SK79495A3 - 17beta-substituted 6-azaandrost-4-en-3-ons, method of their production, intermediates for its production, their use and pharmaceutical agents containing them - Google Patents

17beta-substituted 6-azaandrost-4-en-3-ons, method of their production, intermediates for its production, their use and pharmaceutical agents containing them Download PDF

Info

Publication number
SK79495A3
SK79495A3 SK794-95A SK79495A SK79495A3 SK 79495 A3 SK79495 A3 SK 79495A3 SK 79495 A SK79495 A SK 79495A SK 79495 A3 SK79495 A3 SK 79495A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alk
azaandrost
group
substituted
conr
Prior art date
Application number
SK794-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert C Andrews
Cynthia M Cribbs
Stephen V Frye
Curt D Haffner
Patrick R Maloney
Original Assignee
Glaxo Wellcome
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Wellcome filed Critical Glaxo Wellcome
Publication of SK79495A3 publication Critical patent/SK79495A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/46—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing nine carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

17P-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony, spôsob ich výroby, medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
Oblasť techniky
Vynález sa týka skupiny nových 17P-substituovaných r 6-azaandrost-4-en-3-onov, ktoré sú inhibítormi 5a-testosterónreduktázy, spôsobu výroby týchto zlúčenín, medziproduktov * na ich výrobu, ich použitia na .inhibíciu testosterónreduktázy a na výrobu, farmaceutických prostriedkov. Vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov s obsahom týchto látok.
Doterajší stav techniky
Androgény sú hormóny, ktoré ovplyvňujú rad fyziologických funkcii u mužov aj u žien. Pôsobenie androgénov je sprostredkované špecifickými vnútrobunkovými receptormi pre tieto hormóny, k expresii ktorých dochádza u buniek, ktoré reagujú na androgén. Testosterón, hlavný androgén v obehu sa vylučuje Leydigovými bunkami, v mužských pohlavných žľazách a jeho sekrécia je stimulovaná luteinizačným hormónom LH z hypofýzy. Je však potrebná redukcia dvojitej väzby v polohe 4,5 testosterónu na dihydrotestosterón DHT na dosiahnutie účinkov v niektorých cieľových tkanivách, ako sú prostata a koža. Steroidná 5a-reduktáza v cieľových tkanivách katalyzuje premenu testosterónu na DHT spôsobom, ktorý závisí na NADPH, ako je znázornené v nasledujúcej schéme A
Schéma A
Skutočnosť, že DHT v týchto tkanivách má agonistický účinok, bola objasnená sledovaním 5a-reduktázy steroidov u jednotlivcov, ktorým tento enzým chýba s príslušnými následkami na prostatu, títo jedinci netrpia akné ani plešatosťou mužského typu, ako bolo opísané v McGinley J . a. ďalší, The New England J. o.f Medicíne, 300, 1233, 1979. Pri inhibícii premeny testosterónu na DHT v týchto tkanivách je teda možné dosiahnuť zlepšenie rôznych ochorení, napríklad benígnej hyperplazie prostaty, zhubných nádorov prostaty, akné, plešatosti mužského typu a zvýšeného ochlpenia.
Okrem toho bolo v poslednej dobe dokázané, že u človeka existujú dva ízoenzýmy 5a-reduktázy, ktoré sa od seba líšia svojím rozdelením v rôznych tkanivách, afinitou k testosterónu, profilom účinnosti pri rôznych hodnotách pH a citlivosti k inhibítorom, ako bolo opísané v Russel D. V. a ďalší, J. Clin. Invest., 89, 293, 1992 a Russell D. V. a ďalší, Náture, 354, 159, 1991. Ľudia, ktorým chýba 5a-reduktáza podľa štúdií Imperato-McGinley v skutočnosti majú nedostatok typu 2 tejto 5a-reduktázy podľa Russell D. V. a ďalší, J. Clin. Invest., 90, 799, 1992 a Russell D. V. a ďalší, New England J. Med., 327, 1216, 1992. Ide totiž o predominantný izoenzým, ktorý sa nachádza v prostate, zatiaľ čo typ 1 prevažuje v pokožke. Relatívne hodnotenie izoenzýmu, ktorý je špecifický a hodnotenie inhibítora pre oba enzýmy bude závisieť na type liečenej choroby zo skupiny benígne hyperplazie prostaty, zhubné nádory prostaty, akné, plešatosť mužského typu alebo zvýšené ochlpenie a na predpokladaných vedľajších účinkoch u chorých, napríklad pri liečení akné u chlapcov, ktorí sú práve v období dospievania.
Vzhľadom na cenné liečebné vlastnosti sú ínhibítory testosterón-5a-.reduktázy, ktoré budú ďalej uvádzané len ako inhibítory 5a-reduktázy, po celom svete študované. Výsledky týchto štúdií boli uvedené napríklad v publikáciách Hsia S. a Voight V., J. Invest. Derm., 62, 224, 1973, Robaire B. a ďalší, J. Steroid Biochem., 8, 307, 1977, Petrow V. a ďalší, Steroids, 38, 121, 1981, Liang T. a ďalší, J. Steroid Biochem., 19, 385, 1983, Holt D. ει ďalší, J. Med. Chem. , 33,
937, 1990, US patentový spis č. 4 377 584, č. 4 760 071 a č.
017 568. Dva zvlášť sľubné inhibítory 5a-reduktázy sú
MK-906 (Merck), ktorý je známy pod názvom finasterid a dodávaný pod obchodným názvom Proscar a SKF-105657 (SmithKline Beecham), tieto látky sú uvedené v schéme B
Schéma B
Skutočnosť, že 3p~hydroxy-S^-steroidná dehydrogenáza/3keto-ô^-steroidná izomeráza, 3β-Ηδϋ z buniek nadobličiek hovädzieho dobytka a buniek granulárnej vrstvy ošípaných je inhibovaná 4-azasteroidným derivátom, 4-MA zo schémy C a nie f inasteridoin, ako bolo uvedené v Tan C. H. , Fong C. Y. , Chán V. K., Biochem. Biophys. Res. Comm., 144, 166, 1987 a Brandt M., Levy M. A., Biochemistry, 28, 140, 1989 spolu s kritickou úlohou 3p-HSD pri biosyntéze steroidov podľa Potts G. 0. a ďalší, Steroids, 32, 257, 1978 hovorí, že optimálne inhibítory 5a-reduktázy typu 1 a 2 by mali byť tiež selektívne vzhľadom k ľudskému enzýmu 3£-HSD z nadobličiek.
Schéma C
M e
4-MA
Dôležitosť selektivity inhibítorov 5a-reduktázy bola zdôraznená v rôznych správach, ktoré sa týkali hepatotoxicity niektorých 4-azasteroidov, ako 4-MA, ako bolo opísané v McConnell J. D., The Prostate Suppl., 3, 49, 1990 a Rasmusson G. H. a ďalší, J. Med. Chem., 27, 1690, 1984.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria 17p-substituované 6-aza androst-4-en-3-ony všeobecného vzorca I
kde
R1 a R2
i) nezávislé znamenajú atóm vodíka alebo nižší alkyl, pričom väzba medzi uhlíkovými atómami, na ktoré sú viazané skupiny RL a R , je jednoduchá alebo dvojitá, ii) tvoria spoločne skupinu -CH2- za vzniku cyklopropánového kruhu, pričom väzba medzi uhlíkovými ató-
2 mami, na ktoré sú viazané skupiny R a R , je jednoduchtí,
RJ znamená atóm vodíka, skupinu -Alk -H, prípadne substituovanú aspoň 1 atómom halogénu, ďalej nižší cykloalkyl, nižší cykloalkylalkyl, atóm halogénu,
-(Alk1)n-CO2H, -(Alk1)n-CO2R7, -(Alk1)n-Ar1,
-(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-NR8R9, -(Alk1)n-S(0)rR7,
-(Alk1)n-CN, -(Alk1)n-0H, -(Alk1)n-C0R7, alebo
-(Alk1)n-OR7, kde
Alk1 znamená nižšiu alkylénovú, alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu, n znamená 0 alebo 1, r znamená 0, 1 alebo 2,
111
R znamená -Alk -H, -(Alk ) -Ar alebo nižší cykloalkyl,
R a R znamená nezávisle vodík, -Alk -H alebo nižší cykloalkyl,
Ar1 je homocyklický aryl so 6 až 14 atómami uhlíka, R4 znamená atóm vodíka, -Alk^-H, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl (nižší) alkyl, - (Alk*·) p-S (0) rR7 , -(Alk^)nftalimidyl, -(Alk1)-C02H, -(Alk1)n-C02R7, -(Alk1)nCOR7, -(Alk1)n-Ar1, -(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-NR8R9,
-(Alk1)n-OH alebo -(Alk1)n-0R7,
X znamená skupinu
I (CR10R11)p
I (CR12R13)q /
kde
R1(\ R11, R12 a R13 nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo nižší alkyl a p a q nezávisle znamenajú 0 alebo 1 a
í) Y znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a
Z znamená -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5, -(Alk2)nCOSR5, -(Alk2)n-CONR14R15, -(Alk2)-OCO2R5,
-(Alk2)-OCOR5, -(Alk2)-OCONR14R15, -(Alk2)-OR5,
-(Alk2)-NR5’CO2R5, -(Alk2)-NR5’COR5, -(Alk2)NR5CONR14R15, -(Alk2)n-CONR5NR14R15, -(Alk2)nCONR5CONR14R15, -(Alk2)-NR5CSNR14R15 alebo
-(Alk2)n-CONR5CSNR14R15, kde
Alk2 znamená alkylénovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka, alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu vždy s 2 až 12 atómami uhlíka,
5 ’
R a R nezávislé znamenajú vodík, skupinu -Alk1-H, prípadne substituovanú nezávisle aspoň jednou skupinou CC^H, CC^R , Ar , Ar alebo kyanoskupinou, skupinu -(Alk1) -nižší cykloalkyl, prípadne nezávisle substituovanú jednou skupinou -Alk1-H, ďalej adamantyl, 2 3 2 norbornyl, Ar , Ar , nižší cykloalkyl-Ar a alebo nižší cykloalkyl-Ar , kde
Ar je homocyklrcká aromatická skupina so až 14 atómami uhlíka v kruhu, prípadne substituovaná nezávisle aspoň jedným atómom halogénu, -(Alk1)n-COR7, OR16, -(Alk1)
-(Alk1)n-CO2R7 , NR8R9, CONR8R9, alkoxyskupina, skupina
-(Alk1)n1 λ cn u ďalej -(Alk1)n-OH, n-Ar3, -(Alk1)m-CO2H,
-S(O)rR7, NR8S(O)rR16, nižší cykloalkyl, nižšia skupina -(Alk1) -Ar1, prípadne substituovaná aspoň jednou skupinou -Alk1-H alebo atómom halogénu, metyléndioxyskupina, morfolínová alebo na, kyanoskupina, atóm halogénu kde R16 znamená nezávisle skupinu substituovanú.
etyléndioxyskupi na, tiomorfolinová skúpinitroskupina alebo
-Alk1-!-!, prípadne aspoň jedným atómom halogénu, nižší cykloalkyl, pripadne nezávisle substituovaný aspoň jedným atómom halogénu alebo skupinou -Alk1-H, pripadne substitu ovanú nezávisle aspoň jedným atómom halogénu, alebo skupinu -(Alk1) Ar1, kde Ar1 je pripadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny nižšia alkoxyskupina, kyano skupina a atóm halogénu alebo skúpi nu -Alkl-H, prípadne nezávisle substituovanú aspoň jedným atómom halogénu,
Ar aromatická skupina s 5 až 14 atómami v kruhu, z ktorých aspoň jeden je kyslík, dusík alebo síra, prípadne nezávisle substituovaný aspoň jednou skupinou
-Alk^-H, (prípadne substituovanú nezávisle aspoň jedným atómom halogénu), ďalej nižšou cykloalkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, skupinou CO2H, CC^R , -(Alk )n-Ar , kyanoskupinou alebo atómom halogénu,
a) nezávisle znamenajú hydroxyskupinu, atóm vodíO 1 ka, -Alk -H, nižšiu alkoxyskupinu, -(Alk )
1 adamantyl, -(Alk ) -myrantyl, -(Alk )n-norbornyl, - (Alk^·) n-f luorenyl, - (Alk^)n-.f luorenonyl, - (Alk·*·) -.indanyl, prípadne substituovaný aspoň jednou skupinou -Alk^-H, ďalej skupinu -Alk^-H, prípadne nezávisle substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, kyanoskupinou, cykloalkylovou skupinou alebo niektorou zo skupín SR5, COR5, CONR5R7, NR5’cOR5, NR5’CO2R5, NR5’CONHR5, CO2R5, OR5, Ar2 alebo
7 3
Ar , skupinu Ar alebo Ar , nasýtený bicyklický systém so 4 až 18 atómami uhlíka alebo nasýtený kruh s 3 až 11 atómami uhlíka, prípadne obsahujúci atóm kyslíka alebo síry, pričom tieto kruhy sú prípadne nezávisle substituova-
o
b) znamenajú alkylénové skupiny, prípadne substi7 tuovane aspoň jednou skupinou R , takže spo ločne s atómom dusíka vzniká heterocyklická skupina so 4 až 8 atómami
kde
Het znamená -0-, -CH2-, -S(0)r-, -(NH)- alebo -(N(Alk1-H))-, za predpokladu, že v prípade, že Z znamená -(Alk2)n-C0R5, -(Alk2)n-C02R5 alebo -(Alk2)n-C0-tiopyridyl a
R3 je vodík, -Alk^-H, nižší cykloalkyl alebo adamantyl alebo v prípade, že Z znamená -(Alk2)n-CONR14R15 a
R14 a R4'3 znamenajú
a) nezávisle vodík, -Alk -H, nižší cykloalkyl, nižšiu alkoxyskupinu, adamantyl, Ar1, benzyl, dlfenylmetyl, trifenylmety1 alebo -(Alk1)nnorbornyl alebo
b) atómy uhlíka, prípadne substituované aspoň jednou alkylovou skupinou a tvoriace s atómom dusíka heterocyklický kruh so 4 až 8 atómami vo vyššie uvedenom význame,
Y znamená hydroxyskupinu alebo íl) Y znamená atóm vodíka a
Z znamená OR5, OCOR5, OCONR14R15, NR5’COR5, NR5’CO2R5, NR5CONR14R15 alebo NR15CSR14R15 a ííí) Y a Z spoločne tvoria =0, =CH-(Alk1)n-C0R5, =CH-(AlkX)n-CO2R5 alebo =CH-(Alk1)n-CONR14R15,
Rd znamená vodík alebo metyl, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Podstatu vynálezu tvorí aj farmaceutický prostriedok, ktorý ako svoju účinnú zložku obsahuje niektorý z derivátov všeobecného vzorca I.
Súčasť riešenia tvorí aj spôsob výroby uvedených látok tak, ako bude podrobnejšie opísaný.
Predmetom vynálezu sú aj nové chemické medziprodukty, ktoré je možné použiť pri spôsobe výroby nových derivátov.
Súčasťou riešenia je tiež použitie nových derivátov podlá vynálezu na výrobu farmaceutických prostriedkov na inhibiciu testosterón-5a-reduktázy a na liečenie súvisiacich ochorení, napríklad benígnej hyperplazie prostaty. Zlúčeniny podľa vynálezu je na tento účel vo farmaceutických prostriedkoch možné použiť aj spolu s ďalšími účinnými látkami, napríklad s blokátormi a-1-adrenergných receptorov, napríklad s terazosinom. V prípade liečenia benígnej hyperplazie prostaty je možné spolu so zlúčeninou podľa vynálezu podávať aj antiestrogénne látky.
Pojem nižší” tak, ako je používaný pre alkylové skupiny a alkoxyskupiny, znamená skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, ako sú metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl a metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina a hexoxyskupina .
Pokiaľ ide o nižší v súvislosti s alkenylovými a alkinylovými skupinami, .ide o skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúce 2 až 7 atómov uhlíka, ako etenyl, propenyl, butenyl a hexenyl alebo etinyl, propinyl, butinyl, pentinyl a hexinyl. Nižšou, cykloalkylovou skupinou je skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, to znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexy'l a cykloheptyl s výhodou s 3 až 6 atómami uhlíka. Nižší cykloalkyl (nižší) alkyl obsahuje nižší alkyl, viazaný na nižší cykloalkyl, napríklad cyklopropylmetyl, ktorý je možné taktiež označiť ako metyléncyklopropyl. S výhodou má skupina -Alk - rovnaký význam ako -Alk1-.
Pod pojmom alkanoyl s 2 až 6 atómami uhlíka sa rozumie alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, zvyšok karboxylovej kyseliny s celkovým počtom 2 až 6 atómov uhlíka, viazaný na štruktúru všeobecného vzorca I uhlíkovým atómom v a’lkylovej časti tejto skupiny, napríklad -CH2COOH, -(CH2)2C00H, -(CH2)3COOH, -(CH2)4C00H a -(CH2)5COOH. Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu. V pri páde, že skupina -(Alk^)-H je prípadne substituovaná aspoň jedným atómom halogénu, je výhodný najmä atóm fluóru a ide teda s výhodou napríklad o trifluórmetyl.
Pojem aromatická skupina zahrňuje napríklad fenyl, naftyl, antryl, tiofenyl, izotiazolyl, pyrolyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, chinolyl, izochínolyl, indanyl, pyridyl a furyl. Pojem aryl znamená homocyklickú aromatickú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka ako fenyl, naftyl alebo antryl.
V prípade, že R^4 a R^ atómy uhlíka, prípadne substituované aspoň jednou nižšou skupinou a tvoriace s atómom dusíka heterocyklickú skupinu so 4 až 8 atómami uhlíka, môže byť touto skupinou napríklad pyrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl alebo tiomorf o'linyl, prípadne substituovaný aspoň jednou nižšou alkylovou skupinou.
Príkladom nasýtených kruhov s 3 až 11 atómami s obsahom atómu kyslíka alebo síry môže byť napríklad tetrahydropyrán a tetrahydrotiopyrán. Príkladom nasýteného bicyklického sys tému so 4 až 18 atómami uhlíka je bicyklononyl.
Pokiaľ nie je uvedené inak, môžu byť heteroaromatické alebo nearomatické heterocyklické skupiny, obsahujúce dusík a/alebo síru, atóm dusíka.
nearomatická,
Okrem toho v heteroaromatická skupina, je výhodná väzba atómom uhlíka.
Skupina vo význame RJ je s výhodou atóm vodíka alebo halogénu, nižší alkyl, nižší cykloalkyl alebo nižší cykloalkyl(nižší)alkyl, výhodne vodík, atóm halogénu alebo nižší alkyl.
X znamená s výhodou inetylénovú skupinu.
S výhodou znamená Y atóm vodíka a Z znamená -(Alk )nCOR5, -(Alk2)n-CONR14R15, -(Alk2)-OCO2R5, -(Alk2)-OCOR5, -(Alk2)-NR5’COR5, -(Alk2)n-CONR5NR14R15, -(Alk2)NR5CONR14R15, alebo -(Alk2)n-CONR5CONR14R1'\ výhodne -COR5, -conr14r15, -ch2oco2r5, -ch2ocor5, -ch2nr5’COR5,
-CONR5NR14R15, -CH2NR5CONR14R15 alebo -CONR5CONR14R15.
Zvlášť zaujímavé sú zlúčeniny, v ktorých Y znamená atóm vodíka a Z znamená skupinu -C0NR14R1^.
2
Ar s výhodou znamená fenyl a Ar s výhodou znamená fenylovú skupinu, prípadne nezávisle substituovanú aspoň jednou skupinou -Alk -H, prípadne nezávisle substituovanú aspoň jedným atómom halogénu alebo substituovanú skupinami -OR1**, 7 1
-S(O)rR , Ar , metyléndioxyskupinou, etyléndíoxyskupínou, morfolínovou alebo tiomorfolínovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo atómami halogénu.
R·!·4 s výhodou znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a R1^ znamená vodík, nižší cykloalkyl, prípadne nezávisle substituovaný aspoň jednou skupinou R alebo Ar“, ďalej - (Alk1 ) -adamantyl, - (Alk1) -myrantyl, - (Alk1) -norbornyl,
-(Alk1) -fluorenyl, - (Alk1) - indanyl, -Alk1-!!, prípadne nezávisle ďalej substituovaný aspoň jednou nižšou cykloalkyloS S 2 3 vou skupinou alebo skupinou SR , OR , Ar alebo Ar , skupinu Ar^ alebo Ar^ alebo R14 a R1^ znamenajú atómy uhlíka, pripadne substituované aspoň jednou skupinou R a tvoriace s atómom dusíka heterocyklickú skupinu s 5 až 7 atómami
kde Het znamená metylénovú skupinu.
□
S výhodou Ara znamená aromatickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, z ktorých aspoň jeden je atóm kyslíka, dusíka alebo síry, príptidne substituovaný nezávisle aspoň jednou skupinou Alk1-H, výhodne ide o prípadne substituovaný pyrolyl, tienyl, furyl alebo pyridyl.
R^ s výhodou znamená atóm vodíka, nižší alkyl, prípadne nezávisle substituovaný aspoň jednou skupinou Ar , (nižší alkyl) -nižšiu cykloalkylovú skupinu, mentylovú, adamantylo2 vú alebo norbornylovú. skupinou alebo skupinu Ar .
Výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria tie látky, v ktorých
R1 a R2
i) nezávislé znamenajú atóm vodíka alebo nižší alkyl, pričom väzba medzi uhlíkovými atómami, na ktoré sú * 1 2 viazané skupiny R a R , je jednoduchá alebo dvojitá, ii) tvoria spoločne metylénovú skupinu za vzniku cyklopropánového kruhu, pričom väzba medzi uhlíkovými atómami, na ktoré sú viazané skupiny R a R , je j ednoduchá,
1
R znamená atóm vodíka, skupinu -Alk -H, prípadne substituovanú aspoň 1 atómom halogénu, ďalej nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl(nižší)alkyl, atóm halogénu,
-(Alk1)n-C02H, -(Alk1)n-CO2R7, -(Alk1)n-Ar1,
-(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-NR8R9, -(Alk1)n-S(0)rR7,
-(Alk1)n-CN, -(Alk1)n-OH, -(Alk1)n-COR7, alebo -(Alk1)n-OR7, kde
Alk1 znamená nižší alkylénový, alkenylénový alebo alkinylénový zvyšok, n znamená 0 alebo 1, r znamená 0, 1 alebo 2,
R7 znamená -Alk1-!-!, -(Alk1) -Ar1 alebo nižší cykloalkyl ,
R° a R'’ znamená nezávisle vodík, -Alk -H alebo nižší cykloalkyl,
Ar1 je homocyklický aryl so 6 až 14 atómami uhlíka, znamená atóm vodíka, -Alk1-H, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl(nižší)alkyl, -(Alk1)n-S(0)pR7, -(Alk1)nftalimidyl, -(Alk1)-CO2H, -(Alk1)n-CO2R7,-(Alk1)nCOR7, -(Alk1)n-Ar1, -(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-NR8R9,
-(Alk1)n-OH alebo -(Alk1)n-0R7,
X znamená skupinu
I (CR10R11)p
I (CR12R13)q /
kde
11 12, 13
R , R , R a R nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo nižší alkyl a p a q nezávisle znamenajú 0 alebo 1 a
Y a Z znamenaj ú
i) Y znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a
Z znamená -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5, -(Alk2)n~
COSR5, -(Alk2)n-CONR14R15, -(Alk2)-OCO2R5,
-(Alk2)-OCOR5, -(Alk2)-OCONR14R15, -(Alk2)-OR5,
-(Alk2)-NR5’COR5, -(Alk2)-NR5’CO2R5, -(Alk2)NR5CONR14R15, -(Alk2)n-CONR5NR14R15, -(Alk2)n~
CONR5CONR14R15, -(Alk2)-NR5CSNR14R15 alebo
-(Alk2)n-CONR5CSNR14R15, kde
Alk znamená alkylénovú skupinu s 1 az 12 atómami uhlíka, alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu. vždy s 2 až 12 atómtimi uhlíka,
R a R nezávislé znamenajú vodík, skupinu -Alk^-H, prípadne substituovanú nezávisle 7 2 3 aspoň jednou skupinou CO2H , CO2R , Ar , Ar alebo kyanoskupinou, skupinu -(Alk1)n-nižší cykloalkyl, prípadne nezávisle substituovanú jednou skupinou -Alk^-H, ďalej adamantyl, 9 3 . 9 norbornyl, Ar , Ar , nižší cykloalkyl-Ar a alebo nižší cykloalkyl-Ar , kde
Ar“ je homocyklická aromatická skupina so až 14 atómami uhlíka v kruhu, prípadne substituovaná nezávisle skupinou -Alk -H, ktorá substituovaná nezávisle aspoň jednou môže byť ešte aspoň jedným atómom halogénu, ďalej niektorú zo skupín -(Alk1)n-OH, -(Alk1)n-OR16 -(Alk1)n-Ar3, -(Alk1)n-C02H, -(Alk1)n C02R7, -S(O)rR7, NR8S(O) l.r16 , NR8R9, CONR R , nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu -(Alk1) -Ar1, metyléndioxyskupinu, ety14 léndioxyskupinu, morfolínovú skupinu, tiomorfolínovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo atóm halogénu kde znamená skupinu -Alk4-H, prípadne nezávisle substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, nižší cykloalkyl, pripadne nezávisle substituovaný aspoň jedným atómom halogénu alebo skupinou -Alk4-H, prípadne substituovanú nezávisle aspoň jedným atómom halogénu,
-(Alk1)n-Ar1, subst ituovaný alebo skupinu kde Ar4 je prípadne aspoň jednou nižšou alkoxyskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu alebo skupinou -Alk4-H, prípadne ďalej substituovanú aspoň jedným atómom halogénu,
Ar je aromatická skupina s 5 az 14 atómami v kruhu, z ktorých aspoň jeden je kyslík, dusík alebo síra, prípadne nezávisle substituovaný aspoň jednou skupinou -Alk4-H, (pripadne substituovanú nezávisle aspoň jedným atómom halogénu), ďalej nižšou cykloaikylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, skupinou. C02H , C02R', -(Alkx) -Ar , kyanoskupinou alebo atómom halogénu,
R14 a R15
a) nezávisle znamenajú hydroxyskupinu, atóm vodí2 ka, -Alk -H, nižšiu cykioalkylovú skupinu, prípadne nezávisle substituovanú aspoň jednou kyanoskupinou, Rxo, Arz alebo Ar3, nižšiu alkoxyskupinu, -(Alk4)n-adamantyl, -(Alk4)ninyrantyl, - (Alk4) -norbornyl, - (Alk4) n-f luorenyl, -(Alk4)n-indanyl, -Alk4-H, pripadne nezávisle substituovaný aspoň 1 atómom halogénu, kyanoskupinou, cykloaikylovou skupinou alebo niektorou zo skupín SR5, COR5, CONR5R7, nr5’cor5, nr5’co2r5, nr5’conhr5, co2r5, OR5, 2 3 2 3
Ar alebo Ar , skupinu Ar alebo Ar ,
b) znamenajú alkylénovú skupinu, prípadne substi7 tuovanú aspoň jednou skupinou R a tvoriacu spolu s atómom dusíka heterocyklickú skupinu so 4 až 8 atómami v kruhu
-N Het
kde
Het znamená -0-, -CH2-, -S(0)r~, -(NH)- alebo
-(N(Alk1-H))-, za predpokladu, že v prípade, že Z znamená -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5 alebo -(Alk2)n-CO-tiopyridyl a
R5 je vodík, -Alk1-!!, nižší cykloalkyl,
- (Alk1) J.-A.V1 , adamantyl alebo v prípade, že Z znamená -(Alk2)n-CONR14R15 a R14 a R15 znamenajú
a) nezávisle vodík, -Alk -H, nižší cykloalkyl, nižšiu alkoxyskupinu, adamantyl, Ar1, benzyl, difenylmetyl, tr:i.fenylmetyl alebo -(Alk1)nnorbornyl alebo
b) atómy uhlíka, prípadne substituované aspoň jednou alkylovou skupinou a tvoriace s atómom dusíka heterocyklický kruh so 4 až 8 atómami vo vyššie uvedenom význame,
Y znamená hydroxyskupinu alebo ii) Y znamená atóm vodíka a
Z znamená OR5, OCOR5, OCONR14R15, NR5’cOR5, NR5’CO2R5, NR5C0NR14R15 alebo NR15CSR14R15 a iii) Y a Z spoločne tvoria =0, =CH-(Alk1)n-COR5, =CH-(Alk1)n-CO2R5 alebo =CH-(Alk1)n-C0NR14R15, R^ znamená vodík alebo mety’L, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Ďalšiu podskupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria zlúčeniny, v ktorých
2 R a R znamenaj ú
i) nezávislé atóm vodíka alebo nižší alkyl, pričom väzba medzi uhlíkovými atómami, na ktoré sú viazané skupiny R a R , je jednoduchá alebo dvojitá, ii) spoločne skupinu -CH2- za vzniku cyklopropánového kruhu, pričom väzba medzi uhlíkovými atómami, na ktoré sú viazané skupiny R a R , je jednoduchá,
R znamená atóm vodíka, skupinu -Alk -H, pripadne substituovanú aspoň 1 atómom halogénu, ďalej nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl(nižší)alkyl, atóm halogénu, - (A.lk1)n-CO2H, - (Alk1)n-CO2R7 , - (Alk1)n-A.r1,
-(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-NR8R9, -(Alk1)n-S(0)rR7,
-(Alk1)n-CN, -(Alk1)-OH alebo -(Alk1)n-0R7, kde
Alk1 znamená nižší alkylénový, alkenylénový alebo alkinylénový zvyšok, n znamená 0 alebo 1, r zneimená 0, 1 alebo 2,
R7 znamená -Alk1-H, -(Alk^’jj^-Ar1 alebo nižší cykloalkyl ,
R8 a R9 znamená nezávisle vodík, -Alk1-H alebo nižší cykloalkyl,
Ar1 je homocyklický aryl so 6 až 14 atómami uhlíka, R^ znamená atóm vodíka, -Alk1-H, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl(nižší)alkyl, -(Alk1)n-S(0)rR7, -(Alk1)nftalimidyl, -(Alk1)-C02H, -(Alk1)n-C02R7, -(Alk1)nAr1, -(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-NR8R9, -(Alk1)n-OH alebo -(Alk1)n-OR7,
X znamená skupinu
I (CR10R11)p
I (CR12R13)q /
kde rIO, R11, r!2 a r13 nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo nižší alkyl a p a q nezávisle znamenajú 0 alebo 1 a
Y a Z znamenajú
i) Y znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupínu a
Z znamená -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)r-CO2R5, -(Alk2)nCOSR5, -(Alk2)n-CONR14R15, -(Alk2)-OCOR5, -(Alk2)OCONR14R15, -(Alk2)-OR5, -(Alk2)-NR5COR5, -(Alk2)NR5CO2R5, -(Alk2)-NR5CONR14R15, -(Alk2)nCONR5NR14R15, -(Alk2)n~CONR5CONR14R15, -(Alk2)NR5CSNR14R15 alebo -(Alk2)n-CONR5CSNR14R15, kde
Alk znamená alkylénový zvyšok s 1 až 12 atómami uhlíka alebo alkenylénový alebo alkinylénový zvyšok vždy s 2 až 12 atómami uhlíka,
R5 je atóm vodíka, skupina -Alk^-H, skupina -(Alk1)n-nižší cykloalkyl, ďalej adamantyl, -(Alk1)nAr2, -(Alk1)nAr3, (nižší cykloalkyl) n-A.r, (nižší cykloalkyl)nAr alebo skupina -Alk1-, prípadne nezávisle 7 2 substituovaná skupinou CO2H, CO2R , Ar alebo Ar2 ,
A.i. znamená aromatickú skupinu so 6 az 14 atómami v kruhu, prípadne substituovanú nezávisle aspoň jednou skupinou -Alk1, ktorá môže byd ešte substituovaná nezávisle aspoň jedným atómom halogénu, ďalej niektorú zo skupín -(Alk1)n~OH, -(Alk1)n-0R7, -(Alk1)n-CO2H, -(Alk1)nCO2R7, -S(O)rR7 alebo NR8R9, CONR8R9, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu -(Alk ) -Ar , metyléndíoxyskupinu, etyléndioxyskupínu, morfolínovú. skupinu, tíomorfolínovú skupinu, kyanoskupínu alebo atómy halogénu kde
Q v
Ar je aromatická skupina s 5 až 14 atómami v kruhu, z ktorých aspoň jeden je kyslík, dusík alebo síra, prípadne nezávisle substituovaný aspoň jednou skupinou -Alk1-, nižšou cykloalkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, skupinou CO2H, 7 11
CO2R , -(Alkx) -Ar , kyanoskupinou alebo atómom halogénu,
R14 a R15 . v
a) nezávisle znamenajú atóm vodíka, -Alk -H, nižší cykloalkyl, nižšiu alkoxyskup.inu, adamantyl, - (Alk1) n-norbo.rnyl, Ar2, Ar3, -Alk1-, nezávisle substituovaný aspoň 1 skupinou SR5, COR5, CONR5R7, nr5cor5, nr5co2r5, NR5CONHR:’, CO2R5, OR5, Ar2 alebo Ar3 , ďalej -(Alk1)n-fluorenyl alebo -(Alk1)-indanyl alebo b) znamenajú atómy vodíka, pripadne substituované aspoň jednou alkylovou skupinou a tvoriace spolu s atómom dusíka heterocyklickú skupinu so 4 až 8 atómami vzorca
kde
Het znamená -0-, -CH2~, -S(0)r~, -(NH)- alebo
-(NÍAlk1))-, za predpokladu, že v prípade, že Z znamená -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5 alebo -(Alk2)n-C0-tiopyridyl a
R5 je vodík, -Alk1-H, nižší cykloalkyl,
-(Alk1) -Ar1, adamantyl alebo v prípade, že Z znamená -(Alk2)n-CONR14R^5 a R14 a R15 znamenajú
2.
