SI9110630A

SI9110630A - Nitratoalkanecarboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them

Info

Publication number: SI9110630A
Application number: SI9110630A
Authority: SI
Inventors: Klaus Sandrock; Eike Noack; Edga Fritschi; Ralf Kanzler; Martin Feelisch
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 1990-04-10
Filing date: 1991-04-08
Publication date: 1997-06-30
Also published as: HU218202B; IE68060B1; PT97279A; DE4011505C2; DE4011505A1; CZ279744B6; YU63091A; SK98491A3; EP0451760B1; DK0451760T3; EP0451760A1; PL167089B1; JPH05178804A; DE59106452D1; IE911023A1; ATE127787T1; PT97279B; GR3017418T3; HUT57707A; FI111074B

Description

DERIVATI NITRATOALKANKARBONSKIH KISELINA, POSTUPAK Z?. NJIHOVO DOBIJANJE I LEKOVI KOJI IH SADRŽE

1. OBLAST TEHNIKE

Ovaj pronalazak je iz oblasti organske i farmaceutske hemije. Prema Medjunarodnoj klasifikaciji patenata spada u grupe C 07 C 327/34, A 61 K 31/21, A 61 K 31/195, A 61 K.37/02 i C 07 K 5/06.

2. TEHNIČKI PROBLEM

Do sada poznata, specifično izgradjena jedinjenja, koja se sastoje od nitratomasnih kiselina (nitratoalkankarbonskih kiselina) i amino kiselina koje sadrže sumpor tj. peptida imaju te probleme,što se teško dobijaju u čistom obliku i Imaju reletivno malu farmakoloŠku aktivnost.

3. STANJE TEHNIKE

Organski nitrati (estri azotne kisfeline) su se potvrdili u terapiji srčanih bolesti.

Oni razvijaju svoje dejstvo kako rasterečivanjem srca, snižavanjem pred- i naknadno? opterečenja, tako i poboljšanim snabdevanjem srca kiseonikom, proširivanjem koronalnih sudova.

Svakako u prethodnim godinama je utvrdjeno, da do sada u tera piji upotrebijavani organski nitrati, kao trinitrogliceirn

2.

(TNG), izosorbid-5-mononitrat ili izosorhiddinitrat pri visokom i kontilualnom unošenju u organizam, pokazuju u toku relativno kratkog vremena jedno znatno opadanje dejstva, nitratne tolerancije. Mnogobrojni eksperimenti su ukazali na to, da prisustvo sulfhidril grupa sprečava _ nastajanje jedne nitratne tolerancije i več nastalu toleranciju monu da oslabe.

Mehanizam stvaranja tolerancije se danas tumači ne sledeči način:

Prema sadašnjem stanju saznanja, farmakološko dejstvo organskih nitro jedinjenja zavisi od prisustva cisteina. Sa ovim organski nitrat obrazuje zajednički prethodni stupanj, čijim se raspadanje i takodje oslobadjaju NO-radikali, koji tada aktiviraju ciljani enzim, rastvornu guanilatciklazu, klasu čelija glatkih mišiča. Dalje, obrazovanjem cGMP izazvane naizmenične reakcije, dovode tada do relaksacije odn.širenja krvnih sudova.

Kod reaktivnoCT i kratko živečeg, do sada još uvek hipotetičnog intermedijernog proizvoda može da se radi o tioestru azotne kiseline ili o tionitratu.Intramolekularnim pregrupisavanjem i dalj im i naizmeničnim reakcijama, koje još nisu razjašnjenje, postulirano je najzad obrazovanje jednog nitrozotiola, iz koga se tada oslobadja. azot monoksid odn. nitritni joni . Razgradnja koja zavisi od enzima, pomoču GSHreduktaza treba medjutim da nema nikakvog uticaja na farmakološko dejstvo, pošto dovodi samo do obrazovanja nitritnih jona. Neenzimatska razgradnja, treba kao što je opisano, cistein, i na taj način je iscrpljiva (iscrpljenje SH-grupa), tako da se trajno ne obrazuje više' dovoljno NO kao svojstveni aktivator guanilciklaze i klinički dolazi do slabljenja dejstva

3.

