocyklický aryl o 6 až i- atomech uhlíku, znamená atom vodíku, -Alk'L-H, nižší cykioalkyl, nižší cykloalkyKnižší )alkyl, -(Alk* ) ^-5 O) ^R' , -(Alk“)„- -f talimidyl, -(Alk1)-COCJH, -(Alk* ) ^-CC^R7 , -(Alk1) -Ar1 -(Alk1) -COMR3R", -(Alk1) -NRSR9, -(Alk1) -OH nebo -i π — π n n 1 n _ -(Alki)n-OR/, X znamená skuoinu (CR10R11)p (CR12R13) / q kde 10 l1 12 13 - R , R *, R a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl a p a q nezávisle znamenají 0 nebo 1, Y a Z znamenají , \ i) Y atom vodíku nebo hydroxyskupinu a Z některou ze skupin -(Alk2)n~C0R8, -(Alk2)n-C0 -(Alk2) -COSR5, -(Alk2) -C0NR14R15, -(Alk2) -0C η η n -(Alk2)-0C0NR14R15, (Alk2)-OR5, -(Alk2)-MR5COR5 , -(Alk2)-NR5C02R5, -(Alk2)-NR5CONR14R15, -(Alk2) -C0NR5NRl4R15, -(Alk2) -C0NR5C0NR14R15, η ’ v n -(Alk2)-NR5CSNR14R15 nebo -(Alk2)n-C0MR5CSNR14RlD, o ro xce a _ e r. v i e r.c v v aj..<:r.v.er.cvv zcvtek vzav atcmecn uh_ixu, 4 , i zr.amena aram vodíku, -Alk”-H, -... 1 . 5 , 1 a dam ar. ryl, -Alk” ; -AR” , - v Alk” ) alkyl) Ar , (nizsi cykloalky1:„A nezávisle substituovanou alespoň C02R7, Ar2 nebo Ar3, i Ik”} „,-nižsí oykloalk; AR”, (nižší cyklo- nebe skupinu - Alk dr.cu skupinou Z*' Ar % znamená aromarickou skupinu o δ až 14 atomech uhlíku v kruhu, popřípadě substituovanou alespoň jednou skupinou Alk1, skupinu Alk1, substituovanou alespoň jedním 1 1 7 atomem halogenu, dále -(Alk ) -OK, -(A.lk”) -0R , -(AIk”) -C05H, -(Alk1) -C0-R7, 3(0) R7 nebo NR8R9, 3^1 ^ *1 ^ Γ ^ nižší cykloalkyl, nižší alkoxyskupinu, -(Alk; -Ar”, merhylendioxyskupinu, ethylendicxyskupinu, morfolir.o-vou skupinu, ťniomorfolínovou skupinu, kyanoskupinu nebo atom halogenu, Ar” znamená aromatickou skupinu o 5 až 14 atomech v kruhu, z nichž alespoň jeden je atom kyslíku, dusíku nebo síry a kruh je popřípadě substituován alespoň jednou skupinou Alk1, nižší cykloalkylovou skupinou, nižší alkoxyskupi-7 11 nou, COgH, C02R , -(Alk )n~Ar , kyanoskupinou nebo alespoň je'dním atomem halogenu, ,14 a R 15 znamenaj í a) nezávisle atom vodíku nebo -Alk”-H, nižší cykloalkyl nižší alkoxyskupinu, adamantyl, -(Alk1) -norbornyl, ? 3 1 , n Ar”, Ar , -Alk -, nezávisle substituovanou alespoň jednou skupinou SR5, COR5, C0NR5R7, NR5C0R5, MR5C0pR5, NR5C0NHR5, CO-R5, CR5, Ar2 nebo Ar3, -(Alk1) -fluo-2 i n re.nyl nebo -(Alk ) -indar.vl nebo n 146 kde Het znamená -0-, -S(O )^-, -(MH)- nebo -(M(Alk1))-, za předpokladu, že v případě, že Z znamená skupinu -(Alk2)n-C0R5 , -(Alk2)n-C02R5 nebo -(Alk2)n~CO-thiopyridyl a R5 znamená atom vodíku, -Alk^-H. nižší cykloalkyl, skupinu - (Alk1) ^-Ar1 , adamantyl nebo v případě, že Z znamená -(Alk2) -CONR^R1^ a R14 a R15 jsou 2 a) nezávisle atom vodíku, -Alk -H, nižší cykloalkyl, nižš alkoxyskupina, adamantyl, .Ar1, benzyl, difenylmethyi, trifenylmethyl nebo -(Alk1)n~norbornyl nebo b) atomy uhlíku, popřípadě substituované alespoň jednou nižší alkylovou skupinou a tvořící s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 8 atomech ve svrchu uvedeném významu, pak . \ Y znamená hydroxyskupinu, ii) Y znamená atom vodíku a Z znamená OR5, OCOR5, 0C0NR14R15, NR5C0R5 , NR5C02R3, NR5C0NRl4R15 nebo NR5CSR14R15, iii) Y a Z tvoří společně =0, =CH-(Alk1)n-C0R5, =CH-(Alk1) -CO-R5 nebo =CH-(Alk1) -C0NR14R15, n 2 n atomy, popřípadě substituované alespcř kýlovou skupinou a tvořící s atomem dus '0 jednou ku he — um ;xov mzs i až 3 atomech vzorce terocyklickou skupinu