a) nezávisle vodík, -Alk -H, nižší cykloalkyl, nižšiu alkoxyskupinu, adamantyl, Ar1, benzyl, difenyImety1, trifenylmety1 alebo -(Alk^)n~ norbornyl alebo
b) atómy uhlíka, prípadne substituované aspoň jednou alkylovou skupinou a tvoriace s atómom dusíka heterocyklický kruh so 4 až 8 atómami vo vyššie uvedenom význame,
Y znamená hydroxyskupinu alebo
Y a Z znamenajú ii) Y znamená atóm vodíka a
Z znamená OR5, OCOR5, OCONR14R15, NR5COR5, NR5CO2R5,
NR5CONR14R15 alebo NR15CSR14R15 a iii) Y a Z spoločne tvoria =0, =CH-(Alk^)n-COR5, =CH-(Alk1)n-CO2R5 alebo =CH-(Alk1)n-C0NR14R15, r6 znamená vodík alebo metyl, ako aj soli týchto zlúčenín, prijateľné z farmaceutického hľadiska.
Výhodnú skupinu zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria zlúčeniny všeobecných vzorcov IA,
IB, IC a ID
(1B)
(1C)
(10)
Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca IA.
Ďalšie uskutočnenie vynálezu zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Z znamená skupinu -COR^ včítane nasledujúcich zlúčenín:
17β-(l-oxo-2-cyklohexyletyl)-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β -(1-oxo-l-(2,4-difluórfény1)metyl)- 6-azaand rošt - 4-en-3on ,
17β-(1-oxo-l-(4-izopropoxyfeny1)metyl)-6-azaandrost-4-en3 - on ,
17β-(1-οχο-3,3-difenylpropyl) - 6-azaand.rost-4-en-3-on a
17β-(1-oxo-l-(2-norbornyl)metyl)-6-azaandrost-4-en-3-on.
Vo výhodnom uskutočnení nín všeobecného vzorca I, v -CONR14R15, kde R14 je atóm vynálezu sa vynález týka zlúčektorom Z znamená skupinu vzorca
2 vodíka a R znamená Ar alebo
nasýtený kruh s 3 až 11 atómami, prípadne obsahujúci atóm
kyslíkci. alebo síry a prípadne nezávisle substituovaný aspoň
7 jednou skupinou R alebo Ar2. S výhodou znamená R·'·'5 skupinu
všeobecného vzorcti Ar2a
Ra 1 b
/=F x R
_/T X (-Ar2a)
' Rc
kde
Ra a r'0 nezávisle znamenajú vodík, nižší alkyl , trifluórmetyl, atóm halogénu alebo fenyl, prípadne substituovaný éispoň jedným atómom halogénu alebo rozvetveným alkylovým zvyškom so 4 až 7 atómami uhlíka a
Rc znamená atóm vodíka alebo aspoň jeden atóm halogénu alebo znamená nasýtený kruh s 3 až 11 atómami uhlíka, prípadne
2a obsahujúci kyslík alebo síru a substituovaný skupinou Ar
Výhodnú skupinu zlúčenín vzorca Ar2aa Ar2a tvorí skupina všeobecného
Qaa \
Jr y>Rta ,. 2aa (Ar )
c
kde
Raa znamená rozvetvený alkyl so 4 až 7 atómami uhlíka.
trifluórmetyl alebo fenyl, prípadne substituovaný aspoň jedným atómom halogénu, jedna zo skupín
R^a a Rca znamená rozvetvený alkyl so 4 až 7 atómami uhlíka, trifluórmetyl, atóm halogénu alebo fenyl, prípadne substituovaný aspoň jedným atómom halogénu a druhá z týchto skupín znamená vodík alebo atóm halogénu a R^a znamená atóm vodíka, alebo atóm halogénu.
Špecifickými príkladmi zlúčenín podľa vynálezu môžu byť nasleduj úce látky:
17β-Ν- ( (2,6-diizopropyl) fenyl) ka.rbamoyl-6-azaandrost-4-en3 - on ,
17β-Ν- (2,4,6- tr.íme tyl) fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-
- on,
17β-N - (2-chlór - 5 - trif luórmetyl) f eny'Lkarbainoyl - 6 - azaandrost -
- en-3 - on,
17β-Ν-(2,6-dime tyl-4-bróm)fenylkarbamoyl-6-azaandrost- 4-en3 - on,
17β-Ν-(2,6-dimetyl-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost4-en-3-on,
17β-Ν- (2,6-d.ibróm-4-izopropyl)f enylkarbamoyl- 6-azaandrost4 -en- 3 - on,
17β-Ν- (2,5-ditrifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaand.rost-4-en3-on ,
17β-Ν- (2-.fenyl) fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on ,
17β-N-(2,6-dietyl-3,5-dichlór)fenylkarbamoyl- 6-azaandrost - 4en-3 -on,
17β-Ν-(2,6 -dietyl-3-chlór)fenylkarbamoyl-6 -azaandrost -4-en3-on,
17β-Ν-(2-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3- on,
17β-Ν-(2,4,6-1richlór)fenylkarbamoyl-6-azaandros t -4-en-3 -on,
17β-Ν- (2-bróm-5- tri.f luórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on,
17β-Ν-(2-terc.butyl-6-metyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on,
17β-Ν-1-(4-chlór.f enyl)cyklopentylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on,
17β-Ν-(2,6-dibróm-4-chlór)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en- 3 - on,
17β-N-(2,6-diéty1-4-bróm)fenylkarbamoyl-6-azaandrost -4en-3-οπ,
17β-Ν- ( 2- bróm-4 - terc . butyl) .f enylkarbamoyl - 6-azaandrost - 4en-3-on,
17β-Ν-(2-chlór-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4 en-3-on,
17β-Ν-(5-bróm-2-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on, β-N-(5-chlór-2-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on,
17β-Ν- (2,6-dietyl) fenylkarbamoyl-6-azaand.rost-4-en-3-on,
17β-N-(4-bróm-2-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on,
17β-Ν-(2-terc.butyl-5 -kyano)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3 -on,
17β-Ν-(2-(0-4-tolyl)-5-trifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-Ν- (2- (0-4-ch.lórf enyl) -5-trif luórmetyl) fenylka.rbamoyl-6azaandrost-4-en-3 - on ,
17β-N-(2-nitro-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on,
17β-Ν- (2- (O-fenyl) -5-(1,1-dimetyl) propyl)fenylkarbamoyl-6azaandrost-4-en-3-on,
17β-Ν-(2-etyl.f ulfony1-5 -trifluórmetyl)fenylkarbamoyl- 6 azaandrost- 4-en- 3 - on,
17β-Ν-(3,5- dl-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3 - on ,
17β-N-(2-terc.butyl-5 -trifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost- 4-en-3-on,
17β-Ν-(2-terc.butyl-5-fenyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on,
17β-Ν-(2,6-di-izopropyl)fenyIkarbamoyl-6-azaandrost-1,4dien-3-on,
17β-Ν-(2,6-di-izopropyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-metyl1,4-dien-3-on,
17β-Ν-1-(4-trifluórmetylfeny1)cyklopentyIkarbamoyl-6-azaandrost- 4-en-3-on ,
17β-Ν-1-(4-fluórfenyl)cyklohexyIkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on,
17β-Ν-1-(4-metoxyfenyl)cyklohexyIkarbamoyl-6-azaandrost-4en- 3 - on,
17β-Ν-1- (4-inetoxyfenyl)cyklopentylkarbamoy 1-6-azaandrost-4en-3-on,
17β-Ν-(2,5-^ί8(trifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4metyl-4-en-3-on,
17β-Ν-(2-terc.butyl-5-trifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-metyl-4-en-3-on,
17β-Ν-(2,5-di-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4metyl-4-en-3-on,
17β-Ν-(2-terc.butyl-5 -(4-chlór.f enyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost -4-en-3 - on,
17β-Ν-1-(4-terc.butyIfeny1)cyklopentyIkarbamoyl- 6-azaandrost -4-en-3 - on,
17β-Ν-1-(4-terc.butylfenyl)cyklohexy1karbamoyJ -6-aza androst-4-en-3-on,
17β-Ν-1-(4-chlórfenyl)cyklopentylkarbamoyl-6-azaandrost4-metyl-4-en-3-on,
17β-Ν-(2,5-bis(trifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost4-chlór-4-en-3-on,
17β-Ν- (2- terc . butyl-5-trifluórmetyl) fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-chlór-4-en-3-on,
17β-Ν-1-(4-terc.butylfenyl)cykloheptylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-Ν-1-(4-terc.butylfenyl)cyklohexylkarbamoyl-6-azaandros t4-chlór-4-en-3-on,
17β-Ν-(2,6-dietyl-4-(4-chlórfenyl))fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-Ν-4-(4-terc.butylfenyl)tetrahydrotiopyranylkarbamoyl-6azaandrost-4-en-3~on,
17β-Ν-9-(4-terc.butylfenyl)bicyklo[3.3.1]nonylkarbamoyl- 6 azaandrost-4-en-3-on,
17β-Ν-4-(4-terc.butylfenyl)tetrahyd.ropy.rany1karbamoyl-6 azaand.rost-4-en-3-on,
17β-Ν-1-(4-chlórfenyl)cyklohexylkarbamoyl-6-azaandrošt - 4en-3 - on,
17β-Ν-(2-terc.butyl-5-(4-terc.butyl)fenyl)fenylkarbamoyl-6azaandrost-4-en- 3- on alebo
17β-Ν-1-(4-chlórfenyl)cyklopentylkarbamoyl-6-azaandrost-4chlór-4-en-3-on, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
Ako špecifickú zlúčeninu podľa vynálezu je možné uviesť 17β-Ν-(2-terc.butyl-5-trifluórmetyl)fenyl)-fenylkarbamoyl-6azaand.rost-4-en-3-on a jeho farmaceutický prijateľné soli.
V jednom z možností vykonania sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom
R1
R3
R4 2
R majú vyššie uvedený význam, znamená atóm vodíka
Ar2
Alk znamená znamená vodík alebo alebo nižší alkyl, nižší alkyl, atóm vodíka, skupinu
-ch2oco2r5, -ch2nr5conr14r15 nezávisle znamenajú vodík, nižší alkyl, jednou skupinou Arz, (nižší rnety'L, adamantyl, norbornyl znttmená
-COR5, -SONR14R15 -CH2NR5’COR5, alebo -CONR5CONR14R15
-ch2ocor5, -CONR5NR14R15, kde R5 a R5’ pripadne nezá 2 nezávisle substituovaný aspoň prípadne nezávisle substituohalogénu, ďalej niektorou zo feny’Lovou skupinou, metyléndimorfolínovou alebo visle substituovaný aspoň alkyl) -nižší cykloalkyl alebo Ar2, znamená fenyl, prípadne jednou skupinou -Alk-H, vanú aspoň jedným atómom skupín -OR·1·^, -S(O)rR7, oxyskupinou, etyléndioxyskupinou, t iomor.f olínovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo atómom halogénu, znamená nižšiu alkylénovú, alkeny’Lénovú alebo alkínylénovú skupinu, alebo 1,
0, 1 alebo 2,
-Alk-H, -(Alk) -fenyl alebo nižší cykloalkyl, skupinu -Alk-H, pripadne nezávisle substituovanú aspoň 1 atómom halogénu, nižší cykloalkyj., padne nezávisle substituovaný aspoň 1 atómom alebo skupinou -Alk-H, prípadne substituovanú le aspoň jedným atómom halogénu, alebo -(Alk) -fenyl, pripadne substituovanú aspoň znamená znamená znamená znamená pribaľ ogé n u nezávisskupinu j ednou nižšou alkoxyskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu alebo skupinou -Alk-H, prípadne nezávisle substituovanú aspoň jedným atómom halogénu,
R^4 znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a
R15 znamená atóm vodíka, nižší cykloalkyl, prípadne nezávisle substituovaný aspoň jednou skupinou R alebo Ar , ďalej -(Alk)-adamantyl, -(Alk) -myrantyl,
-(Alk)n-norbornyl, -(Alk) -fluorenyl, -(Alk)n-indanyl, -Alk-H, prípadne substituovaný aspoň jednou alebo väčším počtom skupín zo skupiny cykloalkylová skupina, SR5, OR5, Ar^ alebo Ar5, ďalej skupinu. A.r^ alebo Ar5, alebo môžu R^4 a R^5 spoločne s atómom dusíka tvoriť pyrolidínový, piperidinylový alebo perhydroazepinylový 7 kruh, prípadne substituovaný aspoň jednou skupinou R , q
Ar znamená pyrolyl, tienyl, .furyl alebo pyridyl, prípadne nezávisle substituovaný aspoň jednou skupinou Alk-H, za predpokladu, že v prípade, že Z znamená skupinu COR5, znamená R5 substituovaný nižší alkyl, nižší alkyl •y (nižší)cykloalkyl, metyl, norbornyl alebo Ar , v prípade, že Z znamená CONR^4R^5 a R^5 je atóm vodíka, -Alk-H, nižší cykloalkyl, nižšia alkoxyskupina, adamantyl, fenyl, benzyl, difenylmetyl, trifenyImety1 alebo skupinu -(ALk)n-norbornyl, potom R14 znamená hydroxyskupinu a v prípade, že Z znamená. CONR^4R^5 a R^4 a R^5 tvoria spoločne s atómom dusíka pyrolidínový, piperidinylový alebo perhydroazepi.ny lový kruh, je tento kruh substituovaný aspoň jednou nižšou alkenylovou alebo nižšou alkinylovou skupinou, - (Alk ) - fény lovou. alebo nižšou cy kloalky lovou skupinou, ako aj soli týchto zlúčenín, prijateľné z farmaceutického hľadiska. Zvlášť významné sú zlúčeniny všeobecného vzorca IA. Ďalej sú veľmi výhodné tie látky, v ktorých Z znamená skupinu CONR14R15.
Niektoré substituenty v zlúčeninách všeobecného vzorca I môžu spôsobiť asymetriu atómov, na ktoré sú viazané, čim vzniká stereochemická konfigurácia alfa alebo beta. Informácie o stereochemickej konfigurácii boli opísané napríklad v publikácii March, J. Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, kapit. 4, John Viley ans Sons, New York (1985). Ak nie je vyslovene uvedené inak, je pre substituenty vhodná konfigurácia alfa aj beta.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť použité vo forme adičných soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. V prípade, že má byť v ľudskom alebo veterinárnom lekárstve použitá soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, musí táto soľ byť prijateľná z farmaceutického hľadiska. Soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré z farmaceutického hľadiska prijateľné nie sú, je možné použiť ako medziprodukty pri výrobe zodpovedajúcich, farmaceutický prijateľných solí. Farmaceutický prijateľné soli zahrňujú soli s anorganickými kyselinami, ako hydrochloridy, sulfáty, fosfáty, di.fosfáty, hydrobromidy a nitráty alebo soli s organickými kyselinami, ako acetáty, maláty, maleáty, fumaráty, tartráty, sukcináty, citráty, laktáty, metánsulfonáty, p-toluénsulfonáty, palmitoáty, salicyláty a stearáty.
Príprava zlúčenín podľa vynálezu
Podľa všeobecného postupu A je možné zlúčeniny podľa vynálezu pripraviť spôsobom podľa stupňči. 8 schémy I , v ktorom R1 až , r6, Y a Z majú význam, uvedený vo vzorci I a JO je chránená hydroxyskupina:
stupeň 1
Schéma I - pokračovanie
Schéma I - pokračovanie
V stupni 1 schémy I v prípade, že Z znamená skupinu CO2H, mení sa kyslá skupina v polohe 17 v zlúčenine vzorca II na zodpovedajúci ketón, ester alebo amid zlúčeniny všeobecného vzorca III, čo je súčasne sprevádzané odstránením ochrannej skupiny z hydroxyskupiny v polohe 3. Zlúčeninu všeobecného vzorca III, v ktorom Z znamená skupinu CO2CH3 a Y znamená atóm vodíka, je tiež možné pripraviť z pregnenolónu podľa publikácie Rasinusson a ďalší, J. Med. Chem. , 27, 1690, 1984.
Tento postup je možné uskutočniť aktiváciou karboxylovej kyseliny v zmysle nukleofilnej výmeny pôsobením aktivačného činidla, napríklad chloridu kyseliny N,N-bis(2-oxo-3oxazolidinyl)fosforečnej, BOP-CI alebo premenou na zodpovedajúci halogenid kyseliny pôsobením halogenačného činidla, ako oxalylchloridu alebo tionylchloridu v aprotickom rozpúšťadle ako metylénchloride alebo toluéne pri teplote -5 až 10 °C. Aktivovaná karboxylová kyselina, ktorá je medziproduktom, napríklad chlorid kyseliny, je možné uviesť do reakcie so zlúčeninou, všeobecného vzorca H-NR^^R^ alebo HOR$, kde r5, R14 a pl5 ma j q význam, uvedený vo vzorci I pri teplote miestnosti alebo pri vyššej teplote v aprotickom rozpúšťadle. V prípade, že R“1 znamená alkyl, alkenyl, nižší cykloalkyl alebo adamantyl, spracováva sa aktivovaná kyselina pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca R^M, kde M znamená kov, ako horčík alebo lítium, v polárnom aprotickom rozpúš ťadle, napríklad v THF alebo v dietyléteri s obsahom katalytického množstva jodidu meďnatého pri teplote 0 až -78 °C.
Okrem toho, v prípade, že v zlúčenine H-NR14R15 existuje stérická zábrana, napríklad ak ide o nukleofilný anilín, je možné pripraviť zodpovedajúcu soľ s kovom a na aktivovanú kyselinu pôsobiť soľou všeobecného vzorca M-NR14R15, kde M znamená kov, napríklad horčík alebo lítium, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako THF alebo dietyléteri pri teplote v rozmedzí 0 až -78 °C.
Amíny všeobecného vzorca H-NR14R15 sa bežne dodávajú alebo je možné ich ľahko pripraviť známymi postupmi. Napríklad v prípade, že R14 alebo R15 znamená aromatický zvyšok, substituovaný alkylovou alebo arylovou skupinou, je možné alkylovú skupinu naviazať podľa publikácie Reetz M. T. a ďalší, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 19, 900 a 901, 1980 alebo je možné naviazať arylovú skupinu podľa publikácie Stille J. K., Pure Appl. Chem., 57, 1771, 1985. V prípade, že R14 alebo R15 je cykloalkylový zvyšok, substituovaný arylovou skupinou, je možné amin pripraviť Curtiusovým preskupením zodpovedajúcej kyseliny alebo spôsobom podľa publikácie He X. a ďalší, J. Med. Chem., 36, 1188, 1993, to znamená, reakciou zodpovedajúceho cykloalkanónu s príslušným Grignardovým reakčným činidlom, obsahujúcim arylovú skupinu s následnou premenou získaného alkoholu na amin pôsobením azidu sodíka a kyseliny triíluóroctovej s následnou redukciou azidu pôsobením litiumalumíniumhydridu. Arylsubstítuované cyklopropylamíny je možné pripraviť ródiom katalyzovanou väzbou príslušného aryl-alfa-diazoesteru, pripraveného podľa publikácie Baum J. S. a ďalší, Synthetic Coinm. , 17, 1709, 1987 a príslušného olefínu, tak ako bolo opísané v publikácii Davies H. V. a ďalší, Tetrahedron Let t. , 30, 5057, 1989 s následným zmydelnením este.ru a Curtiusovým preskupením kyseliny za vzniku požadovaného amínu.
V stupni 2 sa na zlúčeninu všeobecného vzorca III pôsobí vhodnou ochrannou skupinou pre hydroxylovú skupinu, napríklad derivátom kremíka, ako trisubstituovaným silylhalogenidom, tetrahydropyránovým derivátom alebo arylalkylovou skupinou, ako p-metoxybenzylovou skupinou. Pri typickom uskutočnení reakcie sa na zlúčeninu všeobecného vzorca III pôsobí trialkylsilylhalogenidom, napríklad triizopropylsilylchloridom pri teplote 25 až 75 °C v aprotickom rozpúšťadle, ako dimetylformamide tak, aby bola chránená hydroxyskupina v polohe 3 za vzniku zodpovedajúcej trisubstituovanej silylovanej zlúčeniny všeobecného vzorca IV.
V stupni 3 sa na zlúčeninu všeobecného vzorca IV pôsobí ozónom v metanole alebo v zmesi metanolu s jedným alebo väčším počtom polárnych, protických alebo aprotických rozpúšťadiel, ako sú metylénchlorid alebo metanol pri teplote podstatne nižšej než 0 °C, napríklad -50 až -80 °C za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca V.
V stupni 4 sa na zlúčeninu všeobecného vzorca V v metanole alebo v metanole v zmesi s jedným alebo väčším počtom polárnych, protických alebo aprotických rozpúšťadiel, ako metylénchloride a metanole pôsobí pri teplote -20 °C redukčným činidlom, napríklad zinkom a kyselinou octovou a potom sa zmes nechá pomaly otepliť na teplotu miestnosti ζει vzniku aldehydu všeobecného vzorca VI. Je tiež možné zlúčeninu všeobecného vzorca V priamo použiť v stupni 5.
V stupni 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca V alebo VI nechá reagovať s oxidačným činidlom, napríklad s Jonesovým reakčným činidlom podlá publikácie Bowden a ďalší, J. Chem. Soc., 39, 1946 pri teplote približne 0 °C za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca VII.
V stupni 6 sa zlúčenina všeobecného vzorca VII mení na aktivovaný karboxylátový derivát, ako halogenid, napríklad chlorid kyseliny pôsobením halogenačného činidla, napríklad oxalylchloridu. Výsledný halogenid kyseliny sa nechá reagovať s azidom alkalického kovu, napríklad azídom sodíka pri teplote 0 až 30 °C vo vodnej zmesi rozpúšťadiel, napríklad v zmesi vody a acetónu za vzniku zodpovedajúceho acylazidu všeobecného vzorca VIII. Kyselinu je tiež možné spracovať pôsobením triíenylfosťorylazidu v aprotickom rozpúšťadle, napríklad toluéne priamo zti vzniku acylazidu.
V stupni 7 sa acylazid všeobecného vzorca VIII preskupí za súčasného uzavretia kruhu zohrievaním na teplotu varu pod spätným chladičom v aprotickom rozpúšťadle, napríklad toluéne za preskupenia na zodpovedajúci izokyanát, ktorý sa potom mieša so slabou kyselinou, napríklad silikagélom alebo sa nechá reagovať so silnou bázou so stérickou zábranou, napríklad terc.butoxidom draselným v protickom alebo aprotickom rozpúšťadle pri teplote 90 až 180 °C za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca IX.
Konečne v stupni 8 všeobecného postupu A sa hydroxyskupina zlúčeniny všeobecného vzorca IX zbaví ochrannej skupiny a oxiduje sa. To znamená, že podlá všeobecného postupu A1 je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 je atóm vodíka tak, že sa chránená hydroxyskupina zlúčeniny všeobecného vzorca IX mení na zodpovedajúcu hydroxyskupinu, to znamená, že sa z hydroxyskupiny bežným spôsobom odštiepi ochranná skupina. Napríklad trisubstituovanú silylovú skupinu je možné odstrániť reakciou s vodným fluorovodíkom v polárnom rozpúšťadle, ako acetonitrile pri. teplote 0 °C až teplote miestnosti. Potom sa hydroxyskupina oxiduje reakciou s vhodným oxidačným činidlom, napríklad Jonesovým reakčným činidlom za premiestnenia dvojitej väzby do polohy 4, 5 za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená atóm vodíka.
