CH638081A5

CH638081A5 - Granules indegradables dans la panse des ruminants, et procede de preparation de ces granules.

Info

Publication number: CH638081A5
Application number: CH923178A
Authority: CH
Inventors: Clarence C Dannelly
Original assignee: Eastman Kodak Co
Priority date: 1977-09-02
Filing date: 1978-09-01
Publication date: 1983-09-15
Also published as: DE2838309C2; AU529027B2; AU3946678A; IT7827208A0; SE437600B; AR228013A1; JPS6341883B2; JPS5446822A; DE2838309C3; NZ188277A; GB2006007A; FR2401621A1; US4177255A; CA1110973A; GB2006007B; SE7809221L; IT1098459B; BR7805691A; FR2401621B1; DE2838309A1

Description

La présente invention est relative à des granulés destinés à être administrés par voie orale à des ruminants et qui, après avoir traversé la panse, produisent leur effet dans la caillette et/ou l'intestin de ces ruminants. Plus particulièrement, l'invention concerne des granulés qui comprennent, d'une part, un noyau constitué par une substance nutritive ou une substance thérapeutique et, d'autre part, une coque continue, qui enveloppe le noyau et le protège contre les sécrétions de la panse, mais qui perd sa continuité dans le milieu plus acide de la caillette, ce qui rend la substance formant le noyau utilisable par l'animal.

Chez les ruminants, les aliments ingérés passent d'abord dans la panse où ils sont prédigérés ou dégradés par fermentation. Au cours de cette fermentation, les aliments ingérés peuvent être régurgités vers la bouche, en passant par le bonnet, et ils sont imprégnés de salive et ruminés. Après un temps de fermentation qui est réglé par des processus naturels et qui varie suivant l'animal et le genre de nourriture, l'absorption des substances nutritives digérées commence, et elle se continue dans les sections suivantes de l'appareil digestif de l'animal. Ce processus est décrit en détail par D.C. Church dans «Digestive Physiology and Nutrition of Ruminants», vol. 1, OSU Book Stores, Inc., Corvallis, Oregon, EUA.

La panse, qui est la plus grande des quatre poches composant l'estomac des ruminants, joue un rôle important dans la dégradation métabolique des aliments ingérés, grâce à l'action de microorganismes qui s'y trouvent. La nourriture ingérée demeure habituellement dans la panse pendantun délai variant de 6 à 30 h environ, ou même plus longtemps dans certains cas, au cours duquel elle est soumise a une dégradation métabolique par les micro-organismes de la panse. Les protéines ingérées sont, pour une grande partie, transformées en peptides et en aminoacides solubles, et utilisées par les micro-organismes de la panse. Lorsque le contenu de la panse passe dans la caillette et l'intestin, la masse microbienne est digérée, ce qui fournit des protéines au ruminant. L'équilibre nu-tritionnel naturel du ruminant est donc avant tout fonction de la composition de la population microbienne.

Lorsqu'on prépare des substances nutritives et des substances thérapeutiques destinées à des ruminants, il est important de protéger les substances actives contre les sécrétions de la panse, c'est-à-dire contre la dégradation microbienne et les effets d'un pH de 5,5 environ, de manière que les substances actives restent intactes jusqu'à leur arrivée dans la partie spécifique de l'appareil digestif où a lieu l'absorption. Il est connu que l'on peut augmenter la production de viande, de laine et/ou de lait si les sources d'aminoacides essentiels sont protégés contre l'action des micro-organismes présents dans la panse et restent disponibles pour une adsorption directe par l'animal, plus en aval des voies gastro-intestinales.

Les matériaux qui protègent les substances actives du noyau contre toute dégradation par le contenu de la panse doivent résister

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à toute attaque par les sécrétions de la panse qui contiennent des enzymes ou des micro-organismes, mais ces matériaux doivent être tels que les substances actives soient rapidement disponibles en présence des sécrétions plus acides de la caillette, à un pH compris dans l'intervalle physiologique normal d'environ 2 à environ 3,5. Pour que l'enrobage ou l'encapsulage des substances actives dans des matériaux protecteurs soit plus aisé, ces matériaux doivent être solubles dans certains solvants organiques utilisés dans les techniques d'enrobage.

En raison du fait que les protéines ont tendance à se dégrader dans la panse, on a proposé de traiter les substances nutritives contenant des protéines et destinées à des ruminants de manière à permettre leur transit par la panse vers la caillette sans dégradation microbienne. Parmi les procédés proposés, on peut citer l'enrobage des protéines, par exemple par des graisses et des huiles végétales, le traitement thermique des protéines, des procédés où l'on fait réagir les protéines et divers composés tels que le formaldéhyde, des esters acé-tyléniques, des polymères d'anhydrides ou d'acides carboxyliques non saturés et des halogénures de phosphonitrile, etc.

