SE454272B - Forfarande for framstellning av aromatiska och heteroaromatiska hydroxiforeningar - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 454 272 isolera och rena och dels att enzymerna icke är stabila under hydroxyleringsförhâllandena. Även andra förfaranden för framställning av aromatiska och heteroaromatiska hydroxiföreningar från naturprodukter är kän- da (jämför exempelvis J. Heterocycl. Chem., 1979, 16/7, p. 1325-1328). Enligt dessa kända förfaranden framställer man exempelvis serotonin från oxserum, bananer eller bark från hagtorn (Hippophae rhamnoides), eller framställer exempelvis 3,4-dihydroxifenylalanin från benmär/gsvätska från marsvin och kaniner. Även andra förfaranden exempelvis syntesförfaranden för fram- ställning av aromatiska och heteroaromatiska hydroxiföreningar är kända. Ett av dessa, som är avsett för framställning av exempelvis serotonin och tryptamin, innefattar sju processteg, nämligen: skydd av tryptaminets primära aminogrupp medelst ben- soylklorid, reduktion av 2-ställningen i indolcykeln medelst fenylboran (fenylborväte) i en argongasatmosfär under en tid av 27,5 timmar, bromering av den erhållna produkten medelst brom i närvaro av en kopparkatalysator, behandling av det erhållna bromderivatet med natriummetylat och därefter med alkali och framställning av serotonin från den bildade 5-hydroximety1trypt- aminen genom katalytisk hydrering.

Det ovan beskrivna kända förfarandet kräver flera processteg och är processtekniskt sett komplicerat att genomföra, varjäm- te det innefattar många gånger upprepad extraktion, kristalli- sation, långvarig uppvärmning inom förutbestämda temperaturgrän- ser och användning av toxiska reagens.

Vidare är det känt ett förfarande för framställning av 3,4-di- hydroxifenylalanin från tyrosin genom flerstegssyntes (jämför exempelvis Zeitschrift für physiologisches Chemie, 1933, nr. 219, s. 233; Helv. Chim. Acta, 1921, nrl 4, s. 657-659), vid vilket förfarande utgângsprodukten successivt nitreras medelst rykande salpetersyra, reduceras med zink och saltsyra och där- 10 15 20 25 30 35 454 272 3 efter diazoteras med natriumnitrit vid förhållandevis låg tem- peratur för att samtidigt skydda den alifatíska aminogruppen, varefter reaktionsprodukten i slutsteget hydrolyseras med alka- li.

Det ovan beskrivna kända förfarandet kräver flera processteg, är processtekniskt sett komplicerat att genomföra och ger ett så lågt slutproduktutbyte som 15 - 20%, räknat på utgångspro- duktens vikt.

Det är vidare känt ett förfarande för framställning av 3-hydr- oxiftalsyra från ftalsyra genom nitrering, reduktion, díazote- ring och hydrolys. Detta kända förfarande ger ett lågt slut- produktutbyte, nämligen högst 25 %.

Det huvudsakliga syftet med föreliggande uppfinning är att ge- nom ändring av processtekniken öka slutproduktutbytet och för- enkla framställning av slutprodukten.

Detta syfte uppnås medelst förfarandet enligt föreliggande upp- finning för framställning av aromatiska och heteroaromatiska hydroxiföreningar med den allmänna formeln: eller I Ia vari vari R1 är - COOH; - CH2CH(NH2)COOH; R5 är - CHZCHZNHZ; R2 är - OH: ~ H7 - COOH - CH2CH(NH2)COOH R3 är - H; - OH och R är - OH 6 R är - OH k ä n n e t e c k n a t av att aromatiska och heteroaromatiska föreningar med den allmänna formeln: 10 15 20 25 30 35 454 272 4 R R1 4 112 I N eller à II R3 II a vari vari R1 är - COOH; - CH2çH(NH2) R4 är - CHZCHZNHZ; COOH - cnzcn (Nfiz) R är - OH; - H; - COOH I 2 coon R3 är - H; - OH hydroxyleras i närvaro av syre, fenazinkatalysatorer med den allmänna formeln: 3 , där R betecknar -C83, -C235, N ¿\ - CH2 - -styren-divinylsampoly- z _.. _ '- I_ mer; X ar CH3S04 , CZHSSO4 , Cl, X III och ett reduktionsmedel för det heterocykliska kvävet i fen- aziniumcykeln, vid ett pH-värde av från 2,0 till 5,5, varefter slutprodukten isoleras.

