SE537100C2 - Förfarande för derivatisering av en kemisk komponent i trä - Google Patents

Abstract

Sammandrag: Stora Enso OYJ, Kanavaranta 1, Fl-00101 Helsinki Fl Jukka Tulisalo, Jarvenpaa Fl Niko Wickholm, Helsinki Fl Minni Pirttimaa, Espoo Fl Sami Alakurtti, Vantaa Fl Jan i Yli-Kauhauluoma, Helsinki Fl Salme Koskimies, Helsinki Fl Katarina Nilsson, Stora Enso AB, Group IF, Box 9090, 650 09, Karlstad SE FOrfarande fOr derivatisering av en kernisk komponent i tra RU 2246500 Cl • WO 2006105357 A2 • WO 2006105354 Al • DEN ISENKO, M. V., et. al. "Oxidation of betulin, dihydrobetulin and 3a-28- dihydroxy-18-Iupane by ruthenium tetraoxide" Chem. Nat. Comp. 1991, sidorna 374-375. • HOLY, J., KOLOMITSYNA, 0., et al. "Dimethylaminopyridine derivatives of lupane triterpenoids are potent disruptors of mitocondrial structure and function" Bioorg. Med. Chem., 2010, Vol. 18, sidorna 6080-6088. • SHELDON, R. A. et. al. "Green, catalytic oxidations of alcohols" Acc. Chem. Res. 2002, Vol. 35, sidorna 774-781. • BARTHEL, A., STARK, S., CSUK, R. "Oxidative transformations of betulinol" Tetrahedron, 2008, Vol. 64, sidorna 9225-9229. • MURRAY, A. et. al. "Synthesis of FF-MAS from lithocholic acid" Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, Vol. 10, sidorna 1067-1068.

Description

Forfarande for derivatisering av en kemisk komponent i tra Uppfinningens omrade FOreliggande uppfinning avser katalytisk, miljOvanlig oxidation av betulin, som leder till syntes av betulinsyra.

Teknikens standpunkt Betulin med strukturen 1, som visas nedan, är en naturligt upptradande pentacyklisk terpenalkohol inom lupinfamiljen som aven kallas betulinol och lup- 20(29)-en-33,28-diol. Betulin aterfinns i barken hos vissa tradarter, i synnerhet i bjOrknaver (Betula sp.), i mangder av som mest upp till 40 (:)/0 av torrvikten hos bjorkens yttre naver. UtOver betulin erhalls ocksa sma mangder av betulinderivat fran barken fran trad. Det finns kanda fOrfaranden, i huvudsak pa grundval av extraktion, fOr all isolera betulin fran barkmaterial.

H OH 1 lnom somliga anvandningsomraden orsakar den alga lOsligheten hos betulin problem betraffande anvandande och ufformning, och foljaktligen omvandlas betulin till derivat darav for fOrbattring av saval lasligheten som bioaktiviteten. lnom framstallningen av sadana derivat utnyttjas i regel reaktiviteten hos de 20 funktionella grupperna hos betulin, det vill saga primara och sekundara grupper och dubbelbindningen. I synnerhet betulinsyra och betulonsyra tycks ha stor bioaktivitet inom flera anvandningsomraden.

Lampligheten hos betulin och dess derivat fOr medicinska och kosmetiska 25 andamal och for industriella kemiska andamal är i viss man kand. Anvandande av betulinsyra for kosmetiska andamal, exempelvis som tillvaxtgynnande 1 537 100 medel och som komponenter i hudkramer, är kant fran WO 00/03749. Publikationen WO 01/74327 beskriver anvandande av betulinsyra i solskyddskramer for aft forebygga de skadliga verkningarna av UV-Ijus. Publikationen WO 2007/141389 beskriver anvandande av betulonsyra for flera kosmetiska 5 andarnal. Publikationen WO 2007/141383 beskriver anvandande av betulinsyra och betulonsyra som medel fOr aft hindra skadedjur fran aft ata.

Betulinsyra med strukturen 3 enligt reaktionsschema 1 nedan kan isoleras t ex fran bjorknaver (Betula sp.) eller korken fran korkek (Quercus suber L.) genom 10 extraktion, och den kan ocksa framstallas med flera fOrfaranden som i huvudsak grundar sig pa direkt oxidation av betulin eller navermaterialet. Reaktionsschemat nedan visar direkt oxidation av betulin 1 enligt US 5 804 575 i form av Jones-oxidation i narvaro av krom(VI)oxidkatalysator till aft ge betulonsyra 2, fOljt av selektiv reducering av den pa detta sail erhallna betulonsyran 2 till aft ge betulinsyra 3.

HO HO NaBH, 0011 THF Reaktionsschema 1. Oxidation av betulin enligt US 5 804 57 Problemet med ovanstaende forfarande ar aft krom(VI)oxidkatalysatorn ar 20 karcinogen och att reaktionen ocksa ger stora mangder avfall.

Ett alternativt forfarande fOr framstallning av betulinsyra beskrivs i US 2009/0076290 Al. Det fOrfarande som visas i det fOljande (reaktionsschema 2) innefattar aft betulin fors i kontakt med en komposition som 2 537 100 innefattar en farening med formeln 4, divatekaliumfosfat (KH2PO4) och utspatt blekmedel med natriumklorit (NaCI04) under tillrackligt Fang tid fOr att ge betulinaldehyd. Betulinaldehyden oxideras vidare till betulinsyra med natriumklorit (NaCI04) i narvaro av divatekaliumfosfat (KH2PO4).

NaC101 HO Kkl:Po, Betullnaldehyd 4 KH:po, PinCIO: HO Reaktionsschema 2. Katalytisk oxidation av betulin enligt US 2009/0076290 Problemet med ovanstaende forfarande är aft reaktionstiden ar rang vid oxidation av betulin till betulinaldehyd och aft utbytet av betulinaldehyd inte är sarskilt stort.

Eft alternativt forfarande fOr framstallning av betulinsyra beskrivs i US 5 804 575, vilket innefattar ett oxidationssteg dar 3-13-hydroxylgruppen i betulin skyddas genom acetylering. Pa detta satt undviks isomerisering och oxidation av den sekundara hydroxylgruppen i betulin.

Syften med uppfinningen Eft syfte med foreliggande uppfinning är aft utveckla ett miljovanligt katalytiskt forfarande for oxidation av betulin till betulin- och/eller betulonaldehyd och vidare omvandling av betulin- och/eller betulonaldehyden till betulinsyra.

Ett annat syfte med fOreliggande uppfinning är aft utveckla ett oxidationsfOrfarande for oxidation av betulin till betulin- och/eller betulonaldehyd och vidare omvandling av betulin- och/eller betulonaldehyden till betulinsyra med stort utbyte och effektiv omvandling.

Eft annat syfte med foreliggande uppfinning är aft utveckla ett oxidationsfOrfarande fOr oxidation av betulin till betulin- och/eller betulonaldehyd, med en 3 537 100 katalysator och ett oxidationsmedel som är lattillgangliga och relativt kostnads- effektiva, och vidare omvandling av betulin- och/eller betulonaldehyden till betulinsyra.

Ett annat syfte med foreliggande uppfinning är aft utveckla eft syntesfOrfarande for betulinsyra som skulle erfordra sa fa processteg som mojligt.