Il est bien connu que toutes les protéines que l'on trouve dans le milieu vivant animal ou végétal sont des composés chimiques contenant différentes combinaisons de plus de 20 aminoacides, le nombre et la disposition de ces acides étant fixes dans une protéine donnée. L'organisme de la plupart des animaux peut normalement synthétiser 12 de ces acides, en quantités propres à la nutrition, à partir d'autres substances; mais les 10 aminoacides essentiels restants ne sont pas synthétisés en quantités suffisantes et ils doivent être ingérés directement par l'animal. Les proportions d'aminoacides dans une protéine donnée ne pouvant varier, l'aminoacide essentiel qui est le moins abondant limite la quantité de cette protéine que l'animal peut produire. En conséquence, pour tout aliment donné, il y a un aminoacide essentiel particulier qui limite la production de protéine contenant cet aminoacide essentiel, à moins que, bien entendu, deux ou davantage de ces aminoacides soient limitatifs.

La connaissance des principes ci-dessus conduit à la préparation d'aliments pour les non-ruminants qui fournissent la quantité optimale d'aminoacides, et elle a permis d'obtenir des accroissements notables de la production de protéines. Chez les ruminants, les protéines et les aminoacides des aliments sont, de façon inégale, dégradés en ammoniaque et en divers composés organiques par fermentation microbienne dans les deux premières poches de l'estomac (la panse et le bonnet). Les bactéries et les protozoaires présents dans ces organes utilisent ces métabolites pour croître et se multiplier et les protéines microbiennes ainsi formées passent dans la caillette, qui correspond à l'estomac des non-ruminants, où elles sont partiellement digérées. Ce processus se termine dans l'intestin grêle et les aminoacides sont absorbés.

De même, il est bien connu que les substances thérapeutiques sont plus efficaces lorsqu'elles sont protégées contre les sécrétions de la panse. On pourra consulter à ce sujet, par exemple, les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3041243 et 3697640.

La présente invention concerne un granulé destiné à être administré par voie orale à un ruminant; ce granulé comprend un noyau assimilable après rumination et une coque enrobant ce noyau. La coque dudit granulé est constituée par une enveloppe continue de polymère hydrophobe, insoluble en milieu aqueux acide et contenant en dispersion une substance minérale ou organique qui peut être extraite de l'enveloppe lorsque le pH ambiant est inférieur à 4.

Suivant l'invention, un matériau d'enrobage formateur de couche, ou fìlmogène, assure les caractéristiques de protection et de libération du noyau. Ce matériau d'enrobage comprend un mélange d'au moins un polymère hydrophobe, insoluble en milieu aqueux acide, et d'une substance dispersée, attaquable par un milieu liquide acide. Le polymère forme normalement une couche protectrice continue. La substance en dispersion peut être une substance organique ou minérale et elle doit pouvoir être extraite du polymère d'enrobage ou perdre son intégrité dans un milieu aqueux ayant un pH inférieur à 4 environ.

Le matériau d'enrobage a le pouvoir de résister aux sécrétions de la panse et de libérer le noyau du granulé dans la caillette. Ce matériau résiste donc à un pH de 5,5 environ pendant au moins 24 h. Le matériau d'enrobage libère le noyau lorsqu'il est soumis, dans la caillette, à un pH de 3,5 environ, après un délai variant de 10 min environ à 6 h environ. La libération du noyau peut survenir du fait que l'enrobage devient perméable aux fluides, parce qu'il est dissous ou désagrégé.

Granulés

Les granulés suivant l'invention ont des dimensions appropriées, leur diamètre étant compris, par exemple, entre 1,27 mm environ et 19 mm environ. Ils doivent avoir, en outre, une densité convenable, c'est-à-dire comprise entre 1 et 1,4 environ et présenter des caractéristiques acceptables en ce qui concerne l'odeur, le goût, le toucher, etc. Les granulés comprennent un noyau et une coque ou enveloppe continue, dans laquelle le noyau est complètement encapsulé. Leur forme n'est pas critique, mais elle est habituellement sphérique pour faciliter l'enrobage.

Noyau

Le noyau est constitué d'une substance qui, après passage dans la panse, est assimilable par le ruminant, dans la caillette et/ou l'intestin. Normalement, le noyau est constitué d'une substance solide qui a été formée en particules, par exemple par un procédé de granulation. Si on le souhaite, on peut arrondir les noyaux par un moyen usuel, notamment par roulage. Le noyau doit présenter une constance suffisante pour demeurer intact au cours des manipulations, en particulier durant l'enrobage. Parmi les substances appropriées, on peut citer des substances thérapeutiques et nutritives diverses, par exemple des antibiotiques, des substances relaxantes, des médicaments, des substances antiparasites, des aminoacides, des protéines, des sucres, des carbohydrates, etc. Le noyau contient aussi éventuellement une charge inerte, par exemple de l'argile.

La liste ci-dessous indique quelques aminoacides utilisables pour former les noyaux des granulés suivant l'invention, leur pH et leur solubilité.

