SI7712925A8 - POSTOPEK ZA PRIPRAVO ČISTEGA 3-METOKSI-4-<4'-AMINO-BENZENSULFONAMIDO)-1,2,5-TlADIAZOLA - Google Patents

Description

Področje tehnike, v katero spada izum iMedr.arcdr.a patentna klasifikacija C 07D 285/10) izum ae nanaša na postopek za pripravo čistega ^-metoksi- 4 -^'-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-tiadiazol. Ta spojina je dragocen sulfonamid z dobro antibakterijske učinkovitostjo in ga lahko dcbi;r.o s postopkom v smislu izuma na enostaven in gospodaren način v čisti obliki in z dobrimi dobitki.

Tehnični problem

3-metoksi- 4 -(4¹-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-tiad_azola se zaradi njegove dobre antibakterijske učinkovitosti, ki je povezana z dobro sposobnostjo prodiranja preparata v notranjost organov, npr. oči, na široko uporablja v terapiji bakterijskih infekcij.

Doslej znani postopki za pripravo 3-metoksi-4-(4'-aminobenzensulfonamido)-1, 2, 5 -tiadiazola rabijo bodisi težko dostopni izhodni material in dajejo majhne dobitke ali produkte, ki so obarvani in ki glede čistote ne ustrezajo zahtevam, ki jih postavljajo farmacevtskim produktom.

Zato obstoja potreba po novem postopku, s katerim bi se lahko izognili pomanjkljivostim, ki jih imajo znani postopki.

Stanje tehnike

Priprava tega sulfonamida se je vršila po AT-PS-233.004 s presnovo 3-halogeno-4-amino-l,2,5tiadiazola z N -aciliranim kloridom sulfanilne 4 kisline, nakar so halogen nadomestili z metoksi skupino. Ta postopek pa ima pomanjkljivost, da je priprava 3-halogeno-4-amino-l,2,5-tiadiazolcv, ki rabijo kot izhodni material, in ki se posreči s cepitvijo diketoti apurinov, relativno zahtevna.

Pri analognih 3-alkoksi- 4 -(4'-aminobenzensulfonamido) -1,2,5-tiadiazolih z najmanj 2 atoma ogljika v alkoksi skupini je v DE-CS-1,620.041 prikazano, oa se jih da dobiti tudi s presnovo ?-alkcksi-4-kloro-l,2,5-tiadiazolcv, ki so medtem postali dostopni, s sulfanilamidom, če uporabijejo r.a ul alkcksiklcrotiadiazola najmanj l-mciski prebitek sulfar.ilamida, pa tudi do 5 molov t- »pojine na mel aikcksiklorotiadiazcla ir. najmanj 1 molski ekvivalent sredstva za vezanje kisline kot prebitek, pri čemer delajo v amidih, zlasti acetamidu kot topilu, in pri temperaturi 145°C.

Cc-čitki za presnove alkoksiklortiadiazolov niso .-.uvedeni, vendar se da iz te DE-CS razbrati, da se do ustrezni 3-alkoksi-4-sulfanilamido-l,2,5-tiadiazol na ta način dobiti z okoli 50%-nim dobitkom.

Po AT-PS-294.081 se da dragemu prebitku sulfanilamida, ki ga zahteva zgoraj opisani postopek, izogniti, če. segre.vajo v dimetilformamidu pri temperaturah od 115 do 3 6O°C in istočasno odstranjujejo nastalo vodo s sredstvom za odstranjevanje vode.