Beskrivning De ovannamnda syftena kan uppnas med de forfaranden som beskrivs i patentkrav 1 och 16. lnom fors& aft losa problem med samband med teknikens standpunkt har uppfinnarna nu funnit, att i motsats till befintliga forfaranden tillhandahaller fOreliggande uppfinning eft fOrfarande fOr oxidation av betulin till betulin- och/eller betulonaldehyd inom eft miljovanligt katalytiskt fOrfarande med stort utbyte och effektiv omvandling, och vidare omvandling av betulin- och/eller betulonaldehyden till betulinsyra.

Uppfinningen grundar sig pa tanken aft betulin oxideras till betulin- och/eller 20 betulonaldehyd med en katalysator som är miljovanlig, i jamforelse med exempelvis krom(VI)oxid, i narvaro av ett oxidationsmedel, och aft vidare betulin- och/eller betulonaldehyden omvandlas till betulinsyra.

Forfarandet enligt foreliggande uppfinning avser mer exakt ett forfarande enligt krav 1. Inom detta fOrfarande framstalls betulinsyra utifran betulin med ett fOrfarande som innefattar aft betulin oxideras till betulinaldehyd med en katalysator pa grundval av rutenium i narvaro av ett oxidationsmedel, och aft vidare betulinaldehyden oxideras till betulinsyra. 30 Vidare avser farfarandet enligt fOreliggande uppfinning mer exakt eft fOrfarande enligt krav 16. lnom detta fOrfarande framstalls betulinsyra utifran betulin med ett fOrfarande innefattar aft betulin oxideras till betulonaldehyd med en 4 537 100 katalysator pa grundval av rutenium i narvaro av ett oxidationsmedel. Betulonaldehyden oxideras till betulonsyra, och betulonsyran reduceras till betulinsyra.

FOreliggande uppfinning tillhandahaller ett miljOv8nligt katalytiskt fOrfarande fOr oxidation av betulin till betulin- och/eller betulonaldehyd och vidare omvandling av betulin- och/eller betulonaldehyden till betulinsyra. [nom oxidationen av betulin till betulin- och/eller betulonaldehyd är katalysatorn och oxidationsmedlet miljOvanliga i jamfOrelse med exempelvis krom(VI)oxidkatalysatorn, vilken är karcinogen. PA grund av en selektiv omvandling och mOjligheten att aterbilda katalysatorn pa grundval av rutenium är reaktionen Vidare ar katalysatorn och oxidationsmedlet enligt fOreliggande uppfinning lattillgangliga och relativt kostnadseffektiva.

FOreliggande uppfinning tillhandahAller ocksa en oxidationsprocess for oxidation av betulin till betulin- och/eller betulonaldehyd och vidare omvandling av betulin- och/eller betulonaldehyden till betulinsyra med stort utbyte och effektiv omvandling.

De patentsOkta fOrfarandena avser framstallning av betulinsyra utifran betulin som kannetecknas av att forfarandet innefattar oxidation av betulin till betulin- och/eller betulonaldehyd med ett oxidationsfOrfarande som katalyseras av en katalysator pa grundval av rutenium i narvaro av ett oxidationsmedel och att vidare betulin- och/eller betulonaldehyden omvandlas till betulinsyra.

Den katalytiska oxidationen av betulin till betulinaldehyd och vidare till betulin- syra enligt foreliggande uppfinning sker enligt reaktionsschema 3. Oxidationen av betulin till betulinaldehyd (reaktion I) genomfOrs i narvaro av en katalysator pa grundval av rutenium och ett oxidationsmedel. Om sA onskas kan en bidragande katalysator foreligga vid oxidationen av betulin till betulinaldehyd.

Oxidationen av betulinaldehyd till betulinsyra (reaktion II) kan genomforas med vilket forfarande som heist som är kant fran litteraturen. 537 100 Reaktionsschema 3. Katalytisk oxidation av betulin till betulinaldehyd och vidare till betulinsyra enligt foreliggande uppfinning Oxidationen av betulin till betulinaldehyd genomfOrs i narvaro av en katalysator pa grundval av rutenium. Katalysatorn pa grundval av rutenium kan vara vilken katalysator som heist pa grundval av rutenium som kan katalysera oxidationsreaktionen.

Inom en utfOringsform av foreliggande uppfinning har katalysatorn pa grundval av rutenium formeln RUml-mxn dar Ru är rutenium, L betecknar liganden, m är ett heltal 1, 2 eller 3 och n är ett heltal 0, 1, 2, 3, 4, 5 eller 6. Detta innebar att en ruteniummolekyl kan ha htigst sex ligander.

Liganden eller liganderna i katalysatorn pa grundval av rutenium valjs sa aft 20 katalysatorn pa grundval av rutenium kan katalysera oxidationsreaktionen av betulin till betulinaldehyd. Liganden eller liganderna kan vara envarda och/eller flervarda.

Icke begransande exempel pa envarda ligander är H20, ROH, NR3, RCN, OH-, 00H-, RS-, RO-, RC00-, OCN-, SCN-, N3-, CN-, F, Cl-, Br-, l-, 02-, NO3-, NO2-, S042-, 5032-, P043-, organiska fosfater, organiska fosfonater, organiska sulfater, organiska sulfonater och aromatiska N-givare, sasom pyridiner, pyraziner, pyrazoler, imidazoler, bensimidazoler, pyrimidiner, triazoler och HOII Betulmaklehyd HO HO 6 537 100 tiazoler, varvid R är H, eventuellt substituerad alkyl eller eventuellt substituerad aryl. Specifika exempel pa envarda ligander ar fenolat, acetat och liknande.

Icke begransande exempel pa flervarda ligander är Schiffbasligander och makropolycykliska rigida ligander. Specifika exempel pa Schiffbasligander beskrivs exempelvis i publikationen Viswanathamurthi P, Karvembu R, V Tharaneeswaran V, Natarajan K, J. Chem. Sc., 117, 235-238. Specifika exempel pa makropolycykliska rigida ligander beskrivs exempelvis i publikationen US 2003/017941 Al. Ett annat specifikt exempel pa flen/arda ligander är N,N'-etylen-bis-(salicylimin) (salenligand med CAS-numret 94-93-9) och derivat av denna.

Andra exempel pa katalysatorer pa grundval av rutenium är rutenium(II)- fOreningar eller rutenium(VII)fOreningar. Den romerska siffran inom parentes avser ruteniums oxidationstal. Ett specifikt exempel pa en rutenium(I1)fOrening är dikloro-tris-(trifenylfosfin)-rutenium(II) (RuCl2(PPh3)3). Ett specifikt exempel pa en rutenium(VII)fOrening ar tetra-n-propylammoniumperrutenat (TPAP).