För att öka slutproduktutbytet är det lämpligt att man såsom reduktionsmedel använder med 1,4-dihydronikotinamid modifierad cellulosa eller hydrazinhydrat och Raney-nickel-katalysator eller att man genomför reduktionen av heterocykliskt kväve i fenaziniumcykeln vid katoden.

Förfarandet enligt föreliggande uppfinning genomföres på föl- jande sätt.

De aromatiska och heteroaromatiska utgàngsföreningarna med den allmänna formeln (II) löses i en sur buffertlösning vid ett 10 15 20 25 30 35 454 272 pH-värde av från 2 till 5,5 och blandas med fenazinkatalysa- torn med den allmänna formeln (III) och reduktionsmedlet. som är avsett för reduktion av det heterocykliska kvävet i fenazi- niumcykeln.

I den så erhållna reaktionsblandningen införes luftsyre el- ler vätesuperoxid eller en blandning därav. Reduktionsmedlet utgöres av med 1,4-dihydronikotinamid modifierad cellulosa el- ler hydrazinhydrat och Raney-nickelkatalysator.

Reduktionen av det heterocykliska kvävet i fenaziniumcykeln genomföras vid katoden.

Reaktionen förlöper enligt följande reaktionsschema~ _ R R ~ R m “ 2 R2 R4 R3 3 (II) (1) R ' R i :rån (IIIa) (III) Enligt reaktionsschemat reduceras först det heterocykliska kvävet i fenazinkatalysatorn (i fenaziniumcykeln) med s.k. en-elektron-mekanism, tills katalysatorns (III) fria radikal- form (Illa) bildas, vilken fria radikalform stabiliseras medelst det syra mediet. Katalysatorns (III) fria radikalform (IIIa) omsättes med utgångsämnet (II) och syre, varifienom ett ) 10 15 '20 25 30 35 454 272 syrekomplex bildas. vid nedbrytning av denna komplexa förening avges slutprodukten (I) och katalysatorns (III) ursprungliga form.

Slutprodukten isoleras enligt känd teknik. varvid slutprodukt- utbytet uppgår till 95 t. Förfarandet enligt föreliggande upp- finning gör det möjligt att dels förenkla det tekniska processförloppet för framställning av aromatiska och hetero- aromatiska hydroxiföreníngar genom att detta genomföres i ett processteg. dels eliminera behovet av att använda toxiska reagens och dels öka slutproduktutbytet till 95 t (i stället för 25 S vid de kända förfarandena av detta slag).

Uppfinningen illustreras närmare nedan i följande utförings- exempel.

Exemgel l I en reaktíonshehållare införes 17 liter av en 0.006-molâr citronsyralösning. varefter lösningens pH-värde bringa: till 4.5 genom tillsättning av kaliumhydroxid. Reaktionslösningen försättes därefter med 17 g med 1.4-dihydronikotinamid modi- fierad cellulosa med en halt av dihydronikotingrupper av 0.2 mmol/g samt 0.03 g 9-metylfenaziniummetylsulfat. Reaktions- blandningen får stå (hâlles) i reaktionsbehållaren under en tid av 3 timmar. varefter den försättes med 1.1 g salicylsyra och omröres intensivt på en tid av ytterligare tre timmar. Den med 1.4-dihydronikotinamid modifierade cellulosan från- fíltreras och lösningen indunstas till 100 ml och extraheras med kloroform. Det erhållna extraktet indunstas till 50 ml och kyles. Den utfällda fällningen (återstoden) kristalliseras medelst en blandning av vatten och etanol i ett inbördes blandningsförhållande av 1:1. Man erhåller 0.9 g 2.3-di- hydroxíbensoesyra (82 1 räknat såsom utgångsämne) med en smältpunkt av 203 - 204°C.