Podľa všeobecného postupu A2 na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I , v ktorom R4 znamená acylovú. skupinu sa na zlúčeninu všeobecného vzorca IX pôsobí acylačným činidlom, napríklad di-terc.butyldikarbonátom na acyláciu dusíkového atómu v polohe 6 za súčasného premiestnenia dvojitej väzby do polohy 4, 5. Potom sa ochranná skupina na hydroxyskupine odstráni bežným spôsobom, napríklad trisubstituovanú silylovú ochrannú skupinu je možné odstrániť tetrabutylamóniumfluoridom a potom pôsobiť oxidačným činidlom, ako pyridiniumdichromanom alebo oxidom manganičitým za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená terc.butyIkarbony1.
Medziprodukty všeobecného vzorca IX je tiež možné pripraviť zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca VII spôsobom, ktorý je znázornený v schéme 1A.
V stupni 6a schémy 1A sa zlúčenina všeobecného vzorca VII postupne nechá reagovať s 1) (COC1)2 v nepolárnom rozpúšťadle, ako toluéne alebo metylénchloride v prítomnosti terciárneho amínu, ako trietylamínu alebo pyridínu a potom 2) so sodnou sol’ou 2-merkaptopyridin-N-oxidu, Na-MPNO, v BrCCl^ za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca XVI. V stupni 7a sa zlúčenina vzorca XVI nechá reagovať s kvapalným amoniakom pri teplote 50 °C v prítomnosti amónnej soli slabej kyseliny, ako uhličitanu amónneho v tlakovej nádobe za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca IX.
Schéma IA
Podľa iného všeobecného postupu B je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X znamená skupinu všeobecného vzorca (CR10R1:L)p
I (CR12R13)q /
kde p a q znamenajú 1 a R^^ až R^3 sú atómy vodíka spôsobom podľa stupňa 5 schémy II, v ktorej R1 až R^ majú význam, uvedený vo vzorci I.
Schéma II
V stupni 1 schémy II sa enónová funkcia v zlúčenine vzorca XI chráni ako acetál so súčasným premiestnením dvojitej väzby do polohy 5, 6 varom pod spätným chladičom s etylénglykolom v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej v rozpúšťadle, ktoré dovoľuje azeotropné odstránenie vody, napríklad toluénu za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca XIII.
V stupni 2 sa na zlúčeninu všeobecného vzorca XII pôsobí ozónom v metanole, prípadne v zmesi s jedným alebo väčším počtom polárnych, protických alebo aprotických rozpúšťadiel, napríklad v zmesi metylénchloridu a metanolu. pri teplote podstatne nižšej než ako 0 °C, napríklad -50 až -80 °C s následným spracovaním redukčným činidlom, napríklad zinkom a kyselinou octovou pri teplote -20 °C, potom sa nechá zmes pomaly otepliť na teplotu, miestnosti, čím sa získa aldehyd všeobecného vzorca XIII.
V stupni 3 sa zlúčenina vzorca XIII redukuje selektívnym redukčným činidlom, ako napríklad tr.í-te.rc. butoxyalumíniumhydridom lítnym v aprotickom rozpúšťadle, ako THF alebo diétyléteri za vzniku zodpovedajúceho alkoholu všeobecného vzorca XIV.
V stupni 4 sa alkoholová funkcia zlúčeniny vzorca XIV prevedie na odštiepiteľnú skupinu, napríklad na zodpovedajúci metánsulfonát pôsobením metánsulfonylchlorídu v aprotickom rozpúšťadle ako metylénchloride v prítomnosti terciárneho amínu so stérickou zábranou, napríklad trietylamínu. Po premene na odštiepiteľnú skupinu sa na alkohol pôsobí zdrojom azidu, napríklad azidom sodíktr v polárnom, aprotickom rozpúšťadle, napríklad DMF za vzniku zodpovedajúceho alkylazidu všeobecného vzorca XV.
V stupni 5 sa na zlúčeninu všeobecného vzorca IV pôsobí redukčným činidlom, napríklad trífenylfosfinom v THF pri teplote varu pod spätným chladičom s následným pôsobením silnej protickej kyseliny, napríklad 4 M kyseliny chlorovodíkovej za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca I, v ktorom X znamená skupinu -CH2CH2-.
Podľa ďalšieho všeobecného postupu C je možné previesť zlúčeninu všeobecného vzorca I na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I bežnými postupmi. Je napríklad možné zaradiť dvojitú väzbu medzi atómy uhlíka v polohách la 2 zvyčajným spôsobom, napríklad dehydrogenáciou pôsobením 2,3-dichlór5,6-dikyano-l,4-benzochinónu v aprotickom rozpúšťadle pri teplote varu pod spätným chladičom, napríklad v dioxáne za vzniku zlúčeniny vzorca I, nenasýtenej v polohe 1, 2. Na zlúčeninu vzorca I s dvojitou väzbou v polohe 1, 2 je potom možné pôsobiť aniónom trimetylsulfoxóniumjodídu, pripraveným deprotonáciou pôsobením bázy, napríklad hydridu sodíka, v aprotickom polárnom rozpúšťadle, ako DMSO za vzniku z’lúčeniny vzorca I, v ktorom R a R spoločne tvoria cyklopropanový kruh.
Prípadne je možné na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R3 znamená atóm vodíka a R4 znamená acyl alebo acyloxyskupinu, napríklad terc.butoxykarbonyl, pôsobiť brómom pri teplote 0 °C v aprotickom rozpúšťadle, ako metylénchloride za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ra znamená atóm brómu, túto zlúčeninu je potom možné spracovávať organickými zlúčeninami cínu, napríklad fenyltrimetylcínom v prítomnosti katalyzátora na báze paládia, ako PdCl^íPPh^) 2 a chloridu lítneho v polárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad v dimetylformamide za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená metylovu skupinu.
Okrem toho je možné na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená acyl alebo acyloxyskupinu, napríklad terc.butoxykarbonylovú skupinu pôsobiť silnou bázou so stérickou zŕibranou, napríklad lít.iumdiizopropylamidom pri teplote -78 °C v aprotickom rozpúšťadle, ako THF s následným pôsobením elekt.ro.filnej zlúčeniny, ako metyljodidu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená metyl alebo nižší alkyl.
Je tiež možné na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v kto3 rom R znamená atóm vodíka pôsobiť kyanidom meďným alebo N,N-dimetylmetylénamóniumjodidom v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako DMF alebo acetonitrile za vzniku zlúčenín všea obecného vzorca I, v ktorom R znamená -CN alebo
-ch2n(ch3)2.
Okrem toho je možné na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R je atóm vodíka pôsobiť halogenovaným sukcinimidom, napríklad N-jódsukcíniimidom v rozpúšťadle, napríklad
Q v THF za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená atóm jódu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R^ znamená atóm vodíka, je možné nukleofilnou reakciou zodpovedajúcej sodnej alebo draselnej soli uviesť do reakcie so zlúčeninami L-nižši alkyl, L-nižší alkenyl, L-alkanoyl s 2 až 6 atómami uhlíka, L-Alk1, L-nižší cykloalkyl, L-nižší cykloalkyl(nižši)alkyl, cykloalkyl, L-(Alk1)nS(0)rR7, L-(Alk1) n.f talimidyl, L- (Alk1)-C02H , L-(Alk1)n-CO2R7, L-(Alk1) ^Ar1,
L-(Alk1)n-CONR8R9, L-(Alk1)n-NR8R9, L-(Alk1)n-OH alebo L-(Alk ) -OR pri teplote 5 až 100 °C v polárnom aprotickom rozpúšťadle, napríklad dimetylformamide za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R^ má význam, odlišný od atómu vodíka. Skupiny R až R , Ar a symbol n majú význam, uvedený vo vzorci I a L znamená odštiepiteľnú skupinu tak, ako je definovaná v publikácii March J., Advanced Organic Chemistry, 3.vyd., 179, John Viley and Sons, New York a v publikácii Hendrickson J. a ďalší, Organic Chemistry, 3. vyd. , 375 až 377, McGraw H.i.11, New York, 1970, môže ísť napríklad o tttóm halogénu.
Okrem toho je možné na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom Z znamená CO2R3 a zvlášť v prípade, že R3 znamená mety’l pôsobiť silnou bázou, napríklad hydroxidom lítnym v systéme rozpúšťadiel, napríklad v THF alebo dioxáne spolu s vodou za vzniku zlúčeniny vzorca I, v ktorom Z znamená CO2H. Na kyselinu tohto vzorca je potom možné pôsobiť podľa stupňa 1 schémy I za vzniku zodpovedajúcich zlúčenín všeo becného vzorca I, v ktorom Z znamená COR5, CO2R5 alebo CONR14R15.
Zvláštny stupeň pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Z znamená skupinu (Alk2)nCONR14R15 zahrňuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom Z znamená skupinu (Alk2)nCO2R5 s amínom všeobecného vzorca HNR^4R·*·5, ide zvlášť o zlúčeniny, v ktorých R^4 je atóm vodíka a R^5 , o znamenä Ar alebo nižší cykloalkyl, prípadne nezávisle substrtuovaný aspoň jednou skupinou R alebo Ar , ide napríklad o skupinu všeobecného vzorca Ar2a alebo o cykloalkylovú skupinu, substituovanú skupinou Ar2a. Medzíprodukty všeobecného vzorca HNR^4R^5, v ktorých R^4 je atóm vodíka a R^5 znamená skupinu Ar2a alebo nižší cykloalkyl, substituovaný skupinou Är2a sú nové zlúčeniny, ktoré taktiež tvoria súčasť podstaty vynálezu.
Prípadne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom Z znamená CO2R5 a najmä v prípade, že R5 znamená metyl, redukovať pôsobením redukčného činidla, ako diizobutylalumíniumhydridu a potom znova oxidovať Collinsovým reakčným činidlom (CROj.2 pyridínové zvyšky) alebo iným miernym oxidačným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca I, v ktorom Z znamená skupinu CHO a potom je možné pôsobiť zlúčeninou R5M, kde M je kov, napríklad horčík alebo lítium a R5 znamená Alk1-H, prípadne nezávisle substituovaný aspoň jednou skupinou -C02H, C02R , Ar alebo Ar , nižší cykloalkyl, pripadne substituovaný nezávisle aspoň jednou skupinou -Alk^-H, 2 3 2 adamantyl, skupinu Ar , Ar , -(nižší cykloalkyl) -Ar alebo o
-(nižší cykloalkyl) -Ar, čím sa po oxidácii pyridíniumdichromanom získa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Z znamentí COR5 .
Už uvedený produkt redukcie pôsobením diízobutylalumíníuinhydridu je tiež možné selektívne oxidovať v polohe 3 pôsobením oxidu manganatého, čím vznikne zlúčenina všeobec ného vzorca I, v ktorej substituent na uhlíkovom atóme v polohe 17, to znamená Z je CH2-OH, to znamená, že ide o o (Alk )-alkanol. Tento alkohol je možné premeniť na amín bežnými postupmi, napríklad premenou na mesylát, pôsobením azidu kovu, napríklad azidu sodíka a redukciou vodíkom v prítomnosti katalyzátora, napríklad paládia na aktívnom uhlí. Alkohol alebo amín je potom možné nechať reagovať s chloridom kyseliny, chlórmravčanom, .izokyanátom alebo izotiokyanátom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Z znamená -(Alk2)-OCOR5, -(Alk2)-OCO2R5,
-(Alk2)-NR5’COR5, -(Alk2)-NR5’CO2R5, -(Alk2)-NR5CONR14R15,
-(Alk2)-NR5CSNR14R15 alebo -(Alk2)-OCONR14R15.
Ďalej je možné na tieto zlúčeniny vzorca I, v ktorom Z znamená skupinu -CHO pôsobiť Vittígovým reakčným činidlom, ako Et2OPOCH2COR5, Et2OPOCH2CO2R5 alebo Et2OPOCH2CONR14R15 za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Z znamená CH=CH-COR5. CH=CH-CO2R5 alebo CH=CH-CONR14R15.
Je zrejmé, že v niektorých prípadoch významu symbolov Q
R a Z nie sú niektoré stupne v reakčných schémach I a II kompatibilné so zachovaním niektorých funkčných skupín, ktoré je nutné zachovať. V týchto prípadoch je potrebné skupiny R alebo Z zaviesť až po uvedenom stupni alebo ich v priebehu takéhoto stupňa chrániť. Príkladom prvého postupu je priQ pad, v ktorom R znamená atóm halogénu, v tomto prípade sa atóm halogénu zavádza reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s halogenidovým sukcínimidom, napríklad s N-brómsukcínimidoin. Príkladom druhého postupu je použitie tvorby esteru alebo éteru na ochranu karboxylovej skupiny alebo alkoholovej skupiny.
Podľa ďalšieho všeobecného postupu D je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli pripraviť tak, že sa chránený derivát zlúčeniny vzorca I alebo jej soli nechá reagovať v príslušnej reakcií na odstránenie ochrannej skupiny alebo ochranných skupín.
V počiatočnom štádiu prípravy zlúčenín vzorca I alebo ich solí môže byť nutné a/alebo žiaduce chrániť jednu alebo väčší počet citlivých skupín v molekule a tým zabrániť vzniku nežiaducich vedľajších reakcií.
Pre zlúčeniny všeobecného vzorca I je pri ich príprave možné použiť ochranné skupiny bežným spôsobom, napríklad podľa publikácie Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J. F. V. McOrnie, Plénum Press, Londýn 1973 alebo Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green, J ohn Viley and Sons, New York, 1981.
Bežné ochranné skupiny na aminoskupinách môžu napríklad zahrňovať arylalkylové skupiny, ako benzyl, difenylmetyl alebo trifenylmetyl a acylové skupiny, napríklad N-benzyloxykarbonyl alebo terc.butoxykarbonyl. Zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorom znamená atóm vodíka, je teda možné pripraviť odstránením ochranných skupín zo zodpo vedajúcich chránených zlúčenín.
Hydroxyskupiny je možné chrániť napríklad naviazaním benzylovej, difenylmetylovej alebo trifenylmetylovej skupiny alebo acylovej skupiny, napríklad acetylovej skupiny, naviazaním ochranných skupín na báze kremíka, ako je triizopropylsilyl alebo terc.butyldimetylsilyl alebo vo forme tetrahydropyránových derivátov.
Odstránenie akejkoľvej prítomnej ochrannej skupiny je možné uskutočniť bežnými postupmi. Arylalkylovú skupinu, napríklad benzyl. je možné odštiepiť hydrogenolýzou v prítomnosti katalyzátora, ako paládia na aktívnom uhlí, acylovú skupinu, napríklad N-benzyloxykarbonylovú skupinu je možné odstrániť hydrolýzou, napríklad za použitia bromovodíka v kyseline octovej alebo redukciou, napríklad katalytickou hydrogenáciou., ochranné skupiny ntt báze kremíka je možné odstrániť napríklad pôsobením fluoridového iónu alebo hydrolýzou v kyslom prostredí a tetrahydropyránové skupiny je možné odštiepiť hydrolýzou. v kyslom prostredí .
Je zrejmé, že pri ktoromkoľvej z uvedených postupov A až C môže byť žiaduce alebo aj nevyhnutné chrániť niektoré citlivé skupiny v molekule, ako bolo práve opísané. To zna mená, že reakčné stupne, zahrňujúce odštiepenie ochrannej skupiny z chráneného derivátu alebo jeho solí môže byť potrebné vykonať po ktoromkoľvek z uvedených postupov A až C.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu môže byť teda po trebné a/alebo žiaduce po uskutočnení postupov A až C vykonať niektoré z nasledujúcich reakcií:
i) odstrániť akékoľvek prítomné ochranné skupiny a ii) premenu zlúčenín vzorca I alebo ich solí na farmaceutický prijateľné soli alebo solváty.
V prípade, že je žiaduce izolovať zlúčeniny podľa vynálezu vo forme solí, napríklad vo forme adičnej soli s kyselinou, je možné pôsobiť na voľnú bázu všeobecného vzorca I príslušnou kyselinou, zvlášť ekvivalentným množstvom tejto kyseliny alebo kreatinínsulfátom v polárnom, protickom rozpúšťadle, napríklad vo vodnom etanole.
Uvedené reakcie môžu byť použité ako posledný stupeň výroby zlúčenín podľa vynálezu, všeobecné postupy, ktoré boli uvedené, je však možné použiť aj na zavedenie požadovaných skupín v medzistupňoch prípravy požadovaných zlúčenín. Je teda zrejmé, že v takýchto mnohostupňových postupoch je potrebné voliť poradie jednotlivých reakcií tak, aby reakčnými podmienkami neboli v molekule ovplyvnené také skupiny, ktoré sú žiaduce vo výslednom produkte.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I aj medziprodukty všeobecných vzorcov II až XIV, tak ako boli znázornené v schéme la II je možné čistiť niektorým z bežných postupov, ako chromátografiou alebo kryštalizáciou.
Steroidné 5a-reduktázy
Skúšky in vitro
Enzymatickú účinnosť je možné stanoviť použitím míkrozómov, ktoré boli získané 1) z prostatického tkaniva chorých s benígnou hyperplaziou prostaty, BPH, 2) z buniek SF9, infikovaných rekombinantným baculovírusom, u k torých, dochádza k expresii ľudskej 5a-reduktázy typu 1, 3) z prostatického tkaniva potkana alebo 4) z buniek SF9, infikovaných rekombinantným baculovírusom, u ktorých dochádza k expresii ľudskej 5a-reduktázy typu 2. Mikrozómy boli pripravené homogenizáciou. tkaniva alebo buniek s následným diferenciálnym odstredením homogenátu. Extrakty mikrozómov boli inkubované s rôznymi koncentráciami [L,2,6,7-3H]testosterónu, 1 mM NADPH a rôznym množstvom zlúčenín všeobecného vzorca I, to znamená so skúmanými látkami v pufri s obsahom regeneračného systému pre NADPH, ktorý udržuje koncentráciu NADPH v časovom rozmedzí 0,5 až 240 minút. Inkubácia bola uskutočnená tiež bez skúmanej látky v prípade kontrolných skúšok. Pre enzým typu 1 boli pri stanovení hodnoty IC^q zložky s výnimkou testosterónu vopred inkubované 10 minút pri pH 7,0 a po pridaní 100 nM testosterónu prebiehala skúška 10 až 120 minút .
Tabuľka 1
Tnhibíčná účinnosť 5a-reduktázy in vitro
.účenina IC3q ľudský IC50 ľudský IC5Q prostát
príkladu Typ 1 Typ 2 potkana
1 + +++ 4· 4
2 +++ +++ +++
3 ++ 4* 4- +++
4 + +++ +
5 + 4* 4· ++
6 + ++ ++
7 + 4-4-4- ++
9 ++ +++ +++
10 +++ 4-4-4- ++
11 ++ +++ +++
12 ++ +++ +++
13 ++ +++ +++
14 ++ +++ +++
15 + 4-4-4- +++
.16 4- 4 +++ +++
17 ++ +++ + 4-4-
18 ++ + + + ++ +
19 + + + 4- 4-
20 + ++ + +
21 + ++ 4-
22 + 4- +++ 4-4-4-
23 + + 4-4-4- nt
24 ++ ++ + +++
zlúčenina z príkladu
IC^q prostata potkana ľudský ΤΥΡ 1
IC^q ľudský
Typ 2
25 ++ +++ + 4-4-
26 ++ +++ nt
27 +++ +++ ++
28 ++ ++ +++
29 + ++ ++
30 ++ +++ ++
31 ++ +++ +++
32 ++ +++ +++
33 + ++ ++
34 ++ +++ +++
35 + +++ +++
36 + +++ +++
37 ++ +++ nt
38 ++ +++ +
39 ++ +++ ++
40 ++ +++ ++
41 ++ +++ +
42 + + +++ +++
43 +++ + + + +
44 ++ + + + +
45 + + + + ++
46 ++ + + + +++
47 ++ + + + +++
48 +++ + + + ++
49 +++ + + + +++
50 +++ + + + ++
51 + + + +
52 ++ + + + ++
53 + + + + + +++
54 + + + + + nt
55 + + + + + nt
56 + + + 4*4“ nt
57 + + 4- 4- nt
58 + + + + + nt
59 + 4-4- nt
60 + 4-4- nt
61 + + 4-4-4- nt
62 4- 4-4-4- nt
63 + 4-4-4- nt
64 + + + 4-4-4- nt
65 + + 4-4-4- nt
66 + 4-4-4- nt
účenína príkladu IC50 ľudský Typ 1 IC^q ľudský Typ 2 IC^q prostata po t kaňa
67 + +++ nt
68 ++ +++ nt
69 ++ +++ nt
70 + + +++ nt
71 ++ +++ nt
72 + + +++ nt
73 +++ +++ nt
74 +++ +++ nt
75 +++ +++ nt
76 + + +++ nt
77 +++ +++ nt
78 + + +++ n t
79 + + +++ nt
80 + + +++ nt
81 + + +++ nt
82 +++ +++ nt
83 ++ +++ nt
84 + + +++ nt
85 +++ +++ nt
86 +++ +++ nt
87 +++ +++ nt
88 +++ +++ nt
89 + + +++ nt
90 +++ +++ nt
91 + + +++ + +
92 + + +++ nt
93 + + +++ +
94 + + +++ nt
95 + ++ nt
96 + + +++ nt
97 + ++ nt
98 +++ +++ nt
99 + + + +++ nt
100 +++ +++ nt
101 + + + +++ nt
102 +++ +++ nt
103 + + +++ nt
104 ++ +++ nt
105 +++ +++ nt
106 +++ +++ nt
107 + +++ nt
108 ++ +++ nt
zlúčenina z príkladu
IC50 prostata potkana
IC5Q ľudský
Typ 1
IC^q ľudský
Typ 2
109 +++ +++ nt
110 ++ +++ nt
111 +++ +++ nt
112 ++ +++ nt
113 ++ +++ nt
114 ++ +++ nt
115 +++ +++ nt
116 +++ +++ nt
117 +++ +++ nt
118 +++ +++ nt
119 ++ +++ nt
120 +++ +++ nt
121 +++ +++ nt
122 +++ +++ nt
123 ++ +++ nt
124 ++ +++ nt
125 +++ +++ nt
126 +++ +++ nt
127 +++ +++ nt
128 +++ +++ nt
129 ++ +++ nt
130 +++ +++ nt
131 +++ +++ nt
132 ++ +++ nt
133 + +++ nt
134 ++ +++ nt
135 + +++ nt
136 +++ +++ n t
137 + +++ nt
138 ++ +++ nt
139 +++ +++ n t
140 +++ +++ nt
141 + +++ nt
142 + +++ nt
143 +++ +++ nt
144 +++ +++ nt
145 +++ +++ nt
146 4-++ +++ nt
147 +++ +++ nt
148 nt nt nt
+++ < 10 ηΜ ++ až 100 ηΜ > 100 ηΜ nt = nebolo vykonané
Vyhodnotenie účinnosti inhibitorov steroidnej 5a-reduktázy in vivo
Účinnosť inhibitorov steroidnej 5a-reduktázy in vivo je možné stanoviť na akútnych a dlhodobých potkaních modeloch. Pri akútnom modeli sa používajú kastrovaní potkaní samci, ktorým sa podkožné podáva 1 mg testosterónu a okrem toho 10 mg/kg skúmanej látky perorálne 1/2 hodiny a 4 a 1/2 hodiny pred usmrtením. Koncentrácia DHT v sérí a v prostate je mierou schopnosti skúmanej látky spôsobiť inhibiciu steroidnej 5a-reduktázy na akútnom modeli potkana. Známe inhibítory steroidnej 5a-reduktázy boli použité v kontrolných skúškach na porovnanie.
Pri dlhodobo vykonávanej skúške sa taktiež používajú kastrovaní potkaní samci, ktorým sa denne podkožné podáva 20 mikrogramov testosterónu na jedno zviera a okrem toho sa 7 dni perorálne podáva skúmaná látka v množstve 0,01 až 10 mg/kg hmotnosti. Potom sú zvieratá usmrtené a ich prostaty sa zvážia. Zníženie veľkosti prostaty, stimulovanej testosterónoin dokazuje účinnosť skúmanej látky. Súčasne boli v kontrolných pokusoch použité tiež známe inhibítory steroidnej 5a-reduktázy na porovnanie.
Použitie
Inhibítory steroidnej 5a-reduktázy podľa vynálezu je možné použiť na liečenie ochorení, pri vzniku ktorých sa zúčastňuje zmenená hladina androgénov, ako je benígne a malígne ochorenie prostaty, zvlášť benígna hyperplazia prostaty. Korelácia skúšok in vitro, na potkanoch in vivo a pri klinických skúškach je, pokiaľ ide o inhibítory, zhrnutá v publikáciách Stoner J., Steroid Biochem. Molec. Biol., 37, 375,
1990, Brooks a ďalší, Steroids, 47, 1, 1986 a Rasmusson, J. Med. Chem., 29, 2298, 1986. Tieto látky je možné použiť aj na liečenie prostátitídy, zhubných nádorov prostaty, kožných ochorení, sprostredkovaných androgénmi, ako sú akné, zvýšenie ochlpenia a plešatosť mužského typu. Je možné očakávať, že na liečenie týmito inhibítormi budú reagovať aj ďalšie ochorenia, vyvolané zmenami koncentrácie hormónov, tiko polycystické ochorenia vaječníkov.
Množstvo zlúčenín všeobecného vzorca T, ktoré je potrebné na inhibíciu 5a-reduktázy sa bude meniť v závislosti na liečenom cicavcovi a záleží na rozhodnutí lekára alebo veterinárneho lekára. Dávka sa určí v závislosti na liečenom ochorení, na spôsobe podania, 'Liekovej forme, hmotnosti chorého, veku a celkovom zdravotnom stave a tiež na zvolenej účinnej látke. Zvyčajne bude účinná dávka inhibítora 5a-reduktázy v rozmedzí 0,01 až 5, s výhodou 0,05 až 2 mg/kg denne.
Celková denná dávka môže byť podaná naraz alebo rozdelene v niekoľkých čiastkových dávkach, napríklad 2x až 6 x denne alebo vo forme vnútrožilovej infúzie. Je možné podávať aj vyššie alebo nižšie dávky, než aké boli uvedené.1 Napríklad v prípade cicavca s hmotnosťou 75 kg bude rozmedzie dávok 5 až 150 mg denne a. typická dávka bude 20 mg denne. V prípade, že bude zvolené podanie v čiastkových dávkach, mohla by byť typická dávka 5 mg, ktorá by bola podávaná štyrikrát denne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť podávané aj miestne, napríklad vo forme masti, krému, gélu alebo emulzie v prípade kožných ochorení, ako sú akné. Účinný prostriedok na miestne podanie bude obsahovať približne 0,25 až 10 % hmotnostných zlúčeniny všeobecného vzorca I, podávaná dávka účinnej Látky bude približne 0,1 až 1,0 g na cm infikovanej plochy kože. Typická dávka je približne 1 g vo forme 1% masti, krému, gélu alebo emulzie, prostriedok sa jemne vtrie do n plochy cm pokožky.
Liekové formy
Liekové formy, vhodné na použitie v lekárstve obsahujú účinnú látku všeobecného vzorca I spolu s prijateľným nosičom a prípadne ďalšie účinné zložky. Nosič musí byť prijateľný v tom zmysle, že bude kompatibilný s ostatnými zložkami prostriedku a neovplyvní nepriaznivo účinnosť.
Podstatu vynálezu tvoria farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Farmaceutické prostriedky môžu byť určené na perorálne, rektálne, miestne alebo parenterálne podanie včítane podania podkožného, vnútrosvalového a vnútrožilového. Výhodné sú prostriedky na perorálne alebo parenterálne podanie.
Prostriedky môžu byť upravené na formu s obsahom jednotlivej dávky a môžu, byť pripravené bežným spôsobom. Zvyčajne sa účinná zložka zmieša s nosičom s prípadne s ďalšími pomocnými látkami. Môže ísť o kvapalný nosič alebo o práškový tuhý nosič, po zmiešaní sa môže produktu dať požadovaný tvar.
Prostriedky na perorálne podanie môžu byť napríklad kapsle, tablety alebo kosoštvorčekové tablety s obsahom vopred stanoveného množstva účinnej látky vo forme prášku alebo granulátu alebo môže ísť. o suspenzie alebo roztoky vo vodnom alebo nevodnom prostredí, ide napríklad o sirupy, elixíry alebo emulzie.
Tablety môžu byť pripravené najmä lisovaním alebo aj odliatím. Lisované tablety sa pripravujú v tabletovacom lise, do ktorého sa privádzal účinná látka vo voľne sypnej forme, napríklad vo forme prášku alebo granulátu, prípadne v zmesi s ďalšími zložkami, ako sú spojivá, klzné látky, inertné riedidlá, zmáčadlá alebo dispergačné činidlá. OdJ.ievacie tablety je možné pripraviť v príslušnom zariadení zo zmesi, účinnej látky a akéhokoľvek vhodného nosiča.