Oxidationen av betulin till betulinaldehyd genomfors i narvaro av ett oxidations- 20 medel. Oxidationsmedlet skall kunna oxidera den primara alkoholgruppen i betulin i narvaro av katalysatorn pa grundval av rutenium. Icke begransande exempel pa lampliga oxidationsmedel är disyre, N-metylmorfolin-N-oxid (N MO) och natriumhypoklorit (Na0C1), natriumklorit (NaCI02), kaliumklorit (KCI02), kaliumhypoklorit (KOCI), peroxider, sasom vateperoxid (H202), hypervalenta 25 jodreagens (t ex 2-jodoxibensoesyra (IBX), 2-jodoxibensensulfonsyra (IBS)), Oxone (2KHS05, KHSO4, K2SO4) och ftalimider, sasom N-hydroxiftalimid, och blandningar av dessa. Med disyre avses har 02 som foreligger i atmosfaren, eller 02 som har ungefar samma aktivitet som 02 som fOreligger i atmosfaren. FOretradesvis är oxidationsmedlet disyre som Mr& fran atmosfariskt syre. 30 UpplOsningen av syre i lasningsmedelssystemet under oxidationsprocessen kan underlattas genom omrOrning. 7 537 100 Oxidationen av betulin till betulinaldehyd kan genomforas i ett losningsmedel eller en blandning av lOsningsmedel. Manga vanliga organiska lOsningsmedel och losningsmedelskombinationer kan valjas och anvandas. Losningsmedlet valjs pa ett sadant satt aft betulin ar losligt i det. !nom en fOredragen utforings- form ar losningsmedlet ett inert losningsmedel, det vill saga det reagerar i stort sett inte med betulin eller dess derivat eller Ovriga reagens. Exempel pa sadana inerta lOsningsmedel ar aromatiska kolvaten, mattade eller omattade alifatiska kolvaten, grenade eller ogrenade alifatiska kolvaten, etrar, halogenerade alifatiska kolvaten, fluorerade lOsningsmedel, estrar, ketoner, H20 och blandningar darav. I forsta hand ar losningsmedlet diklorometan (CH2Cl2), dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THE), dimetylsulfoxid (DMSO), perfluoroalkan, toluen, xylen eller blandningar darav.

Genom reglering av temperaturen for oxidationen av betulin till betulinaldehyd 15 kan reaktionstiden, omvandlingen och sidoreaktionerna paverkas. Vid mycket laga temperaturer ar omvandlingen dalig och reaktionstiderna langa. Vid mycket hoga temperaturer ar oxidationsprocessen svar aft reglera, och fler sidoreaktioner sker. Temperaturen under oxidationen av betulin till betulinaldehyd ar omkring 0 till omkring 150° C, fOretradesvis omkring 0 till omkring 20 130° C.

Tryck kan om sa onskas anvandas vid oxidationen av betulin till betulinaldehyd. Genom aft tryck anvands sker oxidationen snabbare och med battre omvandling. Oxidationen av betulin till betulinaldehyd kan genomfaras vid ett tryck av omkring 1 till omkring 50 bar, fOretradesvis vid omkring 1 till omkring 15 bar.

Inom fOrfarandet enligt fOreliggande uppfinning kan oxidationen av betulin till betulinaldehyd paverkas av varierande mangder av katalysatorn pa grundval 30 av rutenium. Genom Okning av mangden av katalysatorn pa grundval av rutenium Okar utbytet och omvandlingen. Mangden katalysator pa grundval av rutenium vid oxidationsreaktionen kan vara omkring 1 till omkring 30 molprocent, beraknat pa mangden betulin. 8 537 100 Om sa onskas kan en bidragande katalysator foreligga vid oxidationen av betulin till betulinaldehyd. Den eventuella bidragande katalysatorn Okar utbytet och omvandlingen. Den eventuella bidragande katalysatorn har formeln (5) 5 dar var och en av R1 och R2 oberoende av den andra ar vate, alkyl, alkenyl, alkoxi, halo, haloalkyl, hydroxi, hydroxialkyl, aryl, heteroaryl, en heterocykel, cykloalkyl, alkanoyl, alkoxikarbonyl, amino, imino, alkylamino, acylamino, nitro, trifluorometyl, trifluorometoxi, karboxi, karboxialkyl, keto, tioxo, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano, karboxyl, acetamido, acetoxi, acetyl, bensamido, bensensulfinyl, bensensulfonamido, bensensulfonyl, bensensulfonylamino, bensoyl, bensoylamino, bensoyloxi, bensyl, bensyloxi, bensyloxikarbonyl, bensyltio, karbamoyl, karbamat, isocyanato, sulfamoyl, sulfinamoyl, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRY eller COORx, varvid varje Rx och RY oberoende av den andra ar H, alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, en heterocykel, cykloalkyl eller hydroxyl; varvid varje alkylgrupp eventuellt ar substituerad pa kol med keto (=0); varvid varje alkylgrupp eventuellt ar avbruten av en eller flera icke-peroxidoxi (-0-), tio (-S-), imino (-N(H)-), metylendioxi (-0CH20-), karbonyl (-C(=0)-), karboxi (-C(=0)0-), karbonyldioxi (-0C(=0)0-), karboxylato (-0C(=0)-), imin (C=NH), sulfinyl (SO), sulfonyl (SO2) eller [SiO]x, varvid x ar omkring 1 till 10 000; eller ocksa bildar R1 och R2tillsammans tioxo (=S) eller keto (=0).

Foretradesvis ar R1vate och R2 ärvate, alkyl, alkoxi, haloalkyl, hydroxi, en heterocykel, amino, alkylamino, cyano, karboxyl; varvid varje alkylgrupp even- tuellt ar substituerad pa kol med keto (=0); varvid varje alkylgrupp eventuellt ar avbruten av en eller flera imino (-N(H)-), karbonyl (-C(=0)-) eller [SiO]x, varvid x ar omkring 1 till 10 000; eller ocksa ar R1 ochR2tillsammans keto (=0). 9 537 100 Uttrycket "alkyl" betecknar en grenad eller ogrenad mattad kolvatekedja som fOretradesvis har 1 till 10 kolatomer, i fOrsta hand 1 till 6 kolatomer och aura heist 1 till 4 kolatomer. Exempel är metyl (Me, -CH3), etyl (Et, -CH2CH3), 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH2CH2CH3), 2-Propyl (i-Pr, isopropyl, -CH(CH3)2), 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH2CH2CH2CH3), 2-mety1-1-propyl (1-Bu, isobutyl, -CH2CH(CH3)2), 2-butyl (s-Bu, sek-butyl, -CH(CH3)CH2CH3), 2-mety1-2-propyl (t-Bu, tert-butyl, -C(CH3)3), 1-pentyl (n-pentyl, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentyl (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentyl (-CH(CH2CH3)2), 2-mety1-2-butyl (-C(CH3)2CH2CH3), 3-mety1-2-butyl (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-mety1-1-butyl 10 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-mety1-1-butyl (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexyl (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexyl (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexyl (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-mety1-2-pentyl (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-mety1-2-pentyl (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-mety1-2-pentyl (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-mety1-3-pentyl (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-mety1 pentyl (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimety1-2-butyl (-C(CH3)2CH(CH3)2) och 3,3-dimety1-2-butyl (-CH(CH3)C(CH3)3. Alkylgruppen kan vara osubstituerad eller substituerad.

Uttrycket "alkenyl" betecknar en grenad eller ogrenad, delvis omattad kolvate- 20 kedja (d v s med en sp2-dubbelbindning mellan kolatomer) som foretradesvis har 2 till 10 kolatomer, i fOrsta hand 2 till 6 kolatomer och allra heist 2 till 4 kolatomer. Icke begransande exempel är etylen eller vinyl (-CH-CH2), ally' (-CH2CH-CH2), cyklopentenyl (-0H7) och 5-hexenyl (-CH2CH2CH2CH2CHCH2). Alkenylgruppen kan vara osubstituerad eller substituerad.

