SE437600B - Pellet for idisslare, overdragskomposition for applicering pa dessa pellets samt sett att framstella pellets - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 7809221-0 2 dieter åstadkommer optimal proportion av aminosyror, och detta har gjort det möjligt att väsentligt öka protein- produktionen.

Hos idisslare passerar den intagna födan först till vommen, där den försmältes eller nedbrytes genom fermen- tation. Under denna fermentationsperiod kan den intagna födan uppstötas via nätmagen till munnen, där födan till- föres saliv och idisslas. Efter en fermentationsperiod,l som regleras av naturliga processer och varierar bero- ende på djuret och födan, startar absorption av intagna näringsämnen och fortsätter i efterföljande sektioner av idisslares matsmältningsapparat. Denna process beskrivs i detalj av D.C. Church, "Digestive Physiology and Nutri- tion of Ruminants“, vol l, O.S.U. Book Stores, Inc., of Corvallis, Oregon, USA.

Vommen, som är det största av de fyra magutrymmena hos idisslare, tjänar som ett viktigt ställe för metabo- lisk nedbrytning av intagen föda genom inverkan av en- zymer och mikroorganismer (bakterier och protozoer), som finns där. Intagen föda kvarhålles typiskt i vommen under cirka 6-30 h, eller längre i vissa fall, varunder födan underkastas metabolisk nedbrytning genom mikroorganismer i vommen. Mycket av det intagna proteinmaterialet bryts ned i vommen till lösliga peptider och aminosyror och utnyttjas av mikroorganismerna i vommen för deras egen tillväxt och förökning. När vominnehållet passerar till löpmagen och tarmarna är den mikrobiella massan digererad, varigenom idisslaren tillföres protein. Det idisslande djurets naturliga näringsbalans är sålunda primärt en funktion av den mikrobiella sammansättningen och popu- lationen.

Vid framställning av näringsämnen och läkemedel, som är avsedda för administrering till idisslare, är det viktigt och skydda de aktiva ingredienserna mot omgiv- ningsbetingelserna i vommen, dvs mikrobiell nedbrytning och inverkan av ett pH-värde av cirka 5,5, så att de aktiva ingredienserna bibehâlles tills de når det sär- 10 15 20 25 30 35 7809221-0 3 skilda ställe, där adsorption äger rum. Det är känt att produktionsgraden för kött, ull och/eller mjölk kan ökas om källor för essentiella aminosyror och/eller läkemedel skyddas från förändring av mikroorganismer, som uppehåller sig i vommen, och göres tillgängliga för direkt absorption av djuret senast i matsmältnings- apparaten.

Tidigare förslag för behandling av proteininne- hållande näringsämnen, som ges åt idisslare, för att medge passage utan mikrobiell nedbrytning genom vommen till löpmagen, har inbegripet överdragning av protein- materialet med exempelvis fetter och vegetabiliska oljor, värmebehandling av proteinmaterialet, samt be- handling av proteinmaterialet genom reaktion med olika föreningar, såsom formaldehyd, acetyleniska estrar, polymeriserade omättade karboxylsyror eller anhydrider, samt fosfonitrilhalider.

Tidigare förslag att skydda läkemedel från om- givningen i vommen inbegriper de enligt de amerikanska patentskrifterna 3 041 243 och 3 697 640.

Enligt föreliggande uppfinning åstadkommas en pellet för oral administrering till idisslare, vilken pellet inbegriper ett kärnmaterial, som är hälsosamt för idiss- laren efter idissling, samt ett överdrag, som omger kärn- materialet. Pelleten kännetecknas därav att överdraget har en klibbtemperatur av minst 50°C och innefattar a) en hydrofob, kontinuerlig, fysiologiskt acceptabel polymermatris, som är olöslig i omgivningen i vommen och löpmagen och som väsentligen består av minst en polymer, sampolymer eller blandning av polymerer och sampolymerer, som valts bland cellulosaestrar, po1y(vinylk1orid), sampolymerer av vinylidenklorid, polystyren, poly(metylmet- akrylat), poly(dimetylsiloxan), polyestrar av dikarboxylsyror med 8-22 kolatomer och glykoler med 4-16 kolatomer, polyamider av aminosyror med 8-22 kolatomer eller av dikarboxylsyror ššøi Qrir: '7809221-0 10 15 20 25 30 35 4 med 8-22 kolatomer kondenserade med diaminer med 4-16 kolatomer, samt polymetakrylater med siloxan- eller fluorsubstituerade alkoholdelar med 2-8 kolatomer, och ¿ b) ett ämne, som är dispergerat i polymermatrisen É och som är stabilt i omgivningen i vommen, men som utlakas från matrisen vid ett pH-värde under 4 i omgivningen i löpmagen, varigenom polymer- matrisen förlorar sin integritet och frigör kärnmaterialet, varjämte det dispergerade ämnet utgör 35-65 vo1% av överdraget och väljes bland magnesiumfosfat, basiskt magnesiumfosfat, alumíniumfosfat, magnesiumfosfit, ferrofosfat, ferrifosfat, kalciumfosfat, samt polymerer eller sampolymerer med 3-14 % kväve som basiska aminogrupper.