3-metcksi- 4 -(4'-aminobenzensulfonamidc)-l,2,5-tiadiazol lahko po tem postopku dobe z dobitkom surovega produkta 91,4% teoretskega. Vendar je v nasprotju z drugimi sulfonamidi, ki se jih da prav tako pripraviti po tem postopku, intenzivno rumeno obarvan in kaže v kromatogramu več stranskih lis, ki tudi v tam opisanem čistem produktu niso izginile, enako kot se da rumeni odtenek samo zmanjšati, ne pa odstraniti. Tovrsten produkt je za uporabo v farmacevtskih preparatih neprimeren. Poskusi, da bi dosegli čiščenje s prekristaiiziranjem namesto s preobarjanjem, so se bodisi izjalovili ali pa sc privedli do zelo velikih izgub pri dobitku, pri čemer produkt tudi potem še vedno ni ustrezal.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

V nasprotju s tem smo lahko sedaj presenetljivo ugotovili, da lahko 3-metoksi-4-(4'-aminobenzensulfonamido) -1,2, 5-tiadiazol pripravimo z dobrimi dobitki in s čistoto, ki ustreza farmakopej ski kvaliteti, če izvedemo presnovo v dimetilsulfoksidu kot topilu pri bistveno nižjih temperaturah, kot so jih predlagali doslej. Surovi produkt, ki ga dobimo pri tem v dobitkih nad 90%, je že tako čist, da dobimo produkt po enkratni prekristalizaciji, npr. iz mešanice metanola in vode, s farmacevtsko čistoto, to pomeni, v kromatogramu ne kaže nobenih stranskih lis in je popolnoma bel.

Predmet pričujočega izuma je torej postopek za pripravo čistega 3-metoksi-4-(4'-aminobenzensulfonamido )-1,2, 5-tiadiazola s presnovo 3-metoksi-4-kloro-l,2,5-tiadiazola s sulfanilamidom v prisotnosti alkalij v topilu, ki je označen s tem, da izvedemo reakcijo v dimetilsulfoksidu kot topilu pri temperaturah cd sobne temperature do največ 95°C in v prisotnosti alkalijskih hidroksidov in/ali karbonatov, pri čemer uporabimo na 1 mol 3-metoksi-4-kloro-l,2,5-tiadiazola 1,2 do 1,5 mola sulfar.ilamida in 1,5 do največ 3 mole alkalijskega hidroksida in/ali karbonata, nakar pridobimo reakcijski predukt z nakisar.jem. Pri izvedbi reakcije se pekaže, da s padajočo reakcijsko temperaturo ne narašča samo čistota reakcijskega produkta, temveč tudi dobitek. Vsekakor pa se je treba s padajočo reakcijsko temperaturo sprijazniti tudi s podaljšanjem reakcijskega časa. Take je potreben npr. pri presnovi pri sobni temperaturi reakcijski čas okoli 30 dni, pri čemer dosežemo surovi dobitek okoli 97% in čisti dobitek okoli 88%, BKdtem ko je pri reakcijski temperaturi 70°C potreben reakcijski čas samo 48 ur, da dosežemo surovi dobitek več kot 90%, ki pa ustreza čistemu dobitku okoli 78 do 80%. Ha splošno bo imelo iz razlogov ekonomičnosti postopka delo v srednjem območju temperaturnega intervala v smislu izuma prednost, pri čemer so posebno ugodne reakcijske temperature cd 40 do 80 C.

Prisotnost majhnih količin vode, približno reda velikosti samo nekaj procentov, poteka reakcije ne moti, tako da r.i potrebno uporabljenih reagentov posebej sušiti. Prav tako tudi ni potrebno odstranjevanje vode med reakcijo.

Kot sredstva za vezanje kisline so primerni natrijev ali kalijev hidroksid ali natrijev ali kalijev karbonat, pri čemer je posebno prednosten kalijev karbonat. Sulfanilamid in kalijev karbonat je treba odmeriti v nekoliko večji dozi kot pri postopku po OE-PS 294 081, vendar ju ni treba nikakor odmeriti tako visoko kot pri postopku po DT-OS 3. 620 043 . Relativno ozka območja klorometoksitiadiazola: sulfanilamidu: kalijeve2 mu karbonatu 1:1,2 do 1,5:1,5 do 3 predstavljajo optimalno molsko razmerje, ki ga ni treba niti prekoračiti niti zmanjševati.

