SE448097B - Nya steroid-5alfa-reduktas inhibitorer, farmaceutisk komposition innehallande dessa samt forfarande for framstellning av dessa - Google Patents

Description

44.8 097 _Sålunda har alla de föreningar, som diskuteras av Voigt och Hsia i USP 3 917 829 och av Benson och Blohm i USP 4 088 760 alla' A,4-3-on-strukturen i A-ringen.

Det skall framhållas att A4-3-keto-steroider hit- tills har föreslagits för inhibering av '5C&-reduktasverkan genom kompetitiv inhibering, och deras effektivitet beror på att en betydande, kanske hög) koncentration av inhibitor upprätthålles i mâlorganet, d.v;s. i patientens hud eller i prostatanr Inhibitorer, som visat sig vara kompetitiva, ger en lägre grad av effektivitet än irreversibla eller halv-irreversibla inhibitorer.

I En teori för irreversibel inhibering av SCÅ-reduktas och As-s-keto-isomeras har angivits i UsP 4 087 461, till vilket hänvisas för teorins detaljer. I korthet användes en- ligt teorin en steroidhaltig och potentiellt reaktiv grupp, vilken grupp blir reaktiv, när målenzymet utför sin omvand- ling. Vid den tidpunkten följer en kemisk reaktion, t.ex. en alkylering, direkt vid det aktiva stället på enzymet eller så nära detta att enzymet inhiberas irreversibelt. USP 4 087 461 föreslår alleniska seko-steroider för irreversibel inhibering av A5-3-keto-steroidisomeras och av testosteron- 5QL-reduktas. USP 4 087 461 beskriver den enzymkatalyserade omvandlingen så att den omfattar reaktion i C-4-ställningen.

I I Föreliggande uppfinning avser användning av vissa Ll-substituerade steroider, som inhiberar aktiviteten av BOL- reduktas, vilket gör dessa föreningar användbara vid behand- ling av akne eller fet hud. Det är inte känt om inhiberingen är irreversibel eller nästan irreversibel, d.v.s. kvasi-ir- reversibel, ty den 4-substituerade steroiden kopplas inte lätt bort från enzymet.

Föreningar med följande formler har visat sig vara åtminstone kvasi-irreversibla inhibitorer för 5U\-reduktas.

E; vari R betecknar =o, ~oH,a -oco~a1ky1C1¿-¿51,'-cooxí“, l-CHZOH, -cHo, -rioo alkyl c1-6,a' C143 cH3 | - l Å-~ ~ -scH-coofl, -cH-coo alkylgaífs, “ och V _ *- ï1-13 'C53 ?H3 “f“ ' 3313 fCOCH3, ,2OP -isomererna av #CH-CHZOH, -CH-CHO, -CH-COOH eller -CH-COO- alkyl-Clgö. ' * Det antages att den inhibering, som kan tillskrivas, närvaron av N2-substituenten i C44-ställningen, förstärker - den kompetitiva inhibering, som tillskrives närvaron av en föredragen l7-substitnent. I stort sett är 17-substituenterna, ,d.v.s. R, de, som beskrives enligt tidigare teknik, t.ex. i' USP 3 917 829 och 4 088 760 för inhibering av 5°(¥reduktas, " ' Föredragna exempel på R-substituenter är I cn3 ” CHB _ cH.3 zo ß-cH-cnzon, zoß -cHfcHo, 2GB (GN-coon, och o\“\“\ Såsom nämnts ovan finns det belägg för att dihydrotestosteron (DHT), som är metabolit av testosteron, har en stimulerande effekt på fettavsöndrande körtlar och i s4l4“sges99sn7ia s därvid är involverat i_aknepatogenesen och att medel, som in- d hiberar bildningen av DHT, skulle vara användbara vid behand- ling av akne. De föreningar, som användes enligt föreliggande uppfinning, har visat sig inhibera testosteron-50(-reduktas, i det enzym, som omvandlar testosteron till det mer aktiva f androgena DHTQ Sålunda är de föreningar, som användes enligt. föreliggande uppfinning, d.v.s. de föreningar med de formler, 44s_097 som visats ovan, och som är inhibitorer för_testosteron-5d.¥' reauktas, användbara vid behandling av akne och tillstånd av fet hud; Föreningarna är även användbara för behandling av benign prostatahypertrofi och flintskallighetsmönster hos män. d ' d En enzyminhißitors styrka nttryckes ofta med dess in- hibitionskonstant, Ki, som definieras matematiskt med upprät-t tade samband mellan enzymkatalyserade¿reaktionshastighetert och inhibitor- och substratkoncentrationer, Härledningen av dessa samband och den matematiska definitionen Ki återfinns i standardböcker över enzymologi. Ki uttrycker kortfattat kvantitativt den förenande förmågan hos inhibitorn med av- seende på enzymet. Ju lägre värde på ki desto-större förenan- de förmåga (affinitet). När det gäller substratet benämnes motsvarande värde Km, och förhållandet till förenande förmåga är i stort sett detsamma. Följande jämförelse uttrycker ök-d ningen i den förenande förmågan hos SQL-reduktas, erhållen för föreningarna i denna serie,i jämförelse med motsvarande värde för substratet (testosteron) och en av de starkaste av d de hittills kända inhibitorerna¿ 1,0 X 1o“5M (Km) testosteron CH OH d2,§ x 10- M '74 p, 2,0 x 1o'8M Det framgår att den representativa föreningen enligt förelig- gande uppfinning har 50 gånger starkare affinitet för enzymet än substratet och är åtminstone 10 gånger starkare än den I kända inhibitorn. 7 7 Användbarheten av de föreningar, som användes enligt föreliggande uppfinning, kan visas med föreningarnas förmåga att inhibera aktiviteten av 50¿-reduktas, isolerad från' prostatakörlet från råtta; Med användning av prostatamikro- _somer, som innehåller testosteron-5OC-reduktas, i en mängd ekvivalent med 180 mg färsk vävnad, och 4-l4C-testosteron i GM visade sig 3 x 1o"8M (SoL-zoß )- 4-diazo-2l-hydroxi~20-metylpregnan-3-on inhibera omvandlingen av testosteron till DHT och androstandiol (ADIOL) med totalt' en koncentration av 2 x 10- 49 %. Under samma betingelser inhiberade en koncentration av f3 x l0¿7M omvandlingen av testosteron till 50L-reducerade produkter med 75 %. 7 o För att åstadkomma den önskade verkan mot akne eller ' seborre kan de föreningar, som användes enligt föreliggande uppfinning, administreras oralt, parenteralt, t.ex. intra- muskulärt och subkutant samt topiskt till en patient som be- höver behandling. Topisk administrering föredrages. I samband I med behandlingen av akne eller fet hud förstås med uttrycket "patientÜ ett varmblodigt djur, t.ex. primater, män och kvin-v nor, som har ett aknetillstånd eller fet hud och som behöver behandling. Föreningarna enligt uppfinningen kan administre- ras enbart eller lämpligen blandade i form av en farmaceu- tisk beredning till den patient, som behandlas. Mängden admi- e44s 097, 6 nistrerad förening variera med svårighetsgraden hos till- ståndet av akne eller fet hud och upprepad behandling kan vara önskvärd. För_oral och parenteral administrering är mängden_administrerad förening, d.v.s. den effektiva mängden _ mot akne eller seborre, 0,l - 50 mg/kg kroppsvikt per dag * och företrädesvis l"- 30 mg/kg kroppsvikt per dag. Enhets- doser för oral eller parenteral administrering kan t.ex. innehålla 5 - 200 mg av den aktiva bestândsdelen. För topisk administrering kan den anti-akne- eller anti-seborre-effek- tiva mängden av föreningarna enligt uppfinningen på procent- basis variera från 0,001 % till 5 % och företrädesvis från 'o,oos æ till, 1- s; För tepiek administrering kan aen formule- rade aktiva ingrediensen, d.v.s. en förening enligt uppfin- ningen, anbringas direkt pâ det ställe, som erfordrar be- handling, eller pâ mun- eller nässlemhinnan. Anbringare i form av stickor, som bär formuleringen, kan användas vid administrering av föreningarna. 0 g Vid behandling av benign prostatahypertrofi (bph) kan föreningarna enligt uppfinningen administreras på olika sätt tinaen patient, som behandlas, .för ett den önskade g effekten skall uppnås. Med uttrycket "patient" förstås vid^e behandling av bph varmblodiga djur av hankön, såsom hanråt- tor, hanhundar och män. Föreningarna kan administreras en- bart eller i kombination_med varandra. Föreningarna kan även administreras i form av en farmaceutisk beredning. Före- ningarna kan administreras oralt, parenteralt, tßex. intra-e venöst, intrape-ritonealt,iintrasnuskulärt eller subkutant, inkluderande injektion av den aktiva ingrediensen direkt i prostata,*Mängdenwadministrerad förening varierar inom ett stort intervall och kan vara vilken effektiv mängd som helst.