Uttrycket "alkoxi" betecknar grupper alkyl-O-, dar "alkyl" definieras som i det fOregaende. Foredragna alkoxigrupper innefattar t ex metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sek-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetylbutoxi och liknande. Alkoxigruppen kan vara osubstituerad eller substituerad.

Uttrycket "aryl" betecknar en omattad aromatisk karbocyklisk grupp med 3 till 12 atomer som har en enda ring (t ex fenyl) eller flera kondenserade ringar, 537 100 dar minst en ring är aromatisk (t ex naftyl, dihydrofenantrenyl, fluorenyl eller antryl). Arylgruppen kan vara osubstituerad eller substituerad.

Uttrycket "cykloalkyl" betecknar cykliska alkylgrupper med 3 till 10 kolatomer 5 som har en enda cyklisk ring eller flera kondenserade ringar. Sadana cykloalkylgrupper innefattar exempelvis strukturer med en enda ring, sasom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklooktyl och liknande, och strukturer med flera ringar, sasom adamantyl eller liknande. Cykloalkylgruppen kan vara osubstituerad eller substituerad.

Uttrycket "halo" betecknar fluor-, klor-, brom- och jodgrupper. Likasa betecknar uttrycket "halogen" fluor, klor, brom och jod.

Uttrycket "haloalkyl" betecknar alkyl enligt definitionen i det foregaende, substituerad med 1 till 4 halogrupper enligt definitionen i det foregaende, vilka kan vara identiska eller olika. Representativa exempel pa haloalkylgrupper är trifluorometyl, 3-fluorododecyl, 12,12,12-trifluorododecyl, 2-bromooktyl, 3-bromo-6-kloroheptyl och liknande.

Uttrycket "heteroaryl" definieras har som ett monocykliskt, bicykliskt eller tri- cykliskt ringsystem som innehaller en, tva eller tre aromatiska ringar och innehailer minst en kvave-, syre- eller svavelatom i en aromatisk ring, vilket kan vara osubstituerat eller substituerat med exempelvis en eller flera och i synnerhet en eller tre substituenter, valda bland alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxi, halo, haloalkyl, hydroxi, hydroxialkyl, aryl, en heterocykel, cykloalkyl, alkanoyl, alkoxikarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluorometyltio, difluorometyl, acylamino, nitro, trifluorometyl, trifluorometoxi, karboxi, karboxialkyl, keto, tioxo, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl och cyano. Icke begransande exempel pa heteroarylgrupper ar 2H-pyrrolyl, 3H-indolyl, 4H-kinolizinyl, 4nH-karbazolyl, akridinyl, benso[b]tienyl, bensotiazolyl, p-karbolinyl, karbazolyl, kromenyl, cinnolinyl, dibenso[b,d]furanyl, furazanyl, fury!, imidazolyl, imidizolyl, indazolyl, indolizinyl, indolyl, isobensofuranyl, isoindolyl, isokinolyl, isotiazolyl, isoxazolyl, 11 537 100 naftyridinyl, nafto[2,3-b], oxazolyl, perimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenarsazinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxatiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolyl, kinoxalinyl, tiadiazolyl, tiantrenyl, tiazolyl, tienyl, triazolyl och xantenyl. !nom en utforingsform betecknar uttrycket "hetero- aryl" en monocyklisk aromatisk ring med fern eller sex atomer i ringen, vilken innehaller kol och 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer, valda oberoende av varandra bland icke-peroxidsyre, svavel och N(Z), varvid Z inte fOreligger eller är H, 0, alkyl, fenyl eller bensyl. !nom en annan ufforingsform betecknar "heteroaryl" en orto-kondenserad bicyklisk heterocykel med omkring atta till tio atomer i ringen harledd fran denna, i synnerhet ett bensoderivat eller ett derivat erhallet genom aft en propylen- eller tetrametylendirest kondenseras med detta.

Uttrycket "heterocykel" innefattar har som icke begransande exempel de 15 heterocykler som beskrivs hos Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), i synnerhet kapitel 1, 3, 4, 6, 7 och 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 till nutid), i synnerhet volym 13, 14, 16, 19 och 28; och J. Am. Chem. Soc. (1960) 82: 5566. !nom en specifik uffOringsform av uppfinningen innefattar en "heterocykel" en "karbo- cykel" enligt definitionen har, dar en eller flera (t ex 1, 2, 3 eller 4) kolatomer har bytts ut mot heteroatomer (t ex 0, N eller S). lcke begransande exempel pa heterocykler innefattar pyridyl, dihydroxipyridyl, tetrahydropyridyl (piperidyl), tiazolyl, tetrahydrotiofenyl, svaveloxiderad tetra- hydrotiofenyl, pyrimidinyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, bensofuranyl, tianaftalenyl, indolyl, indolenyl, kinolinyl, isokinolinyl, bensimidazolyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, dekahydro- kinolinyl, oktahydroisokinolinyl, azocinyl, triazinyl, 6H-1,2,5-tiadiazinyl, 2H,6H- 1,5,2-ditiazinyl, tienyl, tiantrenyl, pyranyl, isobensofuranyl, kromenyl, xantenyl, fenoxatinyl, 2H-pyrrolyl, isotiazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, 1H-indazolyl, purinyl, 4H-kinolizinyl, ftalazinyl, naftyri- 1 2 537 100 dinyl, kinoxalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aH-karbazolyl, karbazolyl, 0-karbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, pyrimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, furazanyl, fenoxazinyl, isokromanyl, kromanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, kinuklidinyl, morfolinyl, oxazolidinyl, bensotriazolyl, bensisoxazolyl, oxindolyl, bensoxa- zolinyl, isatinoyl och bis-tetrahydrofuranyl.

Som icke begransande exempel är kolbundna heterocykler bundna i stallning 2, 3, 4, 5 eller 6 i pyridin, stallning 3, 4, 5 eller 6 i pyridazin, stallning 2, 4, eller 6 i pyrimidin, stallning 2, 3, 5 eller 6 i pyrazin, stallning 2, 3, 4 eller 5 i furan, tetrahydrofuran, tiofuran, tiofen, pyrrol eller tetrahydropyrrol, stallning 2, 4 eller 5 i oxazol, imidazol eller tiazol, stallning 3, 4 eller 5 i isoxazol, pyrazol eller isotiazol, stallning 2 eller 3 i aziridin, stallning 2, 3 eller 4 i azetidin, stallning 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 i kinolin eller stallning 1, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 i iso- kinolin. Annu mer typiskt innefattar kolbundna heterocykler 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 5-pyridyl, 6-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyrazinyl, 5-pyrazinyl, 6-pyrazinyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyloch 5-tiazolyl. 20 Som icke begransande exempel är kvavebundna heterocykler bundna i stallning 1 i aziridin, azetidin, pyrrol, pyrrolidin, 2-pyrrolin, 3-pyrrolin, imidazol, imidazolidin, 2-imidazolin, 3-imidazolin, pyrazol, pyrazolin, 2-pyrazolin, 3-pyrazolin, piperidin, piperazin, indol, indolin eller 1H-indazol, stallning 2 i isoindol eller isoindolin, stallning 4 i morfolin, och stallning 9 i karbazol eller 13-karbolin. Annu mer typiskt innefattar kvavebundna heterocykler 1-aziridyl, 1-azetedyl, 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl, 1-pyrazoly1 och 1-piperidinyl.

