SE448097B

SE448097B - NEW STEROID-5ALFA REDUCED INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THESE AND PROCEDURES FOR PRODUCING THESE

Info

Publication number: SE448097B
Application number: SE8003242A
Authority: SE
Inventors: T R Blohm; B W Metcalf
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Priority date: 1979-05-02
Filing date: 1980-04-29
Publication date: 1987-01-19
Also published as: CA1154008A; IT8048559A0; IT1188932B; CH643863A5; DE3017015C2; ES8105012A1; AU5774780A; NL8002529A; IE800806L; GB2048888B; AU532558B2; NZ193527A; NL191387B; DK194180A; GB2048888A; ES491010A0; NO154884B; IL59934A; DK166501B1; NO154884C

Description

44.8 097 _Sålunda har alla de föreningar, som diskuteras av Voigt och Hsia i USP 3 917 829 och av Benson och Blohm i USP 4 088 760 alla' A,4-3-on-strukturen i A-ringen. 44.8 097 Thus, all of the compounds discussed by Voigt and Hsia in USP 3,917,829 and by Benson and Blohm in USP 4,088,760 all have the A, 4-3-on structure of the A-ring.

Det skall framhållas att A4-3-keto-steroider hit- tills har föreslagits för inhibering av '5C&-reduktasverkan genom kompetitiv inhibering, och deras effektivitet beror på att en betydande, kanske hög) koncentration av inhibitor upprätthålles i mâlorganet, d.v;s. i patientens hud eller i prostatanr Inhibitorer, som visat sig vara kompetitiva, ger en lägre grad av effektivitet än irreversibla eller halv-irreversibla inhibitorer.It should be noted that A4-3 keto steroids have hitherto been proposed for inhibiting the 5C & reductase action by competitive inhibition, and their effectiveness is due to the maintenance of a significant, perhaps high) concentration of inhibitor in the targeting organ, i.e.; in the patient's skin or in prostate no. Inhibitors, which have been shown to be competitive, provide a lower degree of efficacy than irreversible or semi-irreversible inhibitors.

I En teori för irreversibel inhibering av SCÅ-reduktas och As-s-keto-isomeras har angivits i UsP 4 087 461, till vilket hänvisas för teorins detaljer. I korthet användes en- ligt teorin en steroidhaltig och potentiellt reaktiv grupp, vilken grupp blir reaktiv, när målenzymet utför sin omvand- ling. Vid den tidpunkten följer en kemisk reaktion, t.ex. en alkylering, direkt vid det aktiva stället på enzymet eller så nära detta att enzymet inhiberas irreversibelt. USP 4 087 461 föreslår alleniska seko-steroider för irreversibel inhibering av A5-3-keto-steroidisomeras och av testosteron- 5QL-reduktas. USP 4 087 461 beskriver den enzymkatalyserade omvandlingen så att den omfattar reaktion i C-4-ställningen.A theory for irreversible inhibition of SCÅ reductase and As-s-keto isomerase has been set forth in USP 4,087,461, to which reference is made for the details of the theory. In short, according to the theory, a steroid-containing and potentially reactive group is used, which group becomes reactive when the target enzyme performs its conversion. At that time, a chemical reaction follows, e.g. an alkylation, directly at the active site of the enzyme or so close to it that the enzyme is irreversibly inhibited. USP 4,087,461 proposes allenic secosteroids for irreversible inhibition of 55-3 keto steroid isomerase and of testosterone 5QL reductase. USP 4,087,461 discloses the enzyme catalyzed conversion to comprise reaction at the C-4 position.

I I Föreliggande uppfinning avser användning av vissa Ll-substituerade steroider, som inhiberar aktiviteten av BOL- reduktas, vilket gör dessa föreningar användbara vid behand- ling av akne eller fet hud. Det är inte känt om inhiberingen är irreversibel eller nästan irreversibel, d.v.s. kvasi-ir- reversibel, ty den 4-substituerade steroiden kopplas inte lätt bort från enzymet.The present invention relates to the use of certain L1-substituted steroids which inhibit the activity of BOL reductase, making these compounds useful in the treatment of acne or oily skin. It is not known whether the inhibition is irreversible or almost irreversible, i.e. quasi-irreversible, because the 4-substituted steroid is not easily detached from the enzyme.

Föreningar med följande formler har visat sig vara åtminstone kvasi-irreversibla inhibitorer för 5U\-reduktas.Compounds of the following formulas have been found to be at least quasi-irreversible inhibitors of 5U 1-reductase.

E; vari R betecknar =o, ~oH,a -oco~a1ky1C1¿-¿51,'-cooxí“, l-CHZOH, -cHo, -rioo alkyl c1-6,a' C143 cH3 | - l Å-~ ~ -scH-cooﬂ, -cH-coo alkylgaífs, “ och V _ *- ï1-13 'C53 ?H3 “f“ ' 3313 fCOCH3, ,2OP -isomererna av #CH-CHZOH, -CH-CHO, -CH-COOH eller -CH-COO- alkyl-Clgö. ' * Det antages att den inhibering, som kan tillskrivas, närvaron av N2-substituenten i C44-ställningen, förstärker - den kompetitiva inhibering, som tillskrives närvaron av en föredragen l7-substitnent. I stort sett är 17-substituenterna, ,d.v.s. R, de, som beskrives enligt tidigare teknik, t.ex. i' USP 3 917 829 och 4 088 760 för inhibering av 5°(¥reduktas, " ' Föredragna exempel på R-substituenter är I cn3 ” CHB _ cH.3 zo ß-cH-cnzon, zoß -cHfcHo, 2GB (GN-coon, och o\“\“\ Såsom nämnts ovan finns det belägg för att dihydrotestosteron (DHT), som är metabolit av testosteron, har en stimulerande effekt på fettavsöndrande körtlar och i s4l4“sges99sn7ia s därvid är involverat i_aknepatogenesen och att medel, som in- d hiberar bildningen av DHT, skulle vara användbara vid behand- ling av akne. De föreningar, som användes enligt föreliggande uppfinning, har visat sig inhibera testosteron-50(-reduktas, i det enzym, som omvandlar testosteron till det mer aktiva f androgena DHTQ Sålunda är de föreningar, som användes enligt. föreliggande uppfinning, d.v.s. de föreningar med de formler, 44s_097 som visats ovan, och som är inhibitorer för_testosteron-5d.¥' reauktas, användbara vid behandling av akne och tillstånd av fet hud; Föreningarna är även användbara för behandling av benign prostatahypertrofi och flintskallighetsmönster hos män. d ' d En enzyminhißitors styrka nttryckes ofta med dess in- hibitionskonstant, Ki, som definieras matematiskt med upprät-t tade samband mellan enzymkatalyserade¿reaktionshastighetert och inhibitor- och substratkoncentrationer, Härledningen av dessa samband och den matematiska definitionen Ki återfinns i standardböcker över enzymologi. Ki uttrycker kortfattat kvantitativt den förenande förmågan hos inhibitorn med av- seende på enzymet. Ju lägre värde på ki desto-större förenan- de förmåga (affinitet). När det gäller substratet benämnes motsvarande värde Km, och förhållandet till förenande förmåga är i stort sett detsamma. Följande jämförelse uttrycker ök-d ningen i den förenande förmågan hos SQL-reduktas, erhållen för föreningarna i denna serie,i jämförelse med motsvarande värde för substratet (testosteron) och en av de starkaste av d de hittills kända inhibitorerna¿ 1,0 X 1o“5M (Km) testosteron CH OH d2,§ x 10- M '74 p, 2,0 x 1o'8M Det framgår att den representativa föreningen enligt förelig- gande uppfinning har 50 gånger starkare affinitet för enzymet än substratet och är åtminstone 10 gånger starkare än den I kända inhibitorn. 7 7 Användbarheten av de föreningar, som användes enligt föreliggande uppfinning, kan visas med föreningarnas förmåga att inhibera aktiviteten av 50¿-reduktas, isolerad från' prostatakörlet från råtta; Med användning av prostatamikro- _somer, som innehåller testosteron-5OC-reduktas, i en mängd ekvivalent med 180 mg färsk vävnad, och 4-l4C-testosteron i GM visade sig 3 x 1o"8M (SoL-zoß )- 4-diazo-2l-hydroxi~20-metylpregnan-3-on inhibera omvandlingen av testosteron till DHT och androstandiol (ADIOL) med totalt' en koncentration av 2 x 10- 49 %. Under samma betingelser inhiberade en koncentration av f3 x l0¿7M omvandlingen av testosteron till 50L-reducerade produkter med 75 %. 7 o För att åstadkomma den önskade verkan mot akne eller ' seborre kan de föreningar, som användes enligt föreliggande uppfinning, administreras oralt, parenteralt, t.ex. intra- muskulärt och subkutant samt topiskt till en patient som be- höver behandling. Topisk administrering föredrages. I samband I med behandlingen av akne eller fet hud förstås med uttrycket "patientÜ ett varmblodigt djur, t.ex. primater, män och kvin-v nor, som har ett aknetillstånd eller fet hud och som behöver behandling. Föreningarna enligt uppfinningen kan administre- ras enbart eller lämpligen blandade i form av en farmaceu- tisk beredning till den patient, som behandlas. Mängden admi- e44s 097, 6 nistrerad förening variera med svårighetsgraden hos till- ståndet av akne eller fet hud och upprepad behandling kan vara önskvärd. För_oral och parenteral administrering är mängden_administrerad förening, d.v.s. den effektiva mängden _ mot akne eller seborre, 0,l - 50 mg/kg kroppsvikt per dag * och företrädesvis l"- 30 mg/kg kroppsvikt per dag. Enhets- doser för oral eller parenteral administrering kan t.ex. innehålla 5 - 200 mg av den aktiva bestândsdelen. För topisk administrering kan den anti-akne- eller anti-seborre-effek- tiva mängden av föreningarna enligt uppfinningen på procent- basis variera från 0,001 % till 5 % och företrädesvis från 'o,oos æ till, 1- s; För tepiek administrering kan aen formule- rade aktiva ingrediensen, d.v.s. en förening enligt uppfin- ningen, anbringas direkt pâ det ställe, som erfordrar be- handling, eller pâ mun- eller nässlemhinnan. Anbringare i form av stickor, som bär formuleringen, kan användas vid administrering av föreningarna. 0 g Vid behandling av benign prostatahypertrofi (bph) kan föreningarna enligt uppfinningen administreras på olika sätt tinaen patient, som behandlas, .för ett den önskade g effekten skall uppnås. Med uttrycket "patient" förstås vid^e behandling av bph varmblodiga djur av hankön, såsom hanråt- tor, hanhundar och män. Föreningarna kan administreras en- bart eller i kombination_med varandra. Föreningarna kan även administreras i form av en farmaceutisk beredning. Före- ningarna kan administreras oralt, parenteralt, tßex. intra-e venöst, intrape-ritonealt,iintrasnuskulärt eller subkutant, inkluderande injektion av den aktiva ingrediensen direkt i prostata,*Mängdenwadministrerad förening varierar inom ett stort intervall och kan vara vilken effektiv mängd som helst.E; wherein R represents = o, ~ oH, a -oco ~ aalkylC1¿-¿51, '- cooxy', 1-CH2OH, -cHo, -rioo alkyl c1-6, a 'C143 cH3 | - 1 Å- ~ ~ -scH-coo ﬂ, -cH-coo alkyl gaifs, and V _ * - ï1-13 'C53? H3 „f CHO, -CH-COOH or -CH-COO- alkyl-Clgö. * * It is believed that the inhibition attributable to the presence of the N2 substituent in the C44 position enhances the competitive inhibition attributed to the presence of a preferred 17 substituent. In general, the 17-substituents, i.e. R, those described in the prior art, e.g. USP 3,917,829 and 4,088,760 for inhibition of 5 ° (¥ reductase, "'Preferred examples of R substituents are I cn3" CHB - cH.3 zo ß-cH-cnzon, zoß -cHfcHo, 2GB (GN -coon, and o \ "\" \ As mentioned above, there is evidence that dihydrotestosterone (DHT), which is a metabolite of testosterone, has a stimulating effect on fat-secreting glands and in s4l4 "sges99sn7ia s thereby involved in_acne pathogenesis and that agents, The compounds used in the present invention have been found to inhibit testosterone 50 (reductase) in the enzyme which converts testosterone to the more active one. Thus, the compounds used in the present invention, i.e., the compounds of the formulas shown above, which are inhibitors of testosterone-5d reactivation, are useful in the treatment of acne and conditions of oily skin; The compounds are also useful for the treatment of benign prostate hypertrophy and pattern baldness in men. The strength of an enzyme inhibitor is often expressed by its inhibition constant, Ki, which is defined mathematically by established relationships between enzyme-catalyzed reaction rates and inhibitor and substrate concentrations. The derivation of these relationships and the mathematical definition Ki are found in standard enzymology books. Ki briefly quantitatively expresses the unifying ability of the inhibitor with respect to the enzyme. The lower the value of ki, the greater the unifying ability (affinity). In the case of the substrate, the corresponding value is called Km, and the ratio to combining ability is largely the same. The following comparison expresses the increase in the binding capacity of SQL reductase obtained for the compounds in this series, in comparison with the corresponding value of the substrate (testosterone) and one of the strongest of the inhibitors known to date. 1.0 X 10 5M (Km) testosterone CH OH d2, § x 10-M '74 p, 2.0 x 10'8M It appears that the representative compound of the present invention has 50 times stronger affinity for the enzyme than the substrate and is at least 10 times stronger than the known inhibitor. The utility of the compounds used in the present invention can be demonstrated by the ability of the compounds to inhibit the activity of 50β-reductase, isolated from the rat prostate gland; Using prostate microsomes containing testosterone 5OC reductase, in an amount equivalent to 180 mg of fresh tissue, and 4-14C testosterone in GM, 3 x 10 8 "8M (SoL-zoß) -4-diazo 2I-hydroxy-20-methylpregnan-3-one inhibits the conversion of testosterone to DHT and androstanediol (ADIOL) with a total concentration of 2 x 10-49%. Under the same conditions, a concentration of f3 x 10 To achieve the desired effect against acne or seborrhea, the compounds used in the present invention may be administered orally, parenterally, eg intramuscularly and subcutaneously, and topically to a patient in need of treatment Topical administration is preferred In connection with the treatment of acne or oily skin, the term "patient" means a warm-blooded animal, e.g. primates, males and females, who have an acne condition or oily skin and who need treatment. The compounds of the invention may be administered alone or suitably in admixture in the form of a pharmaceutical preparation to the patient being treated. The amount of compound administered varies with the severity of the condition of acne or oily skin and repeated treatment may be desirable. For_oral and parenteral administration is the amount_administered compound, i.e. the effective amount - for acne or seborrhea, 0.1 - 50 mg / kg body weight per day * and preferably 1 "- 30 mg / kg body weight per day. Unit doses for oral or parenteral administration may, for example, contain 5 - 200 mg of the active ingredient For topical administration, the anti-acne or anti-seborrheic effective amount of the compounds of the invention may vary on a percentage basis from 0.001% to 5% and preferably from For sip administration, a formulated active ingredient, i.e., a compound of the invention, may be applied directly to the site requiring treatment, or to the oral or nasal mucosa. The formulation, can be used in the administration of the compounds. d ^ e treatment of bph warm-blooded male animals, such as male rats, male dogs and males. The compounds can be administered alone or in combination with each other. The compounds may also be administered in the form of a pharmaceutical preparation. The compounds can be administered orally, parenterally, e.g. intravenously, intraperitoneally, intratruscularly or subcutaneously, including injection of the active ingredient directly into the prostate, * The amount of administered compound varies over a wide range and may be any effective amount.