Beroende på den patient och det tillstånd, som skall behand- las, samt administreringssättet, varierar den effektiva mängden av den administrerade föreningen från 0,1 till 50 mg/kg kroppsvikt per dag och företrädesvis från 1 till 30 mg/kg kroppsvikt per dag. Enhetsdoser för oral eller pa- renteral administrering kan t.ex. innehålla 5 - 200 mg av_ en förening enligt uppfinningen. s i 449 '7 Dessa doseringsintervall representerar den mängd fö- rening, som är effektiv när det gäller att reducera prostata- storleken, d.v.s. den mängd förening, som effektivt behand- Vlar bph, Föreningarna kan administreras från igangsättningen- av prostatahypertrofin tills symptomen går tillbaka och kan -användas som en förebyggande åtgärd.

Topisk formulering kan t.ex¿ föreligga i form av en lösning, suspension, emulsion, gel eller kräm av antingen olja-i-vatten- eller vatten-i-olja-typ, salva, pasta, gelé, *färg eller pulver. Lämpliga baser för den topiska bered- ningen kan vara av vilket konventionellt slag som helst så- gsom oljebas, t.ex. olivolja, bomullsfröolja, vaselin, vit vaselin, mineraloljor, silikoner såsom dimetylpolysiloxan 7 eller .metylfenylpolysiloxan, lanoliner, po1yetylenglykol,7 glycerylmonostearat, metylcellulosa och hydroximetylcellu- j losa. Den topiska formuleringen kan innehålla farmaceutisktg godtagbara ytaktiva medel, vätmedel, dispergermedel, emul- cgermedel, penetrerande medel, mjukgörare, detergenter, här- dare, konserveringsmedel, fyllmedel,_anti-oxiderande medel, parfymer, kylmedel, såsom mentol, lindrande medel såsom kamfer eller färgmedel såsom zinkoxid. Aerosolberedningar av en lösning, suspension eller emulsion innehållande den aktiva ingrediensen i form av ett fint malet pulver kan även användas för topisk administrering. Aerosolen kan packas i en trycksatt aerosolbehållare tillsammans med ett gas- el- ler vätskeformigt framdrivningsmedel såsom t.ex. diklorodi- ^fluorometan, diklorodifluorometan med diklorodifluoroetan, koldioxid, kväve eller propan med den vanliga tillsatsen så- som ett samlösningsmedel och vätmedel som kan erfordras el- ler vara önskvärda. Föreningarna kan även administreras i I en icke trycksatt form såsom en dimmbildande anordning el- ler sprutapparat.

Nedan återges illustrativa topiska farmaceutiska be- 7 redningar, som kan användas vid utövning av föreliggande uppfinning: 448 @97 8 Lösning_ _ ~~ _ - a (su,-zoß )-4-aiazo-21-hyaroxi-2o-mety1- to 0 pregnan-3-On l f 0 _ _ 7 0,85 g a1k°h01e 0 “ ' _ ¶7s,9 mll isopropylmyfistatuf *f ' , Vi . -._ 5,0 g* polyetylenglykol Ã00aa in _ f V 10,02 I renat Vatten qs ad" 1 * _ l__ 7 1000 ml _ " Alkoholeh, isopropylmyristatet och polyetylenglykolen 400 blandas, och läkemedelssubstansen upplöses ääri. Däref- ter tillsättes tillfäckligt med renat vatten till 100 ml , En ge1_ - f i (a) *(5ß(,20 ß ) ëll-diazofy-Zl-hydroxi- , . 20-metylpregnan-3-ont* 0 ll ¶ 0,85_g (bq alkohol 0 0 _ t 78,9 mi (cl isopropylmyristat _- ' _' 5,0 g (d) polyetylenqlykol_400_ 10,0, g (e) cafbopol'940*(karboxipolymetylen) '0,75 g (f) trietylamin~ ' 7' ' ' _ qs (g) renat vatten gs ad ¶a '85 2 g Carbopol 940 dispergeras i isopropylmyristatet. Till 38 ml alkohol sättes 7,ml renat vatten och polyetylenglykolen 400 och blandas. De tvâ faserna förenas och blandas tills de är väl dispetgerade.oïillräckligt med trietylamin till- sättes för att heutralt pH skall erhållas; Läkemedelssub- stansen upplöses i resteñ av alkoholen och blandas väl in i satsen. Däfefter tillsättes och blandas tillräck- *ligt med vatten så att 8É g slutprodukt erhålles. .ir oo4o48 , W Sticka för applicering (a) (su , zo p )-4-a1az_<>-21-Éhyaroxi-}2ø metylpregnan-3-on ' 0,85 g (b) absolut alkohol I, 75 ml (c) polyetylenglykol) 400 ' _ 10,0 ' g ((d) isopropylmyristat ' '5,0 g_ (e) stearinsyra _ ~ "H 1 ~_ 4,3 g (f) natriumnyaroxia, L _ , _ 0,55 g (g) renat vatten qs ad . _ 85 g Den absoluta alkoholen, polyetylenglykolen 400 och* isopropylmyristatet blandas, Stearinsyran tillsättes och blandningen värmes till cirka 65° C. Natriumhydroxiden upp- _ 'löses i en liten mängd vatten tillsättes och blandas. Till- räckligt med vatten tillsättes så att en slutprodukt om 85 g erhålles. Sedan basen för appliceringsstickan fram- ställts suspenderas läkemedelssubstansen däri omedelbart innan beredningen påföres och göres stel.d Aerosolskum (a),(5C1,2Öpb)-4-diazo-2l~hydroxi-20-~- 'metylpregnan-3-on , 1 1,0 g '(b) propylenglykol , _ 7' 1 96,0 gi (c) emulgerande vax NF XIV 3,0 g (a) diklorodifluørametaznkryfiuoran - o 6,99 t (zman) _ Läkemedelssubstansen upplöses i propylenglykolen.

Därefter tillsättes det emulgerande vaxet oçh üärmes till cirka~7Ö°_C, Därefter omröres under kylning till rumstempera- -tur. En lämplig aerosolenhet försättes med detta koncentrat och 6,9 g diklorodiflnorometan:kryofluoran (20:80) tillsät- ites. 443-o97r 10' Topisk kräm, dunstande 6/v (a)'(5oL,20())-4fdlaze-2l-hydroxi-20- metylpregnan-3+on ~ ' (b) stearylalkoholn; (c) sorbitanmonestearat k (d)_polyoxietylensorbitafimonósfearat (G) Pr°PY1@n91ykQl (f) metylparaben. (g) própylparaben (h) renat vatten.

Pulver (a) (soc,2op)s-(z-'aiazo-gl-hyaroxi-2o- _ 'metylpregnan-3fonr_ (b) silikondioxid, vattenfri (c) majsstärkelse, laktos, fint pulver Oljig salva V (a) (set ,'2o (ä),f-fa-aiazo-zlfhydroxi-zo- metylpregnan~3-op (b) vitt vax I (c) vitt vasèlin qs Absorptiønssalvbas 7 (a) (su Jeep ) -4-a1azo-.2lfhyaroxi-zo- metylpregnan-3-on (b) kolesterol I I (c) steárylelkóhpl .(6) vitt vax _ (e) vitt vaselin qs _15 V» .2l,3¿ 0,025 æ 0,015 æ qS 0,5 QS (loo _ OOUJUJP' 100 i) N 443o9_?r7 a_11 vatflenlösiig salvaoš . (a) (5 DL , 20 p ) -4-diazo-2l-hydroxi-20- metylpregnan-3-on l (b) polyetylenglykol 400 40 (c) polyetylenglykol 0 qs 100 Eëšëâ _. (a)'(5QL,20(5)-4-diazo-2l-hydroxi-20- metylpregnan43-onf l (b) štärkelse " 25 (C) zinkoxia 25 (d) Vitt vaselin qe 100 Aerosolskum > (a) (sawzo|b)f4-a1az0-21+hyarQxi-2Q- 0 V _metylpregnan-3-on ' l f(b) emulqerande vax' f 3 (c) stearylalkohol' 2 ' (d) diglykoletearat 2 a(e) 92_a propylehglykol Föreningarna för behandling av tillstånd av akne och , fer hud kan användas i kombination med andra beredningar mot akne, antiseptika, antíinfektionsmedel,'keratolytieka medel, t.ex. resorcínol, komedolytiska medel eller medel med retininsyraliknande verkan, korticoida eller andra antiin- 0 flammafioriska medel, tioglykolater, etyllaktat eller -bensoylperoxid. Följande formuleringar beskriver farmaceu- tiska beredningar för topisk administrering innehållande en , förening tillsammans med ett keratolytiskt medel. .ß 8448 0978 12 Aerösdlskum (a)8(seL,2o|b)-4-aiazø~á14hyarox1-zo- metylpregnan-3-on l g (b) resorcinolmonoacetat l I (c) emulgerande vax NE 3 “ (a) sfearylalkøhal 2 S (e) diglykqlstearat __ 2 (f) prOpylenglykol"a D _ _ _ 91 Läkemedelssubstansen löses i propylenglykolen. Det emulgerande Vaxet tillsättes Och vårmes till cirka 70° C.