Sirupy alebo suspenzie je možné získať pridaním účinnej látky ku koncentrovanému vodnému roztoku cukru, napríklad sacharózy, prípadne s ďalšími prísadami, ako sú látky na úpravu chuti, činidlá na spomalenie kryštalizácie cukru alebo na zvýšenie rozpustnosti ďalších zložiek, ako sú v.iacsýtne alkoholy, napríklad glycerol alebo sorbitol.
Prostriedky na rektálne podanie sú najmä čipky s obsahom bežných nosičov, ako sú kakaové maslo alebo Vitepsol S55 (Dynamite Nobel Chemical, SRN) ako základu pre čipky.
V prípade parenterálneho podania sa zvyčajne podávajú sterilné vodné prostriedky, s výhodou izotonické s krvou príjemcu. Ide s výhodou o roztok alebo suspenziu farmakologicky prijateľnej adičnej soli zlúčeniny vzorca I s kyselinou, s výhodou je roztok alebo suspenzia izotonický s krvou chorého.
Tieto prostriedky napríklad obsahujú destilovanú vodu, 5% roztok dextrózy v destilovanej vode alebo fyziologický roztok chloridu sodného a farmakologicky prijateľnú adičnú soľ zlúčeniny vzorca I s kyselinou, ktorá je v rozpúšťadle rozpustná, ako hydrochlorid, izotionát alebo metánsulfonát. Použiteľnými prostriedkami sú taktiež koncentrované roztoky alebo práškové materiály s obsahom zlúčenín vzorca I, z ktorých sa po zriedení získa prostriedok na parenterálne podanie.
Z prostriedkov na miestne podanie je možné uviesť masti, krémy, gély a lotióny, ktoré je možné pripraviť bežnými postupmi. Okrem bežných zložiek môžu tieto prostriedky obsahovať ešte konzervačné látky, parfumy alebo ďalšie účinné látky.
Okrem týchto zložiek môžu prostriedky podľa vynálezu obsahovať pomocné látky, bežne používané na farmaceutické prostriedky, ako sú riedidlá, pufre, látky na úpravu chuti, spojivá, zmáčadlá, zahusťovadlá, klzné látky, látky na tvorbu. suspenzie, konzervačné látky, včítane antioxidačných látok a podobne.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasled u j ú.c i m i p r í klad m í .
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
17β-Ν-9-ίluorenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 1)
A. Metylester kyseliny 3β-triizopropylsilyloxyetiénovej
Suspenzia 516 g, 1,55 molov metylesteru kyseliny 3p-hydroxyetiénovej podlá J. Med. Chem. , 27, 1960, v 800 ml
DMF sa zohreje na 55 °C, za energického mechanického miešania sa pridá 264 g, 3,88 molov imidazolu a potom po kvapkách ešte 360 g, 1,87 molov triizopropylsilylchloridu. Reakčná zmes sa stane homogénna po pridaní polovice množstva triizopropylsilylchloridu a teplota reakčnej zmesi stúpne na približne 70 'C. Podlá výsledku TLC za použitia 35% etylacetátu v hexánoch je reakcia skončená za 1,5 hodiny a vytvorí sa hustá suspenzia. Zmes sa ochladí na 0 °C, za miešania sa pridá 1 liter zmesi vody a ľadovej drviny, tuhý podiel sa odfiltruje a premyje 500 ml vody a 500 ml metanolu. Výsledná špinavobiela tuhá látka sa uvedie do suspenzie vil metanolu a zmes sa mieša cez noc, po filtrácii sa získa 667 g metylesteru kyseliny 3β-ΐ.Γϋζορ.Γοργ15Ϊ1γ1οχγεΐίέηονβί ako špinavobiela látka s dostatočnou čistotou na použitie v nasledujúcich stupňoch, výťažok je 88 %, teplota topenia 116 až 118 °C. Po prekryštalizovaní z hexánu sa získa analytická vzorka ako biela kryštalická tuhá látka s teplotou topenia 124 až 125 C.
Analýza pre vypočítané C 73,71, H 10,72 % nájdené C 73,79, H 10,74 %.
B. Roztok 166 g, 0,34 mólov metylesteru kyseliny 3β-ΐ.ι;ϋζοpropylsilyloxyetiénovej zo stupňa A v 2 litroch metylénchloridu s 800 ml inetanolu. sa ochladí na -78 C a nechá sa prechádzať ozón tak dlho, až pretrváva modré sfarbenie.
V tomto stupni je možné izolovať peroxyzlúčenínu vzorca
V a nechať ju prekryštalizovať z hexánov, čím sa získa analytická vzorka s teplotou topenia 119 až 121 C.
Analýza pre C-^H^5O7SÍ vypočítané C 65,45, H 9,92 % nájdené C 65,37, H 9,86 %.
Zvyčajne sa však postupuje tak, že sa reakčná zmes nechá otepliť na -50 °C v prúde dusíka, pridá sa 89 g, 1,36 molov práškového zinku a potom 150 ml ľadovej kyseliny octovej . Potom sa zmes nechá za miešania otepliť na teplotu miestnosti, zinok sa odfiltruje, roztok sa premyje vodou, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí na rotačnom odparovači, čím stí získa 176 g surového ketoaldehydu všeobecného vzorca VI vo forme bielej peny, výťažok je 99 %.
C. 176 zo °C sa stupňa B sa rozpustí a v priebehu 15 minút
Po 10 minútach sa sa mieša, potom
400 ml etylsodného, vyTento likagélu, zmes zmesou hexánu, mere 8:8:4 sa g zodpovedajúcej me špinavobielej etylacetátu ti hexánov sa s teplotou topenia 143 až Analýza pre vypočítané náj dené g, 0,34 molov zlúčeniny v acetóne, roztok sa ochladí na 0 pridá 1,05 ekvivalentu reakčného činidla, pridá izopropanol, reakčná, zmes sa 10 minút prefiltruje, odparí, odparok sa rozpustí v acetátu, premyje sa nasýteným roztokom chloridu suší sa síranom horečnatým a odparí sa na zelený olej. olej sa rozpustí v 150 ml metylénchloridu, pridá sa 50 g siprefiltruje cez 200 g silikagélu a vymýva metylénchloridu, etylacetátu a metanolu v po1, čím sa získa vo výťažku 89 % celkom 163 ketokyseliny všeobecného vzorca VII vo fortuhej látky. Po prekryštalízovaní zo zmesi získa biela kryštalická tuhá látka C30H52°6S1·
C 67,12, H 9
C 67,21, H 9
145 °C.
%
%.
D . 17|3-karbometoxy- 3β-ττiizopropylsilyloxy-6-azaandrost5 -en
110 g, 0,205 molov ketokyseliny vzorca VII, pripravenej v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v zmesi 120 ml metylénchloridu a 44,7 ml pyridínu a roztok sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C k roztoku 48,3 ml, 0,553 molov oxalylchlo> ridu v 770 ml metylénchloridu. Zmes sa 30 minút mieša a potom sa vleje do 700 ml zmesi nasýteného vodného roztoku ’ chloridu sodného a ľadovej drviny, vrstvy sa oddelia, metylénchloridová vrstva sa premyje 2 x 800 ml ľadovo chladnej 0,5 M HC1, 3 x 700 ml ľadovo chladného nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa, čím sa vo výťažku 96 % získa 110 g chloridu kyseliny vo forme bielej peny. Tento materiál sa potom rozpustí v zmesi 1 1 acetónu a 55 ml pentánu, roztok sa ochladí, na 0 °C a pridá sa 160 ml vodného roztoku s obsahom 53 g, 0,82 molov azidu sodíka. Po 30 minútach sa zmes vleje do zmesi 300 ml nasýteného chloridu sodného, 300 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 300 ml ľadu. Pridá sa 1 1 toluénu, vrstvy sa oddelia, toluénová vrstva sa premyje 3 x 400 ml ľadovo chladného nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje sa a zohrieva na 110 °C tak dlho, až sa oddestiluje polovica pôvodného objemu. Roztok sa ochladí, na 38 °C a pridá sa 212 g silikagélu. Zmes sa mieša cez noc, silikagél sa odfiltruje a premyje 770 ml zmesi etylacetátu a metanolu, čím sa vo výťažku 94 % získa 106 g 17β-karbometoxy-3β-triizopropylsilyloxy-6-azaandrost-5-enu, zlúčeniny vzorca IX vo forme bielej peny. Rýchlou chromatografiou na silíkagélí za použitia 30% etylacetátu v hexánoch sa získa analytická vzorka vo forme bielej peny.
Analýza pre 029^15-^035.1 vypočítané C 71,11, H 10,49, N 2,86 % nájdené C 71,04, H 10,51, N 2,80 %.
E. 17p-ka.rbome toxy-6-terc. but oxy kar bony 1- 6-azaandrost -4-en-
3-on
Podiel 66 g, 0,135 molov surového produktu z predchádzajúceho stupňa sa rozpusti v 500 ml pyridínu, pridá sa 150 g, 0,69 molov terc.butyldikarbonátu a zmes sa mieša cez noc. Pyridín sa odstráni na rotačnom odparovači, opatrne sa pridá 500 ml (0,5 molov) 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu, v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa vari 5 minút pod spätným chladičom, THF sa odstráni na rotačnom odparovači, odparok sa rozpusti v 500 ml etylacetátu, roztok sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa rozpustí v 500 ml DMF, pridá sa 153 g, 0,41 molov pyridíniumchromanu a zmes sa mieša cez noc. Potom sa zmes vleje do 700 ml vody a výsledná zmes sa extrahuje 2 x 500 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja, premyjú sa vodou, 5% vodným síranom meďnatým, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, odparia sa a odparok sa podrobí rýchlej chromatografií za použitia 0 až 60 % dietyléteru v hexánoch, čím sa vo výťažku 64 % získa 37,5 g 17p~karbometoxy-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu vo forme špinavobielej peny. FAB-hmotnostné spektrum: MH+ 432.
F. 17β- karboxy-6-terc.butoxykarbonyl-6 -azaandrost-4-en-
3-on
Roztok 15,4 g, 36 mmólov 17β-karbomeΐoxy-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-5-en-3-onu zo stupňa E v 150 ml díoxánu a 100 ml vody sa zmieša s 3,31 g, 79 mmólm.i LiOHJ-^O a zmes sa mieša cez noc na vodnom kúpeli. Potom sa reakčná zmes vleje do 150 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénsií ranu sodného, extrahuje sa 3 x 100 ml metylénchloridu, extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa na objem 100 ml. Začnú stí vyvíjať kryštáliky, pridá sa 50 ml zmesi hexánov a etylacetátu 2:1, zmes sa rozotrie, ochladí sa na teplotu miestnosti a výsledný 17p-karboxy-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaand.rost-4-en-3-on sa oddelí ako ľahký biely prášok. Vo výťažku 63 % sa získa 9,44 g produktu s teplotou topenia 215 až 216 °C.
Analýza pre C24H35NO5 . 1/4 1^0 vypočítané C 68,30, H 8,48, N 3,32 % nájdené C 68,45, H 8,41, N 3,28 %.
Materský lúh sa zriedi 100 ml metylénchloridu, pref i.1truje sa cez silikagél, oxid kremičitý sa premyje zmesou dietyléteru a hexánov 1:1 a elučné činidlo sa odparí, čím sa získa vo výťažku. 17 % 2,63 g 17p-karbometoxy-6-terc. butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu. Vrstva oxidu kremičitého sa potom premyje 250 ml zmesi metanolu s metylénchloridu 1: 9, e'luát sa odparí a výsledný tuhý podiel sa rozotrie s 50 ml zmesí hexánov a etylacetátu v pomere 2:1 a roztok sa ochladí na 0 °C, čím sa vo výťažku 15 % získa 2,25 g 17p-karboxy-6- terc. butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu vo forme bieleho prášku. Celkový výťažok je 94 %, vztiahnuté na použité množstvo východiskovej látky.
G. 17β-Ν-9-ί luorenylkarbamoyl-6-azaand.rost-4-en-3-on
502 mg, 1,20 mmólov 17β-karboxy-6 - terc.butoxykarbonyl6-azaandrost-4-en-3-onu zo stupňa F sa uvedie do suspenzie v 15 ml toluénu, pridá sa 0,15 ml, 1,5 ekvivalentu pyridínu, zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa 0,13 ml, 1,5 ekvivalentu tionylchloridu. Po jednej hodine pr.i teplote 0 °C sa reakčná zmes odparí na žltú tuhú. Látku a takto získaný surový chlorid kyseliny sa rozpustí v 15 inl metylénchloridu a pridá sa k dvojfázovej zmesi 5 ml metylénchloridu a 5 ml nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného, ktorá obsahuje 2,5 ekvivalentu 9-fluorenylamínhydrochloridu. Zmes s ti 45 minút mieša, potom sa pridá 50 ml etylacetátu, vrstvy sa oddelia, etylacetátová vrstva sa premyje nasýteným vodným hydrogénsíranom sodným, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, odparí a chromatografuje na silikagéli za použitia 35 až 50% etylacetátu v hexánoch, čím sa vo výťažku 80 % získa 558 mg 17β-Ν-9-ίluorenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-onu vo forme žltého oleja. Tento materiál sa rozpustí v 15 ml metylénchloridu a pri teplote miestnosti sa pridajú 2 ml kyseliny triíluóroctovej. Po 3 hodinách sa reakčná zmes odparí, pridá sa 50 ml metylénchloridu a 50 ml nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného, vrstvy sa oddelia, metylénchloridová vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, odparí sa a odparok sa nechá kryštalizovať z acetonitrilu, čím sa vo výťažku 56 % získa 325 mg 17β-N-9 - fluorenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-onu ako biela kryštalická tuhá látka s teplotou topenia 227 až 230 °C.
Analýza pre ^2^36^202 · ^-/2 H20
vypočítané C 78,49, H 7 , 62, N 5,72 %
náj dené C 78,25, H 7, 67, N 5,65 %
P r í kla d 2
17β-(l-oxo-2-cyklohexyletyl)-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 2)
Roztok 260 mg, 0,62 mmólov 17β-karboxy-6-ΐerc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu zo stupňa F príkladu 1 sa rozpustí v 10 ml toluénu, pridajú sa 3 ekvivalenty pyridínu a katalytické množstvo dimetylformainidu, zmes sa ochladí na 0 °C a pridéí stí 80 ml, 1,10 mmólov tionylchloridu. Potom sa reakčná zmes nechá otepliť na teplotu miestnosti a pri nej sa ešte 1 hodinu mieša. Potom sa tuhý podiel odfiltruje, roztok sa odparí a výsledný chlorid kyseliny sa rozpustí v 6 ml THF, pridá sa 120 mg, 0,62 mmólov j odídu med’ného, zmes sa ochladí na -78 °C a pridá sa k nej 0,5 ml (1 mmol) 2,0 M roztoku nie ty léncyklohexy Imagnézi umbromidu v dietyléteri. Potom sa nechá reakčná zmes otepliť na teplotu miestnosti, pri tejto teplote sa mieša ešte 30 minút, potom sa reakcia zastaví, pridaním nasýteného roztoku hydrogénsíranu sodného a zmes sa extrahuje 2 x 25 ml etylacetátu, vysuší sa síranom horečnatým, odparí a chromatografuje na silikagéli za použitia 25% etylacetátu v hexáne, čím sa vo výťažku 98 % získa 302 mg 17β-(l-oxo-2-cyklohexyletyl)-6-azaandrost-4en-3-onu. Tento materiál sa potom zbaví ochrannej skupiny spôsobom podľa príkladu 1, stupeň G, potom sa po kryštalizácii z éteru vo výťažku 50 % získa 121 mg 17β-(l-oxo-2-cyklohexyletyl)-6-azaand.rost-4-en-3-onu s teplotou topenia 214 až 216 °C.
Analýza pre C2gHggN02 · 1/2 H20 vypočítané C 76,80, H 9,92, N 3,44 % nájdené C 76,61, H 9,89, N 3,49 %.
P r í klad 3
17β-hydroxymetyl-(trime tylacetát)- 6-azaandros t- 4-en-3 - on (zlúčeninti. 3)
A. 17β-hydroxymeΐyl-3β-hydroxy-6-terc.butoxykarbonyl-6azaandrost-4-en
Roztok 2,30 g, 5,33 mmólov 17β-karbometoxy-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu zo stupňa E príkladu 1 v 70 ml mety'lénchloridu sa pri teplote -78 °C zmieša s 15 ml (22,5 mmol) 1,5 M roztoku diizobutylalumíníumhydridu v toluéne. Po 20 minútach sa reakcia zastaví pridaním 4 ml metanolu, pridá sa ešte 150 ml metylénchloridu, zmes sa premyje 2 M roztokom NaOH a vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa, čím sa vo výťažku 99 % získa 2,16 g surového 17β-hydroxy-mety1-3β-hydroxy-6-terc.-butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-enu s dosttitočnou čistotou, pre nasledujúce stupne.
B . 17β-hydroxymeΐyl-6-ΐerc . butoxykarbonyl-6-az.aand.rost-4en-3 - on
Roztok 17β-hydroxymetyl-3β-hydroxy- 6- terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en, pripraveného podlá predchádzajúceho stupňa v 250 ml chloroformu sa zmieša s aktivovaným oxidom manganičitým. Zmes sa mieša 3,5 hodiny, potom sa soli mangá nu odfiltrujú cez vrstvu celinu. Roztok sa odparí a chromatograf uje na silikagéli za použitia 50% etylacetátu v hexánoch, čím sa vo výťažku 98 % získa 9,75 g 17p-hydroxymetyl6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu s čistotou, dostatočnou na uskutočnenie nasledujúcich stupňov.
C. 17β-ί^ύ.Γθχγπιεΐγ1- (trimetylacetát) -6-azaandrost-4-en-3-on
Roztok 1,28 g, 3,17 mmólov 17β-hydroxymeΐyl-6-ΐerc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu v 32 ml dichlórmetánu sa ochladí na 0 °C a pridá sa 0,67 ml, 4,8 mmólov trietylamínu, 58,4 mg, 0,48 mmólov 4-dimetylaminopyridínu a 0,6 ml, 4,8 mmólov trimetylacetylchloridu. Zmes sa mieša jednu hodinu. pri teplote 0 °C a 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom, premyje sa nasýteným vodným hydrogénsíranom sodným, uhličitanom sodným a nasýteným suší sa síranom horečnatýin, a chromatografuje na silikagéli v hexánoch, čím sa získa surový nasýteným vodným hydrogénvodným chloridom sodným, vyprefiltruje sa, odparí sa za použitia 25 % etylacetátu ester. Na tento materiál sa pôsobí kyselinou trifluóroctovou spôsobom podľa príkladu 1 v stupni G, čím sa po prekryštalizovaní zo zmesi dichlórmetánu a acetonitrilu vo výťažku 69 % získa 843 mg
17β-hydroxymeΐyl-(trimetylacetát)-6-azaandrost-4-en-3-onu vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 239 až 241 °C.
Analýza pre c. 24H37NO3
vypočítané C 74,38, H 9,62,
náj dené C 74,17, H 9,64,
P r í k '1 a d y 4 až 86
N 3,61 %
N 3,58 %.
Postupuje sa všeobecným spôsobom, ktorý bol opísaný v pri klade 1 v stupni G, kde sa hydrochlorid aminu nechal reagovať s chloridom kyseliny v prítomnosti hydrogénuhličitanu sodného alebo sa nechá reagovať voľná báza s kovovou soľou aminu za vzniku amidov vo význame substituenta Z v zlúčeninách všeobecného vzorca I alebo sa vykonáva všeobecný postup podľa príkladu 2 za vzniku ketónov vo forme substituenta Z v zlúčeninách všeobecného vzorca I alebo sa vykonáva všeobecný postup podľa príkladu 3 za vzniku zlúčenín, v ktorých v zlúčeninách všeobecného vzorca I znamená Z skupinu CH2OCOR3 alebo CH20C02R3. Týmto spôsobom je možné získať zlúčeniny z nasledujúcich príkladov.
Príklad 4
17β-Ν-5-indanylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 4)
Teplota topenia je vyššia než 270 °C.
Analýza pre £28^36^2θ2 . 3/4 H2O vypočítané C 75,39, H 8,47, N 6,30 % nájdené C 75,29, H 8,42, N 6,20 %.
Príklad 5
17β-Ν-ίεη^1-(morfolino)karbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 5)
Teplota topenia je vyššia než 250 ’C.
Analýza pre C2cjN^O^ . 1/4 H2O vypočítané C 72,24, H 8,26, N 8,72 % nájdené C 72,26, H 8,26, N 8,73 %.
P .r i k 1 a d 6
17β-Ν-4-benzodioxankarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 6)
Teplota topenia je vyššia než 260 °C.
Analýza pre £27^34^204 vypočítané C 71,97, H 7,61, N 6,22 % nájdené C 71,70, H 7,68, N 6,18 %.
Príklad 7
17β-Ν-(3,4-mexylénd.ioxy)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3-on (zlúčenina 7)
Teploxa topenia je vyššia než 264 °C.
Analýza pre ε2^Η22^2θ4 • »2° 7,54, 7,60, N 6,16 % N 5,96 %
vypočíXané náj dené C 68,70, H C 68,78, H
P r í k 1 a d 8
17β-Ν-2-(3-indolyl)etylkarbamoyl-6-azaandrosx-4-en-3-on (zlúčenina 8)
Teploxa Xopenia: 196 až 202 °C.
Analýza pre C29H37N3O2 . 1/2 I-^O vypočítané C 74,33, H 8,17, N 8,97 % nájdené C 74,31, H 8,15, N 8,87 %.
Príklad 9
17β-Ν- (2 -tr;i f luórmeXyl) f enylkarbamoyl-6-azaandros t-4-en3-on (zlúčenina 9)
Teploxa topenia: 249 až 253 °C.
Analýza pre C26H31N2°2F3 · V3 h2o
vypoč ítané C 66,93, H 6,84, N 6,00 %
náj dené C 67,02, H 7,00, N 5,71 %
P r i k J. a d 10
17β- N- (2,5-di-terc. buXyl) f enylkarbamoyl- 6-azaandrosx-4-en3-on (zlúčenina 10)
Teploxa xopenia: 178 až 186 C.
Analýza pre C-^F^g^C^ · 1/4 H20 vypočítané C 77,83, H 9,60, N 5,50 % nájdené C 77,72, H 9,61, N 5,49 %.
Príklad 11
17β-Ν-(4-chlórfenyl)(fenyl)metylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on (zlúčenina 11)
Teplota topenia: 245 až 250 °C (za rozkladu).
Analýza pre · 3/8 H20 vypočítané C 73,37, H 7,26, N 5,35, Cl 6,78 % nájdené C 73,24, H 7,23, N 5,38, Cl 6,76 %.
P r í k 1 a d 12
17β-Ν-(4-mety1)fenetylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 12)
Teplota topenia: 244 až 246 °C.
Analýza pre C2gH-jgN202 . 1/4 H20 vypočítané C 76,59, H 8,84, N 6,38 % nájdené C 76,97, H 8,93, N 6,40 %.
P r i k 1 a d 13
17β-N-(a-mety1)fenetylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3 - on (zlúčenina 13)
Teplota topenia: 188 až 189 ‘C.
Analýza pre C28H38N2O2 · 1/2 H20 vypočítané C 76,59, H 8,84, N 6,38 % nájdené C 76,32, H 9,00, N 6,29 %.
P r í k 1 a d 14 f
17β-Ν-(2,6-di-izopropyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3-on (zlúčenina 14)
Teplota topenia: 198 až 200 C.
Analýza pre C31H44N202 . 1/2 H20 vypočítané C 76,66, H 9,33, N 5,76 % nájdené C 76,77, H 9,09, N 5,77 %.
P r í k 1 a d 15
17β-Ν-1- .f luoreny Ikar bamoy 1 - 6 - azaandr os t - 4 - en - 3 - on (zlúčenina 15)
Teplota topenia: 215 až 230 °C.
Analýza pre C32H3^N^O2 . 3/4 H20 vypočítané C 77,78, H 7,65, N 5,67 % nájdené C 77,91, H 7,56, N 5,76 %.
P r í. klad 16
17β-Ν-(3,3-difenyl)propylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 16)
Teplota topenia: 136 až 141 °C.
Analýza pre C34H42N2O2 . 1/2 H20 vypočítané C 78,57, H 8,34 , N 5,39 % nájdené C 78,86, H 8,29, N 5,40 %.
P r í k 1 a d 17
17β-Ν - (a-fenyl)fenetylkarbainoyl-6-azaandr ost-4-en-3-on (zlúčenina 17)
Teplota topenia je vyššia než 250 °C.
Analýza pre C33H^qN2O2 vypočítané C 79,80, H 8,12, N 5,64 % nájdené C 79,74, H 8,11, N 5,60 %.
Príklad 18
17β-Ν-(4-fluórfenyl)-(2-tiofen)metylkarbamoyl-6-azaandrost
4-en-3-on (zlúčenina 18)
Teplota topenia: 172 až 180 °C,
Analýza pre ^30^35^2θ28 ' 3/8 H20
vypočítané C 70,16, H 7,02, N 5,46, S 6,25 %
náj dené C 70,18, H 6,99, N 5,50, S 6,24 %
P r i k 1. a d L9
17β-Ν-(4-furanyl)metylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 19)
Teplota topenia: 156 až 158 °C.
Analýza pre ^24^2^2^3 · l/2 H20 vypočítané C 68,79, H 8,30, N 6,68 % nájdené C 68,59, H 8,18, N 6,59 %.
P r í k 1 ad 20
17β-Ν-2-(2-pyridyl)etylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on ( z 1 úč e n i n a 20)
Teplota topenia: 132 až 135 0 C.
Analýza pre . H20 vypočítané C 71,04, H 8,48, N 9,55 % nájdené C 70,99, H 8,46, N 9,12 %.
P r i k 1 a d 21
17β-Ν-(1,1-dimetyl)-2-hydroxyetylkarbamoyl-6-azaandrost-
4-en-3-on (zlúčenina 21)
Teplota topenia: 170 °C (za rozkladu).
FAB hmotnostné spektrum pre ¢23^36^2^3 388,54
Teplota topenia je vyššia než 250 C.
FAB hmotnostné spektrum pre náj dené nájdené 389 MH+
Príklad 22
17β-Ν- (2,2-d.i .fenyl) etylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 22)
496,7
497 MH+
P r í k 1 a d 23
17β-Ν-2-(fenyltio)etylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3 - on (zlúčenínti 23)
Teplota topenia: 130 až
Analýza pre
131 °C.
vypoc.i. tane náj dené C27H36N2°2S
68,90,
68,59,
17β-Ν-ύ.ί^ - (4-fluórf enyl) inetylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3-on (zlúčenina 24)
Teplota topenia: 178 až 184 °C.
Analýza pre 0^2^36^202^2 · ^O vypočítané C 73,47, H 7,03, N 5,36 % nájdené C 73,55, H 7,04, N 5,33 %.
P r í klad 25
17β-Ν-(2,2-difenyl)hydrazidýl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 25)
Teplota topenia: 194 až 196 °C.
Analýza pre C31H22N2O2 · 1/2 H20 vypočítané C 75,55, H 7,78, N 8,53 % nájdené C 75,44, H 7,82, N 8,50 %.
P r í klad 26
17β-(1-oxo-(2,4-di.fluór.fény 1) met yl)-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 26)
Teplota topenia: 238 °C (za rozkladu)
Analýza pre C25H29NOF2 · 1/4 H2° vypočítané C 71,83, H 7,11, N 3,35 % nájdené C 72,07, H 6,97, N 3,64 %.
P r í k 1 a d 27
17β-hydroxymeΐyl-(3-metylbutyrát)-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 27)
Teplota topenia: 137 až 138 °C
Analýza pre c24H37NO3 h2o
vypočítané C 71,07, H 9,69, N 3,45 %
náj dené C 70,82, H 9,69, N 3,46 %
P r í klad 28
17β-hyd.roxymetyl- (2,2-difenylacetát) -6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 28)
Teplota topenia: 200 až 201 °C
Analýza pre C33H39NO3 · 1/4 H2° vypočítané C 78,93, H 7,93, N 2,79 % nájdené C 79,14, H 7,97, N 2,79 %.
P r í k 1 a d 29
17β-Ν-2- (3 - N-me ty lpy.ro 1) etyIkarbanioyl- 6 - azaandros t-4-en -3 -on (zlúčenina 29)
Teplota topenia: 134 až 136 °C
Analýza pre 1/2 H20 vypočítané C 72,19, H 8,85, N 9,71 % nájdené C 71,88, H 8,77, N 9,60 %.
P r i k 1 a d 30
17β-Ν- (4-t.r i f luórmetylf enyl) metylkarbamoyl- 6-azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 30)
Teplota topenia: 160 až 168 °C
Analýza pre £27^33^2^2^3 · 1/4 H2O vypočítané C 67,69, H 7,05, N 5,85 % nájdené C 67,75, H 7,09, N 5,68 %.