Beroende på den patient och det tillstånd, som skall behand- las, samt administreringssättet, varierar den effektiva mängden av den administrerade föreningen från 0,1 till 50 mg/kg kroppsvikt per dag och företrädesvis från 1 till 30 mg/kg kroppsvikt per dag. Enhetsdoser för oral eller pa- renteral administrering kan t.ex. innehålla 5 - 200 mg av_ en förening enligt uppfinningen. s i 449 '7 Dessa doseringsintervall representerar den mängd fö- rening, som är effektiv när det gäller att reducera prostata- storleken, d.v.s. den mängd förening, som effektivt behand- Vlar bph, Föreningarna kan administreras från igangsättningen- av prostatahypertrofin tills symptomen går tillbaka och kan -användas som en förebyggande åtgärd.Depending on the patient and the condition to be treated, as well as the mode of administration, the effective amount of the administered compound varies from 0.1 to 50 mg / kg body weight per day and preferably from 1 to 30 mg / kg body weight per day. Unit doses for oral or parenteral administration may be e.g. contain 5 to 200 mg of a compound of the invention. s in 449 '7 These dosage ranges represent the amount of compound which is effective in reducing prostate size, i.e. the amount of compound, which effectively treats- Vlar bph, The compounds can be administered from the onset- of prostate hypertrophy until the symptoms return and can -use as a preventative measure.

Topisk formulering kan t.ex¿ föreligga i form av en lösning, suspension, emulsion, gel eller kräm av antingen olja-i-vatten- eller vatten-i-olja-typ, salva, pasta, gelé, *färg eller pulver. Lämpliga baser för den topiska bered- ningen kan vara av vilket konventionellt slag som helst så- gsom oljebas, t.ex. olivolja, bomullsfröolja, vaselin, vit vaselin, mineraloljor, silikoner såsom dimetylpolysiloxan 7 eller .metylfenylpolysiloxan, lanoliner, po1yetylenglykol,7 glycerylmonostearat, metylcellulosa och hydroximetylcellu- j losa. Den topiska formuleringen kan innehålla farmaceutisktg godtagbara ytaktiva medel, vätmedel, dispergermedel, emul- cgermedel, penetrerande medel, mjukgörare, detergenter, här- dare, konserveringsmedel, fyllmedel,_anti-oxiderande medel, parfymer, kylmedel, såsom mentol, lindrande medel såsom kamfer eller färgmedel såsom zinkoxid. Aerosolberedningar av en lösning, suspension eller emulsion innehållande den aktiva ingrediensen i form av ett fint malet pulver kan även användas för topisk administrering. Aerosolen kan packas i en trycksatt aerosolbehållare tillsammans med ett gas- el- ler vätskeformigt framdrivningsmedel såsom t.ex. diklorodi- ^fluorometan, diklorodifluorometan med diklorodifluoroetan, koldioxid, kväve eller propan med den vanliga tillsatsen så- som ett samlösningsmedel och vätmedel som kan erfordras el- ler vara önskvärda. Föreningarna kan även administreras i I en icke trycksatt form såsom en dimmbildande anordning el- ler sprutapparat.Topical formulation may, for example, be in the form of a solution, suspension, emulsion, gel or cream of either oil-in-water or water-in-oil type, ointment, paste, jelly, * paint or powder. Suitable bases for the topical preparation can be of any conventional type, such as an oil base, e.g. olive oil, cottonseed oil, petroleum jelly, white petroleum jelly, mineral oils, silicones such as dimethylpolysiloxane 7 or methylphenylpolysiloxane, lanolins, polyethylene glycol, glyceryl monostearate, methylcellulose and hydroxymethylcellulose. The topical formulation may contain pharmaceutically acceptable surfactants, wetting agents, dispersing agents, emulsifying agents, penetrating agents, emollients, detergents, hardeners, preservatives, fillers, antioxidants, perfumes, cooling agents such as menthol, soothing agents such as camphor or dyes such as zinc oxide. Aerosol formulations of a solution, suspension or emulsion containing the active ingredient in the form of a finely ground powder may also be used for topical administration. The aerosol can be packed in a pressurized aerosol container together with a gaseous or liquid propellant such as e.g. dichlorodifluoromethane, dichlorodifluoromethane with dichlorodifluoroethane, carbon dioxide, nitrogen or propane with the usual additive such as a cosolvent and wetting agent which may be required or desired. The compounds may also be administered in a non-pressurized form such as a misting device or spray apparatus.

Nedan återges illustrativa topiska farmaceutiska be- 7 redningar, som kan användas vid utövning av föreliggande uppfinning: 448 @97 8 Lösning_ _ ~~ _ - a (su,-zoß )-4-aiazo-21-hyaroxi-2o-mety1- to 0 pregnan-3-On l f 0 _ _ 7 0,85 g a1k°h01e 0 “ ' _ ¶7s,9 mll isopropylmyfistatuf *f ' , Vi . -._ 5,0 g* polyetylenglykol Ã00aa in _ f V 10,02 I renat Vatten qs ad" 1 * _ l__ 7 1000 ml _ " Alkoholeh, isopropylmyristatet och polyetylenglykolen 400 blandas, och läkemedelssubstansen upplöses ääri. Däref- ter tillsättes tillfäckligt med renat vatten till 100 ml , En ge1_ - f i (a) *(5ß(,20 ß ) ëll-diazofy-Zl-hydroxi- , . 20-metylpregnan-3-ont* 0 ll ¶ 0,85_g (bq alkohol 0 0 _ t 78,9 mi (cl isopropylmyristat _- ' _' 5,0 g (d) polyetylenqlykol_400_ 10,0, g (e) cafbopol'940*(karboxipolymetylen) '0,75 g (f) trietylamin~ ' 7' ' ' _ qs (g) renat vatten gs ad ¶a '85 2 g Carbopol 940 dispergeras i isopropylmyristatet. Till 38 ml alkohol sättes 7,ml renat vatten och polyetylenglykolen 400 och blandas. De tvâ faserna förenas och blandas tills de är väl dispetgerade.oïillräckligt med trietylamin till- sättes för att heutralt pH skall erhållas; Läkemedelssub- stansen upplöses i resteñ av alkoholen och blandas väl in i satsen. Däfefter tillsättes och blandas tillräck- *ligt med vatten så att 8É g slutprodukt erhålles. .ir oo4o48 , W Sticka för applicering (a) (su , zo p )-4-a1az_<>-21-Éhyaroxi-}2ø metylpregnan-3-on ' 0,85 g (b) absolut alkohol I, 75 ml (c) polyetylenglykol) 400 ' _ 10,0 ' g ((d) isopropylmyristat ' '5,0 g_ (e) stearinsyra _ ~ "H 1 ~_ 4,3 g (f) natriumnyaroxia, L _ , _ 0,55 g (g) renat vatten qs ad . _ 85 g Den absoluta alkoholen, polyetylenglykolen 400 och* isopropylmyristatet blandas, Stearinsyran tillsättes och blandningen värmes till cirka 65° C. Natriumhydroxiden upp- _ 'löses i en liten mängd vatten tillsättes och blandas. Till- räckligt med vatten tillsättes så att en slutprodukt om 85 g erhålles. Sedan basen för appliceringsstickan fram- ställts suspenderas läkemedelssubstansen däri omedelbart innan beredningen påföres och göres stel.d Aerosolskum (a),(5C1,2Öpb)-4-diazo-2l~hydroxi-20-~- 'metylpregnan-3-on , 1 1,0 g '(b) propylenglykol , _ 7' 1 96,0 gi (c) emulgerande vax NF XIV 3,0 g (a) diklorodifluørametaznkryfiuoran - o 6,99 t (zman) _ Läkemedelssubstansen upplöses i propylenglykolen.The following are illustrative topical pharmaceutical formulations which may be used in the practice of the present invention: Solution (su, -zos) -4-aiazo-21-hyaroxy-20-methyl-to 0 pregnan-3-On lf 0 _ _ 7 0,85 g a1k ° h01e 0 “'_ ¶7s, 9 mll isopropylmyfistatuf * f', Vi. 5.0 g * of polyethylene glycol dissolved in 10 .mu.l in purified water are mixed with alcohol, the isopropyl myristate and the polyethylene glycol 400 are mixed, and the drug substance is dissolved therein. Then a sufficient amount of purified water is added to 100 ml. A gel-a (f) (5ß (, 20 ß) β-diazophy-Z1-hydroxy-, 20-methylpregnan-3-ont * 0 ll ¶ 0, 85 g (bq alcohol 0 0 _ t 78.9 ml (cl isopropyl myristate _ - '_' 5.0 g (d) polyethylene glycol_400_ 10.0, g (e) cafbopol'940 * (carboxypolymethylene) '0.75 g (f (g) purified water gs ad ¶a '85 2 g of Carbopol 940 are dispersed in the isopropyl myristate. To 38 ml of alcohol is added 7 ml of purified water and the polyethylene glycol 400 and mixed. The two phases are combined and Mix until well dispensed. Sufficient triethylamine is added to obtain a neutral pH; the drug substance is dissolved in the residue of the alcohol and mixed well into the batch. Then add and mix sufficiently with water so that 8 g of final product is obtained .i oo4o48, W Stick for application (a) (su, zo p) -4-a1az _ <> - 21-Ehyaroxy-} 2ø methylpregnan-3-one '0.85 g (b) absolute alcohol I, 75 ml (c) polyethylene glycol) 400 '- 10.0' g (( d) isopropyl myristate 5.0 g (e) stearic acid _ ~ "H 1 ~ _ 4.3 g (f) sodium nyaroxia, L _, _ 0.55 g (g) purified water qs ad. 85 g The absolute alcohol, the polyethylene glycol 400 and the isopropyl myristate are mixed, the stearic acid is added and the mixture is heated to about 65 DEG C. The sodium hydroxide is dissolved in a small amount of water is added and mixed. Sufficient water is added so that a final product of 85 g is obtained. After the base of the applicator has been prepared, the drug substance is suspended therein immediately before application and solidification. Aerosol foam (a), (5C1,2Opb) -4-diazo-21-hydroxy-20-methyl-pregnan-3-one, 1 1.0 g '(b) propylene glycol, _ 7' 1 96.0 g (c) emulsifying wax NF XIV 3.0 g (a) dichlorodifluoramethazinecryphloroane - o 6.99 t (zman) _ The drug substance is dissolved in the propylene glycol.

Därefter tillsättes det emulgerande vaxet oçh üärmes till cirka~7Ö°_C, Därefter omröres under kylning till rumstempera- -tur. En lämplig aerosolenhet försättes med detta koncentrat och 6,9 g diklorodiflnorometan:kryofluoran (20:80) tillsät- ites. 443-o97r 10' Topisk kräm, dunstande 6/v (a)'(5oL,20())-4fdlaze-2l-hydroxi-20- metylpregnan-3+on ~ ' (b) stearylalkoholn; (c) sorbitanmonestearat k (d)_polyoxietylensorbitaﬁmonósfearat (G) Pr°PY1@n91ykQl (f) metylparaben. (g) própylparaben (h) renat vatten.Then the emulsifying wax is added and heated to about 77 ° C. Then it is stirred while cooling to room temperature. A suitable aerosol unit is added with this concentrate and 6.9 g of dichlorodifluoromethane: cryofluorane (20:80) are added. 443-o97r 10 'Topical cream, evaporating 6 / v (a)' (5oL, 20 ()) - 4-flaze-21-hydroxy-20-methylpregnan-3 + on ~ '(b) stearyl alcohol; (c) sorbitan monestearate k (d) polyoxyethylene sorbitan monospherate (G) Pr ° PY1® n91ykQl (f) methyl paraben. (g) propyl paraben (h) purified water.

Pulver (a) (soc,2op)s-(z-'aiazo-gl-hyaroxi-2o- _ 'metylpregnan-3fonr_ (b) silikondioxid, vattenfri (c) majsstärkelse, laktos, fint pulver Oljig salva V (a) (set ,'2o (ä),f-fa-aiazo-zlfhydroxi-zo- metylpregnan~3-op (b) vitt vax I (c) vitt vasèlin qs Absorptiønssalvbas 7 (a) (su Jeep ) -4-a1azo-.2lfhyaroxi-zo- metylpregnan-3-on (b) kolesterol I I (c) steárylelkóhpl .(6) vitt vax _ (e) vitt vaselin qs _15 V» .2l,3¿ 0,025 æ 0,015 æ qS 0,5 QS (loo _ OOUJUJP' 100 i) N 443o9_?r7 a_11 vatﬂenlösiig salvaoš . (a) (5 DL , 20 p ) -4-diazo-2l-hydroxi-20- metylpregnan-3-on l (b) polyetylenglykol 400 40 (c) polyetylenglykol 0 qs 100 Eëšëâ _. (a)'(5QL,20(5)-4-diazo-2l-hydroxi-20- metylpregnan43-onf l (b) štärkelse " 25 (C) zinkoxia 25 (d) Vitt vaselin qe 100 Aerosolskum > (a) (sawzo|b)f4-a1az0-21+hyarQxi-2Q- 0 V _metylpregnan-3-on ' l f(b) emulqerande vax' f 3 (c) stearylalkohol' 2 ' (d) diglykoletearat 2 a(e) 92_a propylehglykol Föreningarna för behandling av tillstånd av akne och , fer hud kan användas i kombination med andra beredningar mot akne, antiseptika, antíinfektionsmedel,'keratolytieka medel, t.ex. resorcínol, komedolytiska medel eller medel med retininsyraliknande verkan, korticoida eller andra antiin- 0 flammaﬁoriska medel, tioglykolater, etyllaktat eller -bensoylperoxid. Följande formuleringar beskriver farmaceu- tiska beredningar för topisk administrering innehållande en , förening tillsammans med ett keratolytiskt medel. .ß 8448 0978 12 Aerösdlskum (a)8(seL,2o|b)-4-aiazø~á14hyarox1-zo- metylpregnan-3-on l g (b) resorcinolmonoacetat l I (c) emulgerande vax NE 3 “ (a) sfearylalkøhal 2 S (e) diglykqlstearat __ 2 (f) prOpylenglykol"a D _ _ _ 91 Läkemedelssubstansen löses i propylenglykolen. Det emulgerande Vaxet tillsättes Och vårmes till cirka 70° C.Powder (a) (soc, 2op) s- (z-'aiazo-gl-hyaroxy-20- - '' methylpregnan-3fonr_ (b) silicon dioxide, anhydrous (c) corn starch, lactose, fine powder Oily ointment V (a) ( set, '2o (ä), f-fa-aiazo-zlfhydroxy-zo-methylpregnan ~ 3-op (b) white wax I (c) white vaseline qs Absorption ointment base 7 (a) (su Jeep) -4-a1azo-. 2-phyaroxy-zomethylpregnan-3-one (b) cholesterol II (c) stearyl alcohol (6) white wax (e) white petroleum qs _15 V ».2l, 3¿ 0.025 æ 0.015 æ qS 0.5 QS (loo (A) (5 DL, 20 p) -4-diazo-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-one (b) polyethylene glycol 400 40 (c) polyethylene glycol 0 qs 100 Eëšëâ. (a) '(5QL, 20 (5) -4-diazo-21-hydroxy-20-methylpregnan43-onf l (b) starch "25 (C) zinc oxy 25 (d) White Vaseline qe 100 Aerosol foam> (a) (sawzo | b) f4-a1az0-21 + hyarQxi-2Q- 0 V _methylpregnan-3-one 'lf (b) emulsifying wax' f 3 (c) stearyl alcohol '2' (d) diglycol etherearate 2 a (e) 92_a propylene glycol The compounds for the treatment of conditions of acne and, for skin can use in combination with other preparations for acne, antiseptics, anti-infectives, keratolytic agents, e.g. resorcinol, comedolytic agents or retinic acid-like agents, corticoid or other anti-inflammatory agents, thioglycolates, ethyl lactate or benzoyl peroxide. The following formulations describe pharmaceutical preparations for topical administration containing a compound together with a keratolytic agent. 8448 0978 12 Aerosol foam (a) 8 (seL, 20o | b) -4-aiazole-14-hyaroxyl-zomethylpregnan-3-one Ig (b) resorcinol monoacetate I (c) emulsifying wax NE 3 "(a) spherylalkohal 2 S (e) diglycyl stearate __ 2 (f) propylene glycol "a D _ _ _ 91 The drug substance is dissolved in the propylene glycol. The emulsifying wax is added and heated to about 70 ° C.