Elementaranalys för C H 0 med H = 154.01: _ 7 6 4 Funnet: C 54.51: H 3,92 t Beräknat: C 54,56; H 3.89 t 10 15 20 25 30 35 4s4 272 än 7 .

Exemgel 2 Förfarandet genomföres på samma sätt som i exempel 1, utgående från 1 ml citratbuffertlösning. l mg med 1.4-díhydronikotin- amíd modifierad cellulosa. 0.03 mg 9-mety1fenaziniummetyl- sulfat och 0.3 mg salicylsyra. Han erhåller 0.28 mg 2.3- -dihydroxibensoesyra (95 \ räknat såsom utgångsämne) med en smältpunkt av 203 - 204°C.

Blementaranalys för C7H604. H - 154.01: Funnet: C 54.52; H 3.93 t Beräknat: C 54.56: H 3.89 t Exemgel 3 Förfarandet genomföres på samma sätt som i exempel 1. utgående från 2.1 g med 1.4-dihydronikotínamid modifierad cellulosa. 2.1 ml cítratbuffertlösning. 0,03 g 9-etylfenazíniumetylsulfat och 0.15 g 4-hydroxibensoesyra.

Man erhåller 0.09 g 3.4-dihydrobensoesyra i form av ett vit- färgat kristallpulver (62 t räknat såsom utgängsämne) med en smältpunkt av 172 - l73°C.

Analys för C7H6O4. M = 154.012 Funnet: C 54,52; H 3.94 \ Beräknat: C 54.56; H 3.89 \ Exempel 4 I en reaktionsbehållare införes 0.15 g salicylsyra och 0.03 g 9-metylfenaziniummetylsulfat. varefter den erhållna reaktions- blandningen löses i 100 ml vatten, som surgjorts till ett pH- -värde av 3.0 genom tíllsättning av ättiksyra. Lösningen för- sättes med 3 ml hydrazinhydrat och 0.5 g Raney-nickel- katalysator. varefter den hålles i reaktionsbehâllaren under en tid av 4 timmar under samtidig intensiv omrörning. Därefter frånfiltreras nícklet från den erhållna blandningen. Bland- ningen indunstas till 10 ml och extraheras med kloroform.

Efter avslutad kylning kristalliseras den till fällningen ut- 10 15 20 25 30 35 454 272 fällda slutprodukten medelst en blandning av vatten och etanol i ett inbördes blandningsförhållande av 1:1. Man erhåller 0.13 g 2.3-dihydroxibensoesyra (90 t räknat såsom utgångssubstans) med en smältpunkt av 203 - 204°C.

Analys för C7H604. H = 154.01: Funnet: C 54.52; H 3.93 2 Beräknat: C 54.56; H 3.89 t Exemgel S Man förfar på samma sätt som i exempel 4. utgående från att mediets pH-värde är 4 och att 0.6 g Raney-nickelkatalysator sättes till reaktionsblandningen. Han erhåller 0.126 g 2.3- -dihydroxibensoesyra (84 t räknat såsom utgångssubstans). vars egenskaper liknar de som anges i exempel 4.

Exemgel 6 I en reaktionsbehållare införes 1.8 g tyrosin och 0.15 g 9-metylfenaziniummetylsulfat. varefter den så erhållna bland- ningen löses i 1000 ml vatten. Den beredda lösningen surgöres till mediets pH-värde av 4.5 genom tíllsättning av ättiksyra och försättes med 30 ml hydrazinhydrat och 5 g Raney-nickel- katalysator. Sedan nicklet frånfiltrerats från den erhållna blandningen, indunstas denna till torrhet vid ett tryck av 20 mm Hg. Fällningen löses i 20 ml metanol och blandningen av- skíljes genom kromatografi till aluminíumoxid och slut- produkten. Efter eluering med en blandning av n-propanol med en 34-procentig vattenlösníng av ammoniak i ett blandningsför- hållande av 70:3 erhålles 1.1 g 3,4-dihydroxifenylalanín (61 t räknat på utgângsämnets vikt) med en smältpunkt av 271 - 272°C.