U EP 89 116 700.9 opisana su specifično izgradjena jedinjenja koja se sastoje iz nitr atomasnih kiselina (nitratoalkanka^bonskih kiselina) i aminokiselina koje sadrže sumpor odn. peptide. Prisustvo sulfhidril grupa treba . da spreči ili da smanji nitratnu toleranciju ili jednu več nastalu toleranciju.

Navedena su i jedinjenja, koja sadrže amino kiseline koje sadrže sumpor, kao što su cistein ili metionin u obliku njihovih metil,etil ili propil estara. Najzad, mogu SH grupe cisteina da budu esterifikovane sa nižim alkankarbonskim kiselinama sa 2 do 8 ugljenikovih atoma.

Iako ova jedinjenja imaju značajne farmakološke osobine u odnosu na izbegavanje nitratne tolerancije odn. sprečavanje ili slabljenje več nastale tolerancije, ona imaju i nedostatke. Imaju niške tačke topljenja, imaju male rastvorljivosti u vodi i stvaraju teškoče pri njihovom dobijanju u čistom obliku.

Zadatak ovog pronalaska je stoga, da se dobiju nova organska jedinjenja i da se stave na raspolaganje stručnjaku, koja izbegavaju gore navedene nedostatke . OPIS REŠENJA

Ovaj problem je rešen na taj način, što su jedinjenja prema pronalasku derivati nitratoa..lkank§rbonskih kiselina opšte formule (I)

4.

u kojoj je

R hidroksi, niži alkoksi, niži alkenoksi, di-niži alkil-amino-niži alkoksi, acilamino-nižialkoksi, aciloksi-niži alkoksi, ariloksi, aril-niži alkiloksi, supstituisani ariloksi ili supstituisani aril niži alkoksi, gde je supstituent metil, halogen ili metoksi; amino, niži alkilamino, di-niži alkilamino, aril niži alkilamino, hidroksi niži alkilamino ili amino kiselinski ostaci preko peptidne veze,

R vodonik, alkil sa 1 do 6 ugljenikovih atoma, supstituisani niži alkil, gde je supstituent halogen, hidroksi, niži alkoksi, ariloksi, amino, niži alkilamino, acilamino, aciloksi, arilaraino, merkapto, niži' alkil.. tio, ariltio,

1

R predstavlja kao R vodonik ili niži alkil,

R je vodonik ili niži alkil,

R je vodonik. niži alkil, fenil, metoksifenil, fenil niži alkil, metoksi-fenil-niži alkil, hidroksifenilniži alkil, hidroksi- niži alkil, alkoksi niži alkil, amino-niži alkil, acilamino niži alkil, merkapto-nižialkil ili niži alkiltio-niži alkil,

R označava S-acil jedinjenja nižeg alkil tiola, naročito njihove tioestre amino kiselina, tioestre N-acilamino kiselina, tioestre peptida ili tioestre N-acil peptida sa 2-5 peptidno vezana ostatka amino kiselina,

R i R mogu da budu vezani zajedno uz obrazovanje jednog estra tli amida,

5.

i ič mogu da budu vezani zajedno uz obrazovanje jednog alkilen mosta sa 2 do 4 ugljenikova atoma, jednog alkilen mosta sa 2 do 3 ugljenikova atoma i jednim atomom sumpora jednog alkilen mosta sa 3 do 4 ugljenikovih atoma koji sadrži jednu dvogubu vezu ili alkilen most kao gore, supstituisan sa hidroksi, nižim alkoksi, nižim alkil ili di-nižim alkil, m, n i o predstavljaju brojeve 0-10, kao i njihove fiziološki podnošljive^ soli.

