KR20080091945A - 안정한 무수결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법 - Google Patents

안정한 무수결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 무수결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 하기 화학식 1의 구조를 가진 본 발명에 따른 무수결정형 도세탁셀은 7-에피머 함량이 매우 낮고, 안정성이 우수하므로 항종양 및 항백혈병 치료용 원료 물질로서 유용하게 이용될 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112007027447511-PAT00001

Description

안정한 무수결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법{STABLE ANHYDROUS CRYSTALLINE DOCETAXEL AND METHOD FOR THE PREPARATION THEROF}
도 1은 도세탁셀 삼수화물(a), 도세탁셀 반수화물(b) 및 도세탁셀 무수물(c)의 X-선 회절분석 결과이고,
도 2는 무수결정형 도세탁셀 A형의 X-선 회절분석 결과를 나타낸 것이고,
도 3은 무수결정형 도세탁셀 B형의 X-선 회절분석 결과를 나타낸 것이고,
도 4는 무수결정형 도세탁셀 C형의 X-선 회절분석 결과를 나타낸 것이고,
도 5는 무수결정형 도세탁셀 D형의 X-선 회절분석 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 무수결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
도세탁셀은 광범위한 항종양 및 항백혈병 활성을 갖는 암화학요법제이며, 유럽을 비롯한 세계 여러 국가에서 이미 그 활성을 인정받아 유방암, 난소암 등에 대한 치료제로서 판매되고 있는 의약품이다.
지금까지 알려진 도세탁셀 결정형으로는 도세탁셀 삼수화물(a), 도세탁셀 반수화물(b) 및 도세탁셀 무수물(c)의 3종류가 있으며, 이들의 X-선 회절분석 결과를 도 1에 나타내었다 (미국특허 제5723635호 및 문헌[J. Phys. IV France 11, Pr10-221 (2001)] 참조). 이 중 도세탁셀 삼수화물이 현재 유통되고 있는 도세탁셀의 실질적인 원료물질이다.
예를 들어, 미국특허 제5723635호에는 메틸이소부틸케톤, 아세톤 및 물의 혼합용매를 사용하여 도세탁셀 삼수화물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법은 원심분획크로마토그라피(centrifugal partition chromatography)라는 특수한 장치를 이용해야 하므로, 공업적으로 적용하기가 어렵다.
한편, 미국특허 제6022985호에는 도세탁셀을 에탄올에 녹인 후, 50℃에서 물을 적가하여 결정화한 후, 도세탁셀 결정을 오븐 온도 38℃, 상대습도 80%, 5.07kPa의 감압조건에서 48시간 건조하여 도세탁셀 삼수화물을 제조하는 방법이 개시되어 있고, 또한 미국특허 제6838569호에는 도세탁셀을 아세토나이트릴에 녹인 후, 68℃에서 물을 적가하여 결정화한 후, 도세탁셀 결정을 오븐 온도 36℃, 650 torr의 감압조건에서 36시간 건조하여 도세탁셀 삼수화물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
고순도의 도세탁셀을 제조하는데 있어서 어려운 점은 불순물이나 잔류용매를 제거하는 것이다.
그러나, 상기 특허에 개시된 방법들에 의해 도세탁셀 삼수화물을 제조할 경우, 7-에피머(epimer), 즉 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5-β, 20-에폭시-1,7α,10β -트리하이드록시-9-옥소-탁-11-엔-13-α-일(2R,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-2'-하이드록시-3-페닐프로피오네이트의 함량이 0.4∼0.8%로, 도세탁셀의 원료물질 기준(0.5% 이하) 규정에 비해 높다. 따라서, 7-에피머 함량을 0.5% 이하로 낮추기 위해서는 별도의 정제작업을 수행해야 하는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 고순도의 도세탁셀을 용이하게 제조할 수 있는 방법을 연구하던 중, 무수결정형 도세탁셀의 경우 7-에피머의 함량이 0.1% 이하로 매우 낮은 상태로 수득될 뿐만 아니라, 안정성이 매우 뛰어나고 비흡습성인 성질을 보이는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 7-에피머의 함량이 0.1% 이하이고, 안정성이 우수하며 비흡습성인 성질을 갖는 무수결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 무수결정형 도세탁셀을 제공한다:
Figure 112007027447511-PAT00002
상기 식에서,
Ph는 페닐 라디칼을, Ac는 아세틸 라디칼을, Bz는 벤조일 라디칼을, Boc는 t-부톡시카르보닐 라디칼을 나타낸다.