H 0 N; H (molekylvikt) = 197.1: Analys för C9 ll 4 Funnet C 54.80: H 5.61: N 7.08 2 Beräknat: C 54.82: H 5.58: N 7.11 2 Exemgel 7 Han förfar på samma sätt som i exempel 6. utgående från mediets pH-värde av 5.5. Han erhåller 1.04 g 3.4-dihydroxi- 10 15 20 25 30 35 454 272 fenylalanin (58 t räknat på utqångsämnets vikt). vars egen- skaper är desamma som de som anges i exempel 6.

Exempel 8 Förfarandet genomföres på samma sätt som i exempel 6. utgående från att man i stället för tyrosin använder 0.21 g tryptofan. medan reaktionsmediets pH är 4.0.

Han erhåller 0.105 g 5-hydroxitryptofan (50 2 räknat på ut- gångsämnets vikt) med en smältpunkt av 287 - 28B°C.

Analys för CIIHIZNZO3, M = 200.22: Funnet: C 59.89; H 5,40: N 12.83 t Beräknat: C 59.98; H 5.45: N 12.7 Q Exempel 9 I en reaktionshehâllare införes 1.81 q tyrosin och 0,15 g 9-metylfenaziniummetylsulfat. Den erhållna blandningen löses i 1 liter vatten och surgöres med 0.1-molär saltsyra till ett pH av 2.0. varefter kolelektroder nedsänkes i lösningen.

Vid katoden inställes en potential av 0.3 V i förhållande till en mättad kalomelelektrod. Den förutbestämda spänningen konstanthålles under en tid av 8 timmar. samtidigt som reak- tionsblandningen genomblåses med luft med en hastighet av 100 - 150 ml/min. Reaktionsblandningen indunstas därefter till Den erhållna fällningen (separeras) genom torrhet under ett tryck av 20 mm Hg. löses i 20 ml metanol och avskiljes kromatografi till aluminíumoxíd och slutprodukten genom eluering med en blandning bestående av n-propanol och en 34~procentig vattenlösning av ammoniak i ett inbördes bland- níngsförhållande av 70:3 respektive.

Man erhåller 1.1 g (61 t räknat såsom utgångssubstans) 3.4-dí- hydroxifenylalanin med en smältpunkt av 271 - 272°C. 10 15 20 25 30 35 454 272 10 .

Analys för csnnofir. u .. 191.1: C 54,83; H 5.64: N 7,01 2 C 54.802 H 5.88; N 7.11 i Funnet: Beräknat: Exempel 10 Man förfar på samma sätt som i exempel 9. utgående från att reaktionsmediets pH-värde är 3.5 och processförloppet genom~ föres under en tid av 7 timmar. Han erhåller 1.26 g (65 t. räknat såsom utgångssubstans) 3.4-dihydroxifenylalanin. vars egenskaper liknar de som anges i exempel 9.

Exempel ll Förfarandet genomföres på samma sätt som i exempel 9, utgående från att man använder 0.16 q tryptamin i stället för tyrosin och 0.03 g 9-metylfenaziniummetylsulfat och att lösningen för- sâttes med 0.226 g kreatinin. Reaktionsmediet surgöres med 0.1-molär svavelsyra. vid katoden inställes en potential av 0.5 V i förhållande till en mättad kalcmelelektrod.

Efter en reaktionstid av 12 timmar indunstas den erhållna blandningen till en volym av 100 ml och försattes med 500 ml aceton. Fällningen (återstoden) filtreras. löses i 50 ml vatten och återutfälles i (ur) 200 ml aceton. Man erhåller 0.24 g (61 t räknat såsom utgångssubstans) serotonin-kreatin- sulfat i form av vitfärgade kristaller med en smältpunkt av 206 - 208°C. Rf-värdet är 0.33 vid papperskromatografi i ett lösningsmedelssystem bestående av hutanol. ättiksyra och vatten i volymförhållandet 4:l:l respektive. vilket Rf-värde sammanfaller med Rf-värdet för det marknadsförde (kommer- síella) provföremålet av serotonin-kreatinsulfat. som till- verkas av företaget "FERAK".