    t ▼ y kde 1 ^ R a R~ znamenají i) nezávisle atom vodíku nebo nižší alkyl, přičemž vazba mezi atomy uhlíku, na něž jsou vázány skupi-1 2 ny R a R , je jednoduchá nebo dvojná, nebo \ 147
    VC C1KU
    ii) společně skupinu -CH^- za vzniku cykloprcpanového kruhu, přičemž vazba mezi ,1 - atomy .0 _______ uhlíku, na něž jsou vázány skupiny F i a R“. jedhodučháT, znamená atom vodíku, skupinu 1 -Alk" -H (popřípadě sub R stituovanou alespoň jedním atomem halogenu) , nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl(nižší)alkyl, atom halogenu, -(Alk1) -CO,H, -(Alk1) -C0_R7, -(Alk1)„-Ar1 , n á řič. i i -(Alk1) -C0NR8R9, -(Alk1) -MRSR9 , -(Alk1) -S(0) R7 , η η n r -(Alk1) -CN, -(Alk1)-OH, -(Alk1) -C0R7 nebo -(Alk") -0R , η n n 1-3 1-3 ar.er.á nižší alkylenový, nižší a žší alkir.ylenový zbytek, :bo 1, te: znamená O, 1 nebo 2, * t R' znamená -Alk1-:-:, -(Alk1) -Ar1 nebe nižs 3 9 R a R nezávisle znamenají atom vodíku, -Aik cykloalky1, cyklcalky1, H nebo nižší Ar znamená homocyklický aryl o 6 až 1^ atomech uhlíku, 4 , „ i R znamena atom vodíku, -Alk -H, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl(nižší)alkyl, -(Alk1)^-S(0)„R7, -(Alk1)^- -ftalimidyl, -(Alk1)-C0,H, -(Alk1) -CQ„R7, -(Alk1) -C0R7, £ n c n -(Alk1) -Ar1, -(Alk1) -CONR8R9, -(Alk1) -NR8R9, η π n -(Alk1) -OH nebo -(Alk1) -0R7, η n X znamená skupinu (cr10ri;l) (cr12r13) 13 a R nezávisle znamenají atom vodíku nebo 10, R11, R12 kde R nižší alkyl a p a q znamenají nezávisle 0 nebo 1 a i) Y znamená atom vodíku nebo hydroxyskup inu a Z znamená -(Alk2) -COR5, -(Alk2) -C0oR5, -(Alk2) -COSR5, η n 2 n -(Alk2)n-C0NR14R15, -(Alk2)-0C02R°, -(Alk2)-OCOR5,
    kde lř * 5 Alk- znamer.a aikyienovy zbytek o 1 az 12 atomech ur._i-ku nebo aikenylenový nebo alkinylenový zbytek vždy z 2 až 12 atomech uhlíku, 5 5' R a R nezávisle znamenají atom vodíku, skupinu -Alk^-H (popřípadě substituovanou nezávisle alespoň 7 2 3 jednou ze skupin CO„H, CO-R , Ar , Ar nebo kyanosku-1 ^ ^ pinou), -(Alk )n~nižší cykloalkyl (popřípadě substituova ný nezávisle alespoň jednou skupinou -Alk1-?-), adaman- 2 3 ___ 2 tyl, norbornyl, Ar , Ar , nizsx cykloalkyl-Ar nebo „ „ , 3 nizsx cykloalkyl-Ar , 2 Ar znamena homocyklickou aromatickou skupinu o 5 az 14 atomech uhlíku v kruhu (popřípadě nezávisle substituovanou alespoň jednou ze skupin -Alk~-H (popřípadě dále substituovanou nezávisle alespoň jedním atomem halogenu), -(Alk1)n-OH, -(Alk1)n-0R15, -(Alk1)n~Ar3, -(Alk1)n-C02H, -(Alk1)n-C02R7, S(0)rR7, NRSS(0)^R15, 8 9 8 9 -NR R , CONR R , nižší cykloalkyl, nižší alkoxyskupina, -(Alk1)n~Ar1, methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, morfolinová skupina, thiomorfolinová skupina, kyanosku-pina, nitroskupina nebo atomy halogenu), R15 znamená skupinu -Alk1-H (popřípadě nezávisle substituovanou alespoň jedním atomem halogenu), nižší cykloalkyl (popřípadě nezávisle substituovaný alespoň jedním atomem halogenu nebo skupinou -Alk1-!