Därefter kyles under omrörning till rumstemperatur. En lämplig aerosolenhet försättes med koncentratet och 6,9 g dikloroflífluorometan:kryofluoran (20:80).

En gel (a) (séL,zofb)-4fdiaz°-21-hyaroxi-2o~ . metylpregnan-3-on _ 0,85 g (b) resorcinol " 1 8 0,85 g (c) alkohçl * 78,9 ml (d)_isopropylmyristatl a - 7 5,0 g (Q) polyetylenglykoi 400 se 810,0 g (f) karbppal 940 (g) trietylamin - 7 1' ' l qs I (B) renat vatten qs till ~ 85 » g Karbopolen 940 dispergeras i isopropylmyristatet.

Till 38 ml alkóhol sättes 7 ml renat vatten, polyetylen glykolen 400 och b1andas._De två faserna förenas och blandas, tills de ät väl aispergerade. Tillräakligt med trietylamin tillsättes för att ett nentralt pH~värde skall erhållas. Lä- kemedelssubstansen oeh resorcinolen upplöses i balansen av alkoholen och-blandas väl in i satsen; Därefter tillsättes och blandas tillräckligt-meä vatten för att en slutprodukt med en vikt av 85 g skall erhållas. ' 'För oral administrering kan föreningarna formuleras i fasta eller vatskeformiga beredningar såsom kapslar, piller, tabletter, pastiller, pulver, lösningar, suspensioner eller wc i§lofi°97“ 13 1 a emulsioner. Föreningarna kan anbringas i form av en aerosol, innehållande finfördelade partiklar av den aktiva bestånds- delen eller en lösning, suspension eller emulsion av den ak-, tiva ingrediensen. De fasta enhetsdosformerna kan vara ' kapslar, som kan vara av vanligt gelatinslag och innehâlla_ den aktiva föreningen och en bärare t.ex. smörjmedel och iinerta fyllmedel såsom laktos, sackaros och majsstärkelse.

I en annan_utföringsform kan en aktiv förening enligt upp- finningen tillverkas såsom tablett med vanliga tablettbaser såsom laktos, sackaros och majsstärkelse i kombination medl bindemedel såsom akasia, majsstärkelse eller gelatin, sprängmedel såsom potatisstärkelse eller alginsyror och smörjmedel såsom stearinsyra eller magnesiumstearat.

För parenteral administrering kan föreningarna admini- streras såsom injicerbara doser av en lösning eller suspen- l sion av föreningen i ett fysiologiskt godtagbart utspäd- ningsmedel med en farmaceutisk bärare, som kan vara en ste- ril vätska, såsom vatten-i-olja med eller utan tillsats av ett ytaktivt medel och andra farmaceutiskt godtagbara till- satsmedelÅ Exempel på oljor, som kan användas i dessa bered- ningar är petroleumolja, animaliska och vegetabiliska eller. syntetiska oljor, t,e2; jordnötsolja, sojabönolja och mine- ralolja. I allmänhet är vatten, fysiologisk koksaltlösning, vattenhaltig dextros och därmed besläktade sockerlösningar, etanoler och glykoler såsom propylenglykol eller polyetylen- glykol föredragna vätskeformiga bärare, i synnerhet för in- jicerbara lösningar. ' ' 4 7 Föreningarna kan administreras i form av depåinjek- tion eller implantationsberedning, som kan formuleras på så- dant sätt så att den medger en förlängd frigörning av den ak- tiva beståndsdelen. Den aktiva ingrediensen kan komprimeras till tabletter eller små cylindrar och implanteras subkutant eller intramuskulärt såsom depåinjektioner eller implantat; Implantat kan utnyttja inerta material såsom bionedbrytbara polymerer och syntetiska silikoner t.ex. "Silastic“, silikon- gummi framställt av Dow-Corning Corporation. 448 097,, I 14 Nedan återges exempel på farmaceutiska beredningar, lämpliga för oral eller parenteral administrering, och som kan användas vid utövning av uppfinningen: Tablett, _, 1 (a) (SQL,20ßf)-4~diazov21~hydroxi-20- metylpregnan-3-on 75 g (b) laktos ” - i 1,216 kg (c) majsstärkelse 7 ' ' 0,3 kg _Den aktiva ingrediensen, laktos och majsstärkelsen blandas homogent och granuleras med 10-procentig stärkelse- pasta samt torkas till en fnkthalt av cirka 2,5 % och siktas igenom en sikt med maskvidden 1,68 mm. Därefter tillsättes och (blandas följ ande: a i >(a) magnesiümstearatj 5 _ 0,015 kg (b) majsstärkelse qs ad 1,725 kg Blandningen pressas med en lämplig tablettmaskin till en vikt av 0,115 g/tab1ett¿ Mjuk gelatínkaEsel_ (a) (s <2, 20 (p ) -4-aiazo-21-hyaroxi-*2o j j metylpregnan-3-on _ I 0,25 kg _ (b) poiysorbat so g ~ a a i _ 0,25 kg (c) majsolja qs ad _ _ . - 25,0 kg_ Blandas och fylles i 50,000 mjuka gelatinkapslar.

Imdegåinjektion Varje l ml innehåller'fö1jande:V (a) (5 u , zoß )-4-.diaz0-21-hyaroxi-2o- _ m metylpregnan-3-on A 5,0 mg (b) vattenfri klorbutanol 1 5,0 mg (c) aluminiummonostearat I 50,0 mg (d) jordnötsolja qs ad - 1,0 ml Lös upp eller dispergera ingredienserna i jordnötsoljan.

|Z\ 448'g “ _15 Degåimglantat M) (sehzo 13,) -ßaiazb-»zi-hyaroxifzo- i _ ímetylpregnan-3-on " 5 mg (b) dimetylsiloxan _ ' 240 mg (c) katalysator Subetansen dispergeras i den vätskeformiga dimetyl- t siloxanen._Katalysatorn tillsättes och blandningen gjutee till en lämplig monolitisk_struktur{ Alternativt kan läkemdelssubstansen inneslutas i ett förgjutet polydimetylsiloxanhölje; Kg Alternativt ken läkemedelssubstansen dispergeras i en lämplig mängd hydroxietylakrylat och*âärefter polymeriseras och tvärbindas genom tillsats av etylendimetakrylat och ett Koxiderande medel för framställning av en tredimensionell etylenglykolmetakrylatgel¿ som kan gjutae (Hydron).

Iminjektioner A. Oljetyp:_ (a) (s oc , zoo -Lz-aiazo-zi-hyaroxi-zo- metylpregnanf3-on - 25 mg (b) BHA, BHT 'åâ ' i i 0,01 % vikt/vol (c) jordnötsolja eller sesamolja qs 1,0 ml B. Suspension;typ:_ (a) (s oL , zo p ) -fl-aiazo-zi-hyaroxi-zo- metylpregnan~3-on 25 mg (b) natriumkarboximetylcellulosa' ~ f 0,5 % vitt/vol (c) natriumbisulfitz i i 0,02 %- vikt/vol (d) vatten för" injektion, qs i 1,0 m1 Oral eller sublingual tablett (aa (sogzop )-4-aiaz0-21-}1yar0x1-2o- metylpregnan-3-on l % (b) kalciumstearat , ' I l % (c) kalciumsackarinll _ - .0,02 % (d) granulär mannitol ._ 7 _ qs Ingredienserna blandas och komprimeras i en lämplig 'tablettmaskin till en vikt om 0,115 g/tablett. från A4-3-keto+föregângaren.