Exempel 12 Förfarandet genomföras på samma sätt som i exempel 9. utgående från att 10 ml av en 0.1 molär lösning av vätesuperoxid till- sättes och processförloppet genomföres under en tid av 16 tim- mar. Man erhåller 0.17 g (43 t räknat på utgångsproduktens vikt) serotonin-kreatinsulfat med en smältpunkt av 208 - 209°C. 10 15 20 25 30 35 454 272 11 - Exempel 13 I en reaktionsbehällare införes 0.15 g 9-mety1fenaziniumnety1- sulfat och 1.64 g ftalsyra. Reaktionsmediet surqöres med salt- syra till ett pH-värde av 4.5 och katoden hållas vid en potential av 10.4 ¿ 0.1 V i förhållande till en mättad kalomelelektrod. Lösningen genomblåses med luft med en flödes- hastighet av 100 - 150 ml/min. Reaktionen genomföres under en tid av 5 timmar och reaktionsblandningen indunstas till en volym av 15 - 20 ml. varefter 20 nl etanol sättes till fäll- ningen. Den erhållna blandningen avskiljes genom kronatografi på silikagel genom elueríng med en blandning bestående av kloroform. cyklohexan. ättiksyra och etanol i blandníngsför- hâllandet (volymförhållandet) av 36:4:9:8 respektive.

Man erhåller 1.17 g (65 t räknat såsom utgångssubstans) 3-hydroxiftalsyra i form av ett vítfärgat kristallämne med en smältpunkt av 243 - 244°C.

Analys för CBHGOS med molekylvikten H = 182.01: C 53,41; H 3,30 2 C 53.332 H 3.33 I Fllnflet: Beräknat: Exemgel lg Förfarandet qenomföres på samma sätt som i exempel 13. ut- gående från att reaktionsmediets pH-värde är 2.5 och process- eller reaktíonstiden är 8 timmar.

Man erhåller 1.17 g (58 \ räknat såsom utgångssubstans) 3-hydroxiftalsyra med en smältpunkt av 243 ~ 244°C.

Exemgel 15 Man förfar på samma sätt som i exempel 13 utgående från att man i stället för 9-metylfenaziniummetylsulfat använder 0.16 g 9-etylfenazíníummetylsulfat och att katoden hålles vid en potential av 0.7 ¿ 0.1 V i förhållande till en mättad kalomel- elektrod. Man erhåller 1.16 g (63 2 räknat på utgångsämnets 10 15 20 25 30 35 454 272 12 - vikt) 3-hydroxiftalsyra. vars egenskaper liknar de som anges i exempel 13.

Exempel 16 Förfarandet genomföras på samma sätt som i exempel 13. ut- gående från att man i stället för att genomblâsa reaktionslös- ningen med luft omrör lösningen under samtidig tillsättning av 10 ml av en l-molär lösning av vätesuperoxid. Man erhåller 1.16 g (63 8 räknat på utgängsämnets vikt) 3-hydroxiftalsyra. vars egenskaper liknar de som anges i exempel 11.

Exempel 17 Förfarandet genomföres på samma sätt som i exempel 13. ut- gående från att man i stället för att genomblåsa lösningen med luft tillsätter 10 ml av en l-molär lösning av vätesuperoxid och omrör den erhållna reaktionslösningen. Han erhåller 1.07 g (58 t räknat på utgångsämnets vikt) 3-hydroxiftalsyra. vars egenskaper liknar de som anges i exempel ll.

Exempel 18 I en reaktionsbehâllare införes 0,24 g tryptamin och 0.06 g 9-etylfenazíniniumetylsulfat. Reaktionsblandningen löses i 1000 ml vatten. varefter mediet (lösningen) surgöres med en l-molär lösning av svavelsyra till ett pH-värde av 3.0 och försättes med 0.342 g kreatinin. I lösningen nedsänkes platinaelektroder. varvid man vid katoden inställer en potential av 0.6 V i förhållande till mättad kalomelelektrod.