Enligt uppfinningen åstadkommes även en överdrags- komposition, som är anpassad att appliceras på pellets för oral administrering till idisslare, i enlighet med patentkravet 3.

Slutligen åstadkommer uppfinningen även ett sätt att framställa pellets för oral administrering till idisslare i enlighet med patentkravet 5.

Pelletsen enligt uppfinningen är anpassade för oral administrering till en idisslare. Pelletsen har lämplig storlek, såsom mellan 1,27 och 19 mm i diameter. De bör ha acceptabel lukt, smak och känsla. Formen är vanligen inte kritisk, men är vanligtvis sfärisk för att under- lätta överdragning.

Kärnmaterialet är hälsosamt för en idisslare sedan det passerat vommen och när löpmagen och/eller tarmarna.

Normalt är kärnmaterialet fast och har formats till par- tiklar, t ex genom pelletering. Dessa partiklar kan av- rundas, om så önskas, genom konventionella medel, såsom genom trumling. Pelletkärnan bör ha tillräcklig fasthet eller konsistens för att förbli intakt under handhavande, särskilt under överdragningsoperationen. Lämpliga kärn- lO 15 20 25 30 7809221 ~ 5 material inbegriper olika medikamenter och näringsämnen, t ex läkemedel, såsom antibiotika, relaxantia och anti- -parasitmaterial, aminosyror, proteiner, socker och andra kolhydrater. Kärnan kan också innehålla inert fyllmedels- material, såsom lera.

Några aminosyror, som är lämpliga för användning som kärnmaterial anges i det följande tillsammans med uppgift om deras pH~värde och löslighet: AMINOSYROR, DERAS LÖSLIGHET OCH pH-VÄRDE HOS MÄTTADE LÖSNINGAR Löslighet (g/100 g vatten vid 25°C) pH DL - Alanin l6,7 6,2 L - Asparagin 3,1 4,7 L ~ Arginin 21,6 11,8 L(-) - Cystein 0,01 ' 3,7 DL - Metionin 4,0 5,7 L(-) - Leucin _ 2,0 4,8 L(-) - Tyrosin 0,05 I 7,3 DL - Fenylalanin 3,0 5,6 Proteiner från olika källor är värdefulla kärnmate- rial för användning vid uppfinningen. Proteiner är amfo- tera ämnen, som är lösliga eller suspenderbara i vatten- haltigt medium, som antingen är mera surt eller mera ba- siskt än proteinet i fråga.

Kärnmaterialet kan göras färdigt för överdragning enligt följande metod. Kärnmaterialet blandas med vatten, bindemedel samt ibland ett eller flera inerta oorganiska ämnen, och den erhållna plastiska, degliknande massan strängpressas eller valsas eller behandlas på annat sätt för att ge pellets av lämplig storlek. Ett eller flera adhesiva bindemedel tillsättes för att öka pelletsens styrka och bindemedlet kan utgöras av ogiftiga växtgummin, stärkelser, cellulosaderivat, animaliska gummin och andra liknande ämnen, som är välkända.inom tekniken för förtjock- ning av födoämnen och framställning av tabletter. Alter- nativt kan de olika pulverformiga ingredienserna blandas tillsammans innan vatten tillsätts. Oorganiska tillsats- "ísššššlå 7809221-0 lO l5 20 25 30 35 'höjas i förutbestämd omfattning genom tillblandning av 6 medel, som används för att justera pH-värdet eller densi- tetstalet hos pelleten, inbegriper sådana ämnen som olös- liga, ogiftiga, pigmentliknande material, såsom metall- sulfater, oxider och karbonater med relativt hög densitet.

Andra mindre ingredienser, som erfordras för särskilda egenskaper, kan tillsättas, såsom är vanlig praxis vid Q; tablettframställning. Det önskade slutområdet för densi- tetstalet hos de vomskyddade pelletsen är l,O-«l,4.