I6 ir44s 097 iFöreningarna_enliqt uppfinningen kan framställas R vari R har ovan angiven betydelse men kan vara blockeradw t.ex. med en silokieter eller en ketal som kan vara lämp- lidt och önskvärt under-reaktíonsföljden. Sålunda användes t.ex. i den reaktionsföljd, som visas nedan, och som använ- des i exemnel l, en diemetyl-tertiär butylfsi1oxi-eterbloc- kerande grupp på 17-substituenten för att skydda l7fsubsti- tuenten under den reaktionsföljd, som användes för attr sät- ta till en 4-bensoylgrunp. R kan vara oblockerad och omvand- las till slutsteget t.ex. oxideras till aldehyd eller en sur _ oxidationsnivå därefter förestràs, etc:, innan diazoomvand- lingsreaktionen utföres.

När R innehåller en alkohol är utgångsmaterialet själf va alkoholen. Om R innehåller en aldehyd syra eller ester användes motsvarande alkohol såsom utgångsmaterial, och sena- re omvandlas alkoholgruppen till aldehyden, etc.

Alkoholfunktionen skyddas genom bildning av dimetyl- t.-butyl-silyletern med det förfarande, som beskrives av E. J.

Corey et al., J. Am, Chem. Soc. 94, 6190 (l972).o När R=COCH3«Kd.v.s. när utgängsmaterialet är progestef ron) skyddas sidokedjan genom att man först bildar ketalen CH I ~c o/ \0 L__l _Den (skyddade) 3~keto-¿Ä4-steroiden, t.ex. förening A 3 _ i det reaktionsschema, som följer, utsättes för upplösande ä) § 4%? P97, . .l7 lmetällreduktion med~anvähdníng av Li i NH3 i anílin elle; t.-butylalkohol som protongivare vid -780 F -33° C under “V l till 60 minuter såsom allmänt beskrives av G. Stork et al.¶ J. Am. Chem. Sqc, 96, 71lÄ (1974). Enolatjonen omsättes med trimetylsilylklotid och den erhållna enoletern, d.v.s. föreninglB,¶isoleras._ <448~O97 19 :Enolatjonen regenereras-därefter från enoletern med användning av alkyllitiumföreningar, t.ex. metyl- eller butyllitium i etrar, såsom tetrahydrofuran eller dietyleter- .vid 0 till 2S° C under l till 60 minuter och omsättes med ' bensoylsyraklorid eller alternativt en lägre alkyl Cl_4- syraklorid under 1"- 20 minuter vid -100 till -700 C i t.ex. dietyleter eller tetrahydrofuran (förening C).l I Därefter avblockeras alkoholfunktionen med Fe eller syra såsom beskrives av E. J. Corey et al., J. Am. Chem.

Soc. 94, 6190 (l972ï eller annars genom omsättning med ett tetrafluorboratsalt såsom litium-, natrium-, zink-, tenn-, magnesium-, silver-, kalium-, trifenvlkarbenium-, trialkyl-7 oxonium- (t.ex. metyl-, etyl-, propyl-, butyl-) tetrafluor-7 borat i aprotiska lösningsmedel, acetonitril, dimetylform- amid, dimetylacetamid, etrar, metylenklorid, kloroform eller i kombinationer därav vid temperaturer från cirka 0 till 1000 C under l till 72 timmar. Förfarandet utför spaltningen av t.-butyldimetylsilyletern till motsvarande alkoholer både grimära och sekundära. (Förening D). l _ ' s. e euà u När R=0H, CHZOH eller CH-CHZOH eller andra alkoholer _ definierade med R kan diazoomvandlingsreaktionen (till före-' ïning E) ske direkt genom behandling av ekvivalenta metoder av förening D och trialkylaminer såsom trietylamin, med natriumhydrid för framställning av enolatet, varefter p- toluensulfonylazid tillsättes för införing av diazofunktio-f , nen såsom beskrives av J. B. Hendrickson et al., J. Org.

Chem. 33, 36l0 (1968), vanligen utfört i eter eller tetra- hydrofuran vid 0 till 25° C under l till 24 timmar." När R betecknar något annat än O Ä eller enl av de alkoholhaltiga grupperna utföres omvandlingen vid 17- l ställningen till den önskade 17-substituenten omedelbart fö-d re diazoomvandlingsreaktionen (såsom i förening D till F och' därefter till förening G). l U d Alkoholgruppen kan oxideras till aldehyden eller ke- 4448- 097 tonen med standardförfaranden, t.ex; med användning av 'pyridiniumklorokromat såsom beskrivas av E. J. Corey et al., Tet. Letts., 2647 (1915) eller med användning av kromtrioxid/- pyridin (R. W. Ratcliffe, Org. Syn., 1973) eller till syran med användning av Jones reagens (R. Bowden et alr, J. Chem;e Soc. 39 (1966)). Syran kan omvandlas till alkylestrar med användning av diazometan för metylestern och alkoholen mät- tad med HCl-gas för högre etylestrar eller via syrakloriden och alkoholen;e 4 2 _ När R betecknar OC0 alkyl erhålles dessa grupper från alkoholen genom omsättning med en Cl-C6-alkylsyraklorid el- * ler -anhydrid i pyridin såsom lösningsmedel (0 till 250 C, dl - 24 timmar), Diazoomvandlingsreaktionen kan utföras på aldehyder, ketoner, syror (med användning av ekvivalenter Nak) och' estrar. V I När R betecknar -COCH3 är utgångsmaterialet för reak- tionsföljden 20-ketalen, och den ketalskyddande gruppen av- lägsnas före diazoomvandlingsreaktionen genom utbyte i aceton eller propanol med användning av p-toluensulfonsyra såsom ka- taiysator via 25 -v 6o°'c_ under 1 - 24 timmar. f Furan (R = ïíiïï ) kan användas direkt utan att några blockerande grupper erfordras, och reaktionsföljden fortsät- ter direkt från utgångssubstansen till den sista diazoföre- ningen, , Följande exempel beskriver framställningen av 4-diazo- föreningarna enligt uppfinningen. A Exemgel l 7 7 Testosteron-dimetyl-t.-butylsilyleter (förening A)' V En blandning av testosteron (1,0 g, 3,5 mmol), t.- butyldimetylsílylklorid (627 mg, 4,2 mmol) och imidazol (287 mg, 4,2 mmol) i dimetylformamid (4 ml) omröres över natt vid 40° C. B1andningen_hälles därefter i isvatten, och den erhållna fällningen filtreras av och omkristalliseras ur metanol, varvid 1,35 g erhålles. n) ,(2,2 g). smä1tphnkto1ze°c. 448 097, 21 fïšïšfinefyisíiaxi-173» -androst-3-en (förening B) " Testosteron-dimetyl-t.-butylsilyleter (12,0 g, 29,8 mmol) i tetrahydrofuran (70 ml) sättes till ammoniak innehål- lande anilin (2,7 g, 29,8 mmol) och litium (625 mg, se mmol).

Efter 1 timme behandlas den blåa lösningen droppvis med iso- pren, tills den blåa färgen försvinner; Ammoniaken får duns- ta, och återstoden torkas under vakuum (0,5 mm). Tetrahydro- furan (50 ml) tillsättes därefter, lösningen kyles till 0°C och behandlas med en lösning av trimetylsihflklorid (12 ml) och trietylamin (12 ml), som tidigare centrifugerats. Efter W 15 minuter spädes blandningen med pentan och tvättas med kyld 0,5 m HCl och därefter med kyld vattenlösning av natriumbi- karbonat och torkas (MgSO4) samt koncentreras. Återstoden om- kristalliseras ur etylacetat och ger 6,6 g. Moderlutarna kromatograferas på silikagel. Eluering med 10-procentig eter- pentan ger en fraktion, som omkristalliseras ur etylacetat 4-bensoyl-17fi>(dimetyl-t.-butyl-siloxi)-5M-androstan- 3-on (förening C) « Tili enoletern (4,a9 g, 10,27 mmol) 1 eter (zo ml) sättes metyllitium (5,5 ml av en 2,05 M lösning, 11,3 mmol).