Uttrycket "karbocykel" betecknar en mattad, omattad eller aromatisk ring med 3 till 7 kolatomer om den är en monocykel, 7 till 12 kolatomer om den är en bi- 30 cykel och upp till omkring 30 kolatomer om den är en polycykel. Monocykliska karbocykler har 3 till 6 atomer i ringen, mer typiskt 5 eller 6 atomer i ringen Bicykliska karbocykler har 7 till 12 atomer i ringen, t ex anordnade som ett 13 537 100 bicyklo[4,5]-, -[5,5]-, -[5,6]- eller -[6,6]system, eller 9 eller 10 atomer i ringen, anordnade som ett bicyklo[5,6]- eller -[6,6]system. Exempel pA karbocykler innefattar cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, 1-cyklopent-1-enyl, 1-cyklopent2-enyl, 1-cyklopent-3-enyl, cyklohexyl, 1-cyklohex-1-enyl, 1-cyklohex-2-enyl, 1-cyklohex-3-enyl, fenyl, spiryl och naftyl.

Uttrycket "alkanoyl" betecknar C(-0)R, dar R är en alkylgrupp enligt definitionen i det foregAende.

Uttrycket "alkoxikarbonyl" betecknar C(-0)0R, dar R är en alkylgrupp enligt definitionen i det fOregAende.

Uttrycket "amino" betecknar -NH2, och uttrycket "alkylamino" betecknar -NR2, dar minst en R ar alkyl och den andra R är alkyl eller vate. Uttrycket "acyl- amino" betecknar RC(-0)N, dar R är alkyl eller aryl.

Uttrycket "nitro" betecknar -NO2.

Uttrycket "trifluorometyl" betecknar -CF3.

Uttrycket "trifluorometoxi" betecknar -0CF3.

Uttrycket "cyano" betecknar -CN.

Uttrycket "hydroxi" betecknar -OH.

IfrAga om alla ovanstaende grupper som innehAller en eller flera substituenter torde det givetvis inses aft dessa grupper inte innehaller nagra substituenter eller substitutionsmOnster som är steriskt opraktiska och/eller inte kan erhallas syntetiskt. Vidare innefattar foreningarna enligt foreliggande uppfinning alla stereokemiska isomerer som erhalls vid substituering av dessa f6reningar. 14 537 100 Uttrycket "aldehyd" betecknar har den funktionella gruppen -C(-0)H eller vilken fOrening som heist som innefattar en sadan grupp.

Uttrycket "nitroxylrest" betecknar hdr den funktionella gruppen (N-0) och 5 fOreningar som innefattar en sadan grupp.

Den eventuella bidragande katalysatorn med formeln 5 är i fOrsta hand 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxyl (TEMPO), med CAS-registreringsnumret 10 2564-83-2; 4-(2-kloroacetamido)-2,2,6,6-tetramety1-1-piperidinyloxi, fri radikal; 4-(2-bromoacetamido)-2,2,6,6-tetramety1-1-piperidinyloxi, fri radikal. CASregistreringsnumret är 24567-97-3; 4-(2-jodoacetamido)-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxyl eller 4-(2-jodoacet- amido)-2,2,6,6-tetramety1-1-piperidinyloxi, fri radikal. CAS-registreringsnumret dr 25713-24-0; 4-cyano-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxi. CAS-registreringsnumret dr 38078-71-6; 4-maleimido-2,2,6,6-tetramety1-1-piperidinyloxi, fri radikal. CAS-registrerings20 numret ar 15178-63-9; 4-metoxi-2,2,6,6-tetramety1-1-piperidinyloxi, fri radikal. CAS-registreringsnumret är 95407-69-5; 4-oxo-2,2,6,6-tetramety1-1-piperidinyloxi, fri radikal. CAS-registreringsnumret ãr 2896-70-0; 2,2,6,6-tetramety1-1-piperinyloxi, fri radikal pa kiselgel; 4-amino-2,2,6,6-tetrametylpiperidinyloxi, fri radikal. CAS-registreringsnumret är 14691-88-4: 4-karboxi-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxyl; 4-karboxi-2,2,6,6-tetrametylpiperidinyloxi, fri radikal. CAS-registreringsnumret 30 är37149-18-1; 4-acetamido-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxyl. CAS-registreringsnumret är 14691-89-5; 537 100 4-(2-kloroacetamido)-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxyl". CAS-registreringsnumret är 36775-23-2; 4-hydroxy1-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxyl; polymerbunden TEMPO. Uttrycket "polymerbunden TEMPO" avser en partikelstorlek av 100 till 200 mesh, belastning: 1,0 mmol/g, till 1 % tvarbunden med divinylbensen, vilket är en fOrening med formeln Ph - 0 • dar vaglinjerna betecknar bindningar mellan de monomeriska polystyrenenheterna och intilliggande monomerenheter.

Oxidationen av betulinaldehyd till betulinsyra kan genomforas med vilket fOrfarande som heist som är kant fran litteraturen. Oxidationssystemet vid oxidationen av betulinaldehyd till betulinsyra beir selektivt oxidera aldehyden till motsvarande karboxylsyra.

Det finns manga tankbara alternativ som kan anvandas som oxidationssystem vid oxidationen av betulinaldehyd till betulinsyra. Sadana system innefattar ett eller flera lampliga oxiderande medel, eventuellt en eller flera buffrande foreningar och eventuellt ett eller flera hjalpamnen.

Icke begransande exempel pa lampliga oxiderande medel är disyre (02), natriumhypoklorit (Na0C1), natriumklorit (NaCI02), kaliumklorit (KCI02), kaliumhypoklorit (KOCI), peroxider, sasom vateperoxid (H202), hypervalenta jodreagens (t ex 2-jodoxibensoesyra (IBX), 2-jodoxibensensulfonsyra (IBS)), 25 Oxone (2KHS05, KHSO4, K2SO4) och ftalimider, sasom N-hydroxiftalimid, och blandningar darav. Betraffande andra tankbara oxiderande medel hanvisas till litteraturen inom detta omrade. 16 537 100 1 kombination med de ovannamnda oxiderande medlen ar det ofta gynnsamt att anvanda en lamplig buffert i ett oxidationssystem. Exempel pa sadana buffertar är kaliumdivatefosfat (KH2PO4) och natriumdivatefosfat (NaH2PO4). pH-omradena fOr de namnda buffertarna ar fOr KH2PO4: pH 5,8 till 8; fOr NaH2PO4: pH 6 till 7,5. Betraffande andra tankbara buffertar hanvisas till litteraturen inom detta omrade.

Hjalpamnen kan vara oxidationsforhindrande medel som hindrar otinskad oxidation av betulin eller dess derivat. OxidationsfOrhindrande medel är 10 valkanda inom detta omrade, och de ar vanligen fOreningar som i sig sjalva oxideras reversibelt. Exempel pa oxidationsforhindrande medel ar 2-mety1-2- buten och tert-butanol. Hjalpamnena kan ocksa vara (rutenium)avlagsnande medel, sasom Quad raPure merkaptofenylaminobut-2-enoatester. Betraffande andra tankbara hjalpamnen hanvisas till litteraturen inom detta omrade.