Predelava reakcijskega produkta postopka v smislu izuma je zelo enostavna, pri čemer je treba kot posebno prednost oceniti, da destilacija z vodno paro za odstranjenje nepresnovljenega klorometoksitiadiazola praviloma ne samo lahko odpade, temveč bi bila celo škodljiva, želeni 3-metoksi- 4 -(4‘-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-tiadiazcl enostavno z nakisanjem na pH pod 3 izkristaliziramo in odsesamo.

Za nadaljnje čiščenje prekristaliziramo iz topil, kot npr. etil acetata, vodnega alkohola, vodnega, npr. 75%-nega izopropanola, ali vodnega, npr. 50%-nega metanola, pri čemer se je pokazal.kot smotern dodatek aktivnega oglja.

Barvo tako dobljenega čistega produkta primerjamo kot 5%-no raztopino vin NaOH z barvnim standardom pri debelini sloja okoli 10 cm. Barvni standard dobimo tako, da dopolnimo 0,05 ml 5%-r.e raztopine FeCl,.6H.C v l%-r.i solni kislini z 1%-r.c solno kislino* r.a 10 ml. Če kaše raztopina reakcijskega produkta enako aii šibkejše obarvanje, ustreza zahtevam glede barve.

Za priprave tenkoslojnega kromatograma raztopimo 3-metoksi- 4 -(4'-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-tiadiarci v acetonu. 20 .ug nanesemo na gotove plcsče iz kremeničr.ega gela ikg 60 HF) ; kot eluer.t služi zmes kicrczoriraumetanola: ledne ocetne kisiine:vcde 90:8:0,5:0,5. Opršimo z 1%-no raztopino p-dimetil«minofcenzaldehida vin žveplovi kislini.

Primer 1

150,6 g 3-metoksi-4-kloro-l,2,5-tiadiazola (1 mol) suspendiramo v 156,26 g dimetilsulfoksida (2 mola), nato dodamo 258,31 g sulfanilamida (1,5 mola) in 414,63 g kalijevega karbonata (3 mole). Zmes vzdržujemo med mešanjem 48 ur pri 70 C. Nato dodamo za predelavo 600 ml vode, zmes ohladimo na sobno temperaturo in skoncentrirano solno kislino naravnamo na pH vrednost 1,5. Izločeni kristalizat odfiltriramo, speremo z vodo in posušimo. Tako dobimo 271,1 g surovega 3-metoksi-4-(4¹-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-tiadiazola (94,67% teer.), tal. 138 do 146°C.

Po prekristalizirar.ju iz 50%-nega metanola ob dodatku aktivnega oglja dobimo 225,5 g čistega produkta s tal. 149 do 150°C. Dobitek je 78,75% teor.

Čista snov ne kaže v tenkoslojnem kromatogramu nobenih stranskih lis in ustreza barvnemu standardu.

Nasprotno pa kaže 3-metoksi-4-(4*-aminobenzensulfonamido) -1 , 2 , 5-tiadiazol , dobljen po primeru 5 iz OE-PS 294 08] kot čisti produkt, v tanko βίο j nem kromatogramu 7 stranskih lis. Njegova barva je močnejša kot barvni standard, dobljen z raztapljanjem 6,4-ml 5%-ne raztopine FeClj.6H.O v 1%-ni HCl in dopoljnjenjem z 1%-nc HC1 na 10 ml, torej je približno 128 krat tako močno obarvan kot produkt, pripravljen v smislu izuma.

Primer 2

150,6 g 3-metoksi-4-kloro-l,2,5-tiadiazola (1 mol) suspendiramo v 390,65 g (5 molov) dimetilsulfoksida, nato dodamc 258,31 g sulfanilamida (1,5 mola) in 414,63 g kalijevega karbonata (3 mole). Zmes pustimo reagirati pri temperaturi od 28 do 30°C 10 dni, nate predelamo tako, kot je opisano v primeru 1. Tako dobimo 277,2 g surovega 3-metoksi-4-(4‘-aminobenzensulfonamido)-1, 2, 5-tiadiazola, to je 96,82% teor. Tališče - 144 do 147°C.