Prema jednoj daljoj realizaciji pronalaska delovi nitratomasTrih kiselina imaju dužinu lanca od C2 - C_g; oni mogu da budu normalni, račvasti, racemski ili optički izomeri.

Prvenstveno derivati'nitratoalkankarbonskih kiselina prema pronalasku opšte formule (I) sadrže iz niza amino kiselina koje sadrže sumpor, amino kiseline cistein, metionin ili homo cistein.

Prema jednoj daljoj realizaciji pronalaska amino kiseline se nalaze u stereohemijskom L-obliku.

Amino kiseline koje sadrže sumpor mogu da se esterifikuju na C-terminalnom kraju.

Prema jednoj prvenstvenoj realizaciji prema pronalasku amino kiseline cistein i/ili metionin se nalaze /kao metil, etil ili propil esstar, naročito

N-Nitratopivaloil-S-(N-acetilglicil)-L-cistein etil estar, N-Nitratopivaloil-S-(N-acetilalanil)-L-cistein etil estar kao

6.

N-Nitratopivaloil-S-(N-acetilleucil)-L-cistein etil estar u smislu pronalaska prvenstveni.

Jedinjenja prema pronalasku opšte formule (I) mogu da se dobiju na poznat način, što se jedinjenje opšte formule (II)

R¹ OR³ R⁴ Ο Ι II I I o₂n—o—ch₂—c— (CH₂)_m—-c—n— (CH₂)_n—C—(CH₂)_o—G—R (II) u kojoj je

R hidroksi, niži alkoksi, niži alkenoksi, di-niži alkilamino-niži alkoksi, acilamino-niži alkoksi,aciloksi-niži alkoksi, ariloksi, aril niži alkiloksi, supstituisan ariloksi ili supstituisanaril niži alkoksi, gde je supstituent metil, halogen ili metoksi; amino, niži alkilamino, di-nižialkilamino, aril-niži alkilamino, hidroksi niži alkilamino ili amino kiselinski ostaci vezani preko peptidne veze.

-j

R vodonik, alkil sa 1 do 6 ugljenikovih atoma, supstituisani niži alkil, gde je supstituent halogen, hidroksi, niži alkoksi, ariloksi, amino, niži alkilamino, acilamino, aciloksi, arilamino, merkapto, niži alkil tio, ariltio.

1

R Predstavlja kao R vodonik ili niži alkil

R je vodonik ili niži alkil,

R je vodpnik, niži alkil, fenil, metoksifenil, fenil niži alkil, metoksi-fenil niži alkil, hidroksifenil7.

niši alkil, hidroksi niži alkil, alkoksi nizi alkil, amino niži alkil, acilamino niži alkil, merkapto-niži alkil ili niži alkiltio-niži alkil,

R i R mogu da budu vezani zajedno uz obrazovanje jednog estra ili amida,

4 '·

R i R mogu da budu vezani ·zajedno uz obraz ovanj-e 'jednoa alkilen mosta sa 2 do 4 ugljenikova atoma, jednog alkilen mosta sa 2 do 3 ugljenikova atoma i jednim atomom sumpora, jednog alkilen mosta sa 3 do 4 ugljenikova atoma, koji sadrži jednu dvogubu vezu ili jedan . alkilen most kao gore, supstituisan sa hidroksi, t

nizim alkoksi, nižim alkil ili di-nižim alkil,

R^predstavlja niži alkiltiol prema jednoj poznatoj reakciji dobijanja..tioetrs podvrgavanjem amino'kiselina., K-acilaminč kiselina, peptida ili N-,: acil peptida reakciji sa 2-5 peptidno vezanih estara amino kiselina. Dobijanje jedinjenja opšte formule (II) može da · se vrši na način opisan u EP 89 116 700.9.