Oxidationen av betulinaldehyd till betulinsyra kan exempelvis genomfOras med ett oxidationssystem som innefattar Na0C12, NaH2PO4 och 2-metylbuten. Ett annat exempel pa ett lampligt oxidationssystem beskrivs i US 2009/0076290 Al, dar betulinaldehyd oxideras till betulinsyra med ett oxidationssystem som 20 innefattar NaCI02, KH2PO4 och 2-mety1-2-buten.

En alternativ reaktionsvag fOr syntes av betulinsyra enligt foreliggande uppfinning visas i nedanstaende reaktionsschema 4. Den alternativa syntesvagen foljer stegen la-III-1V. Oxidation av betulin till betulonaldehyd (reaktion la) genomfOrs enligt fareliggande uppfinning. !nom reaktion la ar katalysatorn pa grundval av rutenium TPAP, och oxidationsmedlet ar NMO. Betulonaldehyden oxideras till betulonsyra (reaktion Ill), exempelvis med ett oxidationssystem som innefattar Na0C12, KH2PO4 och 2-metylbuten. Betulonsyran reduceras till betulinsyra (reaktion IV), exempelvis med natriumborhydrid (NaBI-14). 30 Reaktionerna III och IV kan genomforas med vilket fOrfarande som heist som ar kant fran litteraturen. 17 537 100 HO N Betu linakiehyd Na\ III Reaktionsschema 4. En alternativ reaktionsvag for syntes av betulinsyra enligt foreliggande uppfinning Enligt en annan utforingsform av fOreliggande uppfinning oxideras betulin fOrst med en katalysator pa grundval av rutenium och luft till betulinaldehyd, och den erhallna betulinaldehyden oxideras utan aft renas vidare till betulinsyra med anvandande av ytterligare oxidationsmedel. I praktiken sker den katalytiska oxidationen av betulin och oxidationen av betulinaldehyd till 10 motsvarande syra samtidigt, i ett och samma karl.

Det ovannamnda fOrfarandet, som kallas oxidation i ett karl, innefattar fOljande fOrfaringssteg: (a) betulin oxideras till betulinaldehyd i narvaro av en katalysator pa grundval av rutenium och eft oxidationsmedel, (b) denna betulinaldehyd oxideras till betulinsyra med eft oxiderande system. 20 'nom steg (a) genomfOrs katalytisk oxidation av betulin med en katalysator pa grundval av rutenium i narvaro av disyre. Den katalytiska oxidationsreaktionen av betulin till betulinaldehyd i steg (a) och oxidationen av betulinaldehyd till betulinsyra (steg b) genomfOrs samtidigt, i samma reaktionskarl. 18 537 100 Eftersom den betulinaldehyd som erhalls inom detta fOrfarande med oxidation i ett karl inte isoleras utan anvands som den är har detta fOrfarande fOrdelen aft det är ett effektivt och ekonomiskt fOrfarande for framstallning av betulinsyra utifran betulin. Denna utforingsform av fOrfarandet enligt uppfinningen kan lampa sig for en storskalig omvandling av betulin till betulinsyra eller betulon- syra.

Varken de ovannamnda allmanna forfarandena (reaktionsvagarna I och II samt la, Ill och IV) for syntes av betulinsyra eller det ovannamnda sa kallade fOrfarandet i ett karl erfordrar aft funktionella grupper i betulin skyddas med skyddande grupper. Saledes erfordras inte heller avlagsnande av de skyddande grupperna. Antalet reaktionssteg minskar harmed.

Om sa Onskas kan katalysatorn pa grundval av rutenium baras pa vilket konventionellt katalysatorunderlag som heist, sasom zeolit, aluminiumoxid, kol eller liknande.

Exempel I reaktionsschema 5 visas katalytisk oxidation av betulin till betulinaldehyd och vidare till betulinsyra enligt fOreliggande uppfinning. Reaktion I genomfOrs i narvaro av en katalysator pa grundval av rutenium och ett oxidationsmedel. Om sa Onskas kan en bidragande katalysator foreligga vid oxidationen av betulin till betulinaldehyd. Oxidationen av betulinaldehyd till betulinsyra (reaktion II) kan genomfOras med vilket fOrfarande som heist som är !cant fran litteraturen.

Reaktionsschema 5. Katalytisk oxidation av betulin till betulinaldehyd och vidare till betulinsyra HO HO HO n Betulinaldehyd HO Betuhnsyra 00H 19 537 100 I tabell 1 visas resultaten av katalytisk oxidation av betulin till betulinaldehyd enligt foreliggande uppfinning (reaktion I). 21 Tabell 1. Katalytisk oxidation av betulin till betulinaldehyd enligt fOreliggande uppfinning (reaktion 1).

Exempel Betulin (mg) LOsnings- medel (ml) Katalysator (mg) Ev. bidra- gande katalysa- tor (mg) T (°C) Tryck (bar) Oxidationsmedel Tid (h) Omvandling (%) Betulin- aldehyd (%) Betulon- aldehyd (%) Annat (%) 1.1 2toluen / 40 ml RuC12(PPh3)3 / 20mg TEMPO / 10 mg 101 02-ballong 27 17 - 2 1.2 5toluen / 50m1 RuC12(PPh3)3 / 41 mg TEMPO / 22mg 100 4 luftflode 20 ml/min 14 552 2 2 1.3 501 toluen / 50m1 RuC12(PPh3)3 / 40 mg TEMPO / 20 mg 100 8 luftflOde 20 ml/min 14 54 2 2 1.4 503 toluen / 50m1 RuC12(PPh3)3 / 41 mg TEMPO / 41 mg 100 8 luftflOde 20 ml/min 14 64 59 2 2 1.504 toluen / 50 ml RuC12(PPh3)3 / 81 mg TEMPO / 40 mg 100 8 luftflOde 20 ml/min 14 74 69 3 2 1.6 1500 toluen / 90 ml RuC12(PPh3)3 / 480 mg TEMPO / 240 mg 100 8 luftflode 20 ml/min 7 99 80 1 18 1.7 503 toluen / 50 ml TPAP / 39 mg - 11 luftflOde 50 ml/min 7 59 38 14 8 1.8 501 1,2- dikloroetan /50 ml TPAP / 40 mg - 80 1 luftflOde 50 ml/min 7 43 37 2 4 1.9 500 toluen / 50m1 TPAP / 40 mg - 11 luftflOde 50 ml/min 7 48 8 1.221 DCM / ml TPAP / 18 mg - 22 1 02-ballong 3 90 60 *3.221 DCM / ml TPAP / 17 mg - 22 1 NMO / 204 mg = 3 ekv 2,>9- 9<1 *Reaktion la 537 100 Reaktion I Exempel 1.1 Betulinaldehyd: Betulin (221 mg, 0,50 mmol), RuC12(PPh3)3 (20,2 mg, 5 0,021 mmol) och TEMPO (9,8 mg, 0,06272 mmol) i toluen (40 ml) omrOrdes i 02-atmosfar vid 105° C under 24 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades genom en dyna av aluminiumoxid, vilken tvattades med toluen (150 ml) och diklorometan (2 x 200 m1). LOsningsmedlet avdrevs, och aterstoden torkades i en vakuumugn till aft ge raprodukten betulinaldehyd, 207 mg. Renhetsanalys 10 med GC: betulin 83 %, betulinaldehyd 15 %, annat 2 %.