Om så är nödvändigt kan kärnmaterialens pH-värde' ett basiskt neutralisationsämne eller genom överdragning av kärnan med ett basiskt neutralisationsämne. Surhets- graden modifieras genom tillsats av ogiftiga, olösliga, basiska ämnen, såsom oxider, hydroxider, karbonater el- ler basiska salter av alkaliska jordartsmetaller, i synnerhet magnesium och kalcium, till kärnmaterialet före det pelletfornendesteget. Basiska föreningar av aluminium, såsom de olika formerna av hydratiserad aluminiumoxid, aluminiumhydroxid, och dibasiska aluminiumsalter av orga- niska syror med mindre än 6 kolatomer, såsom dibasiskt aluminiumacetat, kan också användas. Dessa basiska ämnen sätts till pelletsen genom.blandning av kärnmaterialet, det basiska ämnet och bindemedel, såsom beskrivits ovan, före tillsats av vatten. Den använda mängden beror både på lösligheten och den relativa sura naturen hos kärn-' materialet, tiden som krävs för vomskydd, tiden som krävs för frigöring i löpmagen, på den överdragskomposition som används för att åstadkomma vomskydd, samt på tjockleken .hos det applicerade överdraget. Normalt utgör det basiska ämnets vikt, om sådant ämne används, l-20 % av kärnans totalvikt. Företrädesvis är kärnans pH-värde minst 5,5, företrädesvis upp till 7.

När kärnmaterialet är surt antages det vatten, som genomtränger överdraget, jonisera de sura grupperna och dessa i sin tur reagerar med aminogrupperna i polymeren och sliter därefter sönder polymeren inuti pelleten. När - kärnmaterialet är både lösligt och surt verkar båda dessa destruktiva krafter och det skyddande överdraget göres LSI 10 l5 20 25 30 35 7809221 - 7 snabbt ineffektivt som ett vomstabilt överdrag.

Samtidigt har polymerens löslighet vid ett pH-värde under 3,0 inte ändrats, eftersom, när en andel av poly- meren upplöses, den dispersa fasen av hydrofobt ämne av- lägsnas genom ablativa processer och så småningom förstöres polymeröverdraget. Den teoretiska funktionen hos det basiska ämne som satts till kärnmaterialet, är att det verkar som en reserv för basisitet. Detta innebär att eventuellt vatten, som tenderar att jonisera de sura grupperna i pelleten, också medger neutralisation av denna surhet och angrepp på det skyddande överdraget förhindras.

Vatten avlägsnas från pelletsen genom att torka dem under omgivningsbetingelser elleri.upphettade ugnar eller fluidiserade bäddar. De torra pelletsen är däref- ter färdiga för efterföljande överdragningsoperationer, som utföres enligt vilken som helst metod, såsom över- dragning i tallrik, överdragning i fluidiserad bädd, sprutöverdragning, eller kombinationer därav. Pelletsen överdrages företrädesvis genom att de bringas i kontakt med en lösning av det skyddande överdragsmaterialet i ett lämpligt lösningsmedel eller blandning av lösnings- medel, såsom beskrivs i det följande. Typiska lösnings- medel, som är användbara, inbegriper lägre alkoholer, ketoner, estrar, kolväten, samt klorerade kolväten.

En annan metod för neutralisation av kärnan baserar sig på principen att medan överdraget är genomträngligt för vatten och sura, vattenburna molekyler, är det inte erforderligt att hela pellettens inre neutraliseras.

De ogiftiga, oorganiska, basiska ämnena kan avsättas på ytan av kärnmaterialet före applicering av det slutliga överdraget. I praktiken placeras de förformade pellet- U sen i en fluidiserad bädd eller någon annan överdragnings- apparatur, och en dispersion av en oxid, hydroxid, ett karbonat eller basiskt salt av magnesium, kalcium eller aluminium i vatten eller en organisk vätska sprutas på pelletten. Dispersionen av basiskt ämne innehåller före- trädesvis ett bindemedel och kan också innehålla ett 7809221-0 10 15 20 25 30 35 8 skyddande kolloidalt ämne, varvid viktförhâllandet mellan bindemedel plus skyddande kolloidalt ämne och basiskt ämne är mindre än l:3. Om basiskt ämne används är mängden därav, som överdrages på pelleten normalt från l till 20 % av kärnmaterialets vikt. Bindemedlet och det skyddande kolloidala ämnet kan vara samma ämne eller olika ämnen och är företrädesvis lösliga eller dispergerbara i vat- ten och i den organiska vätska som används för att sus- pendera det basiska ämnet. Dylika bindemedelsmaterial, såsom relativt lågmolekylära cellulosaderivat, syntetiska polymerer, och naturliga gummin, som är kända inom tek- niken för tablettframställning, är lämpliga vid genomfö- rande av uppfinningen. Den organiska vätskan kan vara vilken som helst, som har lämplig lösningsmedelsförmåga samt kokar i området 40-l40°C. ' överdragsmaterialet har förmåga att bilda en konti- nuerlig film runt kärnan genom förångning av lösningsmedel från en lösning eller dispersion därav. överdragsmateri- alet har förmâga att motstå omgivningsbetingelserna i vommen samt förmåga att exponera kärnmaterialet hos pel- leten i löpmagen. överdragsmaterialet bör sålunda vara motståndskraftigt mot pH-betingelser av mer än 5 under 6-30 h. Det är företrädesvis motståndskraftigt under minst 24 h vid ett pH-värde av 5,5. överdragsmaterialet bör frigöra kärnmaterialet efter exponering för betingelserna i löpmagen, som har ett pH-värde av 2-3,3. Frigöringen bör inträffa under uppehållstiden i löpmagen eller senare i tarmkanalen, men på sin höjd inom en tidsperiod av 6 h, t ex inom en tidrymd av från 10 min till 6 h efter inver- kan av ett pH-värde av 3,5 eller lägre.