Därefter kyles under omrörning till rumstemperatur. En lämplig aerosolenhet försättes med koncentratet och 6,9 g dikloroﬂífluorometan:kryofluoran (20:80).It is then cooled with stirring to room temperature. A suitable aerosol unit is added with the concentrate and 6.9 g of dichlorofluoromethane: cryofluorane (20:80).

En gel (a) (séL,zofb)-4fdiaz°-21-hyaroxi-2o~ . metylpregnan-3-on _ 0,85 g (b) resorcinol " 1 8 0,85 g (c) alkohçl * 78,9 ml (d)_isopropylmyristatl a - 7 5,0 g (Q) polyetylenglykoi 400 se 810,0 g (f) karbppal 940 (g) trietylamin - 7 1' ' l qs I (B) renat vatten qs till ~ 85 » g Karbopolen 940 dispergeras i isopropylmyristatet.A gel (a) (selL, zofb) -4fdiaz ° -21-hyaroxy-2o ~. methylpregnan-3-one - 0.85 g (b) resorcinol "1 8 0.85 g (c) alcohol * 78.9 ml (d) isopropyl myristatl a - 7 5.0 g (Q) polyethylene glycol 400 se 810.0 g (f) Carbopal 940 (g) Triethylamine - 7 1 '' qq I (B) Purified water qs to ~ 85 μg Carbopol 940 is dispersed in the isopropyl myristate.

Till 38 ml alkóhol sättes 7 ml renat vatten, polyetylen glykolen 400 och b1andas._De två faserna förenas och blandas, tills de ät väl aispergerade. Tillräakligt med trietylamin tillsättes för att ett nentralt pH~värde skall erhållas. Lä- kemedelssubstansen oeh resorcinolen upplöses i balansen av alkoholen och-blandas väl in i satsen; Därefter tillsättes och blandas tillräckligt-meä vatten för att en slutprodukt med en vikt av 85 g skall erhållas. ' 'För oral administrering kan föreningarna formuleras i fasta eller vatskeformiga beredningar såsom kapslar, piller, tabletter, pastiller, pulver, lösningar, suspensioner eller wc i§loﬁ°97“ 13 1 a emulsioner. Föreningarna kan anbringas i form av en aerosol, innehållande finfördelade partiklar av den aktiva bestånds- delen eller en lösning, suspension eller emulsion av den ak-, tiva ingrediensen. De fasta enhetsdosformerna kan vara ' kapslar, som kan vara av vanligt gelatinslag och innehâlla_ den aktiva föreningen och en bärare t.ex. smörjmedel och iinerta fyllmedel såsom laktos, sackaros och majsstärkelse.To 38 ml of alcohol is added 7 ml of purified water, polyethylene glycol 400 and mixed. The two phases are combined and mixed until well dispersed. Sufficient triethylamine is added to obtain a central pH. The drug substance and resorcinol are dissolved in the balance of the alcohol and mixed well into the batch; Then enough water is added and mixed to obtain a final product weighing 85 g. '' For oral administration, the compounds may be formulated in solid or liquid form preparations such as capsules, pills, tablets, lozenges, powders, solutions, suspensions or emulsions. The compounds may be applied in the form of an aerosol containing finely divided particles of the active ingredient or a solution, suspension or emulsion of the active ingredient. The solid unit dosage forms can be capsules, which can be of the usual gelatin type and contain the active compound and a carrier, e.g. lubricants and inert fillers such as lactose, sucrose and corn starch.

I en annan_utföringsform kan en aktiv förening enligt upp- finningen tillverkas såsom tablett med vanliga tablettbaser såsom laktos, sackaros och majsstärkelse i kombination medl bindemedel såsom akasia, majsstärkelse eller gelatin, sprängmedel såsom potatisstärkelse eller alginsyror och smörjmedel såsom stearinsyra eller magnesiumstearat.In another embodiment, an active compound of the invention may be prepared as a tablet with common tablet bases such as lactose, sucrose and corn starch in combination with binders such as acacia, corn starch or gelatin, disintegrants such as potato starch or alginic acids and lubricants such as stearic acid or magnesium stearic.

För parenteral administrering kan föreningarna admini- streras såsom injicerbara doser av en lösning eller suspen- l sion av föreningen i ett fysiologiskt godtagbart utspäd- ningsmedel med en farmaceutisk bärare, som kan vara en ste- ril vätska, såsom vatten-i-olja med eller utan tillsats av ett ytaktivt medel och andra farmaceutiskt godtagbara till- satsmedelÅ Exempel på oljor, som kan användas i dessa bered- ningar är petroleumolja, animaliska och vegetabiliska eller. syntetiska oljor, t,e2; jordnötsolja, sojabönolja och mine- ralolja. I allmänhet är vatten, fysiologisk koksaltlösning, vattenhaltig dextros och därmed besläktade sockerlösningar, etanoler och glykoler såsom propylenglykol eller polyetylen- glykol föredragna vätskeformiga bärare, i synnerhet för in- jicerbara lösningar. ' ' 4 7 Föreningarna kan administreras i form av depåinjek- tion eller implantationsberedning, som kan formuleras på så- dant sätt så att den medger en förlängd frigörning av den ak- tiva beståndsdelen. Den aktiva ingrediensen kan komprimeras till tabletter eller små cylindrar och implanteras subkutant eller intramuskulärt såsom depåinjektioner eller implantat; Implantat kan utnyttja inerta material såsom bionedbrytbara polymerer och syntetiska silikoner t.ex. "Silastic“, silikon- gummi framställt av Dow-Corning Corporation. 448 097,, I 14 Nedan återges exempel på farmaceutiska beredningar, lämpliga för oral eller parenteral administrering, och som kan användas vid utövning av uppfinningen: Tablett, _, 1 (a) (SQL,20ßf)-4~diazov21~hydroxi-20- metylpregnan-3-on 75 g (b) laktos ” - i 1,216 kg (c) majsstärkelse 7 ' ' 0,3 kg _Den aktiva ingrediensen, laktos och majsstärkelsen blandas homogent och granuleras med 10-procentig stärkelse- pasta samt torkas till en fnkthalt av cirka 2,5 % och siktas igenom en sikt med maskvidden 1,68 mm. Därefter tillsättes och (blandas följ ande: a i >(a) magnesiümstearatj 5 _ 0,015 kg (b) majsstärkelse qs ad 1,725 kg Blandningen pressas med en lämplig tablettmaskin till en vikt av 0,115 g/tab1ett¿ Mjuk gelatínkaEsel_ (a) (s <2, 20 (p ) -4-aiazo-21-hyaroxi-*2o j j metylpregnan-3-on _ I 0,25 kg _ (b) poiysorbat so g ~ a a i _ 0,25 kg (c) majsolja qs ad _ _ . - 25,0 kg_ Blandas och fylles i 50,000 mjuka gelatinkapslar.For parenteral administration, the compounds may be administered as injectable doses of a solution or suspension of the compound in a physiologically acceptable diluent with a pharmaceutical carrier, which may be a sterile liquid, such as water-in-oil with or without the addition of a surfactant and other pharmaceutically acceptable additivesÅ Examples of oils that can be used in these preparations are petroleum oil, animal and vegetable or. synthetic oils, t, e2; peanut oil, soybean oil and mineral oil. In general, water, physiological saline, aqueous dextrose and related sugar solutions, ethanols and glycols such as propylene glycol or polyethylene glycol are preferred liquid carriers, especially for injectable solutions. The compounds can be administered in the form of a depot injection or implant preparation, which can be formulated in such a way that it allows a prolonged release of the active ingredient. The active ingredient may be compressed into tablets or small cylinders and implanted subcutaneously or intramuscularly as depot injections or implants; Implants can use inert materials such as biodegradable polymers and synthetic silicones e.g. "Silastic", silicone rubber manufactured by Dow-Corning Corporation. 448 097 ,, I 14 Below are examples of pharmaceutical preparations, suitable for oral or parenteral administration, and which can be used in the practice of the invention: Tablet, _, 1 (a ) (SQL, 20ßf) -4-diazov21-hydroxy-20-methylpregnan-3-one 75 g (b) lactose "- in 1,216 kg (c) maize starch 7 '' 0.3 kg _The active ingredient, lactose and maize starch are mixed homogeneously and granulated with 10% starch paste and dried to a moisture content of about 2.5% and sieved through a sieve with a mesh size of 1.68 mm, then added and mixed as follows: ai> (a) magnesium stearate 5 - 0.015 kg (b) maize starch qs ad 1.725 kg The mixture is pressed with a suitable tablet machine to a weight of 0.115 g / tablet¿ Soft gelatin kEsel_ (a) (s <2, 20 (p) -4-aiazo-21-hyaroxy- * 20o methylpregnan-3-one _ In 0.25 kg _ (b) polysorbate so g ~ aai _ 0.25 kg (c) corn oil qs ad _ _. - 25.0 kg_ Mix and fill into 50,000 soft gelatin capsules.

Imdegåinjektion Varje l ml innehåller'fö1jande:V (a) (5 u , zoß )-4-.diaz0-21-hyaroxi-2o- _ m metylpregnan-3-on A 5,0 mg (b) vattenfri klorbutanol 1 5,0 mg (c) aluminiummonostearat I 50,0 mg (d) jordnötsolja qs ad - 1,0 ml Lös upp eller dispergera ingredienserna i jordnötsoljan.Immediate injection Each 1 ml contains the following: V (a) (5u, zoz) -4-diazo-21-hyaroxy-20-methylpregnan-3-one A 5.0 mg (b) anhydrous chlorobutanol 1 5, 0 mg (c) aluminum monostearate I 50.0 mg (d) peanut oil qs ad - 1.0 ml Dissolve or disperse the ingredients in the peanut oil.

|Z\ 448'g “ _15 Degåimglantat M) (sehzo 13,) -ßaiazb-»zi-hyaroxifzo- i _ ímetylpregnan-3-on " 5 mg (b) dimetylsiloxan _ ' 240 mg (c) katalysator Subetansen dispergeras i den vätskeformiga dimetyl- t siloxanen._Katalysatorn tillsättes och blandningen gjutee till en lämplig monolitisk_struktur{ Alternativt kan läkemdelssubstansen inneslutas i ett förgjutet polydimetylsiloxanhölje; Kg Alternativt ken läkemedelssubstansen dispergeras i en lämplig mängd hydroxietylakrylat och*âärefter polymeriseras och tvärbindas genom tillsats av etylendimetakrylat och ett Koxiderande medel för framställning av en tredimensionell etylenglykolmetakrylatgel¿ som kan gjutae (Hydron).| 448'g "_15 Degaiimglantate M) (sehzo 13,) -ßaiazb-» zi-hyaroxyfzo- i-imethylpregnan-3-one "5 mg (b) dimethylsiloxane _ '240 mg (c) catalyst The subetance is dispersed in the The catalyst is added and the mixture is cast into a suitable monolithic structure. Alternatively, the drug substance may be enclosed in a precast polydimethylsiloxane shell; preparation of a three-dimensional ethylene glycol methacrylate gel capable of casting (Hydron).

Iminjektioner A. Oljetyp:_ (a) (s oc , zoo -Lz-aiazo-zi-hyaroxi-zo- metylpregnanf3-on - 25 mg (b) BHA, BHT 'åâ ' i i 0,01 % vikt/vol (c) jordnötsolja eller sesamolja qs 1,0 ml B. Suspension;typ:_ (a) (s oL , zo p ) -fl-aiazo-zi-hyaroxi-zo- metylpregnan~3-on 25 mg (b) natriumkarboximetylcellulosa' ~ f 0,5 % vitt/vol (c) natriumbisulfitz i i 0,02 %- vikt/vol (d) vatten för" injektion, qs i 1,0 m1 Oral eller sublingual tablett (aa (sogzop )-4-aiaz0-21-}1yar0x1-2o- metylpregnan-3-on l % (b) kalciumstearat , ' I l % (c) kalciumsackarinll _ - .0,02 % (d) granulär mannitol ._ 7 _ qs Ingredienserna blandas och komprimeras i en lämplig 'tablettmaskin till en vikt om 0,115 g/tablett. från A4-3-keto+föregângaren.Injections A. Type of oil: (a) (s oc, zoo -Lz-aiazo-zi-hyaroxy-zo-methylpregnanf3-one - 25 mg (b) BHA, BHT 'åâ' ii 0.01% w / v (c Peanut oil or sesame oil qs 1.0 ml B. Suspension, type: (a) (s oL, zo p) -fl-aiazo-zi-hyaroxy-zo-methylpregnan-3-one 25 mg (b) sodium carboxymethylcellulose f 0.5% white / vol (c) sodium bisulfite ii 0.02% w / v (d) water for injection, qs in 1.0 ml Oral or sublingual tablet (aa (sogzop) -4-aiaz0-21 (1) (1) (c) calcium saccharin II - .0.02% (d) granular mannitol. The ingredients are mixed and compressed in a suitable form. tablet machine to a weight of 0.115 g / tablet, from the A4-3-keto + predecessor.