Príklad 31
17p-N-metyléncyklohexylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 31)
Teplota topenia: 172 až 174 ”C
Analýza Pre C26H40N2°2 · 3/4 H2° vypočítané C 73,28, H 9,82, N 6,57 % nájdené C 73,03, H 9,88, N 6,54 %.
P r í klad 32
17β-Ν- (1,1-dimetyl) -2- (4-.fluór.feny'l)etylkarbamoyl-6-azaand.rost-4-en-3-on (zlúčenina 32)
Teplota topenia: 144 až 148 C
Analýza pre ^29^3 9^2θ7^ vypočítané C 74,63, H 8,43, N 6,01 % nájdené C 74,66, H 8,48, N 5,92 %.
Príklad 33
17β-(1-οχο-1-(4-izopropoxyfenyl)metyl)-6-azaandrost-4-en3-on (zlúčenina 33)
Teplota topenia je vyššia než 260 “C
Analýza pre ^28^37^03 . 2/3 l^O vypočítané C 75,13, H 8,63, N 3,13 % nájdené C 75,24, H 8,57, N 3,13 %.
P r í klad 34
17β-Ν-(dicyklohexyl)metylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 34)
Teplota topenia: 245 až 246 °C
Analýza pre £·32^5θΝ?θ2 vypočítané C 77,68, H 10,19, N 5,66 % nájdené C 77,54, H 10,20, N 5,60 %.
P r í k 1 a d 35
17β-Ν-(1-fenyl)etylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 35)
Teplota topenia: 160 až 177 “C
Analýza pre C2-7Hj^N9O2 I^O
vypočítané C 73,94, H 8,73, N 6,39 %
náj dené C 73,95, H 8,72, N 6,37 %
P r i k 1 a d 36
17β-Ν-(4-decyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 36)
Teplota topenia: 151 až 154 °C
Analýza pre £35^2^2^2 ·
vypočítané C 76, 32, H 9,88, N 5,09 %
náj dené C 75, 99, H 9,62, N 5,06 %
P r í k 1 a d 37
17β-Ν-(4-benzyl)piperidylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 37)
Teplota topenia: 250 až 251 “C
Analýza pre ^-^1^42^2^2 ' H20 vypočítané C 77,70, H 8,94, N 5,85 % nájdené C 77,39, H 8,88, N 6,00 %.
Príklad 38
17β-N-hydroxymety1-(1-adamantylkarboxylát)- 6 -azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 38)
Teplota topenia je vyššia než 275 °C
Analýza pre C30H40NO3 vypočítané C 77,38, H 9,31, N 3,01 % nájdené C 77,05, H 9,20, N 3,07 %.
P r í k 1 a d 39
17β-N-myrantyIkarbamoyl- 6-azaandrost-4-en-3 -on (zlúčenina 39)
Teplota topenia: 182 až 185 °C
Analýza pre C2gH44N209 . 3/4 H20 vypočítané C 74,71, H 9,84, N 6,01 % nájdené C 74,69, H 9,78, N 6,00 %.
P r í k 1 a d 40
17β-Ν-(2,4,6 -trimetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3 - on (zlúčení nti 40)
Teplota topenia: 243 až 251 °C
Analýza pre C2gH3gNT2O2 · 2TFA vypočítané C 58,00, H 6,08, N 4,23 % nájdené C 59,62, H 6,73, N 4,73 %.
Príklad 41 ' 17p-N-hydroxy-N-terc.butylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 41)
Teplota topenia: 252 až 254 °C (za rozkladu)
Analýza pre vypočítané C 71,10, H 9,34, N 7,21 % nájdené C 71,03, H 9,39, N 7,20 %.
Príklad 42
17β-Ν- (2,4-diflu.ór) benzylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 42)
Teplota topenia: 134 až 137 °C
Analýza pre C26H32N2°2F2 · H2° vypočítané C 67,80, H 7,44, N 6,08 % nájdené C 67,70 , H 7,25, N 6,09 %.
P r i k 1 a d 43
17β- (l-oxo-3,3-di.fenylpropyl) ~6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina. 43)
Teplota topenia: 106 °C (zmrštenie).
FAB hmotnostné spektrum pre C33II39NO2 481,68 nájdené 482 MH+
P r i klad 44
17β-N-(2-chlór-5-trifluórmetyl)fenylkarbamoyl- 6-azaandrost70
4-en-3-on (zlúčenina 44)
Teplota topenia: 173 až 174 °C
Analýza pre £261*30^2θ2<31^3 vypočítané C 63,09, H 6,11, N 5,66 % nájdené C 62,88, H 6,48, N 5,62 %.
P r í k 1 ad 45
17β-N-(2,2-difeny1-1-metyl)etylkarbamoyl-6-azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 45)
Teplota topenia je vyššia než 240 °C
Analýza pre £34^42^2^2 · 1/4 ^2θ vypočítané C 79,26, H 8,31, N 5,44 % nájdené C 79,17, H 8,35, N 5,46 %.
Príklad 46
17β-Ν-(2,6-dimetyl-4-bróm)fenylkarbamoy1-6-azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 46)
Teplota topenia je vyššia než 256 °C
Analýza pre £27^35^20261: . 1/3 H2O vypočítané C 64,15, H 7,11, N 5,54 % nájdené C 64,30, H 7,10, N 5,53 %.
P r í klad 47
17β-Ν-6Ϊ5-(4-chlórfenyl)metylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3-on (zlúčenina 47)
Teplota topenia: 188 až 194 °C
Analýza pre £32^36^2^2^^2 ’ ^2θ vypočítané C 69,67, H 6,58, N 5,08 % nájdené C 69,51, H 6,56, N 5,02 %.
Príklad 48
I·'
Í!
17β-Ν-(2,6-dimetyl-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 48)
Teplota topenia: 203 °C (zmrštenie)
Analýza pre ^33^44^202 · ^/4 ^2θ * vypočítané C 74,58, H 9,39, N 5,61 % nájdené C 74,59, H 9,30, N 5,62 %.
v
P r í k 1 a d 49
17β-Ν-(2,6-dibróm-4-izopropyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 49)
Teplota topenia: 182 °C (pena)
Analýza pre £28^6^02^2 · 1/3 ^2θ vypočítané C 56,20, H 6,18, N 4,68 % nájdené C 56,08, H 6,24, N 4,61 %.
Príklad 50
17β-Ν-(2,5 - d.itrif luórme tyl) f enylkarbamoyl- 6-azaandrost 4-en-3-on (zlúčenina 50)
Teplota topenia: 144 °C (zmrštenie)
Analýza pre ^27^30^2θ?^6 ’ ^/3 ^2θ vypočítané C 59,99, H 5,84, N 5,18 % nájdené C 60,06, H 6,10, N 5,01 %.
P r í k 1 a d 51
17β-Ν-(4-terc.butyl)cyklohexylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3-on (zlúčenina 51)
Teplota topenia: 229 až 231 °C
Analýza pre £29^4όΝ2θ2 H^O
vypočítané náj dené C 75,85, C 75,72, H 10,21, H 10,22, N 6,10 % N 6,08 %
P r í k 1 a d 52
17β-Ν-(2-bróm)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 52)
Teplota topenia je vyššia než 280 °C
Analýza pre C25H31N2°2Br vypočítané C 63,69, H 6,63, N 5,94 % nájdené C 63,56, H 6,67, N 5,90 %.
P r í k 1 a d 53
17β-Ν- (2-fenyl) fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 53)
Teplota topenia je vyššia než 280 °C
Analýza pre
H20 vypočítané C 73,78, H 7,99, N 5,55 % nájdené C 73,62, H 7,17, N 5,47 %.
P r i k 1 a d 54
17β-Ν-(2,6-dietyl-3,5-dichlór)fenylkarbamoyl-6-azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 54)
Teplota topenia je vyššia než 250 °C
Analýza pre ¢29^38^2^2^^2 H20 vypočítané C 65,04, H 7,53, N 5,23 % nájdené C 65,38, H 7,49, N 5,25 %.
P r í k 1 ad 55
17β-Ν- (2,6-d.ietyl-3-chlór) fenylkarbamoyl-6-azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 55)
Teplota topenia: 230 až 232 °C
Analýza pre C29H39N2°2C1 4/4 H2° vypočítané C 71,44, H 8,17, N 5,75 % nájdené C 71,41, H 8,20, N 5,75 %.
Príklad 56
17β-Ν- (2- terc . butyl) fenylkarbamoyl- 6-azaand.rost-4-en-3-on (zlúčenina 56)
Teplota topenia: 174 až 180 °C
Analýza pre C29H40N2°2 4/2 H2° vypočítané C 76,11, H 9,03, N 6,12 % nájdené C 76,1.2, H 9,02, N 6,14 %.
P r í klad 57
17β-Ν-(3,5-ditrifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3-on (zlúčenina 57)
Teplota topenia: 194 °C (zmrštenie)
Analýza pre ^27^30^2^2^6 ’ 4/3 ^2θ vypočítané C 60,67, H 5,78, N 5,24 % nájdené C 60,72, H 5,82, N 5,03 %.
P r i k 1 a d 58
17β-Ν- (2,4,6-trichlór).fenylkarbamoyl-6~azaandrost-4-en3-on (zlúčenina 58)
Teplota topenia je vyššia než 250 “C
Analýza pre C25^29^2θ24>43 · 4H^O vypočítané C 60,55, H 5,89, N 5,65 % nájdené C 60,52, H 5,93, N 5,65 %.
Príklad 59
17β-Ν-(3,5-tetrametyl)cyklohexylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-
3- οη (zlúčenina 59)
Teplota topenia: 193 až 195 °C
Analýza pr e C29H46N2°2Br2 · H2° vypočítané C 73,68, H 10,24, N 5,93 % nájdené C 73,72, H 10,34, N 5,99 %.
Príklad 60
17β-(1-oxo-1-((2,4,6-triizopropyl)fenyl)metyl)-6-azaandrost-
4- en-3-on (zlúčenina 60)
Teplota topenia je vyššia než 230 °C
Analýza pre C^H^gNC^ . 1/2 vypočítané C 79,64, H 9,82, N 2,73 % nájdené C 79,53, H 9,57, N 2,73 %.
P r í k 1 a d 61
17β-Ν-(2-bróm-5 -1.r ifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost4-en-3-on. (zlúčenina 61)
Teplota topenia: 170 až 190 °C (za rozkladu)
Analýza pre C 26H30N2° 2BrF3
vypočítané C 57,89, H 5,61, N 5,19 %
náj dené C 57,83, H 5,63, N 5,15 %
P r i. k 1 ti d 62
17β-Ν-(2-terc.butyl-6-metyl)fenylkarbamoyl-6-azaand rost-4en-3-on (zlúčenina 62)
Teplota topenia: 190 až 220 “C (za rozkladu).
FAB hmotnostné spektrum pre C30H42N2°2 462’68
t.
naj dené
463 MH+
Príklad 63
17β-Ν-(l-rnetyl-l-fenyl)etylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 63)
Teplota topenia: 156 °C (zmrštenie)
Analýza pre £28^38^2¾ · vypočítané C 75,81, H 8,86, N 6,31 % nájdené C 75,90, H 8,84, N 6,30 %.
Príklad 64
17β-Ν-1-(4-chlórfenyl)cyklopentylkarbamoy1-6-azaandros t4-en-3-on (zlúčenina 64)
Teplota topenia: 186 až 189 “C
Analýza pre C-jqHjq^C^CI vypočítané C 72,77, H 7,94, N 5,66 % nájdené C 72,54, H 7,92, N 5,63 %.
Príklad 65
17β-Ν-(1-(4-chlórfenyl)-2-metyl)propylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 65)
Teplota topenia: 177 až 179 °C
Analýza pre C29H39N2O2CI . 1/4 H2O vypočítané C 71,43, H 8,17, N 5,75 % nájdené C 71,43, H 8,20, N 5,79 %.
P r í k 1 a d 66
17β-Ν-(1,1-ύΐ-4-chlórfenyl)etylkarbamoy1-6-azaandrost-4-en3-on (zlúčenina 66)
Teplota topenia: 186 až 194 °C
Analýza pre C 33H38N2 o2ci 2
vypočí tané C 70,00, H 6,78, N 4,96, Cl 12,54 %
náj dené C 69,89, H 6,84, N 4,92, Cl 12,41 %
P r í k 1 a d 67
17β-Ν-(1-fenyl-1-(4-terc.butyl)fenyl)me tylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 67)
Teplota topenia: 188 až 192 °C
Analýza pre C3gH4gN2O2 - 1/4 H20 vypočítané C 79,59, H 8,63, N 5,16 °/o.
nájdené C 79,52, H 8,67, N 5,10 %.
P r i k 1 ad 68
17β-(1-oxo-1-(2-norbornyl)metyl)-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 68)
Teplota topenia: 128 °C (zmrštenie).
Hmotnostné spektrum s vysokou rozlišovacou schopnosťou pre C30H42N2O2 396,2903 nájdené 396,2911 MH+.
P r í k 1 a d 69
17β-Ν-(2,6- dibróm-4-chlór)fenylkarbamoyl- 6 - azaandrost-4-en 3-on (zlúčenina 69)
Teplota topenia: 240 až 244 °C (za rozkladu)
Analýza pre C23H2^N2O2Br2Cl . 1/2 H20 vypočítané C 50,57, H 5,09, N 4,72 % nájdené C 50,41, H 4,94, N 4,62 %.
Príklad 70
17β-Ν-(2,6-dietyl-4-b.róm)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3-on (zlúčenina 70)
Teplota topenia: 212 až 216 °C
Analýza pre C29H39N2° 2B.r
vypočítané C 66,01, H 7,46, N 5,31, Br 15,16 %
náj dené C 65,94, H 7,46, N 5,29, Br 15,24 %
P r í k J. a d 71
17β-Ν-(2-bróm-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3-on (zlúčenina 71)
Teplota topenia je vyššia než 250 °C
Analýza pre C2^H2gN2O2Br vypočítané C 66,01, H 7,46, N 5,31, Br 15,16 % nájdené C 65,91, H 7,42, N 5,31, Br 15,09 %.
P r í klad 72
17β-Ν-(2-chlór-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on (zlúčenina 72)
Teplota topenia: 235 až 246 °C (za rozkladu)
Analýza pre C^H^^C^Cl vypočítané C 71,44, H 8,16, N 5,74, C1 7,27 %
náj dené C 71,52, H 8,19, N 5,75, C1 7,26 %.
P r í. k 1 a d 73
17β-Ν-(l-terc.butyl-1-(4-terc.butyl.f enyl)metyl)karbamoyl-6azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 73)
Teplota topenia: 198 až 204 °C
Analýza pre
vypočítané C 76,72, H 9, 75, N 5,26 %
náj dené C 76,81, H 9, 65 , N 5,26 %
P r í kla d 74
17β-N-(5 - bróm-2-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3-on (zlúčenina 74)
Teplota topenia: 192 až 195 “C
Analýza pre C29H39N2° 2Br . H20
vypočítané C 63,85, H 7,58, N 5,14 %
náj dené C 63,75, H 7,58, N 5,16 %
P r í k 1 a d 75
17β-Ν- (5-ch'Lór-2-terc . butyl) .fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on (zlúčenina 75)
Teplota topenia: 235 až 246 °C (za rozkladu)
Analýza pre €29^9^02(21 .
vypočítané C 69,51, H 8,25, N 5,59 % nájdené C 69,34, H 8,22, N 5,98 %.
P r í k J. a d 76
17β-Ν-(2,6-dietyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 76)
Teplota topenia: 190 až 196 °C
Analýza pre C29H4QN2O2 · 3/8 H2O vypočítané C 76,49, H 9,02, N 6,15 % nájdené C 76,59, H 9,01, N 6,10 %.
P r í klad 77
17β-Ν-(4-bróm-2-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3-on (zlúčenina 77)
Teplota topenia: 162 °C (pena)
Analýza pre C29H^9N2O2Br vypočítané C 66,01, H 7,46, N 5,31 % nájdené C 65,94, H 7,60, N 5,20 %.
Príklad 78
17β-Ν-(2-terc.butyl-5-kyano)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on (zlúčenina 78)
Teplota topenia je vyššia než 300 “C
Analýza pre c30h39n3°2 · V4 H2O vypočítané C 74,11, H 8,48, N 8,68 %.
P r í klad 79
17β-Ν-(2-(0-4-Χο1γ1)- 5-trifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 79)
Teplota topenia: 134 až 142 °C
Analýza pre C33H37N2O3F3 . 1/3 izopropanol vypočítané C 69,95, H 6,58, N 4,94 % nájdené C 69,61, H 6,86 , N 4,73 %.
Príklad 80
17β-Ν-(2-(0-2-metoxyfenyl)-5 -trifluórmetyl)fenylkarbamoyl- 6 azaand.rost-4-en-3-on (zlúčenina 80)
Teplota topenia: 132 až 142 °C
FAB-hmotnostné spektrum pre C33H37N2O4F3 582,67 nájdené 583 MH+.
P r í klad 81
17β-Ν-(2-(0-4-chlórfenyl)- 5 -trifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 81)
Teplota topenia: 132 až 142 °C
Analýza pre £32^34^703^^3 . 1/3 izopropanol . 1/3 H2O vypočítané C 64,65, H 6,14, N 4,57 % nájdené C 64,74, H 6,23, N 4,58 %.
Príklad 82
17β-Ν-(2-nitro-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 82)
Teplota topenia je vyššia než 265 °C
Analýza pre C29M39N3O4 vypočítané C 70,56, H 7,96, N 8,51 % nájdené C 70,42, H 7,98, N 8,42 %.
P r í k 1 a d 83
17β-Ν-(2-(0-fenyl)-5-(1,l-dimetyl)propyl)fenylkarbamoyl-6azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 83)
Teplota topenia: 147 až 152 °C
Analýza pre £36^46^03 . 1/2 H20 vypočítané C 76,70, H 8,40, N 4,97 % nájdené C 76,55, H 8,39, N 4,95 %.
P r i k 1 a d 84
17β-N-(2-etyl-4-kyano)fenylkarbamoyl-6-azaandrost- 4-en3-on (zlúčenina 84)
Teplota topenia je vyššia než 250 “C
Analýza pre £28^35^307 vypočítané C 75,47, H 7,92, N 9,43 % nájdené C 75,26, H 7,95, N 9,35 %.
P r í klad 85
17β-Ν-(2-etylsulfonyl-5-trifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 85)
Teplota topenia je vyššia než 250 °C
Analýza pre £28^35^2^4^3^ · ^2θ vypočítané C 58,93, H 6,54, N 4,91 % nájdené C 58,87, H 6,54, N 4,89 %.
Príklad 86
17β-Ν-(3,5-di-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on (zlúčenina 86)
Teplota topenia: 212 až 216 °C
Analýza pre C33H48N2°2
vypočítané C 77,49, H 9,61, N 5,48 %
náj dené C 77,59, H 9,57, N 5,53 %
P r í klad 87
17β-N-(2-terc.butyl- 5 -trifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost -4-en - 3- on (zlúčenina 87)
A. 4-trifluórmetyl-α,a-dimetyIbenzyJ alkohol
K 30,2 g, 1,24 molov horčíkových pilín v 30 ml THF sa pridá 0,7 ml 1,2-dibrómmetánu a potom ešte po kvapkách v priebehu jednej hodiny 200 g, 0,89 molov 4-brómtrifluórmetylbenzénu v roztoku v 700 ml THF. Reakčná zmes sa čas od času zohreje tak, aby bol udržaný mierny var pod spätným chladičom a po skončení, pridávania sa zmes mieša ešte 45 minút. Potom sa tmavá reakčná zmes chladí v ľadovom kúpeli a po kvapkách stt pridá 103 g, 1,78 molov acetónu. Zmes sa potom mieša ešte 1,5 hodiny, potom sa reakcia opatrne zastaví. nasýteným vodným roztokom hydrogénsíranu sodného, pridá sa etylacetát, organický podiel sa vysuší síranom horečnatým, odparí sa a odparok sa čistí chromatografiou v pomere 9:1 až 3:2, čím sa získa vo výťažku 63 % celkom 114 g 4-trifluórmetyl-α,α-dimetylbenzylalkoholu s čistotou, ktorá je dostatočná pre nasledujúci stupeň.
B. 4-trifluórmetyl-a,a-dimetylbenzylchlorid g, 0,27 molov alkoholu zo stupňa A sa zmieša s 1,3 litrami 1 M roztoku HC1 v éteri, potom sa pridá 53 ml 1 M roztoku bezvodého chloridu zinočnatého v éteri a reakcia sa nechá prebiehať 22 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes premyje vodou, 2 M vodným roztokom hydroxidu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, odparí sa a čistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 8:1, čím sa vo výťažku 85 % získa 50,5 g 4-tr.if luórmetyl-α , a-dimetylbenzylchloridu s čistotu, dostatočnou pre nasledujúci stupeň.
C. 4-trifluórmetyl-terc.butylbenzén
K 150 ml 2,0 M roztoku dimetylzinku v toluéne (0,30 molov) sa pri teplote -78 “C pridá 150 ml 1,0 M roztoku chloridu titaničitého v metylénchloride (0,15 molov) , zines sa mieša 30 minút a potom sa v priebehu 20 minút po kvapkách pridá roztok 83,3 g, 0,373 molov 4-trifluórmetyl-a,a-dimetylbenzylchloridu v 100 ml metylénchloridu. Po skončenom pridávaní, sa reakčná zmes nechti v priebehu 1,5 hodiny otepliť na -40 °C. Po ďalších 2 hodinách pri tejto teplote sa hnedá reakčná zmes opatrne vleje do ľadovej drviny, výsledná zmes sa extrahuje 2 x 500 ml metylénchloridu, extrakty sa spoja, vysušia sa síranom horečnatým a odparia sa, čim sa vo výťažku 80 % získa 60,3 g 4-trifluórmetyl-terc.butylbenzénu. Analýza pre vypočítané C 65,32, H 6,48 % nájdené C 65,11, H 6,38 %.
D. 2-te.rc . butyl- 5 -trif luórmetylnitrobenzén
K roztoku 25,6 g, 126 mmólov 4-trifluórmetyl-terc.butylbenzénu v 143 ml kyseliny sírovej sa pri teplote 0 °C pridá zmes kyseliny dusičnej (90%, 42 ml) a kyseliny sírovej (87 ml). Po 30 minútach sa ladový kúpel odstráni a reakčná zmes sa mieša ešte 2,5 hodiny. Potom sa zmes vleje do ľadovej drviny a zmes sa extrahuje etylacetátom, etylacetátový extrakt sa premyje 2 M hydroxidom sodným a vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí na tmavý olej, ktorý sa čistí chroinatograf iou na silikagéli za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 14:1, čím sa vo výťažku 58 % získa 18,0 g 2-terc.butyl-5-trifluórmetylnitrobenzénu s čistotou, dostatočnou pre nasledujúci stupeň.
E. 2-terc.butyl-5-trifluórmetylanilín
Roztok 260,0 g, 105 mmólov 2-terc.butyl-5-trifluórmetylnitrobenzénu v 100 ml 95% etanolu sa zmieša s 2 g 10% paládia na aktívnom uhlí a zmes sa vloží na 1,5 hodiny do Pátrovho prístroja pod tlakom vodíkti 0,28 MPa. Potom sa zmes prefiltruje, odparí stí a odparok sa čistí chroinatograf iou na silikagéli za použitia zmesi, hexánu a etylacetátu 7:1, čím sa vo výťažku 89 % získa 20,2 g 2-terc.butyl-5-trifluórmetylanilínu vo forme oleja.
Analýza pre £41^14^3^ vypočítané C 60,80, H 6,50, N 6,45 % nájdené C 60,89, H 6,50, N 6,51 %.
F. 17β-Ν-(2-terc.butyl-5-trifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6- a z a a n d r o s t - 4 - e n - 3 - o n
Anilín, pripravený v predchádzajúcom stupni sa nechá reagovať s chloridom kyseliny 17β-karboxy-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu, pripraveným podľa stupňa G príkladu 1 a podobným spôsobom sa tiež odstráni ochranná skupina, čím sa získa výsledný 17β-Ν-(2-terc. butyl-5-t.ri fluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on s teplotou topenia 186 až 190 °C.
Analýza pre C30H39N2O2F3 vypočítané C 69,73, H 7,61, N 5,42 % nájdené C 69,45, H 7,66, N 5,38 %.
Príklady 88 až 92
Postupuje sa spôsobom podľa stupňa G príkladu 1 tak, že sa hydrochlotľid amínu nechá reagovať s chloridom kyseliny v prítomnosti hydrogénuhličítanu sodného alebo sa nechá reagovať voľná báza alebo soľ amínu s kovom, čím sa pripravia ainidy ako substituenty vo význame Z v zlúčeninách všeobecného vzorca I. Potom sa postupuje podľa príkladu 2, čím je možné pripraviť ketóny vo význame Z v zlúčeninách všeobecného vzorca I alebo je možné použiť všeobecný postup podľa príkladu 3 na prípravu zlúčenín, v ktorých Z znamená skupinu všeobecného vzorca CF^OCOR5 alebo Cl^OCC^R^ v zlúčeninách všeobecného vzorca I. Týmto spôsobom je možné pripraviť zlúčeniny z nasledujúcich príkladov:
P r í klad 88
17β-N-(2-terc.butyl-5-fenyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on (zlúčenina 88)
Teplota topenia: 207 až 209 °C
Analýza pre C35H44N2O2 . 1/4 H20 vypočítané C 79,43, H 8,48, N 5,29 % nájdené C 79,53, H 8,54, N 5,31 %.
P r í klad 89
17β-hydroxymetyl-(metylkarbonát)- 6-azaandrost-4-en-3 - on (zlúčenina 89)
Teplota topenia: 152 až 155 °C
Analýza pre C3QH47NO4 . H2O vypočítané C 71,53, H 9,81, N 2,78 % nájdené C 71,63, H 9,79, N 2,80 %.
P r í k 1 a d 90
17p-hydroxymetyl-(fenylkarbonát)-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 90)
Teplota topenia: 247 až 249 °C (za rozkladu)
Analýza pre C26H33NO4 · V8 CH2C12 vypočítané C 72,27, H 7,72, N 3,23 % nájdené C 71,82, H 7,77, N 3,25 %.
P r í k 1 ad 91
17p-N-(2-terc.butyl-5-(N-mety1)metylsulfónamid)fenyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 91)
Teplota topenia: 290 až 292 “C (za rozkladu) Analýza pre C31H45N3O4S vypočítané C 65,40, H 8,23, N 7,38 % nájdené C 65,41, H 8,23, N 7,42 %.
P r í klad 92
17β-N-(3-nitro-4-terc.butyl)fenylkarbamoy1- 6-azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 92)
Teplota topenia: 214 až 217 °C
Analýzti pre C29H3QN3O4 vypočítané C 69,30, H 8,02, N 8,36 % nájdené C 69,11, H 8,09, N 8,12 %.
P r í klad 93
17β-Ν-(2,6^ί-izopropyl)fenylkarbamoy1- 6-azaandros t-1,4 dien-3-on (zlúčenina 93)
A. 17β-karbometoxy-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-l,4dien-3-on
Roztok 2,00 g, 4,63 mmólov 17p-karbometoxy-6-terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu, pripraveného podľa stups ňa E príkladu 1 v 50 ml dioxánu sa zmieša s 1,37 g, 6,02 mmólov 2,3-dichlór-5,6-dikyano-1,4-benzochinónu, DDQ a pridá sa ešte 10 mg p-nitrofenolu. Reakčná zmes sa 2 hodiny vari pod spätným chladičom, potom sa vleje do 150 ml zmesi vody a ľadovej drviny, výsledná zmes sa extrahuje 3 x 100 in.L etylacetátu, extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným vodným hydrogénsir ič.itanom sodným, 2 M NaOH, nasýteným vodným chloridom sodným, vysušia sa síranom horečnatým, odparia sa a odparok sa chromatografuje na silikagéli za použitia 40% etylacetátu v hexánoch, čim sa vo výťažku 76 % získa 1,53 g surového 17p-karbometoxy-6-terc.-butoxykarbonyl-6-azaandrost-1,4-dien-3-onu ako špinavobielej tuhej látky s dostatočnou čistotou pre nasledujúce stupne.
B. 17p-N-(2,6-di-izopropyl) .f enylkarbamoyl - 6- terc .butoxykarbonyl-6-azaandrost-l,4-dien-3-on
Vzorka 0,90 g, 2,20 mmólov surového 17p-karbometoxy-6terc.butoxykarbony1-6-azaandrost -1,4-dien-3-onu, pripraveného v stupni A sa demetyluje rovnako ako v stupni F príkladu 1 a potom sa viaže cez chlorid kyseliny spôsobom podľa stupňa G príkladu 1 s aniónom lítia 2,6-diizopropylanilínu, čim sa po chromatografii za použitia 30 až 50% etylacetátu v hexánoch vo výťažku 16 % získa 0,210 g 17β-Ν-(2,6-di-izop.ropyl)- fenylkarbamoyl-6- terc.-butoxykarbony1-6-azaandrost-1,4dien-3-onu. vo forme bielej peny.