-: (popřípadě nezávisle substituovanou alespoň jedním atomem halogenu) - ISO - nebo skupinu -(Alk~) -Ar1 (kde Ar* Je popřípadě nezávisle substituován alespoň Jedni” substizuer.tem ze skupiny nižší alkoxyskupina, kyancskupir.a, arem halogenu nebo skupina -Alk1-H (popřípadě nezávisle substituovaná alesocň jedním atomem halogenu)}, Ar- znamená aromatickou skupinu o o až lu atomech * uhlíku, z nichž alespoň jeden je atom kyslíku, dusíku f nebo síry (popřípadě nezávisle substituovaný alespoň jednou skupinou -Alk-H (popřípadě nezávisle substituovanou alespoň jedním atomem halogenu), nižší cyklo-alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, skupinou COgH, C02R , -(Alk ) -Ar , kyanoskupinou nebo atomem halogenu), -14 _15 R a R znamenají v a) nezávisle hydroxyskupinu, atom vodíku, -A.lk~-K, nižší cykloalkyl (popřípadě nezávisle substituovaný alespoň 15 5 3 ječnou kyanoskupinou nebo skupinou R~ , .Ar , Ar ) , 1 » nižší aikoxyskupinu, -(Alk ) -adamantyl, -(.Alk1) -my- 2. ^ ^ rantyl, -(Alk ) -norbornyl, -(Alk1) -fluorenyl, 1 η 1 n -(Alk )n~indanyl, skupinu -Alk -H (popřípadě nezávisle substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, kyanoskupinou, cykloalkylovou skupinou nebo některou ze sku-pin^SR5, SOR5, C0NR5R7, NR5 COR5, NR5 C02R5, NR5 CONHR3, C02R5, OR5, Ar2 nebo Ar3), Ar2 nebo Ar3, b) alkylenovou skupinu, popřípadě substituovanou alesooň 7 „, , jednou skupinou R a tvořící s atomem dusíku hetero-cyklickou skupinu o 4 až 8 atomech vzorce - N Het . Λ. — Αν >. ame.ná -( A1 χ ; ^ — C C R , - i. A - ridyl a - 5 R znamena atom vc -(Alk*) -Ar*, adamantyl neb -S. . , 2, i u ι 5 1 5 v pnpace, ze Z znamena -^Alk ;^-CCi!R“ R~ a R~ a R jsou τ ί 2 a) nezávisle atom vodíku, -Alk -H, nižší cykloalkyl, niž alkoxyskupina, adamantyl, -Ar1, benzyl, difenylmethyl tri fenyImethyl nebo -(Alk1) -norbornyl nebo b) atomy uhlíku, popřípadě substituované alespoň jednou nižší alkylovou skupinou a tvořící společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až S atomech, ϊ pak Y znamená hydroxyskupinu, nebo ii) Y znamená atom vodíku a 5 5 1415 ς zramena OR , OCOR , OCONR R , NR 5 u 15 5 lu i 5 NRuONR R nebo NR CSR R a
    CO
    Z p iii) Y a Z společně tvoří =0, =CH-(Alk1)n~C0R“ , =CH-(Alk1)n-C02R5 nebo =CH-(Alk1) ^-CONR^R15 , Ru znamená atom vodíku nebo methyl, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska. 1~R1'
  2. 29. .Meziprodukty obecného vzorce HNR „14 . .* -15 . A 2a R znamena atom vodixu a R znamena Ar 2a v mcn; neoo nizsi cvk. 2a ma význam, alkyl, substituovaný skupinou Ar , kde Ar uvedený v nároku 22. 152
    1 -amine-l-( --:erc . bucylfenyDcykloper.tan, 1 1-aminc-l- ( --terč . butylfer.yl) cyklohexar., l-ami.oo-l-( 3 , Ί-me thylendioxyfenyl)cyklohexar., 1-amino-l-(l-( 4-biíenyl) -2,2-diethy1) cyklopentar., l-amino-l-( l-(4-trifluormethylfenyl) -2,2-diethy 1) cyklcpropar., l-amir.o-l-( 4-terc .butylfenyl)cykloheptar., 4-amino-4-(4-terč .butylfenyl) tetrahydrothiopyrar., v 9-a~inc-9-(4-terc .butylfenyl)bicyklo/3.3.1/nonar., nebe 4-amir.o-4-(4-terc .butylfenyl) tetrahydropyran, jakož i soli těchto sloučenin.