I6 ir44s 097 iFöreningarna_enliqt uppfinningen kan framställas R vari R har ovan angiven betydelse men kan vara blockeradw t.ex. med en silokieter eller en ketal som kan vara lämp- lidt och önskvärt under-reaktíonsföljden. Sålunda användes t.ex. i den reaktionsföljd, som visas nedan, och som använ- des i exemnel l, en diemetyl-tertiär butylfsi1oxi-eterbloc- kerande grupp på 17-substituenten för att skydda l7fsubsti- tuenten under den reaktionsföljd, som användes för attr sät- ta till en 4-bensoylgrunp. R kan vara oblockerad och omvand- las till slutsteget t.ex. oxideras till aldehyd eller en sur _ oxidationsnivå därefter förestràs, etc:, innan diazoomvand- lingsreaktionen utföres.The compounds of the invention may be prepared R wherein R is as defined above but may be blocked e.g. with a silokieter or a ketal which may be suitable and desirable under-reaction sequence. Thus, e.g. in the reaction sequence shown below, which was used in Example 1, a dimethyl-tertiary butylphsoxy-ether blocking group on the 17-substituent to protect the 117-substituent during the reaction sequence used to add a 4-benzoyl group. R can be unblocked and converted to the final stage e.g. oxidized to aldehyde or an acid oxidation level is then esterified, etc., before the diazoom conversion reaction is carried out.

När R innehåller en alkohol är utgångsmaterialet själf va alkoholen. Om R innehåller en aldehyd syra eller ester användes motsvarande alkohol såsom utgångsmaterial, och sena- re omvandlas alkoholgruppen till aldehyden, etc.When R contains an alcohol, the starting material is the alcohol itself. If R contains an aldehyde acid or ester, the corresponding alcohol is used as starting material, and later the alcohol group is converted to the aldehyde, etc.

Alkoholfunktionen skyddas genom bildning av dimetyl- t.-butyl-silyletern med det förfarande, som beskrives av E. J.Alcohol function is protected by the formation of the dimethyl t-butyl silyl ether by the method described by E. J.

Corey et al., J. Am, Chem. Soc. 94, 6190 (l972).o När R=COCH3«Kd.v.s. när utgängsmaterialet är progestef ron) skyddas sidokedjan genom att man först bildar ketalen CH I ~c o/ \0 L__l _Den (skyddade) 3~keto-¿Ä4-steroiden, t.ex. förening A 3 _ i det reaktionsschema, som följer, utsättes för upplösande ä) § 4%? P97, . .l7 lmetällreduktion med~anvähdníng av Li i NH3 i anílin elle; t.-butylalkohol som protongivare vid -780 F -33° C under “V l till 60 minuter såsom allmänt beskrives av G. Stork et al.¶ J. Am. Chem. Sqc, 96, 71lÄ (1974). Enolatjonen omsättes med trimetylsilylklotid och den erhållna enoletern, d.v.s. föreninglB,¶isoleras._ <448~O97 19 :Enolatjonen regenereras-därefter från enoletern med användning av alkyllitiumföreningar, t.ex. metyl- eller butyllitium i etrar, såsom tetrahydrofuran eller dietyleter- .vid 0 till 2S° C under l till 60 minuter och omsättes med ' bensoylsyraklorid eller alternativt en lägre alkyl Cl_4- syraklorid under 1"- 20 minuter vid -100 till -700 C i t.ex. dietyleter eller tetrahydrofuran (förening C).l I Därefter avblockeras alkoholfunktionen med Fe eller syra såsom beskrives av E. J. Corey et al., J. Am. Chem.Corey et al., J. Am., Chem. Soc. 94, 6190 (l972) .o When R = COCH3 «Kd.v.s. when the starting material is progesterone) the side chain is protected by first forming the ketal CH I ~ c o / \ 0 L__l _The (protected) 3 ~ keto-¿Ä4 steroid, e.g. compound A 3 _ in the reaction scheme which follows, is subjected to dissolution ä) § 4%? P97,. .l7 lmetällreduktion med ~ anvähdníng av Li i NH3 i anílin elle; t-butyl alcohol as proton donor at -780 F -33 ° C for 1 to 60 minutes as generally described by G. Stork et al. Chem. Sqc, 96, 71lÄ (1974). The enolate ion is reacted with trimethylsilyl clotide and the resulting enol ether, i.e. compound 1B, is isolated._ <448 ~ O97 19: The enolation ion is then regenerated from the enol ether using alkyllithium compounds, e.g. methyl or butyllithium in ethers such as tetrahydrofuran or diethyl ether at 0 to 2S ° C for 1 to 60 minutes and reacted with benzoyl acid chloride or alternatively a lower alkyl C 1-4 acid chloride for 1 "- 20 minutes at -100 to -700 ° C in, for example, diethyl ether or tetrahydrofuran (compound C).

Soc. 94, 6190 (l972ï eller annars genom omsättning med ett tetrafluorboratsalt såsom litium-, natrium-, zink-, tenn-, magnesium-, silver-, kalium-, trifenvlkarbenium-, trialkyl-7 oxonium- (t.ex. metyl-, etyl-, propyl-, butyl-) tetrafluor-7 borat i aprotiska lösningsmedel, acetonitril, dimetylform- amid, dimetylacetamid, etrar, metylenklorid, kloroform eller i kombinationer därav vid temperaturer från cirka 0 till 1000 C under l till 72 timmar. Förfarandet utför spaltningen av t.-butyldimetylsilyletern till motsvarande alkoholer både grimära och sekundära. (Förening D). l _ ' s. e euà u När R=0H, CHZOH eller CH-CHZOH eller andra alkoholer _ definierade med R kan diazoomvandlingsreaktionen (till före-' ïning E) ske direkt genom behandling av ekvivalenta metoder av förening D och trialkylaminer såsom trietylamin, med natriumhydrid för framställning av enolatet, varefter p- toluensulfonylazid tillsättes för införing av diazofunktio-f , nen såsom beskrives av J. B. Hendrickson et al., J. Org.Soc. 94, 6190 (1902 or otherwise by reaction with a tetrafluoroborate salt such as lithium, sodium, zinc, tin, magnesium, silver, potassium, triphenylcarbenium, trialkyl-7 oxonium (eg methyl, ethyl, propyl, butyl) tetrafluoroborate in aprotic solvents, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, ethers, methylene chloride, chloroform or in combinations thereof at temperatures from about 0 DEG to 1000 DEG C. for 1 to 72 hours. cleavage of the t-butyldimethylsilyl ether to the corresponding alcohols both grimeric and secondary. (Compound D). l _ 's. e euà u When R = OH, CH 2 OH or CH-CH 2 OH or other alcohols _ defined by R, the diazoom conversion reaction E) is carried out directly by treating equivalent methods of compound D and trialkylamines such as triethylamine, with sodium hydride to prepare the enolate, after which p-toluenesulfonyl azide is added to introduce the diazofunction, as described by JB Hendrickson et al., J. Org.

Chem. 33, 36l0 (1968), vanligen utfört i eter eller tetra- hydrofuran vid 0 till 25° C under l till 24 timmar." När R betecknar något annat än O Ä eller enl av de alkoholhaltiga grupperna utföres omvandlingen vid 17- l ställningen till den önskade 17-substituenten omedelbart fö-d re diazoomvandlingsreaktionen (såsom i förening D till F och' därefter till förening G). l U d Alkoholgruppen kan oxideras till aldehyden eller ke- 4448- 097 tonen med standardförfaranden, t.ex; med användning av 'pyridiniumklorokromat såsom beskrivas av E. J. Corey et al., Tet. Letts., 2647 (1915) eller med användning av kromtrioxid/- pyridin (R. W. Ratcliffe, Org. Syn., 1973) eller till syran med användning av Jones reagens (R. Bowden et alr, J. Chem;e Soc. 39 (1966)). Syran kan omvandlas till alkylestrar med användning av diazometan för metylestern och alkoholen mät- tad med HCl-gas för högre etylestrar eller via syrakloriden och alkoholen;e 4 2 _ När R betecknar OC0 alkyl erhålles dessa grupper från alkoholen genom omsättning med en Cl-C6-alkylsyraklorid el- * ler -anhydrid i pyridin såsom lösningsmedel (0 till 250 C, dl - 24 timmar), Diazoomvandlingsreaktionen kan utföras på aldehyder, ketoner, syror (med användning av ekvivalenter Nak) och' estrar. V I När R betecknar -COCH3 är utgångsmaterialet för reak- tionsföljden 20-ketalen, och den ketalskyddande gruppen av- lägsnas före diazoomvandlingsreaktionen genom utbyte i aceton eller propanol med användning av p-toluensulfonsyra såsom ka- taiysator via 25 -v 6o°'c_ under 1 - 24 timmar. f Furan (R = ïíiïï ) kan användas direkt utan att några blockerande grupper erfordras, och reaktionsföljden fortsät- ter direkt från utgångssubstansen till den sista diazoföre- ningen, , Följande exempel beskriver framställningen av 4-diazo- föreningarna enligt uppfinningen. A Exemgel l 7 7 Testosteron-dimetyl-t.-butylsilyleter (förening A)' V En blandning av testosteron (1,0 g, 3,5 mmol), t.- butyldimetylsílylklorid (627 mg, 4,2 mmol) och imidazol (287 mg, 4,2 mmol) i dimetylformamid (4 ml) omröres över natt vid 40° C. B1andningen_hälles därefter i isvatten, och den erhållna fällningen filtreras av och omkristalliseras ur metanol, varvid 1,35 g erhålles. n) ,(2,2 g). smä1tphnkto1ze°c. 448 097, 21 fïšïšfinefyisíiaxi-173» -androst-3-en (förening B) " Testosteron-dimetyl-t.-butylsilyleter (12,0 g, 29,8 mmol) i tetrahydrofuran (70 ml) sättes till ammoniak innehål- lande anilin (2,7 g, 29,8 mmol) och litium (625 mg, se mmol).Chem. 33, 3610 (1968), usually carried out in ether or tetrahydrofuran at 0 to 25 ° C for 1 to 24 hours. "When R represents something other than 0 Ä or one of the alcoholic groups, the conversion is carried out at the position of 17-1. the desired 17-substituent immediately prior to the diazoom conversion reaction (as in compound D to F and then to compound G). The alcohol group can be oxidized to the aldehyde or ketone by standard procedures, e.g., using of pyridinium chlorochromate as described by EJ Corey et al., Tet. Letts., 2647 (1915) or using chromium trioxide / pyridine (RW Ratcliffe, Org. Syn., 1973) or to the acid using Jones reagent (R Bowden et al., J. Chem. (Soc. 39 (1966)). The acid can be converted to alkyl esters using diazomethane for the methyl ester and the alcohol saturated with HCl gas for higher ethyl esters or via the acid chloride and the alcohol; When R represents OCOO alkyl, these groups are obtained from the alcohol After reaction with a C1-C6 alkyl acid chloride or anhydride in pyridine as solvent (0 DEG to 250 DEG C., dl - 24 hours), the diazoom conversion reaction can be carried out on aldehydes, ketones, acids (using Nak equivalents) and esters. . When R represents -COCH 3, the starting material for the reaction sequence is 20-ketal, and the ketal protecting group is removed before the diazo conversion reaction by exchange in acetone or propanol using p-toluenesulfonic acid as catalyst via 25 -v 60 ° C 1 - 24 hours. Furan (R = ïíiïï) can be used directly without the need for any blocking groups, and the reaction sequence proceeds directly from the starting substance to the last diazo compound. The following examples describe the preparation of the 4-diazo compounds of the invention. Example 7 Testosterone dimethyl t-butylsilyl ether (Compound A) A mixture of testosterone (1.0 g, 3.5 mmol), t-butyldimethylsilyl chloride (627 mg, 4.2 mmol) and imidazole (287 mg, 4.2 mmol) in dimethylformamide (4 ml) is stirred overnight at 40 ° C. The mixture is then poured into ice water, and the resulting precipitate is filtered off and recrystallized from methanol to give 1.35 g. n), (2.2 g). smä1tphnkto1ze ° c. 448 097, 21 Phisphosphinephysiaxy-173 »-androst-3-ene (Compound B)" Testosterone dimethyl t-butylsilyl ether (12.0 g, 29.8 mmol) in tetrahydrofuran (70 ml) is added to ammonia containing aniline (2.7 g, 29.8 mmol) and lithium (625 mg, see mmol).

Efter 1 timme behandlas den blåa lösningen droppvis med iso- pren, tills den blåa färgen försvinner; Ammoniaken får duns- ta, och återstoden torkas under vakuum (0,5 mm). Tetrahydro- furan (50 ml) tillsättes därefter, lösningen kyles till 0°C och behandlas med en lösning av trimetylsihﬂklorid (12 ml) och trietylamin (12 ml), som tidigare centrifugerats. Efter W 15 minuter spädes blandningen med pentan och tvättas med kyld 0,5 m HCl och därefter med kyld vattenlösning av natriumbi- karbonat och torkas (MgSO4) samt koncentreras. Återstoden om- kristalliseras ur etylacetat och ger 6,6 g. Moderlutarna kromatograferas på silikagel. Eluering med 10-procentig eter- pentan ger en fraktion, som omkristalliseras ur etylacetat 4-bensoyl-17ﬁ>(dimetyl-t.-butyl-siloxi)-5M-androstan- 3-on (förening C) « Tili enoletern (4,a9 g, 10,27 mmol) 1 eter (zo ml) sättes metyllitium (5,5 ml av en 2,05 M lösning, 11,3 mmol).After 1 hour, the blue solution is treated dropwise with the isoprene, until the blue color disappears; The ammonia is allowed to evaporate, and the residue is dried under vacuum (0.5 mm). Tetrahydrofuran (50 ml) is then added, the solution is cooled to 0 ° C and treated with a solution of trimethylsichloride (12 ml) and triethylamine (12 ml), previously centrifuged. After W 15 minutes, dilute the mixture with pentane and wash with cooled 0.5 m HCl and then with cooled aqueous sodium bicarbonate solution and dry (MgSO 4) and concentrate. The residue is recrystallized from ethyl acetate to give 6.6 g. The mother liquors are chromatographed on silica gel. Elution with 10% ether pentane gives a fraction which is recrystallized from ethyl acetate 4-benzoyl-17β (dimethyl-t-butyl-siloxy) -5M-androstan-3-one (Compound C) to the enol ether (4, a9 g, 10.27 mmol) 1 ether (so ml) is added methyllithium (5.5 ml of a 2.05 M solution, 11.3 mmol).