C. 17β-Ν-(2,6-0.ί izopropyl) fenylkarbamoyl-6-azaandrost -1,4dien-3-on
Vzorka 188 mg, 0,320 mmólov 17β-Ν-(2,6-diizopropyl)fenylkarbamoyl- 6 -terc . -butoxykarbony1- 6 -azaandrost -1,4-dien-3onu, pripraveného v predchádzajúcom stupni sa spracováva pôsobením kyseliny trífluóroctovej podľa stupňa G príkladu 1, čím sa po chromatografii za použitia 50% etylacetátu v hexánoch a potom 5% metanolu v chloroforme vo výťažku 62 % získa 98 mg 17β-N-(2,6-diizopropyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-1,4-dien-3-onu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 273 až 276 °C.
Analýza pre £31^42^2^2 · ^2θ vypočítané C 75,73, H 8,81, N 5,69 % nájdené C 75,84, H 8,95, N 5,68 %.
P r í klad 94
17β-Ν-(2,6-diizopropyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-metyl1,4-dien-3-on (zlúčenina 94)
A. 17β-karbometoxy-6-terc.butoxykarbony1-6-azaandrost-4metyl-l,4-dien-3-on
Roztok 2,57 g, 5,98 mmólov 17β-karbometoxy-6-ΐerc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-l,4-dien-3-onu, pripraveného v stupni A príkladu 93 v 60 ml metylénchloridu s obsahom 8,03 g, 58 mmólov bezvodého uhličitanu draselného sa pri teplote 0 °C zmieša s roztokom 6,1 mmólov brómu v 12 ml metylénchloridu. Po 30 minútach sa zines pref iltruje, premyje sa 10% vodným hydrogénsiričitanom sodným, vysuší sa síranom sodným a odparí na penu, ktorá sa rozpustí v 20 ml dímetylformamidu, k roztoku sa pridá 2,0 ml, 11,4 mmólov fenyItrimetylcínu a 180 mg, 4,3 mmólov chloridu lítneho, zmes sa zohreje na 130 °C a pridá sa 400 mg, 0,57 mmólov PdCl2(PPh2)2· Po 1,5 hodine sa reakčná zmes nechá ochladiť na teplotu miestnosti, prefiltruje sa cez celit, vleje sa do vody, vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml), extrakty sa premyjú 3 x 100 ml vody a 2 x 100 ml 1% vodného amoniaku, vysušia sa síranom sodným, odparia stí a chromatograf uj ú za použitia 5 až 10% etylacetátu v metylénchloride, čím sa vo výťažku 47 % získa 1,25 g 17P-ka.rbometoxy-6-terc.butoxyka.rbonyl-6-azaandrost-4-metyl-1,4-dien-3-onu.
B. 17β-Ν- (2,6-diizop.ropyl) fenylka.rbamoyl-6-azaandrost-4metyl-1,4-dien-3-on
Vzorka 0,45 g, 1,01 mmólov surového 17β-karbometoxy6-terc.-butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-metyl-l,4-dien-3-onu, pripraveného v stupni A sa hydrolyzuje rovnako ako v stupni F príkladu 1 a potom sa naviaže na 2,6-diizopropylanilin spôsobom podľa stupňa B príkladu 93, ochranná skupina sa odstráni podľa stupňa G príkladu 1, čím sa po chromatografii za použitia 2,5 až 10% metanolu v metylénchloride vo výťažku 14 % získa 70 mg 17β-N-(2,6-diizopropyl)fenylkarbamoyl-6azaandrost-4-metyl-1,4-dien-3-onu vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 181 až 184 °C.
Analýza pre C32H44N2O7 · 1/4 H2O vypočítané C 77,93, H 9,09, N 5,67 % nájdené C 77,81 , H 9,12, N 5,58 %.
P r í klad 95
17β-(N-izopropyl-N-(N-izopropylkarbamoyl))karbamoyl-6-azaandros t-4-en-3~on (zlúčenina 95)
Roztok 500 mg, 1,2 mmólov 17β-karboxy-6-ΐerc.butoxykarbonyl-6-azaand.rost-4-en-3-on.u zo stupňa F príkladu 1 sa rozpusti v 70 ml metylénchloridu, pridá sa 0,21 ml, 1,3 mmólov diizopropylkarbodiimidu a zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí, tuhý podiel sa rozpusti v 70 ml etylacetátu, etylacetát sa premyje 2 x 70 ml nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného, 3 x 70 ml HC1, 70 ml nasýteného vodného chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa na žltú penu. Táto pena sa chromatografuje na silikagéli za použititi 50% etylacetátu v hexánoch, čím sa vo výťažku 65 % získa 600 mg 17β-(N-izopro pyl-N-(N-izopropylkarbamoyl))-karbamoyl-6-terc.-butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-onu vo forme bielej peny.
FAB hmotnostné spektrum pre C31H49N3O5 náj dené
543,75
544 MH+.
Tento materiál sa zbaví ochrannej skupiny pôsobením TFA podľa stupňa G príkladu 1, čím sa po kryštalizácii z acetonitrilu vo výťažku 64 % získa 220 mg 17p-(N-izopropyl-N-(Nizopropylkarbamoyl))karbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-onu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 162 °C za rozkladu. Analýza pre ^26^41^303 · ^0 vypočítané C 67,64, H 9,39, N 9,10 % nájdené C 67,58, H 9,42, N 9,09 %.
P r í k 1 a d 96
17β-(N-cyklohexyl-N-(N-cyklohexylkarbamoyl))karbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 96)
Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 95.
Teplota topenia: 186 až 187 °C
Analýza pre C32H49N3O3 . 1/4 F^O vypočítané C 72,76, H 9,44, N 7,95 % nájdené C 72,74, H 9,45, N 7,68 %.
P r í klad 97
17β^πιίηοπιβΐγ1- (acetamid) - 6 - azaandrost- 4-en - 3 - on (zlúčenina 97)
A. 17β-azidomety1-6 -terc.butoxykarbony1- 6-azaandrost-4-en3 - on
K roztoku 2,03 g, 5,04 mmólov 17β-1^ά.ι:οχγπιε1γ1-6-ΐβ.ι:ο.butοχykarbony1- 6 -azaandrost- 4-en-3-onu, pripraveného podľa príkladu 3, v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 0,88 ml, 6,3 mmólov triety’Laminu, 0,155 g, 1,27 mmólov DMAP a 0,43 ml, 5,6 mmólov metánsulfonylchlorídu. Po 3 hodinách sa reakčná zmes zriedi 50 ml dichlórmetánu, premyje sa 1 M HC1, nasýteným vodným chloridom sodným a vysuší, sa síranom horečnatým. Po odparení sa získa biela pena, ktorá sa rozpustí v 50 ml dimetylformamidu, pridá sa 0,94 a zmes sa zohrieva 16 hodín na do etylacetátu, nom horečnatým, použitia 20% premyje sa 5 x
100 ml vody, odparí sa a chromatografuj e etylacetátu v hexáne, g, 14,5 mmólov azidu sodíka “C. Reakčná zmes sa vleje vysuší sa sírana silikagéli za čím sa získa
17p-azidometyl-6-terc.-butoxykarbony1- 6 -azaandrost- 4-en-3-on ako biela pena s čistotou, dostatočnou pre nasledujúci stupeň .
B. 17β-aminometyl-(acetamid)-6-azaandros t-4-en-3-on
Vzorka 20 mg, 50 mmólov azidu zo stupňa A sa rozpustí v 2 ml zmesí etanolu a tetrahydrofuránu 1:1, pridá sa 3,2 mg 10% paládia na aktívnom uhlí a zmes sa uloží na 10 minút do atmosféry vodíka. Potom sa zmes prefiltruje, odparí, odparok sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu a pridá sa 0,1 ml pyridínu a 0,06 ml anhydridu kyseliny octovej. Po 64 hodinách sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom, vysuší, sa síranom sodným, odparí sa a odparok sa chromatografuje na silikagéli za použitia etylacetátu, čim sa získa 17β-aminometyl-(acetamid)-6terc.butoxykarbonyl-6-azaandrost-4-en-3-on, z ktorého sa odštiepi ochranná skupina pôsobením TFA podľa stupňa G príkladu 1, čím sa vo výťažku 17 % získajú 3 mg 17p-aminometyl(acetamid)- 6-azaandrost-4-en-3-onu vo forme bielej tuhej látky.
FAB hinotnostné spektrum pre C21H32N2O2 344,5 nájdené 345 MH+.
Príklad 98
17β -aminometyl - (1-adaniantylmočovina) - 6 - azaandrost - 4 - en - 3 - on (zlúčenina 98)
Vzorka 100 mg, 230 mmólov azidu zo stupňa A príkladu sa rozpustí v 6 ml zmesi etanolu a tetrahydrofuránu 1:2, pridá sa 60 mg 10% paládia na aktívnom uhlí a zmes sa uloží na 1 hodinu do atmosféry vodíka. Potom sa reakčná zmes prefiltruje, odparí, odparok sa rozpustí v tetrahydrofuráne a pridá sa 1-adamantylizokyanát, potom sa zmes nechá stáť 6 dní pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí a odparok sa nechá chromatografovať na silikagéli za použitia 40 až 70% etylacetátu v hexánoch, čím sa získa
17β-aminomety1-(1-adaman tyImočovina)- 6-terc.-butoxykarbonyΙό -azaandrošt-4-en-3-on, ktorý sa zbaví ochrannej skupiny pôsobením TFA ako v stupni G príkladu 1, čím sa vo výťažku 35 % získa 47 mg 17β-aminomeΐyl-(l-adamantylmočovina)-6-azaandrost-4-en-3-onu vo forme bielej tuhej látky penovitej povahy s teplotou topenia 227 až 229 °C (pení).
Analýza pre C30H45N3°2 · H2°
vypočítané náj dené C 72,40, H 9,52, N 8,44 % C 72,37, H 9,42, N 8,46 %.
Príklady 99 až 148
Postupuje sa všeobecným spôsobom, ktorý bol opísaný v stupni G príkladu 1, hydrochlorid amínu sa nechá reagovať s chloridom kyseliny v prítomnosti hydrogénuhličitanu sodné ho, alebo sa nechá reagovať voľná báza alebo soľ amínu s kovom za vzniku amidov ako substituentov vo význame Z v zlúčeninách všeobecného vzorca I. , alebo sa vykonáva postup podľa príkladu 3 na prípravu zlúčenín, v ktorých Z znamená skupinu CH2OCONR14R1^ v zlúčeninách všeobecného vzorca I alebo sa uskutoční spôsob podľa príkladov 8 a 11 v patentovej prihláške VO 93/12124 za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých R znamená atóm chlóru alebo mety!, čím je možne pripraviť zlúčeniny z nasledujúcich príkladov. Nové amíny, použité na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Z znamená zvyšok ainidu, boli pripravené podľa príkladu 87 spôsobom podľa publikácie Stille J. K., Pure Appl. Chem., 57, 1771, 1985. V prípade, že R14 alebo R1^ znamená cykloalkylový zvyšok, substituovaný arylovou skupinou, je možné amin pripraviť Curtiusovým preskupením zodpovedajúcej kyseliny, v prípade, že je dostupná alebo spôsobom podľa publikácie He X. a ďalší J. Med. Chem., 36, 1188, 1993, to znamená reakciou zodpovedajúceho cykloalkanónu s príslušným Grignardovým činidlom s obsahom arylovej skupiny s nasledujúcou premenou výsledného alkoholu na amin pôsobením azidu sodíka a kyseliny tri.fluóroctovej s následnou redukciou azidu pôsobením litiuma.luminiumhydr.idu. Cyklopropylamíny, substituované arylovou skupinou je možné pripraviť zaradením príslušného aryl-a-diazoesteru (pripraveného podľa publikácie Baum J. S. a ďalší, Synthetic. Comm. , 17, 1709, 1987) za použitie!
rodia ako katalyzátora do príslušného olefínu podľa publikácie Davies H. V. a ďalší, Tetrahedron Lett., 30, 5057, 1989. Potom sa ester zmýdelní a Curtiusovým preskupením kyseliny sa získa požadovaný amin.
P r í klad 99
17p-hyd.roxymetyl- (2,6-diizopropylfenylkarbamát) -6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 99)
Teplotéi topenia: 161 až 163 °C
Analýza pre C 32H46N2°3 · H2°
vypočítané C 73,25, H 9,22, N 5,34 %
náj dené C 73,08, H 9,19, N 5,29 %
P r í k 1 a d 100
17β-N-(4-terc.butyl-2-trifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 100)
Teplota topenia: 186 až 190 °C
Analýza pre 1/4 vypočítané C 69,14, H 7,64, N 5,38 % nájdené C 69,12, H 7,65, N 5,35 %.
Príklad 101
17β-Ν-1-(2,4-dichlórfenyl)cyklopropylkarbamoyl-6-azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 101)
Teplota topenia: 169 až 180 °C (za rozkladu)
Analýza pre . 1/2 H2O vypočítané C 65,86, H 6,91, N 5,49 % nájdené C 69,64, H 6,89, N 5,47 %.
Príklad 102
17β-Ν-1-(3 -1rifluórmetylfenyl)cyklopentylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 102)
Teplota topenia: 156 až 159 ”C
Analýza pre CgiH^gNQC^Fg . H2O vypočítané C 68,11, H 7,56, N 5,12 % nájdené C 67,79, H 7,48, N 5,02 %.
P r i klad 103
17β-Ν-(l-etyl-l-fenyl)propylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3-on (zlúčenina 103)
Teplota topenia: 157 až 160 °C
Analýza pre C3OH49N2O2 · 3/4 H2O vypočítané C 75,67, H 9,20, N 5,88 % nájdené C 75,80, H 9,09, N 5,78 %.
P r i k 1 a d 104
17β-1-(4-fluórfenyl)cyklopentylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3-on (zlúčenina 104)
Teplota topenia: 220 až 223 °C
Analýza pre £30^39^2^2^ . 1/2 H2O
- 94 vypočítané C 73,71, H 8,17, N 5,75 % nájdené C 73,89, H 8,27, N 5,74 %.
1-amino-1-(4-.f luórfenyl)cyklopentán: 15C NMR (CDCI3): 162,8,
159,6, 145,2, 127,0, 126,8, 114,8, 114,5, 63,5, 41,5, 23,4.
P r í klad 105
17β-Ν - (2-terc. buty 1 - 5 -N , N- d í etylkarbamoyl) .f enyl kar bamoy 1 -6azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 105)
Teplota topenia: 167 až 169 °C
Analýza pre C34H49N3O3 . 1/2 H20 vypočítané C 73,34, H 9,05, N 7,55 % nájdené C 73,41, H 9,10, N 7,42 %.
Príklad 106
17β-Ν-1-(4-trifluórmetylfenyl)cyklopentylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 106)
Teplota topenia: 201 až 203 °C
Analýza pre . 1/2 H2O vypočítané C 69,51, H 7,55, N 5,09 % nájdené C 69,25, H 7,50, N 5,21 %.
1-amino-1-(4-trifluórmetylfenyl)cyklopentán: C NMR (CDC13): 153,6, 153,5, 128,5, 126,0, 125,7, 125,1, 125,1,
125,1, 125,0, 125,0, 122,4, 53,8, 41,7, 23,5.
P r í k 1 a d 107
17β-Ν-(3-kyano)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 107)
Teplota topenia: 202 až 208 °C
Analýza pre ^26^31^3^2 · ^2θ
- 95 vypočítané C 71,70, H 7,64, N 9,65 % nájdené C 71,88, H 7,69, N 9,48 %.
Príklad 108
17β-Ν-(4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3 - on (zlúčenina 108)
Teplota topenia: 304 až 307 °C
Analýza pre C29^40^2®2 · ^2θ vypočítané C 76,86, H 9,00, N 6,18 % nájdené C 76,83, H 8,92, N 6,54 %.
P r i klad 109
17β-Ν-1-(4-fluórfenyl)cyklohexylkarbamoy1-6-azaandrost-4en-3-on (zlúčenina 109)
Teplota topenia: 167 až 169 °C
Analýza pre C31H41N2O2F · 1/3 H2O vypočítané C 74,66, H 8,42, N 5,61 % nájdené C 74,72, H 8,43, N 5,53 %.
P r i klad 110
17β-Ν-1.- (2,2-dimetyl) indany 1 karbamoy 1-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 110)
Teplota topenia: 178 až 182 0 C
Analýza pre C3QH4QN2O2
vypočítané C 75,99, H 8,82, N 5,91 %
náj dené C 75,64, H 8,84, N 5,88 %
P r i k i a d 111
17β-Ν-1-(4-metoxyfenyl)cyklohexylkarbamoy1-6-azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 111)
Teplota topenia: 167 až 169 °C
Analýza pre C32H44N2O3 · 3/4 H20 vypočítané C 74,17, H 8,85, N 5,41 % nájdené C 73,95, H 8,92, N 5,38 %.
P r í klad 112
17β-Ν-(2-fenyl-5 -1 ri.f luórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 112)
Teplota topenia: 304 až 306 °C
Analýza pre C32H35N2O2F3 vypočítané C 71,62, H 6,57, N 5,22 % nájdené C 71,56, H 6,56, N 5,27 %.
P r í klad 113
17β-Ν-(2-metoxy-5-chlór)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3-on (zlúčenina 113)
Teplota topenia: 237 až 238 °C
Analýza pre C26H33N2O3CI . 3/4 H9O vypočítané C 66,37, H 7,39, N 5,95 % nájdené C 66,17, H 7,31, N 5,96 %.
P r í k 1 a d 114
17β-Ν - (2-karboetoxy) ,fenylkarbanioyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 114)
Teplota topenia: 282 až 286 °C
Analýza pre vypočítané C 72,39, H 7,81, N 6,03 % nájdené C 72,15, H 7,88, N 6,10 %.
Príklad 115
17β-Ν-1-(4-metoxy.f enyl) cyklopentylkarbamoyl-6-azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 115)
Teplota topenia: 160 °C
Analýza pre £31^42^203 · vypočítané C 73,19, H 8,72, N 5,51 % nájdené C 73,26, H 8,67 , N 5,46 %.
P r i klad 116
17β-Ν-1-(2,5-bis(trifluórmetyl))fenylkarbamoyl-6-azaandrost4-metyl-4-en-3-on (zlúčenina 116)
Teplota topenia: 142 až 146 °C Analýza pre vypočítané náj dené C28H32N2°2F6
61,96, 61,70,
H 5,95,
H 5,99,
N 5,16 %
N 5,07 %.
117
17β-N-(2-terc.butyl-5-trifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-metyl-4-en-3-on (zlúčenina 117)
Teplota topenia: 118 °C
Analýza pre ^31^41^2^2^3 · H20 vypočítané C 68,42, H 7,87, N 5,17 % nájdené C 68,31, H 7,71, N 5,08 %.
P r í k 1 a d 118
17β-N-(2,5 - di -terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4metyl-4-en-3-on (zlúčenina 118)
Teplota topenia: 168 až 176 °C
Analýza pre C34H50N2O9 . 1/2 H20
vypočítané C 77,37, H 9,74, N 5,31 %
náj dené C 77,32, H 9,74, N 5,28 %
P r í k 1 a d 119
17β-Ν-(2,5-dietoxy)fenylka.rbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 119)
Teplota topenia: 277 až 279 °C
Analýza pre C29H40N2°4 · H2° vypočítané C 71,80, H 8,41, N 5,77 % nájdené C 71,50, H 8,45, N 5,74 %.
P r í klad 120
17β-Ν-(2-terc.butyl-5 -(4-chlórfenyl))fenylkarbamoyl- 6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 120)
Teplota topenia: 214 až 216 “C
Analýza pre C 35H43N2° 2C1 . 1/2 h2°
vypočítané C 71,71, H 7,91, N 4,78 %
náj dené C 71,46, H 7,88, N 4,81 %
P r í k 1 a d 121
17β-Ν-1-(4-terc.butyl.f enyl)cyklopentylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 121)
Teplota topenia: 222 až 232 °C
Analýza pre C^P^g^C^ · 2/3 P^O vypočítané C 77,01, H 9,41, N 5,28 % nájdené C 77,05, H 9,46, N 5,25 %.
1-amino-l-(4-terc.butylfenyl)cyklopentán: NMR (CDClj):
148,9, 146,4, 125,1, 125,0, 124,9, 63,7, 41,2, 34,3, 31,4,
31,3, 23,6.
Príklad 122
17β-Ν-1-(4-terc.butylfenyl)cyklohexylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 122)
Teplota topenia: 203 °C
Analýza pre » vypočítané C 76,60, H 9,55, N 5,10 % nájdené C 75,43, H 9,59, N 5,05 %.
1-amino-1 - (4-terc . butylfenyl) cyklohexán : 13C NMR (CDCl-j) : 148,8, 146,8, 125,0, 124,6, 53,4, 39,2, 34,2, 31,2, 25,7,
22,4.
P r í klad 123
17β-N-(2-benzoyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 123)
Teplota topenia: 290 až 194 °C
Analýza pre £32^36^2^3 ’ ^2θ vypočítané C 76,01, H 7,38, N 5,54 % nájdené C 76,19, H 7,35, N 5,47 %.
P r í k 1 ad 124
17β-Ν-1-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklohexyIkarbamoyl- 6-azaand.tľost-4-en-3-on (zlúčenina 124)
Teplota topenia: 192 °C
Analýza pre C32H42N2°4 ’ 3/4 H2° vypočítané C 72,22, H 8,24, N 5,26 % nájdené C 72,01, H 8,25, N 5,14 %.
3
1-amino-1-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklohexán: C NMR (CDC13): 147,5, 145,6, 144,1, 117,9, 107,6, 100,7, 53,6,
39,5, 25,6, 22,4.
100
P r í klad 125
17β-Ν-1- (4-chló.r.fenyl)cyklopentylkarbamoyl-6-azaandrost4-metyl-4-en-3-on (zlúčenina 125)
Teplota topenia: 166 °C
Hmotnostné spektrum s vysokou rozlišovacou schopnosťou » pre C31H41N2O2C1 509,2935 nájdené 509,2941.
P r í klad 126
17β-Ν-(2,5-bis(trifluórmetyl))fenylkarbamoy!-6-azaandrost4-chlór-4-en-3-on (zlúčenina 126)
Teplota, topenia: 148 až 154 “C
Analýza pre C27H2gN202ClF^ vypočítané C 57,48, H 5,19, N 4,98 % nájdené C 57,43, H 5,21, N 4,91 %.
Príklad 127 t
17β-Ν-(2-terc.butyl-5-triíluórmetyl)fenylkarbamoy!-6-azaandrost-4-chlór-4-en-3-on (zlúčenina 127)
Teplota topenia: 174 až 178 °C
Analýza pre C 30H38N2° 2CJ 1F6
vypočítané C 65,37, H 6,95, N 5,08 %
náj dené C 65,49, H 7,01 , N 5,05 %
P r i k 1. a d 128
17β-Ν-(2-metoxy-5-terc.butyl)fenylkarbamoy!-6-azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 128)
Teplota topenia: 170 až 175 °C
Analýza pte C3qH42N2O3 . H20
- 101 -
vypočítané C 72,55, H 8,93, N 5,64 %
náj dené C 72,50, H 8,94, N 5,69 %
P r í k 1 a d 129
17β-N-(2-fluór-5- triíluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 129)
Teplota topenia: 167 až 170 °C
Analýza pre C2^H3qN202F4 · 3/4 l^O vypočítané C 63,47, H 6,45, N 5,69 % nájdené C 63,46, H 6,26, N 5,76 %.
P r i klad 130
17β-Ν- (1- (4-bi.fenyl) -2,2-dietyl)cyklopropylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 130)
Teplota topenia: 178 až 182 °C
Analýza pre C38H48N2°2 vypočítané C 79,54, H 8,61, N 4,88 % nájdené C 79,68, H 8,55, N 4,86 %.
-amino-1 - (4-bif enyl) - 2,2-dietyl) cyk'lopropán : 13C NMR (CDC13): 144,6, 140,9, 139,1, 128,8, 128,7, 127,1, 127,0, 127,0, 46,9, 33,2, 25,6, 24,1, 22,3, 11,6, 10,5.
P r í k 1 a d 131
17β-Ν - (1- (4-1.r.i.f luórmetylfenyl) -2,2-dietyl) cyklopropylkarbamoy1-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 131)
Teplota topenia: 176 až 182 °C
Analýza pre O33H43N2O2F3 · 1/3 H2O vypočítané C 70,44, H 7,82, N 4,98 % nájdené C 70,44, H 7,83, N 4,97 %.
102
1-amino-1-(4-trifluórmetylfenyl)-2,2-dietyl)cyklopropán: C
NMR (CDC13): 149,5, 149,5, 129,7, 128,8, 128,4, 126,1, 126,0, 125,5, 125,5, 125,4, 125,3, 122,5, 46,9, 33,4, 25,6,
24,3, 22,2, 11,5, 10,4.
Príklad 132
17β-Ν-3-(2-karbometoxy-5-terc.butyl)tiofenylkarbamoyl-6-azaandrost - 4 - en-3 - on (zlúčeninti 132)
Teplota topenia: 273 až 275 °C
Analýza pre C29H4QN2O4S
vypočítané C 67,94, H 7,86, N 5,46 %
náj dené C 67,67, H 7,90, N 5,42 %
P r i k 1 a d 13 3
17β-Ν-(2-fenylsulfony!)fenylkarbamoyl-6-azaand.rost-4-en-3-on (zlúčenina 133)
Teplota topenia: .175 až 180 °C
Analýza pre . 1/4 H2O
vypočítané C 69,31, H 6,84, N 5,22 %
náj dené C 69,18, H 7,01, N 5,15 %
P r í k 1 a d 134
17β-Ν-(4-karboetoxy)fenylkarbamoyl-6-azaandrosΐ-4-en-3-on (zlúčenina 134)
Teplota topenia: 299 až 301 °C
Analýza pre · 1/4 H2O vypočítané C 71,69, H 7,84, N 5,97 % nájdené C 71,74, H 7,83, N 5,98 %.
103
Príklad 135
17β_Ν_ (2 - (4- terc. butyl) .fenyl-5- trif luórmetyl) f enylkarbamoyl6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 135)
Teplota topenia: 185 až 189 °C
Analýza pre ¢36^43^202^ vypočítané C 72,95, H 7,31, N 4,73 % nájdené C 72,84, H 7,36, N 4,65 %.
P r í k 1 a d 136
17β-Ν-1-(4-terc.butylfenyl)cykloheptylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 136)
Teplota topenia: 190 až 194 “C
Analýza pre ¢35^52^202 · 3/4 H20 vypočítané C 77,27, H 9,65, N 5,00 % nájdené C 77,44, H 9,66, N 5,01 %.
1-amino-l-(4-terc.butylfenyl)cykloheptán: NMR (CDCI3):
148,7, 148,2, 125,0, 124,7, 57,3, 42,9, 34,2, 31,2, 29,7,
23,1.
Príklad 137
17β-Ν-(3-karboxy)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 137)
Teplota topenia: 258 až
Analýza pre vypočítané náj dené C26H32N2°4
63,02,
63,02,
260 °C
HC1
7,22,
7,22,
1/4 H2O
N 5,65 %
N 5,62 %.
138
17β-Ν-1-(9-fluórnony1)karbamoyl-6-azaandrost-4-en-3 - on
104 (zlúčenina 138)
Teplota topenia: 260 až 264 “C
Analýza p.re ^32^34^2θ3 · 11/4 H2O vypočítané C 74,32, H 7,11, N 5,42 % nájdené C 74,49, H 7,12, N 5,38 %.
P r í klad 139
17β- 1- (4-te.rc . butyl.fenyl) cyklohexylkarbamoyl-6-azaandrost4-chlór-4-en-3-on (zlúčenina 139)
Teplota topenia: 158 °C
FAB hmotnostné spektrum pre C^H^g^C^Cl 565,2 nájdené 565,2 M+.
Príklad 140
17β-Ν-(2,6-dietyl-4-(4-chlórfenyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 140)
Teplota topenia je vyššia než 300 C
Analýza pre C35H43N2O2CI . 1/4 H20 vypočítané C 74,58, H 7,78, N 4,97 % nájdené C 74,27, H 7,80, N 4,97 %.
Príklad 141
17β - N- (2-.fenyl) hydraží dylkarbamoyl - 6 - azaandrost - 4 - en - 3 - on (zlúčenina 141)
Teplota topenia: 193 až 195 °C
Analýza pre C25H 33N3°2 · H2° vypočítané C 70,56, H 8,29, N 9,87 % nájdené C 70,17, H 8,26, N 9,87 %.
