SE431448B - Forfarande for framstellning av d,l-beta,bensoyl-aminoisosmorsyra - Google Patents

Description

\4 CU __) ßö PO 4> \J I CD Detta uppnås enligt uppfinningen genom ett förfarande för framställ- ning av d,Z-B-bensoylaminoisosmörsyra med formeln O -co-NH-cn -cH-cooH I I CH 2 3 som kännetecknas av att (a) bensamid omsättes med metakrylnitril i närvaro av en alkalisk katalysator i ett vattenfritt lösningsmedel vid en temperatur mellan ca 80 och 100°C för erhållande av d,ß-B-bensoylaminoisobutyronitril med formeln G -co-NH-CHZ-cn-CN II I CH3 \ (b) den erhållna d,ß-B-bensoylaminoisobutyronitrilen II underkastas hydrolys i ett alkaliskt medium i närvaro av en lägre alkanol med - 1-4 kolatomer vid en temperatur mellan ca 40 och 60°C.

De båda stegen vid förfarandet enligt uppfinningen utföres vid atmo- sfärstryck. _ I det första steget omsättes bensamid direkt med metakrylonitril i närvaro av en alkalisk katalysator i ett vattenfritt lösningsmedel vid âterflödestemperaturen för blandningen, dvs ca 80-100°C och vid atmosfärstryck för erhållande av d,2-B-bensoylaminoisobutyronitril.

Reaktionen är vanligen avslutad efter ca.3-5 timmars återflödeskok- äning. Det är tillrådligt att utföra detta reaktionssteg i frånvaro av ljus för undvikande av bildning av polymerisationsprodukter.

I det andra steget underkastas den i det första steget erhållna d,i-ß- -bensoylaminoisobutyronitrilen direkt hydrolys i ett alkaliskt me- 'dium i närvaro av en lägre alkanol med 1-4 kolatomer under upphett- ning av en reaktionsblandning vid återflödestemperaturen för bland- ningen, dvs ca 40-60°C. Det är lämpligt att tvätta den vid reaktio- nen mellan bensamid och metakrylonitril erhållna d,ß-ß-bensoylamino- isobutyronitrilen med ett lösningsmedel för avlägsnande av vaxartade föreningar innan den utsättes för hydrolysreaktionen. Mety1-t-butyl- eter är ett särskilt lämpligt lösningsmedel för genomförande av detta 7812247-0 enkla tvättsteg. Det är inte nödvändigt att underkasta den i det första steget erhållna nitrilprodukten för upprepad kristallisation före hydrolysen.

Hydrolysen av d,ß-6-bensoylaminoisobutyronitrilen kan anses vara fullbordad, när ammoniak ej längre utvecklas. Vid surgöring avskiljs en fällning från reaktionsblandningen. Fällningen överensstämmer med de analytiska specifikationerna för d,Z-6-bensoylaminoisosmörsyra.

Det är därför uppenbart att man genom de företagna driftbetingelserna förhindrar hydrolys av amidbindningen.

Exempel pà lämpliga alkaliska katalysatorer för användning vid för- farandet enligt uppfinningen är bensyltrimetylammoniumhydroxid (TRITON B®), bensyltrietylammoniumhydroxid, tetrabutylammoniumhydr- oxid och blandningar därav, varvid bensyltrimetylammoniumhydroxid föredras.

Exempel på lämpliga vattenfria lösningsmedel för användning som reak- tionsmedium vid förfarandet enligt uppfinningen är dioxan, tetrahyd- _rofuran, dimetylsulfoxid och blandningar därav, av vilka dioxan före- dras.

Ett milt alkaliskt medium innehållande ett alkaliskt reagens i en koncentration av 0,5-2N, företrädesvis 1N, användes vid genomförandet av hydrolysen i det andra steget. Det alkaliska reagenset väljes fö- reträdesvis bland Na2CO3, K2CO3, NaOH, KOH, dvs alkalimetallhydr- oxider och -karbonater och liknande alkaliska kompositioner eller blandningar därav.

Bland lägre alkanoler med 1-4 kolatomer som användes i hydrolysste- get föredras metanol.

Genom det nya förfarandet underlättas en industriell applikation, eftersom utgångsmaterialen vid syntesen är vanliga lättillgängliga kemikalier och ganska billiga material och reaktionen genomföres vid atmosfärstryck. Genom förfarandet enligt uppfinningen erhålles en högren produkt till lågt pris i utmärkta utbyten.

Uppfinningen belyses närmare nedan med exempel. ßxempel Steg (a); Framställning av d,2-ß-bensoylaminoisobutyronitril 60,5 g (0,5 mol) bensamid löstes i 500 ml vattenfri dioxan i ett reaktionskärl rymmande ca 2000 ml försett med återflödeskondensor och blandningen upphettades till återflödestemperatur. Därefter till- sattes långsamt under kraftig omröring 160 ml (1,9 mol) metakrylonit- ril (d20=0,80) och 10 ml 40%-ig lösning av "TRITON B®" i metanol.

Blandningen fick koka under âterflöde under konstant omröring under ca 3 timmar. Reaktionsmassan kontrollerades efter hand genom tunnskikts- kromatografi på silikagel med användning av CHCl3:MeOH (97:3) som elu- eringsmedel. När all bensamid hade reagerat, torkades reaktionsbland- ningen i vakuum.