  3. 31. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 28 spolu s farmaceutickým nosičem.
  4. 32. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 28 nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci onemocnění, při jejichž vzniku se účastní androgeny.
  5. 33. Způsob výroby 17beta-substituovaných-6-azaandrost--4-en-3-onů obecného vzorce I podle nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se t í m , že se A) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IX 153
    kde JO znamená hydroxyskupinu, popřípadě chráněnou a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1, \ - 1 s oxidačním činidlem, nebo se B) při přípravě sloučenin obecného vzorce I, v nichž X znamená skupinu uvede do reakce sloučenina obecného vzorce XV
    kde jednotlivé symnboly mají svrchu uvedený význam, s redukčním činidlem a popřípadě se takto získaný produkt podrobí alespoň jedné z následujících reakcí - 154 -
    farmaceuticky přijatelnou sůl. 3-. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IX, v níž JO znamená chráněnou hydroxyskupinu zbaví ochranné skupiny a pak se oxiduje působením oxidačního činidla na slcučer.i- „ „ 4 nu obecného vzorce I, v nemz R znamena atom vodíku.
  6. 35. Způsob podle nároku 34, vyznačuj ící se tím, že se jako oxidační činidlo užije Jcnesovc reakční činidlo.
  7. 35. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící se t í m, že se na sloučeninu obecného vzorce IX, v němž JO znamená chráněnou hydroxyskupinu působí acylačním činidlem, ochranná skupina se odstraní a sloučenina se oxiduje příslušným oxidačním činidlem na sloučeninu obecného vzorce , 4 I, v niz R znamena acylovou skupinu.
  8. 37. Způsob podle nároku 35, vyznačuj ící se t í m , že se jako oxidační činidlo užije pyridinium-dichroman.
  9. 38. Způsob podle nároku 33, vyznačuj í c í se t í m , že se sloučenina vzorce XV nechá reagovat s trifenylfosfinem na sloučeninu vzorce I, v němž X znamená -ch2ch2-. i
CZ951576A 1992-12-18 1993-12-17 17-beta-substituted 6-azaandrost-4-en-3-ones, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof CZ157695A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99393092A 1992-12-18 1992-12-18
US8066593A 1993-06-18 1993-06-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ157695A3 true CZ157695A3 (en) 1995-12-13

Family

ID=26763785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ951576A CZ157695A3 (en) 1992-12-18 1993-12-17 17-beta-substituted 6-azaandrost-4-en-3-ones, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0674651B1 (cs)
JP (1) JPH08504825A (cs)
CN (1) CN1095383A (cs)
AP (1) AP459A (cs)
AT (1) ATE172738T1 (cs)
AU (1) AU673899B2 (cs)
BG (1) BG99729A (cs)
CA (1) CA2152053A1 (cs)
CZ (1) CZ157695A3 (cs)
DE (1) DE69321849D1 (cs)
FI (1) FI953009A (cs)
HU (1) HUT72083A (cs)
IL (1) IL108073A0 (cs)
IS (1) IS4106A (cs)
LV (1) LV10958B (cs)
MX (1) MX9308015A (cs)
NO (1) NO952402L (cs)
NZ (1) NZ261415A (cs)
OA (1) OA10167A (cs)
PL (1) PL314532A1 (cs)
SI (1) SI9300665A (cs)
SK (1) SK79495A3 (cs)
TW (1) TW293824B (cs)
WO (1) WO1994014833A2 (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
US5516779A (en) * 1994-06-08 1996-05-14 Merck & Co., Inc. 17β-substituted-6-azasteroid derivatives useful as 5α-reductase inhibitors
US5817818A (en) * 1994-09-16 1998-10-06 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
US5541322A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Synthesis of 6-azaandrostenones
US5543417A (en) * 1994-10-21 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents
US5595996A (en) * 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
GB9506678D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Glaxo Inc Substituted 6-azacholesten-3-ones