Po prekristalizirar,ju iz 50%-nega metanola ob dodatku aktivnega oglja dobimo čisti 3-metoksi-4-(4'-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-tiadiazol s tal. 149 do 150°C'in z dobitkom 251,4 g, glede na uporabljeni klorometoksitiadiazol, to je 87,62% teor. Produkt ni kazal nebenih stranskih lis ir. je ustrezal barvnemu standardu.

Primer 3

Isti nastavek, kot opisar. v primeru 2, pustimo reagirati pri 24 C I¹*' ur. Po končani reakciji dodamc 600 ml vode ir. zmes naravnamo pri 60 C s koncentrirano scir.o kisline r.a pn = 1,5. Pc odfiitnranju tako dobljenega kristalizata dobimo surovi 3-metoksi-4-i4'-aminobenzensulfonamidc)-l,2,5-fiadiazol s tal. 147 do 150°C in dobitkom 258,0 g, to je 90,12% teor. Po prekristaliziranju iz 50%-r.ega metanola cb dodatku Živalskega cglja dobimo čisti '^,-metckoi-4-(4'-amir,ceenzensulfonamido)-1,2,5-tiadiazol s tal. 149 do 150 C in dobitkom 224,9 g to je 78,56% teor. V tenkoslojnem kromatogramu ni pokazal nobenih stranskih lis in je ustrezal barvnemu standardu. Primer 4

Če pustimo isti nastavek, kot je opisar, v primeru 2, reagirati 140 ur pri 40°C, dobimo po predelavi, opisani v primeru 1, surovi 3-metoksi-4- (4'-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-1 iadiazo1 z dobitkom 271,4 g, to je 94,79« teor. Tal. 147 do 149°C.

Po prekristaliziranju iz 50%-nega metanola ob dodatku živalskega oglja dobimo čisti 3-metoksi-4-(4‘-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-tiadiazol s tal. 149 do 150°C in dobitkom 222,5 g, to je 77,72% teor.

Primer 5

150,6 g (1 mol) 3-metoksi-4-kloro-l,2,5-tiadiazola suspendiramo v 156,26 g dimetilsulfoksida (2 mola). Temu dodamo med mešanjem 258,81 g sulfanilamida (1,5 mola) in 414,63 g kalijevega karbonata (3 mole). Nato segrevamo na parni kopeli 8 ur, pri čemer zlasti v začetku občasno malo hladimo, da obdržimo notranjo temperaturo pri 91 do 95 C. Po končani reakciji prevzamemo reakcijsko zmes v 600 ml vode in pri 60 C naravnamo s koncentrirano solno kislino na pH - 6. Za odstranjanje še prisotnega 3-metoksi-4-kloro-tiadiazola destiliramo z vodno paro, pri čemer odvzamemo 1 1 destilata.

Preostalo reakcijsko zmes nato naravnamo pri 80°C na pt) 1,5. Po ohlajenju dobljeni kristalizat ločimo in posušimo. Tako dobimo 227,1 g rahlo rumeno obarvanega 3-metoksi-4-(4'-aminobenzensulfonamido) -1,2, 5-tiadiazola s tal. - 143 do 149°C, kar ustreza dobitku 82,82% tero. Po prekristalizaciji iz 50%-nega metanola dobimo ]68,4 g čistega produkta. Tal. » 149 do 150 C, dobitek 69,73% t.ero. Produkt je ustrezal predpisom pri barvnem standardu in tenkoslojnem kromatogramu.