Efter 1 timme vid 25°C tages lösningen upp i en spruta och sättes långsamt till en lösning av bensoyﬂëkmid (1,45 g, 10,3 mmol) i eter (30 ml) vid -70°C. Efter 5 minuter tillsättes en vattenlösning ad ammoniumklorid, och produkterna isoleras med eterextraktion._* I V Återstoden omkristalliseras efter avdrivning av etern från koltetraklorid och ger 2,0 g- 4-bensoyl-1ﬂß-hydroxi-Sﬂ-androstan-ong(föreningND) isilylestern (1,64 g, 3,2 mmol) i diklormetan (50 ml) behandlas med tritylfluoroborat (1,27 g, 3,84 mmol) under 1 timme vid 2S°C. Denna lösning tvättas därefter med vatten- haltig ammoniumklorid, torkas och indunstas. Återstoden kro- matograferas på silikagel. Eluering med 1-procentig metanol- kloroform ger en fraktion, som omkristalliseras ur etylace- tat-pentan (1,0 g). 448g097= 22, 4-diazo-1TÅ-hydroxi-Sﬁ-androstan-on (förening E)-_' _ - Diketonen (3,5 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) sättes till natriumhydrid (48 mg av en 50-procentig dis- persion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsät- 'tes tosylazid (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran, Och blandningen omröres över natt vid 25° C. Eter tillsättes där- efter, blandningen filtreras, tvättas därefter med vatten, r I torkas och indunstas, återstoden kromatograferas, och den fraktion, som elueras med 70 % eter-bensin uppsamlas. Om- kristallisation från kloroform-henan ger gula kristaller (26 mg), smältpunkt 171° c.After 1 hour at 25 ° C, the solution is taken up in a syringe and slowly added to a solution of benzoic acid (1.45 g, 10.3 mmol) in ether (30 ml) at -70 ° C. After 5 minutes, an aqueous solution of ammonium chloride is added, and the products are isolated by ether extraction. The residue is recrystallized after evaporation of the ether from carbon tetrachloride to give 2.0 g of 4-benzoyl-1β-hydroxy-5β-androstane-ong (compound N) isilyl ester. (1.64 g, 3.2 mmol) in dichloromethane (50 mL) is treated with trityl fluoroborate (1.27 g, 3.84 mmol) for 1 hour at 2S ° C. This solution is then washed with aqueous ammonium chloride, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel. Elution with 1% methanol-chloroform gives a fraction which is recrystallized from ethyl acetate-pentane (1.0 g). 448g097 = 22,4-diazo-1H-hydroxy-5-α-androstanone (Compound E) - The diketone (3.5 mg, 0.8 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 mL) is added to sodium hydride ( 48 mg of a 50% dispersion) in tetrahydrofuran (5 ml). After 30 minutes, tosylazide (157 mg, 0.8 mmol) is added in tetrahydrofuran, and the mixture is stirred overnight at 25 ° C. Ether is then added, the mixture is filtered, then washed with water, dried and evaporated. the residue is chromatographed and the fraction eluted with 70% ether gasoline is collected. Recrystallization from chloroform-henan gives yellow crystals (26 mg), m.p. 171 ° C.

Exemgel 2 ~ : ._ ,4-bensoyl-5(X-dihydro-androstan-3,l7-dion.- ._- 4-bensoyl-5C(~díhydro-androstan-l7f3-ol-3-on fram- ställd enligt exempel l (788 mg, 2 mmol) i 2 ml CH2Cl2 sättes till pyridiniumklorokromat (650 mg, 3 mol) suspenderad i cnzciz (2 mil vid 25° c. Efter 2 timmar tillsättes eter, och lösningsmedlet dekanteras. Detta filtreras därefter genom florisil, eluatet índunstas och återstoden omkristalliseras från kloroform-heptan. I 4-diazo-5-G -dihydro-androstan-3,17-dion. _ Triketonen (350 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 xml) sättes till natriumhydrid (48 mg, av en 50-procentig dis- persion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsät- tes tosylaáid (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran, och' blandningen omröres över natt vid 25° C. Eter tillsättes där- efter, blandningen filtreras och tvättas därefter med vatten, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas, och den fraktion som elueras med 70 % eter-bensin uppsamlas. Om- kristallisation ur kloroform-hexan ger gula kristaller (35 mg).Example 2 2-4-benzoyl-5 (X-dihydro-androstane-3,17-dione) -4-benzoyl-5C- (dihydro-androstane-17β-ol-3-one prepared according to Example 1 (788 mg, 2 mmol) in 2 ml of CH 2 Cl 2 is added to pyridinium chlorochromate (650 mg, 3 mol) suspended in cnzciz (2 ml at 25 ° C. After 2 hours ether is added and the solvent is decanted. This is then filtered through florisil The eluate is evaporated and the residue is recrystallized from chloroform-heptane. In 4-diazo-5-G-dihydro-androstane-3,17-dione, the triketone (350 mg, 0.8 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 xml) is added. to sodium hydride (48 mg, of a 50% dispersion) in tetrahydrofuran (5 ml), after 30 minutes tosylamide (157 mg, 0.8 mmol) is added to tetrahydrofuran and the mixture is stirred overnight at 25 ° C. Ether is then added, the mixture is filtered and then washed with water, dried and evaporated, the residue is chromatographed and the fraction eluted with 70% ether-gasoline is collected Recrystallization from chloroform-hexane gives yellow crystals (35 mg).

Exempel'3 Den reaktionsföljd, som användes i detta exempel, il- lusteras med följande formelschema: II få, .v 23 448 097 , cﬁadu 44s 097 K 24 Till aldehydutgângsmaterialet (16,4 g, 50 mmol) i eta- nol (250 ml) och THF (50 ml) vid ÖOC sättes en lösning av 112115114 (675 mg, 12,5 mmol) i etanol (125 m1) aroppvis. ' i * Blandningen omröres vid ZSOC över natt och neutralise- ras därefter genom tillsats av isättika och koncentreras med S rullindunstare. Återstoden tages upp i kloroform och tvättas med mättad vattenlösning av NaHCO3, därefter med saltlake, torkas och koncentreras. Återstoden omkristalliseras från kloroform-pentan och ger en färglös fast substans (12,6 g, 77 t). smältpumkt 132,5°c. 5 i En blandning av (20ﬁ)-21-hydroxi-20-metylpregn-4-en- -3-on, t,-butyldimetylsilyhdrmﬂâ (10 g, 30,5 mmol) och imida- zol i dimetylformamid (50 ml) omröres över natt vid 4000. rßlandningen hälles därefter på isvatten, och den er- hållna fällningen filtreras av och.omkristalliseras ur meta- nol och ger 8,6 g. 7 51 _ (20Ä)-21-(dimetyl-t.-butylsiloxi)-20-metylpregn-4-en- -s-øm (2,0 g, 4,5 mmol) i tetrahyarofuram (zo ml) sättas till ammoniak innehållande anilin (420 mg, 4,5 mmol) och litium (100 mg, 15 mmol). Efter 1 timme behandlas-den blåa lösning- en droppvis med isopren, tills den blåa färgen försvinner.Example '3 The reaction sequence used in this example is illustrated by the following formula scheme: II fa, .v 23 448 097, c ﬁ adu 44s 097 K 24 To the aldehyde starting material (16.4 g, 50 mmol) in ethanol (250 ml) and THF (50 ml) at 0 ° C are added to a solution of 112115114 (675 mg, 12.5 mmol) in ethanol (125 ml) stepwise. The mixture is stirred at ZSOC overnight and then neutralized by the addition of glacial acetic acid and concentrated with an S-evaporator. The residue is taken up in chloroform and washed with saturated aqueous NaHCO 3, then with brine, dried and concentrated. The residue is recrystallized from chloroform-pentane to give a colorless solid (12.6 g, 77 h). melting point 132.5 ° C. A mixture of (20 g) -21-hydroxy-20-methylpregn-4-en--3-one, t, -butyldimethylsilyhydramino (10 g, 30.5 mmol) and imidazole in dimethylformamide (50 ml) is stirred. overnight at 4000. The landing is then poured onto ice water, and the precipitate obtained is filtered off and recrystallized from methanol to give 8.6 g. (7α) (20M) -21- (dimethyl-t-butylsiloxy) -20-methylpregn-4-en- -s-øm (2.0 g, 4.5 mmol) in tetrahyarofuram (zo ml) is added to ammonia containing aniline (420 mg, 4.5 mmol) and lithium (100 mg, 15 mmol). After 1 hour, the blue solution is treated dropwise with isoprene until the blue color disappears.

Ammoniaken.får dunsta av, och återstoden torkas under vakuum (0,5 mm). Tetrahydrofuran (20 ml) tillsättes därefter, lös- ningen kyles till OOC och behandlas med en lösning av trime- tylsilylklorid (4 ml) och trietylamin (4 ml), som tidigare centrifugerats. Efter 15 minuter spädes blandningen med pen- tan och tvättas med kall 0,5 M HCI och därefter med kyld vat- tenlösning av natriumbikarbonat, torkas (MgSO4), och koncent-g reras. Återstoden omkristalliseras från etylacetat och ger 1,6 g, smältpumkt 113°c.¶jg _ 5 i Till enoletern ß9F20ﬁ»)-3-trimetylsiloxi-21-(dimetyl- t.-butylsiloxi)-20-metylpregn-3-en (5,08 g, 9,8 mmol) i eter ((20 ml) sattes metyllitlum (5,5 ml av en 2,05 M lösning, 11,3 mmol). Efter 1 timme vid 25°C_tages lösningen upp i en få» spruta och sättes långsamt till en lösning av bensoﬂdorﬂd (1,54 g, 1,27 mmol) i eter (30 ml) vid -70°C. Efter 5 minu- ter tillsättes en vattenlösning av ammoniumklorid, och pro- S: 448 097 25 dukterna isoleras genom eterextraktion. Återstoden, efter av- drivning av etern, omkristalliseras ur kloroform-heptan och ger 450_mg med en smältpunkt av 169°CL silyietern lgrsvx-zq/å) -4-bensoy1-21 - (dimetyl-t _ -butylsil- a oxi)-20-metylpregnan-3-on (1,06 g, 2,0 mmol) i diklormetan (50 ml) behandlas med tritylfluoroborat (660 mg, à mmol) un-" der 1 timme vid 25OC. ﬂf 0 Lösningen tvättas därefter med en vattenlösning av am- ~ moninmklorid, torkas och indunstas._Återstoden kromatograferas på silikagel. Eluering med 1 % metanol-kloroform ger en frake tion, som omkristalliseras ur etylacetat-pentan (500 mg) med en smältpunkt av 236 f_238°C. _ 7 (HW-20%»-4-bensoyl-21-hydroxi-20-metylpregnan-3-on (436 mg, 1,0 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) sättes till natriumhydrid (48 mg, av en 50-procentig dispersion) i tetra-I hydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsättes tosylazid _ (196 mg, 1,0 mmol) i tetrahydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 2596. Eter tillsättes därefter, blandningen filt- reras, tvättas därefter med vatten, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas på silikagel, och den fraktion, som elueras med 70 % eterfbensin uppsamlas. Omkristallisation ur kloroform-hexan ger gula kristaller (30 mg), smältpunkt ' (210°C vid sönderfall) av (SX-Zqﬂr)-4-diazo-21-hydroxi-20-me- tylpregnan-3+on.The ammonia is allowed to evaporate, and the residue is dried under vacuum (0.5 mm). Tetrahydrofuran (20 ml) is then added, the solution is cooled to 0 ° C and treated with a solution of trimethylsilyl chloride (4 ml) and triethylamine (4 ml), previously centrifuged. After 15 minutes, dilute the mixture with the pentane and wash with cold 0.5 M HCl and then with chilled aqueous sodium bicarbonate solution, dry (MgSO 4), and concentrate. The residue is recrystallized from ethyl acetate to give 1.6 g, m.p. 113 DEG C. to 5 DEG C. To the enol ether (β9F2O2) - 3-trimethylsiloxy-21- (dimethyl-t-butylsiloxy) -20-methylpregn-3-ene ( 5.08 g, 9.8 mmol) in ether ((20 ml) was added methyl lithium (5.5 ml of a 2.05 M solution, 11.3 mmol) After 1 hour at 25 ° C, the solution is taken up in a few Syringe and slowly add to a solution of benzoic acid (1.54 g, 1.27 mmol) in ether (30 ml) at -70 [deg.] C. After 5 minutes, add an aqueous solution of ammonium chloride and S: 448 The residue, after evaporation of the ether, is recrystallized from chloroform-heptane to give 450 .mu.g with a melting point of 169 DEG C. the silyl ether. -butylsil- (oxy) -20-methylpregnan-3-one (1.06 g, 2.0 mmol) in dichloromethane (50 mL) is treated with trityl fluoroborate (660 mg, mmol) for 1 hour at 25 ° C. The solution is then washed with an aqueous solution of ammonium chloride, dried and evaporated. The residue is chromated. ungraphed on silica gel. Elution with 1% methanol-chloroform gives a fraction which is recrystallized from ethyl acetate-pentane (500 mg) with a melting point of 236 DEG-238 DEG. 7 (HW-20% »- 4-benzoyl-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-one (436 mg, 1.0 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 ml) is added to sodium hydride (48 mg, of a 50% dispersion) in tetra-1-hydrofuran (5 ml) After 30 minutes, tosylazide (196 mg, 1.0 mmol) is added in tetrahydrofuran, and the mixture is stirred overnight at 2596. Ether is then added, the mixture is filtered, then the residue is chromatographed on silica gel and the fraction eluted with 70% of ether gasoline is collected Recrystallization from chloroform-hexane gives yellow crystals (30 mg), melting point (210 ° C on decomposition) of ( SX-Zq ﬂ r) -4-diazo-21-hydroxy-20-methylpregnan-3 + one.

Exempel 4 - _ Med användning av (SÅ-2qÉ»-4-bensoyl-21-o2o-20-metyl- 1 pregnan-3-on, (SÅ-20ﬁ¶~4-bensoyl-21-karboxylsyra-20-metyl- etrar, 4-bensoyl-EÄ-dihydroandrost-3,17-dion, 4~bensyl-3X- -H-progesteron etc, kan motsvarande 4-diazosteroider fram- ställas med den diazoomvandlingsreaktion, som användes i exempel 2. Z Exemgel 4A I _ ,(31-Zqﬁﬂ-Å-bensoyl-(59¥20ﬁ9-21-oxo-20-metylfpregnan- -3-on f ' - (sd-z o/b) -Aébensøyls-m -Iö-hydroxi-ve-zo-metylföreningen i exempel 3 (872 mg, 2 mmol) li diklormetan (2 ml) sät- tes till pyridiniumklorokromat (650 mg, 3 mmol) suspendef 448 097 i _26 - rad i aikiçrmetan .(2 m1) vid 2s° c. Efter 2 timmar tillsät- tes eter (20 ml), och lösningsmedlet dekanteras. Detta filt- reras därefter genom florisil, eluatet indunstas och återsto- h den omkristalliseras från kloroformheptan. (20[5,50L)-4-diazo-21-oxo~20-metylpregnan-3-on.Example 4 - Using (SO-2qE »-4-benzoyl-21-o-20-20-methyl-1-pregnan-3-one, (SO-20-4-benzoyl-21-carboxylic acid-20-methyl- ethers, 4-benzoyl-Eα-dihydroandrost-3,17-dione, 4-benzyl-3X-H-progesterone, etc., the corresponding 4-diazosteroids can be prepared by the diazoom conversion reaction used in Example 2. Z Example Gel 4A I _, (31-Zq ﬁﬂ-α-benzoyl- (59 ¥ 20 ﬁ9-21- oxo-20-methylphregnan--3-one f '- (sd-z o / b) -Abenzoyls-m-10-hydroxy-ve- The zoomethyl compound of Example 3 (872 mg, 2 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added to pyridinium chlorochromate (650 mg, 3 mmol) suspending 448,097 in a row in methyl methane (2 mL) at 25 ° C. After 2 hours, ether (20 ml) is added and the solvent is decanted, which is then filtered through florisil, the eluate is evaporated and the residue is recrystallized from chloroform-heptane (20 [5.50L) -4-diazo-21-oxo ~ 20-methylpregnan-3-one.