Solution des aminoacides et pH des solutions saturées

Solubilité:

g/ioog d'eau à 25 °C

pH

DL-Alanine

16,7

6,2

L-Asparagine

3,1

4,7

L-Arginine

21,6

11,8

L(—)-Cystine

0,01

3,7

DL-Méthionine

4,0

5,7

L(—)-Leucine

2,0

4,8

L(—)-Tyrosine

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7,3

DL-Phénylalanine

3,0

5,6

Les protéines d'origines diverses sont utiles pour la mise en œuvre de l'invention. En général, les protéines sont des polymères formés de diverses combinaisons d'aminoacides. Une protéine est une substance amphotère qu'on peut mettre en solution ou en suspension dans les milieux liquides soit plus acides, soit plus basiques que cette protéine.

On peut préparer de la manière suivante un noyau prêt à être enrobé. On mélange la substance nutritive et la substance thérapeutique ou analogue avec de l'eau, des liants et parfois des substances minérales inertes qu'on ajoute pour ajuster la densité du granulé; puis,-par extrusion ou par roulage, on met la masse pâteuse obtenue sous forme de particules de dimensions convenables. Pour renforcer les granulés, on ajoute des liants adhésifs tels que des gommes végétales non toxiques, des amidons, des dérivés de la cellulose, des * gommes animales et d'autres substances analogues utilisées comme

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agents épaississants des produits alimentaires et dans la fabrication des comprimés. Des adjuvants minéraux peuvent être utilisés pour ajuster le pH ou la densité des granulés; ce sont, par exemple, des pigments non toxiques tels que des sulfates, des oxydes et des carbonates de métaux présentant une densité relativement élevée. La densité des granulés est de préférence comprise entre 1,0 et 1,4. Lorsqu'on a obtenu des granulés de dimensions appropriées, on les sèche pour en extraire l'eau. On procède ensuite à l'enrobage en mettant les granulés en contact avec une solution du matériau d'enrobage dans un solvant ou un mélange de solvants. On utilise habituellement comme solvants les alcools inférieurs, les cétones, les esters, les hydrocarbures et les hydrocarbures chlorés.

Enrobage

Le matériau d'enrobage est capable de former, par évaporation du solvant, une pellicule continue autour du noyau. Il résiste à l'action des sécrétions de la panse et il libère le noyau du granulé dans la caillette. Le matériau d'enrobage doit donc pouvoir résister, pendant un délai de 6 à 30 h, à un pH compris entre 5 et 6. Il doit libérer le noyau après avoir été exposé, dans la caillette, à un milieu dont le pH est de 2 à 3,3. La libération du noyau doit survenir au cours du séjour dans la caillette, ou plus en aval dans l'intestin, mais en tout cas au cours des 6 h suivant le contact avec un milieu dont le pH est égal ou inférieur à 3,5. La libération du noyau peut se faire par extraction de la substance dispersée de son enveloppe de polymère, par exemple par dissolution, désintégration ou gonflement de celle-ci. Le matériau d'enrobage doit être acceptable sur le plan physiologique, c'est-à-dire qu'il ne doit pas perturber la santé ni les fonctions corporelles normales des ruminants.

En outre, le matériau d'enrobage doit pouvoir supporter un stockage à une température et/ou à une humidité relativement élevées, sans risque notable d'agglomération. On définit à cet effet la température de collage du matériau d'enrobage comme étant la température à laquelle se produit, entre les particules enrobées, une adhérence suffisante pour provoquer la rupture de la couche d'enrobage lorsqu'on sépare de force les particules enrobées maintenues au contact les unes des autres pendant 24 h par application d'une force de 0,25 kg/cm2. Cette température de collage doit être supérieure à 50° C. Par ailleurs, le matériau d'enrobage est de préférence soluble ou dispersable dans les solvants organiques présentant un point d'ébullition de 40 à 140° C, de manière à permettre le recours aux procédés d'enrobage usuels, tels que l'enrobage par pulvérisation. Parmi les solvants particulièrement appropriés, on peut citer le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'éthanol, le méthanol, l'acétate d'éthyle, l'acétone, le toluène, l'isopropanol, ou des mélanges de ces solvants.

Enveloppe de polymère et substance dispersable

Les polymères utiles dans les couches d'enrobage suivant l'invention comprennent ceux qui sont acceptables sur le plan physiologique et résistent à l'acidité de la panse et de la caillette, à la température corporelle normale des ruminants, c'est-à-dire 37° C, et à des variations normales de cette température.