Š9830:Primer 6

75,3 5 3-metokei-4-kloro-l,2,5-tiadiazola (0,5 mola), 103,32 9 aulfanilamida (0,6 mola)' in 172,25 g kalijevega karbonata (1,25 mola) v 78,13 g dimetilsulfoksida (1 mol) preanovimo in predelamo, kot j« opisano v primeru 3. Dobimo 123,1 g surovega S-metoksi-A-tV-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-tiadiazola (85,99* teor.). Prekristaliziramo iz 50*-nega metanola ob dodatku aktivnega oglja, kot je opisano v primeru lj dobimo 104,2 g čistega produkta (72,78* teor.), tal. » 149 do 150°C. Produkt ni kazal nobenih stranskih lis in je. ustrezal barvnemu standardu.

Primer 7

75,3 g 3-metoksi-4-kloro-l,2,5-tiadiazola (0,5 mola), 103,32 g sulfanilamida (0,6 mola) in

207,73 g kalijevega karbonata (1,5 mola) v 195,33 g dimetilsulfoksida (2,5 mola) presnovimo in predelamo tako, kot je opisano v primeru 2. Dobimo 137,5 g surovega 3-metoksi-4-(4*-aminobenzensulfonamido) -1,2,5-tiadiazola (96,05* teor.).

Prekristaliziramo iz 50%-nega metanola ob dodatku aktivnega oglja, kot je opisano v primeru 2; dobimo 126,8? g tistega produkta (68,63* teor.), tal. = 149 do 150 C. Produkt ni kazal nobenih stranskih lis in je ustrezal barvnemu standardu.

ločeni kriatalizat odfiltriramo, speremo z vodo in posuiimo. Tako dobimo 271,1 g surovega 3-metoksi-4-(4'-aminobenzensulfonamido)-1,2,5-tiadiazola (94,67* teor.), tal. 138 do 146 C.

Po prekriatulisiranju iz 50*-nega metanola ob dodatku aktivnega oglja dobimo 225,5 g tistega produkta s tal. 149 do 150°C. Dobitek je 78,75* teor.

Cista snov ne kaze v tenkoslojnem kromatogramu nobenih stranskih lis in ustreza barvnemu standardu.

Nasprotno pa kaže 3-metcksi-4-14'-aminobenzensulfonamido) -1,2,5-tiadiazol, dobljen po primeru 5 iz OE-PS 294 081 kot čisti produkt, v tankoslojnem kromatogramu 7 stranskih lis. Njegova barva je močnejša kot barvni standard, dobljen z raztapljanjem 6,4 ml 5*-ne raztopine FeCl,.6H 0 v l*-ni HCI in dopoljnjenjem z l*-no HCI “na 10 ml, torej je približno 128 krat tako močno obarvan kot produkt, pripravljen v smislu izuma.

150,6 g 3-metoksi-4-kloro-l,2,5-tiadiazola (1 mol) suspendiramo v 156,26 g dimetilsulfoksida (2 mola), nato dodamo 258,31 g sulfanilamida (1,5 mola) in 414,6? g kalijevega karbonata (3 mole). Zmes vzdržujemo med mešanjem 48 ur pri 70°C. Nato dodamo za predelavo 600 ml vode, zmes ohladimo na sobno temperaturo in skoncentrirano solno kislino naravnamo na pH vrednost 1,5. Iz-

Claims (2)

1. PATENTNA ZAHTEVKA

   1. Postopek za pripravo čistega 3-metoksi-4-(4‘-aminobenzensulfonamido)-l,2,5-tiadiazola s presnovo 3-metoksi-4-kloro-l,2,5-t.iadiazola s sulfanilamidom v prisotnosti alkalij v topilu o značen s tem, da izvedemo reakcijo v dimetilsulfokeidu kot topilu pri temperaturah od sobne temperature do največ 95°C in v prisotnosti alkalijskih hidroksidov in/ali karbonatov, pri čemer uporabimo na 1 mol 3-met.oksi-4-kloro-1,2,5-tiadiazola 1,2 do 1,5 mola sulfanilamida in 1,5 do največ 3 mole alkalijskih hidroksidov in/ali karbonatov, nakar pridobimo reakcijski produkt z nakisanjem.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s t e m, da izvedemo reakcijo pri temperaturi od 40 do 80°C.