Díketonen (350 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) sättes till natriümhydrid (48 mg, av en 50-procentig dispersion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter till- sättes tosylazid (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 250 C. Eter tillsättes _därefter, blandningen filtreras, och tvättas därefter med I vatten, torkas och indunstas; Återstoden kromatograferas, och den fraktion, som elueras med 70-% eterfbensin uppsam- las. Omkristallisation ur kloroform-hexan ger gula kristal-_ ler (15 mg). I Exempel 4B - 4-bensoyl-5-CK-H-20-fb-karboxylsyra~pregnan-3-on.The diketone (350 mg, 0.8 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 mL) is added to sodium hydride (48 mg, of a 50% dispersion) in tetrahydrofuran (5 mL). After 30 minutes, tosylazide (157 mg, 0.8 mmol) is added in tetrahydrofuran, and the mixture is stirred overnight at 250 DEG C. Ether is then added, the mixture is filtered, then washed with water, dried and evaporated; The residue is chromatographed and the fraction eluted with 70% ether gasoline is collected. Recrystallization from chloroform-hexane gives yellow crystals (15 mg). In Example 4B - 4-benzoyl-5-CK-H-20-fb-carboxylic acid-pregnan-3-one.

Alkoholen i exempel 3 (872 mg, 2 mmol) i aceton (5 ml) behandlas med överskott av Jones-reagens vid 250 C 4 timmar.The alcohol of Example 3 (872 mg, 2 mmol) in acetone (5 mL) is treated with excess Jones reagent at 250 DEG C. for 4 hours.

Mättad natriumklorid tillsättes därefter, och_blandningen extraheras med kloroform. Den organiska fasen tvättas väl med en vattenlösning av natriumklorid, torkas därefter och in- dunstas. Återstoden omkristalliseras ur metanol. _ ”Behandling med eterhaltig diazometan i överskott över natt, följt av indunstning av lösningsmedlet ger metylestern.Saturated sodium chloride is then added, and the mixture is extracted with chloroform. The organic phase is washed well with an aqueous solution of sodium chloride, then dried and evaporated. The residue is recrystallized from methanol. _ 'Treatment with ethereal diazomethane in excess overnight, followed by evaporation of the solvent gives the methyl ester.

Behandling av 300 mg syra med en mättad lösning av isobutylen i metylenklorid (30 ml) innehållande HZSO4 (2 droppar) som katalysator över natten ger t.-butylester. Ge- nomföring av diazoomvandlingsreaktionen på 20ß -karboxyla- tet exemplifieras nedan genom omvandling av t.-butylestern. 4-diazo-5-EL-H-20-ﬂï-t,~butylkarboxinregnan-3-on. t.-butylesterdiketonen (400 mg, 0,8 mmol) i tetra-_ hydrofuran (2,0 ml) sättes till natriumhydrid (48 mg av en 50-procentig dispersion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsättes tosylazid (157 mg, 0,8 mmol) i tetra- hydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 250 C.Treatment of 300 mg of acid with a saturated solution of isobutylene in methylene chloride (30 ml) containing H 2 SO 4 (2 drops) as catalyst overnight gives t-butyl ester. Execution of the diazoom conversion reaction on the 20β -carboxylate is exemplified below by conversion of the t-butyl ester. 4-diazo-5-EL-H-20-β-t-butylcarboxinregnan-3-one. The t-butyl ester diketone (400 mg, 0.8 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 mL) is added to sodium hydride (48 mg of a 50% dispersion) in tetrahydrofuran (5 mL). After 30 minutes, tosylazide (157 mg, 0.8 mmol) is added to tetrahydrofuran, and the mixture is stirred overnight at 250 ° C.

I! vw z7_ Eter tillsättes därefter, blandningen filtreras och tvät- tas därefter med vatten, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas, och den fraktion som elueras med 70 % eter-bensin, uppsamlas. Omkristallisation ur kloroform- -hexan, ger gula kristaller (40 mä).IN! vw z7_ Ether is then added, the mixture is filtered and then washed with water, dried and evaporated. The residue is chromatographed, and the fraction eluted with 70% ether gasoline is collected. Recrystallization from chloroform-hexane to give yellow crystals (40 ml).

Exempel 5 , Den reaktionsföljd, som användes i detta exempel, illustreras med följande formelschemaš 44.8 097 _28 :n 448 097 29 l7%(5-dimetyl~t.-butylsilylokimetyl-androst-4-en~3-on.7 7 En blandning av 17-(3-hydroximetylandrost-4*en-3-On 'K (1,0 g, 3,5 mmol), t.-butyldimetylsilylklorid (627 mg, 4,2 H nmol) och imiaazol (287 mg, 4,2 mme1)7i almetylfermemld (4 ml) omröres över natt vid 400 C. Blandningen hälles där-0 efter i isvatten, och den erhållna fällningen filtreras av och omkristalliseras ur metanol och ger 1,35 g. 3-trimety1siloxi-5-GL-dihydro-17(5-dimetyl-t.-butyl- siloximetyl-androsta-3-en I I ' 17I)-dimetyl-t.-butylsilyloximetyl-androst-4-en-3~on7 (l2,0 g, 29,8 mmol) i tetrahydrofuran (70 ml) sättes till ammoniak, innehållande anilin (2,7 g, 29,8 mmol) i litium (625 mg, 89 mmol). Efter l timme behandlas den blåa lös- ningen droppvis med isopren, till den blåa färgen försvinner." Ammoniaken får indunsta, och återstoden torkas under vakuum (0,5 mm). Tetrehyarefuren (50 ml) tillsättes aärefter, lös- ,ningen kyles till 00 C och behandlas med en lösning av tri- metylsilylklorid (l2 ml) och trietylamin (12 ml), som nyli- _- gen centrifugerats, Efter 15 minuter spädes blandningen med pentan och tvättas med kall 0,5 M HCl och kyles därefter med,ff en vattenlösning av natriumbikarbonat, torkas (MgSO4) och 7 koncentreras. Återstoden omkristalliseras ur etylacetat och ger 6,6 g. Moderlutarna kromatograferas på silikagel. Elue- 7 ring med 10-procentig eter-pentan ger en fraktion, som om- kristalliseras från etylacetat (2,4 g). 4-beneeyle5-ßL-aihyare-170-dimetyl-t.-butylsiylylexie metyl-androstan¥3-on 7 7 * Till7enoletern (4,89 g, 10,27 mmol) i eter (20 ml) eättes metyllitium (5,5 ml ev en 2,05 M lösning, 11,3 mmel). _ Efter l timme vid 250 C tages lösningen upp i en spruta och sättes långsamt till en lösning av bensoylklorid (l,45 g, 10,3 mmel) 1 eter (30 ml) vid 7o° c. Efter 5 minuter till- sättes en vattenlösning av ammoniumklorid, och produkten iso- leras genom extraktion med eter. Återstoden efter avdriv- ning av etern omkristalliseras ur koltetraklorid och ger 2,2fg. 30 i _ ”_ .iU;. i"4-bensoyl-S-d.-dihydro-17-Q)-hydroximetyl-androstan- 3-on . ~ - _ Silyletern (l,64 g,.3,2 mmol) i diklormetan (50 ml) beñanalas med trityifluoroborac (1,27 g, 3,a4~mmo1) 1 timme 'vid 25° C. Denna lösning tvättas därefter med en vattenlös- ning av ammoniumklorid, torkas och indunstas. Återstoden ' kromatogiraferas på silikagel. Eluering med l' % metanol- kloroform ger en fraktion, som omkristalliseras ur etyl- acetat-pentan (800 mg). , 4-diazo-5-CL-dihydro-l7-[B-nydroximetyl-androstan- 3-on _ l_ _ ' Diketonen (350 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) sättes till natriumhydrid (48 mg av en 50-procentig dis- .- persion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30-minuter tillsät- tes tosylazid (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahvdrofuran,-och blandningen omröres över natt vid 250 C. Eter tillsättes därefter, blandningen filtreras och tvättas därefter med vatten, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas, och den fraktion, som elueras med 70o% eter-bensin, samlas upp, Omkristallisation ur kloroform-hexan ger gula kristal-U ler (30 mg), ' Å Exempel 6 _ *_ _ g 4-bensoyl-SOL-dihydro-l7-ﬂl-hydroXimetyl-androstan- 3-onen kan oxideras till motsvarande l7{)-aldehyd eller 7 l7|b -syrasteroider och därefter omvandlas till 4-diazo- derivatet. Z (A) K metyl-4-bensoyl-5-WÅ-dihydro-l7Q;-karboxylat- androstan-3-on I Alkoholen (872 mg, 2 mmol) i aceton (5 ml) behandlas med ett överskott av Jones-reagens vid 25° C 4 timmar. Mät- Itad natriumklorid tillsättes därefter, och blandningen extra- heras med kloroform. Den organiska fasen tvättas väl med en vattenlösning av natriumklorid, torkas därefter och induns- tas. För utvinning av l7lÛ-karboxylsyran omkristalliseras återstoden ur metanol. För framställning av 17 -karboxylat- estrar, t.ex. metylestern, behandlas återstoden med ett överskott av en eterlösning av diazometan. Efter 10 minuter m .Û 31 i so_so4f*(s8_(si° 97 indunstas lösningsmedlen, och återstoden omkristalliseras ur metanol. 5' -'V _ N _ I Metyl-4-diazo-SfCLfdihydro~androstan-17(5-karboxylat- 73-on eg g ' I a .Example 5 The reaction sequence used in this example is illustrated by the following formula scheme 44.8 097 _28: n 448 097 29 17% (5-dimethyl-t.-butylsilylokimethyl-androst-4-ene-3-one.7 A mixture of 17- (3-hydroxymethyllandrost-4 * en-3-On 'K (1.0 g, 3.5 mmol), t-butyldimethylsilyl chloride (627 mg, 4.2 H nmol) and imiaazole (287 mg, 4 The methyl precipitate (4 ml) is stirred overnight at 400 DEG C. The mixture is then poured into ice water, and the resulting precipitate is filtered off and recrystallized from methanol to give 1.35 g of 3-trimethylsiloxy-5-GL -dihydro-17 (5-dimethyl-t.-butylsiloxymethyl-androsta-3-ene II '17I) -dimethyl-t.-butylsilyloxymethyl-androst-4-en-3-one7 (1.2 g, 29, 8 mmol) in tetrahydrofuran (70 ml) is added to ammonia, containing aniline (2.7 g, 29.8 mmol) in lithium (625 mg, 89 mmol) After 1 hour, the blue solution is treated dropwise with isoprene, to the blue color disappears. "The ammonia is allowed to evaporate, and the residue is dried under vacuum (0.5 mm). Tetrehyarefuren (50 ml) until Then the solution is cooled to 0 DEG C. and treated with a solution of trimethylsilyl chloride (12 ml) and triethylamine (12 ml), which has recently been centrifuged. After 15 minutes, the mixture is diluted with pentane and washed with cold water. 0.5 M HCl and then cooled with an aqueous solution of sodium bicarbonate, dried (MgSO 4) and concentrated. The residue is recrystallized from ethyl acetate to give 6.6 g. The mother liquors are chromatographed on silica gel. Elution with 10% ether-pentane gives a fraction which is recrystallized from ethyl acetate (2.4 g). 4-Benzyl-5-β-allyl-170-dimethyl-t-butylsilyloxy methyl-androstane ¥ 3-one 7 7 * Till7enol ether (4.89 g, 10.27 mmol) in ether (20 ml) is eaten methyllithium (5.5 ml or a 2.05 M solution, 11.3 ml). After 1 hour at 250 DEG C., the solution is taken up in a syringe and slowly added to a solution of benzoyl chloride (1.45 g, 10.3 mmol) in ether (30 ml) at 70 DEG C. After 5 minutes, add a aqueous solution of ammonium chloride, and the product is isolated by extraction with ether. The residue after evaporation of the ether is recrystallized from carbon tetrachloride to give 2.2 .mu.g. 30 i _ ”_ .iU ;. 4-Benzoyl-Sd.-dihydro-17-Q) -hydroxymethyl-androstan-3-one. 1.27 g, 3, a4 ~ mmo1) 1 hour 'at 25 ° C. This solution is then washed with an aqueous solution of ammonium chloride, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel. a fraction which is recrystallized from ethyl acetate-pentane (800 mg)., 4-diazo-5-CL-dihydro-17- [β-neutroxymethyl-androstan-3-one 8 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 ml) is added to sodium hydride (48 mg of a 50% dispersion) in tetrahydrofuran (5 ml), after 30 minutes tosylazide (157 mg, 0.8) is added mmol) in tetrahydrofuran, and the mixture is stirred overnight at 250 DEG C. Ether is then added, the mixture is filtered and then washed with water, dried and evaporated, the residue is chromatographed and the fraction eluted with 70% ether gasoline is collected Recrystallization from chlorine Unform-hexane gives yellow crystals (30 mg), Example 6 4-benzoyl-SOL-dihydro-17-1-hydroxymethyl-androstan-3-one can be oxidized to the corresponding 17 {) - aldehyde or 7,17 [b] acid steroids and then converted to the 4-diazo derivative. Z (A) K Methyl 4-benzoyl-5-WO-dihydro-17H-carboxylate-androstan-3-one I The alcohol (872 mg, 2 mmol) in acetone (5 ml) is treated with an excess of Jones reagent at 25 ° C for 4 hours. Measured sodium chloride is then added, and the mixture is extracted with chloroform. The organic phase is washed well with an aqueous solution of sodium chloride, then dried and evaporated. To recover the 117-carboxylic acid, the residue is recrystallized from methanol. For the preparation of 17 -carboxylate esters, e.g. the methyl ester, the residue is treated with an excess of an ethereal solution of diazomethane. After 10 minutes at 31 DEG-3 DEG-50 DEG C., the solvents are evaporated and the residue is recrystallized from methanol. Methyl-4-diazo-SfCl-dihydro-androstane-17 (5-carboxylate) 73-on eg g 'I a.