Le terme polymère englobe les polymères, les copolymères ou les mélanges de polymères choisis parmi le groupe constitué par le polystyrène, le polyméthacrylate de méthyle, le polychlorure de vinyle, les copolymères de chlorure de vinylidène et de poly(diméthyl-siloxane), les esters de cellulose, les polyesters obtenus à partir d'acides dicarboxyliques ayant de 8 à 22 atomes de carbone et de glycols ayant de 4 à 16 atomes de carbone, les polyamides préparés à partir d'aminoacides ayant de 8 à 22 atomes de carbone ou à partir de diacides carboxyliques ayant de 8 à 22 atomes de carbone condensés avec des diamines ayant de 4 à 16 atomes de carbone, et des polyméthacrylates ayant des groupements alcools de 2 à 8 atomes de carbone substitués par des atomes de fluor ou des groupes siloxanes. On utilise de préférence le polystyrène et le polyméthacrylate de méthyle.

Les substances dispersables organiques ou minérales, utilisables suivant l'invention, comprennent les sels insolubles et non toxiques d'acide phosphorique ou phosphoreux et de cations polyvalents, tels que le phosphate de magnésium, le phosphate de magnésium basique, le phosphate d'aluminium, le phosphite de magnésium, le phosphate ferreux, le phosphate ferrique et le phosphate de calcium. Parmi les substances organiques dispersables utiles figurent les particules de polymère réticulé contenant de 3/100 à 14/100 d'azote comme groupes aminobasiques, les .particules de polyélectrolytes complexes où un polymère contenant des groupes aminobasiques est relié à un acide de masse moléculaire élevée et, de préférence, à un polymère à fonctions acides, de manière à former une composition insoluble pulvérisable, les particules de polyélectrolytes complexes où un polymère à fonctions acides est relié à une amine de masse moléculaire élevée et, de préférence, à un polymère contenant des groupes amino et un sel cationique plurivalent d'un polymère à fonctions acides. La composition d'enrobage contient aussi, éventuellement, des plastifiants, des charges inertes, etc. De toute façon, la substance pulvérisable est présente en quantité comprise entre 35/100 et 65/100, en volume, de la coque, avantageusement entre 40/100 et 60/100. Dans les exemples ci-après, on donnera des exemples spécifiques de substances dispersables.

On prépare la substance dispersable et on la réduit en poudre par broyage, si nécessaire, pour obtenir des particules de dimensions comprises entre 350 et 37 (im. On mélange ensuite ces particules avec un polymère, des mélanges de polymères ou des mélanges de plastifiants et de polymères. On peut mélanger par tout procédé connu utilisé dans la préparation des peintures et d'autres couches protectrices, mais les procédés qu'on préfère utiliser sont celui qui consiste à pétrir la masse de polymère fondue en contact avec les particules, et celui où l'on mélange les particules avec une solution du polymère d'enrobage. Si l'on fait le mélange en ayant recours au procédé de pétrissage à chaud, on dissout ensuite le polymère dans un solvant approprié. L'opération suivante consiste à enrober les granulés ayant une valeur nutritionnelle ou thérapeutique en pulvérisant de très fines gouttelettes de la solution de polymère contenant les particules attaquables par les acides. La couche d'enrobage représente normalement de 5/100 à 50/100 en masse de granulé.

Neutralisation du noyau

Si nécessaire, on peut élever jusqu'à une valeur donnée le pH des ingrédients qui constituent le noyau en y mélangeant une substance basique neutralisante, ou en enrobant le noyau avec une substance basique neutralisante. On modifie l'acidité en ajoutant aux ingrédients du noyau, avant la formation en granulés, des substances basiques, non toxiques et insolubles, telles que des oxydes, des hydr-oxydes, ou des carbonates alcalino-terreux. On peut aussi utiliser des composés basiques de l'aluminium, tels que les différentes formes d'alumine hydratée, l'hydroxyde d'aluminium et les sels d'aluminium dibasiques d'acides organiques ayant moins de 6 atomes de carbone, tels que l'acétate d'aluminium. On ajoute ces substances basiques aux granulés en mélangeant les ingrédients du noyau, la substance basique et les liants, comme indiqué précédemment, avant addition d'eau. La quantité utilisée dépend à la fois de la solubilité et de la nature acide relative de la substance protèique, de la composition d'enrobage utilisée et de l'épaisseur de la couche d'enrobage. Avantageusement, le pH du noyau est de 5,5 au moins et, de préférence, de 7.

Lorsque le noyau présente un caractère acide, on pense que l'eau qui passe à travers la couche d'enrobage ionise les groupes acides; ceux-ci, à leur tour, réagissent sur les groupes amino du polymère et désagrègent le polymère de l'intérieur du granulé. Lorsque le noyau est à la fois soluble et acide, les deux forces de destruction jouent et la couche d'enrobage perd rapidement son efficacité.

En même temps, la solubilité du polymère à un pH inférieur à 3,0 n'a pas été altérée car, lorsqu'une petite quantité de polymère passe en solution, il y a élimination de substance hydrophobe dispersée et, en fin de compte, l'enveloppe du polymère est détruite. En

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théorie, la substance basique ajoutée au noyau agit comme réserve de basicité, c'est-à-dire que l'eau qui a tendance à ioniser les groupes acides du granulé permet aussi la neutralisation de cette acidité, ce qui empêche toute attaque de la couche d'enrobage.