Exponeringen av kärnan kan inträffa genom att ämnet i den dispersa fasen utlakas från polymermatrisen, såsom genom upplösning eller sönderdelning eller genom omfattande svällning. överdragsmaterialet är fysiologiskt acceptabelt, dvs överdragsmaterialet bör inte störa idisslarens friska eller normala kroppsfunktion..

Ett annat krav på överdragsmaterialet är dess förmåga 10 15 20 25 30 35 7809221- 9 att motstå lagringsbetingelser med relativt hög värme och/eller fuktighet utan att betydande blockering sker, dvs utan att de överdragna pelletsen klibbar samman i be- tydande utsträckning. överdraget bör ha en klibbtempera- tur av mer än 50°C. Klibbtemperaturen definieras som den temperatur, vid vilken det inträffar tillräcklig vid- häftning för att orsaka sönderslitning av överdraget vid tvångsmässig separation av överdragna partiklar när en pålagd kraft av 0,25 kp/cmz håller partiklarna i kon- takt under 24 h. överdragsmaterialet är företrädesvis lösligt eller dispergerbart i organiska lösningsmedel, såsom de med en kokpunkt av 40-l40°C, för att medge användning av kon- ventionella överdragningsförfaranden, såsom sprutöver- dragning. Särskilt lämpliga lösningsmedel inbegriper metylenklorid, kloroform, etanol, metanol, etylacetat, aceton, toluen, isopropanol, och blandningar därav.

De polymerämnen, som är användbara i överdragen en- ligt uppfinningen, är de som är fysiologiskt acceptabla och motstândskraftiga mot de sura betingelserna i vommen och löpmagen vid den normala kroppstemperaturen hos idiss- lare, dvs 37°C och normala variationer därav.

Polymermaterialet utgöres av minst en polymer, sam- polymer eller blandning av polymerer, som väljes bland polystyren, poly(metylmetakrylat), poly(vinylklorid), sam- polymerer av vinylidenklorid, poly(dimetylsiloxan), cellu- losaestrar, polyestrar av dikarboxylsyror med 8-22 kol- atomer och glykoler med 4-16 kolatomer, polyamider av aminosyror med 8-22 kolatomer eller av dikarboxylsyror med 8-22 kolatomer, som är kondenserade med diaminer med 4-16 kolatomer, och polymetakrylater med siloxan- eller fluorsubstituerade alkoholdelar med 2-8 kolatomer. Poly- styren och poly(metakrylat) föredrages.

De syrakänsliga, organiska eller oorganiska ämnen i den dispersa fasen som är användbara vid uppfinningen in- begriper ogiftiga, olösliga flervärda katjonsalter av fosforsyra och fosforsyrlighet, såsom magnesiumfosfat, basiskt magnesiumfosfat, aluminiumfosfat, magnesiumfosfit, lO 15 20 25 30 35 7809221-0 10 ferrofosfat, ferrifosfat och kalciumfosfat. Användbara organiska material i den dispersa fasen inbegriper tvär- bundna partiklar av polymerer eller sampolymerer, som innehåller 3-l4 % kväve som basiska aminogrupper, par- tiklar av polyelektrolytkomplex, vari en polymer inne- hållande basiska aminogrupper är kopplad till en högmole- kylär syra (företrädesvis en sur polymer) för att bilda en olöslig pulveriserbar komposition, partiklar av poly- elektrolytkomplex, vari en sur polymer är kopplad till en högmolekylär amin (företrädesvis en polymer innehål- lande aminogrupper), och ett flervärt katjoniskt salt av en sur polymer. överdraget kan också innehålla mjukgöringsmedel och inerta fyllmedel. I vart fall före- ligger den dispersa fasens syrakänsliga ämne i en mängd av 35-65 % Särskilda exempel på användbara ämnen för den dispersa av överdragets volym, företrädesvis 40-60 %. fasen ges i utföringsexemplen.