또한, 본 발명은 도세탁셀을 유기용매 중에 용해시킨 후, 반-용매(anti-solvent)를 첨가하여, 생성된 결정을 회수하는 것을 포함하는, 상기 화학식 1의 무수결정형 도세탁셀의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 무수결정형 도세탁셀은 7-에피머(epimer)의 함량이 0.1% 이하로 매우 낮고, 비흡습성이며, 안정성이 우수하여 항종양 및 항백혈병 치료용 원료물질로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 무수결정형 도세탁셀은 도세탁셀을 유기용매 중에 용해시키고, 반-용매를 첨가하여 생성된 결정을 여과하고, 감압하에 건조하여 용매를 제거함으로써 용이하게 얻을 수 있다.
본 발명의 무수결정형 도세탁셀은 제조시 조건에 따라 여러가지 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명의 바람직한 구체 예에 따르면, 무수결정형 도세탁셀은 A형, B형, C형 및 D형의 형태 중 하나로 제공된다.
구체적으로, 본 발명의 한 가지 구체 예에 따라 A형으로 정의되는 무수결정형 도세탁셀은 X-선 회절분석에서 56% 이상의 상대강도 (I/I0: I는 각 피크의 강도, I0는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 4.64, 8.04, 9.24, 11.34, 12.54, 13.86, 15.52, 16.92, 18.48, 19.64, 20.40, 23.36 및 24.20의 회절각(2θ±0.1)에서 특징적으로 나타나는 결정구조를 갖는다(표 1 및 도 2 참조).
본 발명의 다른 구체 예에 따라 B형으로 정의되는 무수결정형 도세탁셀은 X-선 회절분석에서 100 % 이상의 상대강도 (I/I0)를 갖는 피크가 4.88, 9.22, 9.72, 10.38, 11.30, 11.88, 13.34, 14.56, 15.14, 16.62, 17.28, 17.66, 19.02, 19.62, 19.86, 20.86, 21.86, 24.58 및 26.98의 회절각(2θ±0.1)에서 특징적으로 나타나는 결정구조를 갖는다(표 2 및 도 3 참조).
본 발명의 또 다른 구체 예에 따라 C형으로 정의되는 무수결정형 도세탁셀은 X-선 회절분석에서 55% 이상의 상대강도 (I/I0)를 갖는 피크가 4.62, 8.22, 9.20, 10.64, 11.44, 12.42, 13.80, 14.20, 15.28, 17.28, 18.46, 20.62 및 21.86의 회절각(2θ±0.1)에서 특징적으로 나타나는 결정구조를 갖는다(표 3 및 도 4 참조).
본 발명의 또 다른 구체 예에 따라 D형으로 정의되는 무수결정형 도세탁셀 은 X-선 회절분석에서 50% 이상의 상대강도 (I/I0)를 갖는 피크가 4.06, 4.82, 7.58, 8.20, 9.84, 11.44, 12.76, 13.62, 14.16, 16.98, 19.18, 19.60 및 19.90의 회절각(2θ±0.1)에서 특징적으로 나타나는 결정구조를 갖는다(표 4 및 도 5 참조).