En amorf massa erhölls, som lätt kunde renas genom tvättning med me- tyl-t-butyleter. Denna tvättning med metyl-t-butyleter gav en kris- tallin produkt (89 g, 95% utbyte räknat på bensamid). Denna produkt befanns genom elementaranalys, IR-spektrum och süfltpunktbestämning (bestämd på en blandning av ett produktprov och ett prov av den auten- tiska föreningen) vara d,2-B-bensoylaminoisobutyronitril.

Steg (b); Hydrolys till d,2-3-bensoylaminoisosmörsyra 37,6 g (0,2 mol) d,ß-5-bensoylaminoisobutyronitril, som tvättats med metyl-t-butyleter såsom angetts under (a) ovan löstes i 200 ml meta- nol och sattes därefter till 190 ml 1N lösning av Na0H och 38 ml 1N Na2CO3.

Blandningen fick koka under återflöde under kraftig omröring tills någon ammoniak ej längre utvecklades (ca 48-60 timmar). Efter avlägs- nande av metanol i vakuum tillsattes 3,7 g animaliskt kol och lös- ningen filtrerades och surgjordes med 6N HCl. En fällning bildades vid surgöringen.

Fällningen uppsamlades, tvättades med vatten och torkades vid 56°C i en ugn i vakuum. 33,20 g kristallin produkt (80% utbyte, räknat på d,2-B-bensoylaminoisobutyronitril) erhölls, vilken genom elemantar- analys, IR-spektrumbestämning och smältpunktbestämning (pâ en bland- .ning av ett produktprov och ett prov av den autentiska föreningen) visade sig vara d,2-ß-bensoylaminoisosmörsyra.

De fördelar, som uppnås med förfarandet enligt uppfinningen i för- hållande till känd teknik, kan summeras enligt följandeš 7912247-0 1) Såväl cyanidbehandlingen som hydreringen, vilka är besvärliga och farliga steg i en industriell process, undviks helt. 2) Användandet av överatmosfäriskt tryck (i hydreringssteg) är ej längre nödvändigt utan hela processen genomföres vid atmosfärstryck. 3) Som utgângsmaterial vid förfarandet enligt uppfinningen kan man utnyttja ofta använda och lättillgängliga produkter (bensamid och metakrylonitrih, som är klart billigare än kaliumcyanid och a-brom- propionsyra, vilka utgör utgàngsmaterial enligt känd teknik. 4) Genom förfarandet enligt uppfinningen uppnås högre utbyten fram- för allt genom att mellanprodukten (d,1-B-bensoylaminoisobutyronit- ril) ej kräver någon isolering eller kristallisation. Däremot måste d-cyanopropionsyran, som utgör mellanprodukten vid förfaranden enligt denna teknik, noggrant separeras från oreagerad a-brompropionsyra och kaliumcyanid innan den underkastas efterföljande hydreringssteg.

Claims (8)

Patentkrav

1. F 1, Förfarande för framställning av d,,z-R-bensoylamino- isosm-'zšrsyra med formeln >-cn-Nfl-'cr12-<|1H-coc1z en 5 kännetecknat avatt (al 'oensamid omsättes med metakrylonitril i närvaro av en alkalisk katalysator i ett vattenfrítt lösningsmedel vid en temperatur av ca BO-'IOOOC för erhållande av d, pfi-bensoylamino- isobutyronitril med formeln -co-NH-cfiz-clzn-GN i cH 5 och att därefter (bl erhållen d,2-6-bensoylaminoisobutyronitril underkastas hydrolys i ett alkaliskt medium i närvaro av en lägre alkancl med 'l-Uf kolatomer vid en temperatur av ca 40-6000.

2.. För-farande enligt krav 'l, k ä n n e t e_ c k n a t av att den alkaliska katalysatorn väljes ur gruppen bestående av bensyltrimetylammoniumhydroadd, bensyltrietylammonium- - hydrofid, t-etrabutylammoniumhydroxid och blandningar därav.

3. 5. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det vattenfria lösningsmedlet väljes ur gruppen beståen- de av dioxan, tetrahydrofuran, dimetylsulfoxid och 'blandningar därav.

4. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det alkaliska mediet väljes bland lösningar av ett alka- lískt reagens i gruppen bestående av NazCOö, K2CO5, NaOH, KOH och blandningar därav. ' ' '

5. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a av att det alkaliska mediet är en lösning av en alkalimetall- hydroxid eller -karbonat i en koncentration av ca O,5-2N. B 811.76 5.000 7812247-0 7-

6. Förfarande enligt kra: 1, k ä n n e t e c k n a t av att den lägre alkanolen uppvisande 1-4 kolatomer är meta- nol.

7. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att steget faï i huvudsak genomföras under uteslutande av ljus.

8. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att den i steg fa) erhållna d,z-B-bensoy1amínoisobutyro- nitrilen före hydrolyssteget underkastas tvättning med metyl- -t-butyleter. 78122 47-0 Sammandrag = l* "I" 28 r ïtt tvåstersförfarande för framställnin av d 1- - i u I -bensoylaminoisøsmärsyra, varvid i ett första steg bensamíd omsïttes med metakrylonitril i närvaro av en alkalísk kata- lysator i ett vattenfrítt lösningsmedel vid atmosfärstryck får erhällande av d,¿-ß-bensoylaminoisøbutyronitril, som i ett andra steg utan att dessförinnan nödvändigtvis ha kristalli- serats, direkt hyårolyseras till d,z-ß-bensoylamínoisosmör- avta. uu B 87.116 5.000