Zatim mogu nitratomasne kiseline opšte formule (A)

R¹ O

I s ’

0₂N—0—CH₂——C——-(CH2 )jjj—C—OH (A)

2 u kojoj R , R im imaju gore data značenja, u obliku njihovih slobodnih kiselina, reaktivnih hlorida kiselina, azida kiselina, eštara i anhidrida kiselina da se upotrebe i

8.

sa jedinjenjem opšte formule (B)

R³ R₄ O

I I »

HN—(CH₂)_n—C—(CH)_O—C—R (B) ίβ .....' '·

4 6 u kojoj su zna—čenja za R, R , R r R , n i o kao što su data i* gore, , dobijene amino kiseline i/ili peptidi konvertovati uz obrazovanje jedinjenja opšte formule (II) *

Za prevodjenje jedinjenja opšte formule (I) u njihove farmakološki bezopašne soli ova se tretiraju u organskom ili vodeno organskom rastvaraču, sa ekvivalentnom količinom jedne u datom slučaju neorganske ili organske kiseline. U obzir dolaze hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, mravlja kiselina, sirčetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, čilibarna kiselina, adipinska kiselina, benzoeva kiselina, salicilna kiselina, O-acetoksibenzoeva kiselina, cimetna kiselina, naftoenska kiselina, bademova kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, metansulfonska kiselina ili p-toluolsulfonska kiselina.

Nova jedinjenja prema pronalasku opšte formule (I) i njihove soli mogu da se primenjuju u tečnom ili čvrstom obliku enteralno ili parenteralno.

r

9.

Kao injekcioni medijum, prvenstveno dolazi za upotrebu voda, koja sadrži uobičajene dodatke za injekcione rastvore, kao što su sredstva za stabilizaciju, agens za poboljsanje rastvori j ivosti ili pufer. Takvi dodaci su na pry tartaratni i citratni pufer, etanol, sredstvo za obrazovanje kompleksa (etilendiaminotetrasirčetna kiselina i njene ne toksične soli), visokomolekularni polimeri (kao što su tečni polietilenoksid) za regulisanje viskoziteta. Čvrsti punioci su na pr. Skrobovi, laktoza, manit, metilceluloza, talk, visokodisperzne silikagel kiseline, visokomolekularna masne kiseline (kao stearinska kiselina) želatin, agar-agar, kalcijumfosfat, magnezijumstearat, životinjske i biljne masti, i čvrsti visokomolekui larni polimeri (kao na pr. polietilenglikoli); za oralnu primenu pogodni preparati mogu u željenom slučaju da sadrže supstance da daju ukus i slatke supstance.

Prema jednoj daljoj realizaciji pronalaska lekovi imaju sadržaj jednog i/ili smeše jedinjenja prema pronalasku.

Ovi lekovi mogu da se upotrebe za tretiranje bolesti krvotoka, na primer kao koronarni dilatatori, kao sredstvo za tretiranje visokog krvnog pritiska, insuficijenčije srca i .za proširivanje.perifernih krvnih sudova uključujuči i krvne sudove mozga i bubrega.

Farmaceutski preparati, koji sadrže prethodno izračunatu količinu jednog ili više jedinjenja prema pronalasku, mogu da se daju jednom dnevno u obliku retardiranih preparata ili više puta dnevno u pravilnim intervalima (2-3 puta dnevno). Uobičajene količine aktivnih supstanci na dan su 20 - 300 mg na dan, u odnosu na telesnu težinu od 75 kg. U obliku injekcija mogu jedinjenja prema pronalasku da se daju 1-8 puta na dan u odn.. u obliku trajnih infuzija. U normalnim slučajevima dovoljne su količine od 5 - 200 mg/dan.

10.

Jedna tipična tableta može da ima sledeči sastav:

1)	N-Nitratopivaloil-S-(N-acetilglicil)-L- cistein etil estar	25 mg
2)	Škrob, U.S.P	57 mg
3)	-Laktoza, U.S.P.	73 mg
4)	Talk, U.S.P.	9 mg
5)	Stearinska kiselina	6 mg

Supstance 1, 2 i 3 se proseju, granulišu, pomešaju sa 4 i 5 i na kraju tabletiraju.