'Diketonen (350 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) sättes till natriumhydrid (48 mg av en 50~procentig dis4 persion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsät- tes tosylazid (157 mg,_0,8 mmol) i tetrahydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 250 C. Eter tillsättes där- efter, blandningen filtreras tvättas därefter med vatten, I torkas och indunstas; Återstoden kromatograferas, och den fraktion, som elueras med 70 % eter-bensin, uppsamlas. Om- kristallisation från kloroformåhexan ger gula kristaller (so mg). 4~diazo-5-U.-dihydro-androstanFl7~(B-karboxylsyra- 3-on 7 17-[Ö-karboxylsyran (350 mg, 0,8 mmol) i tetrahydro- furan (2,0 ml) sättes till natriumhydrid (96 mg, 2 mmol av en 50-procentig dispersion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter ,30~minuter tillsättes tosyl (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahydro- furan, och hlandningen.omröres över natt vid 250 C. Ättik~ syra (60 mg) tillsättes därefter följt av eter,'blandningen' filtreras, tvättas med vatten, torkas och indunstas. Åter- stoden kromatograferas, och den_fraktion, som elueras med 70-procentig eter-bensin, uppsamlas. Omkristallisation från' kloroform-hexan ger gula kristaller (20 mg).The diketone (350 mg, 0.8 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 ml) is added to sodium hydride (48 mg of a 50% dispersion) in tetrahydrofuran (5 ml). After 30 minutes, tosylazide (157 mg, 0.8 mmol) in tetrahydrofuran is added, and the mixture is stirred overnight at 250 DEG C. Ether is then added, the mixture is filtered, then washed with water, dried and evaporated; The residue is chromatographed and the fraction eluted with 70% ether gasoline is collected. Recrystallization from chloroform-hexane gives yellow crystals (50 mg). 4-Diazo-5-U-dihydro-androstane F17-β-carboxylic acid 3-one 7 17- [1-carboxylic acid (350 mg, 0.8 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 mL) is added to sodium hydride (96 mg, 2 mmol of a 50% dispersion) in tetrahydrofuran (5 ml) After 30 minutes, add tosyl (157 mg, 0.8 mmol) in tetrahydrofuran and stir the mixture overnight at 250 ° C. Acetic acid (60 mg) is then added followed by ether, the 'mixture' is filtered, washed with water, dried and evaporated, the residue is chromatographed and the fraction eluted with 70% ether gasoline is collected. chloroform-hexane gives yellow crystals (20 mg).

(B) 574-bensoyl-5-si-dihydro-l7-F7-karboxaldehyd- - androstan-3-on Alkoholen (872 mg, 2 mmol) i diklormetan (2 ml) sat- tes till pyridiniumklorokromat (65 mg, 3 mmol) suspenderad i diklormetan (2 ml) vid 250 C, Efter 2 timmar tillsattes eter (20 ml), och lösningsmedlet dekanterades. Detta filtre-2 rades därefter genom florisil, eluatet indnnstades och åter-I stoden omkristalliserades ur kloroform-heptanr I 4-diazo-54g(-dihydro-androstan-17(5-karboxaldehyd- 3-on 7 Diketonen (350 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran.(2,0_. 443 097 32 ml) sättes till natriumhydrid (48 mg av en 50-procentig dis- persion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsät- tes tosylazid (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 250 C. Eter tillsättes där- gefter, blandningen filtreras, tvättas sedan med vatten, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas, och den fraktion, som elueras med 70-procentig eter-bensin, samlas upp. Omkristallisation från kloroform-hexan ger gula kri- staller (26 mg). I _ Exempel 7 7 l , l g 4-bensoyl~5-Ok-dihydro-androstan-l7fb-01-3-on, framställd enligt exempel l, i pyridin (5 ml) och ättiksyra- anhydrid (5 ml) hålles vid 25° C under l0 timmar och spädes därefter med eter. Eterlösningen tvättas med l N HCl, mät- tad NaHC03 och torkas därefter, indunstas och återstoden kristalliseras ur etylacetat och ger 17-acetatet. 4-diazo-5-U»-dihydro-androstan-17-acetyloxi-3-on Triketonen (350 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 mi) sättes till natriumhydrid (48 mg av en 50-procentig dis- persion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsät- tes tosylazid (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 259 C, Eter tillsättes' därefter, blandningen filtreras, tvättas sedan med vatten, torkas och indunstas. Äterstoden kromatograferas, den frak- tion, som elueras med 70-procentig eter-bensin, uppsamlas.(B) 574-Benzoyl-5-si-dihydro-17-F7-carboxaldehyde-androstan-3-one The alcohol (872 mg, 2 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added to pyridinium chlorochromate (65 mg, 3 mmol ) suspended in dichloromethane (2 ml) at 250 DEG C. After 2 hours, ether (20 ml) was added and the solvent was decanted. This was then filtered through florisil, the eluate was evaporated and the residue was recrystallized from chloroform-heptane No. 4-diazo-54g (-dihydro-androstane-17 (5-carboxaldehyde-3-one) Diketone (350 mg, 0, 8 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 - 443 097 32 ml) is added to sodium hydride (48 mg of a 50% dispersion) in tetrahydrofuran (5 ml). After 30 minutes tosylazide (157 mg, 0 ml) is added .8 mmol) in tetrahydrofuran, and the mixture is stirred overnight at 250 DEG C. Ether is then added, the mixture is filtered, then washed with water, dried and evaporated, the residue is chromatographed and the fraction eluted with 70% ether gasoline Recrystallization from chloroform-hexane gives yellow crystals (26 mg). In Example 7, 1,7 g of 4-benzoyl-5-Ok-dihydro-androstan-17-fb-01-3-one, prepared according to Example 1, in pyridine (5 ml) and acetic anhydride (5 ml) are kept at 25 ° C for 10 hours and then diluted with ether The ether solution is washed with 1 N HCl, saturated NaHCO 3 and then dried, evaporated and the residue crystallized from ethyl acetate to give the 17-acetate. 4-Diazo-5-U-dihydro-androstan-17-acetyloxy-3-one The triketone (350 mg, 0.8 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 mL) is added to sodium hydride (48 mg of a 50% dis persion) in tetrahydrofuran (5 ml). After 30 minutes, tosylazide (157 mg, 0.8 mmol) in tetrahydrofuran is added, and the mixture is stirred overnight at 259 DEG C. Ether is then added, the mixture is filtered, then washed with water, dried and evaporated. The residue is chromatographed, the fraction eluting with 70% ether gasoline is collected.

Omkristallisation ur kloroform-hexan ger gula kristaller (30 mg). nu Exemgel 8 _ Omvandling av progesteron visas i detta exempel. 3-trimetylsiloxi-5-GL-H-20-etylendioxiprogest-3-en0 Progesteron-20-etylendioxi (l0,7 g, 30 mmol) i tetra-I hydrofuran (70 ml) sättes till ammoniak, innehållande anilin (2,7 g, 30 mmol) och litium (625 mg, 89 mmol). Efter l tim- me behandlas den blåa lösningen droppvis med isopren, ti1ls_ den blåa färgen försvinner. Ammoniaken får dunsta av, och återstoden torkas under vakuum (0,5 mm), Tetrahydrofuran (50 ml) tillsättes därefter, lösningen kyles till 0°fC och IÜ 33 behandlas med en lösning av trimetylsilylklorid (2 ml) och trietylamin (12 ml), som tidigare centrifugerats. Efter 15 minuter spädes blandningen med pentan och tvättas med kyld 0,5 M HCI, sedan kyld vattenlösning av natriumbikarbonat _och torkas (MgSO4) samt koncentreras. Återstoden omkristal- liseras ur etylacetat och ger 6,0 g. 4fbensoyl-5-GL-H¥20-etylendioxi-pregnan¥3~on Till enoletern (4,4 g, 10,27 mmol) i eter (20 ml) eättee metyllitium (5,5 ml av en 2,05 M lösning, 11,3 mmol).Recrystallization from chloroform-hexane gives yellow crystals (30 mg). now Example Gel 8 - Conversion of progesterone is shown in this example. 3-Trimethylsiloxy-5-GL-H-20-ethylenedioxyprogest-3-enO Progesterone-20-ethylenedioxy (10.7 g, 30 mmol) in tetra-1-hydrofuran (70 ml) is added to ammonia, containing aniline (2.7 g, 30 mmol) and lithium (625 mg, 89 mmol). After 1 hour, the blue solution is treated dropwise with isoprene, until the blue color disappears. The ammonia is allowed to evaporate, and the residue is dried under vacuum (0.5 mm), Tetrahydrofuran (50 ml) is then added, the solution is cooled to 0 ° C and IU 33 is treated with a solution of trimethylsilyl chloride (2 ml) and triethylamine (12 ml) , previously centrifuged. After 15 minutes, dilute the mixture with pentane and wash with cooled 0.5 M HCl, then cooled aqueous sodium bicarbonate solution and dry (MgSO 4) and concentrate. The residue is recrystallized from ethyl acetate to give 6.0 g of 4-benzoyl-5-GL-H-20-ethylenedioxy-pregnane to the enol ether (4.4 g, 10.27 mmol) in ether (20 ml) of ethyl acetate. methyl lithium (5.5 ml of a 2.05 M solution, 11.3 mmol).

Efter l timme vid 250 C tas lösningen upp i en spruta och sättes långsamt till en lösning av bensoylkloriå (l,45 g, 10,3. mmel) i eter (30 ml) vid -7o° c. Efter 5 minuter till- sättes en vattenlösning av ammoniumklorid, och produkterna isoleras genom extraktion. Återstoden omkristalliseras efter indunstning av etern ur koltetraklorid och ger 2,1 g. 7 Acetalen (l,l g) i aceton (100 ml), innehållande p-toluensulfonsyra (100 mg) omröres över natt vid 25° C, och därefter indunstas lösningsmedlet. Återstoden upplöses i eter och tvättas med vattenhaltig NaHC03, torkas därefter och indunstas och ger triketonen (800 mg). 4-diazo-5-Ck-Hfpregnan-3,20-dion "Triketonen (355 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) sättes till natriumhydrid (48 mg av en 50-procen- tig dispersion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsättes tosylazid (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 250 C. Eter tillsättes därefter, blandningen filtreras, tvättas med vatten, torkas och indunstas. Återstoden kromatograferas, och den fraktion, som elueras med 70-procentig eter-bensin, samlas upp, Om- kristallisation från kloroform-hexan ger gula kristaller _ (40 mg).After 1 hour at 250 DEG C., the solution is taken up in a syringe and slowly added to a solution of benzoyl chloride (1.45 g, 10.3 mmol) in ether (30 ml) at -70 DEG C. After 5 minutes, add an aqueous solution of ammonium chloride, and the products are isolated by extraction. The residue is recrystallized after evaporation of the ether from carbon tetrachloride to give 2.1 g. The acetal (1.1 g) in acetone (100 ml), containing p-toluenesulfonic acid (100 mg) is stirred overnight at 25 ° C, and then the solvent is evaporated. The residue is dissolved in ether and washed with aqueous NaHCO 3, then dried and evaporated to give the triketone (800 mg). 4-Diazo-5-Ck-Hfpregnan-3,20-dione The triketone (355 mg, 0.8 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 mL) is added to sodium hydride (48 mg of a 50% dispersion) in After 30 minutes, tosylazide (157 mg, 0.8 mmol) is added to tetrahydrofuran, and the mixture is stirred overnight at 250 DEG C. Ether is then added, the mixture is filtered, washed with water, dried and evaporated. and the fraction eluted with 70% ether gasoline is collected. Recrystallization from chloroform-hexane gives yellow crystals (40 mg).

Exempel 9, p Omvandling av 4',5'-dihydrospiro-fandrost-4~en~l7,2'- (3'H)-furan]-3-on visas med följande formelschema: i44sto97 34d V4',5'-dihydrospiro[Å-trimetylsiloxi¥5Qk-dihydro- androst-3-en-17,2'-(3'H)-furan] 1 cykiiek eter (9,8 g, 30 mmei) 1 tetrehyarefuren (10 mi) eättee till ammoniak, innehållande enilin (2,7 g, 30 mmei) ' och litium (625 mg, 89 mmol). Efter l timme behandlas den blåa lösningen droppvis med isopren, tills den blåa färgen försvinner, Ammoniaken får indunsta, och återstoden torkas under vakuum (0,5 mm). Tetrahydrofuran (50 ml) tillsättes se- dan, lösningen kyles till 00 C och behandlas med en lösning av trimetylsilylklorid (12 ml) och trietylamin (l2 ml) som tidigare centrifugerats. Efter 15 minuter spädes blandningen med pentan och tvättas med kall vattenlösning av natriumbi- karbonat samt torkas (MgSO4) och koncentreras. Återstoden om- kristalliseras ur etylacetat och ger 7,0 g. kk n; 448 097, 35 4',5'-dihydrospiro[Ä-bensoyl-5-§Q-dihydro-androstan-1 l7,2ï-(3'-Hi-furanl-3-on ' Till enoletern (4,5 g, 10,27 mmol) i eter (20 ml) sättas metyiiitium ('s,5'm1 av en 2,05 M' lösning; 11,3 mmol) .Example 9, p Conversion of 4 ', 5'-dihydrospiro-fandrost-4-ene-17,2'- (3'H) -furan] -3-one is shown by the following formula scheme: i44sto97 34d V4', 5'- dihydrospiro [α-trimethylsiloxy δ 50k-dihydro-androst-3-ene-17,2 '- (3'H) -furan] 1 cyclic ether (9.8 g, 30 ml) 1 tetrehyarphurene (10 ml) ethereal to ammonia , containing eniline (2.7 g, 30 mmol) and lithium (625 mg, 89 mmol). After 1 hour, the blue solution is treated dropwise with isoprene, until the blue color disappears, the ammonia is allowed to evaporate, and the residue is dried under vacuum (0.5 mm). Tetrahydrofuran (50 ml) is then added, the solution is cooled to 0 DEG C. and treated with a solution of trimethylsilyl chloride (12 ml) and triethylamine (12 ml) previously centrifuged. After 15 minutes, dilute the mixture with pentane and wash with cold aqueous sodium bicarbonate and dry (MgSO 4) and concentrate. The residue is recrystallized from ethyl acetate to give 7.0 g. Kk n; 448 097, 4 ', 5'-dihydrospiro [α-benzoyl-5-β-dihydro-androstan-1,7,2,- (3'-Hi-furan-3-one' To the enol ether) (4.5 g, 10.27 mmol) in ether (20 ml) is added methylium (5 ', 5'm of a 2.05 M' solution; 11.3 mmol).