Lösningen genomblåses med luft med en flödeshastighet av 3 - 5 ml/min under en tid av 15 timmar. varefter den indunstas till en volym av 100 ml under ett tryck av 20 mm Hg och försattes med 500 ml aceton. Den utfällda återstoden frånfiltreras. löses i 50 ml vatten och âterutfälles i 200 ml aceton. Han er- håller O.24 g (61 2 räknat såsom utgångssubstans) serotonin~ -kreatinsulfat i form av vitfärgade kristaller med en smält- punkt av 208 - 209°C.

Exempel 19 Man förfar på samma sätt som i exempel 18. utgående från att 10 15 20 25 30 35 454 272 13 ' mediets pH-värde är 2.5 och reaktíonstiden är 18 timmar. Han erhåller 0.33 g (56 8 räknat såsom utgångssubstans) eerotonin- -kreatínsulfat med en smältpunkt av 208 - 209°C.

Exemgel 20 I en reaktionsbehållare införes 0.21 g tryptofan och 0.03 g 9~metylfenazininiummetylsulfat. varefter reaktionsblandningen löses i 1000 ml vatten. Mediet (lösningen) surgöres med 0.1- -molär saltsyra till ett pH-värde av 4.5. varefter kol- elektroder nedsänkes i lösningen. Vid katoden inställes en potential av 0.5 V i förhållande till en mättad kalomel- elektrod. Lösningen genomblåses med luft med en flödeshastiq- het av 100 - 150 ml/min under en tid av 6 timmar. varefter den índunstas till torrhet under ett tryck av 20 mm Hg. Fällningen löses därefter i 20 ml metanol och separeras genom kremato- grafi till aluminiumoxid och slutprodukten genom eluering med en blandning. som består av n-propanol och en 34-procentig vattenlösning av ammoniak i ett volymförhållande av 70:3 respektive.

Den fraktion. som i kombination med FeCl3 färgas i grön färg. índunstas. Man erhåller 0.14 g (65 t räknat på utgångs- produktens vikt) 5-hydroxitryptofan med en smältpunkt av 287 - - 288°C.

IIHIZNZO3. H = 220.22: C 59,89; H 5,40; N 12.83 8 C 59.98; H 5,45; N 12.72 Analys för C Funnet: Beräknat: Exemgel 21 I en reaktionsbehållare införes 25 g med fenazínium. via metylenbryggan modifierad styren-divinylbensensampolymer med en kvävehalt av 3.65 %. Sampolymeren suspenderas i 100 ml destillerat vatten under en tid av 24 timmar. varefter den be- redda suspensíonen spolas med utspädd saltsyra (med ett pH av 3) och införes i ett kärl med platinaelektroder. I kärlet in- föres även 100 ml utspädd saltsyra med ett pH av 3. Katoden hålles vid en potential av 0.65 V i förhållande till en mättad 10 15 20 25 30 35 454 272 14 - kalomelelextrod under en tid av 3 timmar. varefter syralös- ningen avtappas och blandningen försättes med 100 ml av en lösning. som innehåller 0.21 tryptofan och 10 ml av en l-molär lösning av vâtesuperoxid. Spänningen mellan elektroderna upp- rättbålles under en tid av 12 timmar. Lösningen avtappas sedan och suspensionen tvättas med en 0.01-molar lösning av salt- syra. De båda lösningarna förenas. neutraliseras med natrium- karbonat till ett pH-värde av 4.5 och indunstas till torrhet under ett tryck av 20 mm Hg. Den bildade fällningen löses i 20 ml metanol och separeras genom kromatografi till aluminiumoxid och slutprodukten genom eluering med en blandning bestående av n-propanol och en 34-procentig vattenlösning av ammoniak i ett volymförhållande av 70:3 respektive.