Primeri izvodjenja, bez ograničavanja na njih, rasvetljavaju pronalazak.

PRIMER 1

Dobijanje N-hitratopivaloil-S-(N-acetilglisil)-L-cistein etil estra g (0,41 mol) N-acetilglicina se uz mešanje suspenddje na sobnoj temperaturi-u 300 ml metilenhlorida (CH₂C1₂), i ohladi se na 10°C. Uz mešanje se dodaje rastvor od 109,8 g (0,373 mola) N-nitratopivaloil-L-cistein etil estra u 300 ml CH₂C1₂ pri slabo egzotermnoj reakciji. Reakciona smeša se uz mešanje ohladi na 5°O i lagano se uz mešanje ukapava rastvor od 84,6 g (0,41 mola) dicikloheksilkarbodiimida (DCC) u 200 ml CH₂C1₂, tako da temperatura leži u oblasti izmedju 5°C i 10°C. Posle zagrevanja na sobnu temperaturu meša se 4 dana na sobnoj temperaturi. DCC-karbamid se usisa i pere se dva puta sa po 100 ml CH₂C1₂·

Sjedinjene CH₂C1₂ faze se jedno za drugim svaki put peru jednom sa 200 ml 9 %-tnog NaHCO^ rastvora, 300 ml 1 n HCI i .

300 ml destilovane vode. Na kraju se metilenhloridna faza osuši preko bezvodnog natrijum sulfata i upari do suva na rotacionom vakuum uparivaču. (Rotavapor , Btichi)

Prinos je bio 162,9 g (teorijski 146,74 g) N-nitratopivaloilS-(N-acetilglicil)-L-cistein etil estra kao svetlo žutog ulja.

162,9 g N-ni'tratopivaloil.-S-(N-acetilglicil)-L-cistein etil estra se rastvori u 470 ml etil. acetata na sobnoj temperaturi. Posle 15-minutnog mešanja na sobnoj temperaturi nerastvoreni beo talog se profiltrira. Bistar svetlo žut filtrat se na sobnoj temperaturi lagano tretira uz mešanje sa 390 ml n-heksa na.

Ovom rastvoru se dodaju kristali za kalemljenje i meša se na sobnoj temperaturi preko noči. Istaloženi kristali se profiltriraju i peru se dva puta sa 100 ml smeše iz 20 ml etil acetata i 80 ml n-heksana na sobnoj temperaturi.

Kristali se osuše u vakuum sušnici na sobnoj temperaturi, vakuum 2 tora do konstantne težine.

Prinos je iznosio 85,4 g (teorijski 146,74 g) N-nitratopivaloil-S- (N-acetilglicil) -L-cistein etil estra.

T.t. 71,8°C.

PRIMER 2

Dobijanje N-nitratopivaloil-S-(N-acetilalanil)-L-cistein etil estra

53,8 g (0,41 mol) N-acetilalanina se suspenduje uz mešanje na sobnoj temperaturi u 300 ml metilen hlorida (CI^C^) i ohladi se na 10°C. Uz mešanje se dodaje rastvor od 109,8 g

12.

(0,373 mola) N-initratopivaloil-L-cistein etil estra u 300 ml pri slabo egzotermnoj reakciji. Reakciona smeša se uz mešanje ohladi na 5°C lagano se uz mešanje na 5°C ukapava rastvor od 84,6 g (0,41 mola) dicikloheksilkarbodiimida (DCC) u 200 ml CH2CI2/ tako da temperatura leži u oblasti izmedju 5°C i 10°C. Posle zagrevanja na sobnu temperaturu meša se na sobnoj temperaturi četiri dana. DCC-karbamid se usisa i pere se dva puta sa po 100 ml Ci^C^.