본 발명의 무수결정형 도세탁셀은 X-선 회절 분석 결과(도 2 내지 5)로부터 확인할 수 있는 바와 같이 도 1의 3번 X-선 회절 분석 결과(도세탁셀 무수물)와는 다른 결과를 나타내는 무수결정형 도세탁셀이다. 또한, 장기 보관 시에도 활성성분의 변화가 없이 우수한 안정성을 나타내며, 예를 들어 임의의 가혹조건(온도: 60±2℃, 습도: 75±5%)에서 4주 이상 노출시킨 후에도 초기의 함량을 거의 유지한다.
반응원료로 사용되는 도세탁셀은 시판되는 것을 사용하거나, 예를 들어, 다음과 같은 방법으로 제조하여 사용할 수 있다: 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 1) (2R,3S)-N-t-부톡시카르보닐-4-페닐이소세린 메틸에스테르 화합물(화학식 2)을 유기용매 중에서 산촉매의 존재 하에 1-디메톡시메틸 나프탈렌과 반응시켜 옥사졸리딘 메틸에스테르 유도체(화학식 3)를 제조하고, 연속적으로 화학식 3의 화합물을 염기 조건 하에서 가수분해하여 옥사졸리딘 산 유도체(화학식 4)를 제조하고; 2) 옥사졸리딘 산 유도체(화학식 4)를 용매 중에서 축합제의 존재 하에서 보호된 10-데아세틸바카틴 III(화학식 5)과 커플링시켜 옥사졸리딘 측쇄-함유 탁산(화학식 6)을 제조하며; 3) 옥사졸리딘 측쇄 함유-탁산 화합물(화학식 6)을 유기용매 중에 서 산의 존재 하에 반응시켜 7,10-히드록시기가 보호된 도세탁셀(화학식 7)을 제조하고; 4) 7,10-히드록시기가 보호된 도세탁셀(화학식 7)의 7,10-위치의 보호기를 제거함으로써 도세탁셀을 제조할 수 있다.
Figure 112007027447511-PAT00003
본 발명에 따른 제조방법에서는, 사용된 용매에 따라 다양한 무수결정형 도세탁셀을 얻을 수 있으며, 제조된 무수결정형 도세탁셀은 7-에피머 함량이 0.1% 이하로서 순도가 99.5% 이상이고, 표준품(시판되는 도세탁셀) 대비 98.0 내지 101.0% 범위의 순수 도세탁셀 함량을 갖는다.
본 발명에서 도세탁셀을 용해시키기 위해 적합한 유기용매로는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란과 같은 에테르류; 에틸아세테이트, 메틸아세테이트와 같은 에스테르류; 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 디클로로메탄-메탄올 혼합물; 및 디클로로메탄-아세토니트릴 혼합물 등을 예시할 수 있으며, 사용량은 도세탁셀의 중량에 대해 5 내지 30 부피배를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 유기용매에 용해된 도세탁셀 용액으로부터 무수결정형 도세탁셀을 분리하여 회수하기 위해, 상기 용액에 반-용매(anti-solvent)를 적가하여 결정을 석출하게 되는데, 이때 사용가능한 반-용매로는 펜탄, 헥산 또는 헵탄 등의 C5-7 알칸류를 사용할 수 있다. 상기 반-용매는 유기용매에 대해 1 내지 5 부피배의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
상기와 같이 수행하여 석출된 결정을 여과를 통해 회수한 후, 수득된 무수결정형 도세탁셀에는 용매 및 반-용매가 함유되어 있으므로 이 결정을 오븐 온도 20 내지 80℃에서, 0.1 내지 10 torr의 감압조건에서 건조하여, 예를 들면 ICH (International Conference on Harmonization)의 의약품 허용 잔류용매 기준 가이드라인에 적합한 수준으로 잔류용매를 제거함으로써 무수결정형 도세탁셀을 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명에 의한 무수결정형 도세탁셀은 상대습도 25%, 50% 및 외부온도 40℃ 조건에서 일주일간 보관시 함량과 불순물 증가에서 유의 있는 변화가 관찰되지 않는 반면, 종래의 도세탁셀 삼수화물은 상대습도 25%, 외부온도 40℃ 조건에서 일주일간 보관할 경우, 50% 이상의 수분이 탈수됨을 확인하였다.