AU704933B2 (en) * 1995-10-19 1999-05-06 Merck & Co., Inc. 16-substituted-6-aza-steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5935968A (en) 1997-03-17 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods for treating polycystic ovary syndrome
BRPI0409376A (pt) 2003-04-15 2006-04-25 Inflazyme Pharm Ltd derivados de indeno como agentes farmacêuticos
US7790770B2 (en) 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
KR20220110337A (ko) 2013-03-14 2022-08-05 에퀴녹스 파머수티칼스 (캐나다) 인코포레이티드 Ship1 조절제 및 그와 관련된 방법
WO2014143561A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Aquinox Pharmaceuticals Inc. Ship1 modulators and methods related thereto
CA2986790A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Crystalline solid forms of the acetate salt of (1s,3s,4r)-4-((3as,4r,5s,7as)-4-(aminomethyl)-7a-methyl-1-methyleneoctahydro-1h-inden-5-yl)-3-(hydroxymethyl)-4-methylcyclohexanol
US10053415B2 (en) 2016-01-20 2018-08-21 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Synthesis of a substituted indene derivative
BR112018072255B1 (pt) * 2016-04-29 2024-02-06 The Research Foundation For The State University Of New York Azasteroides para tratamento de tuberculose

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE165368T1 (de) * 1991-12-20 1998-05-15 Glaxo Wellcome Inc Inhibitoren von testosteron-5-alpha reductase.
US5438061A (en) * 1993-07-16 1995-08-01 Merck & Co., Inc. 7-substituted-δ4-6-azasteroid derivatives as 5α-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL314532A1 (en) 1996-09-16
OA10167A (en) 1996-12-18
NO952402D0 (no) 1995-06-16
EP0674651A1 (en) 1995-10-04
AP459A (en) 1996-02-14
MX9308015A (es) 1994-08-31
CN1095383A (zh) 1994-11-23
SI9300665A (en) 1994-06-30
CA2152053A1 (en) 1994-07-07
EP0674651B1 (en) 1998-10-28
NO952402L (no) 1995-08-16
BG99729A (en) 1996-01-31
AP9300599A0 (en) 1994-01-31
WO1994014833A2 (en) 1994-07-07
JPH08504825A (ja) 1996-05-28
FI953009A (fi) 1995-08-15
AU673899B2 (en) 1996-11-28
IL108073A0 (en) 1994-04-12
TW293824B (cs) 1996-12-21
LV10958B (en) 1996-10-20
HUT72083A (en) 1996-03-28
WO1994014833A3 (en) 1994-09-29
NZ261415A (en) 1997-03-24
DE69321849D1 (de) 1998-12-03
FI953009A0 (fi) 1995-06-16
SK79495A3 (en) 1995-11-08
IS4106A (is) 1994-06-19
HU9501775D0 (en) 1995-08-28
ATE172738T1 (de) 1998-11-15
LV10958A (lv) 1995-12-20
AU6015094A (en) 1994-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ157695A3 (en) 17-beta-substituted 6-azaandrost-4-en-3-ones, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0641356B1 (en) Inhibitors of 5-alpha-testosterone reductase
CZ286069B6 (cs) 17beta-N-(2,5-bis-(trifluormethyl))fenylkarbamoyl-4-aza-5alfa-androst-1-en-3-on, způsob jeho výroby, jeho použití, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a meziprodukt pro jeho výrobu
EP4066841A1 (en) Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
JPH07506575A (ja) テストステロン５α−レダクターゼ活性の阻害剤
JP3337689B2 (ja) １５−置換４−アザステロイド
SI9300270A (sl) Novi 7beta-substituirani 4-aza-5alfa-holestan-3-oni kot inhibitorji 5alfa-reduktaz
AU685167B2 (en) Androstenones
US5998427A (en) Androstenones
US5708001A (en) Substituted 6-azaandrostenones
WO2002040470A1 (fr) Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application
US6048869A (en) Tricyclic compounds
WO1995013077A1 (en) 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-CHOLESTAN-3-ONES AS SELECTIVE 5α-REDUCTASE 1 INHIBITORS
AU696320B2 (en) 4-aza-19-norandrostane derivatives
US6413951B2 (en) 20-fluoro-17(20)-vinyl steroids
JP3824636B2 (ja) アンドロステノン
WO1996030391A1 (en) Substituted 6-azacholesten-3-ones
US5817818A (en) Androstenones
JP2002241377A (ja) イミダゾール誘導体、その製造法および用途