Efter 1 timme vid 25°C tages lösningen upp i en spruta och sättes långsamt till en lösning av bensoyflëkmid (1,45 g, 10,3 mmol) i eter (30 ml) vid -70°C. Efter 5 minuter tillsättes en vattenlösning ad ammoniumklorid, och produkterna isoleras med eterextraktion._* I V Återstoden omkristalliseras efter avdrivning av etern från koltetraklorid och ger 2,0 g- 4-bensoyl-1flß-hydroxi-Sfl-androstan-ong(föreningND) isilylestern (1,64 g, 3,2 mmol) i diklormetan (50 ml) behandlas med tritylfluoroborat (1,27 g, 3,84 mmol) under 1 timme vid 2S°C. Denna lösning tvättas därefter med vatten- haltig ammoniumklorid, torkas och indunstas. Återstoden kro- matograferas på silikagel. Eluering med 1-procentig metanol- kloroform ger en fraktion, som omkristalliseras ur etylace- tat-pentan (1,0 g). 448g097= 22, 4-diazo-1TÅ-hydroxi-Sfi-androstan-on (förening E)-_' _ - Diketonen (3,5 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) sättes till natriumhydrid (48 mg av en 50-procentig dis- persion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsät- 'tes tosylazid (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran, Och blandningen omröres över natt vid 25° C. Eter tillsättes där- efter, blandningen filtreras, tvättas därefter med vatten, r I torkas och indunstas, återstoden kromatograferas, och den fraktion, som elueras med 70 % eter-bensin uppsamlas. Om- kristallisation från kloroform-henan ger gula kristaller (26 mg), smältpunkt 171° c.

Exemgel 2 ~ : ._ ,4-bensoyl-5(X-dihydro-androstan-3,l7-dion.- ._- 4-bensoyl-5C(~díhydro-androstan-l7f3-ol-3-on fram- ställd enligt exempel l (788 mg, 2 mmol) i 2 ml CH2Cl2 sättes till pyridiniumklorokromat (650 mg, 3 mol) suspenderad i cnzciz (2 mil vid 25° c. Efter 2 timmar tillsättes eter, och lösningsmedlet dekanteras. Detta filtreras därefter genom florisil, eluatet índunstas och återstoden omkristalliseras från kloroform-heptan. I 4-diazo-5-G -dihydro-androstan-3,17-dion. _ Triketonen (350 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 xml) sättes till natriumhydrid (48 mg, av en 50-procentig dis- persion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsät- tes tosylaáid (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran, och' blandningen omröres över natt vid 25° C. Eter tillsättes där- efter, blandningen filtreras och tvättas därefter med vatten, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas, och den fraktion som elueras med 70 % eter-bensin uppsamlas. Om- kristallisation ur kloroform-hexan ger gula kristaller (35 mg).

Exempel'3 Den reaktionsföljd, som användes i detta exempel, il- lusteras med följande formelschema: II få, .v 23 448 097 , cfiadu 44s 097 K 24 Till aldehydutgângsmaterialet (16,4 g, 50 mmol) i eta- nol (250 ml) och THF (50 ml) vid ÖOC sättes en lösning av 112115114 (675 mg, 12,5 mmol) i etanol (125 m1) aroppvis. ' i * Blandningen omröres vid ZSOC över natt och neutralise- ras därefter genom tillsats av isättika och koncentreras med S rullindunstare. Återstoden tages upp i kloroform och tvättas med mättad vattenlösning av NaHCO3, därefter med saltlake, torkas och koncentreras. Återstoden omkristalliseras från kloroform-pentan och ger en färglös fast substans (12,6 g, 77 t). smältpumkt 132,5°c. 5 i En blandning av (20fi)-21-hydroxi-20-metylpregn-4-en- -3-on, t,-butyldimetylsilyhdrmflâ (10 g, 30,5 mmol) och imida- zol i dimetylformamid (50 ml) omröres över natt vid 4000. rßlandningen hälles därefter på isvatten, och den er- hållna fällningen filtreras av och.omkristalliseras ur meta- nol och ger 8,6 g. 7 51 _ (20Ä)-21-(dimetyl-t.-butylsiloxi)-20-metylpregn-4-en- -s-øm (2,0 g, 4,5 mmol) i tetrahyarofuram (zo ml) sättas till ammoniak innehållande anilin (420 mg, 4,5 mmol) och litium (100 mg, 15 mmol). Efter 1 timme behandlas-den blåa lösning- en droppvis med isopren, tills den blåa färgen försvinner.

Ammoniaken.får dunsta av, och återstoden torkas under vakuum (0,5 mm). Tetrahydrofuran (20 ml) tillsättes därefter, lös- ningen kyles till OOC och behandlas med en lösning av trime- tylsilylklorid (4 ml) och trietylamin (4 ml), som tidigare centrifugerats. Efter 15 minuter spädes blandningen med pen- tan och tvättas med kall 0,5 M HCI och därefter med kyld vat- tenlösning av natriumbikarbonat, torkas (MgSO4), och koncent-g reras. Återstoden omkristalliseras från etylacetat och ger 1,6 g, smältpumkt 113°c.¶jg _ 5 i Till enoletern ß9F20fi»)-3-trimetylsiloxi-21-(dimetyl- t.-butylsiloxi)-20-metylpregn-3-en (5,08 g, 9,8 mmol) i eter ((20 ml) sattes metyllitlum (5,5 ml av en 2,05 M lösning, 11,3 mmol). Efter 1 timme vid 25°C_tages lösningen upp i en få» spruta och sättes långsamt till en lösning av bensofldorfld (1,54 g, 1,27 mmol) i eter (30 ml) vid -70°C. Efter 5 minu- ter tillsättes en vattenlösning av ammoniumklorid, och pro- S: 448 097 25 dukterna isoleras genom eterextraktion. Återstoden, efter av- drivning av etern, omkristalliseras ur kloroform-heptan och ger 450_mg med en smältpunkt av 169°CL silyietern lgrsvx-zq/å) -4-bensoy1-21 - (dimetyl-t _ -butylsil- a oxi)-20-metylpregnan-3-on (1,06 g, 2,0 mmol) i diklormetan (50 ml) behandlas med tritylfluoroborat (660 mg, à mmol) un-" der 1 timme vid 25OC. flf 0 Lösningen tvättas därefter med en vattenlösning av am- ~ moninmklorid, torkas och indunstas._Återstoden kromatograferas på silikagel. Eluering med 1 % metanol-kloroform ger en frake tion, som omkristalliseras ur etylacetat-pentan (500 mg) med en smältpunkt av 236 f_238°C. _ 7 (HW-20%»-4-bensoyl-21-hydroxi-20-metylpregnan-3-on (436 mg, 1,0 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) sättes till natriumhydrid (48 mg, av en 50-procentig dispersion) i tetra-I hydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsättes tosylazid _ (196 mg, 1,0 mmol) i tetrahydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 2596. Eter tillsättes därefter, blandningen filt- reras, tvättas därefter med vatten, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas på silikagel, och den fraktion, som elueras med 70 % eterfbensin uppsamlas. Omkristallisation ur kloroform-hexan ger gula kristaller (30 mg), smältpunkt ' (210°C vid sönderfall) av (SX-Zqflr)-4-diazo-21-hydroxi-20-me- tylpregnan-3+on.

Exempel 4 - _ Med användning av (SÅ-2qÉ»-4-bensoyl-21-o2o-20-metyl- 1 pregnan-3-on, (SÅ-20fi¶~4-bensoyl-21-karboxylsyra-20-metyl- etrar, 4-bensoyl-EÄ-dihydroandrost-3,17-dion, 4~bensyl-3X- -H-progesteron etc, kan motsvarande 4-diazosteroider fram- ställas med den diazoomvandlingsreaktion, som användes i exempel 2. Z Exemgel 4A I _ ,(31-Zqfifl-Å-bensoyl-(59¥20fi9-21-oxo-20-metylfpregnan- -3-on f ' - (sd-z o/b) -Aébensøyls-m -Iö-hydroxi-ve-zo-metylföreningen i exempel 3 (872 mg, 2 mmol) li diklormetan (2 ml) sät- tes till pyridiniumklorokromat (650 mg, 3 mmol) suspendef 448 097 i _26 - rad i aikiçrmetan .(2 m1) vid 2s° c. Efter 2 timmar tillsät- tes eter (20 ml), och lösningsmedlet dekanteras. Detta filt- reras därefter genom florisil, eluatet indunstas och återsto- h den omkristalliseras från kloroformheptan. (20[5,50L)-4-diazo-21-oxo~20-metylpregnan-3-on.