On peut neutraliser le noyau de la manière suivante. Au moment où l'on prépare pour la granulation les particules de substances nutritives et/ou thérapeutiques, on mélange avec celles-ci des oxydes, des hydroxydes et des sels basiques de magnésium, de calcium et d'aluminium. La quantité de substance basique éventuellement utilisée dépend de plusieurs facteurs tels que l'acidité relative et/ou la solubilité du granulé, le délai de protection dans la panse et le délai de libération dans la caillette. Normalement, la proportion de substance basique représente de 1/100 à 20/100 en masse du noyau.

Outre la substance nutritive ou thérapeutique et la substance basique, les granulés contiennent éventuellement des liants, des modificateurs de densité et autres adjuvants de moindre importance, destinés à conférer des propriétés particulières et qui sont couramment utilisés dans la technique de fabrication des comprimés.

Suivant l'invention, ou mélange d'abord à sec les divers ingrédients en poudre, de manière à obtenir une mixture plus ou moins homogène, puis on ajoute de l'eau pour obtenir une pâte plastique. On forme ensuite Ja pâte en granulés par extrusion, ou par tout autre procédé connu de la technique de fabrication des granulés ou des comprimés. On sèche à température ambiante, en étuve ou en lit fluidisé. Les granulés secs sont alors prêts pour les opérations d'enrobage par tout procédé usuel tel que l'enrobage en lit fluidisé ou par pulvérisation, ou par association de ces procédés.

Un autre procédé de neutralisation du noyau repose sur le concept que, alors que la couche d'enrobage est perméable à l'eau et aux molécules à caractère acide portées par l'eau, il n'est pas nécessaire que tout l'intérieur du granulé soit neutralisé. Les substances minérales basiques non toxiques peuvent être déposées à la surface du noyau avant l'application de la couche d'enrobage. Dans la pratique, on place les granulés dans un lit fluidisé ou dans tout autre dispositif d'enrobage et on pulvérise sur les granulés une dispersion dans l'eau ou dans un liquide organique d'un oxyde, d'un hydr-oxyde, d'un carbonate, ou bien d'un sel basique de magnésium, de calcium ou d'aluminium. De préférence, la dispersion de substance basique contient aussi un liant et elle peut contenir aussi une substance colloïdale protectrice, la proportion de l'ensemble du liant et de la substance colloïdale protectrice à la substance basique étant inférieure à 1:3. Le liant et la substance colloïdale protectrice peuvent être des substances identiques ou différentes et ils sont de préférence solubles ou dispersables dans l'eau et dans le liquide organique utilisé pour mettre la substance basique en dispersion. Des liants tels que des dérivés cellulosiques de faible masse moléculaire, des polymères synthétiques et des gommes naturelles, connus dans la technique de fabrication des comprimés, conviennent pour la mise en œuvre de l'invention. On peut utiliser tout liquide organique présentant un pouvoir solvant approprié et dont le point d'ébullition est compris entre 40 et 140° C.

Les exemples suivants permettent une meilleure compréhension de l'invention. Ils s'appuient sur des essais in vitro où l'on simule les conditions qui existent chez les ruminants, ce qui permet l'étude des granulés enrobés sans qu'il soit nécessaire de recourir à des animaux vivants. On a déterminé par des essais in vivo que les essais faits dans les milieux aqueux utilisés dans les exemples et qui simulent les conditions de température, de pH, etc., qui régnent dans la panse et dans la caillette, fournissent des données fiables pour ce qui est de la protection fournie par les coques protectrices dans la panse et de la dégradabilité de ces coques dans la caillette. Il est connu que des substances nutritives telles que des aminoacides et des protéines qu'on peut utiliser pour former le noyau sont assimilables par l'animal lorsqu'elles se trouvent dans l'intestin en aval de la panse.

Exemple 1:

On prépare de la manière suivante des particules dispersables attaquables par les acides: on place dans un broyeur à billes 250 g de phosphate de magnésium, puis on ajoute 250 g de méthyléthylcétone et 2,5 g d'acide stéarique. On broie ce mélange pendant 24 h et l'on obtient une suspension de phosphate de magnésium dont les particules ont un diamètre de 63 um.

Les exemples 2, 3, 4, 5 et 6 décrivent la préparation des particules de polymère destinées à la couche d'enrobage.

Exemple 2:

Dans 1000 g d'eau, on dissout 100 g de 2-vinylpyridine, 2 g de savon, 2 g de persulfate de potassium et 10 g de divinylbenzène. On agite le mélange au bain-marie à 50° C pendant 24 h et l'on obtient une dispersion d'un polymère réticulé de 2-vinylpyridine dont les particules ont un diamètre de 150 |im environ. On sépare le polymère de l'eau en vaporisant la dispersion dans de l'air chaud jusqu'à siccité et on recueille les particules de polymère séchées. On constate, en mettant le polymère sous forme de poudre sèche en contact avec des solvants tels que le toluène, que le polymère est mis en suspension, et que l'on obtient les particules comme cela se passe dans le cas de la polymérisation en émulsion. Cet essai confirme que les particules de polymère réticulé sont utilisables pour la mise en œuvre de l'invention.