105
P r í k 1 a d 142
17β-Ν-(2-terc.butylkarbamoyl-5-trifluórmetyl)fenylkarbamoyl6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 142)
Teplota topenia: 198 až 200 °C
Analýza pre C33H^.qN3O3F3 vypočítané C 66,53, H 7,20, N 7,51 % nájdené C 66,41, H 7,32, N 7,36 %.
Pri klad 143
17β-Ν-4-(4-terc.butylfenyl)tetrahydrotiopyranylkarbamoyl-6 azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 143)
Teplota topenia: 179 “C
Analýza pre ^^34^48^2^2^ ’ 3/4 vypočítané C 72,62, H 8,87, N 4,98 % nájdené C 72,46, H 8,97, N 4,99 %.
l-amino-4-(4-terc.butylfenyl)tetrahydrotiopyrán: C NMR (CDC13): 149,3, 146,7, 125,3, 124,3, 52,6, 39,8, 34,2, 31,3,
24.3.
P r í klad 144
17β-Ν-9-(4-terc.butylfenyl)bicyklo[3.3.1]nonyIkarbamoy L-6azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 144)
Teplota topenia je vyššia než 260 °C
Analýza pre C38H54N2°2 · 1/4 H2° vypočítané C 76,92, H 9,60, N 4,72 % nájdené C 76,82, H 9,63, N 4,67 %.
9-ainino-9- (4-terc . butylfenyl) bicyklo [ 3.3.1 ] nonán : NMR (CDC13): 148,6, 144,8, 125,4, 125,3, 124,7, 124,3, 64,1,
55.4, 38,9, 35,3, 34,2, 31,7, 31,3, 31,3, 29,1, 27,0, 24,4,
21,1, 20,5.
106
Príklad 145
17β-Ν-(4-terc.butylfenyl)tetrahydropyránkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 145)
Teplota topenia: 181 °C
Analýza pre C^H^g^O^ . 3/4 l^O vypočítané C 74,75, H 9,13, N 5,13 % nájdené C 74,72, H 9,11, N 5,15 %.
3
4-amino-4-(4-terc.butylfenyl)tetrahydropyrán: C NMR (CDC13): 149,4, 146,5, 125,3, 124,3, 64,1, 51,2, 38,9, 31,3,
22,4.
Príklad 146
17β-Ν-1-(4-chlórfenyl)cyklohexyIkarbamoy1-6-azaandrost4-en-3-on (zlúčenina 146)
Teplota topenia: 184 °C
Analýza pre vypočítané C 73,13, H 8,11, N 5,50 % nájdené C 72,74, H 8,39, N 5,38 %.
P r í klad 147
17β-N-(2-terc.butyl-5-(4-terc.butyl)fenyl)fenyIkarbamoy1-6azaandrost-4-en-3-on (zlúčenina 147)
Teplota topenia je vyššia než 300 C
Analýza pre C39H52N2°2 vypočítané C 78,22, H 9,09, N 4,68 % nájdené C 77,98, H 8,99, N 4,65 %.
P r í klad 148
17β-Ν-1-(4 - chlórfenyl)cyklopentyIkarbamoy!-6-azaandrost107
4-chlór-4-en-3-on (zlúčenina 148)
FAB hmotnostné spektrum pre CgQHgg^C^Ci^ 529,55 nájdené 529,3 M+.
P r i klad 149
Farmaceutické prostriedky
A) Transdermálny systém - materiál pre 1000 náplastí
zložka množstvo v g
účinná zložka 40
kvapalný silikón 450
koloidný oxid kremičitý 25
Kvapalný koloidný oxid teriál nanáša silikón a účinná zložka sa zmiešajú a pridá sa kremičitý na zvýšenie viskozity. Potom sa mana polymérny laminát, ktorý sa neskoršie zata ví pomocou tepla a ktorý je tvorený polyesterovou vrstvou, lepidlom pre styk s pokožkou, ktoré je tvorené silikónovým alebo akrylovými polymérmi, ďalej membránou z polyolefínu, napríklad polyetylénu, polyvinylacetátu. alebo polyuretánu a nepriepustnou membránou z väčšieho počtu polyesterových vrstiev. Výsledný laminát sa potom nareže na úseky s plochou 10 cm2.
B) Tablety na perorálne podanie - materiál pre 1000 tabliet zložka množstvo v g účinná zložka škrob stearan horečnatý
Účinná zložka a škrob sa granulujú za použitia vody
108 a sušia sa. K sušenému granulátu sa pridá stearan horečnatý a zmes sa dôkladne premieša. Premiešaná zmes sa potom lisuje na tablety v príslušnom zariadení.
C) Čipky - materiál pre 1000 čípkov zložka množstvo v g účinná zložka25 sodná soľ teobromínsalicylátu250
Vitepsol S551725
Pomocné zložky sa zmiešajú a roztavia. Do roztavenej zmesi sa pridá účinná látka a zmes sa vleje do foriem na čipky a nechá sa ochladiť.
D) Injekčný roztok - množstvo pre 1000 ampúl
zložka množstvo
účinná zložka 5 g
puf er podľa potreby
propylénglykol 400 mg
voda pre injekčné podanie 600 mg
Účinná zložka a pufer sa rozpustia v propylénglykole
pri približne 50 C. Potom sa za miešania pridá voda pre injekčné podanie, výsledný .roztok sa prefíltruje, plní sa do ampúl, ampule sa zatavia a sterilizujú v autokláve.
E) Kapsle - materiál pre 1000 kapsí zložka množstvo v g účinná zložka laktóza stearan horečnatý
450
- 109 Jemne mletá účinná zložka sa zmieša s laktózou a so stearanom horečnatým a výsledná zmes sa potom plní do želatínových kapslí.

Claims (4)

1-amino-1-(4-terc.butylfenyl)cykloheptán,
4-amino-4- (4-terc . butylfenyl) tetrahyd.ro t iopy rán ,
9-amíno-9-(4-terc.butylfenyl)bícyklo[3.3.1]nonán alebo
4-amino-4-(4-terc.butylfenyl)tetrahydropyrán, ako aj solí týchto zlúčenín.
31. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úc i. s a tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 28 spolu s farmaceutickým nosičom.
32. Spôsob ínhibície testosterón-5a-reduktázy, v y
135 značujúci sa tým, že sa tento enzým nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 28.
33. Spôsob liečenia ochorení^prti__vzniku ktorých sa zúčastňujú androgény, v y z ru-a-'č ujúci sa tým, že sa podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 28.
34. Spôsob liečenia ochorení, pri vzniku.-'Ktorých sa zú častňujú androgény, v y z n a č u t ý m, že sa podáva účinné množsjtvo^z.l-úč'enĹi.ny podľa niektorého z nárokov 1 až 28^v^J<onij^ s anitiandrogénom.
35. Spôsob liečenia ochorení, pri vzndrkú ktorých sa zúčastňujú androgény, vyzná č ja.^j 'ú ci sa tým, že sa podáva účinné množstvo zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 28 v kombinácii''s blokátorom α-^-adrenergných receptorov.
36. Spôsob liečenia ochorení, pri vzni.ku-ktorých sa zúčastňujú androgény, v y z n jx^č^jj,-j'ú' c i sa tým, že sa podáva účinné množstvo^zJ-úč'eniny podľa niektorého z nárokov 1 až 28 v kombiríäcii s antiestrogénom.
37. Spôsob podľa niektorého z nárokov 33 až 36, vyznačujúci sa t ý m, že liečeným ochorením je benígna hyperplazia prostaty, akné, plešatosť mužského typu alebo zvýšenú^-och'ípenie.
33)· Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 28 alebo jej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu, farmaceutického prostriedku na liečenie alebo prevenciu ochorení, pri vzniku ktorých sa zúčastňujú androgény.
1-amino-l- (1- (4-tri.f luórmetylfenyl) -2,2-dietyl)cyklopropán,
1-amino-1-(1-(4-bifenyl)- 2,2-diéty1)cyklopentán,
1-amíno-1-(3,4-metyléndíoxyfenyl)cyklohexán,
1-amin.o-l- (4-terc. butylfenyl) cyklohexán ,
1-amino-1-(4-terc.butylfenyl)cyklopentán,
1-amíno-1-(4-fluórmetylfenyl)cyklopentán,
1-amino-1-(4-fluórfenyl)cyklopentán,
1 i) Y znamená atóm vodíka a
Z znamená OR5, OCOR5, OCONR14R15, NR5’COR5, NR5’CO2R5, NR5CONR14R15 alebo NR15CSR14R15 a ííi) Y a Z spoločne tvoria =0, =CH-(Alk.1) n-COR5 , =CH-(Alk1)n-CO2R5 alebo =CH-(Alk1)n-CONR14R15, R8 znamená vodík alebo inetyl , ako aj soli týchto zlúčenín, prijateľné z farmaceutického hľadiska.
29. Medziprodukty všeobecného vzorca NHR14R15, v ktorých R14 znamená atóm vodíka a R15 znamená A.r2a alebo nižší cykloalkyl, substituovaný skupinou Ar“a, kde Arza má význam, uvedený v nároku 22.
30. Zlúčenina zo skupiny
1 2
R a R znamenajú
i.) nezávislé atóm vodíka alebo nižší alkyl, pričom väzba medzi uhlíkovými atómami, na ktoré sú viaza1 2 né skupiny R a R , je jednoduchá alebo dvojitá, ii) spoločne skupinu -CH2- za vzniku cyklopropánového kruhu, pričom väzba medzi uhlíkovými atómami, na ktoré sú viazané skupiny R a R , je jednoduchá,
R znamená atóm vodíka, skupinu -Alk -H, pripadne substituovanú aspoň 1 atómom halogénu, ďalej nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl(nižší)alkyl, atóm, halogénu, - (A..l.k1)n-CO2H, -(Alk1)n-CO2R7, - (Alk1) ^Ar1,
-(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-NR8R9, -(Alk1)n-S(0)rR7,
-(Alk1)n-CN, -(Alk1)n-OH, -(Alk1)n-C0R7, alebo -(Alk1)n-OR7, kde
Alk1 znamená nižší alkylénový, alkenylénový alebo alkinylénový zvyšok, n znamená 0 alebo 1, r znamená 0, 1 alebo 2,
7 J 1 1
R znamená -Alk -H, -(Alk ) -Ar alebo nižší cykloalkyl ,
O Q -f
R a R znamenajú nezávisle atóm vodíka, -A.l.k -H alebo nižší cykloalkyl,
Ar1 je homocyklický aryl so 6 až 14 atómami uhlíka,
R4 znamená atóm vodíka, -Alk1-!-!, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl (nižší) alkyl, -(Alk1)n-S(0)rR7, -(Alk1)n131 ftalimidyl, -(Alk1)-CO2H, -(Alk1)n-CO2R7, -(Alk1)nCOR7, -(Alk1)n-Ar1, -(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-NR8R9,
-(Alk1)n-OH alebo -(Alk1)n-OR7,
X znamená skupinu (CR10R11)p
I (CR12R13)q /
kde
R1*1, R11, R12 a R13 nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo nižší alkyl a p a q nezávisle znamenajú 0 alebo 1 a
Y a Z znamenaj ú
i) Y atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a
Z niektorú zo skupín -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO2R5,
-(Alk2)n-COSR5, -(Alk2)n-CONR14R15, -(Alk2)OCO2R5, -(Alk2)-OCOR5, -(Alk2)-OCONR14R15,
-(Alk2)-OR5, -(Alk2)-NR5’cOR5, -(Alk2)-NR5’CO2R5,
-(Alk2)-NR5CONR14R15, -(Alk2)n-CONR5NR14R15,
-(Alk2)n-CONR5CONR14R15, -(Alk2)-NR5CSNR14R15 alebo -(Alk2)n-CONR5CSNR14R15, kde
Alk znamená alkylénový zvyšok s 1 až 12 atómami uhlíka, alkenylénový alebo alkinylénový zvyšok vždy s 2 až 12 atómami uhlíka,
R a R nezávislé znamenajú atóm vodíka, skupinu -Alk1-!!, pripadne substituovanú nezávisle aspoň jednou skupinou C02H, CO2R , Ar , Ar alebo kyanoskupinou, skupinu -(Alk 1) - nižší cykloalkyl, prípadne nezávisle substituovanú jednou skupinou -Alk1-H, ďalej adamantyl, 2. 3 . . o norbornyl, Ar , Ar , nižší cykloalky1 -Ar a alebo nižší cykloalkyl-Ar , kde
Ar je homocyklická aromatická skupina so
6 až 14 atómami uhlíka v kruhu, prípadne
132 substituovaná nezávisle skupinou -Alk -H, ktorá aspoň jednou môže byť ešte substituovaná nezávisle aspoň jedným atómom halogénu, ďalej niektorú zo skupín -(Alk1)n-OH, -(Alk1)n-0R16, - (Alk1) n~ Ar3 , -(Alk1)n-CO2H, -(Alk1)nC02R7, -S(O)rR7, NR8S(O)rR16, NR8R9, CONR R , nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu -(Alk ) -Ar , metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, morfolinovú skupinu, tiomor.f olínovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu alebo atóm halogénu,
R1^ znamená skupinu -Alk^-H, prípadne nezávisle substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, nižší cykloalkyl, prípadne nezávisle substituovaný aspoň jedným atómom halogénu alebo skupinou -Alk1-H, prípadne substituovanú nezávisle aspoň jedným atómom halogénu, alebo skupinu -(Alk1) -Ar1, kde Ar1 je prípadne substituovaný aspoň jednou nižšou alkoxyskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu alebo skupinou. -Alk1-H, pripadne ďalej substituovanú aspoň jedným atómom halogénu,
Ar3 je aromatická skupina s 5 až 14 atómami v kruhu, z ktorých aspoň jeden je kyslík, dusík alebo síra, prípadne nezávisle substituovaný aspoň jednou skupinou -Alk1-H, (prípadne substituovanú nezávisle aspoň jedným atómom halogénu), ďalej nižšou cykloalkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, skupinou 002Η, 7 11
CO2R , -(Alk^) -Arr, kyanoskupinou alebo atómom halogénu,
133
a) nezávisle znamenajú hydroxyskupinu, atóm vodí9 ka, -Alk -H, nižšiu cykloalkylovú skupinu, prípadne nezávisle substituovanú aspoň jednou kyanoskupinou, R1Ľ>, Arz alebo Ar°, nižšiu alkoxyskupinu, -(Alk1)n-adamantyl, -(Alk^)n myrantyl, -(Alk1)n-norbornyl, -(Alk1)n-fluórenyl, - (Alk1) -indanyl, -Alk1-!!, prípadne nezávisle substituovaný aspoň 1 atómom halogénu, kyanoskupinou, cykloalkylovou skupinou alebo niektorou zo skupín SR5, COR5, CONR5R7, nr5’cor\ nr5’co2r5, nr5’conhr5, co2r5, OR5, 7 3 2 3
Ar“ alebo Ar , skupinu Ar alebo Ar ,
b) znamenajú alkylénovú skupinu, prípadne substi7 tuovanú aspoň jednou skupinou R a tvoriacu spolu s atómom dusíka heterocyklickú skupinu so 4 až 8 atómami v kruhu
Het kde
Het znamená -0-, -CH2-, -S(0)r-, -(NH)- alebo
-(N(Alk1-H))-, za predpokladu, že v prípade, že Z znamená -(Alk2)n~COR5, -(Alk2)n-CO2R5 alebo -(Alk2)n-C0-tiopyridyl a
R5 je vodík, -Alk1-H, nižší cykloalkyl
Ί 1
-(Alk ) -Arx, adamantyl alebo v prípade, že Z znamená -(Alk2)n-CONR14R15 a
a) a R15 znamenajú nezávisle vodík, -Alk -H, nižší cykloalkyl, nižšiu alkoxyskupinu, adamantyl, Ar1, benzyl, difenylmetyl, trifenyImetyl alebo -(Alk1)nn or b omyl alebo
b) atómy uhlíka, prípadne substituované aspoň jednou alkylovou skupinou a tvoriace s atómom
134 dusíka heterocyklický kruh so 4 až 8 atómami, potom Y znamená hydroxyskupinu alebo
1 2
R a R znamenaj u
í) nezávisle atóm vodíka alebo nižší alkyl, pričom väzba medzi uhlíkovými atómami, na ktoré sú viazané skupiny R a R , je jednoduchá alebo dvoj.tta, ii) spoločne skupinu -CH2- za vzniku cyklopropánového kruhu, pričom väzba medzi uhlíkovými atómami, nti ktoré sú viazané skupiny R a R , je jednoduchá,
1.2.
roku 11,
17β-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa náv ktorých Z znamená -CONR14R13.
13. 17β-substituované niektorého z nárokov 1 až 12, zvyšok.
6-azaandrost-4-en-3-ony podľa v ktorých Ar1 znamená fenylový
14. 17β-substituované niektorého z nárokov 1 až 13,
6-azaandrost-4-en-3-ony podľa
1 2 mami, na ktoré sú viazané skupiny R a R , je jednoduchá ,
1 2 viazané skupiny R a R , je jednoduchá alebo dvoj ítá, ii) tvoria spoločne skupinu -CH2- za vzniku cyklop.ropánového kruhu, pričom väzba medzi uhlíkovými ató-
1. 17p~substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony všeobecné- ho vzorca I
R1 a R2
i) nezávislé znamenajú atóm vodíka alebo nižší alkyl, pričom väzba medzi uhlíkovými atómami, na ktoré sú
2 - terc . butyl. - 5 -1 ríf luórmety lanilín ,
2 , v ktorých Ar znamená fenylový zvyšok, prípadne nezávisle substituovaný aspoň jednou skúpinou -Alk -H, prípadne nezávisle substituovanú aspoň jedným
16 7 atómom halogénu alebo niektorou zo skupín -OR1 , -S(O)rR', Ar1, metyléndioxyskupina, etyléndioxyskupina, morfolínová skupina, tiomorfolinová skupina, kyanoskupina, nitroskupina alebo atómy halogénu.
117 niektorého díka alebo cykloalkyl, skupinou tuovaný skupinou bo R14 a
15. 17p-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa z nárokov 1 až 14, v ktorých R14 znamená atóm vohydroxyskupinu a R15 znamená atóm vodíka, nižší prípadne nezávisle substituovaný aspoň jednou R7 alebo Ar2, ďalej -(Alk1)-adamantyl,
- (Alk ) -myrantyl, - (Alk ) -norbornyl, - (Alk ) -.f luorenyl,
- (Alk1) -indany 1, -Alk1-!!, prípadne nezávisle ďalej substi- aspoň jednou nižšou cykloalkylovou skupinou alebo SR5, OR5, Ar2 alebo Ar2, skupinu Ar2 alebo Ar2 aleR15 znamenajú atómy uhlíka, prípadne substituované η
aspoň jednou skupinou R a tvoriace s atómom dusíka heterocyklickú skupinu s 5 až 7 atómami —N Het kde Het znamená skupinu -CH2~.
16. 17p-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa niektorého z nárokov 1 az 15, v ktorých Ar' znamená aromatickú skupinu, s 5 alebo 6 atómami v kruhu, z ktorých aspoň jeden je atóm kyslíka, dusíka alebo síry, prípadne nezávisle substituovaný nezávisle aspoň jednou skupinou Alk1-H.
17. 17p-substítuované 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa ná-
O roku 16, v ktorých Ar znamená prípadne substituovaný pyrolyl, tienyl, furyl alebo pyridyl.
18. 17β-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa niektorého z nárokov 1 až 17, v ktorých R5 znamená atóm vodíka, nižší alkyl, prípadne nezávisle substituovaný aspoň jednou skupinou. Ar“, (nižší alkyl) -nižšiu cykloalkylovú n skupinu, mentyl, adamantyl, norbornyl alebo Ar .
19. 17β-5ηύ5ΐίΐηονηηέ 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa niektorého z nárokov 1 až 11 alebo 13 až 18, v ktorých Z znamená skupinu -COR5.
118
20. 17β-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa nároku 19 zo skupiny
17 β - (1 -oxo-2-cyklohexyletyl) - 6-azaandrost-4-en - 3-on, 17β-(1-oxo-1-(2,4-difluórfenyl)metyl)-6-azaandrost-4-en-3on ,
17β-(1-oxo-l-(4-izopropoxyfenyl)metyl)-6-azaandrost-4-en3-on , 17β-(1-οχο-3,3 -difenylpropyl)-6-azaandrost-4-en-3-on a 17β-(1-oxo-l-(2-norbornyl)metyl)- 6-azaandrost-4-en-3- on.
21. 17β-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa niektorého z nárokov 1 až 18, v ktorých Z znamená skupinu, vzorca -CONR14R15, kde R14 znamená atóm vodíka a R15 znamená Ar“ alebo nasýtený kruh s 3 až 11 atómami, prípadne obsahujúci atóm kyslíka alebo síry a prípadne nezávisle substi-
7 2 tuovaný aspoň jednou skupinou R alebo Ar .
22. 17β-subsΐiΐuované 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa niektorého z nárokov 1 až 21, v ktorých R15 znamená skupinu vzorca Ar2a kde
Ra a R*3 nezávisle znamenajú atóm vodíka, nižší alkyl, trífluórmetyl, atóm halogénu alebo fenyl, prípadne substituovaný aspoň jedným atómom halogénu alebo rozvetveným alkylovým zvyškom so 4 až 7 atómami uhlíka a
Rc znamená atóm vodíka alebo aspoň jeden atóm halogénu alebo znamená R15 nasýtený kruh s 3 až 11 atómami uhlíka, prípadne obsahujúci kyslík alebo síru a substituovaný skupinou Ar2a.
23. 17β-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa nároku 22, v ktorých Ar2a znamená skupinu všeobecného vzorca A_r 2aa
119 kde » Raa znamená rozvetvený alkyl so 4 až 7 atómami uhlíka, trifluórmetyl alebo fenyl, prípadne substituovaný aspoň jedným atómom halogénu, jedna zo skupín.
R^a a Rca znamená rozvetvený alkyl so 4 až 7 atómami uhlíka, trifluórmetyl, atóm halogénu alebo fenyl, prípadne substituovaný aspoň jedným atómom halogénu a druhá z týchto skupín znamená vodík alebo atóm halogénu a
R^a znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu.
24. 17β-substiΐuované 6-azaandrost-4-en-3 - ony podľa nároku 1 zo skupiny t
17β~Ν-((2,6-diizopropy1)fenyl)karbamoyl-6-azaandrost-4-en, 3-on,
17β-Ν-(2,4,6-trimetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3 - on.,
17β-N-(2-chló.r-5-trifluórmetyl)fenylkarbamoyl- 6-azaandrost4-en-3-on,
17β-Ν-(2,6-dimetyl-4-bróm)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-
2. 17p-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa nároku 1, všeobecného vzorca ΙΑ, IB, IC a ID
115 (1C) kde jednotlivé symboly maj vzorci I v nároku 1.
2 3 2 norbornyl, Ar , Ar , nižší cykloalkyl-Ar
3«7. Spôsob výroby 17β-substituovaných 6-azaandrost136
3 *1
R znamená atóm vodíka, skupinu -Alk-H, pripadne substituovanú aspoň 1 atómom halogénu, ďalej nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl(nižší)alkyl, atóm halogénu, -(Alk1)n-CO2H, -(Alk1)n-C02R7, -(Alk1)p-Ar1, -(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-NR8R9, -(Alk1)n-S(0)rR7,
- (Alk1)n-C'N, -(Alk1)-OH alebo - (Alk1) n-0R7 , kde
127
Alk1 znamená nižší alkylénový, alkenylénový alebo alkinylénový zvyšok, n znamená 0 alebo 1, r znamená 0, 1 alebo 2,
R7 znamená -Alk1-!!, - (Alk1) -Ar1 alebo nižší cykloalkyl ,
R8 a R9 znamená nezávisle vodík, -Alk1-!! alebo nižší cykloalkyl,
Ar1 je homocyklický aryl so 6 až 14 atómami uhlíka, R4 znamená atóm vodíka, -Alk1-H, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl (nižší ) alkyl, - (Alk1) n~S (0) rR7 , -(Alk1)riftalimidyl , - (Alk1)-C02H , - (Alk1) n-C02R7 , -(Alk1)nAr1, -(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-NR8R9, -(Alk1)n-OH alebo -(Alk1)n-0R7,
X znamená skupinu (CR10R11)p
I (CR12R13)q /
kde
R19, R11, R12 a R13 nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo nižší alkyl a p a q nezávisle znamenajú 0 alebo 1 a
Y a Z znamenajú
i) Y znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a
Z niektorú zo skupín -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-C02R5, -(Alk2)n-C0SR5, -(Alk2)n-C0NR14R15, -(Alk2)-OCOR5, -(Alk2)-0C0NR14R15, -(Alk2)-OR5, -(Alk2)-NR5COR5,
-(Alk2)-NR5CO2R5, -(Alk2)-NR5CONR14R15, -(Alk2)nCONR5NR14R15, -(Alk2)n-C0NR5C0NR14R15, -(Alk2)NR5CSNR14R15 alebo -(Alk2)n-CONR5CSNR14R15, kde
Alk2 znamená alkylénový zvyšok s 1 až 12 atómami uhlíka alebo alkenylénový alebo alkinylénový zvyšok vždy s 2 až 12 atómami uhlíka,
128
R8 znamená atóm vodíka, skupinu -Alk^-H, skupinu -(Alk1)n-nižší cykloalkyl, ďalej adamantyl, -(Alk1)nAr2, -(Alk1)nAr^, (nižší cykloalkyl)n-Ar , (nižší cykloalkyl)nAr alebo skupinu -Alk1-, prípadne nezávisle substituovanú skupinou CO2H, CO2R , Ar alebo Ar^ ,
Ar znamená aromatickú skupinu so 6 az 14 atómami v kruhu, prípadne substituovanú nezávisle aspoň jednou skupinou -Alk1, ktorá môže byť ešte substituovaná nezávisle aspoň jedným atómom halogénu, ďalej niektorú zo skupín -(Alk1)n-OH, -(Alk1)n-0R7, -(Alk1)n-C02H, -(Alk1)pCO2R7, -S(O)rR7 alebo NR8R9, CONR8R9, nižšiu cykloalkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, skupinu -(Alk ) -Ar , metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, morfolínovú skupinu, tiomorfolínovú skupinu, kyanoskupinu alebo atómy halogénu kde
Ar je aromatická skupina s 5 až 14 atómami v kruhu, z ktorých aspoň jeden je kyslík, dusík alebo síra a kruh je. prípadne nezávisle substituovaný aspoň jednou skupinou -Alk1-, nižšou cykloalkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou., skupinou CO2H, CO2R7, -(Alk1)n-Ar1, kyanoskupinou alebo atómom halogénu,
R14 a R15
O
a) nezávisle znamenajú atóm vodíka, -Alk -H, nižší cykloalkyl, nižšiu alkoxyskupínu., adamantyl, -(Alk1)n-norbornyl, Ar2, Ar2, -Alk1-, nezávisle substituovaný aspoň 1 skupinou SR^, COR5, CONR5R7, nr5cor5, nr5co2r5, NR5CONHR5, CO2R5, , Ar2 alebo Ar^, ďalej
-(Alk1) -fluorenyl alebo -(Alk1)-índanyl alebo
129
b) znamenajú atómy vodíka, prípadne substituované aspoň jednou nižšou alkylovou skupinou a tvoriace spolu s atómom dusíka heterocyklickú skupinu so 4 až 8 atómami vzorca kde
Het znamená -0-, -CH2-, -S(0)r-, -(NH)- alebo
-(NtAlk1))-, za predpokladu, že v prípade, že Z znamená -(Alk2)n-C0R^, -(Alk2)n-C02R5 alebo -(Alk2)n-C0-tiopyridyl a
R^ znamená atóm vodíka, -Alk1-H, nižší cykloalkyl, -(Alk^) -Ar1, adamantyl alebo v prípade, že Z znamená -(Alk2)n-CONR14R1^ a
R14 a r3$ znamenajú
O
a) nezávisle atóm vodíka, -Alk -H, nižší, cykloalkyl , nižšiu a’lkoxyskupinu, adamantyl, Ar·*·, benzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl alebo -(Alk1) -norbornyl alebo
b) atómy uhlíka, prípadne substituované aspoň jednou alkylovou skupinou a tvoriace s atómom dusíka heterocyklický kruh so 4 až 8 atómami vo vyššie uvedenom význame,
Y znamená hydroxyskupinu. alebo
) Y znamená atóm vodíka a Z znamená OR5 , OCOR5, oconr14r15, nr5cor5, nr5co2r5 NR5CONR14R15 alebo NR15CSR14R15 a i) Y a Z spoločne tvoria =0, =CH-(Alk1)n-COR5 =CH-(Alk1)n- CO2R5 alebo =CH-(Alk1)n-CONR14R15,
r6 znamená vodík alebo metyl, ako aj soli týchto zlúčenín, prijateľné z farmaceutického hľadiska.