Díketonen (350 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) sättes till natriümhydrid (48 mg, av en 50-procentig dispersion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter till- sättes tosylazid (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 250 C. Eter tillsättes _därefter, blandningen filtreras, och tvättas därefter med I vatten, torkas och indunstas; Återstoden kromatograferas, och den fraktion, som elueras med 70-% eterfbensin uppsam- las. Omkristallisation ur kloroform-hexan ger gula kristal-_ ler (15 mg). I Exempel 4B - 4-bensoyl-5-CK-H-20-fb-karboxylsyra~pregnan-3-on.

Alkoholen i exempel 3 (872 mg, 2 mmol) i aceton (5 ml) behandlas med överskott av Jones-reagens vid 250 C 4 timmar.

Mättad natriumklorid tillsättes därefter, och_blandningen extraheras med kloroform. Den organiska fasen tvättas väl med en vattenlösning av natriumklorid, torkas därefter och in- dunstas. Återstoden omkristalliseras ur metanol. _ ”Behandling med eterhaltig diazometan i överskott över natt, följt av indunstning av lösningsmedlet ger metylestern.

Behandling av 300 mg syra med en mättad lösning av isobutylen i metylenklorid (30 ml) innehållande HZSO4 (2 droppar) som katalysator över natten ger t.-butylester. Ge- nomföring av diazoomvandlingsreaktionen på 20ß -karboxyla- tet exemplifieras nedan genom omvandling av t.-butylestern. 4-diazo-5-EL-H-20-flï-t,~butylkarboxinregnan-3-on. t.-butylesterdiketonen (400 mg, 0,8 mmol) i tetra-_ hydrofuran (2,0 ml) sättes till natriumhydrid (48 mg av en 50-procentig dispersion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsättes tosylazid (157 mg, 0,8 mmol) i tetra- hydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 250 C.

I! vw z7_ Eter tillsättes därefter, blandningen filtreras och tvät- tas därefter med vatten, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas, och den fraktion som elueras med 70 % eter-bensin, uppsamlas. Omkristallisation ur kloroform- -hexan, ger gula kristaller (40 mä).

Exempel 5 , Den reaktionsföljd, som användes i detta exempel, illustreras med följande formelschemaš 44.8 097 _28 :n 448 097 29 l7%(5-dimetyl~t.-butylsilylokimetyl-androst-4-en~3-on.7 7 En blandning av 17-(3-hydroximetylandrost-4*en-3-On 'K (1,0 g, 3,5 mmol), t.-butyldimetylsilylklorid (627 mg, 4,2 H nmol) och imiaazol (287 mg, 4,2 mme1)7i almetylfermemld (4 ml) omröres över natt vid 400 C. Blandningen hälles där-0 efter i isvatten, och den erhållna fällningen filtreras av och omkristalliseras ur metanol och ger 1,35 g. 3-trimety1siloxi-5-GL-dihydro-17(5-dimetyl-t.-butyl- siloximetyl-androsta-3-en I I ' 17I)-dimetyl-t.-butylsilyloximetyl-androst-4-en-3~on7 (l2,0 g, 29,8 mmol) i tetrahydrofuran (70 ml) sättes till ammoniak, innehållande anilin (2,7 g, 29,8 mmol) i litium (625 mg, 89 mmol). Efter l timme behandlas den blåa lös- ningen droppvis med isopren, till den blåa färgen försvinner." Ammoniaken får indunsta, och återstoden torkas under vakuum (0,5 mm). Tetrehyarefuren (50 ml) tillsättes aärefter, lös- ,ningen kyles till 00 C och behandlas med en lösning av tri- metylsilylklorid (l2 ml) och trietylamin (12 ml), som nyli- _- gen centrifugerats, Efter 15 minuter spädes blandningen med pentan och tvättas med kall 0,5 M HCl och kyles därefter med,ff en vattenlösning av natriumbikarbonat, torkas (MgSO4) och 7 koncentreras. Återstoden omkristalliseras ur etylacetat och ger 6,6 g. Moderlutarna kromatograferas på silikagel. Elue- 7 ring med 10-procentig eter-pentan ger en fraktion, som om- kristalliseras från etylacetat (2,4 g). 4-beneeyle5-ßL-aihyare-170-dimetyl-t.-butylsiylylexie metyl-androstan¥3-on 7 7 * Till7enoletern (4,89 g, 10,27 mmol) i eter (20 ml) eättes metyllitium (5,5 ml ev en 2,05 M lösning, 11,3 mmel). _ Efter l timme vid 250 C tages lösningen upp i en spruta och sättes långsamt till en lösning av bensoylklorid (l,45 g, 10,3 mmel) 1 eter (30 ml) vid 7o° c. Efter 5 minuter till- sättes en vattenlösning av ammoniumklorid, och produkten iso- leras genom extraktion med eter. Återstoden efter avdriv- ning av etern omkristalliseras ur koltetraklorid och ger 2,2fg. 30 i _ ”_ .iU;. i"4-bensoyl-S-d.-dihydro-17-Q)-hydroximetyl-androstan- 3-on . ~ - _ Silyletern (l,64 g,.3,2 mmol) i diklormetan (50 ml) beñanalas med trityifluoroborac (1,27 g, 3,a4~mmo1) 1 timme 'vid 25° C. Denna lösning tvättas därefter med en vattenlös- ning av ammoniumklorid, torkas och indunstas. Återstoden ' kromatogiraferas på silikagel. Eluering med l' % metanol- kloroform ger en fraktion, som omkristalliseras ur etyl- acetat-pentan (800 mg). , 4-diazo-5-CL-dihydro-l7-[B-nydroximetyl-androstan- 3-on _ l_ _ ' Diketonen (350 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) sättes till natriumhydrid (48 mg av en 50-procentig dis- .- persion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30-minuter tillsät- tes tosylazid (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahvdrofuran,-och blandningen omröres över natt vid 250 C. Eter tillsättes därefter, blandningen filtreras och tvättas därefter med vatten, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas, och den fraktion, som elueras med 70o% eter-bensin, samlas upp, Omkristallisation ur kloroform-hexan ger gula kristal-U ler (30 mg), ' Å Exempel 6 _ *_ _ g 4-bensoyl-SOL-dihydro-l7-fll-hydroXimetyl-androstan- 3-onen kan oxideras till motsvarande l7{)-aldehyd eller 7 l7|b -syrasteroider och därefter omvandlas till 4-diazo- derivatet. Z (A) K metyl-4-bensoyl-5-WÅ-dihydro-l7Q;-karboxylat- androstan-3-on I Alkoholen (872 mg, 2 mmol) i aceton (5 ml) behandlas med ett överskott av Jones-reagens vid 25° C 4 timmar. Mät- Itad natriumklorid tillsättes därefter, och blandningen extra- heras med kloroform. Den organiska fasen tvättas väl med en vattenlösning av natriumklorid, torkas därefter och induns- tas. För utvinning av l7lÛ-karboxylsyran omkristalliseras återstoden ur metanol. För framställning av 17 -karboxylat- estrar, t.ex. metylestern, behandlas återstoden med ett överskott av en eterlösning av diazometan. Efter 10 minuter m .Û 31 i so_so4f*(s8_(si° 97 indunstas lösningsmedlen, och återstoden omkristalliseras ur metanol. 5' -'V _ N _ I Metyl-4-diazo-SfCLfdihydro~androstan-17(5-karboxylat- 73-on eg g ' I a .

'Diketonen (350 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) sättes till natriumhydrid (48 mg av en 50~procentig dis4 persion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsät- tes tosylazid (157 mg,_0,8 mmol) i tetrahydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 250 C. Eter tillsättes där- efter, blandningen filtreras tvättas därefter med vatten, I torkas och indunstas; Återstoden kromatograferas, och den fraktion, som elueras med 70 % eter-bensin, uppsamlas. Om- kristallisation från kloroformåhexan ger gula kristaller (so mg). 4~diazo-5-U.-dihydro-androstanFl7~(B-karboxylsyra- 3-on 7 17-[Ö-karboxylsyran (350 mg, 0,8 mmol) i tetrahydro- furan (2,0 ml) sättes till natriumhydrid (96 mg, 2 mmol av en 50-procentig dispersion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter ,30~minuter tillsättes tosyl (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahydro- furan, och hlandningen.omröres över natt vid 250 C. Ättik~ syra (60 mg) tillsättes därefter följt av eter,'blandningen' filtreras, tvättas med vatten, torkas och indunstas. Åter- stoden kromatograferas, och den_fraktion, som elueras med 70-procentig eter-bensin, uppsamlas. Omkristallisation från' kloroform-hexan ger gula kristaller (20 mg).