Exemple 3:

Dans 1000 g d'eau, on dissout ou on mélange 100 g de 2-méthyl-5-vinylpyridine, 2 g de savon et 2 g de persulfate de potassium. On agite ce mélange au bain-marie à 50° C pendant 24 h et l'on obtient une dispersion de particules de poly(2-méthyl-5-vinylpyridine) ayant un diamètre de 150 |xm environ. On mélange cette dispersion de polymère avec 25 g de sulfate de sodium pour précipiter le polymère dispersé. On sépare le polymère en filtrant la fraction liquide. Après lavage pour éliminer les sels résiduels, on sèche le polymère précipité pour obtenir une poudre fine. On obtient une solution de particules d'origine en mettant en contact la poudre avec des liquides organiques qui sont des solvants du polymère de 2-méthyl-5-vinylpyridine.

Exemple 4:

Dans 1000 g d'eau, on mélange 80 g de 2-méthyl-5-vinylpyridine, 20 g de styrène, 2 g de savon, 2 g de persulfate de potassium et 8 g de divinylbenzène. On agite ce mélange à 60° C pendant 24 h et l'on obtient une dispersion de copolymère réticulé de 2-méthyl-5-vinyl-pyridine et de styrène. Le diamètre des particules est de 150 |im environ. On obtient le polymère sec purifié en précipitant le polymère de la dispersion par addition de 20 g de sulfate de sodium. On filtre le polymère précipité et on lave le gâteau obtenu pour éliminer les sels. Après séchage du gâteau, on obtient une poudre fine de polymère réticulé.

Exemple 5:

Dans 1000 g d'eau, on mélange 100 g d'acrylate de diéthylamino-éthyle, 1 g du produit Dupanol ME (émulsifiant vendu aux Etats-Unis d'Amérique par la société Du Pont de Nemours), 1 g du produit Emulphor ON-870 (émulsifiant vendu aux Etats-Unis d'Amérique par la société GAF Corp.), 15 g de diacrylate d'éthyl-ène, 1 g de persulfate de potassium et 0,5 g de bisulfite de sodium. On agite ce mélange au bain-marie à 60° C pendant 24 h et l'on obtient une dispersion de polymère réticulé. On sépare ce polymère de la dispersion dans l'eau comme indiqué à l'exemple 4.

Exemple 6:

Dans 1000 g d'eau, on dissout ou on mélange 50 g de méthacryl-ate de N.N-diéthylaminoéthyle, 50 g de méthacrylate de méthyle, 1 g du produit Dupanol ME, 1 g du produit Emulphor ON-870, 6 g de diacrylate d'éthylène, 1 g de persulfate de potassium et 0,5 g de bisulfite de sodium. On agite ce mélange au bain-marie à 60° C pendant 24 h et l'on obtient un copolymère réticulé de méthacrylate de méthyle et d'acrylate de N,N-diéthylaminoéthyle. On sépare le polymère réticulé de la dispersion aqueuse par le procédé décrit à l'exemple 4.

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Les exemples 7 et 8 décrivent la préparation des particules dispersables.

Exemple 7:

On mélange 250 g de phosphate d'aluminium avec 250 g de toluène et 5 g de polyméthacrylate de méthyle présentant une viscosité intrinsèque de 0,25. On broie ce mélange pendant 24 h dans un broyeur à billes et l'on obtient de fines particules de phosphate d'aluminium que le polyméthacrylate de méthyle en solution empêche de s'agglomérer. Le diamètre des particules est de 63 n,.

Exemple 8:

On broie du phosphate ferrique par le même procédé que celui décrit à l'exemple 7.

Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent l'invention.

Exemple 9:

On mélange 120 g de la dispersion de phosphate de magnésium décrite à l'exemple 1 avec 34 g de polyméthacrylate de méthyle en solution dans 500 g de méthyléthylcétone. Des granulés constitués pour 90/100 de méthionine et ayant un diamètre de 3 mm sont suspendus par un courant d'air en un lit fluidisé et on les enrobe par pulvérisation du mélange d'enrobage précité. On élimine le solvant de manière à obtenir le produit définitif constitué de particules de méthionine enrobées de polyméthacrylate de méthyle contenant une dispersion de phosphate de magnésium. L'épaisseur de la couche d'enrobage est de 150 (im et elle représente, dans le cas présent, 20/100 en masse du granulé enrobé. Les granulés obtenus ne sont pas dégradés dans un milieu simulant celui de la panse d'un ruminant, mais sont rendus aisément perméables dans un milieu simulant celui de la caillette.