Sjedinjene metilenhloridne faze se jedna za drugom peru svaki put sa 200 ml 9 %-tnog NaHCOg rastvora, 300 ml 1 n HC1 i 300 ml destilovane vode. Na kraju se rnetilenhloridna faza* osuši preko bezvodnog natrijum sulfata i upari na rotacionom vakuum p

uparivaču (Rotavapor , Btichi) do konstantne težine.

Prinos je iznosio 160,5 g (teorijski 151,84 g) N-nitratopivaloil-S- (N-acetilalanil) -L-cistein etil estra kao svetlo žutog ulja.

160,5 g N-nitratopivaloil-S-(N-acetilalanil)-L-cistein etil estra se rastvori u 345 ml etil acetata na sobnoj temperaturi. Posle 15-to minutnog mešanja na sobnoj temperaturi nerastvoreni talog se profiltrira. Bistar svetlo žut filtrat se tretira lagano uz mešanje na sobnoj temperaturi sa 345 ml n-heksana.

Ovom rastvoru se dodaju kristali za kalemljenje i meša se na sobnoj temperaturi preko noči. Istaloženi kristali se usisaju i peru se dva puta sa po 100 ml smeše iz 20 ml etil acetata i 80 ml n-heksana na sobnoj temperaturi.

Kristali se osuše u vakuum sušnici na sobnoj temperaturi, vakuum 2 tora, do konstantne težine.

Prinos je iznosio 78,2 g (teorijski 151,84 g) N-nitratopivaloil-S- (N-acetilalanil) -L-cistein etil estra. T.t. 76,6°C.

13.

PRIMER 3

Dobijsnj e N-nitratopivaloil-S-(N-acetilleucil)-L-cistein etil estra

Λ

0,02 Mola = 6 g nitratopivalin kiselog cistein etil estra.se rastvori u 100 ml dihlorometana. Pri 10°C i pri dovodu azota dodaje se lagano 0,03 Mola = 5,19 g N-acetil leucina i 0,1 g (DMAP) dimetilaminopiridina . Na kraju se ukapava 0,03 Mola = 6,15 g dicjfcloheksilkarbodiimida.(DCC), rastvorenog u 80 ml dihlorometana. Meša se preko noči na sobnoj temperaturi.

PRERADA

Smeša se usiše. Rastvor se pere jedno za drugim sa ekvivalentnim količinama 0,1 n HCI rastvora, zasičenim NaHCO^ rastvorom i ekstrahuje· se sa destilovanom vodom. Na kraju se rastvarač uparava na rotacionom vakuum uparivaču (Rotavapor , Btichi). Ostaje 10 g uljastog ostataka.

PREKRISTALISAVANJE g uljaste supstance se rastvori uz blago zagrevanje u 45 ml etanola i 40 ml 1^0 dest. Ostavi se supstsnca preko noči u hladnjaku da iskristališe. Kristali se procede i osuše u vakuum sušnici.

Maseni spektar je potvrdio strukturu.

Tačka topljenja·. 91,4°C

HPLC-analitika: 98,7 %

Prinos: 5 g = 0,012 Mola = 57,4 % teorijskog

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Spojine splošne formule (I)

O R'

O₂N—o—ch₂—C—(CH₂ )_ra—C—n— (CH₂ ) _n—C— (CH₂) _o—c—R (i)

R^J

R' označene s te», da so

R hidroksi, nižji alkoksi, nižji alkenoksi, di-nižji al k i 1 -am i rio-n i ž j i a 1 koks i, aci1amino-nižji alkoksi, aciloksi-nižji alkoksi, ariloksi, aril—nižji alkiloksi, substituirani ariloksi ali substituirani aril nižji alkoksi, kjer je substituent metil, halogen ali metoksi; amino, nižji alkilamino, di-nižji alkilamino, aril nižji alkilamino, hidroksi nižji alkilamino ali ostanki aminokislin preko peptidne vezi, i