Den dispersa fasens syrakänsliga material framstäl- les och pulveriseras genom malning om så är nödvändigt.

Partiklarna blandas sedan med en lämplig, kontinuerlig matrispolymer, blandning av polymer eller blandningar av mjukgöringsmedel och polymerer. Blandningsoperationen kan utgöras av vilken som helst inom tekniken känd metod för blandning av färger och andra skyddande överdrag, men för närvarande föredrages knådning av den smälta polymermassan i kontakt med partiklarna och blandning av partiklarna i en lösning av den kontinuerliga matrispoly- meren. Om blandningen utföres med användning av knådnings- metoden, löses polymeren därefter i ett lämpligt lösnings- medel. Därefter överdrages kärnmaterialpellets av närings- eller läkemedel meden1finfördelad stråle av polymerlös- ningen, som innehåller de dispergerade och syrakänsliga partiklarna. överdraget utgör normalt 5-50 vikt% av pel- leten.

De följande exemplen ges för att underlätta förstå- elsen av uppfinningen. Exemplen är baserade på in vitro test, som simulerar betingelserna hos idisslare, vari- genom överdragna pellets kan studeras utan användning 10 15 20 30 35 7809221 -0 ll av levande djur. Genom motsvarande experiment med använd- ning av verkliga vätskor från vommen och löpmagen, vilka vätskor erhållits från en idisslare, har det konstaterats att testning av pellets i det vattenhaltiga medium som används i exemplen och som simulerar omgivningsbetingel- serna i vommen och löpmagen med avseende på temperatur och pH-värde, ger tillförlitliga data beträffande det skydd som överdragen skapar i vommen och överdragens fri- göringsförmåga i löpmagen.

Såvida ej annat anges avser alla delar, förhållanden och procentangivelser vikt. Mätningar av viskositets- gränsen gjordes vid 2S°C med användning av 0,25 g polymer per 100 ml av ett lösningsmedel, som bestod av 60 vol% fenol och 40 vol% tetrakloretan.

Den vätska som användes för att simulera omgivnings- betingelserna i vommen (vid pH 5,5), framställdes genom att blanda 11,397 g natriumacetat med 1,322 g ättiksyra och späda blandningen med avmineraliserat vatten till l liter.

Den vätska som användes för att simulera omgivnings- betingelserna i löpmagen (vid pH 2,9), framställdes genom att blanda 7,505 g glycin med 5,85 g natriumklorid och späda blandningen med avmineraliserat vatten till 1 liter. Åtta viktdelar av denna lösning blandades med två vikt- delar 0,1 N saltsyra för testvätskan.

Exemplen l, 7 och 8 hänför sig till framställning av oorganiska partiklar för den dispersa fasen, medan exemp- len 2-6 hänför sig till framställning av organiska partik- lar för den dispersa fasen till användning i polymerma- trisen.

EXEMPEL l Syrakänsliga partiklar för den dispersa fasen fram- ställdes enligt följande metod. 250 g magnesiumfosfat placerades i en kulkvarn tillsammans med 250 g metyletyl- keton och 2,5 g stearinsyra. Denna blandning maldes under 24 h, varvid erhölls en suspension av magnesiumfosfatet.

EXEMPEL 2 100 g 2-vinylpyridin, 2 g tvål, 2 g kaliumsulfat och 7809221-0 lO 15 20 25 30 35 12 lO g divinylbensen löstes eller blandades med 1000 g vatten. Denna blandning tumlades i ett vattenbad vid SOOC i 24 h för att skapa en dispersion av tvärbundet poly(2-vinylpyridin). Partikelstorleken hos den disper- gerade, tvärbundna polymeren var cirka 150 Fm. Polymeren separerades från vatten genom spraytorkning av disper- sionen i upphettad luft och uppsamling av de torkade polymerpartiklarna.

När den torkade, pulverformiga polymeren bringades i kontakt med lösningsmedel, såsom toluen, fann man att de torra partiklarna kan suspenderas så att man erhåller de ursprungliga partiklarna, som framställts genom den ovan beskrivna emulsionspolymerisationen. Detta test be- kräftar lämpligheten hos de tvärbundna partiklarna för användning vid genomförandet av uppfinningen.

EXEMPEL 3 lOO g 2-metyl-5-vinylpyridin, 29 tvål och 2 g kalium- persulfat löstes eller blandades med lOC0 g vatten. Bland- ningen trumladesi.ett vattenbad vid SOOC för att skapa dispersion av poly(2-metyl-5~vinylpyridin)-partiklar med en diameter av cirka 150 Pm. Denna polymerdispersion blandades med 25 g natriumsulfat för att utfälla den dis- pergerade polymeren. Polymeren avskildes genom filtrering av vätskefraktionen från den utfällda polymeren. Efter tvättning för att avlägsna kvarvarande salter torkades den utfällda polymeren så att ett fint pulver erhölls.