(B) 574-bensoyl-5-si-dihydro-l7-F7-karboxaldehyd- - androstan-3-on Alkoholen (872 mg, 2 mmol) i diklormetan (2 ml) sat- tes till pyridiniumklorokromat (65 mg, 3 mmol) suspenderad i diklormetan (2 ml) vid 250 C, Efter 2 timmar tillsattes eter (20 ml), och lösningsmedlet dekanterades. Detta filtre-2 rades därefter genom florisil, eluatet indnnstades och åter-I stoden omkristalliserades ur kloroform-heptanr I 4-diazo-54g(-dihydro-androstan-17(5-karboxaldehyd- 3-on 7 Diketonen (350 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran.(2,0_. 443 097 32 ml) sättes till natriumhydrid (48 mg av en 50-procentig dis- persion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsät- tes tosylazid (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 250 C. Eter tillsättes där- gefter, blandningen filtreras, tvättas sedan med vatten, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas, och den fraktion, som elueras med 70-procentig eter-bensin, samlas upp. Omkristallisation från kloroform-hexan ger gula kri- staller (26 mg). I _ Exempel 7 7 l , l g 4-bensoyl~5-Ok-dihydro-androstan-l7fb-01-3-on, framställd enligt exempel l, i pyridin (5 ml) och ättiksyra- anhydrid (5 ml) hålles vid 25° C under l0 timmar och spädes därefter med eter. Eterlösningen tvättas med l N HCl, mät- tad NaHC03 och torkas därefter, indunstas och återstoden kristalliseras ur etylacetat och ger 17-acetatet. 4-diazo-5-U»-dihydro-androstan-17-acetyloxi-3-on Triketonen (350 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 mi) sättes till natriumhydrid (48 mg av en 50-procentig dis- persion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsät- tes tosylazid (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 259 C, Eter tillsättes' därefter, blandningen filtreras, tvättas sedan med vatten, torkas och indunstas. Äterstoden kromatograferas, den frak- tion, som elueras med 70-procentig eter-bensin, uppsamlas.

Omkristallisation ur kloroform-hexan ger gula kristaller (30 mg). nu Exemgel 8 _ Omvandling av progesteron visas i detta exempel. 3-trimetylsiloxi-5-GL-H-20-etylendioxiprogest-3-en0 Progesteron-20-etylendioxi (l0,7 g, 30 mmol) i tetra-I hydrofuran (70 ml) sättes till ammoniak, innehållande anilin (2,7 g, 30 mmol) och litium (625 mg, 89 mmol). Efter l tim- me behandlas den blåa lösningen droppvis med isopren, ti1ls_ den blåa färgen försvinner. Ammoniaken får dunsta av, och återstoden torkas under vakuum (0,5 mm), Tetrahydrofuran (50 ml) tillsättes därefter, lösningen kyles till 0°fC och IÜ 33 behandlas med en lösning av trimetylsilylklorid (2 ml) och trietylamin (12 ml), som tidigare centrifugerats. Efter 15 minuter spädes blandningen med pentan och tvättas med kyld 0,5 M HCI, sedan kyld vattenlösning av natriumbikarbonat _och torkas (MgSO4) samt koncentreras. Återstoden omkristal- liseras ur etylacetat och ger 6,0 g. 4fbensoyl-5-GL-H¥20-etylendioxi-pregnan¥3~on Till enoletern (4,4 g, 10,27 mmol) i eter (20 ml) eättee metyllitium (5,5 ml av en 2,05 M lösning, 11,3 mmol).

Efter l timme vid 250 C tas lösningen upp i en spruta och sättes långsamt till en lösning av bensoylkloriå (l,45 g, 10,3. mmel) i eter (30 ml) vid -7o° c. Efter 5 minuter till- sättes en vattenlösning av ammoniumklorid, och produkterna isoleras genom extraktion. Återstoden omkristalliseras efter indunstning av etern ur koltetraklorid och ger 2,1 g. 7 Acetalen (l,l g) i aceton (100 ml), innehållande p-toluensulfonsyra (100 mg) omröres över natt vid 25° C, och därefter indunstas lösningsmedlet. Återstoden upplöses i eter och tvättas med vattenhaltig NaHC03, torkas därefter och indunstas och ger triketonen (800 mg). 4-diazo-5-Ck-Hfpregnan-3,20-dion "Triketonen (355 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) sättes till natriumhydrid (48 mg av en 50-procen- tig dispersion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsättes tosylazid (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 250 C. Eter tillsättes därefter, blandningen filtreras, tvättas med vatten, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas, och den fraktion, som elueras med 70-procentig eter-bensin, samlas upp, Om- kristallisation från kloroform-hexan ger gula kristaller _ (40 mg).

Exempel 9, p Omvandling av 4',5'-dihydrospiro-fandrost-4~en~l7,2'- (3'H)-furan]-3-on visas med följande formelschema: i44sto97 34d V4',5'-dihydrospiro[Å-trimetylsiloxi¥5Qk-dihydro- androst-3-en-17,2'-(3'H)-furan] 1 cykiiek eter (9,8 g, 30 mmei) 1 tetrehyarefuren (10 mi) eättee till ammoniak, innehållande enilin (2,7 g, 30 mmei) ' och litium (625 mg, 89 mmol). Efter l timme behandlas den blåa lösningen droppvis med isopren, tills den blåa färgen försvinner, Ammoniaken får indunsta, och återstoden torkas under vakuum (0,5 mm). Tetrahydrofuran (50 ml) tillsättes se- dan, lösningen kyles till 00 C och behandlas med en lösning av trimetylsilylklorid (12 ml) och trietylamin (l2 ml) som tidigare centrifugerats. Efter 15 minuter spädes blandningen med pentan och tvättas med kall vattenlösning av natriumbi- karbonat samt torkas (MgSO4) och koncentreras. Återstoden om- kristalliseras ur etylacetat och ger 7,0 g. kk n; 448 097, 35 4',5'-dihydrospiro[Ä-bensoyl-5-§Q-dihydro-androstan-1 l7,2ï-(3'-Hi-furanl-3-on ' Till enoletern (4,5 g, 10,27 mmol) i eter (20 ml) sättas metyiiitium ('s,5'm1 av en 2,05 M' lösning; 11,3 mmol) .

Efter l timme vid 250 C tas lösningen upp i en spruta och sättas sakta till en lösning av bensoylklorid (l,45 g, 10,3 mmol) i eter (30 ml) vid -100 C. Efter 5 minuter till- sättes vattenlösning av ammoniumklorid, och produkterna iso- leras genom eterextraktion. Återstoden, efter indunstning av estrarna, omkristalliseras från.koltetraklorid och ger 2,2 g. i 4 ' , s Haihyaroßp-aiazo-s- qL-aihyaro-anarostan-iv' , 2 '- (3'-Hï-furanfl-3-on. 7 Diketonen (320 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) sättes till natriumhydrid (48 mg av en 50-procentig dispersion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter till- sättes tosylazid (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 250 C. Eter tillsättes I och blandningen filtreras, tvättas med vatten, och torkas 7 och indunstas. Återstoden kromatograferas, och den fraktion, som elueras med 70 % eter-bensin, samlas upp. Omkristallisa- tion från kloroform-hexan ger gula kristaller (35 mg).