Exempel 1.2 Betulinaldehyd: Betulin (500 mg, 1,1 mmol), RuC12(PPh3)3 (80 mg, 0,08 mmol) och TEMPO (40 mg, 0,26 mmol) i toluen (50 ml) omrordes vid 8 atmosfarers lufttryck, med eft luftflOde av 20 ml/min, under 14 timmar vid 100° C till att ge betulinaldehyd som huvudsaklig produkt. Renhetsanalys med GC: betulin 26 %, betulinaldehyd 69 %, betulonaldehyd 3 %, annat 2 %.

Exempel 1.

Betulinaldehyd: Betulin (221 mg, 0,50 mmol) och molekylsall pa 4 A (504 mg) I vattenfri diklorometan (15 ml) omrordes i 02-atmosfar under 30 minuter. TPAP (18,1 mg, 0,052 mmol) tillsattes, och reaktionsblandningen omrOrdes i 02-atmosfar under 160 minuter vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen filtrerades genom en dyna av kiselgel, vilken tvattades med Et0Ac (180 ml). 25 LOsningsmedlet avdrevs, och aterstoden torkades i en vakuumugn till aft ge raprodukten betulinaldehyd, 235 mg. Renhetsanalys med GC: betulin 10 %, betulinaldehyd 60 %, betulonaldehyd 25 %, annat 5 %. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) 0,76 (s, 3H), 0,84 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 9,68 (s, 1H). 22 537 100 I tabell 2 visas resultaten av oxidation av betulinaldehyd till betulinsyra (reaktion II).

Tabell 2. Resultat av oxidation av betulinaldehyd till betulinsyra (reaktion II) Exempel Betulinaldehyd (mg) Oxidationssystem Utbyte av betulinsyra (0/0) 2.1 1000 NHPI (N-hydroxiftalimid) / 22 mg + luft 48 2.3 1000 Na0C12/800 mg + NaH2PO4+ 2-metylbuten 68 2.4 1000 Na0C12/1700 mg + NaH2PO4 + 2-metylbuten 76 2.6NaCI02/1800 mg + H202/ 2,0 ml (30%) + NaH2PO4 2.6 6NaCI02/2700 mg + NaH2PO4 + 2-metylbuten 22 Reaktion II Exempel 2.1 Betulinsyra: Betulinaldehyd (1,00 g, 2,3 mmol) och NHPI (22 ml) i toluen omriirdes med ett luftflOcle av 100 ml/min under 2,5 timmar vid 3° C till aft ge betulinsyra som huvudsaklig produkt (48 %).

Exempel 2.3 Betulinsyra: Betulinaldehyd (1,00 g, 2,3 mmol), Na0C12 (0,8 g) + NaH2PO4 15 (15 ml, 0,5 M) + 2-metylbuten (3 ml) + dimetyldioktadecylammoniumklorid (90 mg) i toluen (30 ml) omrordes under 20 timmar vid 21° C till aft ge betulinsyra som huvudsaklig produkt (68 %). 537 100 Exempel 2.4 Betulinsyra: Betulinaldehyd (1,00 g, 2,3 mmol), Na0C12 (1,7 g) + NaH2PO4 (20 ml, 0,8 M) + 2-metylbuten (3 ml) + tert-butanol (17 ml) i toluen (30 ml) omrtirdes under 22 timmar vid 21° C till att ge betulinsyra som huvudsaklig produkt (76 °A).

I reaktionsschema 6 visas katalytisk oxidation av betulin till betulonaldehyd och vidare till betulonsyra. Betulonsyran reduceras till betulinsyra. Reaktion la genomfOrs i narvaro av den ruteniumbaserade katalysatorn TPAP och 10 oxidationsmedlet NMO enligt foreliggande uppfinning. Oxidationen av betulonaldehyd till betulonsyra (reaktion III) och reduktionen av betulonsyra till betulinsyra (reaktion IV) kan genomfOras med vilket forfarande som heist som är kant fran litteraturen.

Reaktionsschema 6. Katalytisk oxidation av betulin till betulonaldehyd och vidare till betulonsyra och slutligen reduktion till betulinsyra Reaktion la Exempel 3.

Betulonaldehyd: Betulin (221 mg, 0,50 mmol), molekylsall pa 4 A (508 mg) och NMO (204 mg, 1,51 mmol) i vattenfri diklorometan (15 ml) omriirdes i argonatmosfar under 30 minuter. TPAP (17,4 mg, 0,050 mmol) tillsattes, och reaktionsblandningen omrtirdes under ytterligare 120 minuter. Reaktionsbland- HO ii p.

Betulinaidehyd HO III HO 0 Betulinsyra I IV 00H Bekilonsyra 24 537 100 ningen filtrerades genom en dyna av kiselgel, vilken tvattades med Et0Ac (180 ml). LOsningsmedlet avdrevs, och aterstoden torkades i en vakuumugn till aft ge betulonaldehyd som huvudsaklig produkt (218 mg). Renhetsanalys med GC: betulin 4 %, betulonaldehyd 95 %, annat 1 %. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) 9,65; 4,74; 4,59; 2,85. 13C-NMR (300 MHz, CDC13) 218,04; 206,51; 149,61; 110,18; 66,46; 54,96; 49,77; 47,90; 47,43; 42,56; 40,72; 39,58; 38,70; 36,84; 34,08; 33,57; 33,12; 29,08; 28,75; 26,78; 25,48; 21,23; 20,98; 19,59; 18,96; 15,93; 15,68; 14,14.

Reaktion III Betulonsyra: Betulonaldehyd (1,00 g, 2,3 mmol), Na0C12 (1,7 g) + NaH2PO4 (20 ml, 0,8 M) + 2-metylbuten (3 ml) + tert-butanol (17 ml) i toluen (30 ml) omriirdes under 22 timmar vid 21° C till aft ge betulonsyra som huvudsaklig prod ukt (76 %).

Reaktion IV Betulinsyra: Till en losning av betulonsyra (13 g, 2,3 mmol), vatten (130 ml), NaOH (26 ml, 5 %) och 2-propanol (120 ml) sattes NaBH4 (1,2 g) och omrordes under 3 timmar. HC1-losning (130 ml, 10 %) tillsattes, och fallningen filtrerades, tvattades med vatten (4 x 50 ml) och torkades i en vakuumugn till all ge betulinsyra, 12,24 g (94 %).

Oxidationsforfarandet i ett karl Exempel 1.6 Betulinaldehyd: I en reaktor pa 150 ml placerades betulin (1,5 g), RuC12PPh3 (0,48 g), TEMPO (0,24 g) och toluen (90 ml). Reaktorn trycksattes till 8 bar, och luftflOdet justerades till 20 ml/min. Varmning (installd temperatur 100° C) 537 100 och omrorning (300 rpm) pabOrjades och fortsatte under 7 timmar till aft ge betulinaldehyd som huvudsaklig produkt. Renhetsanalys med GC: 1 % betulin, 80 % betulinaldehyd, annat 19 %. Det erhallna filtratet (som innefattade 80 % betulinaldehyd) anvandes sedan inom nasta reaktionssteg i eft karl utan ytterligare rening.