이와 같이, 본 발명에 따르는 무수결정형 도세탁셀은 도세탁셀 삼수화물에 비하여 7-에피머가 저감된 상태로 용이하게 제조되며, 안정성이 우수하므로 항종양 및 항백혈병 치료용 원료물질로서 유용하게 이용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
<무수결정형 도세탁셀 A형의 제조>
실시예 1
도세탁셀 1 g(HPLC 순도: 99.7%)을 상온에서 에틸아세테이트 20 ㎖에 녹인 후, 여기에 n-헥센 30 ㎖를 천천히 적가하였다. 상기 용액을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 여과하여 수득된 고체를 60℃, 0.1 torr의 오븐에서 24시간 동안 건조하여, 무수결정형 도세탁셀 0.95 g(95%)을 제조하였다.
HPLC 순도: 99.8%
7-에피머: 0.03%
함량: 99.8%
융점: 196-203℃
잔류용매: 에틸아세테이트- 63 ppm, n-헥산- 5 ppm 이하
상기 무수결정형 도세탁셀을 X-선 분말 회절분광도(XRPD)를 통해 20% 이상의 상대강도(I/I0: I는 각 피크의 강도, I0는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크를 확인한 결과, 도 2 및 하기 표 1에 표시된 바와 같은 결과를 얻었다. 본 발명자들은 이러한 특징적인 회절각을 갖는 무수결정형 도세탁셀을 "무수결정형 도세탁셀 A형"이라 명명하였다.
Figure 112007027447511-PAT00004
실시예 2
도세탁셀 1 g(HPLC 순도: 99.7%)을 상온에서 메틸아세테이트 20 ㎖에 녹인 후, 여기에 n-헥센 30 ㎖를 천천히 적가하였다. 상기 용액을 상온에서 12시간 교반한 다음, 여과하여 수득된 고체를 60℃, 0.1 torr의 오븐에서 24시간 동안 건조하여, 무수결정형 도세탁셀 A형 0.94 g(94%)을 제조하였다.
HPLC 순도: 99.8%
7-에피머: 0.04%
함량: 99.7%
융점: 194-200℃
잔류용매: 메틸아세테이트- 20 ppm 이하, n-헥산- 5 ppm 이하
실시예 3
도세탁셀 1 g(HPLC 순도: 99.7 %)을 상온에서 디메틸카보네이트 20 ㎖에 녹인 후, n-헥산 30 ㎖를 천천히 적가하였다. 상기 용액을 상온에서 12시간 교반한 다음, 여과하여 수득된 고체를 60℃, 0.1 torr의 오븐에서 24시간 동안 건조하여, 무수결정형 도세탁셀 A형 0.90 g(90%)을 제조하였다.
HPLC 순도: 99.8%
7-에피머: 0.02%
함량: 99.9%
융점: 195-203℃
잔류용매: 디메틸카보네이트- 185 ppm, n-헥산- 5 ppm 이하
실시예 4: 무수결정형 도세탁셀 B형의 제조
도세탁셀 1 g(HPLC 순도: 99.7 %)을 상온에서 디클로로메탄 10 ㎖와 메탄올 1 ㎖에 녹인 후, n-헥산 30 ㎖를 천천히 적가하였다. 상기 용액을 상온에서 12시간 교반한 다음, 여과하여 수득된 고체를 60℃, 0.1 torr의 오븐에서 24시간 동안 건조하여, 무수결정형 도세탁셀 0.98 g(98%)을 제조하였다.