28. 17β-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony všeobec130 ného vzorca I podľa nároku 1, kde
3- on,
17β-Ν-(2,6-dimetyl-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-
4- en-3-on,
17β-N-(2,6-dibróm-4-izopropyl)fény1karbamoyl-6 -azaandrost4-en-3-on,
120
17β-Ν-(2,5-ditrifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3-on,
17β-Ν-(2-fenyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-Ν- (2,6-d.ietyl-3,5-dichló.r)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on
17β-Ν- (2,6-d.i.etyl-3-chlór)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en3-on,
17β-N-(2-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-Ν- (2,4,6-trichló.r) fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on ,
17β-N-(2-bróm-5 - trifluórmety])fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on.,
17β-Ν-(2-terc.butyl-6-metyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en - 3- on,
17β-N-1-(4-chlór.f enyl)cyklopentylkarbamoyl-6 -azaandrost-4en-3-on,
17β-Ν-(2,6-dibróm-4-chlór)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en- 3 -on,
17β-Ν-(2,6 - diéty 1- 4 - bróm) f enylkarbamoyl - 6 - azaandrost. - 4 en- 3 - on,
17β-Ν-(2-bróm-4- terc.butyl)fenylkarbamoyl- 6-azaandrost-4en- 3 - on,
17β-N-(2-chlór-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost -4en-3-on,
17β-Ν-(5-bróm-2-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4
121 en-3 -on,
17β-Ν-(5-chlór-2-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3-on,
17β-Ν-(2,6-dietyl)fenylkarbamoyl- 6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-Ν-(4-bróm-2-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en- 3 - on,
17β-N-(2-terc.butyl- 5 -kyano)fenylkarbamoyl- 6-azaandrost-4en-3-on,
17β-Ν- (2- (0-4- tolyl) -5- tri.f luórmetyl) fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en~3-on,
17β-N- (2 - (0-4-chlór.f enyl) -5-trifluórmetyl).fenylkarbamoyl-6azaandrost-4-en-3-on,
17β-Ν-(2-nitro-4-terc.butyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3 - on,
17β-Ν - (2 - (0-.f enyl) - 5- (1,1 -dimetyl) propyl) f enylkarbamoyl-6azaandrost-4-en-3-on,
17β-N-(2-etylfulfonyl- 5-tri.f luórmetyl)fenylkarbamoyl-6azaandrost-4-en-3 - on,
17β-Ν-(3,5-όί-terc.butyl)fenylkarbamoyl- 6-azaandrost- 4-en3-on,
17β-N-(2-terc.butyl-5-triíluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-Ν-(2-terc.butyl- 5-fenyl)fenylkarbamoyl- 6 -azaandrost-4en- 3-on,
122
17β-Ν-(2,6-di-izopropyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost-1,4dien-3-on,
17β-Ν-(2,6-di-izopropyl)fenylkarbamoy1-6-azaandrost- 4-metyl1,4-d.ien-3-on,
17β-Ν-1-(4-tri fluórmetylfenyl)cyklopentylkarbamoyl-6-azaandrost - 4-en-3-on,
17β-Ν-1- (4-fluórfenyl)cyklohexylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3 -on,
17β-Ν-1- (4-inetoxyf enyl) cyklohexylkarbamoyl-6-azaandrost -4en-3-on,
17β-Ν-1-(4-metoxyfenyl)cyklopentylkarbamoyl-6-azaandrost-4en-3 -on,
17β-Ν-(2,5-^ί.5 (tri.f luórmetyl) f enylkarbamoy 1 - 6 - azaandrost - 4 me ty1-4-en-3 - on,
17 β-N-(2- te rc.but y1- 5 -1 r1 f1uórmety1)f enylkarbamoy1- 6 -azaandrost-4-me tyl-4-en-3-on,
17β-Ν-(2,5- dl-terc.butyl)fenylkarbamoy!-6-azaandrost-4nietyl - 4 - en - 3 - on ,
17β-N-(2-terc.butyl-5-(4-chlór!enyl)fenylkarbamoy1- 6 -azaandrost -4-en- 3- on,
17β-Ν-1-(4-terc.butylfenyl)cyklopentyIkarbamoyl- 6-azaandrost-4-en - 3 - on ,
17β-N-1-(4-terc.butylfenyl)cyklohexylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on,
17β-Ν-1- (4-chló.rfenyl)cyklopentylkarbamoyl -6- azaandrost123
4-metyl-4-en-3-on,
17β-Ν-(2,5-bis(trifluórmetyl)fenylkarbamoyl-6-azaandrost4-chlór-4-en-3-on,
17β-N-(2-terc.butyl-5-trifluórmetyl)fény]karbamoyl-6-azaandrost - 4- chlór- 4 - en- 3 - on ,
17β-Ν-1-(4-terc.butylfenyl)cykloheptylkarbamoyl-6-azaandrost - 4 - en - 3 - on ,
17β-Ν-1-(4-terc.butylfenyl)cyklohexylkarbamoyl-6-azaandros t4-chlór-4-en-3-on,
17β-Ν-(2,6-diéty1-4-(4-chlórfenyl))fenylkarbamoyl-6-azaandrost -4-en-3-on,
17β-Ν-4-(4-terc.butylfenyl)tetrahydrotiopyranylkarbamoy1- 6azaandrost-4-en- 3 - on.,
17β-Ν-9-(4-terc.butylfenyl)bicyklo[3.3.1]nonylkarbamoy1-6azaandrost-4-en-3-on,
17β-Ν-4-(4-terc.butylfenyl)tetrahydropyranylkarbamoyl- 6 azaandrost-4-en-3-on,
17β-Ν-1-(4-chlórfenyl)cyklohexylkarbamoyl- 6-azaandrost-4en - 3 - on.,
17β-Ν - (2-terc . butyl - 5- (4- terc . butyl) f enyl) fenylkarbamoyl-6azaandrost-4-en- 3 - on alebo
17β-Ν-1-(4-chlór.f enyl)cyklopentylkarbamoyl-6-azaandrost-4ch Lór-4-en-3-on, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto látok.
124
25. 17p~substituovaný 6-azaandrost-4-en-3-on podľa nároku 1, 17β-Ν- (2-terc . butyl-5-trif luórmetyl) fenyl) fenylkarbamoyl-6-azaandrost-4-en-3-on alebo jeho farmaceutický prijateľné soli.
26. 17β-substiΐuované 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa ná- roku 1, všeobecného vzorca I (I) kde i o
R a R znamenajú
i) nezávislé atóm vodíka alebo nižší alkyl, pričom väzba medzi uhlíkovými atómami, na ktoré sú viazaΊ 9 né skupiny R a R , je jednoduchá alebo dvojitá, ií) spoločne skupinu -CH2~ za vzniku cyklopropánového kruhu, pričom väzba medzi uhlíkovými atómami, na 19 ktoré sú viazané skupiny R ti R , je jednoduchá,
R znamená atóm vodíka alebo nizsi alkyl,
R4 znamená vodík alebo nižší alkyl,
X znamena atóm vodíka,
Z znamená skupinu -COR5, -SONR14R15, -CH2OCOR5,
-ch2oco2r5, -ch2nr5’cor5, -CONR5NR14R15,
-CH2NR5CONR14R15 alebo -CONR5CONR14R15, kde R5 a R5’ nezávisle znamenajú vodík,
v.isle substituovaný aspoň alkyl)n-nižší cykloalkyl, alebo Ar2,
Ar znamená fenyl, prípadne r jednou skupinou -Alk-H, nizsi alkyl., pripadne neza9 jednou skupinou Ar , (nižší metyl, adamantyl, norbornyl ^závislé substituovaný aspoň prípadne nezávisle substi125 tuovanú aspoň jedným atómom halogénu, ďalej niektorú zo skupín -OR , -S(O)rR', fenylovú skupinu, metyléndioxyskupinu, etyléndioxyskupinu, morfolínovú alebo tiomorfolínovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinou alebo atómy halogénu,
Alk znamená nižšiu alky'Lénovú, alkenylénovú alebo alk.inylénovú skupinu, znamená 0 alebo 1, znamená 0, 1 alebo 2, znamená -Alk-H, -(Alk) -fenyl alebo nižší cykloalkyl, znamená skupinu -Alk-H, prípadne nezávisle substituovanú aspoň 1 atómom halogénu, nižší cykloalkyl, prípadne nezávisle substituovaný aspoň 1 atómom halogénu alebo skupinou -Alk-H, prípadne substituovanú nezávisle aspoň jedným atómom halogénu, alebo skupinu -(Alk) -fenyl, prípadne substituovanú aspoň jednou nižšou alkoxyskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu alebo skupinou -Alk-H, prípadne nezávisle substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a znamená atóm vodíka, nižší cykloalkyl, prípadne nezáΊ visle substituovaný aspoň jednou skupinou R alebo
Ar2 , ďalej - (Alk)-adamantyl, - (Alk) n-my.ran tyl,
-(Alk)n-norbornyl, -(Alk)n-fluorenyl, -(Alk)n-indanyl, skupinu. -Alk-H, pripadne substituovanú aspoň jednou nižšou cykloalkylovou skupinou, 3 2
Ar , dalej skupinu Ar alebo a R13 spoločne s atómom dusíka
SR3, OR3, Ar2 alebo Ar3, alebo môžu R14 tvoriť pyrolidinový, piperidinylový alebo perhydroazepinylový kruh, pripadne substituovaný aspoň jednou skupinou R , znamená pyrolyl, tienyl, furyl alebo pyridyl, pripadne nezávisle substituovaný aspoň jednou, skupinou Alk-H, za predpokladu, že v prípade, že Z znamená skupinu COR3, znamená R3 substituovaný nižší alkyl, nižší alkyl(nižší)cykloalkyl, metyl, norbornyl alebo skupinu Ar , v prípade, že Z znamená CONR14R13 a R13 znamená atóm vodíka,
126
-Alk-H, nižší cykloalkyl, nižšia alkoxyskupina, adamantyl, fenyl, benzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl alebo skupinu - (Alk)n-:norbornyl, potom R14 znamená hydroxyskupinu a v prípade, že Z znamená CONR14R15 a R14 a R15 tvoria spoločne s atómom dusíka pyrolidinylový, piperazinylový alebo perhydroazepinylový kruh, je tento kruh substituovaný aspoň jednou nižšou alkenylovou alebo nižšou alkinylovou skupinou, -(Alk) -fenylovou alebo nižšou cykloalkylovou skupinou, ako aj soli týchto zlúčenín, prijateľné z farmaceutického hľadiska.
27. 17β-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa ná- roku 1, všeobecného vzorca I kde
3. 17β-substiΐuované 6 roku 1 alebo 2, v ktorých R nižší alkyl, nižší cykloalky alkyl.
význam, uvedený vo všeobecnom azaandrost-4-en-3-ony podľa náje atóm vodíka alebo halogénu, alebo nižší cykloalkyl(nižší)-
4. 17β-5υΙ?8ΐ.ίίυονηηό 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa náa roku 3, v ktorých R znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo nižší alkyl.
5. 17β-3υΙτ5Ε:ίΐυ.οναηέ 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R znamená metyl, etyl, kyanoskupinu, atóm jódu, brómu alebo chlóru alebo dimetylaminometylovú skupinu.
6. 17β-subsΐiΐuované 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v ktorých R4 znamená atóm vodíka, nižší alkyl, nižší cykloalkyl alebo nižší cykloalkyl(nižší)alkyl.
7. 17β-substiΐuované 6-azaandrost-4-en-3 - ony podľa nároku 6, v ktorých R4 znamená atóm vodíka alebo nižší alkyl.
8. 17β-substituované 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v ktorých R4 znamená metyl, etyl, propyl, .izopropyl, butyl, izobutylhexyl, 3-hyd roxyp.ro116 pyl, propenyl, metyléncyklopropyl, benzyl, 2-metoxyetyl, kyselinu 2-octovú, kyselinu 3-propíónovú, kyselinu 5-pentánovú, kyselinu 6-hexánovú, metyl-5-pentanoát, etyl-6-hexanoát, 3-ftalimidylpropyl alebo 4-ftalimidylpropyl.
9. 17p-substituované niektorého z nárokov 1 až 8, skupinu.
10. 17β-substituované niektorého z nárokov 1 až 9, a Z znamená -(Alk2)n-C0R3,
OCO2R5,
CONR5NR14R15 (Alk2)-OCOR5,
-(Alk2)-NR5CONR
CONR5CONR14R15.
6-azaandrost-4-en-3-ony podľa v ktorých X znamená metylénovú
6-azaand.ros t-4-en-3-ony podľa v ktorých Y znamená atóm vodíka -(Alk2)n-CONR14R15, -(Alk2)-(Alk2)-NR5’COR5, -(Alk2)n14R15 alebo -(Alk2)n-
11. 17β-subsΐiΐuované 6-azaandrost-4-en-3-ony podľa nároku 10, v ktorých Z znamená -COR3, -CONR14R13, -CH2OCO2R3, -ch2ocor5, -ch2nr5’cor5, -CONR5NR14R15, -ch2nr5conr14r15 alebo -CONR5CONR14R15.
3 alebo nižší cykloalkyl-Ar , kde
Ar je homocyklická aromatická skupina so
6 až 14 atómami uhlíka v kruhu, prípadne substituovaná nezávisle aspoň jedným atómom halogénu, ďalej skupina
-(Alk1)n-COR7, OR16, -(Alk1)
-(Alk1)n-CO2R7, NR8R9, CONR8R9,
-(Alk1)n-0H, -(Alk1)nn-Ar3, -(Alk1)m-CO2H,
-S(O)rR7, NR8S(O)rR16, nižší cykloalkyl, nižšia alkoxyskupina, skupina -(Alk1) -Ar1, prípadne substituovaná aspoň jednou skupinou -Alk1-!-! alebo atómom halogénu, metyléndíoxyskupina, morfolínová alebo na, kyanoskupina, etyléndioxyskup.ina, tiomorfolínová skúpinitroskupina alebo atómom halogénu kde
R1^ znamená skupinu -Alk1-H, prípadne nezávisle substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, nižší cykloalkyl, prípadne nezávisle substituovaný aspoň jedným atómom halogénu alebo skupinou -Alk1-H, prípadne substituovanú nezávisle aspoň jedným atómom halogénu, alebo skupinu -(Alk1) -Ar1, kde Ar1 je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom zo skupiny nižšia alkoxyskupina, kyanoskupina a atóm halogénu alebo skupinu -Alk1-H, pripadne nezávisle substituovanú aspoň jedným atómom halogénu,
Ar3 je aromatická skupina s 5 až 14 atómami v kruhu, z ktorých aspoň jeden je kyslík, dusík alebo síra, prípadne nezávisle substituovaný aspoň jednou skupinou -Alk1-H, (prípadne substituovanú nezá
113 visle aspoň jedným atómom halogénu), ďalej nižšou cykloalkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, skupinou CC^H, 7 11
CO2R , -(Alk )n-Ar , kyanoskupinou alebo atómom halogénu,
R14 a R15
a) nezávisle znamenajú hydroxyskupinu, atóm vodí7 1 ka, -Alk -H, nižšiu alkoxyskupinu, -(Alk )nadamantyl, - (Alk1) -myrantyl, - (Alk·*·) -norbornyl, - (Alk1) n-.f luorenyl, -(Alk1)n-fluorenonyl, -(Alk1) -indanyl, prípadne substituovaný aspoň jednou skupinou -Alk1-!-!, ďalej skupinu -Alk1-H, prípadne nezávisle substituovanú aspoň jedným atómom halogénu, kyanoskupinou, cykloalkylovou skupinou alebo niektorou zo skupín SR5, COR5, CONR5R7, NR5’COR5, NR5’CO2R5, NR5’CONHR5, C02R5, OR5, Ar2 alebo Ar , skupinu Ar alebo Ar , nasýtený bicyklický systém so 4 až 18 atómami uhlíka alebo nasýtený kruh, s 3 až 11 atómami uhlíka, prípadne obsahujúci atóm kyslíka alebo síry, pričom tieto kruhy sú pripadne nezávisle substituované aspoň jednou kyanoskupinou, R10, Arz alebo
b) znamenajú alkylénové skupiny, prípadne substituované aspoň jednou skupinou R , takže spoločne s atómom dusíka vzniká heterocyklická skupina so 4 až 8 atómami kde
Het znamená -0-, -CH2-, -S(0)r~, -(NH)- alebo
- (Ν(ΑΙ^-Η)) - , za predpokladu, že v prípade, že Z znamená -(Alk2)n-COR5, -(Alk2)n-CO9R5
114 alebo -(Alk2 *)n-CO-tiopyridyl a
R5 je vodík, -Alk^-H, nižší cykloalkyl alebo adamantyl alebo v prípade, že Z znamená - (Alk2)n-CONR14R15 a R14 a R15 znamenajú
O
a) nezávisle vodík, -Alk -H, nižší cykloalkyl, nižšiu alkoxyskupinu, adamantyl, Ar1 , benzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl alebo -(Alk^)nnorbornyl alebo
b) atómy uhlíka, prípadne substituované aspoň jednou alkylovou skupinou a tvoriace s atómom dusíka heterocyklický kruh so 4 až 8 atómami vo vyššie uvedenom význame,
Y znamená hydroxyskupinu alebo ii) Y znamená atóm vodíka a
Z znamená OR5, OCOR5, OCONR14R15, NR5’COR5, NR5’CO2R5, NR5CONR14R15 alebo NR15CSR14R15 a iii) Y a Z spoločne tvoria =0, =CH-(Alk1)n-COR5, =CH-(Alk1)n-CO2R5 alebo =CH-(Alk1)n-C0NR14R15, R^ znamená vodík alebo metyl, ako aj farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
3 z 1
R znamená atóm vodíka, skupinu -Alk -H, prípadne substituovanú aspoň 1 nižší atómom halogénu, cykloalkylalkyl, -(Alk1)n-C02R7, -(Alk1)n-NR8R9, kyl, -(AJk1)n-C02H, -(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-CN, -(Alk1)n-OH, -(Alk1)n-0R7, kde
Alk1 ďalej nižší cykloalatóm halogénu,
-(Alk1)n-A.r1,
-(Alk1)n-S(O)rR7, -(Alk1)n~COR7, alebo znamená nižšiu alkylénovú, aikenylénovú alebo alkinylénovú skupinu, n znamená 0 alebo 1, r znamená 0, 1 alebo 2,
7 111
R znamená -Alk -H, -(Alk ) -Ar alebo nižší cykloalkyl , o g 1
R a R znamenal nezávisle vodík, -Alk -H alebo nižší
111 cykloalkyl,
Ar1 je homocyklický aryl so 6 až 14 atómami uhlíka, R4 znamená atóm vodíka, -Alk1-H, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyl(nižší)alkyl, -(Alk1)n-S(0)rR7, -(Alk1)nftalimidyl, -(Alk1)-CO2H, -(Alk1)n-CO2R7, -(Alk1)nCOR7, -(Alk1)n-Ar1, -(Alk1)n-CONR8R9, -(Alk1)n-NR8R9,
-(Alk1)n-0H alebo -(Alk1)n-0R7,
X znamená skupinu
I (CR10R11)p
I (CR12R13)q /
kde
Rld, R11, R12 a R13 nezávisle znamenajú atóm vodíka alebo nižší alkyl a p a q nezávisle znamenajú 0 alebo 1 a
Y a Z znamenaj ú
i) Y znamená atóm vodíka alebo hydroxyskupinu a
Z znamená -(Alk2)n-C0R5, -(Alk2)n-C02R5, -(Alk2)nCOSR5, -(Alk2)n-CONR14R15, -(Alk2)-OCO2R5,
- (Alk2)-0C0R5 , - (Alk2)-OCONR14R1:5, -(Alk2)-OR5,
-(Alk2)-NR5’CO2R5, -(Alk2)-NR5’COR5, -(Alk2)NR5CONR14R15, -(Alk2)n~CONR5NR14R15, -(Alk2)nCONR5CONRl4R15, -(Alk2)-NR5CSNR14R15 alebo
-(Alk2)n-CONR5CSNR14R15, kde
Alk“ znamená alkylénovú skupinu s 1 az 12 atómami uhlíka, alkenylénovú alebo alkinylénovú skupinu vždy s 2 až 12 atómami uhlíka,
55’
R a R nezávislé znamenajú vodík, skupinu -Alk1-H, prípadne substituovanú nezávisle 7 23 aspoň jednou skupinou C02H , CO2R , Ar , Ar alebo kyanoskupinou, skupinu -(Alk1) - nižší cykloalkyl, prípadne nezávisle substituovanú jednou skupinou -Alk1-H, ďalej adamantyl,
112
4-en-3-onov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že sa
A) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IX (IX) kde
JO znamená hydroxyskupinu, prípadne chránenú a ostatné symboly majú význam, uvedený v nároku 1, s oxidačným činidlom alebo sa
B) pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých X znamená skupinu -CI^Cl^-, nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XV (XV) kde jednotlivé symboly majú vyššie uvedený význam, s redukčným činidlom a prípadne sa takto získaný produkt podrobí aspoň jednej z nasledujúcich reakcií
137
i) ii) výsledný produkt všeobecného vzorca I. alebo jeho soľ alebo chránený derivát sa prevedú na iný produkt všeobecného vzorca I a/alebo sa odstráni akákoľvek ochranná skupina alebo skupiny a/alebo sa i ii) prevedie zlúčenina všeobecného vzorca na farmaceutický prijateľnú soľ.
I alebo jej soľ . Spôsob podľa nároku 39, vyzná t ý m, že sa zlúčenina všeobecného vzorca čuj ú c d.
IX, v ktorej
JO znamená chránenú a potom sa oxiduje všeobecného vzorca hydroxyskupinu zbaví ochrannej skupiny pôsobením oxidačného činidla na zlúčeninu 1, v ktorom R4 znamená atóm vodíka.
použi j e čujúci s
Jonesovo reakčné činidlo.
Spôsob podľa nároku 39, v tým, že sa na čuj ú c i s zlúčeninu všeobecného vzorca IX, v ktorom JO znamená chránenú hydroxyskupinu pôsobí acy’lačným činidlom, ochranná skupina sa odstráni a zlúčenina sa oxiduje príslušná zlúčeninu všeobecného vzorca I, ným oxidačným činidlom v ktorej R4 znamená acylovú skupinu.
t ý jWr Spôsob podľa nároku 42, vyznačujúci s in, že sa ako oxidačné činidlo použije pyridíniumdichronechéí n a č u j ú c i. reagovať s trifenylfosfínom na zlúčeninu vzorca ktorom X znamená
-ch2-ch2-.
SK794-95A 1992-12-18 1993-12-17 17beta-substituted 6-azaandrost-4-en-3-ons, method of their production, intermediates for its production, their use and pharmaceutical agents containing them SK79495A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99393092A 1992-12-18 1992-12-18
US8066593A 1993-06-18 1993-06-18
PCT/US1993/012419 WO1994014833A2 (en) 1992-12-18 1993-12-17 Substituted 6-azaandrostenones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK79495A3 true SK79495A3 (en) 1995-11-08

Family

ID=26763785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK794-95A SK79495A3 (en) 1992-12-18 1993-12-17 17beta-substituted 6-azaandrost-4-en-3-ons, method of their production, intermediates for its production, their use and pharmaceutical agents containing them

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0674651B1 (sk)
JP (1) JPH08504825A (sk)
CN (1) CN1095383A (sk)
AP (1) AP459A (sk)
AT (1) ATE172738T1 (sk)
AU (1) AU673899B2 (sk)
BG (1) BG99729A (sk)
CA (1) CA2152053A1 (sk)
CZ (1) CZ157695A3 (sk)
DE (1) DE69321849D1 (sk)
FI (1) FI953009A (sk)
HU (1) HUT72083A (sk)
IL (1) IL108073A0 (sk)
IS (1) IS4106A (sk)
LV (1) LV10958B (sk)
MX (1) MX9308015A (sk)
NO (1) NO952402L (sk)
NZ (1) NZ261415A (sk)
OA (1) OA10167A (sk)
PL (1) PL314532A1 (sk)
SI (1) SI9300665A (sk)
SK (1) SK79495A3 (sk)
TW (1) TW293824B (sk)
WO (1) WO1994014833A2 (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
US5516779A (en) * 1994-06-08 1996-05-14 Merck & Co., Inc. 17β-substituted-6-azasteroid derivatives useful as 5α-reductase inhibitors
US5817818A (en) * 1994-09-16 1998-10-06 Glaxo Wellcome Inc. Androstenones
US5541322A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Synthesis of 6-azaandrostenones
US5543417A (en) * 1994-10-21 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents
US5595996A (en) * 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
GB9506678D0 (en) * 1995-03-31 1995-05-24 Glaxo Inc Substituted 6-azacholesten-3-ones
AU704933B2 (en) * 1995-10-19 1999-05-06 Merck & Co., Inc. 16-substituted-6-aza-steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5935968A (en) 1997-03-17 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods for treating polycystic ovary syndrome
BRPI0409376A (pt) 2003-04-15 2006-04-25 Inflazyme Pharm Ltd derivados de indeno como agentes farmacêuticos
US7790770B2 (en) 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
KR20220110337A (ko) 2013-03-14 2022-08-05 에퀴녹스 파머수티칼스 (캐나다) 인코포레이티드 Ship1 조절제 및 그와 관련된 방법
WO2014143561A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Aquinox Pharmaceuticals Inc. Ship1 modulators and methods related thereto
CA2986790A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Crystalline solid forms of the acetate salt of (1s,3s,4r)-4-((3as,4r,5s,7as)-4-(aminomethyl)-7a-methyl-1-methyleneoctahydro-1h-inden-5-yl)-3-(hydroxymethyl)-4-methylcyclohexanol
US10053415B2 (en) 2016-01-20 2018-08-21 Aquinox Pharmaceuticals (Canada) Inc. Synthesis of a substituted indene derivative
BR112018072255B1 (pt) * 2016-04-29 2024-02-06 The Research Foundation For The State University Of New York Azasteroides para tratamento de tuberculose

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE165368T1 (de) * 1991-12-20 1998-05-15 Glaxo Wellcome Inc Inhibitoren von testosteron-5-alpha reductase.
US5438061A (en) * 1993-07-16 1995-08-01 Merck & Co., Inc. 7-substituted-δ4-6-azasteroid derivatives as 5α-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CZ157695A3 (en) 1995-12-13
PL314532A1 (en) 1996-09-16
OA10167A (en) 1996-12-18
NO952402D0 (no) 1995-06-16
EP0674651A1 (en) 1995-10-04
AP459A (en) 1996-02-14
MX9308015A (es) 1994-08-31
CN1095383A (zh) 1994-11-23
SI9300665A (en) 1994-06-30
CA2152053A1 (en) 1994-07-07
EP0674651B1 (en) 1998-10-28
NO952402L (no) 1995-08-16
BG99729A (en) 1996-01-31
AP9300599A0 (en) 1994-01-31
WO1994014833A2 (en) 1994-07-07
JPH08504825A (ja) 1996-05-28
FI953009A (fi) 1995-08-15
AU673899B2 (en) 1996-11-28
IL108073A0 (en) 1994-04-12
TW293824B (sk) 1996-12-21
LV10958B (en) 1996-10-20
HUT72083A (en) 1996-03-28
WO1994014833A3 (en) 1994-09-29
NZ261415A (en) 1997-03-24
DE69321849D1 (de) 1998-12-03
FI953009A0 (fi) 1995-06-16
IS4106A (is) 1994-06-19
HU9501775D0 (en) 1995-08-28
ATE172738T1 (de) 1998-11-15
LV10958A (lv) 1995-12-20
AU6015094A (en) 1994-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2140926C1 (ru) 17β-N-(2,5-БИС(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛКАРБАМОИЛ-4-АЗА-5α-АНДРОСТ-1-ЕН-3-ОН, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
SK79495A3 (en) 17beta-substituted 6-azaandrost-4-en-3-ons, method of their production, intermediates for its production, their use and pharmaceutical agents containing them
EP0572165B1 (en) New 7B-substituted-4-aza-5a-cholestan-ones as 5a-reductase inhibitors
EP0700291B1 (en) 15-substituted 4-azasteroids
SE468515B (sv) Nya 4-substituerade androstendionderivat, anvaendbara som aromatasinhibitorer, samt foerfarande foer deras framstaellning
EP0641356B1 (en) Inhibitors of 5-alpha-testosterone reductase
PL175591B1 (pl) Środek farmaceutyczny do hamowania 5alfa-reduktazy testosteronowej
US5708001A (en) Substituted 6-azaandrostenones
WO1995013077A1 (en) 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-CHOLESTAN-3-ONES AS SELECTIVE 5α-REDUCTASE 1 INHIBITORS
AU696320B2 (en) 4-aza-19-norandrostane derivatives
WO1996030391A1 (en) Substituted 6-azacholesten-3-ones