En lösning av de ursprungliga partiklarna erhölls genom att bringa pulvret i kontakt med organiska vätskor, som är lösningsmedel för poly(2-metyl-5-vinylpyridin), t ex lägre alkoholer, ketoner, estrar, kolväten och klore- rade kolväten.

EXEMPEL 4 80 g 2-metyl-5-vinylpyridin, 20 g styren, 2 g tvål, 2 g kaliumpersulfat och 8 g divinylbensen blandades i 1000 g vatten. Blandningen trumladesvid 60°C i 24 h för att skapa en dispersion av den tvärbundna sampolymeren av 2-metyl-5-vinylpyridin och styren, Dispersionen hade en partikelstorlek av 150 Pm. Den renade, torra polymeren .pr l0 15 20 25 30 35 7809221 ~ 13 erhölls genom att utfälla polymeren från dispersionen genom tillsats av 20 g natriumsulfat. Den utfällda poly- meren filtrerades och filterkakan tvättades för att av- lägsna salter. Filterkakan torkades sedan så att ett fint pulver av den tvärbundna polymeren erhölls.

EXEMPEL 5 100 g dietylaminoetylakrylat, l g Dupanol ME (ett emulgeringsmedel, som säljes av DuPont), l g Emulphor ON-870 (ett emulgeringsmedel, som säljes av GAF Corpora- tion), l5 g etylendiakrylat, l g kaliumpersulfat och 0,5 g natriumbisulfit blandades med 1000 g vatten. Bland- ningen trumlades i ett vattenbad vid 60°C under 24 h för att skapa en dispersion av den tvärbundna polymeren.

Denna polymer separerades från dispersionen i vatten så- som beskrivits i exempel 4.

EXEMPEL 6 50 g N,N-dietylaminoetylmetakrylat, 50 g metylmeta- krylat, lg Dupanol ME, l g Emulphor ON-870, 6 g etylen- diakrylat, l g kaliumpersulfat och 0,5 g natriumbisulfit löstes eller blandades med lOO0 g vatten. Blandningen trumlades i ett vattenbad vid 6000 under 24 h för att skapa en tvärbunden sampolymer av metylmetakrylat och N,N-dietylaminoetylakrylat. Den tvärbundna polymeren separerades från den vattenhaltiga dispersionen genom den metod som beskrivits i exempel 4.

EXEMPEL 7 250 g aluminiumfosfat blandades med 250 g toluen och 5 g poly(metylmetakrylat) med en viskositetsgräns av 0,25. Blandningen placerades i en kulkvarn och maldes under 24 h för att skapa ett finfördelat aluminiumfosfat, som var skyddat från återaggregering genom det lösta poly- (metylmetakrylatet).

EXEMPEL 8 Ferrifosfat maldes på samma sätt som beskrivits i exempel 7.

Följande exempel belyser uppfinningen.

EXEMPEL 9 En överdragsblandning framställdes genom att blanda r~~»-.,.......-f~~--- Åzmrf- I? T gw M _ .__ _ u. .an Vlflåïå _ ,.... ----------- f~ 7809221 -0 10 15 20 25 30 35 14 120 g av den i exempel l beskrivna magnesiumfosfatdis- persionen med 34 g poly(metylmetakrylat) löst i 500 g metyletylketon. Pellets, som bestod av 90 % metionin och hade en diameter av 3 mm, suspenderades medelst luft i en fluidiserad bädd och besprutades med den ovan beskrivna överdragsblandningen. Lösningsmedlet avlägsnades av den fluidiserande luften så att man erhöll partiklar av metio- nin överdragna med poly(metylmetakrylat), vari var dis- pergerat magnesiumfosfat. överdragstjockleken var 0,15 mm och i detta fall var överdragsvikten 20 % av den över- dragna pelletsens vikt. De erhållna pelletsen var mot- ståndskraftiga mot simulerade betingelser i vommen, men gjordes lätt genomträngliga vid simulerade betingelser i löpmagen.