HPLC 순도: 99.8%
7-에피머: 0.02%
함량: 99.9%
융점: 202-209℃
잔류용매: 디메틸카보네이트- 185 ppm, n-헥산- 5 ppm 이하
상기 무수결정형 도세탁셀을 X-선 분말 회절분광도(XRPD)를 통해 20% 이상의 상대강도(I/I0)를 갖는 피크를 확인한 결과, 도 3 및 하기 표 2에 표시된 바와 같은 결과를 얻었다. 본 발명자들은 이러한 특징적인 회절각을 갖는 무수결정형 도세탁셀을 "무수결정형 도세탁셀 B형"이라 명명하였다.
Figure 112007027447511-PAT00005
실시예 5: 무수결정형 도세탁셀 C형의 제조
도세탁셀 1 g(HPLC 순도: 99.7%)을 상온에서 디클로로메탄 10 ㎖와 아세토나이트릴 1 ㎖에 녹인 후, n-헥산 30 ㎖를 천천히 적가하였다. 상기 용액을 상온에서 12시간 동안 교반한 다음, 여과하여 수득된 고체를 60℃, 0.1 torr의 오븐에서 24시간 동안 건조하여, 무수결정형 도세탁셀 0.98 g(98%)을 제조하였다.
HPLC 순도: 99.8%
7-에피머: 0.03%
함량: 99.9%
융점: 198-206℃
잔류용매: 아세토나이트릴- 50ppm, n-헥산- 5ppm이하
상기 무수결정형 도세탁셀을 X-선 분말 회절분광도(XRPD)를 통해 20% 이상의 상대강도(I/I0)를 갖는 피크를 확인한 결과, 도 4 및 하기 표 3에 표시된 바와 같은 결과를 얻었다. 본 발명자들은 이러한 특징적인 회절각을 갖는 무수결정형 도세탁셀을 "무수결정형 도세탁셀 C형"이라 명명하였다.
Figure 112007027447511-PAT00006
실시예 6: 무수결정형 도세탁셀 D형의 제조
실시예 1에서 수득한 A형의 무수결정형 도세탁셀 1 g(HPLC 순도: 99.7 %)에 상온에서 디에틸 에테르 30 ㎖를 적가한 후, 12시간 동안 교반한 다음, 상기 용액에 n-헥산 20 ㎖를 천천히 적가하였다. 다시 상온에서 12시간 동안 교반한 후, 여과하여 수득된 고체를 60℃, 0.1 torr의 오븐에서 24시간 동안 건조하여, 도 5와 같은 무수결정형 도세탁셀 D형 0.88 g(88%)을 제조하였다.
HPLC 순도: 99.8%
7-에피머: 0.04%
함량: 99.7%
융점: 192-200℃
잔류용매: 디에틸 에테르- 180 ppm, n-헥산- 5 ppm 이하
상기 무수결정형 도세탁셀을 X-선 분말 회절분광도(XRPD)를 통해 20% 이상의 상대강도(I/I0)를 갖는 피크를 확인한 결과, 도 5 및 하기 표 4에 표시된 바와 같은 결과를 얻었다. 본 발명자들은 이러한 특징적인 회절각을 갖는 무수결정형 도세탁셀을 "무수결정형 도세탁셀 D형"이라 명명하였다.
Figure 112007027447511-PAT00007
시험예 1: 무수결정형 도세탁셀의 안정성 시험
상기 실시예 1, 4, 5 및 6에서 제조된 무수결정형 도세탁셀과 미국특허 US6022985의 방법으로 제조된 도세탁셀 삼수화물의 안정성을 비교하였다. 먼저, 각 원료물질을 가혹조건(60±2℃, 습도: 75±5%)에서 보관하면서 초기, 1주, 2주, 4주 및 8주 후에 원료물질의 화학적 순도를 액체크로마토그라피로 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112007027447511-PAT00008
상기 표 5의 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명의 무수결정형 도세탁셀은 가혹조건에서 8주까지 안정하게 존재한 반면, 비교 물질인 도세탁셀 삼수화물은 가혹조건에서 4주만에 순도가 0.7% 가량 낮아졌다. 이러한 결과는 본 발명에 의한 무수결정형 도세탁셀이 종래의 도세탁셀 삼수화물 보다 더욱 안정한 화합물임을 나타낸다.