Efter l timme vid 250 C tas lösningen upp i en spruta och sättas sakta till en lösning av bensoylklorid (l,45 g, 10,3 mmol) i eter (30 ml) vid -100 C. Efter 5 minuter till- sättes vattenlösning av ammoniumklorid, och produkterna iso- leras genom eterextraktion. Återstoden, efter indunstning av estrarna, omkristalliseras från.koltetraklorid och ger 2,2 g. i 4 ' , s Haihyaroßp-aiazo-s- qL-aihyaro-anarostan-iv' , 2 '- (3'-Hï-furanﬂ-3-on. 7 Diketonen (320 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) sättes till natriumhydrid (48 mg av en 50-procentig dispersion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter till- sättes tosylazid (157 mg, 0,8 mmol) i tetrahydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 250 C. Eter tillsättes I och blandningen filtreras, tvättas med vatten, och torkas 7 och indunstas. Återstoden kromatograferas, och den fraktion, som elueras med 70 % eter-bensin, samlas upp. Omkristallisa- tion från kloroform-hexan ger gula kristaller (35 mg).After 1 hour at 250 DEG C., the solution is taken up in a syringe and slowly added to a solution of benzoyl chloride (1.45 g, 10.3 mmol) in ether (30 ml) at -100 DEG C. After 5 minutes, aqueous solution of benzoyl chloride is added. ammonium chloride, and the products are isolated by ether extraction. The residue, after evaporation of the esters, is recrystallized from carbon tetrachloride to give 2.2 g. In 4 ', Haihyarosp-aiazo-s-qL-aihyaro-anarostane-iv', 2 '- (3'-H-furan ﬂ-3 7 Diketone (320 mg, 0.8 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 ml) is added to sodium hydride (48 mg of a 50% dispersion) in tetrahydrofuran (5 ml) After 30 minutes, add tosylazide ( 157 mg, 0.8 mmol) in tetrahydrofuran, and the mixture is stirred overnight at 250 DEG C. Ether is added and the mixture is filtered, washed with water, dried and evaporated, the residue is chromatographed and the fraction eluted with 70% ether recrystallization from chloroform-hexane gives yellow crystals (35 mg).

I Alternativt kan införandet och borttagandet av skyddsgruppen åstadkommas genom att man börjar med en al- dehyd, t.ex. såsom beskrives i följande reaktionsschema med' förening H, skyddad som en acetal genom behandling med l ekvivalent aldehyd med 1 ekvivalent etylenglykol med an- vandning av p-toluensulfonsyra såsom katalysator i bensen- eller toluenlösning vid en temperatur av cirka 80 - 1200 C och avlägsning av överskott av vatten, t.ex. genom använd- ning av en Dean Stark-fälla. Aldehyden, skyddad som acetal, utsättes därefter för en upplösande metallreduktion med an- vändning av litium i ammoniak i anilin eller t.-butanol för protonen vid -780 C till 330 C under l till 60 minuter. iEno1atjonen skyddas med trimetylsilylklorid såsom beskri- vits ovan. Enolatjonen regenereras med användning av alkyl- litiumföreningar, t.ex. metyl- eller butyllitium i etrar, 44-8 097 36 såsom tetrahydrofuran eller dietyleter vid O 5 250 C under l -(60 minuter, och omsättes med bensoylklorid eller alter- nativt en alkylsyrakloria under 1 - 20 minuter vid -1oo till f!! ~70° C i t.ex. dietyleter eller tetrahydrofuran för fram- ställning av föreningen L. ik Aldehydfunktionen regenereras genom behandling med *aceton eller butan i närvaro av en katalytisk mängd p- toluensulfonsyra eller mineralsyra under l till 24 timmar vid 25 - 500 C. Diazogruppen kan därefter införas-direkt it 4-ställningen på aldehydderivatet,_eller kan aldehydderiva~ tet först omvandlas till motsvarande syra med förfaranden, som är allmänt kända inom tekniken, tçex. genom oxidation med silveroxid eller med Jones reagens eller reduktion till motsvarande alkohol med förfaranden, som är allmänt kända inom tekniken, genom behandling med borhydrid i lägre alko- holer, t.ex. etanol eller tetrahydrofuran vid 0 till 250 C under l - l2 timmar med efterföljande införing av diazogrup- pen. Diazoomvandlingen åstadkommes med användning av p~toluensulfonylazid såsom beskrivits ovan.Alternatively, the introduction and removal of the protecting group can be accomplished by starting with an aldehyde, e.g. as described in the following reaction scheme with 'compound H, protected as an acetal by treatment with 1 equivalent of aldehyde with 1 equivalent of ethylene glycol using p-toluenesulfonic acid as a catalyst in benzene or toluene solution at a temperature of about 80 DEG-1200 DEG C. and removal of excess water, e.g. by using a Dean Stark trap. The aldehyde, protected as acetal, is then subjected to a dissolving metal reduction using lithium in ammonia in aniline or t-butanol for the proton at -780 ° C to 330 ° C for 1 to 60 minutes. The ionolation is protected with trimethylsilyl chloride as described above. The enolation ion is regenerated using alkyl lithium compounds, e.g. methyl or butyllithium in ethers, such as tetrahydrofuran or diethyl ether at 0 DEG-250 DEG C. for 1- (60 minutes, and reacted with benzoyl chloride or alternatively an alkyl acid chloride for 1-20 minutes at -120 to 10 ° C). ~ 70 ° C in eg diethyl ether or tetrahydrofuran to produce compound L. The aldehyde function is regenerated by treatment with * acetone or butane in the presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid or mineral acid for 1 to 24 hours at 25-500 C. The diazo group can then be introduced directly into the 4-position of the aldehyde derivative, or the aldehyde derivative can first be converted to the corresponding acid by methods well known in the art, for example by oxidation with silver oxide or with Jones' reagent or reduction to the corresponding alcohol. by methods well known in the art, by treatment with borohydride in lower alcohols, eg ethanol or tetrahydrofuran at 0 DEG to 250 DEG C. for 1-2 hours with subsequent introduction of ing of the diazo group. The diazoom conversion is accomplished using p-toluenesulfonyl azide as described above.

Exempel 10 _ I (209 ,5Ü\)-4-diazo-2l~oxo-20-metylpregnan-3-on (20[b)-Zl-etylendioxi~20~metylpreg-4:en-3-on (2,0 g, 4,5 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) sättes till ammoniak in- nehållande anilin (420 mg, 4,5 mmol) och litium (100 mg, 15 mmol). Efter l timme behandlas den blåa lösningen droppvis med isopren, tills den blåa färgen försvinner. Ammoniaken får dunsta in, och återstoden torkas under vakuum (0,5 mm).Example 10 - I (209, 5U) -4-diazo-21-oxo-20-methylpregnan-3-one (20 [b) -Z1-ethylenedioxy-20-methylpreg-4: en-3-one (2, 0 g, 4.5 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) is added to ammonia containing aniline (420 mg, 4.5 mmol) and lithium (100 mg, 15 mmol). After 1 hour, the blue solution is treated dropwise with isoprene, until the blue color disappears. The ammonia is allowed to evaporate, and the residue is dried under vacuum (0.5 mm).

Tetrahydrofuran (20 ml) tillsättes därefter, lösningen kyles till 00 C och behandlas med en lösning av trimetylsilylklorid (4 ml) och trietylamin (4 ml), som tidigare centrifugerats.Tetrahydrofuran (20 ml) is then added, the solution is cooled to 0 DEG C. and treated with a solution of trimethylsilyl chloride (4 ml) and triethylamine (4 ml), previously centrifuged.

Efter 15 minuter spädes lösningen med pentan och tvättas med kall 0,5 M HCl och sedan med kall vattenlösning av natrium- bikarbonat, torkas därefter (MgSO4) och koncentreras. Åter- stoden omkristalliseras ur etylacetat och ger 1,6 g.After 15 minutes, dilute the solution with pentane and wash with cold 0.5 M HCl and then with cold aqueous sodium bicarbonate solution, then dry (MgSO 4) and concentrate. The residue is recrystallized from ethyl acetate to give 1.6 g.

Till enoletern (20 ,5#-)~3-trimetylsiloxi~2l- etylendioxi-20~mety1preg-šíen (5,08 g, 9,8 mmol) i eter (20 ml) sättes metyllitium (5,5 ml av en 2,05 M lösning, 448 097 g 37 11,3 mmol). Efter l timme vid 25° C tages lösningen upp i en spruta och sättes långsamt till en lösning av bensoyl- kloria (1,s4 g, 1,27 mmol) i eter (30 m1) vid -7o° c. Efter 5 minuter tillsättes en vattenlösning av ammoniumklorid, goch prodnkterna isoleras med eterextraktion. Ãterstoden, ef- ter indunstning av etern, omkristalliseras ur kloroform- I heptan och ger 450 mg. _Acetalen (l g) i aceton (200 ml), innehållande p-toluensulfonsyra (50 mg) omröres över natt vid 250 C och koncentreras därefter. Återstoden çmkristalliseras ur di- klormetan-heptan och ger aldehyden. (20@),5Ut)-4-bensoyl-21-oxo-20-metylpregnan-3-on (436 mg, 1,0 mmol) i tetrahydrofuran (2,0 ml) sättes_till natriumhydrid (48 mg, av en 50-procentig dispersion) i tetrahydrofuran (5 ml). Efter 30 minuter tillsättes tosyl- azid (196 mg, 1,0 mmol) i tetrahydrofuran, och blandningen omröres över natt vid 2S° C. Eter tillsättes därefter, * blandningen filtreras, tvättas sedan med vatten, torkas och indunstas. Äterstoden kromatograferas på silikagel, och den fraktion, som elueras med 70-procentig eter-bensin, samlas upp; Omkristallisation ur kloroform-hexan ger gula kristal- ler (30 mg) av (20ß>,5ÛL)-4-diazo-21-oxo~20-metylpregnan- 3-on. 448 097 38 ¶ ¶ 04 Éenseller âïkyï C1-4 ¶ O/XSHS eyller ' O” \CaHs eller K alkyl C1_4 aïkyï Ci-4 CH20H Q[\c5|-15 eller _ C1..4 ,I ovanståendq reaktionsföljd bètyder TMSO trímetylsílyloxi. (n: 0448 097 395 ._ExemBel'll.To the enol ether (20,5 # -) - 3-trimethylsiloxy-21-ethylenedioxy-20-methylpreg-sicene (5.08 g, 9.8 mmol) in ether (20 mL) is added methyl lithium (5.5 mL of a 2 .05 M solution, 448,097 g 37 11.3 mmol). After 1 hour at 25 ° C, the solution is taken up in a syringe and slowly added to a solution of benzoyl chloride (1.5 g, 1.27 mmol) in ether (30 ml) at -70 ° C. After 5 minutes, add an aqueous solution of ammonium chloride, and the products are isolated by ether extraction. The residue, after evaporation of the ether, is recrystallized from chloroform-I heptane to give 450 mg. The acetal (1 g) in acetone (200 ml), containing p-toluenesulfonic acid (50 mg) is stirred overnight at 250 DEG C. and then concentrated. The residue is recrystallized from dichloromethane-heptane to give the aldehyde. (20 μl), 5Ut) -4-benzoyl-21-oxo-20-methylpregnan-3-one (436 mg, 1.0 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 ml) is added to sodium hydride (48 mg, of a 50- percent dispersion) in tetrahydrofuran (5 ml). After 30 minutes, tosyl azide (196 mg, 1.0 mmol) is added in tetrahydrofuran, and the mixture is stirred overnight at 2S ° C. Ether is then added, the mixture is filtered, then washed with water, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, and the fraction eluted with 70% ether gasoline is collected; Recrystallization from chloroform-hexane gives yellow crystals (30 mg) of (20β>, 5β) -4-diazo-21-oxo-20-methylpregnan-3-one. 448 097 38 ¶ ¶ 04 Single cells or C1-4 ¶ O / XSHS or 'O' \ CaHs or K alkyl C1-4 alkyl C1-4 CH2 OH . (n: 0448 097 395 ._ExemBel'll.

Till silyletern (5,5 g, 10 mmol) i metylenklorid (200 ml) och acetonitril (125 ml) sättes litiumtetrafluorof borat (2,8 g, 30 mmol), och blandningen omröres vid rums- temperatur under 60 timmar. Blandningen tvättas med vatten; vattenlösning av NaHCO3 och vattenlösning av NaCl samt tor- kas (MgSO4) och koncentreras. Återstoden omkristalliseras ur metylenklorid-heptan och ger alkoholen (3,8 g, 86 %).To the silyl ether (5.5 g, 10 mmol) in methylene chloride (200 mL) and acetonitrile (125 mL) is added lithium tetrafluoroforate (2.8 g, 30 mmol) and the mixture is stirred at room temperature for 60 hours. The mixture is washed with water; aqueous NaHCO 3 and aqueous NaCl and dried (MgSO 4) and concentrated. The residue is recrystallized from methylene chloride-heptane to give the alcohol (3.8 g, 86%).

Claims

1.. it consists of (5ag20ß) -4-diazo-21-hydroxy-20-methylpregnan-3 - 448 097 40 Claim 1., Compound, characterized in that it has the formula R 64. wherein R represents = 0, - OH, -OCO-elkylCT_5, -COOH, -CH 2 OH, ge CH 3 CH 3 _. -CHO, -COalkylC1_6, -COCH3, -CH-COOH, -CHrCOO2alkylC1-6, », and n. CH e fCH I \ _ k, 3, 3 eO \\\ I, and the 206 isomers of -CH-CH 2 OH, -CH-CHO, CH 3 - e cH 2 -an-coon or f--coaalkylc1_6.

2. A compound according to claim 1, characterized in that R represents the Ä «J or the 205 isomer of 7 \\ ', e e. ÉH3 _ ÉH3 n? 33_ -CH-CHZOH4 -CH-CHO or -CH-COOH, Å. A compound according to claim 1, Vk ä n n e t e c k n a d of lg - * ÉH3 ÉH3 ÉH

R is the 203 isomer of -CHCOOH, -CHCHO or -CHCHI

Association according to claim 1, * k ä n n e t e c k n a d of that 'WN “On.

5. Pharmaceutical composition for use in the treatment of f 1 n, u '443? In case of acne and henign prostatic hypertrophy, it may contain a compound according to claim 1 in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. this year _ l

6. A process for preparing a compound having the formula wherein R represents = o, -on, -oco-alkylalkyl, -cdone, -cn cn CH e I 3 i I 3 3, -CH-COOH, -CH-COOaalkylC r- " and the 20 is 4 isomers of -CH-CH 2 OH, -CH-CHO, CH CH 1 3 7 - I 3 -CH 2 COOH or 1, characterized in that a compound of the formula wherein R has the above meaning, and if required is protected by the formation of a siloxyether or a ketal, that said compound is dissolved and reduced with a metal and reacted with trimethylsilyl chloride to preparation of a compound of formula 448 097 42 which is then reacted with an alkyllithium compound and with benzoyl chloride or a lower alkyl acid chloride having 1 4 k 1 - 0 _ atoms in the alkyl group to prepare a compound of formula I / C685 or alkyl C1-4 (now after which * all siloxy ethers or ketal blocking groups in R are removed, that said siloxy ethers being removed by treatment with fluoride ion, acid or a tetra fluoroborate salt and that said ketal is removed by treatment with acetone or butanone in the presence of a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid, after which the resulting compound is reacted with sodium hydride or a lower trialkylamine and p-toluenesulfonyl azide to prepare a compound of formula