I Alternativt kan införandet och borttagandet av skyddsgruppen åstadkommas genom att man börjar med en al- dehyd, t.ex. såsom beskrives i följande reaktionsschema med' förening H, skyddad som en acetal genom behandling med l ekvivalent aldehyd med 1 ekvivalent etylenglykol med an- vandning av p-toluensulfonsyra såsom katalysator i bensen- eller toluenlösning vid en temperatur av cirka 80 - 1200 C och avlägsning av överskott av vatten, t.ex. genom använd- ning av en Dean Stark-fälla. Aldehyden, skyddad som acetal, utsättes därefter för en upplösande metallreduktion med an- vändning av litium i ammoniak i anilin eller t.-butanol för protonen vid -780 C till 330 C under l till 60 minuter. iEno1atjonen skyddas med trimetylsilylklorid såsom beskri- vits ovan. Enolatjonen regenereras med användning av alkyl- litiumföreningar, t.ex. metyl- eller butyllitium i etrar, 44-8 097 36 såsom tetrahydrofuran eller dietyleter vid O 5 250 C under l -(60 minuter, och omsättes med bensoylklorid eller alter- nativt en alkylsyrakloria under 1 - 20 minuter vid -1oo till f!! ~70° C i t.ex. dietyleter eller tetrahydrofuran för fram- ställning av föreningen L. ik Aldehydfunktionen regenereras genom behandling med *aceton eller butan i närvaro av en katalytisk mängd p- toluensulfonsyra eller mineralsyra under l till 24 timmar vid 25 - 500 C. Diazogruppen kan därefter införas-direkt it 4-ställningen på aldehydderivatet,_eller kan aldehydderiva~ tet först omvandlas till motsvarande syra med förfaranden, som är allmänt kända inom tekniken, tçex. genom oxidation med silveroxid eller med Jones reagens eller reduktion till motsvarande alkohol med förfaranden, som är allmänt kända inom tekniken, genom behandling med borhydrid i lägre alko- holer, t.ex. etanol eller tetrahydrofuran vid 0 till 250 C under l - l2 timmar med efterföljande införing av diazogrup- pen. Diazoomvandlingen åstadkommes med användning av p~toluensulfonylazid såsom beskrivits ovan.

Exempel 10 _ I (209 ,5Ü\)-4-diazo-2l~oxo-20-metylpregnan-3-on (20[b)-Zl-etylendioxi~20~metylpreg-4:en-3-on (2,0 g, 4,5 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) sättes till ammoniak in- nehållande anilin (420 mg, 4,5 mmol) och litium (100 mg, 15 mmol). Efter l timme behandlas den blåa lösningen droppvis med isopren, tills den blåa färgen försvinner. Ammoniaken får dunsta in, och återstoden torkas under vakuum (0,5 mm).

Tetrahydrofuran (20 ml) tillsättes därefter, lösningen kyles till 00 C och behandlas med en lösning av trimetylsilylklorid (4 ml) och trietylamin (4 ml), som tidigare centrifugerats.

Efter 15 minuter spädes lösningen med pentan och tvättas med kall 0,5 M HCl och sedan med kall vattenlösning av natrium- bikarbonat, torkas därefter (MgSO4) och koncentreras. Åter- stoden omkristalliseras ur etylacetat och ger 1,6 g.

Till enoletern (20 ,5#-)~3-trimetylsiloxi~2l- etylendioxi-20~mety1preg-šíen (5,08 g, 9,8 mmol) i eter (20 ml) sättes metyllitium (5,5 ml av en 2,05 M lösning, 448 097 g 37 11,3 mmol). Efter l timme vid 25° C tages lösningen upp i en spruta och sättes långsamt till en lösning av bensoyl- kloria (1,s4 g, 1,27 mmol) i eter (30 m1) vid -7o° c. Efter 5 minuter tillsättes en vattenlösning av ammoniumklorid, goch prodnkterna isoleras med eterextraktion. Ãterstoden, ef- ter indunstning av etern, omkristalliseras ur kloroform- I heptan och ger 450 mg. _Acetalen (l g) i aceton (200 ml), innehållande p-toluensulfonsyra (50 mg) omröres över natt vid 250 C och koncentreras därefter. Återstoden çmkristalliseras ur di- klormetan-heptan och ger aldehyden. (20@),5Ut)-4-bensoyl-21-oxo-20-metylpregnan-3-on (436 mg, 1,0 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) sättes_till natriumhydrid (48 mg, av en 50-procentig dispersion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsättes tosyl- azid (196 mg, 1,0 mmol) i tetrahydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 2S° C. Eter tillsättes därefter, * blandningen filtreras, tvättas sedan med vatten, torkas och indunstas. Äterstoden kromatograferas på silikagel, och den fraktion, som elueras med 70-procentig eter-bensin, samlas upp; Omkristallisation ur kloroform-hexan ger gula kristal- ler (30 mg) av (20ß>,5ÛL)-4-diazo-21-oxo~20-metylpregnan- 3-on. 448 097 38 ¶ ¶ 04 Éenseller âïkyï C1-4 ¶ O/XSHS eyller ' O” \CaHs eller K alkyl C1_4 aïkyï Ci-4 CH20H Q[\c5|-15 eller _ C1..4 ,I ovanståendq reaktionsföljd bètyder TMSO trímetylsílyloxi. (n: 0448 097 395 ._ExemBel'll.

Till silyletern (5,5 g, 10 mmol) i metylenklorid (200 ml) och acetonitril (125 ml) sättes litiumtetrafluorof borat (2,8 g, 30 mmol), och blandningen omröres vid rums- temperatur under 60 timmar. Blandningen tvättas med vatten; vattenlösning av NaHCO3 och vattenlösning av NaCl samt tor- kas (MgSO4) och koncentreras. Återstoden omkristalliseras ur metylenklorid-heptan och ger alkoholen (3,8 g, 86 %).

Claims (6)

1. . den utgöres av (5ag20ß)-4-diazo-21-hydroxi-20-mety1pregnan-3- 448 097 40 Patentkràv 1., Förening, Ik ä n n e t e c k nua d av att den har formeln R 64. vari R betecknar =O, -OH, -OCO-elkylCT_5, -COOH, -CHZOH, g e CH3 CH3 _ . _ , I u -CHO, -C00alkylC1_6, ~C0CH3, -CH-COOH, -CHrCOOa1kylC1_6, » , e n . CH e fCH I \ _ k , 3 , 3 eO\\\ I , och 206-isomererna av -CH-CHZOH, -CH-CHO, CH3 _ e cH¿ -ån-coon eller fån-cooa1ky1c1_6.

2.HFörening enligt krav 1, k ä n_n e t e c k n å d av att R betecknar Ä « J eller 205-isomeren av 7 \\', e e . ÉH3 _ ÉH3 n ?33_ -CH-CHZOH4 -CH-CHO eller -CH-COOH, Å. Förening enligt krav 1, Vk ä n n e t e c k n a d av att lg -*ÉH3 ÉH3 ÉH

3. R är 203-isomeren av -CHCOOH, -CHCHO eller -CHCH I

4. Förening enligt.krav 1, *k ä n n e t e c k n a d av att' WN “On .

5. Fàrnaceutisk komposition till användning för behandling av f 1 n, u' 443? ÛfWfei 41 akne oçh henign prostatahypertrofi, k ä n n e t eic k n a d àv ett den innehåller en förening enligt krav 1 i kombination med en farmaceutiskt godtagbar bärare. i år _ l

6. Sätt att framställa en förening med fórneln vari R betecknar =o, -on, -oco-a1ky1c1_5, -cdon, -cn cn CH e I 3 i I 3 3, -CH-COOH, -CH-COOa1kylC r- “n ïflß Ö\\";J ; och 20ß 4isomererna av -CH-CHZOH, -CH-CHO, CH CH 1 3 7 - I 3 -CHfCOOH eller-*CH-COOalkylC zon, i-cno, -cooa1ky1Cl_6f -coca 1_6; l_6, k ä n n e t e c k n a t av att en förening med formeln vari R har'oVan angiven betgdelse, och om så erfordras är skyddad genom att en siloxieter eller en ketal bildats, att fnämnda bildade förening upplöses och reduceras med en metall oçh omsättes med trimetylsilylklorid för framställning av en förening med formeln 448 097 42 som sedan omsättes med en alkyllitiumförening och med bensoylklorid eller en lägre alkylsyraklorid med 1 4 k 1 _ O _ atomer i alkylgruppen för framställning av en förening med formeln i /\ O C685 eller alkyl C1_4 (nu varefter *alla siloxietrar eller ketalblockerande grupper i R avlägsnas, att nämnda siloxieter avlägsnas genom behandling med fluoridjon, syra eller ett tetrafluoroboratsalt och att nämnda ketal avlägsnas genom behandling med aceton eller butanon i när- varo av en katalytisk mängd p-toluensulfonsyra, varefter den erhållna föreningen omsättes med natriumhydrid eller en lägre tri~ alkylamin och p-toluensulfonylazid för framställning av en förening med formeln