EXEMPEL 10 60 g polystyren med en viskositetsgräns av 0,35 och 40 g av den i exempel 2 beskrivna, tvärbundna poly(2- -vinylpyridinen) löstes eller suspenderades i 500 g tri- kloretylen. Pellets, som hade en diameter av cirka 3 mm och som bestod av 75 vikt% lysinmonohydroklorid, 15 vikt% magnesiumkarbonat och 10 vikt% av ett bindemedel, sus- penderades medelst luft i en fluidiserad bädd och medan de var suspenderade besprutades de med ovannämnda lös- ning. Lösningsmedlet avlägsnades av den fluidiserande luften så att man erhöll partiklar, som var överdragna med 0,15 mm tjocka skikt av polystyrenet, som innehöll den dispergerade, tvärbundna poly(2-vinylpyridinen). Det överdragna skiktet var motståndskraftigt mot simulerade betingelser i vommen. När de överdragna pelletsen expone- rades för simulerade betingelser i löpmagen genomträngdes emellertid filmen i en utsträckning som tillät aminogrup- perna hos den dispersa fasens partiklar att reagera med de sura grupperna. Denna reaktion förorsakadeí.sin tur att polymerpartiklarna svällde. Hela överdraget blev genom- trängligt och svällningsverkan slet t o m sönder kontinu- iteten hos själva överdraget. Kärnmaterialet, som inbegrep lysin, frigjordes härigenom och skulle ha varit tillgäng- ligt för en idisslare i löpmagen, samtidigt som pelleten fll .pr 10 15 20 25 30 35 7809221 'O 15 skulle ha motstått angrepp eller genomträngning i vommen.

EXEMPEL ll 30 g av den i exempel 3 beskrivna poly(2-metyl-5- -vinylpyridinen) löstes i 200 g etylacetat. Lösningen blandades med 200 g etylalkohol, vari var löst 40 g poly(metakrylsyra) med en viskositetsgräns av 0,05. Ome- delbart när de båda lösningarna kom i kontakt med varandra bildades en fällning, som innefattade ett polyelektrolyt- komplex mellan de sura och basiska polymererna. Denna blandning reducerades sedan i partikelstorlek genom mal- ning i kulkvarn under 36 h för att skapa en dispersion av polyelektrolytkomplexet. Denna dispersion blandades sedan med 100 g etylacetat, vari var löst 30 g poly- (metylmetakrylat) med en inre viskositet av 0,30. Pellets, som innehöll 90 % treonin och 10 % bindemedel, fluidise- rades såsom i exemplen 9 och 10, och den ovan beskrivna polymeröverdragsblandningen applicerades, såsom i exem- pel 10.

De erhållna överdragna pelletsen testades och befanns motstå genomträngning av simulerad vomvätska, men var lätt genomträngliga för simulerad löpmagevätska.

EXEMPEL 12 50 g av den i exempel 4 beskrivna, tvärbundna poly- (2-metyl-5-vinylpyridinen) suspenderades genom omröring i 125 g etanol. Denna etanollösning blandades sedan med 400 g av en blandning, som bestod av 850 g toluen och 100 g polystyren med en viskositetsgräns av 0,25. Denna slutliga blandning överdrogs på 3 mm pellets, som bestod av 90 % treonin och 10 % bindemedel, med användning av överdragning i fluidiserad bädd. Pelletsen, som var över- dragna med l2 vikt% överdrag, motstod genomträngning av simulerad vomvätska, men var lätt genomträngliga för vat- ten och upplösning av treoninet med simulerad löpmage- vätska. Dessa överdragna pellets är användbara som foder- komplettering för idisslande djur och medger att absorp- tion av treoninet sker efter vommen.

För att vara användbara och praktiska som föda för idisslare anses det att minst 60 % och företrädesvis minst '7809221-0 16 75 % av de aktiva ingredienserna hos kärnan hos pel- letsen enligt föreliggande uppfinning bör vara stabila i vommen och frigöras i löpmagen. f»

Claims (5)

1. lO l5 20 25 30 35 7809221 -0 17 PATENTKRAV l. Pellet för oral administrering till idisslare, vilket pellet inbegriper ett kärnmaterial, som är hälso- samt för idisslaren efter idissling, samt ett överdrag, som omger kärnmaterialet, k ä n n e t e c k n a d därav, att överdraget har en klibbtemperatur av minst SOOC och innefattar a) en hydrofob, kontinuerlig, fysiologiskt acceptabel polymermatris, som är olöslig i omgivningen i vommen och löpmagen och som väsentligen består av minst en polymer, sampolymer eller blandning av polymerer och sampolymerer, som valts bland cellulosaestrar, poly(vinylklorid), sampolymerer av vinylidenklorid, polystyren, poly(metylmetakry- lat), poly(dimetylsiloxan), polyestrar av dikar- boxylsyror med 8-22 kolatomer och glykoler med 4-16 kolatomer, polyamider av aminosyror med 8-22 kolatomer eller av dikarboxylsyror med 8-22 kol- atomer kondenserade med diaminer med 4-16 kol- atomer, samt polymetakrylater med siloxan- eller fluorsubstituerade alkoholdelar med 2-8 kolatomer, och b) ett ämne, som är dispergerat i polymermatrisen och som är stabilt i omgivningen i vommen, men som utlakas från matrisen vid ett pH-värde under 4 i omgivningen i löpmagen, varigenom polymerma- trisen förlorar sin integritet och frigör kärn- materialet, varjämte det dispergerade ämnet utgör 35-65 vol% av överdraget och väljes bland magne- siumfosfat, basiskt magnesiumfosfat, aluminium- fosfat, magnesiumfosfit, ferrofosfat, ferrifos~ fat, kalciumfosfat, samt polymerer eller sampo- lymerer med 3-14% kväve som basiska aminogrup- per.