본 발명의 무수결정형 도세탁셀은 종래의 도세탁셀에 비해 불순물 함량이 적고 안정성이 우수하므로 항종양 및 항백혈병 예방 및 치료용 원료물질로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 무수결정형 도세탁셀:
    [화학식 1]
    Figure 112007027447511-PAT00009
    상기 식에서,
    Ph는 페닐 라디칼을, Ac는 아세틸 라디칼을, Bz는 벤조일 라디칼을, Boc는 t-부톡시카르보닐 라디칼을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    0.1% 이하의 7-에피머를 함유하는 것을 특징으로 하는, 무수결정형 도세탁셀.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X-선 회절 분석에서 56% 이상의 상대강도 (I/I0: I는 각 피크의 강도, I0는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 4.64, 8.04, 9.24, 11.34, 12.54, 13.86, 15.52, 16.92, 18.48, 19.64, 20.40, 23.36 및 24.20의 회절각(2θ±0.1)에서 나타나는 것 을 특징으로 하는, 무수결정형 도세탁셀.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X-선 회절 분석에서 100% 이상의 상대강도 (I/I0: I는 각 피크의 강도, I0는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 4.88, 9.22, 9.72, 10.38, 11.30, 11.88, 13.34, 14.56, 15.14, 16.62, 17.28, 17.66, 19.02, 19.62, 19.86, 20.86, 21.86, 24.58 및 26.98의 회절각(2θ±0.1)에서 나타나는 것을 특징으로 하는, 무수결정형 도세탁셀.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X-선 회절 분석에서 55% 이상의 상대강도 (I/I0: I는 각 피크의 강도, I0는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 4.62, 8.22, 9.20, 10.64, 11.44, 12.42, 13.80, 14.20, 15.28, 17.28, 18.46, 20.62 및 21.86의 회절각(2θ±0.1)에서 나타나는 것을 특징으로 하는, 무수결정형 도세탁셀.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X-선 회절 분석에서 50% 이상의 상대강도 (I/I0: I는 각 피크의 강도, I0는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 4.06, 4.82, 7.58, 8.20, 9.84, 11.44, 12.76, 13.62, 14.16, 16.98, 19.18, 19.60 및 19.90의 회절각(2θ±0.1)에서 나타나는 것을 특징 으로 하는, 무수결정형 도세탁셀.
  7. 도세탁셀을 유기용매 중에 용해시킨 후, 반-용매(anti-solvent)를 첨가하여, 생성된 결정을 회수하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 무수결정형 도세탁셀의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112007027447511-PAT00010
    상기 식에서,
    Ph는 페닐 라디칼을, Ac는 아세틸 라디칼을, Bz는 벤조일 라디칼을, Boc는 t-부톡시카르보닐 라디칼을 나타낸다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 회수공정이, 생성된 결정을 여과한 후 20 내지 80℃에서, 0.1 내지 10 torr의 감압조건 하에서 건조하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 무수결정형 도세탁셀의 제조방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 유기용매가 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 디클로로메탄-메탄올 혼합물 및 디클로로메탄-아세토니트릴 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 무수결정형 도세탁셀의 제조방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 유기용매가 도세탁셀의 중량에 대해 5 내지 30 부피배의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 무수결정형 도세탁셀의 제조방법.
  11. 제 7 항에 있어서,
    상기 반-용매가 펜탄, 헥산 또는 헵탄인 것을 특징으로 하는, 무수결정형 도세탁셀의 제조방법.
  12. 제 7 항에 있어서,
    상기 반-용매가 상기 유기용매 부피에 대해 1 내지 5 부피배의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는, 무수결정형 도세탁셀의 제조방법.
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