R vodik, alkil z 1 do 6 atomi ogljika, substituirani nižji alkil, kjer je substituent halogen, hidroksi, nižji alkoksi, ariloksi, amino, nižji alkilamino, acilamino, acil oks-i, ar i 1 am i no, merkapto, nižji alkiltio, ar i 11 i o, ? 1

R* pomeni kot R¹ vodik ali nižji alkil

R^J je vodik ali nižji alkil, r4 je vodik, nižji alkil, fenil, metoksifeni 1, fenil nižji alkil, metoksi-feni 1-nižji-alki1, hidroksifeni1-nižji alkil, hidroksi nižji alkil, alkoksi nižji alkil, aminonižji alkil, acilamino nižji alkil, merkapto-nižji alkil ali nižji alki 1 tio-niZji alkil, • r ·*

C

R označuje S-acil spojine nižjega alkil tiola, zlasti njihove tioestre aminokislin, tioestre N-acil-aminokislin, tioestre peptidov ali tioestre N-acil peptidov z 2-5 s peptidrio vezjo vezanih ostankov aminokislin,

R in R^ se lahko med seboj povežeta tako, da nastane ester ali amid,

R³ in R^ se lahko povežeta med seboj tako, da nastane alkilen most z 2 do 4 atomi ogljika, alkilen most z 2 do 3 atomi ogljika in z enim atomom žvepla, alkilen most s 3 do 4 atomi ogljika, ki vsebuje erio dvojno vez ali alkilen most kot zgoraj, substituiran s hidroksi, nižjim alkoksi, nižjim alkilom ali di-nižjim alkilom, m, n in o so številke od 0 do 10 kot tudi njihove soli, ki so fiziološko sprejemljive.
2. Spojine v skladu z zahtevkom 1, označene s tem, da imajo njihovi sestavni deli nitrato maščobnih kislin dolžino verige od C2 do Cg, in so normalne, razvejane, racemne ali optično izomerne.
3. Sprojine v skladu z zahtevkom 1 in 2, označene s te», da so aminokisline, ki vsebujejo žveplo, prednostno cistein, metionin ali homocistein.
4. Spojine v skladu z zahtevki 1-3, označene s te», da so aminokisline v stereokemiCni L obliki.
5. Spojine v skladu z zahtevki 1-4, označene s te», da so aminokisline, ki vsebujejo žveplo, zaestrene na C terminalnem koncu.
6. Spojine v skladu z zahtevki 1-5, označene s te», da ~Μ>se aminokisline cistein/ali metionin nahajajo v obliki metil, etil ali propil estra.
7. Spojine v skladu z zahtevki 1-6, označene s tem, da so

a) N-Nitratopival oi1-S-(N-aeeti1 glici1)-L-cistein etil ester

b) N-Nitratopival oi1-S-(N-aceti1alani1)-L-cistein etil ester

c) N-Nitratopivaloil-S-(N-acetilleucil)-L-cistein etil ester
8. Postopek za pridobivanje derivatov nitratoalkankarboksilnih kislin splošne formule (I)

R^J

O R'

O 2 N—O—CH 2 —C— (CH 2 ) _m—C—N— (CH ₂ ) _n—C— (CH ₂) _o—C—R (I)

R

R' v kateri je

R hidroksi, nižji alkoksi, nižji alkenoksi, di-nižji alkil-amino- nižji alkoksi, aci1amino-nižji alkoksi, aciloksi -ni ž j i alkoksi, ariloksi, aril-nižji alkiloksi, substituirani ariloksi ali substituiran! aril-nižji alkoksi, kjer je substituent metil, halogen ali metoksi; amino, nižji alki1anri no, di-nižji alkilamino, aril nižji alkilamino, hidroksi nižji alkilamino ali ostanki aminokislin vezani s peptidno vezjo, r1 vodik, alkil z 1 - 6 atomi ogljika, substituirani nižji alkil, kjer je substituent halogen, hidroksi, nižji alkoksi, ariloksi, amino, nižji alkilamino, acilamino, aciloksi, arilamino, merkapto, nižji alkiltio, ariltio,