Exemple 10:

On dissout ou on met en suspension dans 500 g de trichloro-éthylène, 60 g de polystyrène présentant une viscosité intrinsèque de 0,35 et 40 g du polymère réticulé de 2-vinylpyridine décrit à l'exemple 2. Cette solution est pulvérisée sur les granulés suspendus dans un courant d'air en lit fluidisé, constitués de 75/100 de monochlorhydrate de lysine, 15/100 de carbonate de magnésium et 10/100 de liant et dont le diamètre est de 3 mm environ. Après élimination du solvant, on obtient des particules enrobées d'une couche de 150 um de polystyrène contenant la dispersion de polymère réticulé de 2-vinylpyridine. La couche d'enrobage résiste dans un milieu simulant celui de la panse mais, lorsqu'on expose les granulés enrobés à un milieu simulant celui de la caillette, la couche d'enrobage est traversée, ce qui permet aux groupes amino des particules en dispersion de réagir avec les groupes à fonction acide. Cette réaction provoque un gonflement des particules de polymère qui a pour effet de rendre perméable toute la couche d'enrobage ou même de disloquer cette dernière. Dans l'un ou l'autre cas, le noyau contenant la lysine est libéré et rendu utilisable dans la caillette du ruminant.

Exemple 11:

Dans 200 g d'acétate d'éthyle, on dissout 30 g du polymère de 2-méthyl-5-vinylpyridine décrit à l'exemple 3. On mélange cette solution à 200 g d'alcool éthylique où sont dissous 40 g d'acide poly-méthacrylique présentant une viscosité intrinsèque de 0,05. Dès la mise au contact des deux solutions, l'une avec l'autre, il se forme entre le polymère à fonctions acides et le polymère à fonctions basiques un polyélectrolyte complexe qui précipite sous forme de particules. On broie ensuite ce mélange pendant 16 h de manière à obtenir une dispersion du polyélectrolyte complexe dont les particules ont un diamètre de 150 um. On mélange ensuite cette dispersion avec 100 g d'acétate d'éthyle contenant une solution de 30 g de polyméthacrylate de méthyle présentant une viscosité intrinsèque de 0,30. On met en lit fluidisé, comme aux exemples 9 et 10, des granulés contenant 90/100 de thréonine sur lesquels on applique une couche d'enrobage du mélange de polymère précité, comme indiqué à l'exemple 10. On fait des essais avec les granulés enrobés obtenus, et on constate que ceux-ci résistent à la pénétration par un fluide simulant celui de la panse, alors qu'un fluide simulant celui de la caillette y pénètre facilement.

Exemple 12:

On met en suspension par agitation dans 125 g d'éthanol, 50 g du polymère réticulé de 2-méthyl-5-vinylpyridine décrit à l'exemple 4. On mélange ensuite cette solution avec 400 g d'un mélange constitué de 850 g de toluène et 100 g de polystyrène présentant une viscosité intrinsèque de 0,25. On applique la composition d'enrobage ainsi obtenue sur des granulés de 3 mm de diamètre, constitués de 90/100 de thréonine et de 10/100 de liant, en utilisant un procédé d'enrobage en lit fluidisé.

Les granulés enrobés d'une coque représentant 12/100 en masse résistent à la pénétration du fluide simulant les conditions qui régnent dans la panse, mais ils laissent entrer facilement l'eau et permettent la mise en solution de la thréonine par le fluide simulant les conditions qui régnent dans la caillette. Ces granulés enrobés conviennent comme aliments d'appoint pour les ruminants, puisque l'absorption de la thréonine a lieu en aval de la panse.

On prépare le fluide utilisé pour simuler les conditions qui régnent dans la panse (pH: 5,5), en mélangeant 11,397 g d'acétate de sodium avec 1,322 g d'acide acétique et en diluant ce mélange par de l'eau déminéralisée, de manière à obtenir 11 de fluide. De la même façon, on prépare le fluide utilisé pour simuler les conditions qui régnent dans la caillette (pH: 2,9), en mélangeant 7,505 g de glyco-colle avec 5,85 g de chlorure de sodium et en diluant ce mélange par de l'eau déminéralisée, de manière à obtenir 11 de fluide. On combine 8 parties de cette solution avec 2 parties d'acide chlorhydri-que 0,1N pour réaliser le fluide témoin de simulation.

Ces fluides fournissent des résultats fiables pour l'essai des granulés, selon les comparaisons faites en utilisant les fluides réels extraits de la panse et de la caillette d'un ruminant.

Si l'on veut réaliser un aliment utile et pratique pour les ruminants, il est souhaitable que 60/100 au moins et, de préférence, 75/100 au moins de l'ingrédient actif du noyau des granulés soient stables dans la panse et libérés dans la caillette.