Den 5-hydroxitryptofanhaltíga fraktionen bestämmes genom att den i kombination med FeCl3 (järntriklorid) färgas i grön färg. Han erhåller 0.165 g (75 t räknat såsom utgångssubstans) 5-hydroxitryptofan med en smältpunkt av 271 - 272°C. llH12N2O32 H = 220.22: C 59.89; H 5,40; N 12,83 2 .C 59,98; H 5.45: N 12.72 \ Analys för C Funnet: Beräknat: Exempel 22 Han förfar på samma sätt som i stället för tryptofan använder 0.15 g n-hydroxíbensoesyra och spänningen mellan elektroderna hålles konstant under en tid av 10 timmar. Han erhåller 0.12 g (75 2 räknat såsom utgångs- substans) 3.4-díhydroxibensoesyra med en smältpunkt av 172 - 173°C. exempel 21. varvid man i Exempel 23 Förfarandet genomföres på samma sätt som i exempel 21. varvid man i stället för tryptofan använder 0.16 g ftalsyra och katoden hâlles vid en potential av 0.6 V i förhållande till den mättade kalomelelektroden under en tid av 8 timmar. under det att mediets pH-värde är 2.5. Sedan suspensionen indunstats till torrhet. försättes fällningen med 20 ml etanol. varefter 10 15 20 454 272 15 . fällningen separeras genom kronatografi på silikagel genom eluering ned en blandning. som består av kloroform. cykle- hexan. ättiksyra och etanol i ett volynförhållande av 36:4:9:8 respektive. Den fraktion. som i kombination med FeCl3 färgas i röd färg. indunstas och omkristalliseras ur vatten. Han er- håller 0.1 g (63 t räknat såsom utgångssubstans) 3-hydroxí- ftalsyra i form av ett vítfärgat kristallänne ned en snält- punkt av 143 - 144C.

Exemgel 24 Förfarandet genomföres på sanna sätt son i exempel 21, varvid man i stället för tryptofan använder 0.15 g salicylsyra och att mediets pH-värde är 3.5 och xatoden hålles vid en potential av 0.2 V i förhållande till den mättade kalonel- elektroden. I stället för att tillsätta vätesuperoxid genon- blåser man lösningen med luft med en hastighet av 150 - 200 ml/min under en tid av 14 tinnar. Efter avslutad indunstníng löses fällningen i etanol och separeras genom kromatografí.

Han erhåller 0.08 g (S0 t. räknat på utgångssubstansens vikt) av 2,3-dihydroxibensoesyra med en snältpunkt av 203 - 204°C.

Claims (3)

454 272 Patentkrav

1. Förfarande för framställning av aromatiska och heteroaromatiska hydroxiföreningar med den allmänna formeln: R1 R Re Rs 2 R4 eller É 3 I H Ia vari vari 5 R1 är ~ COOH; - CH2CH(NH2)CO0H; R5 är - CHZCHZNHZ; R2 är - OH; - H; - COOH - CH2CH(NH2)C0OH R3 är - H; - OH och R6 är - OH R4 är ~ OH k ä n n e t e c k n a t av att aromatiska och heteroaromatiska föreningar med den allmänna formeln: I R1 R4 Rz I N eller å R3 II IIa å vari vari I R1 är - COOH; - CH çH(NH2) R4 är - CHZCHZNHZ; - CH2çH(NH2) COOH COOH RZ är - ou; - H; '- coon R3 är - H; - hydroxyleras i närvaro av syre, allmänna formeln: | I OH i fenazinkatalysatorer med den § 3 , där R betecknar -CH3, -C2H5, N ;\ - CH2 - -styren-divinylsampoly- / _ _ _ m- mer; X är CH3SO4 , C2H5S04 , Cl, X III 454 272 17 Och ett reduktionsmedel för det heterocykliska kvävet i fenazinium- cykeln, vid ett pH-värde av från 2,0 till 5,5 varefter slutprodukten isoleras.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att reduktionsmedlet utgöres av med 1,4-dihydronikotinamid modifierad cellulosa eller hydrazinhydrat och Raney-nickelkatalysator (Raney-nickel).

3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att reduktionen av det heterocykliska kvävet i fenaziniumcykeln genomföras med elektrolys vid katoden.