2. Pellet enligt kravet l, k ä n n e t e c k n a d därav, att polymermatrisen väljas bland polystyren, v _- .._.__.___.:__......-~-. 7809221-0 lO 15 20 25 30 35 18 poly(vinylklorid), poly(metylmetakrylat) och cellulosa- estrar.

3. Överdragskomposition, som är anpassad att appliceras på pellets för oral administrering till idisslare, k ä n n e t e c k n a d därav, att den inbegriper a) ett fysiologiskt acceptabelt polymermatrismate- rial, som är olösligt i omgivningen i vommen och löpmagen och som väsentligen består av minst en polymer, sampolymer eller blandning av polymerer och sampolymerer, som är valda bland poly(vinylklorid), sampolymerer av viny- lidenklorid, polystyren, cellulosaestrar, poly- (metylmetakrylat), poly(dimetylsiloxan), poly- estrar av dikarboxylsyror med 8-22 kolatomer och glykoler med 4-16 kolatomer, polyamider av aminosyror med 8-22 kolatomer eller av dikar- boxylsyror med 8-22 kolatomer kondenserade med diaminer med 4-16 kolatomer, samt polyme- takrylater med siloxan- eller fluorsubstitue- rade alkoholdelar med 2-8 kolatomer, och b) ett ämne, som är dispergerat i polymermatrisen och som är stabilt i omgivningen i vommen, men som utlakas från matrisen vid ett pH-vär- de under 4 i omgivningen i löpmagen, varigenom polymatrisen förlorar sin integritet och frigör ämnet bland alumi- kärnmaterialet, varjämte det dispergerade utgör 35-65 v0l% av Överdraget och väljes magnesiumfosfat, basiskt magnesiumfosfat, niumfosfat, magnesiumfosfit, ferrofosfat, ferri- fosfat, kalciumfosfat, samt polymerer eller sampolymerer med 3-14% kväve som basiska ami- nogrupper.

4. Överdragskomposition enligt kravet 3, k ä n - n e t e c k n a d därav, att polymermatrismaterialet väljes bland polystyren, poly(vinylklorid), poly(me- tylmetakrylat) och cellulosaestrar. 10 15 20 25 30 7so9221-0 19

5. Sätt att framställa pellets för oral administre- ring till idisslare, vilka pellets har ett kärnmaterial, som är hälsosamt för idisslaren efter idissling, och ett överdrag, som omger kärnmaterialet, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man blandar a) b) 35~65 vol% av en hydrofob, fysiologiskt acceptabel polymermatris, som är olöslig i omgivningen i vommen och löpmagen och som väsentligen består av minst en polymer, sampolymer eller blandning av polymerer och sampolymerer, som väljes bland poly(vinylklorid), vinylidenklorid, polystyren, poly(metylmetakrylat), poly(dimetylsiloxan), poly- estrar av dikarboxylsyror med 8-22 kolatomer och glykoler med 4-16 kolatomer, polyamider av ami- nosyror med 8-22 kolatomer eller av dikarboxyl- syror med 8-22 kolatomer kondenserade med diaminer med 4-l6 kolatomer, samt polymetakrylater med siloxan- eller fluorsubstituerade alkoholdelar med 2-8 kolatomer, och 65-35 vol% av ett ämne, som är stabilt i omgiv- ningen i vommen, men som är utlakningsbart från matrisen vid ett pH-värde under 4 i omgivningen i löpmagen, och vilket ämne väljes bland magne- siumfosfat, basiskt magnesiumfosfat, aluminium- fosfat, magnesiumfosfit, ferrofosfat, ferrifos- fat, kalciumfosfat, samt polymerer eller sampo- lymerer med 3-14% kväve som basiska aminogrup- Perl och att blandningen appliceras på pellets, som inne- håller kärnmaterialet, för att bilda en film därpå, varvid överdragets vikt utgör 5-50% av de överdragna pelletsens totalvikt. _ ___ ___-__-, ',_ r _ V “'