Exempel 2.

Betulinsyra. 30 ml filtrat (som innefattade 0,65 g betulinaldehyd, renhet 80 %) fran exempel 1.6 filtrerades ned i en kolv pa 100 ml. 0,1 g NaH2PO4 i 5 ml H 10 och 0,5 ml 30 % H202 sattes till kolven. Reaktionsblandningen omrOrdes (300 rpm) i ett bad av isvatten, 0,6 g Na02Cl1 10 ml H20 tillsattes droppvis under loppet av 30 minuter och reaktionsblandningen omrOrdes under 5 timmar. Ytterligare 0,6 g NaH2P04110 ml H20, 1,5 ml 30 % H202 och 1,2 g Na02Cli 20 ml H20 sattes i tva portioner till kolven 5 och 17 timmar efter aft reaktionen hade borjat. Reaktionsblandningen omrOrdes under ytterligare 6 timmar, och ett prov for GC togs. GC visade 32 % betulinaldehyd, 10 % betulinsyra, 34 % okand komponent 1 och 11 % okand komponent 2.

Exempel 2.6 Betulinsyra. 30 ml filtrat (som innefattade 0,65 g betulinaldehyd, renhet 80 %) fran exempel 1.6 filtrerades ned i en kolv pa 100 ml. 8,5 ml t-BuOH, 5 ml 2-mety1-2-buten och 1,3 g NaH2P04115 ml H20 sattes till kolven. 0,9 g NaCI02110 ml H20 sattes droppvis till kolven under loppet av 30 minuter, och reaktionsblandningen omrOrdes under 5 timmar. Ytterligare 1,8 g NaC2 i 25 20 ml H20, 2,6 g NaH2PO4 i 30 ml H20 och 4 ml 2-mety1-2-buten sattes i tva portioner till kolven 5 och 17 timmar efter att reaktionen hade borjat. Reaktionsblandningen omrOrdes under ytterligare 6 timmar, och ett prov fOr GC togs. GC visade 54 % betulinaldehyd, 22 % betulinsyra, 5 % okand komponent 3 och 8 % okand komponent 4.

Uppfinningen har beskrivits med hanvisning till specifika och foredragna utfOringsformer. Det torde emellertid inses att manga variationer och modifika- 26 537 100 tioner kan gOras utan avvikelse fran uppfinningens anda och omfang, sAdant det beskrivs i de faljande patentkraven. 27

Claims (12)

537 100 Patentkrav

1. FOrfarande fOr framstallning av betulinsyra utifran betulin, kannetecknat av aft fOrfarandet innefattar oxidation av betulin till betulinaldehyd med en oxidationsprocess katalyserad med en katalysator pa grundval av en rutenium (11)- eller rutenium (VII)fOrening i narvaro av ett oxidationsmedel, och att betulinaldehyden oxideras till betulinsyra.

2. FOrfarande enligt krav 1, kannetecknat av aft katalysatorn pa grundval av en rutenium(II)- eller rutenium(VII)forening ar dikloro-tris-(trifenylfosfin)- rutenium(II) (RuCl2(PPh3)3) eller tetra-n-propylammoniumperrutenat (TPAP).

3. FOrfarande enligt krav 1 eller 2, kannetecknat av aft mangden katalysator pa grundval av en rutenium(II)- eller rutenium (VII)fOrening är omkring 1 till omkring 30 molprocent, beraknat pa mangden betulin.

4. FOrfarande enligt nagot av foregaende krav, kannetecknat av aft oxidationen av betulin till betulinaldehyd genomfOrs i ett lOsningsmedel valt bland aromatiska kolvaten, mattade eller omattade alifatiska kolvaten, grenade eller ogrenade alifatiska kolvaten, etrar, halogenerade alifatiska kolvaten, fluorerade lOsningsmedel, estrar, ketoner, Hoch blandningar darav.

5. FOrfarande enligt krav 4, kannetecknat av aft lbsningsmedlet är CH2C12, DMF, THF, DMSO, perfluoroalkan, toluen, xylen eller blandningar darav.

6. FOrfarande enligt nagot av foregaende krav, kannetecknat av aft temperaturen under oxidationen av betulin är omkring 0 till omkring 150° C.

7. Forfarande enligt nagot av fOregaende krav, kannetecknat av aft oxida- tionen av betulin till betulinaldehyd genomfbrs vid ett tryck av omkring 1 till omkring 50 bar, foretradesvis omkring 1 till omkring 15 bar. 28 537 100

8. FOrfarande enligt n6got av fareggende krav, kannetecknat av aft upplosningen av syre i lasningsmedelssystemet under oxidationsprocessen underlattas genom omreirning.

9. FOrfarande enligt n6got av fOregAende krav, kannetecknat av aft oxida- tionen av betulin till betulinaldehyd genomfOrs i narvaro av en bidragande katalysator.

10. Forfarande enligt krav 9, kannetecknat av att den bidragande katalysatorn har formeln (5) dar var och en av R1 och R2 oberoende är vate, alkyl, alkenyl, alkoxi, halo, haloalkyl, hydroxi, hydroxialkyl, aryl, heteroaryl, en heterocykel, cykloalkyl, alkanoyl, alkoxikarbonyl, amino, imino, alkylamino, acylamino, nitro, trifluorometyl, trifluorometoxi, karboxi, karboxialkyl, keto, tioxo, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, cyano, karboxyl, acetamido, acetoxi, acetyl, bensamido, bensensulfinyl, bensensulfonamido, bensensulfonyl, bensensulfonylamino, bensoyl, bensoylamino, bensoyloxi, bensyl, bensyloxi, bensyloxikarbonyl, bensyltio, karbamoyl, karbamat, isocyanato, sulfamoyl, sulfinamoyl, sulfino, sulfo, sulfoamino, tiosulfo, NRxRY eller COORx, varvid varje Rx och RY oberoende av varandra är H, alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, en heterocykel, cykloalkyl eller hydroxyl; varvid varje alkylgrupp eventuellt är substituerad p6 kol med keto (=0); varvid varje alkylgrupp eventuellt är avbruten av en eller flera icke- peroxidoxi (-0-), tio (-S-), imino (-N(H)-), metylendioxi (-0CH20-), karbonyl (-C(=0)-), karboxi (-C(=0)0-), karbonyldioxi (-0C(=0)0-), karboxylato 29 537 100 (-0C(=0)-), imin (C=NH), sulfinyl (SO), sulfonyl (SO2) eller [Si0],, varvid x ar omkring 1 till 10 000; eller ocksa ar R1 och R2 tillsammans tioxo (=S) eller keto (=0).

11. Forfarande enligt krav 10, kannetecknat av aft R1 ar vate och R2 ar vate, alkyl, alkoxi, haloalkyl, hydroxi, en heterocykel, amino, alkylamino, cyano eller karboxyl; varvid vane alkylgrupp eventuellt ar substituerad pa kol med keto (=0); varvid varje alkylgrupp eventuellt ar avbruten av en eller flera imino (-N(H)-), karbonyl (-C(=0)-) eller [Si0]„, varvid x ar omkring 1 till 10 000; eller ocksa ar R1 och R2 tillsammans keto (=0).

12. Forfarande enligt krav 10 och 11, kannetecknat av att foreningen med formeln (5) är 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-1-oxyl (TEMPO).