Sauf indication différente, les parties, proportions et pourcentages sont exprimés en masse.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

R

Claims

638 081

2

REVENDICATIONS

1. Granulés destinés à être administrés par voie orale à un ruminant, comprenant un noyau assimilable après rumination et une coque enrobant le noyau, caractérisés en ce que cette coque est constituée par une enveloppe continue d'un polymère hydrophobe, insoluble en milieu aqueux acide, et contenant en dispersion une substance organique ou minérale qui peut être extraite de l'enveloppe de polymère hydrophobe à un pH inférieur à 4.
2. Granulés conformes à la revendication 1, caractérisés en ce que la coque présente une température de collage supérieure à 50° C et est constituée par:

a) une enveloppe de polymère acceptable sur le plan physiologique, insoluble dans les sécrétions de la panse et de la caillette et consitu-tée en majeure partie d'au moins un polymère, un copolymère, ou un mélange de polymères et de copolymères choisi parmi le groupe constitué par les esters de cellulose, le chlorure de polyvinyle, les copolymères de chlorure de vinylidène, le polystyrène, le poly-méthacrylate de méthyle, le poly(diméthylsiloxane), les polyesters préparés à partir d'acides dicarboxyliques ayant de 8 à 22 atomes de carbone et de glycols ayant de 4 à 16 atomes de carbone, les polyamides préparés à partir d'aminoacides ayant de 8 à 22 atomes de carbone, ou à partir d'acides dicarboxyliques ayant de 8 à 22 atomes de carbone condensés avec des diamines ayant de 4 à 16 atomes de carbone, et les polyméthacrylates ayant des groupements alcools de 2 à 8 atomes de carbone substitués par des atomes de fluor ou des groupes siloxane, et b) une substance dispersée dans le polymère, à raison de 35/100 à 65/100 en volume, qui est stable sous l'action des sécrétions de la panse, mais qui, dans les sécrétions de la caillette, est extraite de l'enveloppe de polymère, ce qui permet à celle-ci de se désintégrer et de libérer la substance du noyau.
3. Granulés conformes à la revendication 2, caractérisés en ce que le polymère de la coque est choisi dans le groupe constitué par le polystyrène, le polychlorure de vinyle, le polyméthacrylate de méthyle et les esters de cellulose.
4. Granulés conformes à la revendication 2, caractérisés en ce que la substance dispersée est choisie dans le groupe constitué par le phosphate de magnésium, le phosphate de magnésium basique, le phosphate d'aluminium, le phosphite de de magnésium, le phosphate ferreux, le phosphate de calcium et les polymères ou copolymères ayant une teneur en azote comprise entre 8/100 et 14/100. r
5. Granulés conformes à la revendication 2, caractérisés en ce que la substance du noyau est une substance nutritive pour les ruminants.
6. Granulés conformes à la revendication 5, caractérisés en ce que la substance du noyau est un aminoacide.
7. Granulés conformes à la revendication 2, caractérisés en ce que la substance du noyau est une substance thérapeutique pour les ruminants.
8. Procédé de préparation de granulés conformes à l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on applique sur les noyaux une pellicule d'enrobage constituée de:

a) de 35/100 à 65/100 en volume d'un polymère hydrophobe, insoluble dans les sécrétions de la panse et de la caillette, et b) de 65/100 à 35/100 en volume d'une substance qui est stable dans les sécrétions de la panse, mais qui peut être extraite du polymère hydrophobe par les sécrétions de la caillette.
9. Procédé de préparation conforme à la revendication 8, caractérisé en ce que la composition d'enrobage est formée de:

a) de 35/100 à 65/100 en volume de polymère acceptable sur le plan physiologique, insoluble dans les sécrétions de la panse et de la caillette et constituée essentiellement d'au moins un polymère, un copolymère, ou un mélange de polymères et de copolymères choisi parmi le groupe constitué par les esters de cellulose, le chlorure de polyvinyle, les copolymères de chlorure de vinylidène, le polystyrène, le polyméthacrylate de méthyle, le poly(diméthylsiloxane), les polyesters préparés à partir d'acides dicarboxyliques ayant de 8 à

22 atomes de carbone et de glycols ayant de 4 à 16 atomes de carbone, les polyamides préparés à partir d'aminoacides ayant de 8 à 22 atomes de carbone ou à partir d'acides dicarboxyliques ayant de 8 à 22 atomes de carbone condensés avec des diamines ayant de 4 à 16 atomes de carbone, et les polyméthacrylates ayant des groupements alcools de 2 à 8 atomes de carbone substitués par des atomes de fluor ou des groupes siloxanes, et b) de 65/100 à 35/100 en volume d'une substance qui est stable dans, les sécrétions de la panse, mais qui peut être extraite de l'enveloppe de polymère par les sécrétions de la caillette, et en ce qu'on applique la composition d'enrobage sur les granulés pour former une pellicule dont la masse représente de 5/100 à 50/100 de la masse du granulé.
10. Composition d'enrobage pour la mise en œuvre du procédé conforme à la revendication^.
11. Composition d'enrobage selon la revendication 10 pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 9.