R² pomeni tako kot R¹ vodik ali nižji alkil,

R³ je vodik ali nižji alkil, r4 je vodik, nižji alkil, fenil, metoksifeni 1, fenil nižji alkil, metoksi-feni1-nižji alkil, hidroksifenil- nižji alkil, hidroksi nižji alkil, alkoksi nižji alkil, aminonižji alkil, acilamino nižji alkil, merkapto-nižji alkil ali nižji alkiltio-nižji alkil, r5 označuje S-acil spojine nižjega alkiltiola, zlasti njihove tioestre aminokislin, tioestre N-aci1aminokislin, tioestre peptidov ali tioestre N-acil peptidov z 2 - 5 peptidno vezanimi ostanki aminokislin,

R in R^ sta lahko povezana, tako da nastane ester ali amid,

R³ in R^ sta lahko povezana med seboj, tako da nastane alkilen most z 2 do 4 atomi ogljika, alkilen most z 2 do 3 atomi ogljika in enim atomom žvepla, alkilen most s 3 do 4 atomi ogljika, ki vsebuje eno dvojno vez ali alkilen most kot zgoraj, substituiran s hidroksi, nižjim alkoksi, nižjim alkilom ali di-nižjim alkilom, m n in o so Številke 0-10 kot tudi njihove fiziološko sprejemljive soli, označene s tem, da se na znan način spojina sploSne formule (II),

R^J o κΙ

O₂N—O—CH₂—C— (CH₂)_m—C—N— (CH₂) _n—c— (CH₂) _o—C—R (II)

R' v kateri je

ΜR hidroksi, nižji alkoksi, nižji alkenoksi, di-nižji alkilamino-nižji alkoksi, aci1amino-nižji alkoksi, aciloksinižji alkoksi, ariloksi, aril nižji alkiloksi, substituiran ariloksi ali substituiran aril nižji alkoksi, kjer je substituent metil, halogen ali metoksi; amino, nižji alkiiamino, di-nižji alkiiamino, aril-nižji alkiiamino, hidroksi nižji alkiiamino ali ostanki aminokislin, vezani preko peptidne vezi.

R vodik, alkil z 1 do 6 atomi ogljika, substituirani nižji alkil, kjer je substituent halogen, hidroksi, nižji alkoksi, ariloksi, amino, nižji alkiiamino, acilamino, aciloksi, arilamirio, merkapto, nižji alkiltio, ariltio.

R^ je kot r1 vodik ali nižji alkil

O

R je vodik ali nižji alkil,

R^ je vodik, nižji alkil, fenil, metoksifenil, fenil nižji alkil, metoksi-feni1 nižji alkil, hidroksifeni 1-nižji alkil, hidroksi nižji alkil, alkoksi nižji alkil, amino nižji alkil, acilamino nižji alkil, merkapto-nižji alkil ali nižji alki 11 i o-ni žj i alkil,

R in R^ sta lahko povezana med seboj , pri Čemer nastane ester ali amid,

R³ in R^ sta lahko povezana med seboj, tako da nastane alkilen most z 2 do 4 atomi ogljika, alkilen most z 2 do 3 atomi ogljika in enim atomom žvepla, alkilen most z 3 do 4 atomi ogljika, ki vsebuje eno dvojno vez ali en alkilen most kot zgoraj, substituiran s hidroksi, nižjim alkoksi, nižjim alkilom ali di-nižjim alkilom,

R' pomeni nižji alkiltiol

-*9podvrže reakciji tvorbe tioestra z aminokislinami, N-acil aminokislinami, peptidi ali N-acil peptidi z 2 - 5 peptidno vezanimi estri aminokislin in nato, po želji, dobljene spojine prevede v njihove neškodljive soli.
9. Preparat, označen s tem, da vsebuje eno ali vec spojin v skladu z zahtevki 1 - 8, kot tudi običajna polnila in pomožne substance.